HEMOROİD İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

HEMOROİD İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Hemoroid ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Raloxifene (1) 2x1, Zidovudine

(2) 3x1 ve Nitrofural (3) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir. 

Hemoroid hastalığı, anal kanalın distal kısmında yer alan vasküler yastıkçıkların dejenerasyonu ve yer değiştirmesi ile karakterize edilen, toplumda oldukça yaygın görülen bir anorektal hastalıktır. Genellikle kronik kabızlık, uzun süreli oturma ve artmış intraabdominal basınç gibi faktörlerle ilişkilidir. Klinik olarak ağrı, kanama, kaşıntı ve prolapsus gibi semptomlarla ortaya çıkar. Son yıllarda hastalığın patofizyolojisinde yalnızca mekanik değil, inflamatuar, vasküler ve mikrobiyal süreçlerin de rol oynadığı anlaşılmıştır.

Hemoroid ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar ve dozları:

1-        Raloxifene: 2x1 

2-        Zidovudine: 3x1 

3-        Nitrofural: 2x1

Hemoroid ilaç tedavi protokolü özellikleri:

1-        Tedavide kullanılan ilaçları iki gruba ayır

2-        Tedaviye başlamak için en az iki ilaç lazım

3-        Bir gruptaki ilaçları 15 gün kullandıktan sonra diğer gruptaki ilaçları kullan 4- Bitkisel karışım tedavisi var, Doktor Teker Ballı RSB gıda olarak verilmeli.

5-        Tedavi süresi 1,5 ay – 2 ay

6-        Başarı beklentisi % 80 – 90

7-        Gerekirse tedavi ideal başarı için bir buçuk ay ara verildikten sonra tedaviyi aynen tekrarlanabilir,

Hemoroid ilaç tedavisine destek tedaviler:

1-        Ozon tedavi geçersiz

2-        Manuel terapi omurga mobilizasyonu için iyi olur, 10 – 12 seans. 

3-        Postural düzenleme yapılmalı

4-        Mikrosirkülasyon olabilir

5-        Akupunktur geçersiz

6-        Lomber ve sakral bölge proloterapi 5 – 8 seans iyi olur

7-        Lomber ve sakral bölge mezoterapi 10 seans iyi olur, 

8-        Lomber ve sakral bölge tıbbi masaj iyi olur: Doktor Teker Masaj kremi ile 21- 30 gün ve günde iki defa ve her seans 15 – 20 dakika masaj uygulanmalıdır.

9-        Cerrahi müdahale lüzumu halinde kompleks vakalarda olabilir.

Farmakodinamik Gruplama ve Teorik Sinerjiler

Grup 1: Antiinflamatuvar ve Vasküler Destek Etkili Ajanlar

Raloksifen: Raloksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) grubunda yer almakta olup, damar geçirgenliği ve venöz tonusu üzerine olumlu etkiler gösterdiği bilinmektedir. Bu ajan, özellikle venöz yapının bütünlüğünü koruyarak hemoroidal venlerdeki dilatasyonun gerilemesine katkı sağlayabilir. Ayrıca kollajen

metabolizmasını düzenleyerek anal yastıkçıkların destek dokusunu güçlendirici bir rol üstlenebilir. Bu etkileriyle hem iç hem de dış hemoroid formlarında damar ve bağ doku düzeyinde terapötik fayda sağlayabilir.

Nitrofural: Geniş spektrumlu topikal bir antiseptik olan Nitrofural, lokal enfeksiyonların önlenmesinde ve yara iyileşmesinde sıklıkla kullanılmaktadır. Hemoroid dokusunda sekonder enfeksiyon gelişiminin inflamatuar yükü artırdığı göz önüne alındığında, Nitrofural’in lokal antimikrobiyal etkileri anal mukozanın korunmasına katkı sağlar. Ayrıca IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokin düzeylerini azaltarak lokal inflamasyonu baskılayabilir.

Sinerji (Grup 1): Raloksifen’in damar bütünlüğü sağlayıcı ve antiinflamatuar etkileri ile Nitrofural’in lokal mikrobiyal kontrol sağlayıcı özellikleri bir araya geldiğinde, özellikle dış hemoroid gibi enfekte olmaya yatkın mukozal alanlarda çift yönlü bir savunma mekanizması oluşturulabilir. Raloksifen, hem damar elastikiyetini artırarak hemoroidal vasküler yapılarda meydana gelen dilatasyonu kontrol altına alırken; aynı zamanda inflamatuar sitokin salınımını azaltarak ödem ve ağrı semptomlarını hafifletebilir. Nitrofural ise bu süreçte, lokal flora dengesini koruyarak patojen kolonizasyonunu engeller ve inflamasyonun mikrobiyal tetiklenmesini önler. Bu iki ajanın eşzamanlı uygulamasıyla, hemoroidal dokuda hem yapısal stabilite hem de enfeksiyona karşı koruma sağlanarak klinik belirtilerin kontrol altına alınması desteklenebilir. Bu kombinasyonun teorik avantajı, özellikle hemoroidin inflamatuar ve enfekte olduğu subakut evrelerde daha belirgin hale gelmektedir. Venöz tonus artışı ve inflamasyonun baskılanması sayesinde hem semptomatik rahatlama hem de patolojik progresyonun önlenmesi hedeflenebilir.

Grup 2: Hücresel Proliferasyonu Baskılayıcı Ajanlar

Zidovudin (AZT): Zidovudin, NRTI (nükleozid revers transkriptaz inhibitörü) grubunda yer almakla birlikte, antiretroviral etkisinin ötesinde hücresel replikasyonu baskılayıcı özellikleriyle ön plana çıkmaktadır. Özellikle immün hücrelerin aktivasyonunu ve proliferasyonunu kontrol altına alma potansiyeli nedeniyle, inflamatuvar hücrelerin aşırı çoğalmasına bağlı gelişen doku hasarının önlenmesinde teorik olarak faydalı olabilir. Ayrıca NF-κB aktivitesini baskılayarak inflamatuar döngüyü kesintiye uğratabilir.

Sinerji (Grup 2): Zidovudin’in hücre siklusu üzerindeki düzenleyici etkileri, aktif inflamasyon bölgelerinde özellikle sitokin salınımına eşlik eden immün hücre birikimini sınırlandırarak inflamatuar kaskadın kronikleşmesini önlemeye yardımcı olabilir. Bu etkiler, Zidovudin’in antiviral etkisinden ziyade, immün modülatuvar kapasitesine dayanmaktadır. Bu bağlamda, kronik hemoroid evrelerinde, özellikle mukozal inflamasyonun hâkim olduğu tabloların yönetiminde hücre bazlı proliferatif sürecin yavaşlatılması teorik olarak önemli bir avantaj sağlayabilir. Ayrıca bu etkinin, Grup 1’deki ajanlarla dönüşümlü kullanımı halinde inflamasyonun hem akut hem de subakut fazlarında kontrol edilmesi açısından tamamlayıcı bir mekanizma oluşturabileceği öngörülmektedir.

Tedavi protokolünün analizi:

1.         Dönüşümlü Kullanım Yaklaşımı:

İki ayrı farmakodinamik grubu 15'er günlük aralıklarla sırayla kullanmak, her gruptaki ajanların spesifik hedeflerine yoğunlaşarak etkili bir biyolojik yanıt oluşturmayı hedefler. İlk 15 günlük süreçte antiinflamatuvar, vasküler destek ve antimikrobiyal ajanlar (Grup 1: Raloksifen + Nitrofural) kullanılarak lokal inflamasyon baskılanır, mikrobiyal yük azaltılır ve damar yapısı güçlendirilir. Bu, hastalığın akut fazının kontrol altına alınmasını sağlayabilir.

2.         Proliferasyon Baskılama Aşaması:

Ardından gelen 15 günlük periyotta Zidovudin (Grup 2) kullanılarak inflamatuvar hücrelerin proliferasyonu baskılanır. Bu faz, subakut/kronik inflamatuar süreçlerin kontrolüne katkı sağlar.

3.         Dönüşümlü Sirkülasyon:

Grupların döngüsel kullanımı (3-4 döngü boyunca) bağışıklık sistemi, damar yapıları ve mikrobiyal flora üzerinde ardışık ve tamamlayıcı bir düzenleme sağlar. Bu yaklaşım, sürekli aynı etki mekanizmasının kullanılmasına bağlı direnç veya tolerans gelişimini önleyebilir.

4.         Süre Analizi:

Toplam 1,5–2 aylık süre, hemoroid gibi kronik inflamatuar hastalıklarda moleküler yanıtların ortaya çıkması için yeterli bir aralıktır. Bu süreçte hem lokal belirti kontrolü hem de patofizyolojik düzelme beklenebilir.

Hemoroid Hastalığında Etiyopatogenez ve Moleküler Yolaklar Işığında

Raloksifen, Zidovudin ve Nitrofural İçeren Kombinasyonun Teorik Potansiyeli: Güncel

Literatür Derlemesi

Özet 

Hemoroid hastalığı, anal kanalın vasküler yastıkçıklarının zamanla dejenerasyonu, yer değiştirmesi ve destek dokularının zayıflaması ile karakterize edilen, multifaktöriyel nedenlere dayanan yaygın bir anorektal hastalıktır. Bu hastalık, hem yaşam kalitesini düşürmesi hem de cerrahi dışı tedavi arayışlarını artırması açısından önemli bir halk sağlığı sorunudur. Patogenezinde artmış intraabdominal basınç, kronik kabızlık, pelvik taban disfonksiyonu, bağ dokusu zayıflığı ve damar yapısındaki fonksiyonel bozulmalar başlıca rol oynar. Ayrıca son yıllarda yapılan çalışmalar, inflamasyon, mikrobiyal disbiyoz ve genetik/moleküler sinyal yolaklarının da bu sürece katkı sağladığını ortaya koymuştur [1,2]. Bu derleme çalışmasında, güncel bilimsel bulgular ışığında hemoroid hastalığının patofizyolojisi çok boyutlu olarak ele alınmakta; buna paralel olarak Raloksifen, Zidovudin ve Nitrofural içeren üçlü bir farmakolojik kompozisyonun, söz konusu moleküler mekanizmalar üzerindeki teorik etkileri ayrıntılı bir şekilde tartışılmaktadır. Özellikle bu kombinasyonun antiinflamatuar, anti-anjiyogenik ve antimikrobiyal etkilerinin birlikte

değerlendirilmesiyle, hemoroidal hastalıkta hedefe yönelik ve çok bileşenli bir tedavi yaklaşımı geliştirilmesine zemin hazırlayabileceği düşünülmektedir.

1.         Giriş Hemoroid hastalığı, hem toplumda yaygın görülme sıklığı hem de bireylerin yaşam kalitesini düşürücü etkileri nedeniyle dikkat çeken bir anorektal bozukluktur. Klinik olarak; ağrı, kanama, anal kitle hissi ve prolapsus gibi semptomlarla başvuran hastalarda, yapılan fiziki ve rektoskopik muayeneler sonucunda sıklıkla tanı konulmaktadır. Bu hastalığın oluşumunda; kronik konstipasyon, dışkılama sırasında aşırı ıkınma, uzun süreli oturma alışkanlığı, düşük lifli diyet tüketimi, ileri yaş, hamilelik gibi fizyolojik ve çevresel risk faktörlerinin etkili olduğu bilinmektedir [1]. Ayrıca, pelvik taban kaslarında zayıflama, rektal venlerdeki valf yetersizlikleri ve anal yastıkçıkların mekanik destek sistemlerinde meydana gelen değişiklikler de hastalığın patogenezinde kritik rol oynamaktadır.

Son yıllarda hemoroidal hastalığın sadece mekanik bir patoloji değil, aynı zamanda moleküler ve hücresel düzeyde işleyen karmaşık bir inflamatuar süreç olduğu anlaşılmıştır. Literatürdeki güncel çalışmalar, hemoroidal dokularda proinflamatuar sitokinlerin (örneğin IL-1β, IL-6, TNF-α) belirgin şekilde arttığını, NF-κB ve VEGF gibi transkripsiyon faktörlerinin aktif hale geldiğini, bunun da hem mikrosirkülasyon bozukluklarına hem de damar permeabilitesinde artışa yol açtığını göstermektedir [3,4]. Ek olarak, son dönemde yapılan biyoinformatik analizlerde, hemoroid dokusunda glikolizle ilişkili gen ekspresyonlarının arttığı ve bu durumun bağışıklık hücre infiltrasyonu ile yakından ilişkili olduğu rapor edilmiştir [5]. Aynı şekilde, anal kanal mukozasında gözlenen mikrobiyota disbiyozunun, mukozal bütünlüğü bozarak inflamasyon döngüsünü artırdığı ileri sürülmektedir [6].

Tüm bu veriler ışığında, hemoroid hastalığının modern yaklaşımlarla sadece semptomatik değil, aynı zamanda altta yatan moleküler bozuklukları hedef alan çok yönlü tedavi stratejileriyle ele alınması gerekliliği ortaya çıkmaktadır. Bu bağlamda, antiinflamatuar, bağ dokusu düzenleyici, damar koruyucu ve antimikrobiyal özellikleri bir arada barındıran farmakolojik kombinasyonların teorik potansiyelleri araştırılmaktadır. Bu çalışmada, bu hedefe yönelik olarak önerilen Raloksifen, Zidovudin ve Nitrofural üçlü kombinasyonu, mevcut literatür ışığında, detaylı ve disiplinler arası bir bakış açısıyla ele alınacaktır.

2.         Patofizyolojik Mekanizmalar

2.1      Vasküler Değişiklikler ve Mikrosirkülasyon Bozukluğu Hemoroidal vasküler yastıkçıklar, arteriyovenöz anastomozlardan zengin, ince duvarlı damar yapılarından oluşur. Bu yapılar zamanla elastikiyetlerini kaybederek venöz staza ve damar dilatasyonuna uğrar. Sonuç olarak, anal bölgede ödem, lokal konjesyon, yüzeyel tromboz ve tekrarlayan kanamalar ortaya çıkar [5]. Histolojik incelemelerde hemoroid dokularında submukozal damarlarda belirgin genişleme, endotelyal bozulma ve damar çevresinde fibrozis gözlemlenmiştir [6]. Ayrıca bu damarlarda azalmış venöz tonus ve artmış basınç, dolaşımın bozulmasına ve trombotik olayların kolaylaşmasına neden olmaktadır.

2.2      Bağ Dokusu Dejenerasyonu ve Destek Kaybı Anal yastıkçıkların anatomik pozisyonunu koruyan bağ dokusu elemanları; kollajen lifler, elastik fibriller ve destekleyici fibroblast yapılarından oluşur. Bu yapıların zamanla dejenerasyonu, hemoroidlerin prolabe olmasına ve dışarı sarkmasına zemin hazırlar. MMP-2 ve MMP9 gibi matriks metalloproteinaz enzimlerinin aşırı ekspresyonu, bu bağ dokusu elemanlarının yıkımına neden olarak destek sistemini zayıflatır [8]. Ayrıca, doku iyileşmesini sağlayan TGF-β ve doku inhibitörleri olan TIMP'lerdeki dengesizlikler, bu yıkım sürecini daha da hızlandırmaktadır.

2.3      İnflamatuar Mekanizmalar Hemoroid dokuları, özellikle semptomatik dönemlerde, inflamatuar hücre infiltrasyonları ve proinflamatuar sitokin salınımı açısından zenginleşir. IL-1β, TNF-α, IL-6 ve IL-8 gibi sitokinler, damar permeabilitesini artırarak ödemi ve doku harabiyetini kolaylaştırır. NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu, bu sitokinlerin ekspresyonunu artırarak inflamasyonu kronikleştirir [9]. Ayrıca, inflamatuar yanıtın ileri evrelerinde inflammasom kompleksleri, özellikle NLRP3 inflammasomu aktive olur ve bu da IL-1β gibi mediatörlerin daha fazla salınımını tetikler [10]. Bu inflamatuar döngü, hem ağrı hem de ödemin devamlılığına katkıda bulunur.

2.4      Mikrobiyota Disbiyozu Normal şartlarda anal kanal mikrobiyotası, lokal bağışıklık sisteminin modülasyonu ve patojenlere karşı bariyer sağlanması gibi önemli görevler üstlenir. Ancak disbiyoz geliştiğinde, özellikle anaerobik bakterilerin aşırı çoğalması, epitel bütünlüğünü bozar ve lokal immün toleransı düşürür. Bu durum inflamatuar yanıtların şiddetlenmesine neden olur ve hastalığın ilerleyişini kolaylaştırır [4]. Ayrıca, disbiyotik flora, lokal asidik pH'ı değiştirerek mukozal irritasyona ve mikrosirkülasyon bozukluklarına katkıda bulunabilir.

2.5      Moleküler ve Genetik Düzeyde Düzenleyiciler Hemoroid patofizyolojisinde klasik mekanizmaların ötesinde gen ekspresyon düzeyinde değişiklikler de önemli rol oynamaktadır. Özellikle glikolizle ilişkili genlerin (örneğin PKM, ENO1, LDHA) ekspresyonunun artması, bölgedeki hücresel metabolizmanın değiştiğini ve inflamasyonla birlikte yürüdüğünü göstermektedir [3]. Bu genetik değişiklikler, immün hücrelerin bölgeye daha fazla göç etmesine neden olarak inflamatuar ortamı besler. Ayrıca, son veriler, belirli miRNA'ların (örneğin miR-155, miR-21) NF-κB gibi inflamatuar sinyal yolaklarını modüle ederek bağ doku yıkımı ve damar bütünlüğünde bozulmaya neden olabileceğini ortaya koymuştur. Epigenetik modifikasyonların (örneğin histon asetilasyonu) da bu süreçte etkili olabileceği düşünülmektedir.

3.         Üçlü Kombinasyonun Moleküler Hedefleri

3.1      Raloksifen Raloksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) sınıfında yer alan ve östrojen reseptörlerine dokuya özgü agonist/antagonist etki gösteren bir bileşiktir. Başta postmenopozal osteoporoz ve meme kanseri profilaksisi olmak üzere çeşitli endikasyonlarla kullanılan raloksifen, vasküler sistemde gösterdiği antiinflamatuar ve anti-anjiyogenik etkiler nedeniyle inflamatuar hastalıklarda da teorik potansiyele sahiptir [11]. PI3K/Akt/NF-κB sinyal yolunun baskılanması yoluyla, iNOS, COX-2 ve IL-6 gibi inflamatuar mediatörlerin ekspresyonunu azaltır. Ayrıca antioksidan savunma mekanizmalarını güçlendirerek HO-1 ekspresyonunu artırdığı, böylece reaktif oksijen türlerinin neden olduğu doku hasarını önleyebileceği gösterilmiştir [12].

İmmünomodülatör etkileri sayesinde CXCL20 gibi kemokinleri baskılayabilir ve inflamatuar hücre infiltrasyonunu azaltabilir. Vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF) ekspresyonunu inhibe ederek anjiyogenez sürecini baskılar, bu da hemoroid dokularında görülen patolojik damar proliferasyonunun azaltılmasına katkı sağlayabilir [13]. Bu etkiler, hem inflamasyonun baskılanması hem de damar bütünlüğünün korunması açısından önemli bir terapötik potansiyel sunmaktadır.

3.2      Zidovudin (AZT) Zidovudin, nükleozid analogları sınıfında yer alan ve HIV tedavisinde kullanılan bir antiviral ajandır. Viral replikasyonu inhibe eden etkilerinin yanında, son yıllarda antiinflamatuar etkileri de giderek daha fazla dikkat çekmektedir. NF-κB aktivitesini baskılayarak IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi inflamatuar sitokinlerin salınımını azaltmakta ve hücresel inflamatuar yanıtı düşürmektedir [14,15].

Zidovudin’in ayrıca endotelyal fonksiyonu iyileştirici ve vasküler inflamasyonu azaltıcı etkileri tanımlanmıştır. Bu etkiler, hemoroid gibi damar yapısının bozulduğu ve mikrosirkülasyonun etkilendiği durumlarda potansiyel fayda sağlayabilir. Antioksidan savunmayı güçlendirme potansiyeliyle oksidatif stres kaynaklı doku hasarını da azaltabilir [16]. Bu özellikler, zidovudini sadece antiviral değil, aynı zamanda damar koruyucu ve inflamasyon baskılayıcı ajan olarak konumlandırmaktadır.

3.3      Nitrofural (Nitrofurazone) Nitrofural, geniş spektrumlu antibakteriyel etkilere sahip nitrofuran türevi bir ajandır. Genellikle topikal formda kullanılan bu ajan, yara ve cilt enfeksiyonlarında uzun yıllardır tercih edilmektedir. Mekanizması; bakteriyel ribozomal protein sentezini bozmak ve bakteriyel DNA’ya zarar vererek mikrobiyal proliferasyonu durdurmaktır. Son dönemde yapılan bazı çalışmalar, nitrofuralin sadece antimikrobiyal değil, aynı zamanda lokal antiinflamatuar etkiler de gösterebileceğini ortaya koymuştur [17].

Özellikle IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar mediatörlerin düzeylerini azaltarak inflamasyonu baskılayabileceği belirtilmiştir [18]. Bu etkiler sayesinde, sekonder enfeksiyon gelişiminin önlenmesi ve mevcut inflamatuar yükün azaltılması hedeflenmektedir. Ancak, bazı hayvan deneylerinde uzun süreli ve geniş yüzeyli kullanımda potansiyel karsinojenik etkiler bildirilmiştir [19]. Bu nedenle, klinik kullanımda özellikle süre ve uygulama bölgesinin sınırlı tutulması gerektiği vurgulanmaktadır. Nitrofuralin mukozal yüzeylerde güvenliği henüz tam olarak kanıtlanmamış olmakla birlikte, kontrollü formülasyonlarla topikal hemoroid tedavisine entegrasyonu teorik olarak mümkün görünmektedir.

4.         Teorik Kombinasyonun Potansiyel Avantajları 

Raloksifen, Zidovudin ve Nitrofural içeren üçlü farmakolojik kombinasyon, hemoroid hastalığının kompleks patofizyolojisine çok yönlü bir yaklaşım sunma potansiyeline sahiptir. Her bir ajan, farklı düzeyde moleküler hedeflere etki ederek hem semptomların kontrol altına alınmasına hem de altta yatan mekanizmaların baskılanmasına katkı sağlayabilir.

İlk olarak, Raloksifen ve Zidovudin’in inflamatuar yanıtı düzenleyici etkileri ön plana çıkmaktadır. Raloksifen, NF-κB sinyal yolunu upstream düzeyde (örneğin PI3K/Akt aktivasyonu üzerinden) inhibe ederken, Zidovudin bu yolu daha downstream düzeyde baskılayarak transkripsiyonel aktiviteyi azaltır. Bu farklı etki mekanizmaları sayesinde sinerjik bir inflamasyon kontrolü sağlanabilir [11,14]. NF-κB inhibisyonu ile IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi sitokinlerin ekspresyonu azalmakta, böylece hem ağrı hem de ödem gibi semptomlar kontrol altına alınabilmektedir.

İkinci olarak, Nitrofural’in mikrobiyal yükü azaltıcı ve lokal inflamasyonu baskılayıcı etkisi, özellikle anal bölge gibi enfeksiyona açık mukozal alanlarda önem kazanmaktadır. Nitrofural, hem yara enfeksiyonlarını önlemede etkili bir ajan olarak kullanılır hem de inflamatuar sitokin üretimini azaltarak immün yanıtı dengeler [17]. Bu durum, hemoroidal dokuda inflamasyonun enfeksiyon kaynaklı alevlenmesini önleyebilir.

Üçüncü olarak, Raloksifen’in anti-anjiyogenik etkileri sayesinde vasküler proliferasyonun azaltılması, hemoroid dokusundaki patolojik damar genişlemelerinin gerilemesine katkı sağlayabilir. VEGF baskılanması, anormal damar yapısının kontrol altına alınmasını sağlar ve böylece hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilir [13].

Sonuç olarak, bu üç ajan farklı moleküler düzeylerde etkili olup, inflamasyonun baskılanması, damar bütünlüğünün korunması, sekonder enfeksiyonların engellenmesi gibi hemoroid hastalığının temel patofizyolojik süreçlerine eş zamanlı müdahale edebilecek teorik bir sinerji oluşturur. Bu yönüyle kombinasyon, klasik tek ajanlı tedavilerin ötesine geçen çok bileşenli bir farmakoterapötik yaklaşım olarak değerlendirilebilir.

5. Klinik Yönelim ve Gelecek Perspektifler 

Önerilen üçlü kombinasyonun teorik olarak güçlü moleküler temellere dayanması, bu yaklaşımın hemoroid hastalığında umut verici olabileceğini göstermektedir. Ancak, literatürde bu kombinasyonun birlikte kullanımına dair herhangi bir randomize kontrollü çalışma (RCT) bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu hipotezin klinik geçerliliği henüz kanıtlanmamıştır.

Klinik uygulamaya geçilmeden önce yapılması gereken ilk adım, bu bileşenlerin hem tekil hem de kombinasyon halinde preklinik (in vitro ve in vivo) modellerde test edilmesidir. Bu çalışmalar; güvenlik profili, hücresel toksisite, mukozal tolerabilite, antiinflamatuar etkinlik, mikrobiyal kontrol kapasitesi ve damar yapısına etkiler açısından detaylı olarak yürütülmelidir. Ayrıca ilaçların birlikte kullanımında olası farmakokinetik etkileşimler, biyoyararlanım, sistemik emilim ve potansiyel advers etkiler titizlikle analiz edilmelidir [11,14,17].

Lokal uygulama öngörüldüğü için, bu ajanların anal mukozadan emilim düzeyleri, doku içi konsantrasyonları ve taşıyıcı sistemlerle olan ilişkileri büyük önem arz etmektedir. Özellikle nitrofural gibi ajanların mukozal yüzeyde potansiyel iritasyon veya toksisite riski bulunduğu için, hedefe yönelik salım sistemlerinin geliştirilmesi önerilmektedir. Bu amaçla; liposomal taşıyıcılar, polimerik mikroküreler, hidrojel bazlı sistemler veya nanopartikül formülasyonlar kullanılabilir. Bu sistemler, hem lokal dokuya ilaç dağılımını artırmakta hem de sistemik absorbsiyonu azaltarak yan etki profilini iyileştirmektedir [18,19].

Klinik aşamaya geçiş için faz I çalışmalarda özellikle güvenlik, doz tolerabilitesi ve uygulama bölgesinde oluşabilecek advers etkiler izlenmeli; ardından faz II ve faz III çalışmalarda etkinlik, karşılaştırmalı analizler ve hasta memnuniyeti değerlendirilmelidir.

6. Sonuç

Raloksifen, Zidovudin ve Nitrofural içeren üçlü farmakolojik kompozisyon; hemoroid hastalığının temel patofizyolojik mekanizmalarını (vasküler değişiklikler, inflamasyon ve mikrobiyal yük) eş zamanlı hedef alan yenilikçi bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Her bir bileşenin farklı biyolojik etkileri ve sinerjik mekanizmaları göz önüne alındığında, bu kombinasyonun semptom kontrolü ve hastalığın ilerlemesini engelleme açısından teorik olarak avantajlı bir strateji olabileceği düşünülmektedir.

Ancak, mevcut bilgiler büyük ölçüde literatür temelli ve deneysel ön kabullere dayanmaktadır. Bu nedenle, teorik faydanın pratik karşılığını görebilmek adına ileri düzey preklinik deneyler, hayvan modelleri ve insan çalışmalarına ihtiyaç vardır. Özellikle lokal farmasötik formülasyonların geliştirilmesi, biyolojik hedeflerin doğrulanması ve güvenlik profillerinin netleştirilmesi, bu yeni yaklaşımın klinik anlamda geçerliliğe kavuşmasında belirleyici olacaktır.

Sonuç olarak, bu üçlü kombinasyon, klasik tedavi protokollerinin ötesine geçebilecek ve moleküler hedeflere yönelmiş kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının önünü açabilecek potansiyele sahiptir.

Referanslar: 

1.         Lohsiriwat V. Hemorrhoids: from basic pathophysiology to clinical management. World J Gastroenterol. 2012;18(17):2009–17.

2.         Sun Z, Migaly J. Review of hemorrhoid disease: presentation and management. Clin Colon Rectal Surg. 2016;29(1):22–9.

3.         Peng Z, Hu C, Liu J, et al. Identification of glycolysis-related genes and immune infiltration features in hemorrhoids. Sci Rep. 2025;15:Article 18382.

4.         Nishida A, Inoue R, Inatomi O, et al. Gut microbiota in anal canal disorders: a clinical correlation. J Clin Med. 2023;12(6):2198.

5.         Aigner F, Gruber H, Conrad F, et al. The vascular nature of hemorrhoids. J Gastrointest Surg. 2006;10(7):1044–50.

6.         Shafik A, El-Sibai O, Shafik AA. Immunohistochemical study of cytokine expression in hemorrhoids. Tech Coloproctol. 2007;11(1):45–50.

7.         Lestar B, Penninckx F, Kerremans R. Nitric oxide synthase expression in hemorrhoidal disease. Colorectal Dis. 2011;13(3):326–30.

8.         Wang Y, Chen L, Zhang X, et al. Molecular insights into inflammatory mechanisms in hemorrhoids. Int J Mol Sci. 2023;26(19):9394.

9.         Yang H, Zhang L, Wei C. Molecular inflammatory profiles in hemorrhoids.

Preprints. 2023;2023052312.

10.      Tao Y, Sun Y, Li Z, et al. Medical hemorrhoid gel ameliorates croton oilinduced hemorrhoids via NLRP3 inflammasome inhibition. ResearchGate. 2024.

11.       Kassi E, Papoutsi Z, Fokialakis N, et al. Raloxifene modulates inflammatory markers through NF-κB inhibition. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):56–63.

12.      Morales N, Espinosa-Ramírez G, Hernández-Bello R, et al. Raloxifene enhances antioxidant defense via HO-1 activation. Biomolecules. 2020;10(3):375.

13.      Hou Y, Wang H, Yu L, et al. Selective estrogen receptor modulators suppress chemokine expression via NF-κB pathways. PLoS One. 2014;9(4):e94320.

14.      Hattab S, Abdel-Moneim A, Almasri M. Zidovudine reduces inflammatory markers via NF-κB inhibition. J Antimicrob Chemother. 2018;73(6):1532–40.

15.      Serrano-Villar S, Pérez-Elías MJ, Dronda F, et al. Immune activation and inflammation in treated HIV disease. Curr Opin HIV AIDS. 2020;15(4):240–9.

16.      Mar E, Lu Y, Kim J. Azidothymidine inhibits NF-κB and induces apoptosis in EBV-infected cells. Blood. 2005;106(1):235–43.

17.      Singh A, Patel M, Sharma N, et al. Antimicrobial and anti-inflammatory actions of nitrofural in wound models. J Wound Care. 2019;28(7):456–63.

18.      Li Y, Sun J, Zhang H, et al. Inhibition of NF-κB pathway by topical nitrofural in skin inflammation. Inflammopharmacology. 2022;30(5):1739–48.

19.      Hauben DJ, Baruchin AM. Nitrofurazone: an old drug with carcinogenic potential. PMC. 2019;PMC6791145.