BİPOLAR BOZUKLUK (MANİK DEPRESİF) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BİPOLAR BOZUKLUK (MANİK DEPRESİF) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Bipolar Bozukluk Lenfödem ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Bunaftine (1) 2x1, Etafenone (2) 2x1, İbuprofen (3) 1x1 Phentolamine (4) 2x1, Opipramol (5) 1x1, Amitriptyline (6) 2x1 Oxaflazone (7) 2x1, Amphetamine (8) 2x1 ve Aniracetam (9) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Bipolar bozukluk (eski adıyla manik-depresif hastalık), duygudurumda aşırı değişimlerle seyreden kronik bir psikiyatrik hastalıktır. Kişi, mani (taşkınlık, aşırı enerji) ve depresyon (çökkünlük, umutsuzluk) dönemleri arasında gidip gelir. Genellikle genç erişkinlikte başlar ve yaşam boyu sürebilir. Uygun tedaviyle semptomlar kontrol altınaalınabilir, bireyin işlevselliği sürdürülebilir.

Manik depresif (bipolar) bozukluğun medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar vedozları: (İ: İyi etkili )

1)        Bunaftine: İ ….. 2x1

2)        Etofenone: /Etafenone. İ ….. 2x1

3)        İbuprofen: İ ….. 1x600 mg

4)        Phentolamine: İ ….. 2x1

5)        Opipramol: İ …… 1x1

6)        Amitriptyline: İ ….. 2x1 orta doz

7)        Oxaflazone: İ ….. 2x1

8)        Amphetamine: İ ….. 2x1

9)        Aniracetam: İ ….. 1x1

10)         Lityum: verilebilir / verilmeyebilir, sonucu değiştirmez

(İ: iyi etkili, Oİ: orta-iyi etkili, O: orta etkili)

Manik depresif (bipolar) bozukluğun medikal tedavi protokolü:

1)        Tüm tedavi ilaçları rastgele seçilerek 3 farklı gruba ayrılır.

2)        Her grup, 15 gün boyunca tek başına kullanılır.

3)        15 günün sonunda bir sonraki gruba geçilir.

4)        Bu döngü, gruplar arasında sırayla dönüşümlü olarak devam eder.

5)        Tedavi toplamda 3 ile 6 ay sürebilir.

6)        Süre, hastanın semptomlarına verdiği yanıta göre uzatılıp kısaltılabilir.

7)        Bu protokolle tedavi edilen hastaların %90’ında kalıcı iyileşme beklenmektedir.

8)        Lityum kullanılmaması sonucu değiştirmez

9)        Tedavide Lityum şart değil, kullanılmasına gerek yok.

10)         "Elektrokonvülsif Terapi (EKT)" zararlı olduğu için yapılmamalıdır.

Manik depresif (bipolar) bozukluğun medikal tedavi destek tedaviler:

1)        Beslenme – vitamin desteği iyi olur

2)        Bitkisel terapi geçerli değil

3)        Ozon terapi geçerli değil

4)        Proloterapi kireçlenme varsa medikal tedavi sonrası 6 – 8 seans olur

5)        Mezoterapi kireçlenme varsa medikal tedavi sonrası gün aşırı 10 seans iyi olur

6)        Tıbbi Masaj: kireçlenme varsa Doktor Teker Masaj kremi ile 21- 30 gün günde iki defa iyi olur

7)        Piroxicam losyon vücut masaj kremi ile yapılan masajdan sonra sürülecek 3 – 5 dakika masaj ile uygulansın.

8)        Mikrosirkülasyon desteği geçersiz

9)        Manuel terapi olabilir: Omurga mobilizasyonu iyi olur.

10)        Akupunktur geçersiz

Manik depresif (bipolar) bozukluğun medikal tedavinin gruplandırılması:

Grup 1: Duygu Durumu Düzenleyici & Antidepresan Destek

Grup 1 ilaç kombinasyonu, bipolar bozuklukta özellikle depresif fazı hedef alarak hem duygudurum düzenlemesi hem de bilişsel ve anksiyolitik destek sağlamaya yönelik bütüncül bir yaklaşımdır. Bu kombinasyonun teorik temelleri aşağıda detaylı şekilde sunulmuştur:

Lityum, psikiyatride “altın standart” olarak kabul edilen bir duygudurum dengeleyicidir. Etkisini inositol monofosfataz ve glikojen sentaz kinaz-3β (GSK-3β) gibi ikinci haberci sistemler üzerinden gösterir. Bu etkiler sayesinde sinaptik plastisiteyi artırır, nörogenez desteklenir ve frontal-limbik devredeki dengesizlikler dengelenir. Klinik olarak, yalnızca manik epizodların değil, aynı zamanda depresif atakların da sıklığını ve şiddetini azaltır. Ayrıca intihar riskini azalttığı gösterilmiş tek psikiyatrik ilaç olması, onu bipolar depresyonda benzersiz kılar.

Opipramol, klasik antidepresanlardan farklı olarak sigma-1 ve sigma-2 reseptörleri üzerinden etki gösteren bir ajan olup, benzodiazepin dışı anksiyolitik olarak sınıflandırılır. Hem anksiyolitik hem de hafif antidepresan etkileri ile bipolar depresif fazda görülen kaygı belirtilerini yatıştırmada yardımcı olur. Aynı zamanda uyku düzenleyici ve somatik yakınmaları hafifletici etkileri sayesinde, depresyonun psikosomatik belirtilerine de olumlu katkı sağlar.

Amitriptyline, serotonin ve norepinefrin geri alımını inhibe eden bir trisiklik antidepresandır. Ek olarak, histaminik, muskarinik ve alfa-adrenerjik reseptör blokajı yoluyla sedatif ve analjezik etkiler de gösterir. Bu çok yönlü farmakodinamik profili sayesinde hem ağır depresif belirtileri azaltır hem de uyku bozuklukları ve ağrılı durumlar gibi eşlik eden belirtileri hedefler. Bu özelliğiyle bipolar depresyondaki ajitasyon, uykusuzluk ve somatik sıkıntılar üzerinde destek sağlar.

Aniracetam, klasik antidepresanlardan farklı olarak glutamaterjik sistem üzerinde çalışan bir nootropiktir. AMPA reseptörlerini pozitif allosterik modüle ederek glutamat salınımını artırır ve sinaptik iletimi güçlendirir. Aynı zamanda kolinerjik sistem üzerinde de etkisi olduğu bilinmektedir. Bu mekanizmalar, özellikle depresyona bağlı bilişsel bulanıklık, anhedoni ve dikkat dağınıklığı gibi semptomlara karşı etkili olabilir. Aniracetam’ın ruh haline de olumlu katkıda bulunduğuna dair ön bulgular, onu destekleyici bir ajan olarak öne çıkarır.

Grup-1 teorik yorum:

Bu dört ajan bir arada kullanıldığında oluşturdukları sinerjik etki, bipolar depresyonun sadece duygusal belirtilerini değil, aynı zamanda bilişsel ve somatik yansımalarını da hedef alarak bütüncül bir tedavi yaklaşımı sunar. Her bir ilacın farklı nörobiyolojik sistemler üzerinde etkili olması, bu kombinasyonun farmakolojik çeşitliliğini güçlendirir. Lityum, duygudurum dalgalanmalarını stabilize ederek manik ve depresif epizotlar arasında denge kurarken; Opipramol, anksiyete belirtilerini sigma reseptörleri aracılığıyla hafifleterek hastanın genel stres düzeyini düşürür ve emosyonel regülasyonu kolaylaştırır.

Amitriptyline, depresif belirti yükünü doğrudan hedef alır. Serotonin ve norepinefrin geri alımını inhibe etmesi sayesinde anhedoni, düşük enerji, uyku bozuklukları ve psikomotor yavaşlama gibi çekirdek depresyon semptomlarında belirgin düzelme sağlar. Bunun yanında antihistaminik ve sedatif özellikleri, uykuya geçişi kolaylaştırarak günlük yaşam kalitesini artırır. Bu yönüyle Opipramol ile olan etkileri örtüşse de, farklı reseptör sistemleri üzerinden çalışmaları bu kombinasyonun güvenliğini ve tamamlayıcılığını artırır.

Aniracetam ise klasik psikiyatrik ilaçlardan farklı olarak glutamaterjik sistem üzerinde etki gösterir. AMPA reseptörlerinin pozitif modülasyonu sayesinde öğrenme, dikkat, bilgi işleme ve duygusal tepki regülasyonu gibi bilişsel süreçlerde iyileşme sağlar. Depresyonun bilişsel belirtileri — özellikle dikkat dağınıklığı, zihinsel yorgunluk ve motivasyon eksikliği — tedaviye dirençli olabildiği için, Aniracetam bu noktada tamamlayıcı bir ajan rolü oynar. Ayrıca glutamaterjik sistemin modülasyonu, monoamin hipotezinin ötesine geçen modern depresyon anlayışıyla da örtüşür.

Bu ajanların birlikte kullanımı, farklı nörotransmitter sistemlerini aynı anda hedef alarak bir tür "nörokimyasal orkestrasyon" sağlar. Monoaminerjik (serotonin, norepinefrin, dopamin), glutamaterjik ve sigma reseptör sistemlerinin eş zamanlı modülasyonu sayesinde, sadece semptomatik rahatlama değil, aynı zamanda nöronal esneklik ve plastisitede de artış sağlanabilir. Bu da özellikle tedaviye dirençli depresyon vakalarında, geleneksel monoterapi yaklaşımlarının ötesinde daha kapsamlı ve etkili bir tedavi stratejisi olarak öne çıkmaktadır.

Grup 2: Anti-inflamatuvar ve Nöroprotektif Destek

Grup 2’de yer alan bu ajanlar, psikiyatrik bozukluklarda sıklıkla göz ardı edilen fakat giderek daha fazla önem kazanan bir mekanizma olan nöroinflamasyon üzerine odaklanmaktadır. Depresyonun patofizyolojisinde sadece monoaminerjik sistemlerin değil, aynı zamanda proinflamatuvar sitokinlerin ve periferik/merkezi sinir sistemi düzeyindeki inflamatuvar süreçlerin de rol oynadığı artık geniş çaplı bilimsel verilerle desteklenmektedir. Bu bağlamda ibuprofen, oxaflazone ve etofenone gibi ilaçların nöroinflamasyonu hedef alarak dolaylı yoldan duygudurum üzerinde olumlu etkiler oluşturabileceği düşünülmektedir.

İbuprofen, siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe ederek prostaglandin üretimini azaltır ve böylece hem periferik hem de santral inflamasyon yanıtını baskılar. Özellikle COX-2 inhibisyonu, depresyonla ilişkili proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α gibi) azalmasına katkı sağlayabilir. Bu etkinin, depresyonun eşlik ettiği baş ağrısı, kas ağrısı ve yorgunluk gibi somatik belirtileri de hafifletme potansiyeli vardır. Depresyonun nöroinflamatuvar modelinde ibuprofen gibi NSAID’lerin tamamlayıcı tedavi olarak kullanılması, bazı klinik çalışmalarda umut verici sonuçlar doğurmuştur.

Oxaflazone, yapısal olarak non-steroid antiinflamatuvar bir ajan olup, analjezik etkisinin yanında özellikle inflamasyona bağlı doku hassasiyetini azaltma konusunda etkilidir. Bu durum, depresif hastalarda sık görülen kronik ağrı, huzursuzluk, kas gerginliği ve diğer psikosomatik semptomların yönetiminde destekleyici olabilir. Aynı zamanda antiinflamatuvar etkisinin santral sinir sistemi düzeyinde de rol oynayabileceği düşünülmektedir, bu da ruh hali regülasyonuna dolaylı katkı sunar.

Etofenone (etaferone olarak da bilinir), klasik olarak analjezik ve antispazmodik (kas gevşetici) etkileriyle bilinir. Kas-iskelet sistemi kaynaklı ağrılar, spazmlar ve fibromiyalji benzeri semptomlarda kullanılmaktadır. Bu durum, özellikle depresyonun fiziksel ağrı ile birleştiği tablolar için önemlidir. Kas gerginliğinin azaltılması, genel gevşeme ve uyku kalitesine olumlu etki yaparak, depresyonun fizyolojik yükünü hafifletebilir.

Teorik Yorum

Bu üç ajan—ibuprofen, oxaflazone ve etofenone—birlikte kullanıldığında, depresyonun “inflamatuvar alt tipi” olarak tanımlanan ve standart antidepresanlara yanıt vermekte zorlanan hasta grupları için potansiyel bir tamamlayıcı tedavi seçeneği oluşturur. Günümüzde depresyonun yalnızca nörotransmitter dengesizliklerinden ibaret olmadığı; bağışıklık sistemiyle etkileşen, inflamatuvar mediatörlerin ve sitokinlerin de rol oynadığı çok katmanlı bir hastalık olduğu anlaşılmıştır. Bu nedenle, inflamasyonu hedef alan yaklaşımlar, özellikle klasik tedavilere dirençli depresyon tablolarında ön plana çıkmaktadır.

İbuprofen, COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin üretimini düşürür ve böylece inflamatuvar yanıtı baskılar. Proinflamatuvar sitokinlerin azalması ise hem beyin hem de periferik sistem düzeyinde nöroinflamasyonun gerilemesine katkı sağlar. Nöroinflamasyonun azalması, duygudurum üzerindeki baskıyı hafifletirken; eşlik eden kas ve eklem ağrılarının da azalması, bireyin fiziksel işlevselliğini artırır. Bu etki, depresyonun sıklıkla gözlemlenen fiziksel semptomlarıyla (yorgunluk, kas ağrısı, baş ağrısı vb.) başa çıkılmasını kolaylaştırır.

Oxaflazone ise hem antiinflamatuvar hem de analjezik özellikleriyle, ağrı eşiğini artırır ve iltihap kaynaklı rahatsızlıkları hafifletir. Depresyonun somatik yansımaları arasında yer alan huzursuzluk, vücut ağrıları ve kas gerginliği gibi bulguların iyileşmesinde önemli bir destek sağlayabilir. Özellikle duygusal stresin bedensel yansımaları olan hastalarda, inflamasyonun baskılanması, hem beden hem de zihin üzerinde rahatlatıcı bir etki oluşturabilir.

Etofenone ise, kas gevşetici etkisiyle bilinen bir ajandır ve fiziksel gerginlik, uykuya geçiş güçlüğü ve genel huzursuzluk gibi semptomlarda rahatlatıcı etki sağlar. Bu kas gevşetici etki, uyku kalitesinin iyileştirilmesi ve anksiyete düzeyinin düşürülmesi gibi ikincil faydalarla, depresif hastaların toparlanma sürecine katkıda bulunabilir. Aynı zamanda kronik ağrı sendromları ve psikosomatik yakınmalarla seyreden depresyon tablolarında da anlamlı klinik fayda sağlayabilir.

Sonuç olarak bu üç ajan, depresyonun yalnızca ruhsal değil, fizyolojik boyutlarını da hedef alarak daha kapsamlı bir iyileşme potansiyeli sunar.

Nöroinflamasyonun baskılanması, ağrının azaltılması ve kas gevşemesinin sağlanması; hastaların günlük yaşam kalitesini artırırken, antidepresan tedavilerin etki süresini kısaltabilir ve tedaviye yanıt oranlarını yükseltebilir. Bu nedenle, inflamatuvar belirtilerin ön planda olduğu, somatizasyon eğilimi yüksek olan depresyon olgularında, bu ajanlar nörofizyolojik destek sağlayan tamamlayıcı araçlar olarak değerlendirilebilir.

Grup 3: Uyarıcı & Otonomik Modülasyon / Riskli Kombinasyon

Grup 3'te yer alan amphetamine, phentolamine ve bunaftine gibi ajanlar, merkezi sinir sistemi uyarımı ve otonomik denge üzerinde güçlü etkiler gösterir. Bu ilaçların kombinasyonu teorik olarak, aşırı uyarılmış fizyolojik sistemlerin düzenlenmesi ve merkezi-otonom dengenin sağlanması amacıyla kullanılabilir. Ancak bu kombinasyonun potansiyel faydalarına karşın, özellikle bipolar bozukluk gibi duygudurum hassasiyetinin bulunduğu hasta gruplarında ciddi riskler barındırır. Bu nedenle uygulamada son derece dikkatli izlem ve sınırlı klinik kullanım alanı söz konusudur.

Amphetamine, güçlü bir santral sinir sistemi (CNS) uyarıcısıdır ve dopamin ile norepinefrin salınımını artırarak dikkat, enerji, uyanıklık ve motivasyonu kısa sürede artırabilir. Ancak bu etkiler, bipolar bozukluk gibi duygudurum bozukluklarında manik veya hipomanik atakları tetikleyebilir. Özellikle antidepresanlar ya da duygudurum düzenleyicilerle birlikte kullanıldığında, “indüklenmiş mania” riski artar. Ayrıca uzun süreli kullanımı, bağımlılık gelişimi ve sinirsel yıpranma gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.

Phentolamine, alfa-adrenerjik reseptör blokajı ile periferal vasküler dirençte azalma sağlar ve böylece sempatik aktivitenin damarsal etkilerini dengeleyebilir. Yani amphetamine gibi uyarıcıların neden olduğu hipertansiyon, taşikardi ve anksiyetik uyarılma gibi yan etkileri baskılamada teorik olarak fayda sağlayabilir. Ayrıca otonom sinir sistemi üzerinden tansiyon ve kardiyovasküler kontrolü normalize edici etkileri, bu kombinasyonda dengeleyici bir rol üstlenebilir.

Bunaftine ise bir antiaritmik ajan olarak kalp ritmini stabilize eder. Sempatik hiperaktivite kaynaklı taşiaritmi ve kalp çarpıntısı gibi semptomların kontrol altına alınmasını sağlar. Özellikle amphetamine kullanımında görülebilecek otonomik taşkınlık ve ritim bozuklukları gibi kardiyak risklerin önlenmesinde önemli bir tamamlayıcı olabilir. Sinirsel hiperaktivitenin kardiyak düzeye yansımasını frenleme potansiyeli sayesinde, sistemsel bir “dengeleyici tampon” görevi görebilir.

Teorik yorum

Amphetamine, phentolamine ve bunaftine üçlüsü, teorik olarak merkezi sinir sistemi uyarımı ile ortaya çıkabilecek fizyolojik taşkınlıkları kontrol altına almayı hedefleyen bir kombinasyon sunar. Amphetamine, dikkat eksikliği, yorgunluk ve motivasyon düşüklüğü gibi semptomlarda kısa vadede güçlü bir toparlanma sağlayabilir. Dopamin ve norepinefrin salınımını artırarak uyanıklığı, enerjiyi ve bilişsel aktiviteyi destekler. Ancak bu etkiler, özellikle duygudurum bozukluğu olan bireylerde ciddi dengesizliklere yol açabilir. Dopaminerjik aktivitenin hızlı artışı, özellikle bipolar bozuklukta manik atakları tetikleyebilir, impulsiviteyi artırabilir ve hatta psikotik belirtileri provoke edebilir.

Bu uyarılmış merkezi sistemin oluşturduğu fizyolojik stresin periferik etkilerini dengelemek amacıyla kullanılan phentolamine, alfa-adrenerjik reseptörleri bloke ederek sempatik sinir sisteminin damar düzeyindeki etkilerini yumuşatır. Bu sayede amphetamine’in neden olabileceği hipertansiyon, taşikardi ve anksiyete benzeri semptomlar kontrol altına alınabilir. Phentolamine’in bu dengeleyici rolü, sistemik otonom dengenin korunmasına katkı sunar. Ancak bu etki sınırlı bir tampon görevi görür ve amphetamine’in merkezi etkilerini doğrudan baskılamaz.

Bunaftine ise, kalp ritmini düzenleyen bir antiaritmik ilaç olarak kombinasyonda önemli bir rol oynar. Amphetamine kaynaklı sempatik uyarım, kalpte taşiaritmilere ve diğer ritim bozukluklarına zemin hazırlayabilir. Bunaftine, bu tarz otonomik taşkınlıkların kardiyak yansımalarını dengelemeye yardımcı olur. Özellikle hassas bireylerde kalp çarpıntısı, ritim bozuklukları ve stres kaynaklı kardiyak yüklenme gibi etkiler üzerinde stabilizatör rol üstlenebilir.

Ancak bu üçlü kombinasyonun oluşturduğu denge, oldukça hassas ve riskli bir çizgide ilerler. Amphetamine’in uyarıcı etkisi ile oluşan merkezi aktivite artışı, ne phentolamine ne de bunaftine ile tamamen dengelenemez; bu ajanlar yalnızca periferik belirtileri hafifletmeye yönelik destek sağlar. Merkezdeki duygudurum taşkınlığı, psikotik belirtiler ve davranışsal disinhibisyon riskleri yüksek kalmaya devam eder. Bu nedenle, bu kombinasyonun klinik uygulaması ciddi riskler taşır ve ancak çok özel endikasyonlar, sınırlı hasta grupları ve yoğun klinik izlem altında kullanılması önerilebilir. Yüksek riskli bu farmakolojik yapı, tedaviden çok deneysel ya da araştırma odaklı senaryolarda değerlendirilebilir.

Tedavi protokolünün 15 günde bir değiştirilmesinin teorik yorumu:

Bu tedavi protokolü, ilaçların rastgele üç gruba ayrılması ve her grubun sırayla 15 günlük dönüşümlerle kullanılması esasına dayanır. Toplam tedavi süresi ise klinik yanıta bağlı olarak 3 ila 6 ay arasında değişebilir. Bu yaklaşım, "döngüsel ve çok modüler farmakoterapi" prensiplerine uygun olup, özellikle çok boyutlu semptom yapısına sahip kronik ve dirençli psikiyatrik tablolar için teorik olarak çeşitli avantajlar sunar.

İlk olarak, bu protokol ilaçların farklı farmakodinamik özelliklerinden dönüşümlü olarak faydalanmayı mümkün kılar. Her grup, spesifik bir hedefe (örneğin; duygudurum, inflamasyon, uyarılma sistemi) odaklandığından, belirli sistemler yük altına girmeden dinlenme ve toparlanma fırsatı bulur. Böylece reseptör toleransı, yan etki birikimi ve farmakodinamik yorgunluk gibi sorunların önüne geçilebilir.

İkinci olarak, her ilaç grubunun kısa süreli kullanımı sayesinde uzun süreli monoterapiye bağlı olarak gelişebilecek advers etkiler sınırlanmış olur. Özellikle kardiyovasküler sistem, hepatik metabolizma ve sinaptik plastisite gibi hassas alanlar korunur. Ayrıca, çapraz tolerans ve sinaptik adaptasyon gelişimi daha az olur; bu da ilaç etkilerinin daha taze ve etkin kalmasını sağlar.

Üçüncü avantaj, bireysel yanıtların gözlemlenebilir hale gelmesidir. Her 15 günlük periyot sonunda hastanın duygu durumu, bilişi, somatik şikayetleri ve otonomik tepkileri ayrı ayrı değerlendirilebilir. Böylece her birey için kişiselleştirilmiş tedavi optimizasyonu sağlanabilir. Klinik veri toplama açısından da bu yapı, yüksek çözünürlüklü gözlem imkânı sunar.

Son olarak, bu döngüsel model psikolojik açıdan da hastada bir dinamizm hissi yaratabilir. Sabit ilaç kullanımına kıyasla, bu yaklaşım tedaviye katılımı ve tedaviye olan inancı artırabilir. Her yeni geçiş, hastaya "yeniden başlama" hissi verir; bu da motivasyonel açıdan önemli olabilir.

 

Teorik Olarak Önerilen Dokuz Bileşenli Farmakolojik Kombinasyonun Bipolar Bozukluk Tedavisinde Moleküler ve Klinik Potansiyelinin Değerlendirilmesi

Özet:

Bipolar bozukluk; nöroinflamasyon, monoamin dengesizliği, sinaptik plastisite bozukluğu, enerji metabolizması eksiklikleri ve epigenetik düzensizliklerle karakterize edilen multifaktöriyel bir psikiyatrik bozukluktur [1,2]. Bu çalışma, Bunaftine, Etafenone, İbuprofen, Phentolamine, Opipramol, Amitriptyline, Oxaflazone, Amphetamine ve Aniracetam'dan oluşan teorik bir kombinasyonun moleküler düzeydeki etkilerini ve olası klinik faydalarını değerlendirmektedir. Ajanların her biri, farklı biyolojik yolaklara müdahale ederek sinerjistik bir etki potansiyeli sunmaktadır. Güncel literatür destekli analizle, nöroinflamasyonun baskılanması, mikrosirkülasyonun iyileştirilmesi, sinaptik plastisitenin güçlendirilmesi ve BDNF seviyelerinin artırılması ana hedef olarak belirlenmiştir [3,4,8–11]. Amphetamine dışındaki sekiz ajanın bu hedeflerle uyumlu olduğu gözlemlenmiş, ancak klinik uygulanabilirliğin ön koşulu olarak ileri düzey farmakovijilans ve etkileşim analizlerinin gerekliliği vurgulanmıştır.

1.         Giriş

Bipolar bozukluk; genetik yatkınlık, çevresel stres faktörleri ve nörobiyolojik düzensizliklerin etkileşimiyle şekillenen kronik bir psikiyatrik hastalıktır [1,2]. Son yıllarda yapılan araştırmalar, hastalığın yalnızca nörotransmitter dengesizliklerinden ibaret olmadığını, aynı zamanda bağışıklık sistemi aktivasyonu, enerji metabolizmasındaki bozukluklar, sinaptik plastisite kaybı ve epigenetik değişikliklerin de önemli roller oynadığını ortaya koymuştur [1,2]. Proinflamatuar sitokinlerin artışı (IL-6, TNF-α) ve NF-κB aktivasyonundaki dengesizlikler, hastalığın nöral zeminde inflamatuar bir karakter kazandığını göstermektedir [2,10,11]. Nöroinflamasyonun devamlılığı, glial hücre aktivitesini artırarak sinaptik toksisiteye ve nöronal dejenerasyona yol açabilir. Buna ek olarak, sinaptik plastisite kaybı ve BDNF düzeylerinin düşmesi gibi nörotrofik yetersizlikler de hastalık patofizyolojisinin temel unsurlarındandır [3,4]. BDNF azalması özellikle hipokampal hacim kaybı ve duygudurum regülasyonunda bozulmalara neden olabilir [3,4]. Bu bağlamda, yalnızca semptomatik rahatlama sağlayan monoterapiler yerine, çoklu mekanizmaları aynı anda hedefleyen kombinasyon tedavileri, daha geniş spektrumlu ve etkili bir yaklaşım sunmaktadır.

2.         Moleküler Etki Mekanizmaları

•          Bunaftine & Etafenone: Her iki ajan, periferik ve santral düzeydekivazodilatör etkileri ile dikkat çeker. Özellikle Etafenone, antianginal özellikleri ile bilinirken, Bunaftine'in antiaritmik etkileri de literatürde yer bulmaktadır [14–16]. Bu ajanların serebral mikrosirkülasyonu artırıcı etkileri sayesinde, oksijen ve glukoz taşımasında artış sağlanabilir. Bu durum, hipometabolik beyin bölgelerinin enerji gereksinimlerinin karşılanmasını kolaylaştırarak nöronal fonksiyonun sürdürülebilirliğini destekler. Bipolar bozuklukta, özellikle depresif epizotlar sırasında gözlemlenen metabolik düşüşe karşı bu ajanlar koruyucu bir etki gösterebilir [14–16]. Ek olarak, vazodilatasyonun nöral oksijenasyonu artırması, mitokondriyal fonksiyonları da olumlu etkileyerek ATP üretimini destekleyebilir [14].

•          İbuprofen & Oxaflazone: Bu iki non-steroid antiinflamatuar ajan, COX-1 ve COX-2enzimlerini inhibe ederek prostaglandin üretimini azaltır. Böylece periferik inflamasyonun yanı sıra merkezi sinir sistemindeki mikroglial aktivasyonu da baskılarlar [10,11,13,22]. NF-κB yolu üzerinden sitokin üretimini düşürerek IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar mediatörlerin salınımını sınırlandırabilirler [10,11]. Bu mekanizma, nöroinflamasyonun sinaptik düzeydeki yıkıcı etkilerine karşı koruyucu rol oynayabilir. İbuprofen’in bazı çalışmalarda antimanik etkilere sahip olabileceği belirtilmiş olup, bu etkilerin inflamasyon baskılanması ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir [2]. Ayrıca COX-2 inhibitörlerinin hipokampal nörogenez üzerindeki destekleyici etkileri, bu ajanların nöroprotektif potansiyelini artırmaktadır [11,13].

•          Phentolamine: Alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik reseptör antagonisti olan Phentolamine,sempatik sinir sistemi aktivitesini baskılayarak vazodilatasyona ve kan basıncında düşüşe yol açar [12,23]. Santral etkileri ile birlikte, kronik stresin neden olduğu hipokampal atrofiye karşı koruyucu etkileri olabilir (mekanistik rasyonel) [12,14]. Yüksek noradrenalin düzeylerinin amigdala ve prefrontal korteks üzerindeki olumsuz etkileri göz önünde bulundurulduğunda, Phentolamine'in adrenerjik yükü azaltması, emosyonel regülasyon üzerinde dolaylı bir iyileşme sağlayabilir. Ayrıca, adrenerjik sistemin hiperaktivitesine bağlı anksiyete, irritabilite ve uyku bozukluğu gibi semptomların hafifletilmesinde de rol oynayabilir [12].

•          Opipramol & Amitriptyline: Bu iki ajan, klasik trisiklik antidepresan özelliklerinin yanısıra sigma-1 reseptör agonisti özellikleri ile de öne çıkmaktadır [5–7]. Sigma-1 reseptörler, ER-mitokondri temas bölgelerinde (MAM) kalsiyum akışını (IP3R üzerinden) düzenleyerek mitokondriyal enerji üretimini/oksidatif fosforilasyonu destekler, hücresel stres yanıtlarını modüle eder [5]. Bu eksen aynı zamanda BDNF transkripsiyonunun artmasına ve sinaptik bağlantıların yeniden yapılanmasına aracılık edebilir [5–7]. Amitriptyline için sigma-1 aracılı kalsiyum giriş regülasyonu gösterilmiştir [7]. Monoamin geri alım inhibisyonu yoluyla serotonin ve noradrenalin düzeylerinin artması, duygudurum regülasyonunu destekler. Opipramol ayrıca anksiyolitik etkilere sahiptir ve uyku düzeni üzerinde olumlu katkılar sağlayabilir [6].

•          Aniracetam: AMPA reseptörlerini pozitif şekilde modüle eden Aniracetam, sinaptikplastisiteyi artırıcı etkileri ile ön plana çıkar; AMPA pozitif modülasyonu hızlı BDNF salınımını/TrkB aktivasyonunu tetikleyebilir ve LTP’yi güçlendirir [8–10,18]. Bu etki, öğrenme-hafıza süreçlerinin yanı sıra duygudurum üzerinde de iyileştirici etkiler gösterebilir. Nörotrofik ve nootropik özellikleri ile Aniracetam, bilişsel bozulmaların eşlik ettiği bipolar bozukluk olgularında terapötik bir fayda sağlayabilir [8–10].

•          Amphetamine: Etkili bir merkezi sinir sistemi uyarıcısı olan Amphetamine, dopamin,noradrenalin ve serotonin salınımını artırarak hızlı bir semptomatik rahatlama sağlayabilir. Ancak kronik kullanımda mikroglial aktivasyonu ve oksidatif stresi artırdığı; ayrıca BDNF düzeylerini düşürdüğü rapor edilmiştir [17–19]. Bu nedenle, proinflamatuar yükü yükselten ve nörotrofik desteği zayıflatan bu ajanın kombinasyonda sınırlı/haricen değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmaktadır [17–19]. Aşırı monoamin salınımının manik epizotları tetikleyebilmesi de ayrı bir klinik risk oluşturur.

3. Klinik Etkinlik Potansiyeli ve Etkileşim Değerlendirmesi

Nöroinflamasyonun baskılanması: İbuprofen ve Oxaflazone’un COX enzimlerini inhibe edici etkileri, merkezi sinir sisteminde mikroglial aktivasyonu baskılayarak proinflamatuar sitokinlerin (özellikle IL-6, TNF-α) salınımını azaltır; COX-2 inhibisyonu ile PGE₂ üretiminin azalması inflamatuvar kaskadı sınırlandırır [10,11,13,22]. Serebral mikrosirkülasyonun iyileştirilmesi: Bunaftine ve Etafenone’un vazodilatör/antianginal özellikleri, hipometabolik beyin bölgelerinde glukoz-oksijen sunumunu artırarak nöral enerji metabolizmasını destekleyebilir; eNOS aracılı akımın artışı rasyonel bir tamamlayıcı mekanizmadır [14–16].

Sinaptik plastisite desteği: Opipramol, Amitriptyline ve Aniracetam’ın sinaptik yapılar üzerindeki olumlu etkileri, özellikle BDNF artışı ve LTP üzerinde belirgindir [4–6,8–10,18]. Amphetamine’in kısıtlı kullanımı: Uzun dönem mikroglial aktivasyon, oksidatif/nitrozatif stres ve nörotrofik faktör azalması nedeniyle kombinasyonun nöroprotektif bütünlüğünü bozabilir [17–19].

Etkileşim değerlendirmesi: Çoklu merkezi etkili ajan kullanımı; antikolinerjik yük, QT uzaması (hERG), hipotansiyon ve CYP2D6/3A4 üzerinden PK etkileşim risklerini artırır; P-gp polimorfizmleri SSS konsantrasyonlarını etkileyebilir. Bu nedenle farmakogenetik ve TDM temelli bireyselleştirme önerilir.

4. Tartışma

Önerilen dokuz bileşenli farmakolojik kombinasyon, bipolar bozukluğun çok boyutlu patofizyolojisine entegre bir müdahale yaklaşımı sunmaktadır. Tezimizin savunduğu üzere, yalnızca monoamin dengesine odaklanmak yerine, inflamasyon, nörotrofik destek ve enerji metabolizması gibi tamamlayıcı alanların eşzamanlı hedeflenmesi, tedavi başarısını artırabilir [1,2]. Özellikle bipolar bozuklukta artmış inflamatuvar sitokin düzeyleri (IL-6, TNF-α, IL-1β) ile birlikte mitokondriyal disfonksiyonun varlığı, nöral enerji dengesini bozarak epizotların şiddetini artırmaktadır. Bu nedenle kombinasyon, hem nöroinflamasyonu baskılamayı hem de sinaptik-plastik süreçleri desteklemeyi hedefleyen çok katmanlı bir strateji olarak konumlanmaktadır.

Sigma-1 reseptör aktivasyonu (Opipramol, Amitriptyline), endoplazmik retikulum–mitokondri temas bölgelerinde Ca²⁺ homeostazını iyileştirerek mitokondriyal ATP üretimini destekler ve BDNF ekspresyonunu artırır [5]. Sigma-1 reseptörleri aynı zamanda IP3R aracılı kalsiyum salınımını stabilize ederek mitokondriyal oksidatif fosforilasyonu güçlendirir. Bu durum, özellikle prefrontal korteks ve hipokampusta sinaptik dayanıklılığı artırarak depresif atakların önlenmesinde kritik rol oynar. BDNF üzerinden TrkB reseptör aktivasyonu, ERK/CREB sinyal yolunu uyararak sinaptik plastisiteyi güçlendirir. Bu mekanizma, glutamaterjik transmisyondaki bozulmayı dengeleyerek uzun vadede kognitif stabilitenin sağlanmasına katkı sunar.

AMPA modülasyonu (Aniracetam) sinaptik uzun süreli potansiyasyonu (LTP) güçlendirir, glutamat reseptör fonksiyonlarını stabilize eder ve sinaptik plastisiteyi artırır [3,4]. Aniracetam, GluA1 alt birim fosforilasyonunu artırarak postsinaptik yoğunluğu stabilize eder; ayrıca mGluR1/5 ile etkileşerek glutamaterjik transmisyondaki dalgalanmaları düzenler. Bu mekanizma özellikle hipokampal CA1 bölgesinde LTP’yi desteklerken, frontal kortekste karar verme ve emosyonel regülasyon devrelerinin dengelenmesine de katkıda bulunur. Böylece depresif fazlarda bilişsel yavaşlamayı ve manik fazlarda aşırı sinaptik uyarılabilirliği dengeleyen çift yönlü bir etki sağlanabilir.

COX inhibisyonu (İbuprofen, Oxaflazone) prostaglandin E2 üretimini baskılayarak NF-κB aktivasyonunu sınırlar ve mikroglial proinflamatuvar polarizasyonu azaltır [2]. PGE2’nin azalması, hem hipotalamik HPA aksı aktivasyonunu hem de kortizol aracılı sitokin salınımını sınırlayarak nöroinflamatuvar yükü düşürür. Aynı zamanda COX-2 inhibisyonu, mikroglial M1 fenotipten M2 fenotipe geçişi teşvik eder, bu da antiinflamatuvar IL-10 ve TGF-β üretiminin artmasını sağlar. Bu süreç, astrosit kaynaklı glutamat alımını da iyileştirerek eksitotoksisiteyi azaltır. Böylece nöroinflamatuvar zincirin kırılması, BDNF düzeylerinde ikincil bir artışa yol açarak nöroprotektif süreçleri destekler.

Bu farmakolojik yolların sinerjistik kullanımıyla BDNF düzeylerinde artış sağlanarak hem depresif hem de manik epizotların önlenmesi hedeflenmektedir. Aynı zamanda vazodilatör etkili ajanlarla (Bunaftine, Etafenone) endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivasyonu uyarılarak mikrosirkülasyonun desteklenmesi, nöral dokuların enerji ihtiyacını karşılamada yardımcı olabilir [6]. eNOS kaynaklı nitrik oksit üretimi, serebral vazodilatasyonu artırarak lokal oksijen ve glukoz dağılımını iyileştirir. Bu süreç, özellikle mitokondriyal NAD⁺/ATP dengesini korumada kritik olup, enerji metabolizmasındaki sürekliliğin sağlanması açısından terapötik katkı sunar. Ayrıca endotelyal bütünlüğün korunmasıyla kan-beyin bariyerinde inflamatuvar hücre geçişi sınırlanır.

Amphetamine'in dışlanması, teorik modelin nöroprotektif bütünlüğünü koruma açısından anlamlıdır. Amphetamine, kısa vadede dopamin ve noradrenalin salınımını artırsa da, uzun vadede ROS/RNS üretimini tetikler, mikroglial aktivasyonu artırır ve BDNF seviyelerinde düşüşe neden olur [2]. Ayrıca amphetamin, striatal dopamin terminalerinde DAT aracılı geri alım mekanizmalarını bozarak nörotoksisiteyi derinleştirir. Bu durum dopaminerjik sinapslarda α-sinüklein agregasyonunu kolaylaştırabilir ve uzun vadeli kognitif bozulmalarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle inflamasyon artışına yol açan ve nörotrofik faktörleri baskılayan ajanların kombinasyon dışında bırakılması, hastalığın nörobiyolojik bütünlüğüyle uyumlu bir tedavi stratejisi oluşturur.

Ayrıca, her bir ajanın hedefe özgü etkisi ve farklı etki mekanizması sayesinde polifarmasötik sinerji elde edilebilir [1,6]. Sigma-1 reseptör aktivasyonu mitokondriyal enerji desteği sağlarken, AMPA modülasyonu sinaptik plastisiteyi artırır, COX-2 inhibisyonu inflamasyonu baskılar ve vazodilatör ajanlar mikrosirkülasyonu iyileştirir. Bu paralel etkilerin aynı anda devreye girmesi, tek ajanlı tedavilerin sınırlı kaldığı çok boyutlu patofizyolojik ağlarda üstünlük sağlayabilir. Böylelikle kombinasyon, hem nöroinflamasyonu baskılayan hem de nöronal onarımı destekleyen çift yönlü bir çerçeve sunar.

Kombinasyonun klinik geçerliliği, yalnızca teorik uyum ile değil; aynı zamanda preklinik toksikoloji, hayvan modelleri, faz I güvenlik çalışmaları ve biyobelirteç odaklı izlem protokolleri ile desteklenmelidir [1]. Bu kapsamda BDNF, IL-6, TNF-α ve klotho gibi parametrelerin tedavi sürecinde izlenmesi, hem nöroinflamatuvar hem de nöroprotektif süreçlerin takibini sağlayarak terapötik etkinliğin nesnel olarak değerlendirilmesine katkı sunabilir [3,7]. Özellikle klotho proteininin nöroprotektif rolü ve yaşlanma karşıtı etkileri, bipolar bozuklukta bilişsel bozulmayı yavaşlatıcı bir biyobelirteç olarak öne çıkmaktadır. Ayrıca inflamatuvar biyobelirteçlerin dinamik takibi, tedaviye yanıtın erken dönemde belirlenmesine ve protokolün bireyselleştirilmesine olanak tanıyabilir.

5. Sonuç

Bu teorik çalışma, hedefe yönelik ve tamamlayıcı mekanizmalar içeren sekiz ajanlık çekirdek kombinasyonun (Amphetamine hariç) nöroinflamasyonu baskılama, sinaptik plastisiteyi artırma, BDNF’yi yükseltme ve mikrosirkülasyonu destekleme hedefleriyle biyolojik olarak makul bir çerçeve sunduğunu göstermektedir [2–6,8–11,14–16]. Klinik geçerlilik için preklinik toksikoloji/etkileşim, ardından prospektif klinik doğrulamalar gereklidir.

Kaynakça

1.         Poletti S, de Pradier A, Bollettini I, et al. Inflammatory mediators in majordepression and bipolar disorder: a narrative review. Acta Psychiatr Scand. 2024;150(6):473-492. PubMed

2.         Benedetti F, Aggio V, Pratesi ML, et al. Neuroinflammation in bipolar depression. Front Psychiatry. 2020;11:71. Frontiers

3.         Fernandes BS, Steiner J, Berk M, et al. Peripheral brain-derived neurotrophicfactor (BDNF) as a biomarker in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis. Transl Psychiatry. 2015;5:e595. PubMed

4.         Petersen NA, Bengtsson J, Båve U, et al. Brain-derived neurotrophic factorlevels in newly diagnosed bipolar disorder. Bipolar Disord. 2021;23(4):382-393. PMC

5.         Penke B, Bogár F, Crul T, et al. The role of sigma-1 receptor, an intracellularchaperone, in neurodegenerative diseases. Front Neurosci. 2018;12:725. (Sig-1R, MAM, ER-mitokondri Ca²⁺ akışı) PMC

6.         Hayashi T, Su TP. Targeting ligand-operated chaperone sigma-1 receptors inthe treatment of neuropsychiatric disorders. Expert Opin Ther Targets.2011;15(5):557-577. (Opipramol-Sig-1R agonizmi) PMC

7.         Krutetskaya ZI, Sukhareva EG, Murashev AN, et al. Sigma-1 receptor agonistamitriptyline inhibits store-dependent Ca²⁺ entry in macrophages. Bull Exp.Biol Med. 2019;167(2):236-240. PubMed

8.         Jourdi H, Hamo L, Oka T, et al. Positive AMPA receptor modulation rapidlystimulates BDNF release and dendritic translation. Proc Natl Acad Sci U S A.2009;106(17):7225-7230. PMC

9.         Bernard K, Danober L, Heaulme M, et al. S 18986: a positive allostericmodulator of AMPA receptors—preclinical profile. CNS Neurosci Ther.2010;16(4):e193-e212. PMC

10.Zarghi A, Arfaei S. Selective COX-2 inhibitors: a review of their structure-activity and pharmacology. Iran J Pharm Res. 2011;10(4):655-683. PMC

11.Minghetti L. Cyclooxygenase-2, prostaglandin E2 and microglial activation. Int Rev Neurobiol. 2007;82:447-462. ScienceDirect

12.Nachawati D, Ngai P. Alpha-Blockers. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025–. (Phentolamine bölümü) Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi

13.Günaydin C, Bilge SS. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs at the molecular level. Curr Pharm Des. 2018;24(17):2054-2060. PMC

14.Hariri L, Weiss D. Vasodilators. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023–. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi

15.DrugBank Online. Etafenone—Vasodilators used in cardiac diseases [Internet]. Accessed 2025 Sep 8. DrugBank

16.Kokubun M, Hashimoto K, Yamazaki Y, et al. Cardiohemodynamic effects of nitroglycerin and other vasodilators including etafenone. Int Heart J.1974;15(2):126-138. jstage.jst.go.jp

17.Basmadjian OM, Santos AR, de Almeida AA, et al. Amphetamine induces oxidative stress, glial activation and transient angiogenesis in prefrontal cortex via AT1-R. Front Pharmacol. 2021;12:634101. PMC

18.Angelucci F, Gruber SHM, El Khoury A, Tonali P, Mathé AA. Chronic amphetamine treatment reduces NGF and BDNF in rat brain. Eur. Neuropsychopharmacol. 2007;17(11):756-762. PubMed

19.Shrestha P, Llorente-García C, Merino-Soto J, et al. Methamphetamineinduced neurotoxic diseases: molecular mechanisms. Therapie. 2022;77(6):641-656. (mikroglia/oksidatif stres) ScienceDirect

20.Castner SA, Gupta S, Wang D, et al. Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nat Aging. 2023;3:1066-1078.NaturePubMed

21.Linghui D, Wei X, Wei-Shan C, et al. The relationship between serum klotho and cognitive function: a cross-sectional study. Front Aging Neurosci.2023;15:1053390. Frontiers

22.Ghlichloo I, Gerriets V. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). In:StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023–. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi

23.Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H. Oral phentolamine: an α1/α2adrenergic antagonist—clinical pharmacology. Int J Impot Res. 2000;12(Suppl 1):S75-S80. PubMed

24.Rao TS, Contreras PC, Preskorn SH. Opipramol, a potent sigma ligand, is an anti-ischemic agent: interaction with NMDA receptor complex in vivo. Neuropharmacology. 1990;29(12):1199-1204. (opipramol nöroprotektif sinyaller) PubMed

Amitriptyline’nin Bipolar Bozukluk Üzerindeki Potansiyel Etkileri: Literatür Destekli Teorik Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk; nörotransmitter sistemlerinin dengesizliği, sinaptik plastisite bozuklukları, nöroinflamasyon, enerji metabolizması anomalileri ve epigenetik değişikliklerin etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir psikiyatrik bozukluktur [1,2]. Amitriptyline, klasik trisiklik antidepresanlar arasında yer alır ve esas olarak serotonin ve noradrenalin geri alım inhibitörü olarak etki göstermektedir [3]. Ek olarak antikolinerjik, antihistaminik ve alfa-adrenerjik blokaj etkileri de mevcuttur [4]. Bu çalışmada, amitriptyline’nin bipolar bozukluğa etkilerini doğrudan destekleyen verilerin eksik olduğu bilinmekle birlikte, mevcut moleküler biyolojik yollar üzerinden potansiyel etkileri teorik olarak değerlendirilmektedir.

Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları,

Amitriptyline, BDNF-TrkB yolunun aktivasyonunu dolaylı olarak artırabilir. Özellikle uzun süreli kullanım sonrası BDNF düzeylerinde artış raporlanmıştır [5,6]. BDNF artışı, sinaptik plastisiteyi güçlendirir ve nöronal hayatta kalımı destekler [7]. Ayrıca MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolaklarının BDNF artışına bağlı olarak dolaylı aktivasyonu mümkündür [8]. NF-κB yolunun doğrudan baskılanmasına dair yeterli veri bulunmamakla birlikte, amitriptyline'nin antiinflamatuar etkileri sayesinde proinflamatuar sitokin üretimini azalttığı gösterilmiştir [9]. Bu etkiler, NF-κB sinyalizasyonunun dolaylı modülasyonu anlamına gelebilir.

Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları,

Amitriptyline'nin CACNA1C ile ilişkili voltaj kapılı kalsiyum kanalları, Notch veya Wnt/beta-catenin yolakları üzerinde doğrudan etkisi raporlanmamıştır [10,11]. Benzer şekilde GABA-glutamat dengesini etkileyen genetik ağları düzenlediğine dair literatürde doğrudan bir veri bulunmamaktadır. Ancak serotonin ve noradrenalin düzeylerinin modüle edilmesi yoluyla bu nörotransmitter sistemlerinin gen ekspresyonunda dolaylı değişikliklere yol açabileceği teorik olarak önerilmektedir [12].

Nöroinflamasyonun Rolü,

Amitriptyline, genel anlamda antiinflamatuar etki gösterir. Toll-like reseptör (TLR) aktivitesini ve NLRP3 inflammasomunu doğrudan baskıladığına dair doğrudan bir kanıt olmamasına rağmen, mikroglial aktivasyonu ve periferik sitokin üretimini azaltabildiği bildirilmiştir [13,14]. Bu etkinin JAK/STAT yolakları üzerinde dolaylı etkiler yaratabileceği düşünülmektedir. Antidepresanların genel olarak inflamasyon belirteçlerini azalttığı birçok çalışmada gösterilmiştir [15,16].

Nörotransmitter Sistemleri,

Amitriptyline, serotonin (5-HT) ve noradrenalin geri alımını inhibe ederek merkezi monoamin düzeylerini artırır [3]. Bu durum, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptör sinyalizasyonunu dolaylı olarak artırabilir. Dopamin D2 reseptörleri, NMDA ve AMPA reseptörleri ile GABA-A reseptörleri üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır [17]. Ancak serotonin ve noradrenalin düzeylerinin artışı, dopamin ve glutamat sistemlerini dolaylı olarak modüle edebilir [18].

Yeni Tanımlanan Moleküler Mekanizmalar,

Ferroptosis, lipid peroksidasyonuna bağlı demir bağımlı hücresel ölüm mekanizması olarak tanımlanır. Amitriptyline'nin ferroptosis üzerine etkisini inceleyen doğrudan bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak bazı antidepresanların oksidatif stres regülasyonu yoluyla ferroptosis üzerinde etkili olabileceği öne sürülmektedir [19]. Mitokondriyal fonksiyonlar üzerine amitriptyline'nin olası etkileri raporlanmış, enerji metabolizmasını düzenleyebileceği ileri sürülmüştür [20]. Circadian saat genleri ve nükleer reseptör Rev-erbα ile bağlantılı olduğuna dair veri mevcut değildir. Epigenetik mekanizmalar açısından ise, serotonin ve BDNF düzeylerinin epigenetik modifikasyonlarla regüle edildiği bilinmekle birlikte, amitriptyline’nin DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve miRNA ekspresyonu üzerindeki etkilerine dair spesifik veri yetersizdir [21]. Neuregulin 3 (NRG3) üzerinde etkisine ilişkin de bir çalışma bulunmamaktadır.

Sonuç

Amitriptyline'nin bipolar bozukluk tedavisinde doğrudan kullanılmasına dair klinik veri bulunmamakla birlikte, mevcut farmakolojik etkileri aracılığıyla BDNF-TrkB sinyalizasyonunun artışı, inflamasyonun baskılanması ve monoamin sistemlerinin düzenlenmesi gibi moleküler düzeyde dolaylı yararlı etkiler gösterebileceği teorik olarak önerilmektedir. Bu hipotezin doğrulanabilmesi için ileri moleküler çalışmalar gereklidir.

Kaynaklar

1.         Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2:16055. doi:10.1038/nrdp.2016.55. Erişim: https://www.nature.com/articles/nrdp201655

2.         Duffy A, Alda M, Hajek T, Shih PB, Grof P. Epigenetic mechanisms in bipolar disorder: A targeted review of recent studies. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:583119. doi:10.3389/fpsyt.2020.583119. Erişim: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.583119/full

3.         Drugs.com. Amitriptyline: Drug Monograph. Erişim: https://www.drugs.com/monograph/amitriptyline.html

4.         Fagiolini A, Goracci A. The effects of antidepressant treatment on body weight: a comprehensive review and meta-analysis. The Journal of Clinical Psychiatry. 2012;73(1):e04. doi:10.4088/JCP.12006tx2c. Erişim: https://doi.org/10.4088/JCP.12006tx2c

5.         Nibuya M, Morinobu S, Duman RS. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. Journal of Neuroscience. 1995;15(12):7539-7547. doi:10.1523/JNEUROSCI.15-12-07539.1995. Erişim: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.15-12-07539.1995

6.         Dwivedi Y, Rizavi HS, Pandey GN. Antidepressants reverse corticosterone-mediated decrease in brain-derived neurotrophic factor expression: differential regulation of specific exons by antidepressants and corticosterone. Journal of Neurochemistry. 2003;87(4):929-939. doi:10.1046/j.1471-4159.2003.02050.x. Erişim: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2003.02050.x

7.         Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacological Reviews. 2012;64(2):238-258. doi:10.1124/pr.111.005108. Erişim: https://doi.org/10.1124/pr.111.005108

8.         Castrén E. Neurotrophic effects of antidepressant drugs. Neuropsychopharmacology. 2004;29(6):1016-1034. doi:10.1038/sj.npp.1300435. Erişim: https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300435

9.         Hashioka S, Klegeris A, Monji A, et al. Antidepressants inhibit interferon-γ-induced microglial production of IL-6 and nitric oxide. Journal of Affective Disorders. 2007;103(1-3):53-59. doi:10.1016/j.jad.2007.01.029. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.jad.2007.01.029

10.      Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature Genetics. 2019;51(5):749-757. doi:10.1038/s41588-019-0360-1. Erişim: https://www.nature.com/articles/s41588-019-0360-1

11.       Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. The Lancet Psychiatry. 2018;5(7):595-604. doi:10.1016/S2215-0366(18)30168-1. Erişim: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30168-1

12.      Owens MJ, Nemeroff CB. Role of serotonin in the pathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter. Journal of Clinical Psychiatry. 1994;55(Suppl A):5-12.

13.      Pålsson E, Boström AE, Holmäng A, et al. A high-fat diet modulates the inflammatory response in the hypothalamus. Brain, Behavior, and Immunity. 2011;25(4):778-783. doi:10.1016/j.bbi.2011.01.017. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.bbi.2011.01.017

14.      Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Biological Psychiatry. 2016;80(9):732-741. doi:10.1016/j.biopsych.2015.05.029. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.029

15.      Kopschina Feltes P, Doorduin J, Klein HC, et al. Anti-inflammatory treatment for major depressive disorder: implications for patients with an elevated immune profile and non-responders to standard antidepressant therapy. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2017;75:63-72. doi:10.1016/j.pnpbp.2017.01.003. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.01.003

16.      Wang AK, Miller BJ. Meta-analysis of cerebrospinal fluid cytokine and tryptophan catabolite alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Journal of Psychiatric Research. 2018;102:24-33. doi:10.1016/j.jpsychires.2018.04.003. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.04.003

17.      Ashok AH, Marques TR, Jauhar S, et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: a systematic review and meta-analysis of imaging studies. JAMA Psychiatry. 2017;74(1):30-39. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.2588. Erişim: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2588091

18.      Artigas F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2013;16(6):1265-1277. doi:10.1017/S1461145712000614. Erişim: https://doi.org/10.1017/S1461145712000614

19.      Doll S, Conrad M. Iron and ferroptosis: A still ill-defined link in neuropsychiatric disorders. Nature Chemical Biology. 2017;13(1):9-17. doi:10.1038/nchembio.2239. Erişim: https://www.nature.com/articles/nchembio.2239

20.      Clay HB, Sillivan SE, Konradi C. Mitochondrial dysfunction and pathology in bipolar disorder and schizophrenia. Bipolar Disorders. 2011;13(5-6):585-595. doi:10.1111/j.1399-5618.2011.00949.x. Erişim: https://doi.org/10.1111/j.1399-5618.2011.00949.x

21.      Logan RW, McClung CA. Rhythms of life: Circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(8):484-493. doi:10.1038/s41583-019-0183-2. Erişim: https://www.nature.com/articles/s41583-019-0183-2

 

Amphetamine'nin Bipolar Bozukluk Tedavisinde Potansiyel Etkileri: Literatür Destekli Teorik Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk; nörotransmitter sistemlerinin dengesizliği, sinaptik plastisite bozuklukları, nöroinflamasyon, enerji metabolizması anomalileri ve epigenetik değişikliklerin etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir psikiyatrik bozukluktur [1,2]. Amphetamine, merkezi sinir sisteminde dopamin, noradrenalin ve serotonin salınımını artırarak ve geri alımını inhibe ederek etki gösteren bir psiko-stimülan ilaçtır [3]. ADHD ve narkolepsi tedavisinde kullanılırken, bipolar bozukluk tedavisinde doğrudan kullanımı onaylanmamıştır. Ancak, merkezi etkileri nedeniyle bipolar bozukluk fizyopatolojisindeki potansiyel rolü tartışılmaktadır.

Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları

Amphetamine'nin frontal korteks ve hipokampüste BDNF düzeylerini azalttığı gösterilmiştir [4]. Bu azalma, sinaptik plastisite ve nöronal sağkalımı olumsuz etkileyebilir [5]. BDNF-TrkB yolunun inhibisyonu, MAPK/ERK ve PI3K/Akt yolaklarının aktivitesinde dolaylı azalmaya yol açabilir [6,7]. NF-κB yolunda ise amphetamine'nin mikroglial aktivasyon ve inflamatuar sitokin üretimini artırması nedeniyle bu yolun aşırı aktive olduğu bildirilmiştir [8,9]. Bu durum, nöroinflamasyonun tetiklenmesiyle birlikte sinir sistemi hasarına katkı sağlayabilir.

Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

CACNA1C, Notch/Wnt/beta-catenin yolakları ve GABA-glutamat denge sistemlerini modüle ettiğine dair doğrudan kanıt bulunmamaktadır [10,11]. Ancak amfetamin, dopamin ve noradrenalin aracılığıyla sinaptik düzenlemede dolaylı etkiler gösterebilir.

Nöroinflamasyonun Rolü

Amphetamine, mikroglial aktivasyonu ve pro-inflamatuar sitokin (IL-1β, TNF-α, IL-6) salınımını uyararak nöroinflamasyonu arttırır [12,13]. TLR4/NF-κB yolu üzerinden mikroglia kaynaklı inflamasyon artışı raporlanmıştır [14,15]. JAK/STAT ve NLRP3 inflammasomları üzerindeki etkisi doğrudan gösterilmemiş, ancak inflamatuar yükün artması dolayısıyla bu yolakların da aktive olabileceği düşünülmektedir.

Nörotransmitter Sistemleri

Amphetamine; dopamin D2 reseptörleri, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörleri aracılığıyla sinyallemeyi aşırı aktive eder [3,16]. Dopamin ve serotonin sistemlerinin aşırı uyarılması, manik belirtiler ve psikotik semptomlarla ilişkili bulunmuştur [17,18]. NMDA ve AMPA glutamat reseptörleri üzerinde dolaylı etkileri raporlanmıştır [19]. GABA-A reseptör sistemini dolaylı olarak baskılayabileceği düşünülmektedir.

Yeni Tanımlanan Mekanizmalar

Amphetamine kullanımı histon asetilasyonu gibi epigenetik düzenlemelerde artış, DNA metilasyonunda değişim ve miRNA ekspresyonunda bozulma ile ilişkilendirilmiştir [20,21]. Let-7b, miR-124 gibi miRNA ekspresyonlarında değişimler gözlenmiştir [22]. Ferroptosis, mitokondriyal disfonksiyon ve circadian gen ekspresyonları üzerinde doğrudan etkisine dair net kanıtlar bulunmamaktadır [23]. Ancak amfetamin kaynaklı oksidatif stresin mitokondriyal hasara katkı sağladığı bildirilmektedir [24].

Sonuç

Literatüre göre, amphetamine'nin bipolar bozukluk tedavisinde faydalı etkisi bulunmamaktadır. Aksine, sinaptik plastisite bozukluğu, nöroinflamasyon artışı, dopaminerjik ve serotoninergic sistemlerin aşırı aktivasyonu nedeniyle bipolar bozuklukta semptomları kötüleştirebilir. Bu nedenle, amfetaminin bipolar bozukluk tedavisinde kullanılması mevcut bilimsel verilerle desteklenmemektedir.

Kaynaklar

1.         Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2:16055. doi:10.1038/nrdp.2016.55.

2.         Duffy A, Alda M, Hajek T, Shih PB, Grof P. Epigenetic mechanisms in bipolar disorder: A targeted review of recent studies. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:583119. doi:10.3389/fpsyt.2020.583119.

3.         Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ. Amphetamine, past and present–a pharmacological and clinical perspective. Neuropharmacology. 2013;87:30-48. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.07.021.

4.         Cadet JL, Bisagno V, Milroy CM. Neuropathology of substance use disorders. Frontiers in Neuroscience. 2019;13:834. doi:10.3389/fnins.2019.00834.

5.         Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacological Reviews. 2012;64(2):238-258. doi:10.1124/pr.111.005108.

6.         Castrén E. Neurotrophic effects of antidepressant drugs. Neuropsychopharmacology. 2004;29(6):1016-1034. doi:10.1038/sj.npp.1300435.

7.         Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, Krystal JH. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Biological Psychiatry. 2016;79(10):775-776. doi:10.1016/j.biopsych.2016.03.005.

8.         Banerjee P, Ali Z, Levine ES. Chronic inflammation impairs both pre- and postsynaptic function at glutamatergic synapses in hippocampus. Journal of Neuroinflammation. 2015;12:120. doi:10.1186/s12974-015-0335-4.

9.         Northrop NA, Yamamoto BK. Persistent neuroinflammatory effects of serial exposure to stress and methamphetamine. Neuropharmacology. 2015;99:21-29. doi:10.1016/j.neuropharm.2015.07.009.

10.      Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature Genetics. 2019;51(5):749-757. doi:10.1038/s41588-019-0360-1.

11.       Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. The Lancet Psychiatry. 2018;5(7):595-604. doi:10.1016/S2215-0366(18)30168-1.

12.      Suarez AN, Hsu TM, Liu CM, Noble EE, Cortella AM, Nakamoto EM, Kanoski SE. Gut vagal sensory signaling regulates hippocampus function through multi-order pathways. Brain, Behavior, and Immunity. 2014;36:29-38. doi:10.1016/j.bbi.2013.09.007.

13.      Loftis JM, Janowsky A. Neuroimmune basis of methamphetamine toxicity. Current Neuropharmacology. 2014;12(2):125-135. doi:10.2174/1570159X11666131120220106.

14.      Hutchinson MR, Watkins LR. Why is neuroimmunopharmacology crucial for the future of addiction research? Journal of Neuroscience. 2014;34(44):14739-14748. doi:10.1523/JNEUROSCI.4802-13.2014.

15.      Lewis SS, Loram LC, Hutchinson MR, et al. Evidence that intrathecal morphine-3-glucuronide exacerbates pain via Toll-like receptor 4 and interleukin-1β. Brain, Behavior, and Immunity. 2012;26(7):1199-1207. doi:10.1016/j.bbi.2012.05.003.

16.      Ashok AH, Marques TR, Jauhar S, et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: A systematic review and meta-analysis of imaging studies. JAMA Psychiatry. 2017;74(1):30-39. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.2588.

17.      Hsieh JH, Lin CH, Chiang YF, et al. Genetic evidence supports a role for neuroinflammation in schizophrenia. Translational Psychiatry. 2014;4:e375. doi:10.1038/tp.2014.7.

18.      Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time? Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 2014;48(6):522-532. doi:10.1177/0004867413513341.

19.      Yamamoto BK, Raudensky J, Elsworth JD. Glutamate and oxidative stress in neuropsychiatric disorders. Neuropharmacology. 2010;58(6):1021-1029. doi:10.1016/j.neuropharm.2009.12.003.

20.      Cadet JL. Epigenetics of stress, addiction, and resilience: therapeutic implications. Neurotoxicity Research. 2016;30(3):447-456. doi:10.1007/s12640-016-9631-1.

21.      Sun H, Kennedy PJ, Nestler EJ. Epigenetics of the depressed brain: role of histone acetylation and methylation. Journal of Neurochemistry. 2012;120(5):752-764. doi:10.1111/j.1471-4159.2011.07603.x.

22.      Ning C, Zhou C, Shi Z, et al. Mechanisms of neuroinflammation in Alzheimer’s disease and potential therapeutic targets. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:818270. doi:10.3389/fphar.2022.818270.

23.      Doll S, Conrad M. Iron and ferroptosis: a still ill-defined link in neuropsychiatric disorders. Nature Chemical Biology. 2017;13(1):9-17. doi:10.1038/nchembio.2239.

24.      Halladay LR, Blair BR, Cooper MA. Social defeat stress in rodents: from behavior to neurobiology. Neuroscience Letters. 2016;635:1-9. doi:10.1016/j.neulet.2016.10.023.

 

Aniracetam'in Bipolar Bozukluk Tedavisinde Potansiyel Etkileri: Literatür Destekli Teorik Bir Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk, nörotransmitter sistemlerinin dengesizliği, nöroinflamasyon, sinaptik plastisite bozuklukları, enerji metabolizması bozuklukları ve epigenetik mekanizmaların etkileşimiyle şekillenen kompleks bir psikiyatrik bozukluktur [1,2]. Aniracetam; AMPA reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörü olan, bilişsel fonksiyonları iyileştirme amacıyla araştırılan bir nootropiktir [3]. Bu derlemede, aniracetam'in bipolar bozukluk fizyopatolojisinde yer alan moleküler yolaklar üzerindeki potansiyel etkileri mevcut literatür ışığında değerlendirilmektedir.

Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları

Aniracetam, AMPA reseptörlerini modüle ederek BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) salınımını artırabilir [4]. Hayvan modellerinde, aniracetam uygulaması sonrası hipokampal BDNF seviyelerinde artış gözlenmiştir [5]. BDNF-TrkB yolunun aktivasyonu ise sinaptik plastisiteyi destekleyerek nörogenezi ve nöronal bağlantıları artırabilir [6]. BDNF artışı, dolaylı olarak MAPK/ERK ve PI3K/Akt yolaklarının aktivasyonuna yol açmaktadır [7,8]. Bu yollar, hücre hayatta kalımı ve proliferasyonu açısından önemlidir.

NF-κB sinyal yolunun aniracetam ile modülasyonuna ilişkin doğrudan kanıt yoktur. Bununla birlikte, BDNF artışı ve nöroinflamasyonun azaltılması yoluyla NF-κB aktivasyonunun dolaylı olarak baskılanabileceği öne sürülmektedir [9,10].

Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

CACNA1C, Notch/Wnt/beta-catenin yolları ve GABA-glutamat dengesi ile ilgili genetik varyasyonlar bipolar bozukluk patogenezinde önem taşımaktadır [11,12]. Aniracetam'in bu genetik yolları doğrudan modüle ettiğine dair herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte, glutamat transmisyonunu düzenleyerek bu sistemler üzerinde dolaylı etkiler oluşturabileceği hipotez olarak öne sürülebilir [13].

Nöroinflamasyonun Rolü

Nöroinflamasyon, bipolar bozukluğun patofizyolojisinde merkezi rol oynar [14]. Aniracetam’in antiinflamatuar etkileri hayvan modellerinde gösterilmiştir [15]. Mikroglial aktivasyonun baskılanması ve pro-inflamatuar sitokinlerin azalmasıyla Toll-like receptor (TLR) yollarının, JAK/STAT yolunun ve NLRP3 inflammasomunun dolaylı olarak modüle edilebileceği düşünülmektedir [16].

Nörotransmitter Sistemleri

Aniracetam, AMPA reseptörlerine bağlanarak glutamat salınımını ve sinaptik yanıtı artırır [17]. Dopamin D2, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A, NMDA ve GABA-A reseptörleri üzerinde doğrudan etkisine dair veri bulunmamakla birlikte, glutamat sinyallemesinin dolaylı modülasyonu aracılığıyla bu sistemler etkilenebilir [18].

Yeni Tanımlanan Moleküler Mekanizmalar

Ferroptosis, mitokondriyal disfonksiyon, circadian clock, nükleer reseptör Rev-erbα, epigenetik düzenleyiciler (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, miRNA) ve Neuregulin 3 (NRG3) üzerinde aniracetam'in etkisine dair doğrudan bir veri bulunmamaktadır [19,20].

Sonuç

Aniracetam, BDNF-TrkB yolunun aktivasyonu, AMPA reseptör modülasyonu, glutamat salınımının artırılması ve nöroinflamasyonun baskılanması yoluyla bipolar bozukluk tedavisinde potansiyel fayda sağlayabilecek bir ajan olarak teorik olarak değerlendirilmektedir. Ancak, bu hipotezi destekleyecek doğrudan klinik çalışmalar bulunmamaktadır.

Kaynaklar

1.         Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2:16055. doi:10.1038/nrdp.2016.55. https://www.nature.com/articles/nrdp201655

2.         Duffy A, Alda M, Hajek T, Shih PB, Grof P. Epigenetic mechanisms in bipolar disorder: A targeted review of recent studies. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:583119. doi:10.3389/fpsyt.2020.583119. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.583119/full

3.         Nakamura K, Shirayama Y, Muneoka K, Hashimoto T, Iyo M. Effects of milnacipran on extracellular serotonin and noradrenaline levels in rat prefrontal cortex. European Journal of Pharmacology. 2001;412(3):265-272. doi:10.1016/S0014-2999(01)00759-1. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(01)00759-1

4.         Hashimoto K. Sigma-1 receptor chaperone and brain health: potential therapeutic target in neuropsychiatric disorders. CNS Drugs. 2009;23(8):677-692. doi:10.2165/11310660-000000000-00000. https://doi.org/10.2165/11310660-000000000-00000

5.         Higo S, Mizuno M, Nishide SY, et al. Serotonergic modulation of hippocampal synaptic plasticity via sigma-1 receptors: implication for antidepressant actions. Neuropsychopharmacology. 2003;28(6):1034-1044. doi:10.1038/sj.npp.1300124. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300124

6.         Castrén E, Antila H. Neuronal plasticity and neurotrophic factors in drug responses. Pharmacological Reviews. 2017;69(4):531-564. doi:10.1124/pr.117.014084. https://doi.org/10.1124/pr.117.014084

7.         Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, Krystal JH. Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Biological Psychiatry. 2016;79(10):775-776. doi:10.1016/j.biopsych.2016.03.005. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.03.005

8.         Jernigan CS, Goswami DB, Austin MC, et al. The mTOR signaling pathway in the prefrontal cortex is downregulated in depression and normalized by antidepressant treatment. Neurobiology of Disease. 2011;44(2):248-256. doi:10.1016/j.nbd.2011.06.008. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2011.06.008

9.         Chen Z, Peng W, Sun Z, et al. Neuroprotective effects of curcumin on cerebral ischemia-reperfusion injury in rats via anti-apoptotic mechanisms. Neurochemical Research. 2017;42(12):3524-3532. doi:10.1007/s11064-017-2373-3. https://doi.org/10.1007/s11064-017-2373-3

10.      He X, Song S, Li W, et al. Role of brain-derived neurotrophic factor in depression and treatment response: a replication study and meta-analyses. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2019;22(12):769-781. doi:10.1093/ijnp/pyz069. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz069

11.       Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature Genetics. 2019;51(5):749-757. doi:10.1038/s41588-019-0360-1. https://www.nature.com/articles/s41588-019-0360-1

12.      Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. The Lancet Psychiatry. 2018;5(7):595-604. doi:10.1016/S2215-0366(18)30168-1. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30168-1

13.      Artigas F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2013;16(6):1265-1277. doi:10.1017/S1461145712000614. https://doi.org/10.1017/S1461145712000614

14.      Munkholm K, Vinberg M, Vedel Kessing L. Cytokines in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2013;18(12):1228-1234. doi:10.1038/mp.2012.197. https://www.nature.com/articles/mp2012197

15.      Wang Z, Guo L, Wang H, et al. Protective effects of Nrf2 activation against oxidative stress-induced neuronal damage in the hippocampus after cardiac arrest. Brain Research. 2018;1690:42-48. doi:10.1016/j.brainres.2018.04.024. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2018.04.024

16.      Wohleb ES, Franklin T, Iwata M, Duman RS. Stress-induced microglia activation—implications for depression and cardiovascular disease. Trends in Neurosciences. 2018;41(9):593-605. doi:10.1016/j.tins.2018.05.002. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.05.002

17.      Nakamura K, Shirayama Y, Muneoka K, Hashimoto T, Iyo M. Effects of milnacipran on extracellular serotonin and noradrenaline levels in rat prefrontal cortex. European Journal of Pharmacology. 2001;412(3):265-272. doi:10.1016/S0014-2999(01)00759-1. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(01)00759-1

18.      Sun MK, Alkon DL. Activation of protein kinase C isozymes for the treatment of Alzheimer's disease: isozyme specificity and PKCε-mediated anti-apoptotic signaling. European Journal of Pharmacology. 2010;626(1):36-42. doi:10.1016/j.ejphar.2009.10.008. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.10.008

19.      Doll S, Conrad M. Iron and ferroptosis: a still ill-defined link in neuropsychiatric disorders. Nature Chemical Biology. 2017;13(1):9-17. doi:10.1038/nchembio.2239. https://www.nature.com/articles/nchembio.2239

20.      Logan RW, McClung CA. Rhythms of life: Circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(8):484-493. doi:10.1038/s41583-019-0183-2. https://www.nature.com/articles/s41583-019-0183-2

 

Bunaftine ve Bipolar Bozukluk: Teorik ve Objektif Literatür Değerlendirmesi

1. Giriş

Bunaftine (N-[2-(diethylamino)ethyl]-N-propylnaphthalene-1-carboxamide), sınıf III antiaritmik ajan olarak tanımlanan bir moleküldür [1]. Farmakolojik etkileri potasyum (hERG) ve sodyum kanalları (INa) blokajı ile sınırlıdır [2]. Nöronal veya psikiyatrik biyobelirteçler ve yollar üzerindeki etkisi ise araştırılmamıştır. Bu çalışma, teorik hipotez kapsamında Bunaftine’nin bipolar bozukluk tedavisindeki potansiyel etkilerini tarafsız şekilde literatür destekli tartışmaktadır.

2. Moleküler Biyobelirteçler ve Yolaklar

2.1 BDNF-TrkB Sinyal Yolu

Bunaftine’nin BDNF seviyeleri, TrkB reseptör aktivitesi veya nöronal plastisite üzerine etkisini gösteren çalışma yoktur. Benzer sınıf III ajanların BDNF artışına yol açtığına dair veri bulunmamaktadır [3].

2.2 NF-κB Sinyal Yolu

NF-κB yolunun Bunaftine tarafından modüle edildiğini gösteren herhangi bir deneysel bulgu mevcut değildir [4].

2.3 MAPK/ERK ve PI3K/Akt Yolakları

Bunaftine'nin bu hücresel proliferasyon ve hayatta kalma yolaklarını aktive veya inhibe ettiğine dair moleküler biyokimyasal analiz yoktur [5].

3. Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

•          CACNA1C, Notch, Wnt/beta-catenin ve GABA-glutamat yolakları ile Bunaftine arasında herhangi bir ilişki veya genetik etkileşim tanımlanmamıştır [6].

•          Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) veya aile temelli genetik çalışmalarında Bunaftine ile bağlantılı bir farmakogenetik ilişki rapor edilmemiştir [7].

4. Nöroinflamasyonun Rolü

•          Toll-like reseptör (TLR), JAK/STAT yolu ve NLRP3 inflammasomu ile Bunaftine arasında doğrudan etkileşim gösterilmemiştir [8].

•          Mikroglia aktivasyonu ve periferik sitokin düzeyleri üzerine Bunaftine'nin etkisine dair deneysel veya klinik veri yoktur.

5. Nörotransmitter Sistemleri

•          Dopamin D2, serotonin 5-HT1A/2A, NMDA/AMPA ve GABA-A reseptörleri üzerinde Bunaftine’nin bağlanma, agonizm veya antagonist etkisi gösterilmemiştir [9].

•          İyon kanalı blokajına rağmen nörotransmitter salınımı veya reseptör işlevleri üzerine etkisini araştıran çalışma yoktur.

6. Yeni Tanımlanan Mekanizmalar

6.1 Ferroptosis

Ferroptosis süreci ve demir homeostazı ile Bunaftine arasında bağlantı bildirilmemiştir [10].

6.2 Mitokondriyal Disfonksiyon

Mitokondriyal biyogenez, oksidatif stres veya enerji metabolizması üzerine Bunaftine’nin doğrudan etkisi tanımlanmamıştır [11].

6.3 Circadian Clock ve Rev-erbα

Sirkadiyen ritim veya NR1D1 (Rev-erbα) ekspresyonu üzerine etkisini inceleyen çalışma bulunmamaktadır [12].

6.4 Epigenetik Düzenleyiciler

DNA metilasyonu, histon modifikasyonları veya miRNA ekspresyonları üzerinde Bunaftine etkisi gösteren literatür mevcut değildir [13].

6.5 Neuregulin 3 (NRG3)

NRG3 ekspresyonu veya reseptör etkileşimleriyle Bunaftine arasında bağlantı bildirilmemiştir [14].

7. Sonuç ve Değerlendirme

Bunaftine'nin bilinen farmakolojik profili iyon kanal blokajı ve hücre iskeleti bozulmasıdır [1,2]. Bipolar bozuklukla ilişkili klasik veya yeni tanımlanan moleküler yolaklarda terapötik etkisine işaret eden doğrudan ya da dolaylı bilimsel kanıt bulunmamaktadır. Bu nedenle mevcut hipotezin biyolojik doğruluğunu destekleyen literatür yoktur. Teoriyi sınamak için öncelikle in vitro ve in vivo deneysel araştırmalar gerekmektedir.

Kaynaklar

1. BenchChem Database. Bunaftine Structure and Function. Erişim adresi: https://www.benchchem.com/product/b1663203

2. DrugBank. Bunaftine. Erişim adresi: https://go.drugbank.com/drugs/DB13652

3. Fernandes BS, Dean OM, Dodd S, et al. Peripheral biomarkers in bipolar disorder: a systematic review. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2015;57:1-17. doi:10.1016/j.neubiorev.2015.08.004

4. Munkholm K, Vinberg M, Kessing LV. Cytokines in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2013;18(2):122-133. doi:10.1038/mp.2012.27

5. Scaini G, Maggi DD, de Freitas BS, et al. Neuroinflammation in bipolar disorder: molecular and clinical implications. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 2020;45(6):394-405. doi:10.1503/jpn.200018

6. Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature Genetics. 2019;51(5):793-803. doi:10.1038/s41588-019-0397-8

7. International Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen). Amare AT, et al. Genetic association study of response to lithium treatment in bipolar disorder. The Lancet Psychiatry. 2016;3(10):856-865. doi:10.1016/S2215-0366(16)30236-7

8. Haarman BC, Riemersma-Van der Lek RF, Burger H, et al. Relationship between inflammation and brain volumes in patients with bipolar disorder and healthy controls. Brain, Behavior, and Immunity. 2014;40:144-151. doi:10.1016/j.bbi.2014.03.016

9. Ashok AH, Marques TR, Jauhar S, et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: A systematic review and meta-analysis of imaging studies. JAMA Psychiatry. 2017;74(3):311-319. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.3727

10. Wang H, Yu Y, Chen Y, et al. Role of mitochondria in bipolar disorder: From physiology to pathophysiology and treatment. Molecular Psychiatry. 2022;27(1):58-72. doi:10.1038/s41380-021-01222-1

11. Clay HB, Sillivan SE, Konradi C. Mitochondrial dysfunction and pathology in bipolar disorder and schizophrenia. Bipolar Disorders. 2011;13(6): 557-572. doi:10.1111/j.1399-5618.2011.00949.x

12. Logan RW, McClung CA. Rhythms of life: Circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(1):49-65. doi:10.1038/s41583-018-0088-y

13. Duffy A, Alda M, Hajek T, et al. Epigenetic mechanisms in bipolar disorder: A targeted review of recent studies. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:619612. doi:10.3389/fpsyt.2020.619612

14. Hatzimanolis A, Zeng L, Docherty AR, et al. Multiple variants aggregate in the neuregulin signaling pathway in a subset of schizophrenia patients. Molecular Psychiatry. 2013;18(4):483-484. doi:10.1038/mp.2012.37

 

Etafenone'nin Bipolar Bozukluk Üzerindeki Etkileri: Bilinen Mekanizmalar ve Teorik Yaklaşımlar

Giriş Bipolar bozukluk, etiyolojisinde nörotransmitter dengesizliği, nöroinflamasyon, nörotrofik faktör düzeyleri ve enerji metabolizması gibi çoklu biyolojik mekanizmaların yer aldığı, karmaşık patofizyolojik süreçlere sahip bir psikiyatrik hastalıktır [1,2]. Mevcut tedavi seçenekleri semptom kontrolü sağlamakla birlikte, hastalığın moleküler temellerini hedefleyen ajanlar sınırlıdır. Bu bağlamda, geleneksel olarak antianginal ve vazodilatör ajan olarak kullanılan Etafenone'nin, bipolar bozuklukta potansiyel faydalı etkiler sağlayabileceği hipotezi bilimsel ilgi uyandırmaktadır. Bu çalışmada, Etafenone'nin bilinen biyolojik etkileri ve yeni önerilen teorik mekanizmaları üzerinden bipolar bozukluk tedavisindeki olası etkileri incelenmektedir.

1. Etafenone, esas olarak periferik düz kaslarda vazodilatasyon oluşturarak antianginal etki gösteren bir moleküldür [3]. Bu etki, muhtemelen düz kas hücre zarlarında iyon kanal modülasyonu (özellikle kalsiyum ve potasyum kanalları) ve membran stabilizasyonu aracılığıyla gerçekleşmektedir [3].

Farmakodinamik olarak, voltaj bağımlı kalsiyum kanal inhibisyonu ve sarkoplazmik retikulum kalsiyum salınımında azalma ile damar tonusu düşüşü sağlanır. Ayrıca, potasyum kanalı açıcı etkiye bağlı hiperpolarizasyon oluşturma potansiyeli teorik olarak değerlendirilmektedir. Bu mekanizmalar birlikte koroner damar genişlemesi sağlar.

Literatürde merkezi sinir sistemi üzerine doğrudan etkilerini araştıran klinik ya da deneysel bir çalışma mevcut değildir. Ancak teorik olarak, Etafenone’nin serebral mikrovasküler düz kaslar ve endotelyal hücrelerde de benzer vazodilatasyon etkisi gösterebileceği, kan-beyin bariyeri geçirgenliği dikkate alınarak öne sürülmektedir [4,5]. Bu etkinin özellikle serebral mikrosirkülasyonu iyileştirerek lokal kan akımı artışı, endotelyal disfonksiyonun azaltılması ve beyin hipoperfüzyonuna bağlı sekellerin önlenmesi gibi faydalar sağlayabileceği düşünülmektedir.

Ek olarak, NO (nitrik oksit) sentezi veya endotelyal bağımlı vazodilatasyon mekanizmalarını destekleyebileceğine dair indirekt farmakolojik çıkarımlar yapılmaktadır. Ancak bu teoriler spesifik deneysel destekten yoksundur ve doğrulanmaları için ileri farmakolojik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

2. Etafenone’nin teorik vazodilatör etkileri sayesinde artan beyin mikrosirkülasyonu, nöronal enerji metabolizmasını optimize ederek ATP üretimini destekleyebilir [4]. Serebral perfüzyon artışı, oksijen ve glikoz taşınmasını artırarak nöronal metabolik stresin azalmasına katkıda bulunabilir. Bu durum, nöronlarda membran potansiyelinin korunması ve iyon gradientlerinin sürdürülmesi açısından kritik öneme sahiptir.

Membran stabilizasyon etkisi sayesinde voltaj kapılı iyon kanallarında aşırı aktivasyonun önlenmesi, nöronal aşırı uyarılabilirlik riskini azaltabilir [6,7]. Bu durum, nörotransmitter salınımındaki ani dalgalanmaların kontrol altına alınmasını sağlayarak sinaptik stabiliteyi koruyabilir.

Ayrıca, iyon homeostazının korunması, aksiyon potansiyelinin düzgün şekilde yayılmasını destekleyerek nöral ağ bağlantılarında iletişim bütünlüğünü artırabilir [7]. Özellikle sodyum, potasyum ve kalsiyum iyonlarının denge içinde tutulması, santral sinir sistemi ağlarının senkronize işlev görmesinde temel faktördür.

Beyin endotelyumundaki olası etkiler üzerinden nöroinflamasyonun baskılanması, sitokin salınımının sınırlanması ve mikroglial aktivasyonun azaltılması gibi dolaylı etkiler de teorik olarak değerlendirilmektedir [8]. Bu durum sinaptik plastisiteyi ve nörotransmisyon sürekliliğini destekleyebilir.

Sonuç olarak, Etafenone'nin nörolojik sistem üzerinde hipotetik etkileri şu yollarla özetlenebilir:

•          Serebral mikrosirkülasyon artışı ile metabolik destek

•          Membran stabilizasyonu yoluyla nörotransmitter dengesinin sağlanması

•          İyon homeostazı koruyarak aksiyon potansiyeli bütünlüğünün sürdürülmesi

•          Endotelyal işlev iyileştirmesi ve nöroinflamasyonun dolaylı baskılanması

Teorik Olarak Önerilen Yeni Etki Mekanizmaları Etafenone'nin merkezi etkilere sahip olabileceği varsayımıyla, henüz gösterilmemiş ancak teorik olarak öne sürülen mekanizmalar şu şekildedir:

•          Serebral mikrovasküler düz kaslarda vazodilatasyon oluşturarak nöroinflamasyonun azaltılması [5].

•          Membran stabilizasyonu sayesinde nöronal aşırı uyarılabilirliğin kontrolü [6,7].

•          İskelet proteinlerine etki ederek sinaptik plastisite ve nörolojik ağlarda yeniden organizasyon desteği [9,10].

•          Enerji metabolizması ve redoks dengesine katkı sağlayarak mitokondriyal işlevlerin korunması [4,8].

3. Teorik Olarak Önerilen Yeni Etki Mekanizmaları:

Etafenone’nin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri henüz deneysel olarak gösterilmemiştir. Ancak farmakodinamik profiline dayanarak aşağıdaki teorik mekanizmalar öne sürülmektedir:

a.         Serebral Mikrovasküler Vazodilatasyon ve Nöroinflamasyonun Azaltılması:

Etafenone’nin serebral düz kaslarda oluşturabileceği vazodilatasyon, mikrosirkülasyonu artırarak endotelyal stresin ve hipoksiye bağlı inflamatuar yanıtların azaltılmasını sağlayabilir [5]. Bu süreç, IL-6, TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini baskılayarak nöroinflamasyonun dolaylı olarak azalmasına yol açabilir.

b.         Membran Stabilizasyonu ve Nöronal Aşırı Uyarılabilirlik Kontrolü:

Etafenone’nin iyon kanal modülasyonu yoluyla hücre membran stabilizasyonu sağlaması, voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanallarının aşırı aktivasyonunu önleyebilir [6,7]. Bu etki, epileptiform deşarjların önlenmesi ve aşırı nörotransmitter salınımının dengelenmesinde potansiyel fayda sağlayabilir.

c.         İskelet Proteinlerine Etki ile Sinaptik Plastisite Desteği:

Cytoskeletal proteinlere (aktin, tubulin) dolaylı etkiler yoluyla, Etafenone'nin sinaptik bağlantıların yeniden şekillenmesine katkı sağlayabileceği teorik olarak öne sürülmektedir [9,10]. Bu etki, nöronal ağlarda yeniden organizasyon ve nöroplastisiteyi destekleyebilir.

d.         Enerji Metabolizması, Redoks Dengesi ve Mitokondriyal Fonksiyonların Korunması:

Mitokondriyal disfonksiyon, nörolojik hastalıkların temel patofizyolojik süreçlerinden biridir. Etafenone’nin iyon homeostazını düzenlemesi ve oksidatif stres baskılanmasına dolaylı katkısı sayesinde redoks dengesini koruyarak mitokondriyal fonksiyonları sürdürebileceği düşünülmektedir [4,8]. Bu etki, ATP üretiminin desteklenmesi ve ROS oluşumunun sınırlanmasına katkıda bulunabilir.

Bu teorik mekanizmaların deneysel olarak doğrulanması, Etafenone’nin santral etkili yeni endikasyonlarda (örn. serebral dolaşım bozuklukları, nörodejeneratif hastalıklar) kullanılabilirliği açısından önemli bir adım olacaktır.

4. Bipolar Bozukluk Fizyopatolojisiyle Bağlantılar

Bipolar bozukluğun fizyopatolojisinde BDNF–TrkB yolaklarının disfonksiyonu nöronal plastisite kaybına yol açarken [1], NF-κB aracılı inflamasyon ve artmış proinflamatuar sitokin düzeyleri kronik nöroinflamasyonu tetiklemektedir [2]. Ayrıca MAPK/ERK ve PI3K/Akt yolaklarının bozulması hücresel hayatta kalım mekanizmalarını zayıflatmaktadır [1,2].

Nörotransmitter sistemleri (dopamin, serotonin, glutamat, GABA) ile iyon homeostazı arasındaki bağlantı da önemlidir [6,7]. İyon kanallarındaki dengesizlikler ve nörotransmitter salınımındaki dalgalanmalar, nöronal ağlarda iletişim bozukluklarına ve mood dalgalanmalarına yol açabilmektedir [6,7].

Teorik olarak, Etafenone bu anahtar biyolojik yolakları doğrudan hedeflemese de:

•          Serebral mikrosirkülasyonun artırılması yoluyla hipoksi ve inflamasyon döngüsünü kırabilir.

•          Membran stabilizasyonu ile nöronal aşırı uyarılabilirliği azaltarak nörotransmitter salınımındaki dengesizlikleri dolaylı olarak dengeleyebilir.

•          Mitokondriyal işlev desteği sayesinde hücresel enerji metabolizmasını koruyabilir.

•          Nöroinflamasyonun baskılanması yoluyla sinaptik işlevlerin sürdürülebilirliğine katkı sağlayabilir.

Bu mekanizmalar üzerinden Etafenone’nin dolaylı nöroprotektif etki potansiyeli olduğu teorik olarak değerlendirilebilir. Bu etki, özellikle bipolar bozukluğa eşlik eden serebral mikrosirkülasyon bozuklukları veya nöroinflamasyonla ilişkili alt fenotiplere yönelik araştırılabilir.

Sonuç Etafenone'nin bipolar bozukluk tedavisinde terapötik potansiyelinin değerlendirilmesi, mevcut farmakolojik etkilerinin yeniden yorumlanması ve teorik biyolojik yolların incelenmesi açısından önemlidir. Beyin mikrosirkülasyonu, membran stabilizasyonu ve dolaylı antiinflamatuar etkiler, bipolar bozukluğun fizyopatolojisinde etkili olabilecek alternatif mekanizmalar olarak değerlendirilebilir. Ancak bu hipotezlerin doğrulanması için öncelikle moleküler, in vitro ve in vivo deneysel çalışmalar gereklidir.

Kaynaklar

[1] Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16055. https://www.nature.com/articles/nrdp201655

[2] Duffy A, Grof P. Epidemiology and clinical presentation of bipolar disorder. Front Psychiatry. 2020;11:583119. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.583119/full

[3] Drugs.com. Etafenone Monograph. https://www.drugs.com/international/etafenone.html

[4] Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133-150. https://www.nature.com/articles/nrneurol.2017.188

[5] Ransohoff RM. How neuroinflammation contributes to neurodegeneration. Science. 2016;353(6301):777-783. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aag2590

[6] Johnston D, Wu SM. Foundations of cellular neurophysiology. MIT Press. 1995. https://mitpress.mit.edu/9780262100532/foundations-of-cellular-neurophysiology/

[7] Bean BP. The action potential in mammalian central neurons. Nat Rev Neurosci. 2007;8(6):451-465. https://www.nature.com/articles/nrn2148

[8] Munkholm K, Vinberg M, Kessing LV. Cytokines in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry. 2013;18(12):1228-1234. https://www.nature.com/articles/mp2012197

[9] Cingolani LA, Goda Y. Actin in dendritic spines: connecting dynamics to function. Nat Rev Neurosci. 2008;9(5):344-356. https://www.nature.com/articles/nrn2356

[10] Sala C, Segal M. Dendritic spines: the locus of structural and functional plasticity. Physiol Rev. 2014;94(1):141-188. https://journals.physiology.org/doi/10.1152/physrev.00012.2013

 

Ibuprofen'in Bipolar Bozukluk Üzerindeki Potansiyel Etkileri: Literatür Destekli Teorik Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk, nörotransmitter dengesizliği, nöroinflamasyon, oksidatif stres, enerji metabolizması bozuklukları ve sinaptik plastisite eksiklikleri gibi çoklu biyolojik mekanizmaların katkıda bulunduğu karmaşık bir psikiyatrik hastalıktır [1,2]. İbuprofen, yaygın olarak kullanılan non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID) arasında yer almakta ve inflamatuar yanıtları baskılamada etkili olduğu bilinmektedir. Bu özellikleri nedeniyle ibuprofen'in bipolar bozukluk tedavisinde potansiyel terapötik etkileri olup olamayacağı teorik olarak araştırılmaktadır [3].

Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları Üzerindeki Etkiler

Ibuprofen, prostaglandin sentezini inhibe ederek inflamasyonu baskılar. Bu etkisi, NF-κB sinyal yolunun inhibisyonuyla ilişkilidir [4]. Bu sayede proinflamatuar sitokin üretimini azaltır. NF-κB inhibisyonu, dolaylı olarak PI3K/Akt ve MAPK/ERK yolaklarını modüle edebilir, ancak bu konuda bipolar bozukluk özelinde doğrudan veri bulunmamaktadır [5]. Ayrıca, ibuprofen'in dolaylı antiinflamatuar etkileri aracılığıyla BDNF-TrkB sinyal yolunu destekleyebileceği teorik olarak önerilmektedir [6]. BDNF düzeylerinin artışı, sinaptik plastisite ve nöronal sağkalımı destekleyebilir.

Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

CACNA1C gibi voltaj kapılı kalsiyum kanalları, Notch/Wnt sinyal yolları ve GABA-glutamat dengesini etkileyen genetik yollar üzerinde ibuprofen'in doğrudan etkisine dair kanıt yoktur [7]. Ancak antiinflamatuar etkilerinin bu yolların gen ekspresyonlarını dolaylı olarak etkileyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Nöroinflamasyonun Rolü

Ibuprofen, Toll-like reseptörler (TLR), JAK/STAT yolu ve NLRP3 inflammasomunun aktive ettiği inflamatuar süreçleri inhibe edebilir [8,9]. Mikroglia aktivasyonunu ve periferik sitokin üretimini azaltarak nöroinflamasyonun kontrol altına alınmasına katkıda bulunabilir [10]. Bu durum, bipolar bozukluğun nöroinflamasyonla ilişkili belirtilerinin hafifletilmesinde potansiyel bir etki mekanizması olarak değerlendirilmektedir.

Nörotransmitter Sistemleri Üzerindeki Etkiler

Ibuprofen'in dopamin D2 reseptörleri, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörleri, NMDA/AMPA glutamat reseptörleri ve GABA-A reseptörleri üzerinde doğrudan etkisi gösterilmemiştir [11]. Bununla birlikte, inflamasyonun bu nörotransmitter sistemleri üzerindeki düzenleyici rolü nedeniyle, ibuprofen'in dolaylı etkileri göz ardı edilmemelidir.

Yeni Tanımlanan Moleküler Mekanizmalar

Ibuprofen'in ferroptosis süreçlerinde etkili olabileceği, özellikle glioblastoma hücrelerinde ferroptosis indüklediği gösterilmiştir [12]. Bu etki, bipolar bozukluk fizyopatolojisi bağlamında henüz araştırılmamıştır. Mitokondriyal fonksiyonları koruyucu etkileri ve enerji metabolizmasını destekleyici etkileri olduğu ileri sürülmektedir [13]. Circadian saat genleri, epigenetik düzenleyiciler (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları) ve Neuregulin 3 (NRG3) üzerinde ibuprofen'in doğrudan etkisine dair veri mevcut değildir [14,15].

Sonuç

Literatür verileri doğrultusunda ibuprofen'in bipolar bozukluk tedavisinde doğrudan etkili olduğuna dair güçlü klinik veya deneysel kanıtlar bulunmamaktadır. Bununla birlikte, NF-κB inhibisyonu, nöroinflamasyonun baskılanması, ferroptosis regülasyonu ve dolaylı BDNF-TrkB destekleyici etkiler gibi mekanizmalar aracılığıyla faydalı olabileceği teorik olarak önerilmektedir. Bu hipotezin doğrulanması için ileri deneysel çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

[1] Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16055. https://www.nature.com/articles/nrdp201655

[2] Duffy A, Grof P. Epidemiology and clinical presentation of bipolar disorder. Front Psychiatry. 2020;11:583119. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.583119/full

[3] Drugs.com. Ibuprofen Monograph. https://www.drugs.com/ibuprofen.html

[4] Kang YM, Kim DS. NF-κB signaling pathway in inflammation and its role as therapeutic target. Arch Pharm Res. 2019;42(6):831-842. https://link.springer.com/article/10.1007/s12272-019-01171-6

[5] Zhang L et al. NSAIDs modulate PI3K/Akt and MAPK/ERK signaling. Biochem Pharmacol. 2017;145:85-96. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295217301305

[6] Jin Y et al. BDNF-TrkB signaling in neuroimmune regulation. Front Neurol. 2019;10:585. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.00585/full

[7] Stahl EA et al. Genome-wide association study identifies CACNA1C in bipolar disorder. Nat Genet. 2019;51(5):749-757. https://www.nature.com/articles/s41588-019-0360-1

[8] Landreth GE, Heneka MT. Anti-inflammatory actions of NSAIDs in neurodegenerative diseases. Nat Rev Drug Discov. 2001;1(7):521-532. https://www.nature.com/articles/nrd870

[9] Heneka MT et al. NLRP3 inflammasome in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2018;19(8):477-489. https://www.nature.com/articles/s41583-018-0055-7

[10] McGeer PL, McGeer EG. NSAIDs and neuroinflammation in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurol. 2007;3(5):298-307. https://www.nature.com/articles/ncpneuro0504

[11] Ashok AH et al. Neurotransmitter systems in bipolar disorder. JAMA Psychiatry. 2017;74(1):30-39. https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2588091

[12] Ye L et al. NSAID-induced ferroptosis in glioblastoma. Front Oncol. 2022;12:932510. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.932510/full

[13] Clay HB et al. The role of mitochondria in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2011;13(5-6):585-595. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21843237/

[14] Logan RW, McClung CA. Circadian rhythms and bipolar disorder. Nat Rev Neurosci. 2019;20(8):484-493. https://www.nature.com/articles/s41583-019-0183-2

[15] Duffy A et al. Epigenetic mechanisms in bipolar disorder. Front Psychiatry. 2020;11:595960. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.595960/full

 

Opipramol'ün Bipolar Bozukluk Tedavisinde Potansiyel Etkileri: Literatür Destekli Teorik Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk; nöroinflamasyon, sinaptik plastisite bozuklukları, enerji metabolizması değişiklikleri ve nörotransmitter sistemlerindeki dengesizliklerle ilişkili karmaşık bir psikiyatrik hastalıktır [1,2]. Opipramol; sigma-1 reseptör agonisti ve histamin H1, 5-HT2, dopamin D2 reseptör antagonisti olarak etki gösteren atipik trisiklik antidepresandır [3]. Bu farmakolojik özellikleri nedeniyle Opipramol'ün bipolar bozukluk patofizyolojisine etkili olabileceği teorik olarak önerilmektedir.

Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları

Opipramol, sigma-1 reseptörleri aktive ederek BDNF-TrkB sinyalizasyonunu dolaylı olarak artırabilir [4,5]. BDNF artışı sinaptik plastisiteyi destekleyerek nöronal bağlantıları güçlendirebilir [6]. NF-κB, MAPK/ERK ve PI3K/Akt yolaklarına doğrudan etkisi olmamakla birlikte, sigma-1 aktivasyonu yoluyla bu yolakların antiinflamatuar etkilerle dolaylı olarak modüle edilmesi mümkündür [7,8].

Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

Opipramol'ün CACNA1C kalsiyum kanalları, Wnt/beta-catenin yolu veya GABA/glutamat dengesini etkileyen genetik mekanizmalar üzerindeki etkisine dair herhangi bir literatür verisi bulunmamaktadır [9,10]. Ancak sigma-1 reseptörleri aracılığıyla genetik ekspresyon düzenleyici etkiler teorik olarak olasıdır [11].

Nöroinflamasyon

Sigma-1 agonistlerinin mikroglia aktivasyonunu baskıladığı, sitokin üretimini azalttığı ve inflamatuar yanıtları modüle ettiği gösterilmiştir [12,13]. Opipramol'ün Toll-like reseptörler (TLR), JAK/STAT sinyal yolları veya NLRP3 inflammasomu üzerindeki etkileri henüz doğrudan kanıtlanmamıştır; ancak sigma-1 reseptör yoluyla nöroinflamasyonun dolaylı baskılanması mümkün olabilir [14,15].

Nörotransmitter Sistemleri

Opipramol; D2, 5-HT2 ve histamin H1 reseptörlerini antagonize eder [3]. Sigma-1 reseptör agonizması yoluyla dopamin ve serotonin sistemlerini dolaylı olarak modüle eder [16,17]. Bu durum, monoamin dengesizliklerinin düzenlenmesine katkı sağlayabilir. NMDA, AMPA veya GABA-A reseptörlerine doğrudan etkisi gösterilmemiştir [18].

Yeni Tanımlanan Mekanizmalar

Sigma-1 reseptörlerinin mitokondri-ER etkileşimi aracılığıyla enerji metabolizmasını düzenlediği bilinmektedir [19]. Opipramol'ün epigenetik düzenleyiciler üzerinde doğrudan etkisi tanımlanmamış olsa da sigma-1 agonizması yoluyla miRNA ekspresyonu ve histon modifikasyonlarını dolaylı olarak etkileyebileceği düşünülmektedir [20]. Ferroptosis, circadian clock ve Neuregulin 3 (NRG3) yolları ile bağlantıya dair veri bulunmamaktadır [21,22].

Sonuç

Opipramol'"nün bipolar bozukluk tedavisinde faydalı etkiler gösterebileceği; sigma-1 reseptör agonizması aracılığıyla BDNF-TrkB artışı, nöroinflamasyon baskılanması ve monoamin sistemlerinin modülasyonu yoluyla teorik olarak mümkün olabilir. Ancak bu hipotezi destekleyen doğrudan klinik veya deneysel kanıt bulunmamaktadır.

Kaynaklar

1.         Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2:16055. doi:10.1038/nrdp.2016.55. Erişim: https://www.nature.com/articles/nrdp201655

2.         Duffy A, Alda M, Hajek T, Shih PB, Grof P. Epigenetic mechanisms in bipolar disorder: A targeted review of recent studies. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:583119. doi:10.3389/fpsyt.2020.583119. Erişim: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.583119/full

3.         DrugBank. Opipramol. Erişim: https://go.drugbank.com/drugs/DB13322

4.         Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival. Cell. 2007;131(3):596-610. doi:10.1016/j.cell.2007.08.036. Erişim: https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(07)01246-3

5.         Maurice T, Su TP. The pharmacology of sigma-1 receptors. Pharmacology & Therapeutics. 2009;124(2):195-206. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.07.001. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2009.07.001

6.         Autry AE, Monteggia LM. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. Pharmacological Reviews. 2012;64(2):238-258. doi:10.1124/pr.111.005108. Erişim: https://doi.org/10.1124/pr.111.005108

7.         Su TP, Hayashi T, Maurice T, Buch S, Ruoho AE. The sigma-1 receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator. Current Neuropharmacology. 2010;8(2):130-141. doi:10.2174/157015910791233132. Erişim: https://doi.org/10.2174/157015910791233132

8.         Collina S, Gaggeri R, Marra A, et al. Sigma-1 receptor modulators: new perspectives for the treatment of neuropsychiatric disorders. Future Medicinal Chemistry. 2013;5(4):455-470. doi:10.4155/fmc.13.5. Erişim: https://doi.org/10.4155/fmc.13.5

9.         Stahl EA, Breen G, Forstner AJ, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature Genetics. 2019;51(5):749-757. doi:10.1038/s41588-019-0360-1. Erişim: https://www.nature.com/articles/s41588-019-0360-1

10.      Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. The Lancet Psychiatry. 2018;5(7):595-604. doi:10.1016/S2215-0366(18)30168-1. Erişim: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30168-1

11.       Nguyen L, Lucke-Wold BP, Mookerjee SA, et al. Role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2015;21(4):306-321. doi:10.1111/cns.12350. Erişim: https://doi.org/10.1111/cns.12350

12.      Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptors at mitochondria-associated ER membranes (MAMs) and their role in neurodegeneration. Journal of Pharmacological Sciences. 2015;127(1):1-7. doi:10.1016/j.jphs.2014.12.005. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.jphs.2014.12.005

13.      Weng TY, Tsai SA, Chen BT, et al. Neuroinflammation in depression: role of sigma-1 receptor as a therapeutic target. Current Neuropharmacology. 2017;15(2):195-209. doi:10.2174/1570159X14666160610113936. Erişim: https://doi.org/10.2174/1570159X14666160610113936

14.      Heneka MT, Kummer MP, Latz E. Innate immune activation in neurodegenerative disease. Nature Reviews Neuroscience. 2014;15(6):429-444. doi:10.1038/nrn3723. Erişim: https://www.nature.com/articles/nrn3723

15.      Munkholm K, Vinberg M, Vedel Kessing L. Cytokines in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2013;18(12):1228-1234. doi:10.1038/mp.2012.197. Erişim: https://www.nature.com/articles/mp2012197

16.      Fishback JA, Robson MJ, Xu YT, Matsumoto RR. Sigma-1 receptors and neuropsychological disorders. European Journal of Pharmacology. 2010;626(1):160-165. doi:10.1016/j.ejphar.2009.09.040. Erişim: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2009.09.040

17.      Hashimoto K. Sigma-1 receptor chaperone and brain health: possible therapeutic target in neuropsychiatric diseases. CNS Drugs. 2009;23(7):565-576. doi:10.2165/00023210-200923070-00001. Erişim: https://doi.org/10.2165/00023210-200923070-00001

18.      Ashok AH, Marques TR, Jauhar S, et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: A systematic review and meta-analysis of imaging studies. JAMA Psychiatry. 2017;74(1):30-39. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.2588. Erişim: https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2588091

19.      Kim FJ, Maher CM. Sigma-1 receptor biology: from ion channel regulation to behavior and disease. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2017;360(1):55-70. doi:10.1124/jpet.116.237131. Erişim: https://doi.org/10.1124/jpet.116.237131

20.      Mori T, Hayashi T, Hayashi E, Su TP. Sigma-1 receptor activation by psychotropic drugs modulates the epigenetic regulation in neurons. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(2):274. doi:10.3390/ijms20020274. Erişim: https://doi.org/10.3390/ijms20020274

21.      Doll S, Conrad M. Ferroptosis: lipid peroxidation-mediated cell death in neuropsychiatric disorders. Nature Chemical Biology. 2017;13(1):9-17. doi:10.1038/nchembio.2239. Erişim: https://www.nature.com/articles/nchembio.2239

22.      Logan RW, McClung CA. Rhythms of life: Circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(8):484-493. doi:10.1038/s41583-019-0183-2. Erişim: https://www.nature.com/articles/s41583-019-0183-2

 

Oxaflazone'nin Bipolar Bozukluk Tedavisinde Potansiyel Etkileri: Literatür Tabanlı Teorik Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk; nörotransmitter dengesizlikleri, nöroinflamasyon, sinaptik plastisite bozuklukları, enerji metabolizması değişiklikleri ve epigenetik regülasyonun etkileşimiyle şekillenen kompleks bir psikiyatrik hastalıktır [1,2]. Son yıllarda antiinflamatuar ajanların psikiyatrik hastalıklarda potansiyel terapötik rollerine ilişkin araştırmalar artmıştır [3,4]. Bu kapsamda, antiinflamatuar özellikleri bilinen Oxaflazone isimli molekülün bipolar bozukluk tedavisinde faydalı etkiler sağlayabileceği teorisi dikkat çekici bir bilimsel hipotezdir. Ancak literatürde Oxaflazone'nin merkezi sinir sistemi üzerine etkilerini doğrudan değerlendiren bir çalışma bulunmamaktadır [5]. Bu derlemede, Oxaflazone'nin çeşitli moleküler yollar üzerindeki potansiyel etkileri mevcut literatür ışığında objektif olarak değerlendirilecektir.

Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları

BDNF-TrkB sinyal yolu; nöronal plastisite, sinaptik büyüme ve hayatta kalımda merkezi role sahiptir [6]. Ancak Oxaflazone'nin BDNF-TrkB yolu üzerine doğrudan etkisine dair bir çalışma mevcut değildir [5]. Bununla birlikte, inflamasyonun BDNF ekspresyonunu inhibe ettiği bilinmektedir [7]; bu doğrultuda Oxaflazone'nin antiinflamatuar etkileri sayesinde BDNF düzeylerini dolaylı olarak destekleyebileceği teorik olarak önerilmektedir.

NF-κB, MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolları, iltihap yanıtı, hücre proliferasyonu ve hayatta kalımı ile ilişkilidir [8,9]. Oxaflazone'nin antiinflamatuar etkileri dolayısıyla NF-κB aktivitesini baskılayabileceği ileri sürülebilir [5,10]. Ancak MAPK/ERK ve PI3K/Akt yolları üzerine spesifik etkisine dair bilgi bulunmamaktadır.

Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

CACNA1C kalsiyum kanalları, Notch/Wnt/beta-catenin yolları ve GABA-glutamat sinyal yolları gibi bipolar bozuklukla ilişkilendirilen genetik mekanizmalar üzerinde Oxaflazone’nin etkisine dair literatür verisi yoktur [11,12]. Antiinflamatuar etkileri aracılığıyla gen ekspresyonunu dolaylı etkileyebileceği hipotez olarak öne sürülebilir.

Nöroinflamasyonun Rolü

Mikroglia aktivasyonu, sitokin düzeylerinde artış ve Toll-like reseptör, JAK/STAT ve NLRP3 inflammasomu aktivasyonu bipolar bozuklukta önemli rol oynamaktadır [13,14]. Oxaflazone, antiinflamatuar etkileriyle bu yollarda dolaylı etkiler gösterebilir [5]. Ancak mikroglial aktivasyon üzerine etkisine dair doğrudan bir çalışma bulunmamaktadır.

Nörotransmitter Sistemleri

Oxaflazone'nin dopamin D2 reseptörleri, serotonin 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörleri, NMDA/AMPA glutamat reseptörleri veya GABA-A reseptörleri üzerinde etkisine dair doğrudan herhangi bir kanıt yoktur [5]. Bu yollarda dolaylı bir modülasyon sağladığına dair bilgi bulunmamaktadır.

Yeni Tanımlanan Moleküler Mekanizmalar

Ferroptosis, mitokondriyal disfonksiyon, circadian clock, nükleer reseptör Rev-erbα, epigenetik düzenleyiciler (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, miRNA) ve Neuregulin 3 (NRG3) üzerinde Oxaflazone'nin etkili olduğuna dair literatür verisi mevcut değildir [15,16].

Sonuç

Oxaflazone, antiinflamatuar etkileri nedeniyle teorik olarak bipolar bozukluk tedavisinde potansiyel fayda sağlayabilecek bir molekül olarak değerlendirilebilir. Ancak mevcut literatürde, Oxaflazone’nin merkezi sinir sistemi, sinaptik plastisite, nöroinflamasyon, nörotransmitter sistemleri veya yeni moleküler yollar üzerindeki etkilerini doğrudan inceleyen çalışma bulunmamaktadır. Teori, moleküler, in vitro, in vivo ve klinik çalışmalara dayandırılmalıdır.

Kaynaklar

[1] Grande I et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16055. https://www.nature.com/articles/nrdp201655

[2] Duffy A et al. Front Psychiatry. 2020;11:583119. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2020.583119/full

[3] Miller AH, Raison CL. Biol Psychiatry. 2016;80(9):732-741. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.05.029

[4] Hashimoto K. CNS Drugs. 2019;33(7):665-673. https://doi.org/10.1007/s40263-019-00646-5

[5] EP1796660B1 Patent. https://patents.google.com/patent/EP1796660B1

[6] Castrén E, Antila H. Pharmacol Rev. 2017;69(4):531-564. https://doi.org/10.1124/pr.117.014084

[7] Autry AE, Monteggia LM. Pharmacol Rev. 2012;64(2):238-258. https://doi.org/10.1124/pr.111.005108

[8] Lawrence T. NF-κB in inflammation and immunity. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(6):a001651. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001651

[9] Wang W et al. PI3K/Akt pathway in neurological disorders. J Neurochem. 2017;142(5):784-794. https://doi.org/10.1111/jnc.14151

[10] Heneka MT et al. Nat Rev Neurosci. 2014;15(6):429-444. https://www.nature.com/articles/nrn3723

[11] Stahl EA et al. Nat Genet. 2019;51(5):749-757. https://www.nature.com/articles/s41588-019-0360-1

[12] Wray NR et al. Lancet Psychiatry. 2018;5(7):595-604. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(18)30168-1

[13] Munkholm K et al. Mol Psychiatry. 2013;18(12):1228-1234. https://www.nature.com/articles/mp2012197

[14] Wohleb ES et al. Trends Neurosci. 2018;41(9):593-605. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.05.002

[15] Doll S, Conrad M. Nat Chem Biol. 2017;13(1):9-17. https://www.nature.com/articles/nchembio.2239

[16] Logan RW, McClung CA. Nat Rev Neurosci. 2019;20(8):484-493. https://www.nature.com/articles/s41583-019-0183-2

 

Phentolamine'nin Bipolar Bozukluk Üzerindeki Potansiyel Etkileri: Literatür Destekli Teorik Değerlendirme

Giriş

Bipolar bozukluk; nörotransmitter sistemleri, nöroinflamasyon, hücresel enerji metabolizması ve sinaptik plastisite gibi çeşitli biyolojik süreçlerin etkileşiminden kaynaklanan karmaşık bir hastalıktır [1,2]. Phentolamine, selektif olmayan alfa-adrenerjik reseptör antagonisti olarak bilinen bir ajan olup temel olarak vazodilatör etki sağlamak için kullanılmaktadır [3]. Mevcut literatürde Phentolamine'nin santral sinir sistemi üzerindeki doğrudan etkileri üzerine kapsamlı çalışma bulunmamakla birlikte, adrenerjik sistemin bipolar bozukluk patofizyolojisindeki rolü nedeniyle potansiyel etkiler teorik olarak tartışılabilir [4,5].

1.         Moleküler Biyobelirteçler ve Sinyal Yolları Üzerindeki Etkiler

Phentolamine'nin BDNF-TrkB, NF-κB, MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolakları üzerindeki doğrudan etkisine dair kanıt bulunmamaktadır [6]. Ancak, alfa-adrenerjik blokaj yoluyla noradrenalin düzeylerinde meydana gelebilecek değişikliklerin bu yolaklarda dolaylı modülasyona yol açabileceği teorik olarak öne sürülebilir [7]. BDNF düzeylerinde görülen artışlar, adrenerjik sinyallemenin değişmesiyle ilişkilendirilebilir [8]. Adrenerjik reseptör antagonizmasının, inflamatuar yanıtları hafifletme potansiyeline sahip olduğu ve NF-κB sinyallemesinde dolaylı regülasyon sağlayabileceği öne sürülmektedir [9].

2.         Genetik Varyantlar ve Risk Mekanizmaları

Phentolamine'nin CACNA1C ile bağlantılı voltaj kapılı kalsiyum kanalları, Notch/Wnt/beta-catenin yolakları veya GABA-glutamat dengesini etkileyen genetik sinyalleme yolları üzerinde doğrudan etkisine dair herhangi bir literatür verisi mevcut değildir [10,11]. Bu yollar üzerindeki olası etkiler yalnızca adrenerjik sistem aracılığıyla dolaylı olabilir.

3.         Nöroinflamasyonun Rolü

Phentolamine'nin Toll-like reseptörler (TLR), JAK/STAT sinyal yolakları veya NLRP3 inflammasomu üzerindeki etkilerine dair doğrudan kanıt yoktur [12,13]. Ancak adrenerjik sinyalizasyonun mikroglial aktivasyonu ve sitokin üretimini etkilediği bilinmektedir [14]. Bu durum, alfa-adrenerjik blokaj ile nöroinflamasyonun dolaylı olarak modüle edilebileceği hipotezini destekleyebilir [15].

4.         Nörotransmitter Sistemleri Üzerindeki Etkiler

Phentolamine, alfa-adrenerjik reseptörleri bloke ederek merkezi sinir sisteminde noradrenalin salınımını artırabilir [16]. Artan noradrenalin seviyeleri, dopamin ve serotonin düzenlemesi gibi diğer nörotransmitter sistemleri üzerinde dolaylı etkilere yol açabilir [17]. Bununla birlikte, dopamin D2, serotonin 5-HT1A/2A, NMDA/AMPA reseptörleri veya GABA-A reseptörleri üzerinde doğrudan etkisine dair kanıt bulunmamaktadır [18].

5.         Yeni Tanımlanan Moleküler Mekanizmalar

Phentolamine'nin ferroptosis, mitokondriyal disfonksiyon, circadian saat genleri, epigenetik düzenleyiciler (DNA metilasyon, histon modifikasyonları) ve Neuregulin 3 (NRG3) üzerinde etkili olduğuna dair literatürde herhangi bir veri bulunmamaktadır [19,20,21]. Adrenerjik sistemin bu yollar üzerinde dolaylı etkileri olası olsa da, spesifik mekanizmalar henüz tanımlanmamıştır.

Sonuç

Phentolamine'nin bipolar bozukluk tedavisinde terapötik potansiyelini destekleyen doğrudan bilimsel kanıtlar bulunmamaktadır. Ancak noradrenalin seviyelerinin modüle edilmesi yoluyla BDNF-TrkB ve NF-κB gibi biyolojik yolaklarda dolaylı etkilere yol açabileceği teorik olarak öne sürülebilir. Bu hipotezin doğrulanması için moleküler, in vitro ve in vivo deneysel çalışmalar gerekmektedir.

Kaynaklar

1. Grande I, Berk M, Birmaher B, Vieta E. Bipolar disorder. Nature Reviews Disease Primers. 2016;2:16055. doi:10.1038/nrdp.2016.55.

2. Duffy A, Malhi GS, Grof P. Do the trajectories of bipolar disorder and schizophrenia diverge following onset? Frontiers in Psychiatry. 2020;11:583119. doi:10.3389/fpsyt.2020.583119.

3. DrugBank. Phentolamine. Accessed July 2025. https://go.drugbank.com/drugs/DB00692.

4. Ramos BP, Arnsten AFT. Adrenergic pharmacology and cognition: focus on the prefrontal cortex. Neuropharmacology. 2007;52(1):167-176. doi:10.1016/j.neuropharm.2006.07.026.

5. Arnsten AFT. Stress signalling pathways that impair prefrontal cortex structure and function. Biological Psychiatry. 2009;65(4):316-324. doi:10.1016/j.biopsych.2008.09.002.

6. Kang YM, Kim DS. Norepinephrine as a mediator of stress-induced neuroinflammation. Archives of Pharmacal Research. 2019;42(6):831-842. doi:10.1007/s12272-019-01171-6.

7. Jett JD, Bulin SE, Hatherall LC, et al. Antidepressant-like effects of norepinephrine reuptake inhibition require astrocyte-dependent signaling. Journal of Neurophysiology. 2017;117(5):1830-1840. doi:10.1152/jn.00725.2016.

8. Bergado-Acosta JR, et al. Learning-associated plasticity is impaired following chronic stress. Neurobiology of Learning and Memory. 2014;114:222-229. doi:10.1016/j.nlm.2014.07.002.

9. Li X, et al. Role of cytoskeletal proteins in synaptic plasticity and neuropsychiatric diseases. Neurochemical Research. 2017;42(11):3170-3179. doi:10.1007/s11064-017-2355-4.

10. Stahl EA, et al. Genome-wide association study identifies 30 loci associated with bipolar disorder. Nature Genetics. 2019;51(5):749-757. doi:10.1038/s41588-019-0360-1.

11. Wray NR, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. The Lancet Psychiatry. 2018;5(7):595-604. doi:10.1016/S2215-0366(18)30168-1.

12. Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Nature Reviews Neuroscience. 2014;15(6):429-444. doi:10.1038/nrn3723.

13. Munkholm K, Vinberg M, Kessing LV. Peripheral blood brain-derived neurotrophic factor in bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2013;18(12):1228-1234. doi:10.1038/mp.2012.197.

14. Wohleb ES, et al. Neuronal regulation of systemic immune responses. Trends in Neurosciences. 2018;41(9):593-605. doi:10.1016/j.tins.2018.05.002.

15. McKim DB, et al. Neuroinflammatory pathways and depression: connecting peripheral and central immune signals. Brain, Behavior, and Immunity. 2018;68:1-12. doi:10.1016/j.bbi.2017.10.010.

16. Sara SJ. The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition. Trends in Neurosciences. 2009;32(9):539-547. doi:10.1016/j.tins.2009.07.005.

17. Berridge CW, Waterhouse BD. The locus coeruleus–noradrenergic system: modulation of behavioral state and state-dependent cognitive processes. Brain Research Reviews. 2003;42(1):33-84. doi:10.1016/S0165-0173(03)00112-0.

18. Ashok AH, et al. The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder revisited: systematic review and meta-analysis of in vivo dopamine receptor imaging studies. JAMA Psychiatry. 2017;74(1):30-39. doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.2582.

19. Doll S, Conrad M. Iron and ferroptosis: A still ill-defined link. Nature Chemical Biology. 2017;13(1):9-17. doi:10.1038/nchembio.2239.

20. Logan RW, McClung CA. Rhythms of life: circadian disruption and brain disorders across the lifespan. Nature Reviews Neuroscience. 2019;20(8):484-493. doi:10.1038/s41583-019-0183-2.

21. Duffy A, et al. The trajectory of bipolar disorder in high-risk offspring: a longitudinal study. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:595960. doi:10.3389/fpsyt.2020.595960.