CROHN HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

CROHN HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Crohn Hastalığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Pipenzolate (1) 2x1, Budesonide (2) 2x1 Teduglulite (3) 1x1, Guanfacrine (4) 2x1 ve Carboquone (5)  2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir. Tedavi süresi 2  - 4 ay sürebilir

Crohn hastalığı, gastrointestinal sistemin kronik, tekrarlayıcı ve tüm katmanlarını tutabilen inflamatuvar bir hastalığıdır. Genetik yatkınlık, çevresel faktörler, bağırsak mikrobiyotası ve bağışıklık sistemi etkileşimi sonucunda ortaya çıkar. En sık ileoçekal bölgede görülür ve ishal, karın ağrısı, kilo kaybı gibi semptomlarla seyreder.

Crohn Hastalığının ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar ve dozları:

1-        Pipenzolate: 2x1 

2-        Budesonide: 2x1 

3-        Teduglulite: 1x1 tok ( bir ay kullanacak ve yedi gün ara verilecek hastalık iyileşene kadar gerekirse gün aşırı kullanılacak )

4-        Guanfacrine: 2x1

5-        Carboquone: 2x1

Crohn Hastalığının ilaç tedavisi protokolü

1-        Tedavide en az dört ilaç kullanılacak

2-        Tedavide kullanılacak ilaçlar iki gruba ayrılacak

3-        Birinci grup ilaçlar bir ay kullanıldıktan sonra ikinci grup ilaçlar bir ay kullanılacak

4-        Gruplar sırayla dönüşümlü değiştirilerek kullanılacak

5-        Bitkisel tedavisi var, Doktor Teker Ballı NHRC gıda ilaçlar ile beraber kullanılmalı,

6-        Doktor Teker Ballı Tereyağlı Macun beraber kullanılmalı

7-        Tedavi süresi 2  - 4 ay sürebilir

8-        Hastalık nüks edince tedaviden en erken üç ay sonra medikal tedavi aynen tekrarlanmalı

Crohn Hastalığının ilaç tedavisine destek tedaviler:

1-        Ozon terapi geçersiz

2-        Beslenme – vitamin desteği iyi olur

3-        Proloterapi kireçlenme varsa medikal tedaviden sonra 8 – 10 seans olur

4-        Mezoterapi kireçlenme varsa medikal tedaviden sonra gün aşırı 10 seans iyi olur

5-        Tıbbi Masaj: Omurgada kireçlenme varsa Doktor Teker masaj kremi ile 21 - 30 gün günde iki defa iyi olur

6-        Piroxicam losyon vücut masaj kremi ile yapılan masajdan sonra sürülecek 3 – 5 dakika masaj ile uygulansın.

7-        Mikrosirkülasyon desteği olabilir

8-        Manuel terapi omurga mobilizasyonu için olabilir: 

9-        Akupunktur geçersiz.

10-      Kupa – hacamat terapi geçersiz

11-      Sülük terapi geçersiz

Çok Hedefli Kombinasyonların Rasyonel Gruplandırılması

Crohn hastalığının kompleks patogenezi, farklı düzeylerde müdahale gerektiren çok katmanlı bir inflamatuvar süreci içerir. Bu nedenle geliştirilen beş ajanlı kombinasyon, etki mekanizmalarına göre iki ana terapötik gruba ayrılarak daha hedefe yönelik ve hastaya özgü tedavi stratejileri oluşturulabilir. Bu gruplandırma, hastalığın fenotipik özelliklerine göre uygun ajanların seçilmesine imkân tanır.

Grup A – Bariyer Onarımı ve İmmün Baskı Kombinasyonu

Bu grup, intestinal epitel bariyerinin fonksiyonel bütünlüğünün güçlendirilmesi ve PRR aracılı inflamatuvar sinyal yollarının baskılanması yoluyla Crohn hastalığının erken patojenetik aşamalarına müdahale etmeyi hedefler.

•          Budesonide (2x1): Lokal etkili bir glukokortikoid olan Budesonide, glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak NF-κB ve AP-1 gibi proinflamatuvar transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu inhibe eder. Bu yolla TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi primer proinflamatuvar sitokinlerin üretimini azaltır. Özellikle sistemik steroidlerin istenmeyen etkilerinden kaçınmak adına lokal etki avantajı ile mukozal inflamasyonu baskılayıcı güvenli bir seçenektir.

•          Guanfacrine (2x1): α2A-adrenerjik reseptör agonisti olarak merkezi sinir sistemi üzerinden sempatik tonusu baskılar. Bu etkisi sayesinde stres kaynaklı katekolamin salınımı azalır, vagal kolinerjik antiinflamatuvar refleks aktive edilir ve mukozal immün hücrelerin (özellikle makrofajların) NF-κB aracılı yanıtları baskılanır. Bu nöroimmün modülasyon, özellikle psikosomatik komponentin baskın olduğu Crohn fenotiplerinde faydalı olabilir.

•          Teduglutit (1x1): GLP-2 analogu olan Teduglutit, bağırsak epitelinde trofik etki göstererek villus yüksekliğini artırır. Sıkı bağlantı proteinleri (claudin-1, occludin, ZO-1) ve mukus üretimi (MUC2) üzerinden epitel bariyerin yeniden yapılanmasını teşvik eder. Ayrıca Paneth hücre defensin üretimini artırarak mikrobiyal homeostazı destekler. Bu yönüyle hem mekanik hem de immünolojik bariyer fonksiyonunu güçlendirir. Bu grupta da yer alan Teduglutit, epitel rejenerasyonuna katkısı sayesinde mikrotravma kaynaklı hasarın onarımına destek olur. Ayrıca disbiyozun düzeltilmesi ve butirat üreten bakterilerin ekolojik avantaj kazanması açısından mikrobiyota düzeyinde dengeleyici rol oynar.

Teorik Değerlendirme: Bu üçlü kombinasyon, Crohn hastalığında patogenezin erken aşamalarında rol alan disbiyoz, bariyer bütünlüğü kaybı ve aşırı immün aktivasyona yönelik entegre bir yaklaşım sunar. Lüminal antijen geçişinin azalması,

PRR tetiklenmesinin sınırlandırılması ve inflamatuvar sinyal yollarının baskılanması ile mukozal iyileşmenin önü açılır. Özellikle yüksek CRP düzeyleri, mukozal erozyonlar, geçirgenlik artışı ve stresle ilişkili semptomatoloji gösteren hastalarda bu kombinasyonun teorik etkinliği yüksektir. Aynı zamanda, relaps riskinin azaltılması ve uzun süreli remisyon hedefi açısından da bu grup tercih edilebilir.

Bu grup, anti-TNF gibi immünsüpresif biyolojiklerin yetersiz kaldığı ya da tolere edilemediği durumlarda, inflamasyonun daha üst düzey tetikleyici mekanizmalarına müdahale ederek alternatif bir tedavi platformu sunar. Ayrıca Teduglutit'in trofik etkileri, özellikle epitel hasarı belirgin hastalarda rejeneratif süreci desteklemesi açısından benzersizdir.

Grup B – Mekanik Stres Azaltımı ve Efektör Hücre Kontrolü

Bu grup, özellikle intestinal motilite bozuklukları, segmental obstrüksiyon ve Th17 hücrelerinin aracılık ettiği mukozal yıkımın baskılanması üzerine yapılandırılmıştır.

•          Pipenzolate (2x1): Antimuskarinik etkisiyle intestinal düz kas tonusunu düşürür ve hipermotiliteyi sınırlar. Aşırı bağırsak hareketleri, epitel yüzeyde mikrotravmaya yol açarak mukozal hasarı artırır. Pipenzolate bu döngüyü kırarak epitel travmayı ve mekanik inflamasyon tetikleyicilerini azaltır. Aynı zamanda bağırsak geçiş süresini normalize ederek mikrobiyal kolonizasyonun yeniden dengelenmesine yardımcı olabilir.

•          Carboquone (2x1): DNA çapraz bağlayıcı etkisiyle, yüksek proliferatif kapasiteye sahip Th17 efektör hücrelerini hedef alabileceği varsayılmaktadır. Th17 hücrelerinin IL-17 ve IL-22 üretimi ile ilişkili mukozal yıkımın sınırlandırılması, inflamasyonun nihai efektör aşamasında kontrol sağlar. Bu ajan, hâlihazırda deneysel kullanım düzeyinde olup, potansiyel antifibrotik etkileri de teorik olarak değerlendirilmektedir.

•          Teduglutit (1x1): GLP-2 analogu olan Teduglutit, bağırsak epitelinde trofik etki göstererek villus yüksekliğini artırır. Sıkı bağlantı proteinleri (claudin-1, occludin, ZO-1) ve mukus üretimi (MUC2) üzerinden epitel bariyerin yeniden yapılanmasını teşvik eder. Ayrıca Paneth hücre defensin üretimini artırarak mikrobiyal homeostazı destekler. Bu yönüyle hem mekanik hem de immünolojik bariyer fonksiyonunu güçlendirir. Bu grupta da yer alan Teduglutit, epitel rejenerasyonuna katkısı sayesinde mikrotravma kaynaklı hasarın onarımına destek olur. Ayrıca disbiyozun düzeltilmesi ve butirat üreten bakterilerin ekolojik avantaj kazanması açısından mikrobiyota düzeyinde dengeleyici rol oynar.

Teorik Değerlendirme: Grup B kombinasyonu, özellikle segmental striktür, transit yavaşlama veya peristaltik stresin öne çıktığı hastalarda etkili olabilir. Ayrıca IL17/IL-22 dominant fenotiplerde, efektör inflamasyonun baskılanması ve fibrozis sürecinin sınırlandırılması açısından umut vadeder. Bu kombinasyon, klasik immünsüpresyonlara ek olarak mekanik ve hücresel düzeyde müdahale ederek inflamatuvar çıktının kontrolünü hedefler.

Her iki grup, Crohn hastalığının farklı fenotiplerine özgü çok hedefli tedavi stratejileri sunar. Klinik uygulamada hastalığın yayılım paterni, mukozal hasarın derinliği, immün yanıt profili ve eşlik eden dismotilite belirtileri göz önüne alınarak kişiselleştirilmiş kombinasyon seçimi yapılabilir.

Dönüşümlü Tedavi Protokolünün Teorik Avantajları:

1.         Patogenez Zincirine Aşamalı Müdahale:

Tedavinin Grup A ile başlaması, ilk aşamada inflamasyonun tetiklenmesini ve bariyer zayıflığını baskılayarak antijen yükünü azaltır. Sonrasında Grup B ile efektör hücre düzeyinde inflamatuvar çıkış kontrol altına alınır. Bu, patogenez zincirini yukarıdan aşağıya kesen rasyonel bir sırayla etki sağlar.

2.         Farmakodinamik ve immün yanıt yükünün dengelenmesi:

İlaç gruplarının dönüşümlü kullanımı, bağışıklık sisteminin tek bir hedefe karşı adaptasyon geliştirmesini önleyebilir. Bu sayede tedaviye karşı direnç gelişimi geciktirilmiş olur.

3.         Epitel onarımı ile inflamasyon arasında senkronizasyon:

Teduglutit’in her iki grupta da sabit kalması, epitel rejenerasyon sürecinin kesintiye uğramadan devam etmesini sağlar. Bu, bariyer bütünlüğünün sürdürülebilirliği açısından önemlidir.

4.         Sistemdeki yükün dağıtılması (glukokortikoid ve immün baskı): Budesonide ve Guanfacrine gibi immünosupresif etkili ajanların dönüşümlü kullanılması, uzun süreli baskılayıcı tedaviye bağlı komplikasyonları azaltabilir.

5.         Klinik izleme ve yanıt optimizasyonu kolaylığı:

Her bir grup bir ay kullanıldığında, klinik yanıtın hangi kombinasyona daha iyi olduğu gözlemlenebilir ve kişiselleştirilmiş tedavi şekillendirilebilir.

6.         Farklı fenotiplere adaptasyon imkânı:

Özellikle mukozal hasarı ve inflamatuvar yükü yüksek hastalarda tedaviye Grup A ile başlamak, sonrasında darlık ve fibrotik risk taşıyan fenotiplerde Grup B’ye geçiş yapmak stratejik avantaj sağlar.

Neden Tedavi Grupları Aylık Döngülerle Değiştirilmeli:

1.         Fizyolojik Yanıt Süreleriyle Uyumlu Zamanlama:

Bağırsak epitel hücrelerinin yenilenme döngüsü yaklaşık 3–5 gün sürer, ancak epitel bariyer onarımı ve immun yeniden düzenlenme gibi süreçler genellikle 3–4 hafta içinde gözlemlenebilir. Aylık döngü, bu biyolojik süreçlerin etkinliğini görme süresiyle uyumludur.

2.         Farmakodinami ve Etki Gözlemi:

İmmün modülatörler (örneğin Budesonide, Guanfacrine) ve hücre proliferasyonuna etki eden ajanlar (Carboquone) birkaç hafta içinde klinik veya biyokimyasal yanıt oluşturur. Bu nedenle her bir grubun potansiyel etkilerini ayrı ayrı değerlendirmek için minimum bir ay gereklidir.

3.         Tolerans ve Adaptasyon Riskinin Azaltılması:

Sürekli aynı hedefe yönelik baskı (örneğin sürekli glukokortikoid veya adrenerjik inhibisyon) reseptör regülasyonu ve etki kaybı (tachyphylaxis) riskini artırabilir. Aylık geçişler bu olasılığı azaltır.

4.         Klinik İzlem ve Kişiselleştirme Fırsatı:

Her gruptan sonra hasta klinik, laboratuvar ve endoskopik olarak değerlendirilebilir. Bu, hangi grup kombinasyonunun daha etkili ve tolere edilebilir olduğunu belirleme fırsatı sağlar.

5.         Çok Hedefli Müdahalede Etkin Sıralama:

Tedavi Grup A ile başlayıp inflamasyonun yukarıdan bastırılması ve bariyerin güçlendirilmesi sağlandıktan sonra, Grup B ile aşağı düzey inflamatuvar çıktının (Th17) baskılanması hedeflenir. Bu kademeli sıralama, inflamasyonun çok katmanlı doğasına uygun bir strateji sunar.

Crohn Hastalığında Bütünleştirici Patogenez Zinciri ve Çok Hedefli Tedavi Kompozisyonu

Crohn hastalığı, gastrointestinal sistemin segmental ve transmural inflamasyonla seyreden, multifaktöriyel kökenli bir hastalığıdır. Genetik yatkınlık, çevresel maruziyetler, mikrobiyota dengesizlikleri ve bağışıklık sisteminin anormal tepkileri bu hastalığın temelini oluşturur. Özellikle modern yaşam tarzına bağlı olarak değişen diyet alışkanlıkları, antibiyotik kullanımı, stres ve hijyen hipotezi gibi faktörler, bağırsak mikrobiyotasında yapısal değişikliklere ve yararlı bakterilerin azalmasına neden olmaktadır [1]. Bu süreç, mikrobiyotanın immunmodülatör işlevlerini bozarak mukozal bağışıklık sisteminin tolerans eşiğini düşürmekte ve inflamatuvar süreçlerin tetiklenmesine zemin hazırlamaktadır.

Hastalığın patogenezi çok katmanlıdır ve sıklıkla "bütünleştirici patogenez zinciri" modeliyle açıklanır. Bu modelde ilk halka çevresel tetikleyicilerdir. Gıda antijenleri, patojenik mikroorganizmalar ve stres gibi faktörler, mikrobiyota kompozisyonunu değiştirerek disbiyoz gelişimini başlatır [2]. Disbiyotik ortamda butirat gibi epitel bütünlüğünü destekleyen kısa zincirli yağ asitlerinin üretimi azalır, mukolitik ve proinflamatuvar bakteri türleri artar. Bu dengesizlik, epitel bariyer hücrelerinin enerji dengesini bozar, mukus tabakasını inceltir ve sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu düşürür. Sonuç olarak bağırsak bariyerinin geçirgenliği artar.

Bariyer bozukluğu, antijenlerin lamina propria'ya geçişini kolaylaştırır ve burada yer alan immün hücrelerin sürekli olarak uyarılmasına neden olur. Bu uyarım, desen tanıma reseptörleri (PRR) olan Toll-like reseptörler (TLR) ve Nod-like reseptörler

(NOD2) üzerinden gerçekleşir. Bu reseptörler mikrobiyal komponentleri tanıyarak MyD88 aracılığıyla NF-κB ve MAPK gibi sinyal yollarını aktive eder. Böylece TNF-α, IL1β, IL-6 ve IL-23 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimi artar [3].

IL-23'ün artışı, özellikle adaptif bağışıklık sisteminde Th17 hücrelerinin aktivasyonu ile sonuçlanır. Th17 hücrelerinden salınan IL-17 ve IL-22, hem epitelyal yıkımı hem de nötrofilik infiltrasyonu artırarak inflamasyonun şiddetlenmesine katkıda bulunur. Süreç yeterince kontrol altına alınamazsa, inflamasyon mukozadan submukoza, muskularis ve serozaya kadar ilerleyerek transmural bir karakter kazanır. Kronikleşen inflamasyon, fibroblast proliferasyonu, matriks yeniden yapılanması ve skarlaşmayla sonuçlanarak striktür ve fistül gibi komplikasyonlara zemin hazırlar.

Bu nedenle Crohn hastalığının tedavisinde, patogenezde yer alan farklı aşamaların aynı anda hedeflenmesi, monoterapilere kıyasla daha etkili olabilir. Çok hedefli tedavi kompozisyonları bu ihtiyaca yanıt vermeyi amaçlar.

1.         Tetikleyici Faktörler ve Mikrobiyota Disbiyozu

Crohn hastalığında patogenezin ilk adımı genellikle çevresel faktörlerin bağırsak mikrobiyotasında oluşturduğu kalıcı değişikliklerle başlar. Özellikle batı tipi beslenme düzeni —yüksek yağ, düşük lif ve yüksek rafine şeker içeren diyetler— mikrobiyal çeşitliliği azaltarak disbiyotik bir ekosistem oluşumuna yol açar [2]. Aynı zamanda psikososyal stres, bağırsak motilitesinde ve mukus üretiminde değişiklikler yaratarak mikrobiyota yapısını etkiler. Antibiyotik kullanımı, özellikle erken yaşlarda, mikrobiyotanın gelişimini bozarak uzun vadeli dengesizliklere zemin hazırlar [4].

Disbiyoz durumunda, genellikle butirat gibi kısa zincirli yağ asitlerini (SCFA) üreten faydalı bakteriler —örneğin Faecalibacterium prausnitzii ve Roseburia türleri— azalmaktadır [5]. Bu bakteriler antiinflamatuvar etkilere sahiptir ve kolonositlerin enerji kaynağını oluşturan butirat üretiminde rol oynarlar. Ancak disbiyozla birlikte patobiont (fırsatçı patojen) ve mukolitik özellikteki bakterilerin (örneğin Ruminococcus gnavus) oranı artmakta, bu da mukozal bütünlüğün zayıflamasına katkıda bulunmaktadır. Artan patobiont yükü, inflamatuvar metabolitlerin (örneğin sekonder safra asitleri, amonyak, fenoller) birikimini hızlandırır [6].

Sonuç olarak, disbiyoz yalnızca mikrobiyal çeşitliliğin azalması değil; aynı zamanda mikrobiyal fonksiyonların da inflamatuvar bir profile kayması anlamına gelir. Bu durum, epitel bariyerin enerji dengesini bozar, inflamatuvar yanıtları kolaylaştırır ve Crohn hastalığının ilerleyici doğasını tetikler.

2.         Metabolit Dengesizliği ve Enerji Açığı

Crohn hastalığında disbiyotik mikrobiyotanın neden olduğu en önemli değişikliklerden biri, bağırsak lümeninde ve epitel yüzeyinde ortaya çıkan metabolit dengesizliğidir. Normal koşullarda, özellikle butirat gibi kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar), epitel hücrelerinin başlıca enerji kaynakları arasında yer alır. Ancak disbiyoz durumunda bu molekülleri üreten bakterilerin azalması, kolonositlerin enerji metabolizmasını ciddi biçimde zayıflatır [7]. Enerji eksikliği, epitel hücrelerin proliferatif kapasitesini düşürür, sıkı bağlantı proteinlerinin (claudin, occludin, ZO-1) ekspresyonunu azaltır ve mukus tabakasının kalınlığında azalmaya neden olur. Bu da epitel bariyerin geçirgenliğini artırarak inflamatuvar hücrelerin ve antijenlerin mukozaya geçişini kolaylaştırır.

Bunun yanı sıra, disbiyotik mikrobiyota tarafından sekonder safra asitleri, sülfürlü bileşikler, amonyak ve fenolik metabolitler gibi toksik moleküller üretilmeye başlanır [8]. Bu moleküller epitel hücre zarında oksidatif stres oluşturur, mitokondriyal fonksiyonları bozar ve apoptozu tetikler. Özellikle sekonder safra asitleri, inflamatuvar sinyal yollarını (örneğin NF-κB) doğrudan aktive ederek mukozal inflamasyonu pekiştirir. Bu durum, hem lokal hücresel zedelenmeyi artırır hem de sistemik inflamatuvar yükü besler.

Bu süreçte terapötik olarak GLP-2 (glucagon-like peptide-2) analoglarının kullanımı dikkat çekmektedir. GLP-2, intestinal epitelin proliferasyonunu ve villus yüksekliğini artırarak epitel bütünlüğünü destekler [9]. Ayrıca sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu güçlendirir, mukus üretimini artırır ve epitel geçirgenliği azaltır [10]. Bununla birlikte bazı çalışmalar, GLP-2'nin mikrobiyota kompozisyonunu dolaylı olarak etkileyerek butirat üreten bakterilerin yeniden rekabet avantajı kazanmasına yardımcı olduğunu göstermiştir [11]. Tüm bu etkiler, GLP-2 analoglarını hem bariyer güçlendirici hem de mikrobiyal homeostazı destekleyici potansiyel bir ajan haline getirmektedir.

3.         Bariyer Bütünlüğünün Bozulması

Crohn hastalığının ilerleyici patogenezinde, disbiyoz ve enerji eksikliğine bağlı olarak bağırsak epitel bariyerinde belirgin yapısal bozulmalar meydana gelir. Bu bozulmaların başlıca göstergeleri, sıkı bağlantı (tight junction) proteinlerinin ekspresyon düzeylerinde azalma, mukus tabakasının incelmesi ve antimikrobiyal peptid üretimindeki düşüş olarak öne çıkar. Normalde epitel hücreleri arasında yer alan claudin, occludin ve ZO-1 gibi proteinler, paracellular geçişi kontrol altında tutar ve bağırsak içeriğinin lamina propria’ya geçişini sınırlar. Ancak Crohn hastalarında bu proteinlerin ekspresyonu ve fonksiyonu bozulur, bu da mukozal geçirgenliğin artmasına neden olur [7].

Aynı zamanda goblet hücreleri tarafından sentezlenen MUC2 proteini ile oluşan mukus tabakası da, disbiyoz ve inflamatuvar ortamın etkisiyle incelir. Mukus tabakasının zayıflaması, mikrobiyal ürünlerin ve antijenlerin epitele doğrudan temasını artırarak immün sistemin sürekli uyarılmasına yol açar. Bu durum, inflamasyonun sürmesine ve kronikleşmesine katkıda bulunur. Ayrıca, Paneth hücrelerinden salgılanan α-defensin gibi antimikrobiyal peptidlerin üretiminde de azalma gözlenmiştir. Bu peptidler normalde lümen içi patojenleri nötralize ederek mukozal savunmaya katkı sağlar.

Bütün bu yapısal zayıflamalar, Crohn hastalığının tipik özelliği olan "sızdıran bağırsak" fenomenini açıklar. Sızdıran bağırsak, hem lokal inflamasyonu hem de sistemik bağışıklık aktivasyonunu artırarak hastalığın kronik doğasını besler.

Bu noktada, GLP-2 analogları terapötik potansiyeli olan ajanlar olarak dikkat çeker. Özellikle glepaglutide, sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu artırarak epitel bariyerdeki geçirgenliği azaltma kapasitesi göstermiştir [11]. Ayrıca GLP-2, goblet hücre proliferasyonunu ve MUC2 üretimini destekleyerek mukus tabakasının yeniden yapılanmasına katkı sağlar. Bu etkiler, yalnızca fiziksel bariyerin restorasyonunu değil, aynı zamanda inflamasyonun kaynağının kontrol altına alınmasını da hedefler.

4. PRR Aktivasyonu: TLR ve NOD2

Epitel bariyer bütünlüğünün bozulmasıyla birlikte, normalde lümen içinde sınırlı kalan mikrobiyal antijenler lamina propria'ya ulaşarak burada bulunan bağışıklık hücrelerini aktive eder. Bu antijenik geçiş, Crohn hastalığında inflamasyonun başlıca tetikleyici mekanizmalarından biridir. Lamina propria'daki antijen sunucu hücreler ve epitelyal hücreler, bu mikroorganizmalara ait yapısal motifleri tanımak için desen tanıma reseptörleri (PRR) kullanır. Bu reseptörler arasında özellikle Toll-like reseptörler (TLR) —başta TLR2 ve TLR4— ve sitoplazmik bir sensör olan NOD2 öne çıkar [12].

TLR'ler, mikrobiyal lipoproteinler, lipopolisakkarit (LPS) ve peptidoglikan gibi patojen ilişkili moleküler desenleri (PAMPs) tanıyarak bağışıklık sistemini uyarır. TLR aktivasyonu sonrası hücre içi sinyal iletimi, MyD88 adaptör molekülü aracılığıyla gerçekleşir ve bu sinyal yolu NF-κB ile MAPK gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile sonuçlanır. Sonuç olarak proinflamatuvar sitokinlerin —TNF-α, IL-1β, IL-6 ve özellikle IL-23— üretimi artar [12]. Bu sitokinler hem doğuştan hem de adaptif bağışıklık sisteminin aktivasyonunu tetikleyerek kronik inflamasyonun temelini oluşturur.

NOD2 ise özellikle bakteriyel peptidoglikan bileşeni olan muramyl dipeptidi (MDP) tanır. NOD2 sinyal yolu da benzer şekilde NF-κB aktivasyonu üzerinden inflamatuvar gen ekspresyonunu artırır. Crohn hastalığında NOD2 geninde görülen mutasyonlar, bu reseptörün fonksiyonunu bozar ve patojenlere karşı uygun olmayan, yetersiz veya aşırı immün yanıtların oluşmasına neden olur. Bu durum mikrobiyal toleransın kaybı ve mukozal immün sistemin sürekli aktivasyonu ile sonuçlanır.

PRR'lerin bu şekilde kronik olarak aktive olması, Crohn hastalığının inflamatuvar doğasının temel taşlarından biridir ve tedavi hedeflerinin bu sinyal yollarını baskılamaya yönelmesini açıklamaktadır.

5. IL-23 / Th17 Ekseni ve Efektör İnflamasyon

Crohn hastalığında PRR sinyallemesi ile başlayan proinflamatuvar ortam, adaptif bağışıklık sistemine ait spesifik hücrelerin aktivasyonu ile daha kalıcı ve dokuya zarar verici bir inflamatuvar yanıtın ortaya çıkmasına yol açar. Bu sürecin merkezinde IL-23/Th17 ekseni yer alır. IL-23, mikrobiyal antijenlere yanıt olarak özellikle dendritik hücreler ve makrofajlar tarafından sentezlenir. IL-23 reseptörünü taşıyan T helper 17 (Th17) hücrelerini aktive eder ve bu hücrelerin proliferasyonunu, stabilizasyonunu ve sitokin üretimini destekler [12].

Th17 hücreleri, IL-17A, IL-17F ve IL-22 gibi güçlü proinflamatuvar sitokinler salgılar. Bu sitokinler intestinal mukozada epitelyal hücrelere etki ederek nötrofil kemotaksisini artırır, antimikrobiyal peptid üretimini tetikler ve epitel hücrelerin apoptozunu kolaylaştırır. IL-17 ailesi sitokinler, epitel geçirgenliğini artıran molekülleri de uyararak inflamasyonun daha geniş alana yayılmasına katkı sağlar [13]. Aynı zamanda IL-22, doku yenilenmesini uyaran etkiler taşısa da kontrolsüz salınımı hiperproliferatif epitel yanıtlarına ve mukozal düzensizliklere neden olabilir.

Bununla birlikte, yalnızca adaptif bağışıklık sistemine ait hücreler değil; doğuştan lenfoid hücreler (ILC3) de IL-23'e duyarlıdır. ILC3 hücreleri, IL-23'ün etkisiyle benzer şekilde IL-17 ve IL-22 üretir. Bu hücreler, bağırsak epiteline yakın yerleşimli olduklarından inflamatuvar cevabı hızlı bir şekilde başlatabilir ve sürdürürler [14]. ILC3'lerin özellikle erken inflamatuvar yanıtların düzenlenmesinde etkili olduğu ve Th17 bağımlı olmayan IL-17 kaynakları arasında yer aldığı gösterilmiştir.

IL-23/Th17 ekseni Crohn hastalığında yalnızca hastalık aktivitesinin belirlenmesinde değil, aynı zamanda tedavi hedeflerinin belirlenmesinde de önemli rol oynar. Anti-IL-23 ve anti-IL-17 biyolojik ajanlar, bu sinyal yollarını bloke ederek inflamasyonu baskılamada etkili bulunmuştur. Risankizumab ve ustekinumab gibi ajanlar IL-23'ün p19 veya p40 alt birimlerine bağlanarak Th17 hücrelerinin aktivasyonunu engeller ve klinik remisyon oranlarını artırır [15]. Bu terapötik başarılar, IL-23/IL-17 ekseninin Crohn hastalığında merkezi bir patojenetik rol oynadığını doğrulamaktadır.

6. Transmural Hasar, Fibrozis ve Komplikasyonlar

Crohn hastalığı, inflamasyonun yalnızca mukozal yüzeyle sınırlı kalmadığı, tüm bağırsak duvarını tutan transmural bir karaktere sahip olmasıyla ayırt edilir. Erken evrelerde sınırlı olan inflamatuvar süreç, kronikleştiğinde submukoza, muskularis propria ve serozaya kadar yayılarak ciddi yapısal hasara neden olur. Bu süreçte sürekli inflamasyon, fibroblast aktivasyonu, myofibroblast dönüşümü ve ekstrasellüler matriks (ECM) birikimi ile karakterize olan fibrotik değişimlere yol açar [16]. ECM'nin başlıca bileşenleri olan kolajen, fibronektin ve proteoglikanların aşırı birikimi, doku rijiditesini artırır ve lümen daralması ile sonuçlanan striktür oluşumuna zemin hazırlar.

Fibrozis, bağ dokusunun organizasyonunu bozarak peristaltik hareketleri engeller ve bağırsakta segmental obstrüksiyonlara neden olabilir. Bunun yanı sıra, kronik inflamasyonun sinüs yolları ve kript yapılarında yarattığı bozulmalar, epitel yüzeyin bozulmasıyla birlikte fistül formasyonunu kolaylaştırır. Fistüller; entero-entero, entero-kutanöz veya entero-vaginal gibi farklı anatomik bölgeler arasında anormal bağlantılar oluşturarak enfeksiyon, dışkı kaçışı ve ciddi yaşam kalitesi kaybı gibi komplikasyonlara neden olur.

Transmural inflamasyonun gelişiminde motilite bozuklukları da önemli bir rol oynar. Bağırsak hareketlerinin düzensizliği, hem mekanik mukozal stresin artmasına hem de lokal inflamatuvar yanıtın şiddetlenmesine yol açar. Özellikle hipermotilite, mikrobiyal transportun artmasına ve epitel yüzeyde mikrotravmalara neden olarak inflamasyon döngüsünü besler. Bu nedenle bazı farmakolojik ajanlar, motiliteyi düzenleyerek mekanik stresin etkilerini sınırlamayı hedeflemektedir.

Fibrotik sürecin ilerlemesi, ilaçla tedaviye dirençli striktür ve fistül gibi komplikasyonların cerrahi müdahale gerektirmesine neden olabilir. Bu nedenle transmural hasarın erken tanınması ve bu süreci yavaşlatabilecek antifibrotik stratejilerin geliştirilmesi, Crohn hastalığının uzun dönem yönetimi açısından büyük önem taşır.

7. Çok Hedefli Beş Ajanlı Kompozisyonun Entegrasyonu

Crohn hastalığında patogenez, tetikleyici faktörlerden başlayarak disbiyoz, bariyer bozukluğu, desen tanıma reseptör aktivasyonu, Th17 hücre yanıtı ve nihayetinde transmural hasar ile komplike bir inflamatuvar zincir oluşturur. Bu zincirin her halkasında farklı moleküler süreçler yer alır ve tek hedefli tedavi stratejileri genellikle sınırlı etkinlik gösterir. Bu nedenle, patogenezin farklı düzeylerine aynı anda müdahale eden çok hedefli ajan kombinasyonları, daha etkili bir inflamasyon kontrolü ve mukozal iyileşme potansiyeli sunabilir.

Bu bağlamda önerilen beş ajanlı kompozisyon, her biri farklı patojenetik halkayı hedefleyen ajanların sinerjik kombinasyonundan oluşmaktadır. Bu ajanlar, motilite düzenleyiciler, immünomodülatörler ve bariyer destekleyici ajanlardan oluşur.

Pipenzolate, antikolinerjik etkisi ile bağırsak düz kaslarında gevşeme sağlayarak aşırı motiliteyi azaltır. Hipermotilite, Crohn hastalarında mekanik stresin artmasına, epitel yüzeyde mikrotravmalara ve antijenik geçişe yol açar. Pipenzolate bu zinciri kırarak mukozal travmayı ve inflamatuvar döngüyü sınırlamada rol oynar. Ayrıca, bağırsak geçiş süresinin uzaması, mikrobiyal dengenin yeniden sağlanmasına da katkı sunabilir [16].

Guanfacrine, bir α2A-adrenerjik agonist olarak sempatik sinir sistemi aktivitesini baskılar. Stresle ilişkili katekolamin salınımının azaltılması, hem mukozal kan akımını iyileştirir hem de inflamatuvar yanıtı nöroimmün yollarla sınırlar. Guanfacrine ayrıca NF-κB sinyal yolunun aktivasyonunu inhibe ederek, PRR sonrası oluşan sitokin yanıtlarını baskılar. Bu etkisiyle hem doğuştan hem de edinilmiş bağışıklık yanıtlarını düzenleyici bir profil sergiler [12].

Teduglutit, bir GLP-2 analoğu olarak intestinal epitel hücrelerinde proliferasyonu destekler, villus yüksekliğini artırır ve özellikle sıkı bağlantı proteinleri olan claudin-1, occludin ve ZO-1’in ekspresyonunu yukarı regüle eder [9,10]. Bunun yanında goblet hücrelerini uyararak MUC2 mukus üretimini artırır ve Paneth hücrelerinin defensin salgısını destekler. Tüm bu etkiler, epitel bariyerin yeniden yapılanmasını teşvik ederken, antijen translokasyonunu ve immün sistemin tetiklenmesini sınırlayarak mikrobiyota ile epitel arasındaki homeostazı yeniden kurmaya yardımcı olur [11].

Budesonide, lokal etkili bir glukokortikoid olarak özellikle bağırsak mukozasında inflamasyonu baskılar. Glukokortikoid reseptörlerine bağlanarak NF-κB ve AP-1 gibi proinflamatuvar transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu engeller. Bu sayede TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi anahtar sitokinlerin ekspresyonunu azaltır [12]. Budesonide’in lokal etkili olması, sistemik yan etkilerin daha az görülmesini sağlar ve mukozal iyileşmeyi destekleyen etkili bir antiinflamatuvar ajan haline getirir.

Carboquone, DNA ile kovalent bağ oluşturarak DNA replikasyonunu engelleyen bir antineoplastik ajandır. Bu etkisi bağlamında, Crohn hastalığında aşırı proliferatif Th17 hücre havuzunu hedefleyebileceği hipotezi öne sürülmektedir. IL-17 ve IL-22 üreten bu hücrelerin sayıca kontrol altına alınması, inflamasyonun son efektör halkasının zayıflatılmasını sağlayabilir. Carboquone’un bu alandaki potansiyel etkileri halen deneysel düzeydedir, ancak diğer ajanlarla kombine kullanımı, biyolojik yanıtı tamamlayıcı bir rol oynayabilir.

Bu beş ajanlı kombinasyonun bir diğer avantajı, inflamatuvar süreci üç düzeyde hedeflemesidir: (i) üst kaynak düzeyinde Pipenzolate ve Teduglutit ile antijen yükü ve mekanik stresin azaltılması; (ii) işleyici düzeyde Guanfacrine ve Budesonide ile sinyal iletiminin baskılanması; (iii) çıktı düzeyinde Carboquone ile efektör Th17 hücre yanıtının sınırlandırılması. Bu çok katmanlı kapan stratejisi, klasik monoterapilere göre inflamasyonun daha geniş ve derinlemesine kontrol altına alınmasını mümkün kılar.

8. Tartışma

Bu çalışma, Crohn hastalığının çok katmanlı patogenez zincirini hem fizyopatolojik düzeyde hem de potansiyel terapötik hedefler bakımından sistematik olarak ele almakta ve beş ajanlı bir farmakolojik kombinasyon önerisiyle translasyonel bir yaklaşım sunmaktadır. Literatürde Crohn hastalığının tedavisinde genellikle tek bir hedefe yönelik biyolojik ajanlar (örneğin anti-TNF, anti-IL-12/23) kullanılmakta ve bu ajanların da önemli bir kısmı yalnızca belirli hasta gruplarında remisyon sağlamaktadır [15,16]. Ancak bu çalışma, patogenezin tüm halkalarına yayılan çoklu mekanizmaları göz önünde bulundurarak, daha geniş ve kalıcı bir inflamasyon kontrolü hedeflemektedir.

Disbiyoz, epitel bariyer bozukluğu ve PRR aktivasyonu gibi erken patolojik olayların kontrol altına alınması gerektiğine dair görüş, son yıllarda mikrobiyota temelli tedavi stratejilerinin yaygınlaşmasıyla desteklenmektedir [2,5,6]. Bu bağlamda Teduglutit’in hem epitel bütünlüğünü destekleyici hem de mikrobiyota kompozisyonunu dolaylı şekilde yeniden düzenleyici etkileri, yalnızca bir GLP-2 analoğu olarak değil, aynı zamanda bariyer restorasyonuna yönelik bir ajan olarak konumlandırılmasını desteklemektedir [9–11].

Guanfacrine’in α2A-adrenerjik agonist özellikleri sayesinde sempatik inhibisyonu üzerinden vagal antiinflamatuvar refleksi desteklemesi, nöroimmün modülasyonun altı çizilmesi gereken bir diğer yönüdür [12]. Crohn hastalığında psikososyal stresin, hastalık aktivitesiyle korele olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiş olup, nörovejetatif sistemin regülasyonu yeni tedavi ufukları açmaktadır [3,4].

Budesonide’in lokal etkili glukokortikoid profili sayesinde sistemik immünsüpresyona neden olmaksızın PRR sonrası sitokin yanıtını baskılayabilmesi, klasik steroidlerin yan etkilerinden kaçınılmasını sağlar [12]. Öte yandan Carboquone gibi klasik antineoplastik bir ajan üzerinden Th17 hedeflenmesi önerisi, bu çalışmanın deneysel potansiyel taşıyan en spekülatif önerisidir. Th17 ekseninin Crohn patogenezindeki merkezi rolü net olmakla birlikte [13–15], bu hücrelerin DNA sentezi bazlı sitotoksik ajanlarla hedeflenmesinin klinik pratiğe dönüşebilmesi için daha fazla preklinik ve faz I-II veri gereklidir.

Sonuç olarak, bu tezde sunulan yaklaşım, Crohn hastalığının yalnızca bir yönünü hedeflemek yerine; disbiyoz, bariyer, sinyal iletimi ve immün çıktı gibi tüm düğüm noktalarını eş zamanlı baskılamayı hedefleyen entegre bir stratejiyi savunmaktadır. Bu modelin, klasik monoterapilere kıyasla daha uzun süreli remisyon ve daha düşük relaps oranı sağlayabileceği hipotezi, sistematik klinik denemelerle sınanmalıdır. Bu bağlamda tezimiz, Crohn hastalığı için patogenez temelli yeni nesil kombinasyon tedavilerine teorik bir zemin sunmaktadır.

9. Sonuç

Bütünleştirici yaklaşım, inflamasyonun kaynağından başlayarak sistemsel etkilerine kadar çok düzeyli bir müdahaleye olanak tanır. Klinik araştırmalarda, ajan kombinasyonlarının mikrobiyota yapısı, epitel permeabilitesi ve immün yanıt parametreleri ile korelasyonu değerlendirilmelidir. Preklinik modellerde bu ajanlar için sinerji, toksisite ve farmakodinamik uyum testleri yapılmalıdır.

Referanslar

1.         Garay Y, et al. Crohn’s disease-associated microbiome changes predict future relapse. Gut Microbes. 2023.

2.         Gowen A, et al. Diet-driven dysbiosis and its role in inflammatory bowel disease. Cell Host Microbe. 2023.

3.         Dutta U, et al. Dynamic mucosal and fecal microbiota changes in Crohn’s disease. J Clin Invest. 2025.

4.         Chen Y, et al. Reduced Faecalibacterium prausnitzii and microbial markers in IBD patients. Microbiome. 2025.

5.         Zhao L, et al. Gut microbiota composition correlates with treatment response in Crohn’s. Front Microbiol. 2025.

6.         Massaro M, et al. Microbiota-based biomarkers for predicting anti-TNF response in IBD. Gastroenterology. 2025.

7.         Neurath MF. Intestinal barrier dysfunction in IBD: Pathogenesis and therapeutic targets. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2025.

8.         Raghunathan S, et al. GLP-2 receptor activation improves intestinal barrier in colitis. Sci Transl Med. 2025.

9.         Li X, et al. Glucagon-like peptide-2 and epithelial restitution in inflamed gut.

Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2023.

10.      Binbin H, et al. GLP-2 analogs enhance gut integrity and microbiota balance. Gut. 2025.

11.       Skarbaliene J, et al. Glepaglutide accelerates barrier healing in experimental IBD. J Crohns Colitis. 2023.

12.      Parisio C, et al. Innate immunity and PRR activation in Crohn’s disease. Front Immunol. 2025.

13.      Bourgonje AR, et al. IL-23 as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2025.

14.      Ohara Y, et al. Type 17 immunity: balancing protection and pathology. Nat Rev Immunol. 2024.

15.      Wang F, et al. Clinical efficacy of IL-23 inhibitors in Crohn’s disease: metaanalysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025.

16.      Dunleavy GM, et al. Fibrosis and transmural damage in Crohn’s: cellular mechanisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2024.