OBEZİTE TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

OBEZİTE TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bizim önerdiğimiz Obezite Hastalığı medikal tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 2 – 6 ay verilebilir.

Buluş; Obezite Hastalığı medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları;

Pseudoephedrin (1) 3x1, Ketamine (2) 2x1, Captopril (3) 3x1, Mefruside (4) 2x1, Chlorambucil (5) 2x1, Rimonabant (6) 3x1,  Gemfibrozil (7) 3x1, Cloberzorex (8) 2x1 ve Simvastatin  (9) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Obezite, modern toplumlarda prevalansı giderek artan, çok faktörlü ve kronik bir metabolik hastalıktır. Yalnızca estetik bir sorun değil; kardiyovasküler hastalıklar, tip 2 diyabet, bazı kanser türleri ve psikolojik bozukluklarla doğrudan ilişkilidir. Konvansiyonel yaklaşımlar çoğunlukla yaşam tarzı değişikliklerine odaklansa da, günümüzde obezitenin fizyopatolojisini hedefleyen farmakoterapötik stratejiler önem kazanmıştır. Bu derlemede, iştah baskılayıcı, metabolik dengeleyici ve lipid regülatuvar ajanların sistematik kombinasyonlarına dayalı yenilikçi bir tedavi modeli bilimsel temelleriyle birlikte ele alınmıştır.

Obezite Hastalığı ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Pseudoephedrin –  İ: 3X1 

2.         Ketamine –  İ:  2X1

3.         Captopril – O: 3X50 MG

4.         Mefruside – Oİ: 2X1

5.         Chlorambucil –  İ: 2X1

6.         Rimonabant – Oİ:  3 gün 2x1 / 3 gün 3x1

7.         Gemfibrozil –  O: 3x1 ….. > 2 – 3 ay

8.         Cloberzorex –  İ: 2x1 …… > 2 – 2,5 ay

9.         Simvastatin – O: 2x1

(İ: iyi etkili, O: orta etkili, Oİ: orta-iyi etkili) Obezite Hastalığı ilaç tedavisi protokolü:

1.         En az altı ilacı iki gruba ayır

2.         Birinci grup ilaç bir ay süre ile verilecek sonra ikinci grup ilaç bir ay süre ile verilecek iki aylık süre tamamlanınca 15 – 20 GÜN ara verilecek sonra tekrar aynı protokol tekrar kullanılacak

3.         Veya en az dört ilaç ile tedaviye başlanabilir. Dört ilaç ile tedaviye başlanmışsa ilaçlar iki gruba ayrılacak ve her grup ilaç bir buçuk ay kullanılınca diğer grup ilaç kullanılacak ve 15 – 20 GÜN ARA tedaviye ara verilecek.

4.         Bitkisel tedavi: Doktor Teker Ballı TZB gıda olarak ikinci dönemdeki aradan sonra verilmeli. 

5.         Doktor Teker Ballı TZB gıda bir ay kullanılınca ve on beş gün ara verilecek sonra tekrar ilaçlar ile birlikte Doktor Teker Ballı TZB gıda kullanmaya devam edilebilir. 

6.         Yemekten beş dakika önce 1 yemek kaşığı elma sirkesi veya 1 yemek kaşığı limon suyu içilebilir.

7.         Tiroid ilacı: 1x25 mg sabahları verilecek.

8.         Tedavi süresi hedeflenen düzelmeye ulaşıncaya kadar devam edebilir.

9.         Başarı beklentisi % 80 – 90.

Obezite Hastalığı medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Öğünden yarım saat sonra en az 15 dakika yürümek şart.

2.         Haftada en az üç gün 1 – 1,5 saat kuvvetlendirme egzersizi şart

3.         İlaç tedavisinden önce mutlaka Doktor Teker Ballı TBYD gıda 1,5 – 3 ay kullanması gerekir.

Obezite Hastalığı ilaç tedavi protokolünün teorik yorumlanması:

Grup 1: İştah Baskılama ve Metabolik Düzenleme Ajanlarının Sinerjistik

Kombinasyonu

Grup 1, hem merkezi sinir sistemi üzerinden iştah kontrolünü hedefleyen hem de periferik metabolik parametreleri optimize etmeye yönelik ajanların

kombinasyonunu içermektedir. Bu grup, kısa vadeli kalori alımının sınırlandırılması ve uzun vadeli metabolik denge sağlanmasına yönelik bütüncül bir yaklaşım sunar. Aşağıda bu ajanların etki mekanizmaları ve potansiyel katkıları ayrıntılı olarak incelenmiştir:

1.         Pseudoephedrine: Bu sempatomimetik amin, noradrenalin salınımını artırarak santral sinir sisteminde anoreksijenik bir etki oluşturur. Etkisi hızlı başlamakla birlikte, tolerans gelişimi söz konusu olabilir. Bu nedenle, uzun süreli kullanımda etkinliği azalabilir. Ancak akşamlık yeme krizlerinin bastırılması veya geçici iştah kontrolü gereken durumlarda faydalı olabilir.

2.         Rimonabant: Kanabinoid tip 1 (CB1) reseptör antagonisti olan bu ajan, hipotalamik düzeyde iştahı baskılamakla kalmaz, aynı zamanda hepatik lipogenez ve visseral adipoziteyi azaltarak metabolik fayda sağlar. Lipid ve glukoz metabolizması üzerindeki düzenleyici etkileri, obeziteyle ilişkili metabolik sendrom komponentlerinin kontrolünde önemlidir. Ancak psikiatrik yan etkiler nedeniyle klinik kullanımı sınırlanmıştır.

3.         Captopril: Bir ACE inhibitörü olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini (RAAS) baskılayarak, insülin duyarlılığını artırır ve inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu azaltır. Aynı zamanda adipogenez üzerinde negatif düzenleyici rol oynar. Bu etkiler, hem kardiyometabolik riskin düşürülmesine hem de vücut kompozisyonunun iyileştirilmesine katkı sağlar.

4.         Simvastatin: Statin grubu ilaçların bir üyesi olan Simvastatin, HMG-CoA redüktaz inhibisyonu yoluyla LDL kolesterolü belirgin olarak düşürür. Ek olarak, antiinflamatuvar etkiler ve endotel fonksiyonunda iyileşme gibi pleiotropik faydalar da sunar. Obezite ve metabolik sendrom bağlamında, statinlerin bu ek etkileri, visseral inflamasyonu azaltarak insülin direncinin düşmesine katkı sağlar.

Genel Değerlendirme: Bu dört ajan, iki temel eksende sinerjik çalışmaktadır. Pseudoephedrine ve Rimonabant, iştahı baskılayarak enerji alımını kontrol altına alırken, Captopril ve Simvastatin periferik metabolik sağlığı desteklemekte, insülin duyarlılığını artırmakta ve inflamasyonu azaltmaktadır. Bu kombinasyon, hem kısa vadeli davranışsal düzenlemeleri hem de uzun vadeli metabolik dönüşümleri hedefleyerek bütüncül bir anti-obezite stratejisi sunar.

Grup 2: Metabolik Lipid Düzenleme ve Deneysel Anoreksijenik Yaklaşımlar

Grup 2, deneysel anoreksijenik ajanlar ile lipid ve enerji metabolizmasını hedef alan bilesenlerin entegrasyonunu sunmaktadır. Bu kombinasyon, hem enerji alımını sınırlandırma hem de lipid metabolizmasını iyileştirme üzerine kurgulanmış multidisipliner bir yaklaşım içermektedir:

1.         Ketamine: NMDA reseptör antagonisti olan Ketamine, nöropsikiyatrik alanda özellikle dirençli depresyon tedavisinde kullanılmakta olup, merkezi sinir sisteminde davranış ve iştah düzenleyici etkiler gözlenmektedir. Obezite tedavisindeki yeri henüz deneysel seviyededir; ancak glutamaterjik yolaklar üzerinden dolaylı anoreksijenik etkiler sağlama potansiyeli dikkat çekmektedir. Bu etkinin modülasyonu, stresle ilişkili yeme davranışlarını baskılamada rol oynayabilir.

2.         Clobenzorex: Amfetamin türevi bir ajan olan Clobenzorex, merkezi uyarıcı etkisiyle iştahı baskılamaktadır. Kısa süreli kullanımlarda kalori alımını azaltmada etkili olsa da, kardiyovasküler sistem üzerine olan olumsuz etkiler (taşikardi, hipertansiyon vb.) nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır. Tolerans gelişimi de söz konusu olabilir.

3.         Gemfibrozil: PPAR-α agonisti olan Gemfibrozil, trigliserid seviyelerini düşürürken, serbest yağ asidi oksidasyonunu artırır ve hepatik VLDL sentezini baskılar. Ek olarak, adiponektin seviyelerini yükselterek insülin duyarlılığında iyileşme sağlayabilir. Obeziteyle ilişkili dislipidemi tedavisinde özellikle hipertrigliseridemi odaklı yaklaşımlarda yer bulur.

4.         Mefruside: Tiazid benzeri bir diüretik olan Mefruside, sıvı atılımını artırarak ödemi azaltır ve kardiyometabolik yükü düşürür. Dolaylı olarak kan basıncını ve kalp yükünü azaltması sayesinde metabolik sendrom komponentleri üzerinde destekleyici etki oluşturabilir. Ağırlık kaybı üzerine direkt etkisi sınırlı olsa da, destek tedavisi olarak yer bulabilir.

Genel Değerlendirme: Grup 2, iştahı baskılamaya yönelik deneysel ve klasik ajanları (Ketamine, Clobenzorex) metabolik dengeyi düzenleyici ajanlarla (Gemfibrozil, Mefruside) birleştirir. Bu grup, hem enerji alımının kontrol altına alınması hem de lipid metabolizmasının optimize edilmesi amacıyla hibrit bir strateji sunar.

Tedavi Protokolüne Bilimsel Bakış: Rotasyonel ve Döngülü Farmakoterapi

Yaklaşımı

1.         Aşamalı Grup Kullanımı (1 Ay + 1 Ay + Ara):

Bu yaklaşımda, tedavi ilk olarak birinci grup ajanlarla (iştah baskılayıcılar ve metabolik düzenleyiciler) başlatılmakta, daha sonra ikinci grup ajanlarla (lipid metabolizması ve alternatif anoreksijenikler) devam edilmektedir. Her bir grup birer ay kullanıldıktan sonra 15–20 günlük ara verilmesi, vücudun ilaca karşı tolerans geliştirmesini azaltmak, reseptör regülasyonunu düzenlemek ve metabolik adaptasyonu yönetmek için planlanmıştır.

Bu tip protokoller, psikotrop ilaç kullanımında ve bazı endokrin/metabolik bozukluklarda etkili olabilir. Obezite tedavisinde sürekli kullanım bazı ajanlarda (örn. amfetamin türevleri) etkinlik kaybı ve tolerans gibi sorunlara neden olabileceğinden, aralı kullanım stratejisi potansiyel olarak yararlıdır. Ek olarak, bu aralar sayesinde "rebound" hiperfaji gibi istenmeyen dönüş etkileri azaltılabilir.

2.         Kombine Başlangıç (En az 4 ilacın iki grup halinde 1.5 ay kullanılması):

Bu strateji, erken ve daha belirgin terapötik yanıt almayı hedefler. Her iki gruptan seçilen dört ajanın iki alt gruba ayrılarak kullanılması, hem etkili kombinasyon oluşturur hem de farmakolojik yükün ve etkileşimlerin azaltılmasına olanak tanır.

Bu model, kademeli ve rotasyonel rejimlerin birleştirilmiş halidir. Obezite gibi multifaktöriyel bir hastalıkta, farklı patofizyolojik mekanizmaları hedefleyen çoklu ajan kullanımı, kompleks semptomların daha etkin düzenlenmesini sağlayabilir. Ancak uzun vadeli güvenlilik, etkinlik ve hasta uyumu açısından dikkatli izlem gerekir. Genel Klinik Yorum:

Sunulan protokol, bireyselleştirilmiş, hedef odaklı ve sistematik bir farmakoterapi stratejisini temsil eder. Obezite tedavisinde hem davranışsal hem de metabolik faktörleri entegre ederek etkili bir yol haritası sunabilir. Bununla birlikte, bu protokollerin etkinliği ve güvenliği için randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. Psikiyatrik, kardiyometabolik ve farmakokinetik parametrelerin sürekli izlenmesi, tedavinin optimize edilmesi açısından kritik öneme sahiptir.

Tiroid İlacı: 1x25 mcg Levotiroksin (muhtemelen) Sabahları

Bu tedavi bileşeni, genellikle subklinik hipotiroidi varlığında veya metabolik hızı desteklemek amacıyla tercih edilmektedir. Düşük doz levotiroksin sabahları aç karnına verildiğinde, biyoyararlanımı maksimize edilir. Levotiroksin, bazal metabolizma hızını artırarak kilo verme sürecini dolaylı olarak destekleyebilir. Ancak bu ajan, ötiroid bireylerde kullanıldığında tartışmalıdır; çünkü uzun süreli kullanım tirotoksikoz, kardiyak aritmi riskleri ve kemik mineral yoğunluğunda azalma gibi olumsuzluklara yol açabilir. Bu nedenle tedavi süresince TSH, serbest T3 ve serbest T4 düzeyleri düzenli olarak izlenmeli; kullanım kararı sadece klinik endikasyonlara ve metabolik değerlere göre verilmelidir.

Hedeflenen Düzelmeye Kadar Süresiz Kullanım

Bu protokolün bireyselleştirilmiş yapısı, her hastanın yanıtına göre tedavi süresinin uzatılmasına olanak tanır. Ancak uzun süreli farmakolojik müdahalelerde ilaçlara karşı gelişebilecek tolerans, sistemik etkiler ve güvenlilik profilleri titizlikle değerlendirilmelidir. Kilo yönetimi kişiden kişiye farklılık gösterebildiğinden, bazı bireylerde kısa süreli tedavi yeterli olabilirken, bazıları daha uzun süreli izleme ve müdahale gerektirebilir. Özellikle birden fazla ilacın eş zamanlı kullanıldığı durumlarda (polifarmasi), kardiyovasküler, hepatik ve endokrin parametrelerin düzenli olarak izlenmesi şarttır. Bu amaçla EKG, lipid profili, karaciğer fonksiyon testleri ve tiroid fonksiyon testleri periyodik olarak değerlendirilmelidir.

Obezitede Çoklu-Hedef Kompozisyon (1–9) – 11 Yolak Üzerinden Nesnel

Değerlendirme (1985–2025)

Özet

Obezite patofizyolojisinin 11 çekirdek yolak başlığında, önerilen 9 bileşenli kompozisyonun biyolojik mantığı ve klinik kanıtı sistematik olarak değerlendirilmiştir. Bu değerlendirme, nöroendokrin regülasyon, enerji metabolizması, inflamatuvar sinyal ağları, bağırsak-hormon ilişkileri ve kardiyometabolik denge üzerine odaklanmıştır. Özellikle CB1 antagonizması (6), hipotalamik iştah regülasyonunu baskılaması ve periferik yağ dokusunda lipolitik aktiviteyi artırma potansiyeli nedeniyle teorik olarak umut vadetmektedir. RAAS baskısı (3) ile adiposit hipertrofisi ve vasküler remodelinge karşı koruyucu etkiler öngörülürken, PPAR-α aktivasyonu (7) serbest yağ asidi oksidasyonunu artırarak dislipidemi ve hepatik steatoz üzerine fayda sağlayabilir.

Bununla birlikte, mekanistik avantajlara rağmen klinik uygulamada belirgin sınırlılıklar mevcuttur. CB1 antagonizmasının etkinliği psikiyatrik toksisite nedeniyle sınırlandırılmıştır (6). RAAS baskısının ve PPAR aktivasyonunun uzun vadeli kullanımında ise glisemik/metabolik yan etkiler (4,9) rapor edilmiştir. Uyarıcı sınıf ajanların iştah baskılayıcı etkileri kısa vadede belirgin olsa da, bu ilaçların kardiyovasküler riskleri (1,8)—özellikle taşikardi, hipertansiyon ve aritmi—ciddi güvenlik kaygılarına yol açmaktadır. Ayrıca bazı bileşikler ciddi hematolojik toksisite (5) ile ilişkilendirilmiş; sitopeni ve kemik iliği baskısı gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonlara dair bildirimler yapılmıştır. Kombinasyondaki farmakokinetik etkileşimler de önemli bir risk faktörüdür: özellikle gemfibrozil + simvastatin birlikte kullanımında rabdomiyoliz riski klinik açıdan ciddi bir uyarı işaretidir.

Sonuç olarak, mevcut kanıtlar ışığında bu 9 bileşenli kombinasyonun yarar-risk dengesi olumsuz görünmektedir [1–6,8–15]. Dahası, obezite tedavisinde bu tür kombinasyon stratejilerini destekleyen uzun dönem, plasebo kontrollü, randomize klinik çalışma (RCT) verileri bulunmamaktadır. Mevcut literatürde gözlenen kilo kayıpları çoğunlukla geçici olup, dayanıklı kilo kaybı ve sert metabolik sonlanımlar (ör. kardiyovasküler mortalite, diyabet progresyonu) açısından anlamlı bir fayda ortaya konamamıştır [3–6,16–19].

Kapsam ve Yöntem

1985–2025 arası PubMed/klinik çalışmalar ve derlemeler incelenmiş; her yolakta mekanistik kanıt (in vitro/in vivo), translasyonel bulgular ve insan klinik verileri birleştirilmiştir. Kanıt gücü her alt başlıkta nitel olarak (yüksek/orta/düşük/çok düşük) belirtilmiştir. Güvenlik ve etkileşimler, düzenleyici uyarılar ve sınıf etkileri ışığında tartışılmıştır.

1) Hipotalamus & Leptin–İnsülin

Leptin, hipotalamustaki enerji homeostazını düzenleyen anahtar hormonlardan biridir. Normal koşullarda leptin, arkuat çekirdekte yer alan NPY/AgRP (oreksijenik) ve POMC/CART (anoreksijenik) devreleri arasında denge kurarak iştahı baskılar ve enerji harcamasını artırır. Ancak obezitede leptin düzeyleri yüksek olmasına rağmen, kanbeyin bariyerinden (KBB) leptin taşınması trigliserid aracılı inhibisyona uğrar; bunun yanında mikroglial inflamasyon ve gliyal aktivasyon leptin sinyallerine direnç gelişmesine yol açar [20–22]. Bu nedenle leptin sinyal yolaklarının bozulması, obezitenin en kritik patofizyolojik bileşenlerinden biri kabul edilmektedir.

Kombinasyondaki ajanlar bu ekseni farklı mekanizmalarla hedeflese de, klinik

geçerlilikleri sınırlıdır. 

Pseudoephedrine ve Clobenzorex, akut olarak noradrenalin ve dopamin düzeylerini artırarak iştah baskılayıcı etki gösterir. Bu etki hızlıdır ancak genellikle kısa süreli olup, leptin ya da insülin duyarlılığında kalıcı iyileşme sağladıklarına dair insan verisi yoktur. Dahası, bu ajanların tolerans gelişimine eğilimli olduğu ve hipertansiyon ile aritmi risklerini artırdığı bildirilmektedir [7,23–27].

Ketamine, NMDA reseptör antagonizması yoluyla glutamaterjik iletimi modüle eder ve kısa süreli iştah değişiklikleri oluşturabilir. Ancak obezite tedavisi açısından kalıcı kilo kaybı sağladığına dair insan kanıtı bulunmamaktadır. Üstelik ketaminin hemodinamik uyarıcı etkileri (taşikardi, hipertansiyon) ve disosiyatif yan etkileri klinik kullanımını kısıtlamaktadır [28–30].

Rimonabant, hipotalamik CB1 reseptör tonusunu baskılayarak iştahı azaltan ilk kanıtlanmış farmakolojik ajanlardan biridir. RIO programındaki büyük ölçekli klinik çalışmalarda, rimonabantın hem kilo kaybı sağladığı hem de insülin direncinde anlamlı iyileşme oluşturduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, ilacın ciddi psikiyatrik advers etkiler (depresyon, anksiyete, intihar eğilimi) nedeniyle piyasadan geri çekilmesi, bu mekanizmanın klinik uygulamadaki başarısını gölgelemiştir [3–6].

Captopril, beyin renin-anjiyotensin sistemi (RAS) ile leptin sinyalleri arasındaki kesişim noktasında etki gösterebilir. Özellikle hayvan çalışmalarında, kaproprilin enerji alımını azaltabildiği ve glukoz toleransını iyileştirebildiği rapor edilmiştir. Bu etki, hem anjiyotensin II baskılanması hem de leptin duyarlılığının artışı üzerinden yorumlanmaktadır [31–34]. Ancak bu mekanizmanın insan çalışmalarında net olarak doğrulanmadığı vurgulanmalıdır.

Simvastatin, lipofilik yapısı sayesinde santral sinir sistemine geçiş yapabilir ve mikrogliada antiinflamatuvar etki gösterebilir. Bu bağlamda leptin-hipotalamus eksenini dolaylı olarak destekleyebileceği ileri sürülmüştür. Ancak doğrudan insan kanıtı mevcut değildir. Üstelik simvastatin ve diğer statinlerin uzun süreli kullanımında yeni diyabet gelişme riskinin artması, potansiyel faydalarını sınırlayan önemli bir güvenlik kaygısıdır [11,14,35].

2) Adipokin–İnflamasyon

Obezite, yalnızca enerji dengesizliği değil aynı zamanda kronik, düşük dereceli inflamatuvar bir durum olan metainflamasyon ile karakterizedir. Bu tabloda, leptin düzeyleri artarken, insülin duyarlılığını artırıcı ve antiinflamatuvar etkilere sahip adiponektin düzeyleri azalır. Bunun yanında M1 tip makrofaj polarizasyonu baskın hale gelir; bu da TNF-α, IL-6 ve MCP-1 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini artırarak sistemik insülin direncine, hepatik steatoza ve endotel disfonksiyonuna katkıda bulunur [36]. Adipokin profili ve inflamatuvar durum, obezitenin kardiyometabolik komplikasyonlarının temel patofizyolojik zeminini oluşturur.

Gemfibrozil (PPAR-α agonisti), adiponektin düzeylerini artırarak ve CRP seviyelerini düşürerek metabolik inflamasyonu hafifletebilir. Bu etkinin kilo kaybından bağımsız olarak ortaya çıkabildiği ve özellikle trigliserid düşüşü ile birlikte dislipidemi yönetiminde fayda sağladığı gösterilmiştir. Dolayısıyla gemfibrozil, adipokin profilini olumlu yönde düzenleyerek hem inflamasyonu hem de metabolik komplikasyonları azaltma potansiyeline sahiptir [37–40].

Rimonabant, CB1 antagonizması üzerinden leptin ve adiponektin dengesini etkilemiş; klinik çalışmalarda adiponektin düzeylerini artırdığı, trigliserid seviyelerini düşürdüğü ve bu etkilerin yalnızca kilo kaybına bağlı olmadığı, yani kısmen kilo bağımsız metabolik fayda sağladığı rapor edilmiştir [4]. Bu durum, endokannabinoid sistemin adipokin regülasyonu üzerindeki kritik rolünü ortaya koymaktadır.

Captopril, anjiyotensin II aracılı inflamatuvar sinyallemeyi baskılayarak adipokin eksenini dolaylı yoldan iyileştirebilir. Hayvan çalışmalarında, kaproprilin ER stresi ve oksidatif stresi azalttığı, inflamatuvar gen ekspresyonunu baskıladığı ve böylece hem adiponektin düzeylerini artırabileceği hem de leptin/insülin direncini hafifletebileceği bildirilmiştir [31,41].

Simvastatin, hs-CRP düzeylerini düşürerek sistemik inflamasyonu azaltabilir. Bununla birlikte adiponektin üzerindeki etkileri heterojendir; bazı çalışmalarda artış, bazılarında ise nötr veya azalma bildirilmiştir. Ayrıca statinlerin uzun dönem kullanımında yeni diyabet gelişme riski, bu ajanların inflamatuvar faydalarını klinik açıdan sınırlayabilir [12,42].

Mefruside ve diğer tiazid benzeri diüretikler, elektrolit dengesi ve sıvı atılımı üzerinden kardiyovasküler faydalar sunsa da, glisemik kontrolü olumsuz etkileyebilir.

İnsülin direncini artırabileceği ve hiperglisemiye katkıda bulunabileceği bildirilmiştir. Adipokin eksenine doğrudan fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt bulunmamaktadır [8–10].

Chlorambucil, sitotoksik kemoterapötik bir ajan olarak immün sistemi ve bağırsak mikrobiyotasını derinden etkileyebilir. Literatürde chlorambucil’in disbiyoz ve nöroenflamasyon ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, adipokin profili ve inflamatuvar denge üzerinde olumsuz etkiler yaratması olasıdır; obezite bağlamında bu ekseni bozucu bir faktör olarak değerlendirilmelidir [15,43].

3) Genetik / Epigenetik

Obezite yatkınlığı, monogenik sendromlardan ziyade büyük ölçüde poligenik varyantların kümülatif etkileri ile belirlenir. FTO, MC4R, TMEM18 ve LEPR gibi genlerdeki yaygın varyantlar enerji dengesi, iştah regülasyonu ve yağ depolanması üzerinde etkili olmakla birlikte, tek başına obeziteyi açıklayacak güçte değildir. Bunun yanında, epigenetik mekanizmalar (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA düzenlemeleri) çevresel girdiler — özellikle diyet, fiziksel aktivite, intrauterin maruziyet ve inflamasyon — tarafından şekillendirilerek obezite fenotipine katkıda bulunur [44]. Bu nedenle obezite, yalnızca genetik yatkınlığa değil aynı zamanda çevresel faktörlerle tetiklenen epigenetik imzalara bağlı olarak ortaya çıkar.

Chlorambucil, DNA üzerinde doğrudan alkilasyon yapan bir kemoterapötiktir. Bu ajan, mutajenite ve kromozomal instabilite riski taşır. Dolayısıyla chlorambucil’in epigenetik yeniden programlamaya katkıda bulunmak bir yana, genetik hasarı artırarak obezite bağlamında olumsuz etkilere yol açabileceği düşünülmektedir. Obeziteye özgü epigenom “iyileştirici” bir etkisi bulunduğuna dair herhangi bir kanıt yoktur [15,45]. Bu nedenle bu ajan, genetik/epigenetik açıdan daha çok risk faktörü olarak değerlendirilmelidir.

Statinler, kolesterol biyosentez yolunda yer alan mevalonat metabolizmasını baskılayarak izoprenoid üretimini azaltır. Bu etki yalnızca lipid metabolizmasını değil, aynı zamanda prenilasyona bağımlı transkripsiyon faktörleri (örneğin Rho, Ras, Rac GTPazları) üzerinden gen ekspresyon ağlarını da etkileyebilir. Bazı deneysel çalışmalar, statinlerin bu mekanizma aracılığıyla epigenetik modifikasyonlara ikincil etkiler oluşturabileceğini öne sürmektedir. Ancak obeziteye özgü kalıcı epigenetik düzelme veya fenotipik iyileşmeye yönelik insan kanıtı bulunmamaktadır [2,13].

Diğer kombinasyon bileşenleri açısından değerlendirildiğinde, doğrudan epigenetik yeniden programlama sağlayan ya da DNA metilasyonu/histon modifikasyonları üzerinde kalıcı iyileştirici etki oluşturan herhangi bir mekanistik ya da klinik veri mevcut değildir.

4) Mikrobiyota & Nöral Ekseni

Bağırsak mikrobiyotası, enerji metabolizması ve immün homeostazın düzenlenmesinde kritik rol oynamakta, aynı zamanda bağırsak-beyin ekseni üzerinden iştah, davranış ve metabolik dengeyi etkilemektedir. Mikrobiyal disbiyoz, obezite patofizyolojisinde önemli bir katkı unsuru olup, artan endotoksemi (LPS geçişi), mikrobiyota kaynaklı safra asidi metabolizması değişiklikleri ve kısa zincirli yağ asidi dengesizlikleri yoluyla fenotipi belirgin şekilde etkiler [46,47]. Bu mekanizmalar, hem sistemik inflamasyonu hem de hipotalamik leptin/insülin sinyallerini bozarak obeziteye duyarlılığı artırır.

Rimonabant ve diğer periferik CB1 blokörleri, özellikle hayvan modellerinde disbiyozu azalttığı ve endotoksemi düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir. Bu etkiler, bağırsak bariyer fonksiyonunun güçlenmesi ve mikrobiyota bileşiminin faydalı yönde yeniden şekillenmesiyle ilişkilidir. Sonuç olarak, rimonabant uygulaması metabolik parametrelerde düzelme sağlamış, insülin direnci ve hepatik steatoz gibi komplikasyonlarda olumlu etkiler bildirilmiştir [48,49]. Ancak bu bulgular hayvan deneyleri ile sınırlıdır; insan çalışmalarında bu mekanizmaya dair güçlü kanıt bulunmamaktadır.

Captopril, spontan hipertansif sıçan (SHR) modellerinde yalnızca kardiyovasküler parametreleri iyileştirmekle kalmamış, aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasını kalıcı biçimde yeniden şekillendirdiği bildirilmiştir [50]. Bu bulgular, renin-anjiyotensin sisteminin bağırsak mikrobiyal ekolojisi ile doğrudan ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. RAS baskısı yoluyla inflamasyonun ve oksidatif stresin azalması, mikrobiyal çeşitliliğin korunmasına ve faydalı bakterilerin artışına zemin hazırlamış olabilir.

Statinler, özellikle lipofilik olanlar, insan mikrobiyotasını yeniden şekillendirme potansiyeline sahiptir. Bazı klinik çalışmalar, statin yanıtını belirleyen bağırsak taksonomileri tanımlamıştır; örneğin, belirli bakteriyel profillere sahip bireylerde LDL kolesterol düşüşü daha güçlü olabilmektedir [16]. Bu durum, mikrobiyota bileşiminin statin etkinliği üzerinde belirleyici rol oynayabileceğini göstermekte ve kişiselleştirilmiş tedavi perspektifi sunmaktadır.

Kemoterapötik ajanlar, özellikle klorambusil gibi alkilleyiciler, bağırsak mikrobiyotasında derin ve kalıcı disbiyoz oluşturarak bağırsak-beyin eksenini olumsuz yönde etkileyebilir. Bu durum yalnızca lokal mukozal hasar ile sınırlı kalmayıp, sistemik inflamatuvar yükü artırabilir ve nöral sinyal ağlarını bozarak obezite fenotipini ağırlaştırabilir [51].

5)        Çevresel Obesojenler

Çevresel kimyasalların obezite epidemisine katkısı giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Bisfenol A (BPA), tributiltin (TBT) ve dietilstilbestrol (DES) gibi obesojenler, endokrin bozucu kimyasallar sınıfına girer ve özellikle PPAR-γ aktivasyonu ve nükleer reseptör sinyallemesinde değişiklikler yoluyla adipogenezi artırırlar. Bu ajanlar, preadipositlerin adipositlere farklılaşmasını kolaylaştırarak yağ depolanmasını teşvik eder. Ayrıca leptin ve adiponektin gibi adipokinlerin dengesini bozarak insülin direncini ve sistemik inflamasyonu ağırlaştırabilirler [52].

Bunun yanında obesojenler, yalnızca metabolik eksen üzerinde değil, aynı zamanda epigenetik düzeyde de etkiler gösterebilir. Özellikle BPA maruziyetinin DNA metilasyon paternlerini değiştirdiği ve böylece obeziteye yatkınlık yaratan kalıcı epigenetik izler bıraktığına dair bulgular vardır. Bu durum, intrauterin dönemden itibaren başlayan uzun vadeli bir risk faktörüne işaret etmektedir.

Kompozisyon dahilindeki farmakolojik bileşenler açısından değerlendirildiğinde, bu obesojenlerin etkilerini doğrudan antagonize eden klinik kanıt bulunmamaktadır. Örneğin antiinflamatuvar, metabolik veya mikrobiyota düzenleyici ajanlar teorik olarak obesojen kaynaklı inflamasyon veya metabolik stresin ikincil etkilerini hafifletebilir; ancak obesojenlerin primer adipogenez artırıcı sinyallerini bloke ettiklerine dair herhangi bir deneysel veya klinik kanıt mevcut değildir.

6)        Klinik & Mekanistik Çıkarım (PDGF-AA, Asprosin, Sinyal Düğümleri)

PDGF AA (Platelet-Derived Growth Factor AA), özellikle obeziteye bağlı karaciğer steatozu ve insülin direncinde rol oynayan önemli bir büyüme faktörüdür. Hepatik stellat hücrelerin ve hepatositlerin parakrin etkileşimiyle salınan PDGF AA, insülin sinyal yollarında bozulmaya ve fibrotik süreçlerin hızlanmasına katkı sağlar. Bu nedenle PDGF AA, obezite ve non-alkolik yağlı karaciğer hastalığında (NAFLD/NASH) kritik bir hedef olarak değerlendirilmektedir. Ancak mevcut kompozisyon bileşenlerinden hiçbirinin PDGF AA ekspresyonunu ya da sinyal yolunu doğrudan inhibe ettiğine dair klinik ya da deneysel kanıt bulunmamaktadır [53,54].

Asprosin, son yıllarda keşfedilen bir adipokin olup, karaciğerden salgılanarak dolaşıma geçer ve hipotalamustaki AgRP nöronlarını aktive ederek iştahı artırır. Ayrıca periferde glukoneogenezi uyararak açlık glisemisini yükseltir. Asprosin düzeylerinin obezite ve insülin direncinde yükseldiği gösterilmiştir. Bu nedenle asprosin, enerji homeostazında yeni bir terapötik hedef olarak öne çıkmaktadır. Ancak kompozisyon bileşenlerinin hiçbirinin asprosini doğrudan baskıladığı veya AgRP nöronları üzerindeki bu etkiyi modüle ettiği gösterilmemiştir [55].

CB1, PPAR-α ve RAAS modülasyonu gibi mevcut bileşenlerin hedeflediği yolaklar, yalnızca metabolik parametreleri etkilemekle kalmaz, aynı zamanda

PI3K/AKT, MAPK ve ER stres sinyal düğümleri ile de kesişim noktalarına sahiptir.

Örneğin, CB1 blokajı insülin sinyallemesinde PI3K/AKT yolunu kısmen iyileştirebilirken,

PPAR-α aktivasyonu yağ asidi oksidasyonunu artırarak ER stresini azaltabilir. RAAS baskısı ise hem MAPK yolunu hem de ER stresini dolaylı olarak düzenleyebilir. Bununla birlikte, bu etkiler büyük oranda dolaylı olup, sinyal düğümlerinde spesifik veya kalıcı modülasyon sağlayabildiklerine dair güçlü klinik kanıt bulunmamaktadır [2,31,41,56].

7) Hipotalamik Gliosis–Mitokondriyal Disfonksiyon

Obezite patofizyolojisinde yalnızca periferik mekanizmalar değil, merkezi sinir sistemi de kritik rol oynamaktadır. Özellikle yüksek yağlı diyetler, hipotalamusta mikroglial aktivasyonu ve reaktif oksijen türleri (ROS) artışını tetikleyerek nöronal sinyal bütünlüğünü bozar. Bu süreç, gliosis olarak bilinen astrosit ve mikroglia yanıtını içerir; leptin ve insülin reseptör sinyalizasyonunu engelleyerek hipotalamik leptin/insülin direncine yol açar [21,22]. Mitokondriyal disfonksiyon da bu süreçte kritik olup, enerji metabolizmasında aksamalara, ROS üretiminde artışa ve nöronal stresin pekişmesine neden olur.

Simvastatin, lipofilik yapısı sayesinde kan-beyin bariyerini geçebilir ve mikrogliada anti-inflamatuvar etkiler gösterebilir. Preklinik nöroinflamasyon modellerinde, simvastatinin NF-κB aktivasyonunu baskıladığı, ROS üretimini azalttığı ve mikroglial aşırı aktivasyonu engellediği rapor edilmiştir [35]. Bu nedenle teorik olarak simvastatin, hipotalamik gliosis ve mitokondriyal stres süreçlerinde koruyucu etki sağlayabilir. Ancak bu etki obeziteye özgü klinik çalışmalarla doğrulanmış değildir.

Captopril, klasik bir ACE inhibitörü olmasına rağmen, santral düzeyde kompleman aktivasyonu ve özellikle C3a reseptör (C3aR) aracılı mikroglial aktivasyonu baskılayabileceği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir [57]. Bu mekanizma, sadece kardiyovasküler fayda değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemi düzeyinde nöroinflamasyonun azaltılması anlamına gelir. Dolayısıyla captopril, hipotalamik gliosis patofizyolojisinde teorik fayda sağlayabilecek bir ajan olarak değerlendirilebilir.

Kemoterapötik ajanlar, özellikle klorambusil gibi DNA alkilleyiciler, nöroinflamasyonu artırabilir. Deneysel veriler, kemoterapinin merkezi sinir sisteminde mikroglial aktivasyonu tetiklediğini, oksidatif stresi artırdığını ve nörodejeneratif süreçleri hızlandırabileceğini ortaya koymuştur [15]. Bu nedenle bu grup ilaçlar, hipotalamik gliosis ve mitokondriyal disfonksiyon açısından aleyhte etki göstermektedir.

Uyarıcılar (1,8) ve ketamin (2) için hipotalamik gliosis veya mitokondriyal disfonksiyon üzerine doğrudan düzeltici bir etki bildirilmemiştir. Bu ajanlar esas olarak nörotransmitter düzeylerini akut olarak etkiler, ancak gliyal hücre aktivitesi veya mitokondriyal biyolojiyi hedefleyen bir mekanizma ortaya konmamıştır.

8) ER Stres–UPR

Endoplazmik retikulum (ER) stresi, obezite ve ilişkili metabolik bozuklukların önemli bir moleküler mekanizmasıdır. Adipoz doku ve karaciğerde lipit yükünün artışı, protein katlanmasında bozulma ve serbest yağ asidi ara ürünlerinin birikimi, katlanmamış protein yanıtını (UPR) aktive eder. UPR başlangıçta adaptif bir yanıt olarak proteostazı korumaya çalışsa da, kronik aktivasyon insülin sinyal yollarını baskılar, inflamasyonu artırır ve CHOP aracılı apoptotik süreçleri tetikler. Bu nedenle ER stresi, obezite kaynaklı insülin direncinin besleyici bir düğümü olarak kabul edilmektedir [58,59].

Captopril/RAAS: Angiotensin II’nin, NADPH oksidaz aktivasyonu ve kalsiyum homeostazında bozulma üzerinden ER stresini artırdığı bilinmektedir. ACE inhibitörleri ile Ang II’nin baskılanması, deneysel modellerde ER stresini azalttığı, UPR aktivitesini düşürdüğü ve buna bağlı insülin duyarlılığını iyileştirdiği gösterilmiştir [41]. Bu durum, RAAS baskısının yalnızca kardiyovasküler değil, aynı zamanda metabolik stres düzeyinde de fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir.

PPAR-α aktivasyonu: Gemfibrozil gibi PPAR-α agonistleri, yağ asidi oksidasyonunu artırarak lipotoksik ara ürünlerin (ör. diasilgliserol, seramidler) birikimini azaltır. Bu etkiler, hepatik ve adipoz dokuda ER stresinin hafifletilmesine ve UPR yükünün azaltılmasına katkı sağlayabilir. Dolayısıyla PPAR-α ekseni, obeziteye bağlı lipotoksisite ve ER stresinde hedeflenebilir bir yol olarak öne çıkmaktadır [60].

CB1 blokajı: Endokannabinoid sistemin hepatik ER stresi ile bağlantısı güçlüdür. CB1 aktivasyonu lipogenez ve inflamasyonu artırırken, blokajı hepatik ER stresini azaltabilir. Ayrıca CB1 antagonizmasının, leptin sinyalizasyonunu bozan CHOP aracılı direnç mekanizmasını hafiflettiği ve böylece hem insülin hem leptin duyarlılığını iyileştirdiği rapor edilmiştir [61]. Bu durum, CB1 yolunun metabolik stres ve sinyal düğümlerinde kritik rol oynadığını göstermektedir.

Statinler: Statinlerin ER stresi üzerindeki etkileri dokuya bağımlıdır. Bazı deneysel çalışmalarda statinlerin hepatik ve endotel hücrelerde ER stresini ve inflamatuvar yanıtı azalttığı, buna bağlı olarak metabolik iyileşme sağladığı belirtilmiştir. Ancak pankreatik β hücrelerde ve iskelet kasında, statin kullanımına bağlı olumsuz ER stres yanıtları da rapor edilmiştir [14,56]. Bu çift yönlü etki, statinlerin metabolik stres yönetiminde karmaşık ve bağlama özgü sonuçlara yol açabileceğini göstermektedir.

Kemoterapi: DNA alkilleyici ajanlar ve benzeri sitotoksik ilaçlar, protein katlanmasını bozarak ER stresini artırabilir. Chlorambucil gibi ajanların, UPR yükünü yükselttiği ve hücresel apoptozu tetiklediği bildirilmiştir [62]. Bu nedenle, obezite bağlamında kemoterapi ajanlarının ER stresini kötüleştirmesi olasıdır ve bu eksende aleyhte etkiler sergiler.

9) Hipotalamus–Astrosit–Sinaptik Plastikite

Hipotalamus, enerji dengesi ve iştah kontrolünde merkezi bir düğüm olup, yalnızca nöronlar değil, astrositler de bu sürecin kritik düzenleyicileridir. Astrositler, sinaptik boşluktaki glutamat, GABA ve ATP düzeylerini denetleyerek sinaptik bütünlüğü korur; aynı zamanda leptin reseptörleri üzerinden enerji homeostazına katkıda bulunur. Son yıllarda yapılan çalışmalar, astrositlerin leptin duyarlılığını belirleyici ve nöronal plastisiteyi şekillendirici rolünü vurgulamaktadır [63,64]. Obezitede ise astrositlerde hipertrofi, sitokin salınımı artışı ve gliotransmisyonda bozulma gözlenmekte, bu da hipotalamik leptin/insülin direncine katkıda bulunmaktadır.

CB1 antagonizması, astrositlerde endokannabinoid aracılı sinyal aktarımını modüle edebilir. Özellikle CB1 blokajı ile glio-transmisyonun yeniden dengelenmesi, sinaptik devre kazancının ayarlanması ve oreksijenik/anoreksijenik sinyaller arasında daha fizyolojik bir denge sağlanması mekanistik olarak öne sürülmüştür [65,66]. Bu nedenle CB1 antagonizması, yalnızca nöronal düzeyde değil, aynı zamanda astrosit aracılı plastisite üzerinde de potansiyel bir etki alanına sahiptir. Ancak bu mekanizmalar henüz klinik olarak doğrulanmamıştır.

Statinler, nöroinflamasyon modellerinde glial hücrelerden salınan proinflamatuvar sitokinleri (ör. IL-1β, TNF-α, IL-6) azaltabildikleri gösterilmiştir [21]. Bu durum, astrositlerin inflamatuvar fenotipten daha regülatör bir fenotipe kaymasına aracılık ederek sinaptik iletişimi koruyabilir. Ancak obeziteye özgü bağlamda, statinlerin astrosit fonksiyonlarını doğrudan iyileştirdiğini gösteren insan kanıtı mevcut değildir.

Kompozisyondaki diğer bileşenler için astrosit-spesifik veri bulunmamaktadır. Uyarıcılar, ketamin, RAAS inhibitörleri veya PPAR-α agonistleri üzerine yapılan çalışmalar çoğunlukla nöronal veya periferik etkiler odaklıdır; astrositler üzerinde doğrudan etkilerini kanıtlayan veriler eksiktir.

10) Adipoz Doku–Eksozom–miRNA

Adipoz doku yalnızca enerji depolayan pasif bir organ değil, aynı zamanda metabolik iletişimde aktif rol oynayan endokrin bir organ olarak tanımlanmaktadır. Özellikle adipoz doku makrofajları (ATM) ve adipositlerden salınan eksozomlar, taşıdıkları mikroRNA (miRNA) kargosu aracılığıyla periferik dokularda insülin sinyalizasyonunu yeniden ayarlayabilmektedir. Bu miRNA’lar, karaciğer, kas ve pankreas β hücrelerinde insülin duyarlılığı, glukoz metabolizması ve lipit homeostazını doğrudan etkileyerek obezite fenotipine katkıda bulunur [67,68]. Obezitede bu eksozomal miRNA profili değişmekte, insülin direncini artıran ve inflamasyonu besleyen bir iletişim ağı oluşmaktadır.

CB1 blokajı, yalnızca iştah ve lipit metabolizması üzerinden değil, aynı zamanda hücresel iletişim düzeyinde de etkiler gösterebilir. Deneysel çalışmalar, CB1 antagonizmasının miR-30e-5p/DLL4–Notch ekseni üzerinden makrofaj aktivasyonunu ve inflamatuvar sinyal iletimini azalttığını göstermiştir [69]. Bu bulgu, CB1 blokajının immün hücrelerin eksozomal iletişiminde rol oynayabileceğine işaret etmektedir. Ancak bu etkinin obezitedeki adipoz doku kökenli eksozom miRNA kargosunu doğrudan düzelttiğini gösteren klinik bir kanıt bulunmamaktadır.

Simvastatin, hücre dışı vezikül biyolojisi üzerinde de etki gösterebilmektedir. Mekanistik çalışmalar, statinlerin eksozom salınımını azaltabildiğini, bu yolla hücreler arası patolojik sinyal iletimini sınırlayabileceğini ortaya koymuştur [70,71]. Bununla birlikte, obeziteye özgü adipoz eksozom miRNA profillerini düzelttiğini veya normalize ettiğini destekleyen insan verisi yoktur.

Kompozisyonun diğer bileşenleri açısından, adipoz dokudan salınan eksozomal miRNA’ların normalizasyonu veya yeniden programlanmasına yönelik herhangi bir klinik ya da deneysel bulgu rapor edilmemiştir. Bu durum, eksozomal iletişimin obezite tedavisinde hâlâ büyük ölçüde boş bir araştırma alanı olduğunu göstermektedir.

11) Mikrobiyota–Safra Asidi–FXR/TGR5

Bağırsak mikrobiyotası, safra asitlerinin kompozisyonunu ve dönüşümünü etkileyerek konak metabolizmasını doğrudan şekillendirmektedir. Safra asitleri yalnızca sindirimde görev alan moleküller değil, aynı zamanda enerji homeostazını düzenleyen nükleer ve membran reseptörlerinin (FXR ve TGR5) doğal ligandlarıdır. FXR (Farnesoid X Reseptörü) karaciğer ve bağırsakta safra asidi sentezini, lipit metabolizmasını ve glukoz homeostazını düzenlerken; TGR5 (G-protein bağlı safra asidi reseptörü) enerji harcamasını artıran, kahverengi yağ dokusunda termogenezi uyaran ve GLP-1 salınımını teşvik eden bir mekanizma üzerinden etki gösterir [72,73]. Bu nedenle mikrobiyota–safra asidi–FXR/TGR5 ekseni obezite ve metabolik sendromda önemli bir hedef olarak öne çıkmaktadır.

PPAR-α aktivasyonu, karaciğerde yağ asidi oksidasyonunu artırırken, FXR sinyaliyle çapraz konuşma yaparak safra asidi metabolizmasını dolaylı biçimde etkileyebilir. Bu etkileşim, hepatik lipit yükünün azalmasına ve safra asidi kompozisyonunun değişmesine aracılık edebilir [74]. Bu durum, PPAR-α agonistlerinin yalnızca lipit metabolizması değil, aynı zamanda safra asidi–FXR ekseninde de düzenleyici rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Statinler, kolesterol biyosentezini baskılamaları nedeniyle safra asidi havuzunu dolaylı etkileyebilirler. Kolesterol, safra asidi sentezinin temel öncülü olduğundan, statin tedavisi safra asitlerinin miktar ve türlerini değiştirebilir. Ayrıca insan çalışmalarında, statin yanıtının belirli bağırsak mikrobiyota profilleriyle ilişkili olabileceği, dolayısıyla statinlerin dolaylı yoldan mikrobiyota–safra asidi etkileşimlerini de şekillendirebileceği ileri sürülmüştür [16,75].

CB1 blokajı, preklinik modellerde mikrobiyota bileşimini ve safra asidi profilini değiştirebildiği bildirilmiştir. Bu etki, bağırsak bariyer bütünlüğünün korunması ve endokannabinoid sistemin mikrobiyota üzerindeki dolaylı regülasyonu aracılığıyla açıklanmaktadır. Böylece CB1 antagonizması, safra asidi sinyallemesini ve dolaylı olarak FXR/TGR5 aktivasyonunu etkileyebilir [48,49]. Ancak bu bulguların çoğu hayvan deneyleriyle sınırlıdır ve insanlarda doğrulanmış değildir.

Bütüncül Yarar-Risk Değerlendirmesi ve Etkileşimler

Kompozisyondaki ajanlar farklı moleküler yolakları hedeflemektedir, ancak klinik etkinlik açısından heterojen bir tablo ortaya çıkmaktadır. Rimonabant, CB1 antagonizması üzerinden kilo kaybı sağladığı ve insülin direncini iyileştirdiği en güçlü klinik kanıta sahip ajandır; RIO programında anlamlı kilo kaybı ve metabolik iyileşme bildirilmişse de, ciddi psikiyatrik yan etkiler nedeniyle kullanımı askıya alınmıştır [3–6].

Captopril, Gemfibrozil ve Simvastatin, metabolik belirteçlerde kısmi iyileşmeler (ör. glisemik kontrol, dislipidemi, inflamasyon baskılanması) sağlayabilir; ancak bu ajanların obeziteye özgü doğrudan ve dayanıklı kilo kaybı etkileri zayıf kalmaktadır [11,12,37–40]. Pseudoephedrine ve Clobenzorex, akut anoreksijenik etki gösterebilir, fakat bu etki genellikle kısa sürelidir ve tolerans hızla gelişir. Dahası, kardiyovasküler risk profilleri (hipertansiyon, taşikardi, aritmi) bu ajanların klinik faydasını sınırlamaktadır [7,23–27]. Mefruside ve Chlorambucil için obezite tedavisi lehine herhangi bir kanıt bulunmamaktadır; özellikle Chlorambucil’in hematolojik toksisitesi nedeniyle bu kullanım inadmissible kabul edilmektedir [8–10,15].

Güvenlik ve Etkileşimler:

Kompozisyonun en kritik sorunlarından biri, çok sayıda farmakolojik ajanın bir arada kullanımının doğuracağı farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimlerdir.

•          Gemfibrozil + Simvastatin: Klinik olarak iyi tanımlanmış bir etkileşimdir; her iki ajan da CYP450 yolaklarını etkileyerek şiddetli rabdomiyoliz riskini artırır. Bu nedenle kombinasyon kontrendikedir [1,76].

•          Uyarıcılar + Ketamine: Bu üçlü kombinasyon kan basıncı ve kalp hızı artışı, QT uzaması ve aritmi riski doğurur. Hem uyarıcıların adrenerjik yükü hem de ketaminin hemodinamik yan etkileri sinerjistik olarak kardiyovasküler stresi artırabilir [24,28,30].

•          Chlorambucil: Kemik iliği baskılanması, sitopeni ve immünosupresyon gibi şiddetli hematolojik toksisite riskleri taşır; obezite tedavisinde kullanımı kabul edilemezdir [15].

•          Mefruside: Tiazid benzeri diüretik etkisiyle elektrolit kaybına yol açabilir, ayrıca glisemik kötüleşme olasılığı taşır. Bu durum, obeziteye sıklıkla eşlik eden insülin direnci ve metabolik sendrom bağlamında ek risk yaratır [8–10].

Sonuç:

Mevcut klinik ve preklinik veriler ışığında, bu 9’lu kompozisyonun obezite tedavisinde güvenli, etkili ve sürdürülebilir bir strateji sunduğunu destekleyen yeterli kanıt yoktur. İçerikteki farklı farmakolojik ajanların eşzamanlı olarak metabolik ve nörohormonal yolaklara etki etmesi, hedef dışı reseptör aktivasyonu, farmakokinetik etkileşimler ve öngörülemeyen sinerjistik toksisiteler açısından ciddi belirsizlikler barındırmaktadır. Özellikle santral sinir sistemi hedefleri (CB1 antagonizması, monoamin modülasyonu) ile periferik metabolik düzenleyicilerin (RAAS inhibitörleri, PPAR agonistleri) birlikte uygulanması, enerji homeostazı, iştah kontrolü ve glukoz-lipid dengesinde öngörülemeyen sonuçlar doğurabilir.

Mekanistik açıdan, periferik seçici CB1 antagonizması, hepatik de novo lipogenezi ve visseral yağ depolanmasını azaltma potansiyeline sahiptir; ancak santral penetrasyonun engellenmesi kritik önemdedir, aksi halde depresyon ve anksiyete riskleri artar. RAAS modülasyonu ile adipogenez baskılanabilir ve insülin duyarlılığı artırılabilir; fakat bu fayda hipotansiyon ve elektrolit dengesizlikleri ile dengelenmelidir. PPAR-α aktivasyonu, yağ asidi oksidasyonunu artırarak trigliserid düzeylerini düşürebilir; ancak uzun vadede hepatik enzim indüksiyonu ve kas toksisitesi riski dikkate alınmalıdır.

Araştırma-Geliştirme Perspektifi:

Bu nedenlerle, olası bir Ar-Ge sürecinde, kompozisyonun sadeleştirilmesi ve yalnızca mekanistik sinerjisi kanıtlanmış, güvenlik profili iyi tanımlanmış ajanların seçilmesi gerekir. Örneğin, periferik seçici CB1 antagonisti + RAAS modülasyonu veya PPAR-α temelli daha az sayıda ve etkileşimsiz bileşenden oluşan kombinasyonlar, biyobelirteç takibi ile desteklenen faz I/II klinik denemelerde test edilmelidir. Böyle bir yaklaşım, hem mekanistik hipotezlerin kontrollü biçimde sınanmasına hem de güvenlik odaklı izlem sayesinde potansiyel risklerin erken dönemde saptanmasına olanak sağlayacaktır.

Kaynaklar 

1.         FDA. Simvastatin (Zocor) label safety update: contraindicated with gemfibrozil.

2011.

2.         Liao JK, Laufs U. Pleiotropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol.

2005;45:89-118.

3.         Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM, et al. RIO–North America. JAMA.

2006;295(7):761-75.

4.         Després JP, Golay A, Sjöström L. RIO-Lipids. N Engl J Med.

2005;353(20):2121-34.

5.         Van Gaal LF, Scheen AJ, Rissanen AM, et al. RIO-Europe. Eur Heart J.

2008;29(14):1761-71.

6.         EMA. Suspension of rimonabant (Acomplia). 2008.

7.         StatPearls. Pseudoephedrine. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

8.         Zhang X, Zhao Q, Zhu D, et al. Thiazide-type diuretics and glycemic changes. J Clin Hypertens. 2015;17(8):603-12.

9.         Hall JJ, Smith SM, McCammon R, et al. Thiazide-induced change in fasting glucose. J Gen Intern Med. 2020;35(8):2405-12.

10.      Palmer BF. Metabolic complications of thiazides. Proc (Baylor Univ Med Cent).

2007;20(3):280-5.

11.       Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and incident diabetes. Lancet.

2010;375:735-42.

12.      Wu T, Gao X, Chen M, van Dam RM. Statins and adiponectin: meta-analysis.

PLoS One. 2014;9(3):e90623.

13.      Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins. Nat Rev Drug Discov.

2005;4(12):977-87.

14.Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, et al. Intensive-dose statins and diabetes risk.

JAMA. 2011;305:2556-64.

15.Highley MS, Prestwich RJ. The nitrogen mustards; chlorambucil. Pharmacol Rev.

2022;74(4):1125-84.

16.      Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. STRADIVARIUS. JAMA.

2008;299(13):1547-60.

17.      Christensen R, Kristensen PK, Bartels EM, et al. Rimonabant efficacy/safety:

meta-analysis. Lancet. 2007;370:1706-13.

18.      Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide and obesity (benchmark efficacy context). N Engl J Med. 2022;387:205-16.

19.      Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Semaglutide in obesity. N Engl J Med. 2021;384:989-1002.

20.      Banks WA, Coon AB, Robinson SM, et al. TGs induce leptin resistance at the BBB. Diabetes. 2004;53:1253-60.

21.      Valdearcos M, Robblee MM, Benjamin DI, et al. Hypothalamic microglial signaling. Cell Metab. 2017;26:185-197.e3.

22.      Mendes NF, Kim YB, Velloso LA, Araújo EP. Hypothalamic microglia in obesity.

Front Neurosci. 2018;12:846.

23.      Docherty JR. Pharmacology of WADA-prohibited stimulants. Br J Pharmacol.

2008;154:606-22.

24.      StatPearls. Sympathomimetics. 2023.

25.      Valtier S, Cody JT. Amphetamine after clobenzorex. J Forensic Sci.

1999;44:17-22.

26.      Cody JT, Valtier S. Clobenzorex multidose kinetics. J Anal Toxicol.

1999;23:511-7.

27.      Eccles R. Substitution of pseudoephedrine with phenylephrine. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(1):10-4.

28.      StatPearls. Ketamine. 2024.

29.Williams NR, Heifets BD, Blasey C, et al. Ketamine for depression—safety signals. Am J Psychiatry. 2018;175:327-39.

30.FDA. Ketamine safety communication (hemodynamic/psychotomimetic effects). 2016.

31.      de Kloet AD, Krause EG, Kim DH, et al. Captopril and energy balance.

Endocrinology. 2009;150:4114-23.

32.      Weisinger RS, Stanley TK, Begg DP, et al. ACEI lowers weight in HFD mice.

Physiol Behav. 2009;98:192-7.

33.      Claflin KE, Sandgren JA, Lambertz AM, et al. AT1A on LEPR+ cells. J Clin Invest.

2017;127:1414-25.

34.      Hilzendeger AM, Morgan DA, Brooks L, et al. Brain leptin–RAS. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;303:H197-206.

35.      Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Simvastatin in SPMS. Lancet.

2014;383:2213-21.

36.      Kawai T, Autieri MV, Scalia R. Adipose inflammation in obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2021;320:E191-E204.

37.      Simental-Mendía LE, Simental-Mendía M, Sánchez-García A, et al. Fibrates & adipokines. Metab Syndr Relat Disord. 2024;22:141-9.

38.      Sahebkar A, Chew GT, Watts GF. Fibrates and adiponectin. Atherosclerosis.

2013;230:217-25.

39.      Després JP, Lamarche B, Mauriège P, et al. Gemfibrozil lowers CRP. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:702-3.

40.      Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. VA-HIT (gemfibrozil). N Engl J Med.

1999;341:410-8.

41.      Menikdiwela KR, Ramalingam L, Allen L, et al. Ang II increases ER stress in adipose. Sci Rep. 2019;9:8481.

42.      Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. JUPITER (CRP lowering). N Engl J Med. 2008;359:2195-207.

43.Deleemans JM, Chleilat F, Reimer RA, et al. Chemo-Gut study. BMC Cancer.

2019;19:407.

44.Loos RJF, Yeo GSH. Genetics of obesity. Nat Rev Genet. 2022;23:120-33.

45.      Singh RK, Kumar S, Prasad DN. Nitrogen mustards history. J Cell Biochem.

2018;119:1-12.

46.      Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota & metabolic health. Nat Rev Microbiol.

2021;19:55-71.

47.      Liu BN, Liu XT, Liang ZH, Wang JH. Gut microbiota in obesity. World J Gastroenterol. 2021;27:3837-50.

48.      Muccioli GG, Naslain D, Bäckhed F, et al. EKS links microbiota to adipogenesis.

PNAS. 2010;107:22026-31.

49.      Mehrpouya-Bahrami P, Chassaing B, et al. Rimonabant modifies microbiota. Sci Rep. 2017;7:15645.

50.      Yang T, Richards EM, Pepine CJ, Raizada MK. Captopril alters gut microbiota in SHR. J Am Heart Assoc. 2019;8:e010721.

51.      Chrysostomou D, Gould ER, Kostakis ID, et al. Microbiota & cancer therapies.

Gastroenterology. 2023;164:1648-66.

52.      Heindel JJ, Blumberg B. Environmental obesogens. Rev Endocr Metab Disord.

2019;20:1-14.

53.      Abderrahmani A, Yengo L, Caiazzo R, et al. PDGF-AA & liver IR. Diabetes.

2018;67:1310-21.

54.      Cao Z, Wu Y, Wang Z, Chen X, He J. PDGF/PDGFR in T2D. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023;16:3321-36.

55.      Farrag M, Bassiouny AR, Roshdy HS, et al. Asprosin review. Int J Mol Sci.

2023;24:5745.

56.      Erbay E, Hotamisligil GS. Lipid signaling & ER stress. Annu Rev Med.

2008;59:261-71.

57.      Dong X, Liu Z, Guo X, et al. Captopril blocks C3/C3aR microglia. J Neuroinflammation. 2022;19:256.

58.Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E, et al. ER stress links obesity & T2D. Science.

2004;306:457-61.

59.Hotamisligil GS. ER stress in metabolic disease. Cell. 2010;140:900-17.

60.      Chan SMH, Sun RQ, Zeng XY, et al. PPAR-α improves hepatic IR. J Hepatol.

2013;58:784-91.

61.      Drori A, Chen A, et al. Hepatic CB1–CHOP–sOb-R axis. eLife. 2020;9:e60771.

62.      Avril T, Vauléon E, Chevet E. ER stress & chemotherapy. Trends Cancer.

2017;3:491-501.

63.      Kim JG, Suyama S, Koch M, et al. Astrocytic leptin signaling. Nat Neurosci.

2014;17:908-10.

64.      Hsuchou H, He Y, Kastin AJ, et al. Obesity induces astrocytic LRb. J Neurochem.

2009;110:271-9.

65.      Navarrete M, Perea G, de Sevilla DF, et al. Endocannabinoids via astrocytes.

Neuron. 2010;68:113-26.

66.      Eraso-Pichot A, Parra-Damas A, et al. Endocannabinoids in astrocytes. Glia. 2022;70:2261-81.

67.      Ferrante SC, Nadler EP, Pillai DK, et al. Adipocyte exosomal miRNAs. Pediatr Res. 2015;77:447-54.

68.      Ying W, Riopel M, Bandyopadhyay G, et al. ATM exosomal miRNAs. Cell.

2017;171:372-384.e12.

69.      Miranda K, Mehrpouya-Bahrami P, et al. CB1 blockade & miR-30e-5p/DLL4.

Front Immunol. 2019;10:1049.

70.      Wang G, Dinkins M, He Q, et al. Simvastatin reduces exosome release. J Biol Chem. 2014;289:5085-97.

71.      Kulshreshtha A, Ahmad T, Agrawal A, et al. Simvastatin & exosome biogenesis. J Immunol Res. 2019;2019:1873242.

72.      Watanabe M, Houten SM, Mataki C, et al. Bile acids & energy expenditure.

Nature. 2006;439:484-9.

73.Thomas C, Gioiello A, Noriega L, et al. TGR5 & glucose homeostasis. Cell Metab. 2009;10:167-77.

74.Torra IP, Claudel T, Duval C, et al. Bile acids induce PPAR-α. J Biol Chem.

2003;278:44254-62.

75.      Xie C, Takahashi S, Brocker CN, et al. PPAR-α/FXR crosstalk. BBA Mol Cell Biol Lipids. 2019;1864:1665-75.

76.      Prueksaritanont T, Ma B, Yu N, et al. Gemfibrozil increases exposure to simvastatin acid. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315(3):170-8.