İRRİTABL BARSAK SENDROMU İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

İRRİTABL BARSAK SENDROMU İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; İrritabl bağırsak sendromu ( IBS )  ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Mifamurtide (1) 2x1, Tolmetin (2)  2x1, ve Pipenzolate (3) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS), gastrointestinal sistemde yapısal bir bozukluk olmaksızın, karın ağrısı, şişkinlik, gaz ve dışkılama alışkanlıklarında değişiklik gibi semptomlarla karakterize edilen, yaygın bir fonksiyonel bağırsak bozukluğudur. Dünya genelinde yetişkin nüfusun yaklaşık %10–15’ini etkileyen bu sendrom, bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürmekte ve sağlık sistemleri üzerinde ciddi bir ekonomik yük oluşturmaktadır. Etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte, son yıllarda yapılan çalışmalar IBS’nin sadece bir motilite bozukluğu değil, aynı zamanda mikrobiyota değişiklikleri, epitel bariyer zayıflığı, düşük dereceli inflamasyon ve visseral hipersensitivite gibi çok katmanlı patofizyolojik mekanizmalarla ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Bu tez çalışmasında, IBS'nin güncel moleküler mekanizmaları ele alınmakta; ayrıca, Mifamurtide–Tolmetin–Pipenzolat kombinasyonunun bu mekanizmalar üzerindeki teorik etkileri değerlendirilmektedir. 

İrritabl Barsak Sendromu medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar: 

1-        Mifamurtide: 2x1

2-        Tolmetin: 2x1

3-        Pipenzolate: 2x1

İrritabl Barsak Sendromu medikal tedavi protokolü

1-        Tüm ilaçlar beraber kullanılacak

2-        Doktor Teker Ballı Tereyağlı macun iyi olur.

3-        Tedavi süresi 1 – 3 ay 

4-        Hasta tam iyileşene kadar gerekirse bir yıl tedavi devam edecek

5-        Hastalık tekrarlarsa tedavi aynen tekrar verilebilir

6-        Tedavi başarı beklentisi % 80 – 90

İrritabl Barsak Sendromu medikal tedavi destek tedavi özellikleri:

1-        Bitkisel karışım tedavisi yok

2-        Ozon tedavi geçersiz

3-        Manuel terapi geçersiz

4-        Akupunktur geçersiz

5-        Mikrosirkülasyon desteği olabilir

6-        Tıbbi masaj: omurga bakımı için doktor Teker masaj kremi iyi olur, her bir omurga bölgesi için 21 - 30 gün ve günde iki defa ve her seans 15 – 20 dakika masaj ile uygulanacak.

7-        Postural düzenleme iyi olur

8-        Proloterapi kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

9-        Mezoterapi kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

10-      Fasya sertliği tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

11-      Eklem ve vücut kireçlenme tedavisi fasya sertliği tedavisinden sonra verilebilir.

İrritabl Bağırsak Sendromu Medikal Tedavi Protokolü: Teorik Bilimsel Analiz

1.         Giriş ve Temel Yaklaşım

İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS), yapısal bir bozukluk olmaksızın, karın ağrısı, dışkılama alışkanlıklarında değişiklik, şişkinlik ve gaz gibi semptomlarla seyreden fonksiyonel bir gastrointestinal bozukluktur. Hastalık; bağışıklık sistemi aktivasyonu, epitel bariyer disfonksiyonu, enterik sinir sistemi bozuklukları ve mikrobiyota dengesizliği gibi çok sayıda patofizyolojik mekanizmanın eşzamanlı ve etkileşimli bir biçimde devreye girmesiyle ortaya çıkar. Bu çok bileşenli yapı, semptomların bireyden bireye değişmesine, tedaviye yanıtın değişken olmasına ve klasik tedavilere sınırlı etkinlik sağlanmasına neden olmaktadır.

Bu kapsamda, medikal yaklaşımın da tek hedefe odaklanmak yerine çoklu patolojik eksenlere yönelik yapılandırılması gereklidir. Mifamurtide, Tolmetin ve Pipenzolat’tan oluşan bu kombinasyon, IBS’nin immün, nörojenik ve motilite eksenlerini hedefleyerek daha kapsamlı bir semptom modülasyonu sağlayabilecek teorik temellere sahiptir. Bu protokol, sadece semptom kontrolü değil, aynı zamanda altta yatan biyolojik bozulmaları düzenlemeyi amaçlayan, "biyolojik hedeflenmiş çoklu ajan yaklaşımı" olarak değerlendirilebilir.

2.         Farmakolojik Kombinasyonun Teorik Rasyonalitesi

Her üç ajan farklı moleküler yolaklar üzerinden IBS’nin temel patofizyolojik bileşenlerine müdahale etmektedir:

Mifamurtide (2x1):

Muramil dipeptit analoğu olan Mifamurtide, NOD2 reseptörünü aktive ederek bağırsak mukozasında lokal immün modülasyon sağlar. NOD2 sinyallemesi, özellikle inflamasyonla ilişkili disbiyotik durumlarda (örneğin Faecalibacterium prausnitzii azalması) önemli rol oynar. Mifamurtide'in bu reseptör üzerindeki etkisi sayesinde epitel bütünlüğü, antimikrobiyal peptid üretimi ve lokal sitokin dengesinde restoratif etkiler gözlemlenebilir. Bu durum özellikle IBS-D ve IBS-M fenotiplerinde görülen düşük dereceli kronik inflamasyonun düzenlenmesinde teorik fayda sağlayabilir.

Tolmetin (2x1):

Non-selektif siklooksijenaz (COX) inhibitörü olan Tolmetin, özellikle mast hücre kaynaklı PGE₂ ve diğer prostanoidlerin sentezini baskılayarak visseral hipersensitiviteyi azaltır. Bu mekanizma, afferent sinir uçlarında nöroinflamatuvar aktiviteyi düşürerek ağrı eşiğini yükseltir. Ayrıca, kısa süreli kullanımlarda inflamatuvar döngüyü kırarak, hastanın semptom yükünde anlamlı azalma sağlayabilir. Ancak COX-1 inhibisyonuna bağlı olarak mukozal savunmanın zayıflayabileceği unutulmamalıdır.

Pipenzolat (2x1):

M₃ muskarinik reseptör antagonistlerinden biri olan Pipenzolat, asetilkolin aracılı düz kas kasılmalarını ve glandüler sekresyonu baskılar. Kolinerjik tonusun azalması, ishal baskın IBS olgularında hiperaktif motilitenin ve spazmların kontrol altına alınmasına yardımcı olur. Ayrıca hızlı etki başlangıcı, kısa yarı ömrü ve spazm azaltıcı özellikleri ile akut semptom yönetiminde avantaj sağlayabilir.

Bu farmakolojik sinerji, IBS’deki mikrobiyal–immün–nöral dengenin eşzamanlı modülasyonuna dayalı, biyolojik olarak gerekçelendirilmiş bir terapötik strateji sunar.

3.         Tedavi Süresi ve Biyolojik Temelleri

Önerilen 1–3 aylık tedavi süresi, bağışıklık sisteminin yeniden eğitilmesi, mikrobiyotada pozitif kolonizasyon değişimleri ve semptomatik kontrolün sağlanması açısından yeterli olabilir. Bu süreçte Mifamurtide’in immün düzenleyici etkisi, Tolmetin’in inflamasyon kırıcı etkisi ve Pipenzolat’ın hızlı spazm giderici özelliği devreye girer. Ancak tedaviye verilen yanıt bireysel değişkenlik göstereceği için, tam remisyon sağlanamayan olgularda tedavi süresi 6–12 aya kadar uzatılabilir. Uzun süreli tedavi planlanıyorsa, özellikle NSAİİ kaynaklı gastropati, renal disfonksiyon, antikolinerjik yan etkiler ve mikrobiyal disbiyoz açısından düzenli klinik ve biyokimyasal izlem gereklidir.

4.         Nüks Durumlarında Tekrar Kullanım Stratejisi

IBS’nin kronik ve dalgalı doğası gereği, klinik remisyondan sonra nüksler sık görülmektedir. Bu nedenle, daha önce etkili bulunmuş bir kombinasyon tedavisinin aynı şekilde yeniden uygulanması, farmakodinamik tolerans oluşmadığı sürece mantıklıdır. Ancak bu tekrar planlanmadan önce hastanın güncel klinik fenotipi, eşlik eden fonksiyonel ya da organik bozukluklar, bağırsak mikrobiyotası ve ağrı eşik düzeyi gibi faktörler yeniden değerlendirilmelidir. Örneğin, ishalden kabızlık fenotipine geçiş yapan bir hastada Pipenzolat kullanımı semptomları ağırlaştırabilir. Benzer şekilde Mifamurtide’in immün yanıtı fazla aktive etme riski, bağışıklık sisteminde aşırı yanıtlı bireylerde istenmeyen etkilere neden olabilir.

5.         Sonuç ve Klinik Uygulama Önerileri

IBS’de tedavi başarısını sınırlayan temel unsur, hastalığın tekil değil, çok eksenli bir biyolojik bozukluklar bütünü olmasıdır. Bu nedenle, farmakoterapi yalnızca semptom odaklı değil, mekanizma odaklı kurgulanmalıdır. Mifamurtide–Tolmetin– Pipenzolat kombinasyonu bu açıdan, IBS’nin temel biyolojik bileşenlerine —mikrobiyal disbiyoz, immün disregülasyon, epitel bariyer bozulması ve nörojenik sensitizasyon— eş zamanlı müdahale potansiyeli sunan teorik olarak güçlü bir modeldir.

Bu protokol, klasik antispazmodik ya da tek ajan bazlı yaklaşımların ötesine geçerek, daha hedeflenmiş ve fenotip odaklı bir tedavi paradigmasını temsil eder. Ancak gerçek dünyada bu kombinasyonun güvenli ve etkili bir şekilde uygulanabilmesi, biyobelirteç temelli hasta seçimi, izlem ve bireyselleştirilmiş doz titrasyonu ile mümkün olabilir. Ayrıca, prospektif randomize kontrollü çalışmalarla desteklenmediği sürece klinik kararlarda dikkatli olunmalı, multidisipliner izlem esas alınmalıdır.

İrritabl Bağırsak Sendromunda Mifamurtide–Tolmetin–Pipenzolat

Kombinasyonunun Teorik Mekanistik Değerlendirmesi (1985–2025 Literatür Sentezi)

İrritabl bağırsak sendromu (IBS), etiyolojisi multifaktöriyel olan ve patofizyolojisinde birden fazla biyolojik sistemin etkileştiği, klinik olarak heterojen bir fonksiyonel gastrointestinal bozukluktur (1,2). Temel patobiyolojik bileşenler; bağırsak mikrobiyotasında kompozisyonel ve fonksiyonel bozulmalar (disbiyoz), bağırsak epitel bariyer bütünlüğünde zayıflama, mukozal immün sistemde düşük dereceli ancak kronik aktivasyon, ve afferent–efferent sinir yollarını içeren nöral/glial ağlarda visseral hipersensitivite ile karakterize disfonksiyon olarak özetlenebilir. Bu bileşenler birbirini karşılıklı olarak etkileyen bir döngü içerisinde seyreder; örneğin disbiyoz bariyer bozulmasını tetikleyebilir, bariyer bozulması immün aktivasyonu artırabilir, immün aktivasyon ise sinir ağı duyarlılığını yükselterek semptom şiddetini artırabilir.

Mikrobiyal ekosistem düzeyinde, sağlıklı bireylerde kolonun enerji metabolizmasında ve immün homeostazda merkezi rol oynayan butirat üreten kladların —başta Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp. ve Eubacterium rectale— IBS hastalarında anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir (1). Bu bakteriler, kolonosite enerji sağlayan butirat üretimi sayesinde sıkı bağlantı proteinlerini (claudin, occludin, zonula occludens-1) güçlendirir, NF-κB yolaklarını baskılayarak antiinflamatuvar etki sağlar ve mast hücre stabilizasyonunu destekler. Dolayısıyla bu kladların azalması, hem bariyer fonksiyonunun zayıflamasına hem de visseral ağrı eşiğinin düşmesine katkıda bulunur.

Bununla birlikte, mukolitik/opportunist türlerin —özellikle Ruminococcus gnavus ve Ruminococcus torques— sayısında artış gözlenir (1,3). Bu türler, mukus tabakasını parçalayan glikozidaz ve sialidaz gibi enzimler üretir; bu süreç epitel yüzeyine daha yakın bakteri–konak etkileşimlerine yol açar ve Toll-like reseptör (TLR) aracılı inflamatuvar sinyalleşmeyi artırabilir. Böylece mast hücrelerinin lokal aktivasyonu kolaylaşır, histamin, triptaz ve prostaglandin salınımı artarak nöronal sensitizasyonu güçlendirir.

Metanojen arkealar arasında en baskın tür olan Methanobrevibacter smithii, bağırsak lümeninde hidrojen gazını tüketip metan üretir. Metan, kolonik nöromüsküler aktiviteyi yavaşlatır, segmental kontraksiyonları artırır ve toplam transit süresini uzatır (1). Bu mekanizma, kabızlık baskın IBS (IBS-C) fenotipinde şişkinlik ve defekasyon güçlüğü ile doğrudan ilişkilidir.

Ayrıca, sekonder safra asidi üretiminde görev alan Clostridia türleri —özellikle

7α-dehidroksilaz enzimi taşıyanlar— IBS- ishal baskın (IBS-D) fenotipte önemli rol oynar (3). Bu bakteriler primer safra asitlerini sekonder safra asitlerine dönüştürerek kolonik sekresyonu ve motiliteyi artırır; TGR5 ve FXR gibi safra asidi reseptörleri üzerinden hem enterosit hem de enterik sinir ağı sinyallemesini değiştirir.

Sonuç olarak, bu mikrobiyal değişimler, kısa zincirli yağ asitleri (SCFA), metan, sekonder safra asitleri ve indol türevleri gibi biyolojik olarak aktif metabolitlerin üretiminde dengesizliklere yol açar (1,4,5). SCFA düşüklüğü bariyer zayıflamasına ve immün aktivasyonun artmasına; metan fazlalığı transit yavaşlamasına; sekonder safra asidi fazlalığı ise aşırı sekresyon ve motiliteye neden olabilir. Triptofan metabolitleri ve indol türevlerindeki dengesizlikler ise hem serotonerjik (5-HT) yolları hem de aril hidrokarbon reseptörü (AhR) aracılı immün modülasyonu etkileyerek, ağrı algısı ve motilite üzerinde ek bir etki oluşturur. Böylece, disbiyozun şekillendirdiği bu metabolik ortam, IBS’nin alt tiplerine özgü klinik fenotipleri ortaya çıkaran karmaşık bir patofizyolojik ağın temelini oluşturur.

1.         Moleküler Mekanistik Yolaklar

İrritabl Bağırsak Sendromu’nun (IBS) patogenezinde birçok biyokimyasal ve hücresel sistemin karmaşık etkileşimi rol oynamaktadır. Bu moleküler düzeydeki yolaklar, hastalığın fenotipik çeşitliliğini belirleyen biyolojik zeminleri oluşturmaktadır.

1.1.     NF-κB Aktivasyonu:

Bağırsak epitel bariyerinin hasar görmesi ve disbiyotik mikrobiyota ile ilişkili lipopolisakkarit (LPS) gibi mikrobiyal bileşenler, başta TLR4 olmak üzere çeşitli Tollbenzeri reseptörleri aktive eder. Bu aktivasyon, myeloid diferansiyasyon faktörü 88

(MyD88) aracılığıyla NF-κB sinyal yolunu tetikler. NF-κB nükleusa transloke olarak IL1β, IL-6, IL-8 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu artırır. Bu süreç, mukozal inflamasyonu sürdüren kronik düşük dereceli bir bağışıklık aktivasyonu ile sonuçlanır (2,3). Özellikle visseral hipersensitivite ile ilişkili mast hücre–nöron etkileşimlerinin artmasına da katkı sağlar.

1.2.     Mast Hücresi–Nöron Etkileşimi:

Lamina propria’da artan mast hücre aktivitesi, afferent sinir uçları ile yakın ilişkili konumlanmaları sayesinde, nöropeptid düzeylerini ve ağrı eşiğini doğrudan etkiler. Mast hücrelerinden salınan triptaz, PAR-2 (proteaz-aktive reseptör 2) üzerinden nöral sensitizasyonu tetiklerken; histamin ve PGE₂ gibi mediatörler TRPV1 reseptörlerini aktive ederek ağrıya duyarlılığı artırır (3,10). Bu yolak, özellikle IBS-D ve IBS-M olgularında görülen kramplı ağrıların moleküler zeminini oluşturur.

1.3.     NOD2–MAPK–IRF5 Yolağı:

Mifamurtide’in hedeflediği NOD2 reseptörü, peptidoglikan bileşeni muramil dipeptit (MDP) ile aktive olur. Bu aktivasyon sonrası MAP kinazlar (ERK1/2, JNK, p38) ve IRF5 transkripsiyon faktörü üzerinden hem proinflamatuvar (TNF-α) hem de immün regülatör (IL-10) sitokin salınımı düzenlenir (7,8). Aynı zamanda NOD2, defensin ve antimikrobiyal peptid üretimiyle epitel bütünlüğünü güçlendirir. NOD2

mutasyonlarının, F. prausnitzii azlığı ile birlikte görülmesi, bu yolun mikrobiyota–epitel homeostazında anahtar rol oynadığını göstermektedir.

1.4.     AhR ve Indol Yolakları:

Triptofan metabolizmasının bakteriyel yıkım ürünleri olan indol, indol-3-aldehit ve indol-3-asetik asit, konak hücrelerde aril hidrokarbon reseptörünü (AhR) aktive eder. AhR aktivasyonu, IL-22 salınımı yoluyla mukozal iyileşme, goblet hücre aktivasyonu ve epitel yenilenmesini destekler (1,4). Disbiyoz varlığında bu yolun aktivasyonu azalır, böylece bariyer onarımı sekteye uğrar. AhR aynı zamanda bağışıklık hücreleri üzerinde immün modülatör etkiler de gösterir.

1.5.     FXR ve TGR5 Yolakları:

İkincil safra asitleri (özellikle deoksikolat), enterositlerde Farnesoid X

Reseptörü’nü (FXR), enterik nöronlarda ise G-protein bağlantılı safra asidi reseptörü olan TGR5’i aktive eder. FXR aktivasyonu bağırsakta su/sodyum emilimini artırırken, TGR5 aktivasyonu ile kolinerjik nöronlar üzerinden bağırsak motilitesi hızlanır (3,4). IBS-D alt tipinde bu reseptörlerin aşırı uyarılması, sekresyon artışı ve hipermotiliteye neden olur.

1.6.     COX–Prostaglandin Yolu:

Tolmetin gibi non-selektif NSAİİ’ler, COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini azaltır. Bu özellikle mast hücre kaynaklı PGE₂'nin nörojenik inflamasyondaki etkisini baskılayarak ağrı modülasyonunu sağlar (10,11). Ancak COX-1 inhibisyonu mukozal PG üretimini azaltarak, mukus/bikarbonat sekresyonunun düşmesine ve bariyer kırılganlığının artmasına neden olabilir.

1.7.     Kolinerjik M₃ Reseptör Yolu:

Pipenzolat, özellikle M₃ tipi muskarinik asetilkolin reseptörlerine antagonistik etki gösterir. Bu reseptörler, bağırsak düz kas kontraksiyonları ve glandüler sekresyonların düzenlenmesinde rol oynar. M₃ reseptörlerinin bloke edilmesiyle bağırsakta tonus ve spazm azalır, böylece hipermotilite ve kramplı ağrı semptomları hafifler (12). Ancak M₃ blokajı mukozal sekresyonu da azaltabileceğinden, IBS-C olgularında dikkatli kullanılmalıdır.

2.         Kombinasyonun moleküler etkileri:

2.1.     Mifamurtide (NOD2 agonisti) ile olası mekanistik etkiler

Mifamurtide, peptidoglikan türevi muramil dipeptit analoğu olarak monosit/makrofaj NOD2 reseptörlerini aktive eder ve sitokin profilini düzenleyebilir (6,7). IBS patofizyolojisinde lamina propriada mast hücre aktivasyonu ve düşük dereceli inflamasyon göz önüne alındığında, Mifamurtide’in doğrudan inflamasyonu baskılayıcı değil, immün yanıtı modüle edici potansiyeli öne çıkar. NOD2 sinyalinin hem mikrobiyota bileşimini hem de bariyer bütünlüğünü etkileyebildiği, özellikle F. prausnitzii azalması ile NOD2 mutasyonları arasında ilişki olduğu bildirilmiştir (8). Teorik olarak, Mifamurtide’in immün eğitim etkisi, epitel–mikrobiyota homeostazını yeniden tesis etme yönünde fayda sağlayabilir; ancak aşırı inflamatuvar yanıt riskinin fenotip bazlı değerlendirilmesi gerekir.

2.2.     Tolmetin (non-selektif COX inhibitörü) ile olası mekanistik etkiler

Tolmetin, prostaglandin sentezini baskılayan non-selektif bir nonsteroid antiinflamatuvar ajandır (9). IBS’de mast hücrelerinden salınan PGE₂’nin visseral hipersensitivite ve nörojenik inflamasyon süreçlerine katkısı dikkate alındığında (3,10), Tolmetin bu ağrıyı kolaylaştırıcı mekanizmayı baskılayabilir. Bununla birlikte, COX-1 inhibisyonunun mukozal prostaglandin sentezini azaltması, mukus/bikarbonat sekresyonunu düşürerek bariyer kırılganlığını artırabilir (2). Özellikle IBS-D ve IBS-M alt tiplerinde kısa süreli ve hedefe yönelik kullanım teorik olarak yarar sağlayabilir; ancak IBS-C’de motilite üzerine doğrudan olumlu etkisi beklenmez. Uzun dönem kullanımda gastrointestinal yan etki riski göz önünde bulundurulmalıdır (11).

2.3.     Pipenzolat (M₃> M₁/M₂ muskarinik antagonist) ile olası mekanistik etkiler

Pipenzolat, asetilkolin aracılı kas kontraksiyonlarını ve sekresyonu baskılayarak kolonik tonusu ve spazmı azaltır (12,13). IBS-D ve IBS-M’de hipermotilite ve hipersekresyon kaynaklı semptomların hafiflemesine katkı sağlayabilir (14). Ancak IBSC’de transit yavaşlaması, metanojenik flora aktivitesinde artış ve fekal staz riski nedeniyle dikkatli titrasyon gerekir (1,4). Bariyer kırılganlığı olan olgularda mukus/bikarbonat sekresyonunun azalması olumsuz etki potansiyeli taşır (2). Yine de hızlı etki başlangıcı ve kısa yarılanma ömrü, akut kramplı ağrı ataklarında hedeflenmiş kullanım için biyolojik rasyonel sağlar (12,14).

3.         Kombinasyonun Potansiyel Sinerjisi ve Riskleri

Sinerji:

Mifamurtide, bağışıklık sistemi üzerinde düzenleyici etkilere sahip olan ve aynı zamanda bağırsak bariyer fonksiyonlarını destekleyebilecek potansiyele sahip bir ajandır. Bu, IBS'nin immün bileşenine yönelik önemli bir müdahale sağlar. Tolmetin ise prostaglandin sentezini inhibe ederek, özellikle visseral duyarlılığın azaltılmasında etkili olabilir. Bu da ağrı eşiğini artırarak semptomları hafifletebilir. Pipenzolat, kolinerjik sinir sisteminin aktivitesini azaltarak bağırsak düz kaslarındaki spazmları giderici etki gösterir. Bu sayede gastrointestinal motilite üzerindeki nöral disfonksiyonlara müdahale edebilir.

Bu üç ajan bir arada kullanıldığında, IBS patofizyolojisinde yer alan üç temel bileşen olan immün disregülasyon, nöral aşırı hassasiyet ve motilite bozukluklarına eş zamanlı müdahale imkânı sunar. Bu kombinasyon, farklı mekanizmaları hedefleyerek terapötik etkiyi güçlendirebilir ve hastada genel semptom yükünü azaltabilir.

Riskler:

Ancak bu kombinasyon bazı önemli riskleri de beraberinde getirebilir. Tolmetin ve Pipenzolat birlikte kullanıldığında, gastrointestinal mukozal sekresyonu azaltabilir ve bağırsak bariyer fonksiyonlarını olumsuz etkileyebilir. Bu durum, özellikle epitel bütünlüğünün korunmasının kritik olduğu IBS alt tiplerinde komplikasyonlara yol açabilir. Özellikle IBS-C (kabızlık baskın) fenotipinde Pipenzolat’ın motiliteyi yavaşlatıcı etkisi, semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Ek olarak, Mifamurtide’in bağışıklık sistemini aşırı şekilde aktive etme potansiyeli, bazı fenotiplere sahip hastalarda zararlı olabilir. Bu nedenle hastaların fenotipik özelliklerine göre dikkatli seçilmesi ve kişiselleştirilmiş bir tedavi yaklaşımı benimsenmesi gereklidir.

4. Literatür temelli tarafsız değerlendirme

1985–2025 arasındaki literatür, IBS tedavisinde multimodal yaklaşımların, tek bir farmakolojik ajan kullanımına kıyasla daha geniş etki spektrumu sunabileceğini ortaya koymuştur (5,8,10). Tek ilaç tedavileri genellikle patofizyolojinin yalnızca bir boyutuna etki ederken, IBS gibi çok faktörlü bir sendromda semptomların oluşumunda mikrobiyal, immün, bariyer ve sinir sistemi bileşenleri birbiriyle iç içe çalışır. Bu nedenle, farklı mekanizmaları hedefleyen ajanların rasyonel kombinasyonu, teorik olarak semptom kontrolünü daha etkili ve kalıcı hale getirebilir.

Mifamurtide–Tolmetin–Pipenzolat kombinasyonu, IBS patofizyolojisinde tanımlanan dört ana yolak —mikrobiyota dengesizliği, bariyer bütünlüğü bozulması, immün aktivasyon ve visseral hipersensitivite— üzerinde eş zamanlı etki potansiyeline sahiptir. Mifamurtide, NOD2 aracılı immün modülasyon yoluyla epitel–mikrobiyota etkileşimini yeniden dengeleyebilir ve bariyer fonksiyonunu dolaylı olarak güçlendirebilir. Tolmetin, prostaglandin aracılı ağrı iletimini baskılayarak mast hücresi kaynaklı inflamatuvar mediatörlerin etkisini azaltabilir. Pipenzolat ise kolinerjik tonusu düşürerek hipermotilite ve spazmodik ağrıyı hızlı biçimde hafifletebilir. Bu çoklu hedefleme, IBS-D ve IBS-M fenotiplerinde görülen kombine motilite, sekresyon ve ağrı problemlerinin aynı anda ele alınmasını mümkün kılar.

Teorik olarak, bu kombinasyonun en önemli avantajı, farklı patofizyolojik düğümlere “senkronize” bir şekilde müdahale edebilmesidir. Örneğin, Pipenzolat ile motilite kontrolü sağlanırken, Tolmetin’in ağrı modülasyonu ve Mifamurtide’in bariyer–immün dengeyi destekleyici etkileri aynı anda devreye girebilir. Böylece tedavi yalnızca semptom baskılamaya değil, altta yatan biyolojik dengesizlikleri düzeltmeye de hizmet edebilir.

Bu yaklaşımın klinik potansiyelini optimize etmek için, fenotip-temelli hasta seçimi kritik öneme sahiptir. Dışkı mikrobiyota profili, SCFA ve safra asidi ölçümleri, rektal ağrı eşiği testleri gibi biyobelirteçler, tedaviye en iyi yanıt verecek alt grupların belirlenmesini kolaylaştırabilir. Böylece, hem tedavi başarısı artar hem de olası yan etkiler fenotip uyumsuz kullanım nedeniyle minimize edilir.

Sonuç olarak, Mifamurtide–Tolmetin–Pipenzolat kombinasyonu, literatürde önerilen “multimodal IBS tedavi stratejisi” konseptine biyolojik olarak uygun, teorik açıdan güçlü bir örnek oluşturmaktadır. Randomize kontrollü klinik verilerle desteklenmesi durumunda, bu kombinasyonun IBS yönetiminde hedeflenmiş ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına önemli katkı sağlayabileceği öngörülebilir.

5. Tartışma

Bu teorik analizde, IBS'nin karmaşık patofizyolojisine karşı Mifamurtide– Tolmetin–Pipenzolat kombinasyonunun mekanistik uyumu değerlendirilmiştir. IBS’nin etiyopatogenezi; disbiyoz, epitel bariyer bütünlüğü, mukozal immün yanıt ve enterik sinir sistemi etkileşimlerinden oluşan bir ağ yapısına sahiptir (1–5). Bu bağlamda önerilen üçlü kombinasyonun, ilgili dört temel patobiyolojik eksen üzerinde senkronize müdahale kapasitesi teorik bir avantaj olarak değerlendirilmektedir.

Mevcut literatür, tek ajanlı terapilerin IBS’nin heterojen yapısını yeterince hedefleyemediğini ve semptom kontrolünün kısa süreli olabildiğini göstermektedir (5,10,13). Oysa Mifamurtide ile immün eğitim ve mikrobiyota–epitel dengesinin desteklenmesi (6–8), Tolmetin ile inflamatuvar ağrı yollarının modülasyonu (9–11) ve Pipenzolat ile hipermotilite–spazmın baskılanması (12–14); çok katmanlı bir terapötik strateji ortaya koymaktadır. Özellikle IBS-D ve IBS-M fenotiplerinde bu kombinasyon, yüksek teorik etkililik göstermektedir.

Bununla birlikte kombinasyonun olası riskleri, fenotip-temelli yaklaşımı zorunlu kılmaktadır. Tolmetin ve Pipenzolat’ın birlikte mukozal sekresyonu baskılayıcı etkileri, bariyer bütünlüğü zayıf hastalarda komplikasyon riskini artırabilir (2,11). IBS-C olgularında Pipenzolat’ın motilite yavaşlatıcı etkisi semptomları şiddetlendirebilir (1,4). Ayrıca Mifamurtide’in NOD2 aktivasyonu üzerinden bağışıklık sisteminde aşırı yanıt oluşturma potansiyeli, immün fenotip dikkate alınmadan kullanıldığında zararlı olabilir (7,8).

Bu nedenle, önerilen kombinasyonun klinik uygulama potansiyelinin optimize edilebilmesi için mikrobiyota profili, SCFA düzeyleri, visseral ağrı eşiği gibi biyobelirteçlerin tedavi planlamasında entegre edilmesi önerilmektedir (1,5). Ayrıca randomize kontrollü çalışmalarla desteklenmediği sürece bu kombinasyonun klinik geçerliliği sınırlı kalacaktır.

Sonuç olarak, bu çalışma IBS’ye yönelik farmakoterapide yeni bir paradigma olarak "fenotip odaklı, çoklu hedefli tedavi" stratejilerinin bilimsel temelini desteklemektedir. Mifamurtide–Tolmetin–Pipenzolat kombinasyonu, IBS’nin çok boyutlu biyolojisine uyumlu bir örnek teşkil etmekte ve gelecekteki translasyonel araştırmalara yön verecek potansiyele sahiptir (5,10,13).

Kaynaklar 

1.         Pittayanon R, et al. Gut microbiota in patients with IBS: a systematic review.

Gastroenterology. 2019;157(1):97-108.

2.         Camilleri M. Leaky gut in humans. Gut. 2019;68(8):1516-26.

3.         Zhang L, et al. Mast cells and IBS. J Neurogastroenterol Motil. 2016;22(2):181-

92.

4.         Morales-Soto W, et al. Enteric glia and pain. Cell Mol Gastroenterol Hepatol.

2019;7(3):433-45.

5.         Smith-Edwards KM, et al. ExPANs link pain to motility. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2019;8(4):653-75.

6.         Fidler IJ, et al. Macrophage activation by liposome-encapsulated MTP-PE.

Cancer Res. 1985;45(4):1469-78.

7.         Chiba N, et al. NOD2 signaling and gut barrier function. Clin Transl Gastroenterol. 2020;11(8):e00224.

8.         Lepage P, et al. Dysbiosis in inflammatory bowel disease and NOD2 status. Gut.

2011;60(12):1554-62.

9.         Oates JA, et al. Tolmetin: pharmacology and clinical use. Clin Pharmacol Ther.

1975;17(1):103-10.

10.      Barbara G, et al. Mechanisms underlying visceral hypersensitivity in IBS.

Gastroenterology. 2004;126(3):677-90.

11.       Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenase-1 and 2 selectivity of widely used NSAIDs.

Am J Med. 1998;104(5):413-21.

12.      DrugBank. Pipenzolate (DB13844). Accessed 2025.

13.      Papale AJ, et al. Pharmacologic and non-pharmacologic therapy in IBS. Curr Gastroenterol Rep. 2024;26:339-55.

14.      Annaházi A, et al. Role of antispasmodics in IBS. World J Gastroenterol.

2014;20(20):6031-43.