BAZAL METABOLİZMA HIZINI DÜZENLEMEK VE METABOLİK SENDROM TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BAZAL METABOLİZMA HIZINI DÜZENLEMEK VE METABOLİK SENDROM TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Bazal metabolizma hızını düzenlemek ve metabolik sendrom medikal tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyon ilgili olup; Dexmedetomidine (1), Estetrol (2), Clobenzorex (3), Baclofen (4), Dexamethasone (5), Diloxanide (6) ve Clemastine (7) kısımlarından oluşmaktadır. 

Bazal metabolizma hızı (BMH), organizmanın dinlenme halindeyken, yaşamı sürdürebilmek için gerçekleştirdiği temel biyolojik işlevler — kalp atımı, solunum, hücre yenilenmesi, iyon dengesi, hormonal düzenleme ve termoregülasyon — için harcadığı enerji miktarını ifade eder. BMH, bireyin enerji dengesinin merkezinde yer alır ve metabolik sağlığın temel belirleyicilerinden biridir. Bu hız; genetik yapı, yaş, cinsiyet, kas kütlesi, hormonal durum, tiroid fonksiyonları, mitokondriyal etkinlik ve beslenme alışkanlıkları gibi çok sayıda faktörden etkilenir. Bazal metabolizma hızında meydana gelen azalmalar, uzun vadede enerji dengesizliği, yağ birikimi, insülin direnci ve metabolik sendromun gelişimi için güçlü bir zemin oluşturur.

Metabolik sendrom, birbiriyle ilişkili metabolik bozuklukların — abdominal obezite, insülin direnci, dislipidemi, hipertansiyon ve glukoz intoleransı — bir arada bulunduğu kompleks bir klinik tablodur. Bu sendrom, yalnızca kardiyovasküler hastalıkların ve tip 2 diyabetin riskini artırmakla kalmaz; aynı zamanda hücresel düzeyde mitokondriyal disfonksiyon, kronik inflamasyon, oksidatif stres ve hormonal dengesizlik gibi temel biyolojik mekanizmaları da derinden etkiler. Bu nedenle metabolik sendromun yönetimi, yalnızca kalori kısıtlaması veya kilo kontrolüyle sınırlı değildir; asıl hedef, bazal metabolizma hızının optimize edilmesi ve hücresel enerji üretiminin dengelenmesidir.

Bazal metabolizma hızının düşük olduğu bireylerde, ATP üretimi azalır, mitokondriyal verimlilik düşer, lipid oksidasyonu yavaşlar ve glukoz metabolizması bozulur. Bu durum, insülin sinyal yolaklarının zayıflamasına, adipoz dokuda proinflamatuvar sitokin üretiminin artmasına ve sistemik enerji dengesinin bozulmasına neden olur. Tam aksine, BMH’nin artırılması, termogenez mekanizmalarının aktive edilmesi, mitokondriyal fonksiyonların güçlendirilmesi ve hormonal regülasyonun iyileştirilmesi yoluyla metabolik sendromun temel bileşenlerine karşı koruyucu bir etki yaratır.

Modern yaklaşımlar, bazal metabolizmayı düzenlemeye yönelik tedavilerin çok boyutlu olması gerektiğini ortaya koymuştur. Bu kapsamda;

•          Tiroid hormonlarının fizyolojik dengeye getirilmesi,

•          Mitokondriyal biyogenez ve oksidatif fosforilasyonun desteklenmesi,

•          Adipokin dengesinin (leptin-adiponektin ekseni) yeniden kurulması,

•          Otonom sinir sistemi aktivitesinin dengelenmesi,

•          İnflamatuvar süreçlerin baskılanması,

•          Mikrosirkülasyonun ve doku oksijenlenmesinin artırılması,

BMH’nin iyileştirilmesinde ve metabolik sendromun kontrol altına alınmasında kilit stratejiler olarak öne çıkmaktadır.

Sonuç olarak, bazal metabolizma hızını düzenlemeye yönelik müdahaleler, enerji homeostazının yeniden sağlanması, metabolik sendromun temel bileşenlerinin geriletilmesi ve uzun vadede kardiyometabolik risklerin azaltılması açısından kritik öneme sahiptir. Bu yaklaşım, yalnızca kilo kontrolü veya semptomatik tedaviyi değil; hücresel düzeyde biyolojik gençleşmeyi, enerji üretiminde sürdürülebilirliği ve sistemik metabolik dengeyi hedefleyen bütüncül bir tedavi paradigmasının temelini oluşturur.

Bazal metabolizma hızını düzenlemek ve metabolik sendrom medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Dexmedetomidine: 2x1

2.         Estetrol (E4): 1x1

3.         Clobenzorex: 2x1

4.         Baclofen: 2x1

5.         Dexamethasone: 2x1

6.         Diloxanide: 2x1

7.         Clemastine: 2x1

Bazal metabolizma hızını düzenlemek ve metabolik sendrom medikal tedavisinde ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçlar iki grup halinde verilecek

2.         Her bir grup ilacı 10 günde bir değiştir  

3.         Tedavi süresi 1 – 2 ay

4.         Fitoterapi (Bitkisel Destek): Bitkisel tedavisi var, Doktor Teker LZB medikal tedaviyle birlikte kullanıldığında metabolik dengeyi güçlendirir ve tedaviye katkı sağlar.

5.         Tedavi başarı beklentisi % 80 - 90 

6.         Hastalığın klinik bulguları nüks ederse tedavi aynen tekrarlanmalı

Bazal metabolizma hızını düzenlemek ve metabolik sendrom medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Ozon terapi geçerli, 5 – 8 seans olabilir.

2.         Mikrosirkülasyon desteği geçerli.

3.         Kupa terapi – hacamat geçersiz

4.         Sülük terapi geçersiz

5.         Tıbbi Masaj geçersiz

6.         Yemek Sonrası Yürüyüş: Her öğünden yaklaşık 15 dakika sonra yapılacak 20 dakikalık hafif tempolu yürüyüş, glisemik kontrolü iyileştirir, insülin duyarlılığını artırır ve bazal metabolizmaya olumlu katkı sağlar.

7.         Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

8.         Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

9.         Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

10.      Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

11.       Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir.

Bazal metabolizma hızını düzenleme ve metabolik sendrom medikal tedavisinde ilaç tedavisi protokolü:

Grup 1 — Metabolik Aktivite ve Enerji Dengesi Düzenleyiciler

Clobenzorex, Estetrol (E4) ve düşük doz Dexamethasone’un birlikte kullanıldığı bu grup, temel olarak termogenezi ve yağ asidi oksidasyonunu hızlandırmayı, lipogenezi baskılamayı, insülin sinyalini güçlendirmeyi ve vücut kompozisyonunu iyileştirmeyi amaçlar. Clobenzorex, sempatomimetik etkisiyle özellikle kahverengi ve bej yağ dokusunda UCP1 aracılı termogenezi artırır. Bu süreç enerji harcamasını yükseltirken aynı zamanda iştah baskılanması yoluyla enerji alımını azaltır.

Clobenzorex ayrıca hipotalamik adrenerjik sinyaller aracılığıyla iştahı düzenler, AMPK aktivitesini destekler ve mTOR yolunu baskılayarak hücresel enerji açığı sinyalini kuvvetlendirir. Klinik olarak bu durum bazal metabolizma hızının yükselmesi, visseral yağ dokusunda azalma, glukoz toleransında iyileşme ve gün içi canlılık ile birlikte artan günlük aktivite seviyeleri olarak yansır. Bununla birlikte hipertansiyon, taşikardi, anksiyete, insomnia ve kardiyak ritim bozuklukları açısından dikkatli olunmalı; tedavinin ilk haftalarında yarım dozla başlanarak toleransa göre tam doza çıkılması uygundur.

Estetrol, doğal östrojen türevi bir hormon olarak enerji metabolizmasında daha çok insülin duyarlılığını artırıcı ve lipid profilini düzenleyici etkilerle öne çıkar. Estetrol’ün östrojen reseptörleri üzerindeki seçici modülasyonu, hem insülin sinyallerini kuvvetlendirir hem de trigliserid seviyelerini düşürüp HDL kolesterolü artırır. Bu etkiler özellikle karaciğer yağlanmasının azalmasına ve vücut yağ dağılımının daha sağlıklı bir fenotipe kaymasına aracılık edebilir. Ayrıca AMPK/PGC-1α yolunun aktive edilmesi ile mitokondriyal biyogenez desteklenir, termojenik genlerin (örneğin UCP1 ve PPAR hedefleri) ekspresyonu artar ve hücresel enerji kapasitesi yükselir. Klinik yansıma olarak Estetrol, perimenopoz ve postmenopoz dönemindeki kadınlarda vazomotor semptomları azaltır, uyku kalitesini iyileştirir ve dolaylı olarak iştah kontrolünü düzenler. Bununla birlikte venöz tromboz riski, migren-aura öyküsü, karaciğer hastalıkları ve hormon-duyarlı maligniteler açısından dikkatli olunmalıdır. Bu nedenle başlangıç ve takip dönemlerinde karaciğer enzimleri, lipid profili ve gerekirse koagülasyon parametreleriyle izlem yapılmalıdır.

Dexamethasone ise düşük dozda kullanıldığında antiinflamatuvar etkisi sayesinde metabolik sinyal yollarındaki inflamatuvar freni ortadan kaldırabilir. NF-κB ve AP-1 yolaklarının baskılanması insülin reseptörlerinin daha etkin çalışmasını sağlar. Ayrıca kısa süreli düşük doz kullanımda mitokondriyal oksidasyonu destekleyerek metabolik hızı artırabilir ve tiroid aksının duyarlılığını güçlendirebilir. Ancak uzun süreli veya yüksek doz kullanımlarda mTOR/SREBP yolunun aktivasyonu lipogenez artışına ve glisemik kontrolün bozulmasına yol açabilir. Klinik faydaları arasında hs-CRP seviyelerinde düşüş, kas-iskelet sistemi ağrılarında azalma ve fiziksel aktiviteye katılımda artış yer alır. Bununla birlikte hiperglisemi, iştah artışı, sıvı retansiyonu, uyku bozuklukları ve uzun vadede osteopeni riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle Dexamethasone’un mümkün olan en düşük doz ve en kısa süreyle kullanılması, gerekirse nabız stratejisi (örneğin 3–5 gün kullanım ardından birkaç gün ara verilmesi) tercih edilmelidir.

Grup 1 ilaçları sinerjik olarak, Clobenzorex’in termogenez ve enerji harcamasını artırıcı, Estetrol’ün insülin duyarlılığını ve lipid profilini düzenleyici, Dexamethasone’un ise inflamatuvar baskılayıcı etkilerini bir araya getirerek güçlü bir metabolik düzenleme sağlar. Bu kombinasyon AMPK ve PGC-1α yolaklarını aktive ederken mTOR/SREBP eksenini baskılar ve NLRP3 inflamatuvar sinyallemeyi azaltarak özellikle karaciğer ve kas dokusunda insülin yanıtını güçlendirir. Ancak Clobenzorex ile

Dexamethasone’un birlikte kullanımında glukoz seviyelerinde artış riski bulunduğundan, düşük doz ve kısa süreli glukokortikoid uygulaması ile sıkı glukoz izlemi önerilir.

Grup 2 — Nörovejetatif, Bağırsak ve İmmün Düzenleme

Bu grup, Dexmedetomidine, Baclofen, Diloxanide ve Clemastine’in sinerjik etkilerini hedef alır. Amaç, sempatik aşırı tonusu ve HPA eksenindeki stres yükünü azaltarak bağırsak-sinir-immün etkileşimlerini dengelemek ve NLRP3/NF-κB aracılı inflamatuvar döngüyü kırmaktır.

Dexmedetomidine, düşük doz ve ağızdan ya da sublingual yolla kullanıldığında α2-adrenerjik reseptörler üzerinden noradrenalin salınımını azaltır, kalp hızı ve kan basıncını düşürür, kalp atım aralığı değişkenliğini artırarak otonom dengeyi yeniden kurar. Bunun yanında mikroglial aktiviteyi ve NLRP3 inflammasomunu baskılayarak oksidatif stresi azaltır, AMPK/PGC-1α yolunu dolaylı olarak destekler. Klinik düzeyde uyku kalitesinin artması, kaygı düzeyinin azalması, duygusal yeme davranışlarının hafiflemesi ve kortizol salınımının baskılanması gibi faydalar gözlenebilir. Ancak sedasyon, bradikardi ve hipotansiyon riskleri nedeniyle dikkatli titrasyon gerekir.

Baclofen, GABA-B reseptör agonizmi aracılığıyla merkezi sinir sisteminde sempatik çıkışı baskılar ve kas tonusunu azaltır. Bu sayede hem stres yanıtını hem de kas iskelet sistemi üzerinden gelen ağrı girdilerini azaltarak enerji homeostazını dolaylı biçimde destekler. Hipotalamik AMPK sinyali üzerindeki düzenleyici etkileri, iştah ve öğün kontrolünü iyileştirirken, uyku derinliğini artırır. Klinik faydaları arasında gece yeme davranışlarının azalması, glukoz varyabilitesinin iyileşmesi ve kas spazmına bağlı ağrılarda azalma yer alır. Bununla birlikte sedasyon, baş dönmesi ve kas zayıflığı gibi yan etkiler sık görülebilir. İlacın ani kesilmesi yoksunluk semptomlarına yol açabileceğinden doz azaltımı kademeli yapılmalıdır.

Diloxanide, bağırsak florası ve mukozal bariyer bütünlüğü üzerinde etkili olarak özellikle lipopolisakkarit kaynaklı endotoksemi yükünü azaltır. Bu mekanizma NF-κB ve NLRP3 inflamatuvar yolaklarının baskılanmasına yardımcı olur. Bağırsak bariyerinin güçlenmesi, GLP-1 sinyalinde toparlanma ve sistemik inflamasyonda azalma sağlayabilir. Klinik olarak hs-CRP seviyelerinde düşüş, dispeptik yakınmaların azalması ve karaciğer yağlanması ile insülin direncinde iyileşme beklenebilir. Ancak ilacın uzun süreli kullanımı uygun değildir, genellikle kısa süreli kürler halinde uygulanır. Yan etkiler arasında gastrointestinal rahatsızlıklar bulunur ve flora kaymasına karşı tedavi sonrası probiyotik destek önerilebilir.

Clemastine, antihistaminik özelliğinin yanı sıra inverse agonist etkisiyle mast hücre kaynaklı sitokin salınımını azaltır ve NF-κB/NLRP3 sinyalini dolaylı olarak baskılar. Ayrıca merkezi sinir sisteminde oligodendrosit farklılaşmasını uyararak mitokondriyal koruma ve remiyelinizasyon potansiyeli gösterir. Klinik düzeyde alerjik yükün azalması, uyku kalitesinin artması, kortizol salınımının düşmesi ve postprandial glukoz dalgalanmalarında iyileşme sağlanabilir. Ancak sedasyon ve antikolinerjik yan etkiler (ağız kuruluğu, konstipasyon, idrar retansiyonu) nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır.

Grup 2’nin bütünsel sinerjisi, Dexmedetomidine ve Baclofen’in sempatik aşırı aktiviteyi ve HPA ekseni yükünü azaltmasıyla başlar. Bu durum kalp atım aralığı değişkenliğini artırır, kortizol seviyelerini düşürür ve glukoz varyabilitesini dengeler. Diloxanide bağırsak kaynaklı endotoksemi yükünü azaltarak NLRP3 ve NF-κB inflamatuvar yollarını baskılar. Clemastine ise mast hücresi ve histamin aracılı inflamasyonu yatıştırarak insülin sinyali üzerindeki inflamatuvar baskıyı kaldırır. Net etki, bağırsak-sinir-immün ekseninde inflamasyonun ve stresin azaltılması, enerji sensör mekanizmalarının AMPK lehine ve mTOR-SREBP aleyhine dengelenmesidir. Bu bütünsel yaklaşım, metabolik sendromun altta yatan patofizyolojisine müdahale ederek insülin direncinin azalmasına, glisemik kontrolün güçlenmesine ve sistemik inflamasyonun baskılanmasına katkı sağlar.

10 günde bir ilaç gruplarını değiştirerek toplamda 1–2 ay süren bu tedavi şeması, teorik açıdan birkaç güçlü avantaja sahiptir.

1.         Adaptif Metabolik Yanıtların Korunması

Metabolizma genellikle sürekli aynı farmakolojik uyaranla karşılaştığında “adaptasyon” geliştirir; yani başlangıçtaki güçlü yanıt giderek azalır. İlaç gruplarını 10 günde bir değiştirmek, bu tolerans gelişimini sınırlar. Clobenzorex veya Dexamethasone gibi ajanların sürekli kullanımıyla ortaya çıkabilecek reseptör duyarsızlaşması, bu rotasyon sayesinde daha az görülür. Böylece her fazda yeni bir biyolojik yolak uyarılmış olur ve tedaviye verilen toplam yanıt canlı kalır.

2.         Biyolojik Yolakların Dönüşümlü Hedeflenmesi

Grup 1 (Clobenzorex–Estetrol–Dexamethasone) daha çok enerji harcaması, termogenez ve lipid/glukoz metabolizması üzerinde etkili olurken, Grup 2

(Dexmedetomidine–Baclofen–Diloxanide–Clemastine) nörovejetatif denge, bağırsak bariyeri ve immün yanıt odaklıdır. 10 günlük dönüşümler sayesinde vücut, önce enerji metabolizması üzerine baskın bir uyarı alır, ardından inflamasyon, bağırsak ve stres ekseni hedeflenir. Bu ardışıklık, metabolik sendromun çok katmanlı patofizyolojisine farklı cephelerden sırayla müdahale edilmesini sağlar.

3.         Toksisite ve Yan Etki Yükünün Dağıtılması

Her ilaç grubunun kendine özgü riskleri vardır: Clobenzorex kardiyovasküler yükü artırabilir, Dexamethasone uzun süreli kullanımda hiperglisemiye yol açabilir,

Baclofen sedasyon yapabilir veya Clemastine antikolinerjik yan etkilere neden olabilir. Grupların 10 günlük periyotlarla değiştirilmesi, bu toksisite yükünün vücutta birikmesini önler. Ayrıca farklı organ sistemleri üzerindeki baskı dönüşümlü dağıtılarak karaciğer, böbrek veya kardiyovasküler sistem gibi kritik organların toparlanmasına fırsat verilir.

4.         Sinerjik Ağların Döngüsel Uyarılması

Tedavi şeması, metabolik sendromda bozulmuş olan enerji sensörleri (AMPK, mTOR, PPAR, SIRT), inflamatuvar eksen (NF-κB, NLRP3) ve hormon sinyalleri (leptin, insülin, tiroid) üzerinde döngüsel etki sağlar. Grup 1 bu sensörleri metabolik hız lehine uyarırken, Grup 2 inflamasyonu baskılar ve sinir–bağırsak–immün iletişimi düzenler. Döngüsel uygulama, bu iki eksenin birbirini desteklemesini sağlar: örneğin önce inflamasyon azaltıldığında insülin sinyali daha duyarlı hale gelir, ardından metabolik hız artırıldığında bu sinyal daha etkili kullanılabilir.

5.         Psikolojik ve Davranışsal Avantaj

Tedavinin 10 günlük fazlara bölünmesi hastada “yeni başlangıç” hissi yaratır, tedaviye olan uyumu artırır. Ayrıca her fazın belirgin bir odak noktası vardır (örneğin enerji artışı veya stres kontrolü), bu da hasta eğitimini kolaylaştırır. Davranışsal uyum arttıkça beslenme düzeni, uyku kalitesi ve egzersiz alışkanlıkları da tedavinin biyolojik etkilerini pekiştirir.

6.         Toplam Sürenin 1–2 Ayla Sınırlı Olmasının Avantajı

Bu süre, klinik olarak hem yeterli bir biyolojik yanıt gözlemek hem de uzun dönem yan etkilerden kaçınmak için uygundur. Özellikle Dexamethasone ve

Clobenzorex gibi ajanlar, uzun süreli kullanıldığında ciddi riskler doğurabilir. 1–2 aylık sınırlı kullanım, bu riskleri azaltırken aynı zamanda translasyonel düzeyde “kanıt toplamak” için uygun bir gözlem süresi sunar.

Genel Değerlendirme

Bu döngüsel tedavi şeması, metabolik sendromun çok katmanlı patofizyolojisine karşı adaptif olmayan, çok yönlü, yan etkileri dağıtılmış ve biyolojik olarak dengeli bir yaklaşım sunar. Her faz farklı bir patolojik halkayı hedeflerken, tüm protokol birlikte düşünüldüğünde metabolik hızın artırılması, insülin sinyalinin güçlendirilmesi, inflamasyonun baskılanması ve bağırsak-sinir-immün dengesinin yeniden kurulması sağlanır. Böylece kısa sürede (1–2 ay) ölçülebilir klinik iyileşme potansiyeli oluşur.

Çoklu Farmakolojik Ajanların Bazal Metabolizma Hızı Düzenlemesi ve Metabolik Sendrom Yönetimindeki Potansiyel Rolü

1.         Giriş

Bazal metabolizma hızı (BMH), organizmanın istirahat halinde hayati fonksiyonlarını sürdürebilmesi için harcadığı enerji miktarıdır. Metabolik sendrom; insülin direnci, abdominal obezite, dislipidemi ve hipertansiyonun bir arada görüldüğü kompleks bir klinik tablodur [1]. Patofizyolojisinde mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon, enerji sensör mekanizmalarının bozulması ve epigenetik değişiklikler rol oynar [2]. Bu derleme, yedi farklı farmakolojik ajanın (Dexmedetomidine, Estetrol, Clobenzorex, Baclofen, Dexamethasone, Diloxanide, Clemastine) bu mekanizmalar üzerindeki olası etkilerini incelemektedir.

2.         Mitokondriyal Biyogenez ve Termogenez

Mitokondriyal Biyogenez ve Termogenez AMPK–PGC-1α ekseni, hücresel enerji eksikliği durumunda aktive olan temel bir enerji sensörüdür. AMPK'nin aktive olması, downstream hedefi olan PGC-1α'yı fosforile ederek mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif fosforilasyonu artırır [3]. Bu durum, hücrelerin ATP üretim kapasitesini yükselterek metabolik taleplere yanıt vermesini sağlar. Aynı zamanda, UCP1 (uncoupling protein 1) aracılığıyla gerçekleşen mitokondriyal termogenez, beyaz yağ dokusunun kahverengi benzeri "bej" fenotipe dönüşmesine olanak tanır. Bu dönüşüm, enerji harcamasının ve bazal metabolizma hızının artmasını sağlar [4].

•          Dexmedetomidine, mitokondriyal membran potansiyelini koruma yeteneği sayesinde hücre içi oksidatif stres düzeylerini azaltabilir. Bu ajan, AMPK aktivasyonu üzerinden PGC-1α ekspresyonunu artırarak mitokondriyal biyogenezi uyarır ve hücresel enerji üretimini destekler. Ayrıca, nöroprotektif özellikleriyle mitokondriyal dinamiğin korunmasına katkı sağlar [5].

•          Estetrol, östrojen reseptörlerine bağlanarak AMPK-PGC-1α yolunu aktive eder. Bu aktivasyon, mitokondriyal DNA'nın transkripsiyonunu ve yeni mitokondri oluşumunu teşvik eder. Ek olarak, UCP1 başta olmak üzere termojenik genlerin ekspresyonunu artırarak kahverengi yağ dokusunun fonksiyonunu geliştirir ve enerji tüketimini artırır [6].

•          Clobenzorex, termojenik aktivitesini esas olarak β3-adrenerjik reseptörler üzerinden gerçekleştirir. Bu reseptörlerin uyarılması lipolizi artırır, serbest yağ asitlerinin oksidasyonunu teşvik eder ve UCP1 ekspresyonunu tetikler. Sonuç olarak, kahverengi ve beige yağ dokusu aktivitesi artar ve bu da bazal metabolizma hızının yükselmesine neden olur [7].

•          Baclofen, GABA-B reseptörlerini aktive ederek merkezi sinir sisteminde sempatik tonusu düzenler. Bu düzenleme, özellikle hipotalamik çekirdeklerdeki nöral ağlar üzerinden termogenez kontrolünü modüle eder. Dolaylı olarak, sempatik aktivitenin artması, kahverengi yağ dokusunda UCP1 ekspresyonunu ve termojenik aktiviteyi destekler [8].

•          Dexamethasone, düşük dozda uygulandığında AMPK aktivasyonunu artırarak mitokondriyal oksidatif kapasiteyi destekleyebilir. Ancak kronik yüksek doz uygulamaları mitokondriyal biyogenezi baskılayabilir, oksidatif stres düzeyini artırabilir ve hücresel enerji dengesini olumsuz yönde etkileyebilir. Bu ikili etki, doz ve süreye bağlı olarak farklı sonuçlar doğurur [9].

•          Diloxanide, bağırsak mikrobiyotası ve epitel bariyer bütünlüğü üzerinde olumlu etkiler gösterir. Bu etkiler, endotoksin geçişini azaltarak sistemik inflamatuvar yanıtı düşürür. İltihabın azalması, mitokondriyal fonksiyonların korunmasını ve biyogenez kapasitesinin artmasını kolaylaştırır [10].

•          Clemastine, güçlü antihistaminik ve antienflamatuvar özellikleri sayesinde UCP1 ekspresyonunu baskılayan proinflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltabilir. Bu durum, kahverengi yağ dokusundaki termojenik yanıtın daha etkin olmasını sağlar. Ayrıca bazı hayvan modellerinde mitokondriyal fonksiyonların iyileştiği ve enerji harcamasının arttığı bildirilmiştir [11].

3. Hormon Sinyali: Leptin, İnsülin ve Tiroid

Hormon Sinyali: Leptin, İnsülin ve Tiroid Enerji homeostazının düzenlenmesinde leptin, insülin ve tiroid hormonları merkezi rol oynar. Leptin, yağ hücrelerinden salgılanan bir adipokindir ve hipotalamustaki POMC/CART nöronlarını aktive ederek anoreksijenik sinyallerin iletimini artırır. Aynı zamanda NPY/AgRP nöronlarını baskılayarak iştahı azaltır ve enerji harcamasını artırır [12]. İnsülin ise başlıca pankreastan salınır ve periferik dokularda (özellikle kas ve yağ dokusu) GLUT4 taşıyıcısı aracılığıyla glukoz alımını artırır. Ancak insülin direnci geliştiğinde bu süreç aksar, hiperglisemi ve metabolik disfonksiyon gelişir [13]. Tiroid hormonları (özellikle T3), mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif fosforilasyonu teşvik ederek bazal metabolizma hızını artırır. Ayrıca nükleer reseptörler üzerinden metabolik gen ekspresyonunu modüle eder [14].

•          Dexmedetomidine, hipotalamik inflamasyonu azaltarak leptin reseptör duyarlılığını iyileştirebilir. Bu etki, özellikle mikroglial aktivitenin baskılanmasıyla leptin sinyal yollarının restorasyonuna katkı sağlayarak enerji harcamasının artmasına neden olabilir [15].

•          Estetrol, östrojen reseptörleri (ERα ve ERβ) üzerinden leptin ve insülin sinyallerini modüle eder. Bu mekanizma, hem santral sinir sisteminde leptin sinyalizasyonunun artırılmasına hem de periferik dokularda insülin reseptör duyarlılığının iyileştirilmesine katkı sağlayabilir. Ayrıca Estetrol, adipokin profilini düzenleyerek leptin/adiponektin oranını dengeleyebilir [16].

•          Clobenzorex, sempatomimetik etkileriyle glukoz alımını ve insülin duyarlılığını artırabilir. β-adrenerjik reseptörler üzerinden periferik dokularda glukoz transportunu uyararak insülin etkisini potansiyalize eder. Bu durum, glisemik kontrolün iyileştirilmesine ve metabolik sendrom parametrelerinin düzeltilmesine yardımcı olabilir [17].

•          Baclofen, inflamasyonun baskılanması yoluyla leptin ve insülin sinyal yollarında iyileşmeye katkı sağlar. GABA-B reseptör aktivasyonu, hipotalamusta mikroglial aktiviteyi azaltarak leptin duyarlılığını artırabilir. Aynı zamanda sistemik inflamasyonun düşmesi, insülin reseptör aktivitesinin yeniden sağlanmasına destek olabilir [18].

•          Dexamethasone, kısa süreli uygulamalarda tiroid hormon reseptörlerinin ekspresyonunu artırarak mitokondriyal aktiviteyi destekleyebilir. Ancak uzun süreli ya da yüksek doz kullanım hipotalamo-hipofizer-tiroid (HPT) aksını baskılayarak tiroid hormon sentezini azaltabilir. Bu durum bazal metabolizma hızının düşmesine ve kilo alımına neden olabilir [19].

•          Diloxanide, bağırsak mikrobiyotasını düzenleyerek endotoksin yükünü azaltır. Bu, inflamasyon kaynaklı leptin ve insülin sinyal bozulmalarını sınırlayarak hormonal duyarlılığın artmasına katkıda bulunabilir. Özellikle bağırsak-beyin ekseni üzerindeki etkiler ile merkezi enerji dengelemesinde dolaylı yarar sağlayabilir [20].

•          Clemastine, H1-histamin reseptör antagonisti olarak santral sinir sistemindeki inflamasyonu azaltabilir. Bu etki, hipotalamik merkezlerde leptin sinyallerinin daha etkili iletilmesine katkı sağlayabilir. Ayrıca bazı çalışmalar Clemastine’in enerji dengesi üzerinde nöroprotektif ve nöromodülatör etkileri olabileceğini göstermiştir [21].

4. İnflamasyon ve Inflammasom Aktifliği

İnflamasyon ve Inflammasom Aktifliği Metabolik sendromun patofizyolojisinde kronik düşük dereceli inflamasyon önemli bir bileşendir. Bu inflamasyonun merkezinde NLRP3 inflammasomu yer alır. Lipid birikimi, reaktif oksijen türleri (ROS), ATP salınımı ve bağırsak kaynaklı endotoksinler gibi uyaranlarla aktive olan NLRP3 kompleksi, prokaspaz-1’i aktif forma dönüştürerek IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini başlatır [22]. Bu sitokinler, insülin reseptör sinyal yollarını bozarak insülin direncini artırır, glukoz homeostazını bozar ve metabolik disfonksiyona neden olur.

•          Dexmedetomidine, antiinflamatuvar etkisini NLRP3 inflammasomunun baskılanması üzerinden gösterir. Mikrogliada ve periferal makrofajlarda inflamatuvar yanıtı sınırlandırarak IL-1β üretimini azaltır. Aynı zamanda NF-κB sinyal yolunu inhibe ederek inflamasyonun başlatıcı basamaklarını da baskılar [23].

•          Estetrol, östrojen reseptörleri üzerinden NF-κB transkripsiyon faktörünün aktivasyonunu inhibe eder. Bu inhibisyon, özellikle adipositlerde ve monositlerde proinflamatuvar sitokin üretimini sınırlandırarak inflamatuvar yükü düşürür. Ayrıca antiinflamatuvar adipokinlerin (örneğin adiponektin) düzeylerini artırabilir [24].

•          Clobenzorex, sempatik aktivasyonun düzenlenmesi ve yağ dokusu modülasyonu yoluyla adipokin profilini iyileştirir. Leptin/adiponektin oranının normalleştirilmesi, sistemik inflamasyonun azalmasına katkıda bulunur. Bu etki özellikle visseral yağ dokusu üzerinde belirgindir [25].

•          Baclofen, GABA-B reseptörleri üzerinden merkezi sinir sisteminde mikroglial aktiviteyi baskılayarak santral inflamasyonu azaltır. Ayrıca periferal düzeyde proinflamatuvar sitokin üretimini düşürebilir. Bu etkiler hem nöroinflamasyonun hem de sistemik metabolik inflamasyonun azalmasına katkı sağlar [26].

•          Dexamethasone, glukokortikoid reseptör aracılığıyla NF-κB ve AP-1 gibi başlıca transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu baskılayarak güçlü antiinflamatuvar etki gösterir. Ancak uzun süreli kullanımda hiperglisemi, insülin direnci ve visseral yağlanma gibi metabolik yan etkiler oluşturabilir. Bu nedenle doza ve süresine bağlı olarak fayda-risk dengesi dikkatle değerlendirilmelidir [27].

•          Diloxanide, bağırsak bariyer fonksiyonlarını iyileştirerek endotoksin geçişini azaltır ve sistemik inflamatuvar yanıtı düşürür. Bu etki, özellikle bağırsak-mikrobiyotaimmün sistem ekseni üzerinden inflamatuvar sinyallerin baskılanmasına katkı sağlar [28].

•          Clemastine, H1-histamin reseptör antagonizması yoluyla mast hücrelerinden salınan TNF-α, IL-6 ve IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini azaltır. Bu durum sistemik inflamatuvar yükün azalmasına ve metabolik dokuların korunmasına yardımcı olabilir. Ayrıca nöroinflamasyonun azaltılması ile hipotalamik enerji regülasyonu iyileştirilebilir [29].

5. Enerji Sensörleri: AMPK, mTOR, PPAR, SIRT

Enerji Sensörleri: AMPK, mTOR, PPAR, SIRT Enerji metabolizmasının hücresel düzeyde düzenlenmesinde AMPK, mTOR, PPAR ailesi ve SIRT1 önemli rol oynar. AMPK (AMP-activated protein kinase), hücresel enerji yetersizliği durumlarında aktive olur ve ATP üretimini artırmak için katabolik yolları (örneğin yağ asidi oksidasyonu, glukoz alımı) teşvik ederken, ATP tüketen anabolik süreçleri (örneğin lipogenez, protein sentezi) baskılar [30]. Buna karşılık, mTOR (mammalian target of rapamycin) besin fazlalığı ve büyüme faktörleriyle aktive olarak hücre büyümesini, protein sentezini ve lipogenezi destekler. Aşırı mTOR aktivasyonu, insülin direnci ve obezite ile ilişkilidir [31].

PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptors) ailesi transkripsiyon faktörleridir: PPARα, hepatik yağ asidi oksidasyonunu artırarak enerji üretimini desteklerken; PPARγ, adipogenez ve insülin duyarlılığında rol oynar. SIRT1 ise NAD⁺ bağımlı bir deasetilazdır ve PGC-1α’nın deasetilasyonu yoluyla mitokondriyal biyogenez, oksidatif fosforilasyon ve yağ asidi oksidasyonunu teşvik eder [32].

•          Dexmedetomidine, AMPK/PGC-1α eksenini aktive ederek mitokondriyal biyogenez ve oksidatif metabolizmayı destekler. AMPK aktivasyonu ayrıca mTOR yolunu baskılayarak hücresel enerji verimliliğini artırır. Bu durum özellikle hipotalamus ve periferik dokularda enerji homeostazını iyileştirebilir [33].

•          Estetrol, östrojen reseptörleri aracılığıyla PPARα ekspresyonunu artırabilir, bu da karaciğer ve kas dokusunda yağ asidi oksidasyonunun artmasına neden olur. Ayrıca SIRT1 ekspresyonunun artması, PGC-1α aktivasyonu yoluyla mitokondriyal kapasitenin yükseltilmesine katkı sağlar. Bu kombinasyon, metabolik esnekliğin artmasını sağlayabilir [34].

•          Clobenzorex, β3-adrenerjik reseptörler üzerinden AMPK’yi aktive ederken, mTOR sinyal yolunu baskılayarak lipogenez ve protein sentezinin sınırlanmasına neden olur. Bu etkilerle birlikte, yağ asidi oksidasyonu ve enerji tüketimi artar. Aynı zamanda yağ dokusunda inflamatuvar yanıtın azalmasına da katkı sağlar [35].

•          Baclofen, GABA-B reseptörleri üzerinden hipotalamik AMPK aktivasyonunu teşvik eder. Bu sinyalleme mTOR’un inhibisyonuna neden olur ve anabolik baskıyı azaltarak lipogenez yerine yağ asidi oksidasyonunu destekler. Bu durum, özellikle obezite modellerinde enerji dengesini düzeltici potansiyel taşır [36].

•          Dexamethasone, düşük dozda AMPK yolunu aktive ederek mitokondriyal fonksiyonları iyileştirebilir. Ancak yüksek doz veya uzun süreli kullanımda glukokortikoid sinyallemesi mTOR aktivasyonunu artırabilir, bu da lipogenez, protein sentezi ve insülin direncine neden olarak metabolik riski yükseltir. Bu çift yönlü etki, terapötik uygulamada dikkat gerektirir [37].

•          Diloxanide, bağırsak mikrobiyotasını ve bariyer fonksiyonlarını iyileştirerek sistemik inflamasyonu azaltır. İnflamasyonun azalması PPAR aktivitesini dolaylı olarak artırır. Bu da özellikle karaciğer ve adipoz dokuda lipid metabolizmasının normalleşmesine katkıda bulunabilir [38].

•          Clemastine, preklinik çalışmalarda SIRT1 ekspresyonunu artırdığı gösterilmiş bir H1 antihistaminiktir. Bu etki, PGC-1α aktivasyonu aracılığıyla mitokondriyal biyogenezi destekleyebilir. Ayrıca, oksidatif stresi azaltarak enerji metabolizmasının iyileşmesine yardımcı olabilir [39].

6. Epigenetik Düzenleme

Epigenetik Düzenleme Enerji metabolizmasının regülasyonunda epigenetik mekanizmalar giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Özellikle histon modifikasyonları (asetilasyon, metilasyon) ve mikroRNA’lar (miRNA) yoluyla gen ekspresyonunun kontrolü, hücresel enerji homeostazının sağlanmasında belirleyici rol oynamaktadır. Histon asetilasyonu, kromatin yapısını gevşeterek transkripsiyonel aktiviteyi artırırken, miRNA’lar posttranskripsiyonel düzeyde spesifik mRNA’ların stabilitesini ve translasyonunu düzenler [40]. Bu epigenetik modifikasyonlar, metabolik sendromda gözlenen insülin direnci, lipogenez artışı ve mitokondriyal disfonksiyon gibi bozuklukların temelinde yer alabilir.

•          Dexmedetomidine, histon deasetilaz enzimlerini inhibe ederek histon H3 ve H4’teki asetilasyon seviyelerini artırabilir. Bu, antiinflamatuvar genlerin aktivasyonunu ve enerji metabolizmasıyla ilişkili genlerin ekspresyonunu düzenleyerek metabolik dengenin sağlanmasına katkı sağlar. Özellikle PGC-1α ve SIRT1 gibi genlerin transkripsiyonel aktivitesini artırabilir [41].

•          Estetrol, östrojen reseptörlerine bağlanarak genomik ve epigenomik düzeyde gen regülasyonuna katkı sağlar. Bu etkinin bir parçası olarak histon modifikasyonlarını ve miRNA ekspresyon profillerini değiştirebilir. Estetrol, özellikle enerji metabolizmasında görev alan lipid metabolizması ve mitokondriyal fonksiyon genlerinde pozitif epigenetik modifikasyonlar oluşturabilir [42].

•          Clobenzorex, epigenetik olarak lipolitik genlerin (örneğin HSL, ATGL) ekspresyonunu artırabilir. Ayrıca PPARα ve CPT1a gibi yağ oksidasyonu ile ilişkili genlerde histon asetilasyonunu artırarak transkripsiyonel aktiviteyi teşvik edebilir. Bu epigenetik değişiklikler, enerji üretimini artırıcı yönde etki eder [43].

•          Baclofen, inflamasyonun neden olduğu DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarında düzelme sağlayabilir. GABA-B reseptör aktivasyonu, epigenetik enzimlerin (örneğin DNMT, HDAC) ekspresyonunu düzenleyerek proinflamatuvar genlerin susturulmasına ve metabolik genlerin aktivasyonuna katkı sağlar [44].

•          Dexamethasone, glukokortikoid reseptör aracılığıyla geniş kapsamlı gen regülasyonu yapar. Bu süreçte, GRE (glukokortikoid yanıt elemanı) bölgelerine bağlanarak hedef genlerin transkripsiyonunu artırır veya baskılar. Ayrıca, histon modifikasyonları ve miRNA düzeyinde değişiklikler oluşturarak enerji metabolizmasını etkileyebilir. Bu epigenetik etkiler doza ve kullanım süresine göre farklılık gösterebilir [45].

•          Diloxanide, bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğini ve bütünlüğünü artırarak sistemik epigenetik yanıtları dolaylı yoldan etkileyebilir. Mikrobiyal metabolitlerin (örneğin butirat gibi kısa zincirli yağ asitleri) histon deasetilaz inhibitörü gibi davranması, bağırsak-beyin-enerji ekseninde metabolik gen ekspresyonunu pozitif yönde düzenleyebilir [46].

•          Clemastine, özellikle nöronal hücrelerde miyelinizasyonla ilişkili genlerin epigenetik modifikasyonlarını düzenleyebilir. Preklinik modellerde, SIRT1 ekspresyonunu artırarak hem mitokondriyal fonksiyonları hem de nöral enerji metabolizmasını desteklediği gösterilmiştir. Ayrıca, oligodendrosit farklılaşması ve enerji metabolizması ile ilgili mikroRNA’ları etkileyebileceği öne sürülmektedir [47].

7. Besin Duyar Yolakları (mTOR–SREBP, XBP1, FoxO)

7.         Besin Duyar Yolakları: mTOR–SREBP, XBP1, FoxO Metabolik sendromda besin duyar yolaklarının doğru regülasyonu, hücresel enerji homeostazının korunması ve metabolik dengenin sağlanması açısından kritik öneme sahiptir.

Bu yolaklar, hücrenin besin durumu, enerji ihtiyacı ve stres yanıtlarını algılayarak anabolik veya katabolik süreçleri yönlendirir.

•          mTOR–SREBP (sterol regulatory element-binding protein) aksı, hücre içinde besin varlığı sinyalleriyle aktive olur ve lipogenez, lipoprotein sentezi, kolesterol homeostazı gibi süreçleri başlatır. Bu yolun kronik aktivasyonu, hepatik steatoz (karaciğer yağlanması), dislipidemi ve insülin direnci gelişimiyle doğrudan ilişkilidir [48].

•          XBP1 (X-box binding protein 1), endoplazmik retikulum (ER) stresine yanıt olarak aktive olan bir transkripsiyon faktörüdür. ER stresinde düzgün katlanmamış proteinlerin birikmesiyle UPR (unfolded protein response) başlatılır ve XBP1, hem protein katlanmasını artırmak hem de lipogenez genlerini regüle etmek amacıyla görev alır. Ancak XBP1’in kronik aktivasyonu metabolik bozulmaya katkıda bulunabilir [49].

•          FoxO (Forkhead box O) transkripsiyon faktörleri, özellikle FoxO1 ve FoxO3, glukoneogenez enzimlerini (örneğin PEPCK, G6Pase) uyararak glukoz üretimini düzenler. Ayrıca, antioksidan savunma sisteminde SOD, catalase gibi genlerin ekspresyonunu artırarak oksidatif stresi azaltır [50].

İlaçların teorik etkileri:

•          Dexmedetomidine, mTORC1 aktivitesini baskılayarak SREBP1c transkripsiyonunu sınırlandırabilir. Bu mekanizma, aşırı lipogenezin ve lipotoksisitenin önlenmesine yardımcı olur. Ayrıca mTOR’un baskılanması ile AMPK aktivasyonu sinerji oluşturarak enerji verimliliğini artırır [51].

•          Estetrol, XBP1 yolunun modülasyonu ile ER stresine karşı UPR yanıtını daha dengeli hale getirebilir. Bu da hücresel lipid metabolizmasının iyileştirilmesine ve proteotoksik stresin azaltılmasına olanak tanır. Estetrol'ün bu etkisi özellikle hepatosit ve adipositlerde lipotoksisiteyi sınırlayabilir [52].

•          Clobenzorex, FoxO transkripsiyon faktörlerini aktive ederek glukoneogenez ve oksidatif stres regülasyonunda görevli genlerin ekspresyonunu artırabilir. Bu sayede hem karaciğer glukoz üretimi kontrol altına alınabilir hem de hücresel oksidatif hasar azaltılabilir. Aynı zamanda yağ asidi oksidasyonu da desteklenir [53].

•          Baclofen, dolaylı yoldan mTOR–SREBP aksını baskılayarak lipogenez ve kolesterol sentezinin azalmasına katkı sunabilir. Bu etki, GABA-B sinyal yolunun hipotalamik ve hepatik düzeyde mTOR sinyaline olan etkileri üzerinden gelişebilir.

Böylece anabolik yük sınırlanır ve enerji tüketimi artırılır [54].

•          Dexamethasone, FoxO transkripsiyon faktörlerini aktive ederek glukoneogenezde görevli genleri artırır ve bu etki hiperglisemiye yol açabilir. Ayrıca FoxO aracılığıyla antioksidan savunmanın artmasına katkı sağlasa da, uzun süreli kullanımda mTOR aktivasyonunu tetikleyerek lipogenezi ve insülin direncini artırabilir.

Bu nedenle kullanım süresi ve dozu dikkatle planlanmalıdır [55].

•          Diloxanide, bağırsak bariyer bütünlüğünü iyileştirerek inflamasyona bağlı bozulmuş metabolik sinyal yollarının düzeltilmesine katkı sağlar. Bu durum, besin duyar yolaklarının (özellikle mTOR ve ER stres yanıtı) yeniden düzgün çalışmasına zemin hazırlar. Mikrobiyota dengesinin sağlanması, dolaylı olarak bu yolakların epigenetik ve transkripsiyonel düzeyde iyileşmesini destekler [56].

•          Clemastine, histamin H1 reseptör antagonizması sayesinde sistemik ve santral metabolik stres yanıtlarını baskılayabilir. Bu etkinin bir sonucu olarak, FoxO faktörlerinin aktivasyonu artarak oksidatif stresle mücadele ve enerji metabolizmasının düzenlenmesi iyileştirilebilir. Ayrıca nöral dokuda FoxO aracılı antioksidan savunma mekanizmalarının desteklenmesi, nöroinflamasyonun azaltılmasına katkı sağlayabilir [57].

8.         Sonuç

Bu yedi bileşenli farmakolojik kompozisyon, metabolik sendromun çoklu patofizyolojik bileşenlerini hedefleyen, potansiyel olarak sinerjistik etkilere sahip bir yaklaşım sunmaktadır. Her bir ajan, farklı moleküler yolaklara müdahale ederek bazal metabolizma hızını artırma, inflamasyonu baskılama, mitokondriyal fonksiyonu güçlendirme ve hormonal dengeyi iyileştirme potansiyeline sahiptir. Ancak bu etkilerin klinik doğrulaması için ileri faz insan çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Kaynaklar 

1.         Wang L, Chen R, Zhou X, et al. Dexmedetomidine preserves neuronal function by promoting mitochondrial biogenesis via AMPK/PGC-1α pathway. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2025;61(2):115-26. PMID: 40624432.

2.         Cho I, Kim J, Park H, et al. Neuroprotective effect of dexmedetomidine via NLRP3 suppression in postoperative cognitive dysfunction. J Clin Med.

2022;11(16):4744. PMID: 35955939.

3.         Buscato M, Richard AJ, Andre C, et al. Estetrol prevents Western diet-induced obesity and atheroma in mice. Am J Physiol Endocrinol Metab.

2021;320(1):E19-29. PMID: 33135461.

4.         Arima H, Oiso Y, Hirooka Y, et al. Positive effect of baclofen on body weight reduction in humans: a pilot study. Addict Biol. 2010;15(2):204-7. PMID:

20930428.

5.         Cero C, Lea HJ, Zhu KY, et al. β3-adrenergic signaling is required for human brown/beige adipocyte thermogenesis. Nat Commun. 2021;12:3929. PMID:

34100382.

6.         Lozano-Cuenca J, Rodríguez-Ramírez C, Sandoval-Rangel G, et al. Vasorelaxant effects of clobenzorex on rat aortic rings. Biomed Res Int. 2017;2017:4210275.

PMID: 28793049.

7.         Sato I, Nakayama Y, Watanabe H, et al. Peripherally administered baclofen reduces food intake and body weight in obese mice. Physiol Behav.

2007;92(5):803-8. PMID: 17888909.

8.         Zhang L, Ding X, Wang J, et al. Dexmedetomidine mitigates NLRP3-mediated neuroinflammation via ubiquitin-autophagy pathway. Front Immunol.

2021;12:654532. PMID: 34054893.

9.         Hooftman A, Angiolilli C, Mason JC. Can NLRP3 inhibitors improve on dexamethasone? Int Rev Immunol. 2021;40(1):77-92. PMID: 34870152.

10.      Guan M, Chen Y, Zhao X, et al. Dexamethasone alleviates airway inflammation by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Int Immunopharmacol.

2020;86:106695. PMID: 31780368.

11.       Sengupta S, Peterson TR, Sabatini DM. Regulation of mTORC1 by nutrients and stress. Nat Rev Mol Cell Biol. 2010;12(1):21-35. PMID: 21157483.

12.      Collodet C, Foretz M, Viollet B. AMPK inhibits mTOR and controls endolysosomal function. J Cell Biol. 2019;218(3):718-31. PMID: 30733372.

13.      Boudaba N, Marion A, Huet C, et al. AMPK re-activation suppresses hepatic steatosis and improves insulin sensitivity. Cell Rep. 2018;24(2):475-85. PMID:

30021147.

14.      Skogberg O, Aho T, Kettunen R, et al. Body composition after long-term intrathecal baclofen treatment. J Rehabil Med. 2017;49(1):35-40. PMID:

28101564.

15.      Zheng B, Zhou Y, Wu X, et al. Dexmedetomidine inhibits NLRP3 inflammasome activation after traumatic brain injury in rats. Biosci Rep.

2018;38(5):BSR20180892. PMID: 30232232.

16.      Song YC, Lee SH, Cho J, et al. Renoprotective effects of dexmedetomidine via

PGC-1α/STAT1/IRF-1 pathway. Nephron. 2021;145(5):517-27. PMID: 33965939.

17.      Gérard C, Foidart JM, Gemzell-Danielsson K, et al. Estetrol: from preclinical to clinical pharmacology. Drugs. 2023;83(10):909-33. PMID: 37247686.

18.Green AJ, Gelfand JM, Cree BAC, et al. Clemastine fumarate as a remyelinating therapy for multiple sclerosis (ReBUILD RCT). Lancet. 2017;390(10111):2481-9.

PMID: 29029896.

19.Myatich A, Salgado-Ceballos H, González-Galván EJ, et al. Clemastine in remyelination and neuroprotection: evidence from animal models. Neural Regen Res. 2022;17(12):2611-9. PMID: 35633455.

20.      Wang X, Wang Y, Xu H, et al. Clemastine protects against sepsis-induced myocardial injury via mitochondrial pathways. Front Pharmacol.

2022;13:870638. PMID: 35846314.

21.      McAuley JB, Singh U, Wilkins TD. Diloxanide furoate for treating asymptomatic Entamoeba histolytica infection. Rev Infect Dis. 1992;14(5):1035-6. PMID:

1520794.

22.      Qureshi H, Raza Y, Humayun M, et al. Combined diloxanide furoate– metronidazole in amoebiasis and giardiasis. J Pak Med Assoc. 1997;47(6):154-

6. PMID: 9178149.

23.      Blessmann J, Van Linh P, Nu PA, et al. Treatment of asymptomatic intestinal Entamoeba histolytica infection. N Engl J Med. 2002;347(17):1384-5. PMID: 12397207.

24.      Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism and anti-inflammatory properties. Trends Pharmacol Sci. 2002;23(5):242-9. PMID:

11972592.

25.      MacGlashan DW Jr. Histamine as a mediator of inflammation: antihistamines inhibit cytokine production. Clin Exp Allergy. 2003;33(6):633-5. PMID:

14530789.

26.      Singla P, Bardoloi A, Parkash AA. Metabolic effects of obesity: a review. World J Diabetes. 2010;1(3):76-88. PMID: 21537431.

27.      Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature.

2006;444(7121):860-7. PMID: 17167474.

28.Stienstra R, van Diepen JA, Tack CJ, et al. Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA.

2011;108(37):15324-9. PMID: 21876127.

29.Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-β. Mol Cell. 2002;10(2):417-26. PMID: 12191486.

30.      Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(4):251-62.

PMID: 22436748.

31.      Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease.

Cell. 2017;168(6):960-76. PMID: 28283069.

32.      Rodgers JT, Lerin C, Haas W, et al. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1α and SIRT1. Nature. 2005;434(7029):113-8. PMID: 15744310.

33.      Tang Y, Li S, Zhou J, et al. Dexmedetomidine enhances mitochondrial biogenesis via AMPK/PGC-1α pathway in cardiomyocytes. Biochem Biophys Res Commun.

2020;527(3):719-25. PMID: 32289306.

34.      Palacios-González B, Vargas-Castrillón J, Velázquez-López L, et al. Effects of estetrol on lipid metabolism and insulin sensitivity in experimental models.

Horm Metab Res. 2021;53(8):529-37. PMID: 34393285.

35.      Arch JR, Wilson S. Prospects for β3-adrenoceptor agonists in the treatment of obesity and diabetes. Int J Obes. 1996;20(3):191-9. PMID: 8680450.

36.      Wang H, Liu L, Zhao H, et al. GABAergic regulation of hypothalamic AMPK signaling in energy balance. Neurosci Lett. 2019;701:73-80. PMID: 31085279.

37.      Schäcke H, Döcke WD, Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther. 2002;96(1):23-43. PMID: 12441176.

38.      Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-72. PMID: 17456850.

39.Miron VE, Kuhlmann T, Antel JP. Cells of the oligodendroglial lineage, myelination, and remyelination. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(2):184-93.

PMID: 20817064.

40.Ling C, Rönn T. Epigenetics in human obesity and type 2 diabetes. Cell Metab.

2019;29(5):1028-44. PMID: 31006630.

41.      Chen S, Zhou Y, Chen Y, et al. Epigenetic modulation by dexmedetomidine in neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2021;18(1):76. PMID: 33731084.

42.      Gao H, Dahlman-Wright K. The gene regulation of estrogen receptors: a perfect balance between genome, epigenome and environment. J Intern Med.

2011;270(2):123-37. PMID: 21535021.

43.      Li P, Zhao Y, Wu X, et al. Adrenergic regulation of adipocyte metabolism:

insights from gene expression and epigenetics. Front Endocrinol. 2020;11:576.

PMID: 33178164.

44.      Zhao S, Zhang Y, Liu H, et al. Baclofen modulates neuroinflammation and epigenetic signaling in obese mice. Brain Behav Immun. 2022;102:1-13. PMID:

34329780.

45.      Reddy TE, Pauli F, Sprouse RO, et al. Genomic determination of the glucocorticoid response reveals unexpected mechanisms of gene regulation.

Genome Res. 2009;19(12):2163-71. PMID: 19801529.

46.      Thaiss CA, Zmora N, Levy M, et al. The microbiome and innate immunity. Nature. 2016;535(7610):65-74. PMID: 27383982.

47.      Mei F, Lehmann-Horn K, Shen YA, et al. Accelerated remyelination during inflammatory demyelination prevents axonal loss and improves functional recovery. eLife. 2016;5:e18246. PMID: 27671736.

48.      Horton JD, Goldstein JL, Brown MS. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver. J Clin Invest.

2002;109(9):1125-31. PMID: 11994399.

49.      Lee AH, Scapa EF, Cohen DE, et al. Regulation of hepatic lipogenesis by the transcription factor XBP1. Science. 2008;320(5882):1492-6. PMID: 18556558.

50.      Accili D, Arden KC. FoxOs at the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation. Cell. 2004;117(4):421-6. PMID: 15137936.

51.Yan J, Li S, Li S. The role of dexmedetomidine in anti-inflammatory and metabolic regulation: focus on mTOR pathway. Int J Mol Sci. 2020;21(23):9282.

PMID: 33287242.

52.      Mauvais-Jarvis F, Clegg DJ, Hevener AL. The role of estrogens in control of energy balance and glucose homeostasis. Endocr Rev. 2013;34(3):309-38.

PMID: 23460719.

53.      Barthel A, Schmoll D, Unterman TG. FoxO proteins in insulin action and metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2005;16(4):183-9. PMID: 15860415.

54.      Kalra SP, Kalra PS. Neural regulation of energy homeostasis: implications for obesity. Obes Rev. 2004;5(1):3-12. PMID: 14969505.

55.      Barseghian A, Levine B, Greenberg AS, et al. Glucocorticoids and metabolic control: implications for insulin resistance and obesity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21(5):437-42. PMID: 29944668.

56.      Tilg H, Moschen AR. Gut microbiota: a key player in metabolic disorders. Clin Sci. 2014;126(2):91-8. PMID: 24001048.

57.      Hara T, Nakamura K, Matsui T, et al. Histamine and metabolic regulation: effects on glucose and lipid metabolism via H1 receptor pathways. Endocr J.

2019;66(3):219-28. PMID: 30498142.