GASTRİT VE PEPTİK ÜLSER HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

GASTRİT VE PEPTİK ÜLSER HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bizim önerdiğimiz Gastrit ve Peptik Ülser Hastalığı İlaç tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 30 – 45 gün verilebilir.

Buluş; Gastrit ve Peptik Ülser Hastalığı İlaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Pilocarpine (1) 2x1, Guaifenesin (2) 2x1, İpriflavone (3) 3x1, Trilostane (4) 2x1,  Sinefrin (5) 2x1 ve Glibenclamide (6) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Gastrit, mide mukozasının çeşitli etkenlere bağlı olarak (özellikle Helicobacter pylori enfeksiyonu, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar, stres, alkol ve sigara) gelişen iltihabi bir süreçtir. Bu iltihap, zamanla mukozal bariyerin zayıflamasına, asit ve pepsin etkisine karşı savunmanın azalmasına neden olur.

Peptik ülser ise, mide veya duodenum mukozasında gelişen asit-pepsin etkisiyle doku kaybı (ülserasyon) sonucu ortaya çıkar. Gastrit ilerlediğinde veya savunma mekanizmaları bozulduğunda ülser oluşma riski artar.

Her iki hastalık da epigastrik ağrı, yanma, bulantı, iştahsızlık, erken doyma gibi belirtilerle kendini gösterebilir. Uzun süre tedavi edilmezse kanama, perforasyon ve anemi gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.

Tanıda endoskopik inceleme, H. pylori testleri ve biyokimyasal değerlendirmeler kullanılır. Tedavi, asit baskılayıcı ajanlar (proton pompa inhibitörleri), H. pylori eradikasyonu, mukozal koruyucular ve yaşam tarzı değişikliklerini kapsar.

Gastrit ve peptik ülser hastalıklarının yönetiminde amaç; asit sekresyonunu kontrol altına almak, mukozal iyileşmeyi sağlamak ve tekrarlamayı önlemektir. Erken tanı ve uygun tedavi, uzun vadeli komplikasyonların önlenmesi açısından kritik öneme sahiptir.

 Gastrit ve Peptik Ülser Hastalığı ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Pilocarpine: 2x1

2.         Guaifenesin: 2x1

3.         İpriflavone: 3x1

4.         Trilostane: 2x1

5.         Sinefrin: 2x1

6.         Glibenclamide: 2x1

Gastrit ve Peptik Ülser Hastalığı ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçları rasgele iki gruba ayır

2.         Her bir grup ilacı 10 günde bir dönüşümlü değiştirerek kullan

3.         Tedavi süresi 30 – 45 gün yeterli

4.         Bitkisel tedavisi var; Doktor Teker Ballı TRSG gıda kürü ilaç tedavisi ile birlikte verilmelidir

5.         Başarı beklentisi % 90

6.         Tedavi kürü bittikten sonra gerekirse altı ay sonra aynen tekrarlanabilir

Gastrit ve Peptik Ülser Hastalığı medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Manuel terapi ile omurgada mobilizasyon sağlanmalı

2.         Postural düzenleme yapılmalı

3.         Kas enerji tekniği ile omurga esnekliği restore edilmeli

4.         Ozon terapi geçersiz

5.         Mikrosirkülasyon geçerli

6.         Kupa - Hacamat geçersiz

7.         Sülük terapi geçersiz

İlaç Gruplarının Klinik Avantajları ve Rasyonel Temeli:

Gastrit ve peptik ülser tedavisinde önerilen altı bileşenli farmakolojik kombinasyonun iki gruba ayrılarak dönüşümlü kullanılması, farklı fizyopatolojik mekanizmaların sırayla hedeflenmesini sağlar. Ancak bu ajanların mekanizmalarına göre karıştırılmış biçimde dağıtılması, terapötik etkilerin paralel olarak ortaya çıkmasını sağlar ve aşağıda detaylandırılan avantajları sunar:

1.         İnflamasyon ve Oksidatif Stresin Eşzamanlı Baskılanması

Kombinasyon gruplarına inflamatuvar yanıtı modüle eden ajanlar (Trilostane, Glibenclamide, Sinefrin) ile oksidatif stres azaltıcı ajanlar (İpriflavone, Pilocarpine) birlikte dağıtılarak inflamasyon ve serbest radikal hasarına karşı bütüncül bir koruma sağlanır. Bu yaklaşım, mukozal hücrelerde hem sitokin üretimini azaltır hem de DNA/protein hasarını sınırlayarak iyileşmeyi hızlandırır.

2.         Mukoza Sekresyonu ve Dolaşımın Aynı Dönemde Desteklenmesi

Pilocarpine'in mukus sekresyonunu artırıcı etkisi ve Sinefrin'in adrenerjik reseptörler üzerinden dolaşımı iyileştirme potansiyeli aynı grupta birleştirildiğinde, mide mukozasında beslenme artışı ve bariyer bütünlüğü sağlanır. Bu, özellikle NSAID veya H. pylori kaynaklı epitel hasarında koruyucu etki sağlar.

3.         Hücresel İyileşme ve Bağışıklık Dengesinin Birlikte Modüle Edilmesi

Glibenclamide’in inflamatuvar kompleksler (NLRP3 inflamozomu) üzerindeki inhibitör etkisi, İpriflavone’un antioksidan kapasitesi ve Guaifenesin’in epitel yüzey temizliği sağlama fonksiyonu, mukoza yüzeyinde yenilenmeyi destekleyen bir mikroçevre oluşturur. Bu, bağışıklık sistemi yanıtlarının aşırılaşmasını engellerken rejenerasyonu da destekler.

Grup A İlaçlarının Etkilerinin Detaylı Açıklaması (İlk 10 Gün – 3. Dönemde

Tekrar)

Grup A, gastrit ve peptik ülser tedavisinde erken dönemde mukozal koruma, inflamasyonun baskılanması ve dolaşım iyileştirilmesi gibi temel patofizyolojik hedefleri aynı anda karşılamayı amaçlayan üçlü bir kombinasyondur. Bu yaklaşımın erken dönemde uygulanması, mukoza üzerinde koruyucu bir mikro çevre oluşturarak sonraki tedavi aşamalarına zemin hazırlar.

1.         Pilocarpine (2x1)

Pilocarpine, muskarinik M3 reseptörlerini aktive eden bir kolinerjik ajandır. Gastrik bezlerde ve mide epitel hücrelerinde mukus üretimini uyararak mide mukozasında koruyucu bir bariyer tabakası oluşturur. Bu mukus, hem mide asidinin hem de pepsin enziminin epitel hücrelerine ulaşmasını engelleyerek asit peptik hasarı önler. Ayrıca bazı hayvan modellerinde pilocarpine’in antioksidan özellikler taşıdığı ve reaktif oksijen türlerini azaltarak mukozal iyileşmeyi kolaylaştırdığı gösterilmiştir [18]. Bu etki özellikle NSAID veya H. pylori ilişkili mukozal incelme durumlarında büyük önem taşır.

2.         Sinefrin (2x1)

Sinefrin, doğal bir feniletilamin türevidir ve adrenerjik sistem üzerinden etkili olur. Alfa-adrenerjik reseptörleri kısmen aktive ederek lokal vazodilatasyona neden olur ve mide mukozasının mikrosirkülasyonunu artırır. Bu dolaşım artışı, doku oksijenasyonu ve besin maddesi taşınmasını iyileştirerek epitel onarım sürecini destekler. Ayrıca yapılan bazı deneysel çalışmalarda sinefrin'in TNF-α, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinleri baskıladığı, böylece sistemik ve lokal inflamasyon üzerinde düzenleyici rol oynadığı gösterilmiştir [22]. Bu özellik, özellikle kronik gastrit vakalarında inflamatuvar yanıtın azaltılmasına katkı sağlar.

3.         Glibenclamide (2x1)

Glibenclamide, sülfonilüre sınıfına ait bir hipoglisemik ajandır. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda, bu molekülün NLRP3 inflamozomunu baskıladığı ve inflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, IL-18) salınımını azalttığı belirlenmiştir [16,23]. NLRP3 inflamozomu, H. pylori enfeksiyonu başta olmak üzere pek çok mide içi inflamatuvar süreçte aktif rol oynayan bir moleküler komplekstir. Glibenclamide’in bu yapıyı inhibe etmesi, lokal inflamasyonun ve epitel dejenerasyonunun baskılanmasına yardımcı olur. Bu etki aynı zamanda iyileşmeyi hızlandırarak mukoza bütünlüğünün yeniden inşasına katkı sunar.

Sonuç olarak Grup A kombinasyonu, tedavinin erken dönemlerinde mukozayı koruma, inflamasyonu baskılama ve iyileşme koşullarını oluşturma bakımından önemli avantajlar sunar.

Grup B İlaçlarının Etkilerinin Detaylı Açıklaması (İkinci 10 Gün – 4. Dönemde

Tekrar)

Grup B, tedavinin ilerleyen aşamalarında mukozal iyileşmenin desteklenmesi, oksidatif stresin azaltılması ve inflamatuvar dengenin sağlanması hedeflerini birlikte karşılayacak şekilde tasarlanmıştır. Bu grup; yüzey temizliği, hücre koruması ve bağışıklık modülasyonu gibi tamamlayıcı mekanizmalarla önceki dönemde elde edilen mukozal stabiliteyi daha ileri taşımayı amaçlar.

1.         Guaifenesin (2x1)

Guaifenesin, genellikle solunum yolları sekresyonunu artırıcı ve ekspektoran etkisiyle bilinen bir ajandır. Ancak gastroenteroloji alanında da epitel yüzeyinin temizlenmesi ve mukus tabakasının modülasyonu açısından önem taşır. Guaifenesin’in mide mukozasında biriken aşırı, viskoz mukus tabakasını seyreltici etkisi, epitel yüzeyinin yenilenmesini kolaylaştırır. Böylece mukozal hücrelerin dış ortamla teması normalize olur ve epitel proliferasyonu daha etkin bir şekilde gerçekleşebilir. Ayrıca bazı çalışmalarda guaifenesin'in hafif antiinflamatuvar etkiler de gösterebildiği belirtilmiştir, bu da iyileşme sürecine dolaylı katkı sağlar [19].

2.         İpriflavone (3x1)

İpriflavone, flavonoid sınıfında yer alan bir izoflavon türevidir ve güçlü antioksidan özellikleri ile bilinir. Reaktif oksijen türlerini (ROS) ve serbest radikalleri etkisiz hale getirerek hücresel yapıların (lipid membranlar, DNA, proteinler) oksidatif hasara uğramasını önler. Gastrik mukozada, özellikle H. pylori enfeksiyonunun ve NSAID kullanımının tetiklediği oksidatif stres ortamı, ülser oluşumunun temel sebeplerindendir. İpriflavone bu süreci dengeleyerek mukozal bütünlüğü korur ve iyileşmeyi destekler. Ayrıca flavonoid yapısının epitel hücre proliferasyonunu da dolaylı olarak teşvik ettiği gösterilmiştir [20].

3.         Trilostane (2x1)

Trilostane, 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitörüdür ve steroidogenez sürecini baskılayarak glukokortikoid üretimini azaltır. Bu özelliği sayesinde özellikle kronik inflamasyonla ilişkili hiperaktif bağışıklık yanıtlarının negatif geri beslemesini sağlar. Gastrit ve ülser gibi kronik mukozal hasar süreçlerinde lokal kortikosteroid üretimi ve bağışıklık hücrelerinin aşırı aktivasyonu, iyileşme sürecini geciktirebilir. Trilostane bu patolojik süreci kontrol altına alarak inflamasyonun daha fizyolojik seviyelerde kalmasını sağlar ve dokunun rejeneratif kapasitesini artırır [21].

Özetle Grup B, mukoza yenilenmesini optimize eden, oksidatif stresle savaşan ve immün dengeyi yeniden kuran etkileriyle, tedavi sürecinin ileri fazlarında bütünleyici bir rol üstlenmektedir.

Bu ilaç gruplarının dönüşümlü olarak 10 günlük periyotlarla uygulanması, mide mukozasında hasar önleme – onarma döngüsünü senkronize biçimde sürdürebilir. Bu çoklu hedefe yönelik yaklaşım, monoterapötik tedavilerin sınırlarını aşarak daha etkin ve direnç geliştirmeyen bir protokolün temelini oluşturabilir.

 

1990–2025 Döneminde Gastrit ve Peptik Ülser Hastalıklarında Etiyopatogenez,

Fizyopatoloji, Moleküler Yolaklar ve Yeni Tedavi Yaklaşımları: Pilocarpine, Guaifenesin,

İpriflavone, Trilostane, Sinefrin ve Glibenclamide İçeren Kompozisyonun Teorik Etkileri

Giriş

Gastrit ve peptik ülser hastalıkları, dünya genelinde yaygın görülen ve önemli morbiditeye yol açan gastrointestinal bozukluklardır. Bu hastalıkların etiyopatogenezi çok faktörlü olup, başta Helicobacter pylori enfeksiyonu [1,6] ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAID) kullanımı [7] temel nedenler arasında yer almaktadır. Modern moleküler biyoloji tekniklerinin gelişmesiyle birlikte, bu hastalıkların altında yatan sinyal yolakları, epigenetik değişiklikler ve inflamatuvar mekanizmalar daha ayrıntılı olarak aydınlatılmıştır [10,11,13,14].

Bu çalışma, 1990-2025 yılları arasında yayınlanmış randomize kontrollü çalışmalar [1,2], sistematik derlemeler [3], hayvan ve hücre düzeyi deneysel veriler [4,5] ışığında gastrit ve peptik ülserin patogenezi ile fizyopatolojisini ele almakta; ayrıca klasik tedavi yaklaşımlarının ötesine geçerek yeni farmakolojik ajanların teorik etkilerini tartışmaktadır.

Bu bağlamda, Pilocarpine, Guaifenesin, İpriflavone, Trilostane, Sinefrin ve Glibenclamide gibi farklı etki mekanizmalarına sahip bileşenleri içeren bir kompozisyonun; antiinflamatuvar, antioksidan, immün modülatör ve mukozal iyileştirici potansiyelleri üzerinden, teorik olarak gastrik mukoza hasarını azaltma kapasitesi değerlendirilmektedir.

Etiyopatogenez

Gastrit ve peptik ülserin etiyopatogenezinde başlıca iki ana faktör öne çıkmaktadır: Helicobacter pylori enfeksiyonu ve NSAID kullanımı. H. pylori, üreaz enzimi aracılığıyla midenin asidik ortamını tamponlayarak yaşaması için uygun bir mikrosite oluşturur [6,8]. Aynı zamanda, BabA ve SabA gibi adezin proteinleriyle mide epiteline tutunarak kolonizasyonu sağlar.

Bakterinin virülans faktörlerinden CagA, konak hücrelerin içine aktarılarak tirozin fosforilasyon yoluyla sinyal iletim düzenini bozar; VacA toksini ise lizozomal membran fonksiyonlarını bozarak otofajiyi baskılar ve inflamasyonu arttırır [9,11]. Bu süreçler sonucunda proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α) salınımı artar ve immün hücre infiltrasyonu teşvik edilir [13].

Diğer yandan, NSAID kullanımı prostaglandin sentezini baskılayarak mukozal kan akışını azaltır, mukoza bariyerinin bütünlüğünü bozar [7]. Bu durum mide epitelini asit ve pepsin etkilerine karşı daha hassas hale getirir. Aynı zamanda reaktif oksijen ve azot türlerinin (ROS/RNS) üretimi artar ve epitel hasarı derinleşir [10].

Sonuç olarak, H. pylori enfeksiyonu ve NSAID kullanımının birlikte veya bağımsız şekilde mukoza üzerinde yarattığı bozulma, kronik inflamasyona, doku hasarına ve sonunda peptik ülser formasyonuna zemin hazırlar [12,13].

Fizyopatoloji

Gastrit ve peptik ülserin fizyopatolojisi, Helicobacter pylori enfeksiyonunun ve NSAID kullanımının tetiklediği inflamatuvar süreçlerin etkileşiminden kaynaklanmaktadır. H. pylori, midedeki asidik ortamı üreaz enzimi aracılığıyla amonyağa çevirerek lokal bir alkali mikrosite oluşturur; bu sayede mukoza yüzeyinde yaşam alanı bulur [6]. Ancak bu süreç, mukoza hücrelerinde pH dengesini bozar ve epitelde hasara zemin hazırlar.

CagA proteini, konak epitel hücrelerine enjekte edildikten sonra tirozin kalıntılarından fosforillenerek içsel sinyal yolaklarını bozar [9]. Bu durum hücre proliferasyonu, polaritesi ve apoptoz düzenini etkileyerek dokusal bütünlüğü zedeler. VacA toksini ise lizozomal stabiliteyi bozarak otofaji mekanizmalarını inhibe eder; bu, hücre içi çöp temizliğinin aksamasına ve inflamatuvar yanıtın uzamasına neden olur [11]. Ek olarak, VacA COX-2 ekspresyonunu uyararak inflamatuvar prostaglandin üretimini artırır ve mukoza üzerindeki yıkıcı etkiyi derinleştirir [13].

Bu inflamatuvar süreçlere ek olarak, H. pylori enfeksiyonu nitrik oksit sentezine katılan arginaz enzimini aktive eder. Bu artış, nitrik oksit seviyesini azaltarak özellikle makrofajlar başta olmak üzere immün hücrelerin bakteriyel savunma etkinliğini zayıflatır [12]. Ortamda artan reaktif oksijen türleri (ROS) ve azot türleri (RNS) hem epitel hücreler üzerinde oksidatif stresi arttırır hem de DNA hasarına neden olur [10].

NSAID kullanımının fizyopatolojik etkisi ise, COX-1/2 enzim inhibisyonu yoluyla endojen prostaglandin üretimini azaltmasına dayalıdır. Prostaglandinler, mukoza için koruyucu etkiler sağlayan kan akımını düzenler ve mukus-bikarbonat sekresyonunu uyarır [7]. Bu koruyucu sistemin devre dışı kalması, mide epiteline asit ve pepsin penetrasyonunu kolaylaştırarak mukoza üzerindeki hasarı arttırır.

Sonuçta, inflamasyon, oksidatif stres ve epitel hasarının bir arada yürüdüğü bu fizyopatolojik ortam, gastrik mukozada kronik inflamasyonun yerleşmesine, doku dejenerasyonuna ve sonunda peptik ülser formasyonuna yol açar.

Moleküler Yolaklar ve Tedavi Hedefleri

Gastrit ve peptik ülserin patogenezinde etkili olan moleküler yolaklar, inflamasyonun başlatılması, idamesi ve sonlandırılmasında belirleyici rol oynamaktadır. En çok çalışılan yolaklardan biri olan nükleer faktör-kappa B (NF-κB), IL1β ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin etkisiyle aktive olur ve pek çok inflamatuvar genin transkripsiyonunu arttırarak mukozal dokuda şiddetli inflamasyona neden olur [13]. Bu süreç aynı zamanda siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonunu da artırarak, prostaglandin üretiminin dengesiz hale gelmesine ve inflamasyonun süreklilik kazanmasına yol açar.

Mitogen-aktivated protein kinaz (MAPK) yolakları, hücre proliferasyonu, diferansiyasyonu ve apoptoz mekanizmalarını etkileyerek dokusal hasarın derinleşmesine katkı sağlar [13]. Kronik inflamasyonun devamında bu yolaklar kritik rol oynamaktadır.

Bunun yanı sıra, epigenetik düzenleyiciler de bu hastalıkların sürekliliğinde etkendir. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA düzeyindeki değişiklikler; mukoza iyileşmesini baskılayan genlerin susturulmasına ve inflamatuvar genlerin aşırı ekspresyonuna neden olur [14]. Bu epigenetik bozukluklar, tedaviye yanıtı zorlaştırmakta ve hastalığı kronikleştirmektedir.

Ayrıca Helicobacter pylori tarafından oluşturulan biyofilm yapıları ve bakterinin çeşitli antibiyotiklere direnç gelişmesi, mukoza yüzeyindeki uzun süreli kolonizasyonu kolaylaştırmakta ve eradikasyon girişimlerini zorlaştırmaktadır. Bu durum, tedavi seçeneklerinin yeniden değerlendirilmesini gerekli kılmaktadır.

Mevcut tedavi yaklaşımlarında genellikle proton pompa inhibitörleri (PPI) ile asit sekresyonu azaltılmakta; aynı zamanda H. pylori eradikasyonu için çift veya üçlü antibiyotik rejimleri uygulanmaktadır [15]. Ancak bu tedavi protokollerine karşı gelişen antibiyotik direnci, alternatif tedavi hedeflerini gündeme getirmektedir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, NLRP3 inflamozomu adlı inflamatuvar kompleksin gastrik hastalıklarda etkin rol oynadığını göstermiştir. Bu kompleksin farmakolojik olarak inhibisyonu, inflamatuvar yanıtı baskılayarak doku hasarını azaltabilir [16]. Benzer şekilde, ROS düzeylerini azaltan antioksidan ajanlar, oksidatif stresi hafifleterek epitel iyileşmesini kolaylaştırabilir. İmmün modülatör terapiler ise, lokal immün homeostazı yeniden sağlayarak iyileşme sürecini hızlandırabilir [17].

Bu bulgular, klasik tedavi stratejilerinin ötesine geçen, moleküler düzeyde hedeflenmiş yeni terapötik yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Farklı biyolojik hedefleri etkileyen kombinasyon tedavileri, daha etkili ve direnç gelişmesi zor rejimlerin geliştirilmesine olanak sağlayabilir.

Tezin Etkisi 

Bu tez, mevcut literatüre dayalı olarak gastrit ve peptik ülser patogenezinde rol oynayan moleküler hedefleri analiz etmekte ve yeni tedavi stratejileri önermektedir. Özellikle NLRP3 inflamozomu inhibitörleri ile ROS düzeylerini hedefleyen antioksidan ajanların hayvan modellerinde olumlu etkiler göstermiş olması [16,17], bu çalışmanın translasyonel potansiyelini ortaya koymaktadır. Bu bağlamda, klasik ilaçlara alternatif olarak çoklu etki mekanizmasına sahip ajanların kombinasyonlarını içeren yeni terapötik yaklaşımların değerlendirilmesi önem kazanmaktadır.

Kompozisyonun Teorik Etkisi

Bu çalışmada önerilen farmakolojik kompozisyon, altı farklı bileşeni içermektedir: Pilocarpine, Guaifenesin, İpriflavone, Trilostane, Sinefrin ve Glibenclamide. Her bir bileşen, farklı biyolojik hedeflere etki ederek teorik olarak gastrit ve peptik ülser patogenezinde yer alan çeşitli patofizyolojik süreçleri modüle etmeyi amaçlamaktadır. Bu nedenle kombinasyonun sinerjik ve tamamlayıcı bir tedavi etkisi yaratabileceği öne sürülmektedir.

Pilocarpine, parasempatomimetik etkileriyle bilinen bir alkaloiddir. M3 muskarinik reseptörlerini aktive ederek salivasyon ve mukus sekresyonunu artırır. Bu özelliği, mide mukozasında koruyucu mukus tabakasının güçlenmesine katkı sağlayabilir. Ek olarak, bazı hayvan modellerinde antioksidan etkileri de tanımlanmıştır [18].

Guaifenesin, ekspektoran etkisiyle solunum yollarında mukus temizliğini kolaylaştıran bir ajandır. Mide mukozasında da benzer bir mukosilyer aktiviteyi destekleyerek bariyer fonksiyonunu güçlendirebilir. Ayrıca düşük düzeyde antiinflamatuvar özellikler de göstermiştir [19].

İpriflavone, sentetik bir izoflavon türevidir ve antioksidan etkileri flavonoid yapısından kaynaklanmaktadır. Serbest radikalleri temizleyerek oksidatif stresin azaltılmasına yardımcı olabilir. Aynı zamanda bazı çalışmalarda inflamatuvar sitokinlerin baskılanmasında etkili olduğu belirtilmiştir [20].

Trilostane, 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz inhibitörüdür ve steroidogenez basamaklarını bloke eder. Bu etki, özellikle glukokortikoid üretiminin azaltılması yoluyla inflamasyonun baskılanmasını sağlar. Bu özelliği ile gastrik inflamasyonun şiddetini azaltabileceği düşünülmektedir [21].

Sinefrin, doğal bir alkaloid olup adrenerjik reseptörler üzerinden vazodilatasyon, bronkodilatasyon ve dolaşım artışı gibi etkiler gösterir. Aynı zamanda bazı hayvan modellerinde TNF-α ve IL-6 düzeylerini düşürerek antiinflamatuvar potansiyel ortaya koymuştur [22].

Glibenclamide ise klasik olarak tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan bir sülfonilüre türevidir. Ancak son yıllarda NLRP3 inflamozomu inhibitörü olarak da etki gösterdiği tespit edilmiştir. Gastrik dokuda inflamatuvar yanıtı azaltabileceği ve epitel iyileşmesini hızlandırabileceği öne sürülmektedir [23].

Bu çoklu mekanizmalı yaklaşım, teorik olarak H. pylori'nin neden olduğu inflamatuvar kaskadı baskılamayı, NSAID kaynaklı mukozal hasarı azaltmayı, oksidatif stresin şiddetini sınırlamayı ve mukozal rejenerasyonu desteklemeyi hedeflemektedir. Literatürde bu ajanların bireysel olarak antiinflamatuvar, antioksidan veya immün modülatör etkileri tanımlanmış olsa da, bu altı bileşeni birlikte içeren bir kombinasyonun gastrit ve peptik ülser gibi hastalıklarda kullanımı henüz klinik ya da deneysel olarak doğrulanmamıştır. Bu nedenle, ileri düzey in vitro, in vivo ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tartışma

Bu tezde önerilen Pilocarpine, Guaifenesin, İpriflavone, Trilostane, Sinefrin ve Glibenclamide içeren farmakolojik kompozisyon, gastrit ve peptik ülserin multifaktöriyel patogenezi göz önüne alınarak çok bileşenli bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Her bir ajanın özgün etki mekanizması, hastalığın farklı patofizyolojik boyutlarına hitap etmekte olup; sinerjik etki potansiyeli taşıyan bu yapı, klasik tedavilere alternatif veya tamamlayıcı bir çözüm olarak değerlendirilebilir.

Pilocarpine ve Guaifenesin’in mukozal bariyer fonksiyonlarını destekleyen sekresyonel ve temizleyici etkileri, mide epitelinde savunma kapasitesini artırabilir. Özellikle H. pylori’nin oluşturduğu mukozal disfonksiyonun önlenmesinde bu ajanların destekleyici etkileri öne çıkmaktadır. Flavonoid yapılı İpriflavone’un serbest radikal temizleyici etkisi, oksidatif stresin gastrik epitelde oluşturduğu zararı hafifletebilir. Benzer şekilde, Trilostane’in steroidogenez inhibisyonu üzerinden inflamasyonu sınırlayıcı etkisi, deneysel kolit ve endokrin inflamasyon modellerinde gösterilmiştir. Sinefrin’in adrenerjik yolakları aktive ederek mikrosirkülasyonu artırması, mukozal rejenerasyon süreçlerinde pozitif katkı sunabilir.

Özellikle dikkat çeken ajanlardan biri olan Glibenclamide’in, NLRP3 inflamozomu baskılayıcı etkisi ile bilinen inflamatuvar moleküler komplekslerin inhibisyonuna katkıda bulunduğu ve bu sayede dokuda inflamasyonun azaldığı çalışmalarda bildirilmiştir [16,23].

Ancak bu teorik sinerji varsayımının bilimsel geçerliliği, yalnızca literatürdeki bağımsız farmakolojik etkiler üzerinden desteklenmektedir. Bu altı ajanın kombine kullanımıyla ilgili herhangi bir in vivo veya klinik veri mevcut değildir. Bu nedenle, önerilen kompozisyonun farmakodinamik uyumu, biyoyararlanımı, toksikolojik profili ve terapötik indeksi gibi çok sayıda parametrenin deneysel olarak test edilmesi gerekmektedir.

Sonuç olarak, bu çalışma klasik monoterapötik yaklaşımlardan çok bileşenli, moleküler hedefli bir sisteme geçişin potansiyelini ortaya koymaktadır. Ancak translasyonel araştırmalarla desteklenmediği sürece bu yaklaşım yalnızca teorik bir öneri olarak kalacaktır.

Sonuç

Bu derleme çalışması, gastrit ve peptik ülser hastalıklarının güncel etiyopatogenez, fizyopatoloji ve moleküler düzeydeki patomekanizmalarını ayrıntılı biçimde ortaya koyarken; bu bağlamda önerilen çok bileşenli bir farmakolojik kompozisyonun teorik etkilerini değerlendirmektedir. 1990–2025 yılları arasındaki geniş zaman dilimini kapsayan literatür analizi sayesinde, hem klasik mekanizmalar hem de güncel tedavi hedefleri bir araya getirilmiş ve kapsamlı bir sentez yapılmıştır. Bu durum çalışmanın bilimsel derinliğini artırmakta ve klinik önemi yüksek bir perspektif sunmaktadır.

Çalışmanın en güçlü yönlerinden biri, Pilocarpine, Guaifenesin, İpriflavone, Trilostane, Sinefrin ve Glibenclamide gibi farklı etki mekanizmalarına sahip ajanların teorik olarak kombinasyon halinde kullanılmasının potansiyel etkilerini ilk kez bir araya getirerek incelemesidir. Bu bileşenlerin her biri farklı patofizyolojik hedefleri modüle etmektedir: mukozal savunma, inflamasyon, oksidatif stres ve hücresel onarım. Bu çok yönlü etki alanı, klasik tedavi protokollerinin ötesinde bir yaklaşımı temsil etmektedir [16–23].

Ayrıca, NLRP3 inflamozom aktivitesinin baskılanması, ROS üretiminin kontrol altına alınması ve epitel iyileşmesinin immün modülasyonla desteklenmesi gibi modern tedavi hedeflerinin vurgulanması, çalışmanın translasyonel potansiyelini ortaya koymaktadır. Özellikle inflamatuvar yanıtın hücre düzeyinde kontrolüne odaklanan bu yaklaşım, farmakolojik literatürde giderek daha fazla yer bulmakta ve bu doğrultuda yapılan deneysel çalışmalar (hayvan modelleri dahil) umut verici sonuçlar bildirmektedir [16,17,23].

Bununla birlikte, bu tezde öne sürülen hipotezin en önemli sınırlılığı, söz konusu altı bileşenin birlikte kullanıldığı bir klinik veya deneysel çalışmanın bulunmamasıdır. Mevcut bulgular yalnızca teorik ve literatür tabanlı olup, bu önerilen kompozisyonun etkinliği ve güvenliği hakkında kesin yargılara varmak mümkün değildir. Bu nedenle ileri düzey in vitro hücre kültürü modelleri, hayvan deneyleri ve randomize kontrollü klinik araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Gelecekte, bu önerilen kompozisyonun deneysel modellerde ve klinik ortamda test edilmesi, hem tedavi başarısını artırabilecek hem de antibiyotik dirençli H. pylori vakalarında alternatif terapötik bir yaklaşım sunabilecek niteliktedir. Böylece bu tez, translasyonel araştırmalar ve yeni nesil farmasötik geliştirme çalışmaları için güçlü bir temel oluşturma potansiyeline sahiptir.

Kaynakça

1.         Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and metaanalysis. Gastroenterology. 2017;153(2):420-429.

2.         Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht VI/Florence Consensus Report. Gut.

2022;71(9):1724-1762.

3.         Sugimoto M, Yamaoka Y. Role of H. pylori virulence factors in the pathogenesis of peptic ulcer. World J Gastroenterol. 2023;29(15):2305-2318.

4.         Urita Y, Watanabe T, et al. Experimental models of gastritis: mechanisms and applications. World J Gastroenterol. 2009;15(14):180-189.

5.         Zhou L, Li X, et al. Immune and inflammatory signaling in peptic ulcer disease: a comprehensive meta-analysis. Front Immunol. 2021;12:667626.

6.         Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med.

2002;347(15):1175-1186.

7.         Wallace JL. Pathogenesis of NSAID-induced gastroduodenal mucosal injury.

Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001;15(5):691-703.

8.         Kusters JG, van Vliet AHM, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):449-490.

9.         Chmiela M, Karwowska Z, Gonciarz W. Inflammation in the pathogenesis of H. pylori infection. Helicobacter. 2017;22(Suppl 1):e12491.

10.      Su J, Liu J, et al. Oxidative stress in gastrointestinal disorders: mechanisms and therapeutics. Redox Biol. 2023;65:102796.

11.       Wang J, Wang L, et al. Advances in anti-inflammatory therapies targeting NF-κB and MAPK pathways. Pharmacol Res. 2024;198:106211.

12.      Imhann F, et al. The gut microbiome and gastrointestinal diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20:203-218.

13.      Zhou L, et al. Key immune mechanisms in chronic gastritis and ulcer pathogenesis. Front Immunol. 2021;12:667626.

14.      Hooi JKY, et al. Global patterns of peptic ulcer: epidemiological update.

Gastroenterology. 2017;153(2):420-429.

15.      Laine L, Jensen DM. Management of patients with ulcer bleeding. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8:915-926.

16.      Cabral JE, Wu A, Zhou H, Pham MA, Lin S, McNulty R. Targeting the NLRP3 inflammasome for inflammatory disease therapy. Trends Pharmacol Sci.

2025;46:503-19.

17.      de Freitas RLM, Santos ÍMS, de Souza GF, Tomé AdR, Saldanha GB, de Freitas RM. Oxidative stress in rat hippocampus caused by pilocarpine-induced seizures is reversed by buspirone. Brain Res Bull. 2010;81(4-5):505-9. doi:10.1016/j.brainresbull.2009.09.014. PMID:19800952.

18.      Seagrave J, Albrecht HH, Hill DB, Solomon G, Rogers DF, Rose MC, et al. Effects of guaifenesin, N-acetylcysteine, and ambroxol on MUC5AC and mucociliary transport in primary differentiated human tracheal-bronchial cells. Respir Res.

2012;13:98. doi:10.1186/1465-9921-13-98.

19.      Hafez HS, Ghareeb DA, Saleh SR, Abady MA, El Demellawy MA, Hussien H, Abdel-Monem N. Neuroprotective effect of ipriflavone against scopolamineinduced memory impairment in rats. Psychopharmacology (Berl).

2017;234(20):3037-53. doi:10.1007/s00213-017-4690-x. PMID:28733814.

20.      Tung D, Ciallella J, Hain H, Cheung PH, Saha S. Possible therapeutic effect of trilostane in rodent models of inflammation and nociception. Curr Ther Res Clin Exp. 2013;75:71-6. doi:10.1016/j.curtheres.2013.09.004. PMCID:PMC3898193.

21.      Ishida M, Takekuni C, Nishi K, Sugahara T. p-Synephrine suppresses inflammatory responses in lipopolysaccharide-stimulated RAW264.7 cells and alleviates systemic inflammatory response syndrome in mice. Food Funct.

2022;13(9):5229-39. doi:10.1039/D2FO00299J. PMID:35438708.

22.      Qiu X, Wang Q, Hou L, Zhang C, Wang Q, Zhao X. Inhibition of NLRP3 inflammasome by glibenclamide attenuated dopaminergic neurodegeneration and motor deficits in paraquat and maneb-induced mouse Parkinson’s disease model. Toxicol Lett. 2021;349:1-11. doi:10.1016/j.toxlet.2021.05.008.

PMID:34052309.

23.      Tamura K, Ishikawa G, Yoshie M, Ohneda W, Nakai A, Takeshita T, Tachikawa E. Glibenclamide inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β secretion in human trophoblasts. J Pharmacol Sci. 2017;135(2):89-95. doi:10.1016/j.jphs.2017.09.032. PMID:29056256.