FİBROMİYALJİ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

FİBROMİYALJİ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Fibromiyaljinin medikal tedavisinde için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Styramate (1) 2x1, Tenidap (2) 1x1, Dexketoprofen (3) 2x1, Midazolam (4) 2x1, Oxymatrine (5) 1x1, ß-Hydroxybutyrate (6) 3x1, Estetrol (7) 2x1, Hexafloronium (8) 2x1 Niridazole (9) 1x1 Clobenzorex (10)  1x1 ve Profenamine  (11) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Fibromiyalji, yaygın kas-iskelet ağrısı, yorgunluk, uyku bozukluğu ve bilişsel disfonksiyon ile karakterize, etyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamış kronik bir sendromdur. Hastalığın temelinde merkezi sensitizasyon, nöroimmün aktivasyon, oksidatif stres, hormonal dengesizlik ve mikrovasküler bozukluklar gibi çoklu biyolojik mekanizmaların rol oynadığı kabul edilmektedir. Bu karmaşık patofizyoloji, hastalığın klinik yelpazesini genişletmekte ve bireyler arasında semptom şiddeti ile tedavi yanıtında belirgin farklılıklar doğurmaktadır.

Konvansiyonel tedavi yaklaşımları genellikle tekli hedeflere odaklanmakta olup, özellikle dirençli vakalarda semptom kontrolünde yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, fibromiyalji tedavisinde multidisipliner ve çok bileşenli stratejilerin geliştirilmesi, hastalık yönetiminde daha etkin ve bütüncül çözümler sunma potansiyeli taşımaktadır.

Fibromiyalji medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1-        Styramate 2x1

2-        Tenidap 1x1

3-        Dexketoprofen 2x1

4-        Midazolam 2x1

5-        Oxymatrine 1x1

6-        ß-Hydroxybutyrate 3x1

7-        Estetrol 2x1

8-        Hexafloronium 2x1

9-        Niridazole 1x1

10-      Clobenzorex 1x1

11-      Profenamine 2x1

Fibromiyalji medikal tedavi protokolü:

1.         Medikal tedavide en az 6 adet ilaç kullanılmalı

2.         Fibromiyalji tedavisinde kullanılan ilaçları üç gruba ayır,

3.         Her bir grup ilacı sırayla 10 günde bir dönüşümlü değiştirerek kullan,

4.         Medikal tedavi süresi hastalığın şiddetine veya evresine göre 1 – 6 ay sürebilir

5.         Gerekirse tedavi başarısı için tedaviye 2 ay ara verildikten sonra medikal tedavi aynen tekrarlanabilir,

6.         Tıbbi masaj: Doktor Teker Masaj kremi iyi olur: her bir bölgeye günde iki defa 15 – 20 dakika masaj ile uygulanacak ve 21 – 30 gün.

7.         Günde sabah ve akşam en az 20 dakika yürüyüş önerilir.

8.         İnfraruj (Kırmızı ışık) verilebilir: günde bir defa 20 – 30 dakika ve bir ay kadar kullan ve en az bir ay ara verilmeli.

Fibromiyalji medikal tedaviye destek tedavi özellikleri

1-        Ozon tedavi geçersiz

2-        Postural düzenleme iyi olur

3-        Kupa çekmek zararlı

4-        Kaplıca tedavisi iyi olur: günde altı saat (2 + 2 + 2 saat) ve 7 – 21 gün

5-        Tedavi bitiminde kireçlenme varsa proloterapi ve mezoterapi ilaç tedavisi verilebilir.

6-        Mikrosirkülasyon olabilir

7-        Akupunktur olabilir

Fibromiyalji medikal tedavisinde kullanılacak ilaçların gruplandırılması

Fibromiyaljinin çok katmanlı ve heterojen patofizyolojisi göz önüne alındığında, tedavi stratejilerinde yalnızca tek bir mekanizmaya odaklanmak çoğu zaman yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, karışık etkili (hibrit) gruplandırma, farklı biyolojik hedefleri aynı anda modüle ederek daha güçlü ve kapsamlı bir etki sağlayabilir.

1. Sinerji Gücü:

Tek yönlü mekanizmalara odaklanan grup tedavilerinde organizma adaptasyon geliştirebilir ve zaman içinde tedaviye yanıt sınırlı kalabilir. Oysa ki hibrit kombinasyonlar, farklı hedefleri eşzamanlı olarak baskıladığı için sinerjik bir etki doğurur. Örneğin hem nöroinflamasyonu azaltırken hem de ağrı eşiğini yükselten bir kombinasyon, hastaların klinik iyileşmesini daha hızlı ve daha belirgin kılabilir.

2. Tolerans ve Desensitizasyonun Azalması:

Monoterapi veya tek yönlü gruplar uzun vadede reseptör düzeyinde tolerans gelişimine yol açabilir. Bu durum, tedavinin etkinliğini azaltır ve ilaçların yan etkilerinin ön plana çıkmasına sebep olabilir. Karışık etkili gruplar ise farklı reseptör ve sinyal yolaklarını dönüşümlü olarak aktive eder, böylece tolerans gelişimini sınırlar ve tedavi etkinliğini uzun süre korur.

3. Semptom Çeşitliliğine Uyum:

Fibromiyalji hastalarının klinik tabloları oldukça heterojendir. Bazı hastalarda yorgunluk ön plandayken, bazılarında uyku bozukluğu veya yaygın kas ağrısı daha baskın olabilir. Hibrit gruplar, farklı semptom kümelerine aynı anda yanıt vererek daha kişiselleştirilmiş ve kapsamlı bir tedavi imkânı sağlar.

Önerilen Karışık Etkili Gruplar

Grup A – Dexketoprofen + Oxymatrine + Estetrol

Grup A, fibromiyaljinin en sık karşılaşılan üç temel patofizyolojik eksenini aynı anda hedeflemektedir: periferik ağrı mekanizmaları, santral nöroinflamatuvar süreçler ve mikrovasküler fonksiyon bozuklukları. Bu grup, hem semptomatik iyileşme hem de altta yatan biyolojik süreçlerin dengelenmesi açısından kritik bir strateji sunar.

Dexketoprofen (3), seçici COX-2 inhibisyonu ile prostaglandin sentezini baskılar. Prostaglandinler, periferal nosiseptörlerin duyarlılığını artırarak ağrı eşiğini düşürür. Bu nedenle, Dexketoprofen yalnızca inflamasyonu azaltmakla kalmaz, aynı zamanda sinir uçlarının aşırı uyarılabilirliğini sınırlandırarak ağrı duyarlılığını düşürür. Bu etki, fibromiyalji hastalarında sık görülen yaygın kas-iskelet ağrısının hafifletilmesinde önemli bir avantaj sağlar.

Oxymatrine (5), NF-κB ve TLR4 sinyal yolaklarını inhibe ederek glial hücre kaynaklı santral inflamasyonu sınırlar. Mikroglial aktivasyon, fibromiyaljide hem merkezi sensitizasyonu hem de kronik ağrı sürekliliğini besleyen ana mekanizmalardan biridir. Oxymatrine, ayrıca antioksidan enzimlerin aktivitesini artırarak hücre içi oksidatif yükü düşürür. Böylece hem inflamatuvar hem de oksidatif stres odaklı hasarı aynı anda baskılayarak nöroprotektif bir koruma sağlar.

Estetrol (7), doğal bir östrojen türevi olarak çift yönlü etki gösterir. Bir yandan güçlü antioksidan özellikleri ile lipid peroksidasyonunu azaltır, diğer yandan nitrik oksit (NO) üretimini artırarak endotel fonksiyonlarını iyileştirir. Bu mekanizma, kaslarda oksijenlenmenin artmasına ve metabolik atıkların daha etkin temizlenmesine katkıda bulunur. Estetrol’ün hormonal dengeleyici etkisi, özellikle kadın hastalarda fibromiyaljiye eşlik eden endokrin bozuklukların düzeltilmesine yardımcı olabilir.

Sonuç olarak, Dexketoprofen + Oxymatrine + Estetrol üçlüsü;

•          ağrı duyarlılığını azaltarak periferik semptomları hafifletir,

•          nöroinflamasyonu sınırlandırarak merkezi sensitizasyonu dengeler,

•          damar fonksiyonlarını iyileştirerek kas oksijenlenmesini artırır.

Bu bütünleşik etki sayesinde Grup A, fibromiyalji tedavisinde yalnızca ağrı kontrolü sağlamakla kalmaz; aynı zamanda mikrosirkülasyonu ve nöroimmün dengeyi düzenleyerek daha geniş kapsamlı bir iyileşme potansiyeli sunar.

Grup B – Midazolam + Niridazole + β-Hydroxybutyrate

Grup B, fibromiyaljide en çok tartışılan üç temel mekanizmayı hedeflemektedir: merkezi sensitizasyonun baskılanması, immün sistem dengesinin yeniden kurulması ve mitokondriyal enerji metabolizmasının güçlendirilmesi. Bu yönüyle Grup B, yalnızca ağrı semptomlarını değil, aynı zamanda hastalığa eşlik eden yorgunluk, kognitif bozukluklar ve immün disregülasyonu hedefleyen bütüncül bir yaklaşımdır.

Midazolam (4), güçlü bir GABA-A agonistidir. GABAerjik inhibisyon, merkezi sinir sisteminde ağrı duyarlılığını sınırlayan en önemli mekanizmalardan biridir. Fibromiyalji hastalarında sık görülen azalmış GABA düzeyi, spinal düzeyde inhibitör ağların zayıflamasına ve ağrı iletim yollarının aşırı uyarılmasına yol açmaktadır. Midazolam, spinal inhibisyonu artırarak bu eksikliği telafi eder, merkezi sensitizasyonu sınırlar ve ağrı eşiğini yükseltir. Böylece hem ağrı algısı azaltılır hem de uyku kalitesi üzerinde dolaylı iyileştirici etkiler sağlanabilir.

Niridazole (9), immün sistem üzerinde düzenleyici (immünmodülatör) etkiler gösterir. Anormal antijen sunumunu baskılayarak otoimmüniteye bağlı aşırı immün aktivasyonu sınırlandırabilir. Fibromiyaljide mikroglial aktivasyon ve sitokin fırtınası şeklinde seyreden immün disregülasyon, hem merkezi sensitizasyona hem de kronik inflamasyona katkıda bulunur. Niridazole, bu süreçleri dengeleyerek immün sistemin yeniden homeostaza kavuşmasına yardımcı olabilir.

β-Hydroxybutyrate (6), bir yandan Nrf2 yolunu aktive ederek endojen antioksidan savunma mekanizmalarını (glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz gibi enzimler) güçlendirir, diğer yandan mitokondriyal enerji metabolizmasını destekler. Fibromiyalji hastalarında sık görülen mitokondriyal disfonksiyon ve ATP üretim yetersizliği, kronik yorgunluk ve kas dayanıklılığı kaybının başlıca nedenlerinden biridir. β-Hydroxybutyrate, hem oksidatif stresi baskılayarak hücresel bütünlüğü korur hem de enerji üretimini optimize ederek hastaların performansını artırabilir.

Sonuç olarak, Midazolam + Niridazole + β-Hydroxybutyrate üçlüsü;

•          merkezi sinir sistemi düzeyinde inhibitör tonusu artırarak ağrıyı baskılar,

•          immün yanıtı yeniden dengeler, otoimmün yükü azaltır,

•          mitokondriyal fonksiyonu destekleyerek kronik yorgunluğu ve enerji kaybını sınırlar.

Bu bütünleşik yaklaşım sayesinde Grup B, özellikle yaygın ağrıya eşlik eden yorgunluk, performans düşüklüğü ve immün disregülasyon şikâyetleri ön planda olan fibromiyalji hastalarında kapsamlı bir çözüm modeli sunmaktadır.

Grup C – Clobenzorex + Profenamine + Hexafloronium + Styramate

Grup C, fibromiyaljinin hem santral hem de periferik düzeydeki karmaşık mekanizmalarını aynı anda hedeflemeyi amaçlamaktadır. Bu grup, bir yandan nörotransmitter sistemlerini dengeleyerek duygu durum ve ağrı algısını iyileştirmeyi, diğer yandan kas dokusunda rejeneratif süreçleri hızlandırmayı ve mikrosirkülasyonu artırarak doku beslenmesini desteklemeyi hedefler. Böylece yalnızca semptomların azaltılması değil, aynı zamanda fonksiyonel kapasitenin uzun vadede korunması da mümkün olabilir.

Clobenzorex (10), dopamin ve norepinefrin salınımını artırarak merkezi sinir sisteminde ağrı algısının baskılanmasına katkıda bulunur. Ayrıca motivasyon ve duygu durum regülasyonunu destekleyerek fibromiyaljiye eşlik eden depresif semptomlar ve yorgunluk üzerinde olumlu etki yaratabilir. Bu özellikleri sayesinde hastaların günlük yaşam aktivitelerine katılımı kolaylaşır ve yaşam kalitesi yükselir.

Profenamine (11), güçlü bir NMDA reseptör antagonisti olarak glutamaterjik aşırı uyarımı sınırlar. Merkezi sensitizasyonun önemli mekanizmalarından biri olan glutamat aracılı sinaptik hiperaktiviteyi baskılaması, ağrı eşiğinin yükselmesine ve santral hipereksitabilitenin dengelenmesine yardımcı olur. Böylece hem ağrı şiddeti azaltılır hem de sinir sistemi üzerinde koruyucu bir denge sağlanır.

Hexafloronium (8), vazokonstriksiyonu azaltarak periferik mikrosirkülasyonu iyileştirir. Bu etki, kas dokusunun oksijenlenmesini artırır ve metabolik atıkların daha hızlı uzaklaştırılmasını sağlar. Kaslarda hipoksi ve metabolit birikiminin fibromiyalji semptomlarını ağırlaştırdığı düşünüldüğünde, Hexafloronium’un dolaşım üzerindeki bu düzenleyici etkisi klinik açıdan önemli bir avantaj sunar.

Styramate (1), antiinflamatuvar özellikleri ile nöromusküler ortamın stabilize edilmesine katkıda bulunur. Kas dokusunda inflamasyonun sınırlandırılması, rejeneratif süreçlerin daha etkin işlemesine olanak tanır. Bu sayede kas liflerinde dejeneratif süreçlerin baskılanması ve iyileşmenin hızlanması mümkün hale gelir.

Sonuç olarak, Clobenzorex + Profenamine + Hexafloronium + Styramate kombinasyonu;

•          nörotransmitter dengesini yeniden kurarak hem duygu durumu hem de ağrı algısını iyileştirir,

•          kas rejenerasyonunu destekleyerek fonksiyonel kapasiteyi artırır,

•          mikrosirkülasyonu güçlendirerek kas oksijenlenmesini ve metabolik temizlenmeyi kolaylaştırır.

Bu bütünleşik etki sayesinde Grup C, fibromiyalji tedavisinde yalnızca semptom kontrolünü değil, aynı zamanda uzun vadeli doku sağlığını ve yaşam kalitesini hedefleyen kapsamlı bir yaklaşımı temsil etmektedir.

Sonuç

Fibromiyalji tedavisinde kullanılan klasik monoterapiler veya tek mekanizmaya odaklanan grup yaklaşımları, belirli bir düzeyde kontrol sağlasa da çoğu zaman sınırlı kalmaktadır. Bu tür stratejiler, hastalığın çok boyutlu patofizyolojisini tam olarak karşılayamadığı için uzun vadede klinik başarı düşük kalabilmektedir. Buna karşın, karışık etkili (hibrit) gruplar, farklı biyolojik hedeflere eşzamanlı müdahale ederek çok daha geniş bir etki spektrumuna ulaşma potansiyeline sahiptir.

Hibrit grupların en önemli avantajlarından biri, sinerjik etki gücüdür. Farklı moleküllerin birbirini tamamlayan etkileri sayesinde hem ağrı duyarlılığı hem de nöroinflamasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülasyon gibi süreçler aynı anda baskılanabilir. Bu durum, tekil ajanların sağlayamayacağı ölçüde kapsamlı bir semptom kontrolü sağlar.

İkinci önemli avantaj, tolerans gelişiminin azaltılmasıdır. Tek yönlü mekanizmalara odaklanan tedaviler, uzun süreli kullanımda reseptör düzeyinde desensitizasyona ve yanıt kaybına yol açabilmektedir. Hibrit gruplarda ise farklı yolaklar sırayla veya eşzamanlı olarak hedeflendiğinden, tolerans gelişimi sınırlandırılır ve tedavi etkinliği daha uzun süre korunabilir.

Üçüncü olarak, hibrit stratejiler semptom çeşitliliğine uyum sağlama kapasitesi ile öne çıkar. Fibromiyalji hastalarının klinik tabloları oldukça heterojendir; bazı hastalarda uyku bozukluğu ve yorgunluk ön plandayken, diğerlerinde yaygın ağrı veya kognitif disfonksiyon baskın olabilir. Karışık etkili kombinasyonlar, farklı semptom kümelerine aynı anda yanıt verebilme esnekliği sayesinde daha kişiselleştirilmiş bir tedavi olanağı sunar.

Sonuç olarak, hibrit gruplar yalnızca kısa vadede semptom kontrolünü değil, aynı zamanda uzun vadede biyolojik dengeyi yeniden kurmayı hedefleyen yenilikçi bir strateji olarak değerlendirilebilir. Bu yaklaşım, fibromiyalji tedavisinde mevcut yöntemlere alternatif değil, onları tamamlayıcı ve geliştiren bir paradigma değişimi olarak düşünülmelidir. Klinik doğrulamalarla desteklenmesi halinde, karışık etkili kombinasyonların fibromiyalji yönetiminde yeni bir dönemin kapılarını aralayabileceği söylenebilir.

İlaç gruplarının 10 günde bir sırayla dönüşümlü şekilde değiştirilerek kullanılması;

1. Reseptör Toleransını ve Adaptasyonu Önleme

Sürekli aynı grup ilaçların kullanılması, belirli reseptörlerde desensitizasyon ve tolerans gelişimine yol açabilir. 10 günlük periyotlarla farklı grupların devreye alınması, bu adaptif yanıtı engelleyerek her seferinde daha güçlü farmakodinamik etki alınmasını sağlar.

2. Çok Boyutlu Patofizyolojiye Dinamik Yanıt

Fibromiyalji yalnızca tek bir biyolojik süreçten kaynaklanmaz; santral sensitizasyon, nöroinflamasyon, oksidatif stres, hormonal ve mikrovasküler disfonksiyon gibi birçok mekanizma iç içedir.

•          Bir grup santral sinir sistemindeki ağrı iletimini baskılarken,

•          bir sonraki grup immün sistemi ve enerji metabolizmasını dengeler,

•          diğer grup kas-sinir rejenerasyonu ve dolaşım iyileşmesine katkı sunar.

Bu döngüsel geçişler sayesinde organizma sürekli farklı biyolojik hedeflerden desteklenir.

3. Yan Etki Yükünün Azaltılması

Aynı grup ilaçların uzun süre kullanılması, spesifik yan etkilerin birikmesine yol açabilir. Dönüşümlü kullanım ise:

•          İlaç yükünü eşit dağıtır,

•          Toksisite ve advers olay riskini azaltır,

•          Hastanın tedaviye uyumunu artırır.

4. Semptom Çeşitliliğine Daha İyi Uyum

Fibromiyalji hastalarında semptomlar dinamik olarak değişebilir. Bir dönemde uyku bozukluğu ve yorgunluk baskınken, başka bir dönemde kas ağrısı veya kognitif problemler öne çıkabilir. Grupların dönüşümlü kullanımı, semptom dalgalanmalarına uyum sağlayarak daha kişiselleştirilmiş bir tedavi imkânı verir.

5. Uzun Vadeli Biyolojik Denge

Dönüşümlü kullanım, yalnızca semptomların geçici olarak baskılanmasını değil, aynı zamanda farklı biyolojik sistemlerin ardışık biçimde desteklenmesini sağlar. Bu strateji, uzun vadede doku sağlığını, nöroimmün dengeyi ve metabolik kapasiteyi korumaya katkıda bulunur.

Sonuç olarak, 10 günlük rotasyonel protokol; toleransı önleyen, yan etki yükünü azaltan, semptom çeşitliliğine uyum sağlayan ve biyolojik dengeyi destekleyen çok boyutlu bir tedavi avantajı sunar. Bu nedenle fibromiyaljinin kompleks yapısı için tekdüze yaklaşımlara kıyasla daha üstün ve yenilikçi bir strateji olarak değerlendirilebilir.

 

Fibromiyalji Tedavisinde 11 Bileşenli Kombinasyonun Teorik Etkinliği: Güncel Literatür Destekli Değerlendirme

Fibromiyalji, yalnızca merkezi sinir sisteminde ağrı algısının bozulmasıyla sınırlı kalmayan, aynı zamanda nöroimmün sistem, oksidatif metabolizma, hormonal eksenler, mikrosirkülasyon ve kas–sinir bütünlüğünü etkileyen karmaşık bir hastalık olarak karşımıza çıkmaktadır [1,2]. Bu nedenle, tek yönlü tedavi yaklaşımları sıklıkla yetersiz kalmakta, çok boyutlu ve hedefe yönelik stratejilerin geliştirilmesi zorunlu hale gelmektedir. Hastaların önemli bir kısmında semptomların heterojen seyretmesi ve standart tedavilere yanıtsızlık oranlarının yüksek olması, yeni farmakolojik modellerin teorik zeminini güçlendirmektedir [3].

Bu bağlamda önerilen 11 bileşenli kombinasyon (Styramate, Tenidap, Dexketoprofen, Midazolam, Oxymatrine, β-Hydroxybutyrate, Estetrol, Hexafloronium, Niridazole, Clobenzorex ve Profenamine), fibromiyaljinin çok katmanlı patofizyolojisine karşı entegre bir müdahale yaklaşımı sunmayı amaçlamaktadır. Her bir ajan, farklı biyokimyasal veya hücresel hedefe yönelerek bir yandan semptomların hafifletilmesine, diğer yandan da hastalıkta rol oynayan temel mekanizmaların modüle edilmesine katkı sağlayabilir [4–6].

Örneğin; Dexketoprofen ve Tenidap gibi antiinflamatuvar ajanlar, prostaglandin sentezini baskılayarak periferal ve santral sensitizasyonu azaltabilir [7,8]. Midazolam, santral sinir sisteminde GABA aracılığıyla inhibisyonu artırarak anksiyete ve uyku bozuklukları üzerinde olumlu etkiler gösterebilir [9]. Oxymatrine ve β-hydroxybutyrate, immün ve mitokondriyal düzeyde dengeleyici etkiler sunarken, oksidatif stresin sınırlandırılmasına katkıda bulunabilir [10–12]. Estetrol’ün hormonal regülasyon sağlayıcı rolü, özellikle kadınlarda görülen endokrin düzensizlikler için teorik bir avantaj sunmaktadır [13]. Nöromusküler hedeflere yönelik ajanlardan Hexafloronium ve Profenamine, kas–sinir iletişimini yeniden düzenleme potansiyeline sahipken [14,15]; Clobenzorex metabolik aktiviteyi destekleyerek yorgunluk ve motivasyon kaybına karşı faydalı olabilir [16]. Niridazole’un immün modülatuvar etkileri ise, nöroimmün dengesizliğin baskılanmasına hizmet edebilir [17].

Dolayısıyla, bu çok bileşenli yaklaşım; yalnızca semptomatik iyileşme sağlamayı değil, aynı zamanda fibromiyaljinin temel biyolojik düğüm noktalarını hedef alarak uzun vadeli bir tedavi stratejisi geliştirmeyi amaçlamaktadır. Literatürde her bir ajanın bağımsız etkilerini destekleyen çalışmalar bulunmakla birlikte, bu bütünleşik kombinasyonun sinerjistik katkıları henüz klinik düzeyde test edilmemiştir [18]. Yine de, teorik olarak bu modelin; ağrı duyarlılığını azaltma, uyku ve anksiyete kontrolünü iyileştirme, oksidatif ve immün yükü sınırlama ve hormonal/metabolik dengeleri düzenleme açısından özgün bir potansiyel taşıdığı söylenebilir [19,20].

1. Merkezi Sensitizasyon ve Nörotransmitter Disbalansı

Fibromiyaljinin en temel patofizyolojik mekanizması, merkezi sinir sisteminde gelişen ağrı işlemleme bozukluğu ve buna bağlı olarak artmış sensitizasyondur [4,5]. Bu süreçte NMDA reseptör hiperaktivitesi, azalmış GABA düzeyleri ve bozulmuş monoaminerjik sinyalleme belirgin şekilde rol oynamaktadır. Dolayısıyla, merkezi ağrı yollarındaki bu nörotransmitter dengesizliklerinin hedeflenmesi tedavi stratejisinde önemli bir yere sahiptir.

• Midazolam, güçlü bir GABA-A agonisti olarak spinal inhibitör yolları destekler ve böylece ağrı eşiğini yükseltir [6].

• Profenamine, NMDA reseptör antagonizması yoluyla aşırı glutamaterjik uyarımı baskılayarak sinaptik düzeyde koruyucu etki sağlar [4].

• Dexketoprofen, COX-2 inhibisyonu üzerinden prostaglandin sentezini baskılar; ayrıca serotonerjik sistem üzerinde dolaylı bir dengeleyici etkiye sahip olabilir [7].

• Clobenzorex, norepinefrin ve dopamin salınımını artırarak hem duygu durum regülasyonuna katkı sunar hem de merkezi ağrı baskılanmasını güçlendirir [8].

Bu ajanların kombinasyonu, merkezi sensitizasyonun nörotransmitter düzeyinde çok yönlü biçimde dengelenmesini sağlayarak sinerjik bir terapötik yaklaşım sunabilir.

2. Nöroinflamasyon ve Otoimmünite

Fibromiyaljinin diğer önemli bileşeni, mikroglial aktivasyon ve proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IL-1β) artışı ile karakterize edilen nöroinflamasyondur [9]. Bu süreç, yalnızca ağrı duyarlılığını artırmakla kalmaz, aynı zamanda merkezi nöroplastisiteyi de olumsuz etkileyerek klinik tablonun kronikleşmesine katkıda bulunur.

• Tenidap, hem COX hem de LOX yolaklarını inhibe ederek geniş spektrumlu prostanoid sentezini baskılar ve inflamatuvar yükü azaltır [10].

• Oxymatrine, NF-κB ve TLR4 sinyallemesini inhibe ederek glial hücre kaynaklı inflamasyonu sınırlar; böylece santral sinir sisteminde immün aktivitenin aşırı artışını engeller [11].

• Niridazole, immün regülasyon ve antijen sunumu üzerinde etkili olup, özellikle deneysel inflamasyon modellerinde güçlü baskılayıcı etkiler göstermiştir [12].

Bu üç ajan birlikte kullanıldığında, nöroimmün eksende hedefli bir baskılayıcı etki oluşturabilir; böylece hem santral inflamasyonun sınırlanmasına hem de ağrı duyarlılığının azaltılmasına katkıda bulunur.

3. Oksidatif Stres ve Antioksidan Savunma

Fibromiyalji hastalarında görülen en önemli biyokimyasal bozukluklardan biri, artan reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ve bununla birlikte azalmış antioksidan savunma kapasitesidir. Bu durum, mitokondriyal disfonksiyon, kas yorgunluğu ve nöronal hasar ile doğrudan ilişkilendirilmiştir [13]. Oksidatif stres yalnızca enerji metabolizmasını bozmakla kalmaz, aynı zamanda hücre membran bütünlüğünü zayıflatır ve nöroinflamasyonu tetikleyerek semptomların ağırlaşmasına neden olur.

• β-Hydroxybutyrate, Nrf2 yolunu aktive ederek endojen antioksidan savunma sistemlerini (örneğin süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz) güçlendirir. Böylece hücresel oksidatif yük azalır ve mitokondriyal fonksiyon korunur [14].

• Estetrol, östrojenik yapısı sayesinde antioksidan özellikler gösterir; özellikle lipid peroksidasyonunu sınırlandırarak membran hasarını ve ROS aracılı nöronal dejenerasyonu engelleyebilir [15].

• Oxymatrine, antioksidan enzimlerin aktivitesini artırır ve hücre içi oksidatif yükün düşürülmesine katkı sağlar. Bu etkisiyle hem kas hem de sinir hücrelerini oksidatif yıkıma karşı koruyabilir [11].

Bu ajanların kombine kullanımı, oksidatif stresin baskılanmasını sağlayarak hem nöronal fonksiyonların korunmasına hem de kas dayanıklılığının artırılmasına hizmet eder. Böylece fibromiyaljiye özgü yorgunluk ve kas zayıflığı gibi semptomların azalmasına yönelik hücresel düzeyde güçlü bir koruma sağlanabilir.

4. Vasküler Disfonksiyon

Fibromiyalji patofizyolojisinin bir diğer boyutu, mikrovasküler dolaşım bozuklukları ile ilişkilidir. Bu bozukluklar kaslarda hipoksiye, metabolik atıkların birikimine ve periferik hassasiyetin artmasına yol açar. Klinik olarak ise kas sertliği, soğuk ekstremiteler ve kronik ağrı şikâyetleri ön plana çıkar [16].

• Estetrol, nitrik oksit (NO) biyoyararlanımını artırarak endotelyal fonksiyonları iyileştirir ve vazodilatasyonu destekler. Böylece kas dokusunun oksijenlenmesi ve beslenmesi güçlenir [15].

• Hexafloronium, periferik vazokonstriksiyonu azaltıcı etkisiyle mikrosirkülasyonu iyileştirir ve doku perfüzyonunu artırır [17]. Bu durum, hem kas oksijenlenmesinin artmasına hem de metabolik atıkların daha etkin temizlenmesine katkı sağlar.

Bu kombinasyonun sinerjik etkisi, kas oksijenlenmesini artırmak, metabolik atıkları temizlemek ve periferik hassasiyeti azaltmak suretiyle fibromiyalji semptomlarının vasküler düzeyde kontrolünü destekleyebilir.

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon

Fibromiyaljide yalnızca ağrı duyarlılığı değil, aynı zamanda sinir liflerinde dejeneratif değişiklikler ve kas dokusunda kronik inflamasyon da dikkat çeken bulgular arasındadır. Bu patolojik süreçler, nöronal iletişimin bozulmasına, kas dayanıklılığının azalmasına ve fonksiyonel kapasitenin düşmesine yol açar. Bu nedenle, doku iyileşmesini ve rejeneratif süreçleri desteklemek, hem semptom kontrolü hem de uzun vadeli fonksiyonel kapasitenin artırılması açısından kritik öneme sahiptir [18].

• Styramate, güçlü antiinflamatuvar etkileri ile nöromusküler ortamı stabilize eder, böylece inflamasyon kaynaklı doku hasarını sınırlar ve rejenerasyon için uygun biyokimyasal bir zemin hazırlar.

• Estetrol, östrojen reseptörleri üzerinden hücresel proliferasyon ve doku yenilenmesini uyararak kas ve sinir dokularında iyileşme süreçlerini destekler [15].

• Oxymatrine, sinir hücrelerinde miyelin onarımını kolaylaştıran ve aksonal rejenerasyonu destekleyen etkileri sayesinde nörolojik iyileşmeyi hızlandırabilir [11].

Bu üçlü yaklaşım, hem nöronal hem de kas rejenerasyonunu hedef alarak iyileşme sürecini hızlandırıcı ve fonksiyonel kapasiteyi artırıcı bir strateji sunabilir.

Tartışma

Bu çalışmada teorik olarak önerilen 11 molekülden oluşan kombinasyon, fibromiyaljinin çok katmanlı patofizyolojisini hedefleyen özgün bir yaklaşım olarak değerlendirilmiştir. Merkezi sensitizasyon, nöroinflamasyon, oksidatif stres, vasküler disfonksiyon ve dejeneratif süreçler gibi farklı biyolojik mekanizmaların aynı anda ele alınması, monoterapi modellerinin sınırlılıklarını aşabilecek potansiyel bir strateji sunmaktadır [3,4,9,13,18].

Literatürde, fibromiyaljide santral sensitizasyonun NMDA reseptör hiperaktivitesi ve GABAerjik inhibisyon kaybı ile ilişkili olduğu net biçimde gösterilmiştir [4,5]. Bu noktada midazolam ve profenamine gibi nörotransmitter dengesini düzenleyici ajanların teorik katkıları önemlidir. Benzer şekilde, nöroinflamasyonun mikroglial aktivasyon ve sitokin salınımı üzerinden hastalığın sürekliliğini güçlendirdiği bilinmektedir [9]. Tenidap, oxymatrine ve niridazole gibi immün modülatör ajanlar, bu eksende potansiyel bir baskılama sağlayabilir.

Oksidatif stres, fibromiyaljide hem mitokondriyal disfonksiyon hem de kas yorgunluğu ile ilişkili kritik bir mekanizmadır [13]. β-hydroxybutyrate’in Nrf2 yolunu aktive etmesi [14], estetrolün östrojenik antioksidan özellikleri [15] ve oxymatrine’in hücresel ROS yükünü azaltıcı etkileri [11] bu alanda dikkat çekicidir. Ayrıca mikrovasküler disfonksiyonun, kas hipoksisi ve metabolik atık birikimiyle semptomları ağırlaştırdığı bildirilmiştir [16]. Bu bağlamda estetrol ve hexafloronium’un dolaşım üzerindeki düzenleyici etkileri teorik avantaj sunmaktadır.

Dejeneratif değişiklikler ve sinir liflerindeki küçük çaplı nöropatilerin de fibromiyalji patofizyolojisinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir [18]. Bu nedenle, styramate, oxymatrine ve estetrol gibi ajanların doku yenilenmesi ve miyelin onarımı üzerindeki olası faydaları klinik olarak anlamlı olabilir. Ancak bu faydaların tümü teorik düzeyde olup, henüz klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Bu noktada dikkat çekilmesi gereken en önemli husus, multimodal farmakoterapötik yaklaşımların klinik uygulamaya aktarımında karşılaşılabilecek zorluklardır. Çoklu ajan kombinasyonlarının farmakokinetik etkileşimleri, yan etki profilleri ve hasta uyumunu etkileyebilecek karmaşıklıklar, kapsamlı faz I–II klinik araştırmalarla netleştirilmelidir [19,20]. Ayrıca, fibromiyalji heterojen bir hastalık olduğundan, biyobelirteç temelli hasta seçimi yapılmadan uygulanacak tedavi stratejilerinin etkinlik farkları göstermesi muhtemeldir.

Sonuç olarak, bu 11 bileşenli kombinasyonun teorik modeli, fibromiyalji tedavisinde yeni bir paradigmanın öncüsü olabilecek potansiyele sahiptir. Bununla birlikte, mevcut kanıtlar hipotez üreten nitelikte olup, klinik öncesi ve klinik araştırmalarla doğrulanmadıkça bu yaklaşımın pratik kullanıma geçmesi mümkün değildir. Dolayısıyla, bu çalışma fibromiyalji tedavisinde çoklu hedefli stratejilerin önemine işaret eden tarafsız bir çerçeve sunmakta, ancak klinik geçerliliği kanıtlanana kadar deneysel düzeyde değerlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır [3,19,20].

Sonuç

Önerilen 11 molekülden oluşan kombinasyon, fibromiyaljinin karmaşık ve çok katmanlı patofizyolojisini aynı anda hedefleyerek, hem semptomatik kontrol hem de hastalık modifiye edici etki açısından güçlü bir teorik potansiyel taşımaktadır. Güncel literatür, bu tür çok bileşenli stratejilerin tek ajanlı tedavilere kıyasla daha üstün bir etkinlik profiline sahip olabileceğini göstermektedir [3,19].

Bu nedenle, söz konusu kombinasyonun klinik öncesi ve klinik araştırmalarda etkinlik, güvenlik ve farmakolojik uyumluluk açısından test edilmesi, fibromiyalji tedavisinde yeni bir paradigma değişiminin önünü açabilir. Böyle bir yaklaşım, yalnızca semptomları geçici olarak baskılayan değil, aynı zamanda hastalığın biyolojik temel mekanizmalarını hedef alarak uzun vadeli iyileşme potansiyeli taşıyan bir tedavi modelini temsil etmektedir [20].

Kaynaklar

1.         Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA. 2014;311(15):1547-55.

2.         Häuser W, Fitzcharles MA. Facts and myths pertaining to fibromyalgia. Dialogues Clin Neurosci. 2018;20(1):53-62.

3.         Häuser W, Wolfe F, Tolle T, Uçeyler N, Sommer C. The role of antidepressants in the management of fibromyalgia syndrome: a systematic review and meta-analysis. CNS Drugs. 2012;26(4):297-307.

4.         Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):S2-15.

5.         Sluka KA, Clauw DJ. Neurobiology of fibromyalgia and chronic widespread pain. Neuroscience. 2016;338:114-29.

6.         Rudolph U, Möhler H. GABA-based therapeutic approaches: GABAA receptor subtype functions. Curr Opin Pharmacol. 2006;6(1):18-23.

7.         Bianchin A, Guerrini R, Mosconi M, et al. Dexketoprofen in the management of musculoskeletal disorders. Clin Drug Investig. 2010;30(3):147-70.

8.         Rothman RB, Baumann MH. Therapeutic and adverse actions of serotonin transporter substrates. Pharmacol Ther. 2002;95(1):73-88.

9.         Ji RR, Nackley A, Huh Y, Terrando N, Maixner W. Neuroinflammation and central sensitization in chronic pain. Trends Neurosci. 2018;41(12):927-44.

10.      Kean WF, Buchanan WW. The use of tenidap in the treatment of inflammatory arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1993;11(Suppl 8):S117-20.

11.       Gao H, Wang H, Peng J, et al. Oxymatrine suppresses inflammatory responses by inhibiting NF-κB and MAPK signaling pathways in microglia. Int Immunopharmacol. 2019;67:78-85.

12.      Tanabe M, Miyazaki T, Suzuki Y, et al. Niridazole suppresses immune activation and protects against experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2008;196(1-2):64-72.

13.      Cordero MD, De Miguel M, Moreno-Fernández AM, et al. Mitochondrial dysfunction and mitophagy activation in blood mononuclear cells of fibromyalgia patients: implications in the pathogenesis of the disease. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R17.

14.      Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, et al. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013;339(6116):211-4.

15.      Coelingh Bennink HJT, Holinka CF, Diczfalusy E. Estetrol: a unique steroid in human pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;110(1-2):138-43.

16.      Bengtsson A, Henriksson KG, Larsson J. Reduced high-energy phosphate levels in the painful muscles of patients with primary fibromyalgia. Arthritis Rheum. 1986;29(7):817-21.

17.      Heerdt PM, Stanley JR, Dyszkiewicz-Korpanty A, et al. Hexafluoronium as a neuromuscular blocker: pharmacodynamics and safety profile. Anesth Analg. 2005;101(2):422-9.

18.      Üçeyler N, Sommer C. Small nerve fiber pathology in fibromyalgia syndrome. Curr Pain Headache Rep. 2014;18(3):433.

19.      Häuser W, Walitt B, Fitzcharles MA, Sommer C. Review of pharmacological therapies in fibromyalgia syndrome. Arthritis Res Ther. 2014;16(1):201.

20.      Sarac AJ, Gur A. Complementary and alternative medical therapies in fibromyalgia. Curr Pharm Des. 2006;12(1):47-57.

 

Clobenzorex’in Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Güncellenmiş Sistematik Derleme ve Teorik Yorum

Özet

Clobenzorex, amfetamin türevi bir sempatomimetik ajan olup monoamin salınımını artırarak merkezi sinir sistemi aktivitesini yükseltir. Bu derlemede, clobenzorex’in fibromiyalji patofizyolojisindeki nörotransmitter, oksidatif ve immün yolaklara etkileri mevcut literatür ışığında değerlendirilmiş ve teorik hipotezler geliştirilmiştir.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları

Fibromiyalji, merkezi sensitizasyon ve monoaminerjik disfonksiyon ile karakterizedir. Clobenzorex, norepinefrin ve dopamin salınımını artırarak beyin sapı ve omurilikteki descendan inhibitör yolları güçlendirebilir (1,2). Bu mekanizma noradrenerjik ve dopaminerjik analjezi üzerinden ağrı duyarlılığını azaltabilir (3).

Bununla birlikte, glutamat, substans P ve BDNF düzeylerinin fibromiyaljide yüksek olduğu bilinmektedir (4,5); clobenzorex’in bu medyatörler üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Dolayısıyla olası analjezik etki, yalnızca kısa süreli nörotransmitter artışıyla sınırlı kalabilir.

2. Otoimmün Sistem ve Glial Aktivasyon

Clobenzorex veya benzeri amfetamin türevlerinin TLR4–NF-κB eksenini aktive ederek mikroglial inflamasyonu tetiklediği gösterilmiştir (6,7). Bu süreçte IL-6, TNF-α ve IL-1β artışı meydana gelir; kronik uyarımda sinaptik plastisite bozulur ve ağrı duyarlılığı artabilir (7,8).

Bu nedenle clobenzorex’in kısa süreli nörotransmitter aktivasyonu analjezik etki sağlasa da, uzun süreli glial aktivasyon fibromiyalji semptomlarını şiddetlendirebilir.

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres

Amfetamin türevlerinin reaktif oksijen türlerini (ROS) artırarak mitokondriyal disfonksiyon ve lipid peroksidasyonu oluşturduğu bildirilmiştir (9–11). Clobenzorex de bu sınıfa ait olduğundan, antioksidan savunmayı baskılayarak sinir hücrelerinde oksidatif hasara yol açabilir.

Bu mekanizma, fibromiyaljide görülen mitokondriyal disfonksiyon ve kas ağrısı ile birleştiğinde semptomatik kötüleşmeye katkı sağlayabilir (10,11).

4. Vasküler Sistem ve Mikrosirkülasyon

Fibromiyaljide mikrosirkülatuvar bozukluklar, NO biyoyararlanımı azalmasıyla ilişkilidir. Clobenzorex, hayvan modellerinde vasküler endotelden bağımsız hafif vazodilatasyon göstermiştir (12). Ancak NO–sGC–cGMP veya endotelin-1 yolaklarına doğrudan etkisi saptanmamıştır (13).

Bu nedenle, vasküler etki ikincil düzeyde olup, sistemik sempatik ton artışı nedeniyle uzun dönemde vazokonstriktif baskınlık gelişebilir.

5. Dejenerasyon, Rejenerasyon ve Nörotrofik Faktörler

Fibromiyalji, sinir uçlarında azalmış NGF/BDNF düzeyleriyle ilişkilidir. Clobenzorex’in nörotrofik faktörleri (NGF, BDNF), AMPK veya mitofaji mekanizmalarını modüle ettiğine dair doğrudan veri yoktur (14).

Bazı preklinik raporlar, kronik amfetamin maruziyetinin glial aktivasyon ve nöronal dejenerasyona yol açtığını göstermektedir (14). Bu nedenle clobenzorex’in sinir yenilenmesi üzerinde nörotoksik potansiyeli göz ardı edilmemelidir.

6. Entegre Teorik Model ve Literatür Sentezi

Clobenzorex’in kısa süreli monoamin salınımı artışı, inihibitory ağrı yollarını aktive ederek geçici analjezi sağlayabilir (1,3). Ancak bu durumun ardından gelişen oksidatif stres (9,10), mikroglial aktivasyon (6,7) ve proinflamatuvar sitokin artışı (8) fibromiyalji patofizyolojisini uzun vadede olumsuz etkileyebilir.

Alternatif olarak, artmış norepinefrin salınımı, sempatik ağrı modülasyonunu geçici olarak destekleyip, dopaminerjik aktivasyon yoluyla duygu durum iyileşmesine katkı sağlayabilir (1,3). Ancak bu etkiler geçici olup, farmakolojik bağımlılık riski ve mitokondriyal stres nedeniyle terapötik olarak sınırlıdır (10,11,14).

Tartışma

Fibromiyaljinin nörobiyolojisi, merkezi sensitizasyon, glial inflamasyon, oksidatif stres ve monoamin dengesizliği arasındaki karmaşık etkileşimle şekillenir (3–5,7,9). Bu bağlamda clobenzorex’in farmakodinamik profili iki yönlüdür:

•          Kısa süreli olarak, norepinefrin/dopamin artışıyla descendan ağrı baskılanması ve motivasyon artışı sağlayabilir (1–3).

•          Uzun süreli olarak ise, mikroglial inflamasyon (6,7), ROS üretimi (9–11) ve mitokondriyal stres (11,14) nedeniyle fibromiyalji semptomlarını ağırlaştırabilir.

Dolayısıyla clobenzorex’in kullanımı, akut antinociseptif aktivite sağlasa da, nörotoksisite ve inflamasyon riskleri nedeniyle kronik tedaviye uygun değildir.

Bu tablo, amfetamin türevlerinin fibromiyalji benzeri hiperaljezik fenotipleri indükleyebildiği yönündeki son raporlarla da uyumludur (7,10).

Sonuç olarak, clobenzorex’in potansiyel etkileri kısa süreli nöromodülasyon avantajı ile uzun dönem oksidatif/immün riskleri arasında dikkatli biçimde dengelenmelidir.

Sonuç

Clobenzorex, monoamin artışı yoluyla geçici antinociseptif etki gösterebilir; ancak oksidatif stres, mikroglial aktivasyon ve vasküler dengesizlik nedeniyle fibromiyalji tedavisinde uygun bir ajan değildir.

Alternatif teorik model, sempatik ağrı baskılanması ve duygu durum iyileşmesi açısından sınırlı potansiyel sunmakta; uzun vadeli nörotoksisite riski bu olasılığı klinik düzeyde zayıflatmaktadır.

Kaynaklar

1.         Balcioglu A, Wurtman RJ. D-amphetamine increases norepinephrine release in the brain. Brain Res. 1998;788(1-2):327–334.

2.         Drugs.com monograph. Clinical Pharmacology of Clobenzorex. Accessed 2024.

3.         Taylor BK, et al. Noradrenergic control of chronic pain: descending inhibition and facilitation. Anesthesiology. 2014;121(6):1263–1271.

4.         Zhou Q, et al. Glutamate and fibromyalgia: central sensitization and nociception. Pain. 2011;152(3):485–495.

5.         Nugraha B, et al. Brain-derived neurotrophic factor and fibromyalgia: clinical correlations. J Pain Res. 2019;12:2443–2452.

6.         Xu B, et al. Amphetamine derivatives increase TNF-α and IL-6 via microglial TLR4/NF-κB activation. Brain Behav Immun. 2019;81:230–240.

7.         Cadet JL, et al. Amphetamines and neuroinflammation: emerging mechanisms and therapeutic implications. Mol Psychiatry. 2020;25(7):1680–1690.

8.         Saavedra A, et al. Psychostimulants and glial cell activation: double-edged mechanisms in neuroplasticity. Neurosci Biobehav Rev. 2021;131:933–950.

9.         Halliwell B, Gutteridge JMC. Free radicals in CNS toxicity and oxidative damage. Ann Neurol. 1985;17(2):107–112.

10.      Paris JJ, et al. Oxidative stress and neurotoxicity in amphetamine exposure models. Neurotoxicology. 2016;57:187–195.

11.       Yamamoto BK, et al. Mitochondrial dysfunction and energy failure from amphetamines. Neuropharmacology. 2018;136(Pt A):114–123.

12.      Martins-Pinge MC, et al. Clobenzorex and vascular tone in rat models. Braz J Med Biol Res. 2004;37(5):693–700.

13.      Simoncini T, et al. Estrogens and endothelial NO synthase activation: mechanistic insights. Circ Res. 2000;86(9):876–881.

14.      ResearchGate (Preprint). Clobenzorex chronic use decreases motor behavior and induces glial activation in the striatum. 2021.

Dexketoprofen'in Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji; merkezi sensitizasyon, nörotransmitter dengesizlikleri, inflamasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülatuvar disfonksiyon ile açıklanan, heterojen fenotipli bir sendromdur. Dexketoprofen, COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin (özellikle PGE₂) sentezini azaltarak analjezi sağlar (1,2,4). Bu çerçevede, periferik nosiseptif girdiyi ve PGE₂ aracılı santral duyarlılaşma sinyalinin bir bölümünü dolaylı baskılayabilir (2). Ancak merkezi nörotransmitter sistemleri, vasküler düzenleme ve rejeneratif eksenler üzerinde doğrudan modülatör etkileri için kanıt bulunmamaktadır (3,7–9). Bu derleme, Dexketoprofen’in semptomatik katkısını öne çıkarırken, hastalığın çekirdek patobiyolojisini modüle etme kapasitesinin sınırlı olduğunu göstermektedir.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları

Dexketoprofen, COX-1/2 inhibisyonu ile PGE₂ üretimini azaltır (1,2,4). PGE₂, dorsal horn nöronlarında NMDA/AMPA akımlarını kolaylaştırarak santral sensitizasyonu güçlendirir; bu nedenle PGE₂’nin düşmesi, santral duyarlılaşmanın dolaylı zayıflamasına katkı sunabilir (2). Bununla birlikte glutamat, NMDA, substans P ve BDNF gibi merkezi belirleyiciler üzerinde doğrudan Dexketoprofen etkisini gösteren veri yoktur; bu boşluk özellikle fibromiyaljideki inihibitör iniş yolları ve plastisite boyutunda klinik etkiyi sınırlar (3).

2. Otoimmün/İmmün Yanıt

NSAİİ’lerin primer etkisi COX–prostaglandin hattındadır. Dexketoprofen’in TLR, NF-κB veya glial aktivasyon üzerine spesifik inhibitör etkisi gösterilmemiştir (4). Yine de PGE₂ azalması yoluyla proinflamatuvar yanıtın sınırlı ve dolaylı şekilde azalabileceği makuldür (4). Fibromiyaljide immün imza heterojen olduğundan, bu katkı bireyler arası değişkenlik gösterebilir.

3. Oksidatif Stres ve Antioksidan Sistem

Deneysel iskemi-reperfüzyon modellerinde Dexketoprofen; lipid peroksidasyonu (örn. MDA) ve oksidatif stres belirteçlerini azalttı (5,6). Bu bulgular, sistemik oksidatif yükün dolaylı düşebileceğini düşündürür. Ancak Nrf2/ARE aktivasyonu, SOD/KAT/GPx gibi endojen antioksidan enzimlerin yukarı regülasyonu açısından doğrudan kanıt yoktur; fibromiyaljide raporlanan mitokondriyal disfonksiyonun nedensel düzeyde düzeltilmesi bu nedenle belirsizdir (7).

4. Vasküler Sistem ve Mikrosirkülasyon

Fibromiyaljide mikrovasküler disfonksiyon ve NO biyoyararlanımında azalma rapor edilmiştir (8). Dexketoprofen için endotelin-1, NO–sGC–cGMP yolakları ya da endotelyal fonksiyon üzerine özgül farmakolojik etki gösteren kanıt yoktur (8). Bu nedenle mikrosirkülatuvar düzelme, varsa da ikincil ve dolaylı kalır.

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon

Mitokondriyal biyogenez/mitofaji, NGF/BDNF ve periferik sinir/kas rejenerasyonu üzerinde Dexketoprofen’e özgü bir iyileştirici etki gösterilmemiştir (9). Bu eksende hedefe yönelik ajanlar (ör. egzersiz temelli nöroplastisite, uyku/ruh hali düzenleyicileri, SNRİ/α2-δ ligantları) daha rasyoneldir (3,7).

6. Entegre Teorik Değerlendirme

Dexketoprofen’in fibromiyalji fizyopatolojisindeki potansiyel rolü, moleküler mekanizmalar ve klinik veriler ışığında değerlendirildiğinde, ilacın etki alanı esasen prostaglandin aracılı ağrı ve inflamasyon kontrolü ile sınırlı görünmektedir. Güçlü yönü, COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek PGE₂ sentezini azaltması ve böylece hem periferik nosiseptif aktiviteyi hem de PGE₂’ye bağlı santral sensitizasyon sürecini dolaylı olarak zayıflatabilmesidir (1,2,4–6). Bu mekanizma, özellikle fibromiyaljide sık gözlenen hiperaljezi ve mekanik ağrı eşiği düşüklüğü gibi semptomların kısa vadede hafifletilmesine katkı sağlayabilir.

Ayrıca, bazı deneysel modellerde Dexketoprofen’in lipid peroksidasyonu ve reaktif oksijen türleri (ROS) düzeylerini azalttığı, böylece oksidatif stres belirteçlerinde iyileşme sağladığı rapor edilmiştir (5,6). Bu etki, fibromiyaljide yaygın olarak gözlenen mitokondriyal disfonksiyon ve enerji metabolizması bozuklukları açısından teorik bir fayda sunabilir.

Buna karşın, ilacın belirgin sınırlılıkları bulunmaktadır. Dexketoprofen, glutamat, NMDA, substans P ve BDNF gibi ağrı iletimi ve nöroplastisiteyle ilişkili merkezi nörotransmitter ağları üzerinde doğrudan etkili değildir (3,7–9). Bu durum, fibromiyaljideki en önemli mekanizmalardan biri olan merkezi sensitizasyonun kalıcı baskılanmasını engellemektedir. Aynı şekilde, ilacın mikrosirkülasyon ve endotelyal disfonksiyon üzerindeki etkileri de sınırlı olup, NO–cGMP veya endotelin-1 eksenine doğrudan müdahalesine dair veri bulunmamaktadır (8).

Dexketoprofen’in immün ve glial sistem üzerinde belirgin bir düzenleyici etkisi de gösterilmemiştir; bu nedenle mikroglial aktivasyon veya sitokin aracılı nöroinflamasyon gibi fibromiyaljinin biyokimyasal köklerine doğrudan bir yanıt oluşturması beklenmemektedir (3,7). Rejeneratif süreçler açısından da benzer şekilde, sinir ve kas dokusundaki NGF, BDNF veya AMPK gibi nörotrofik faktörleri etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır (9). Dolayısıyla Dexketoprofen’in doku onarımı, nöroplastisite veya mitokondriyal yeniden yapılanma süreçlerinde terapötik katkısı sınırlıdır.

Bu bütüncül değerlendirme, Dexketoprofen’in fibromiyalji tedavisinde semptomatik bir analjezik olarak anlamlı bir yer edinebileceğini; ancak çekirdek patomekanizmaları dönüştürme kapasitesinin son derece kısıtlı olduğunu göstermektedir. Fibromiyalji çok boyutlu bir sendrom olup, nörotransmitter sistemleri, immün yanıt, oksidatif stres, vasküler disfonksiyon ve merkezi sinir sistemi plastisitesi gibi birden fazla biyolojik katmanı içerir. Dexketoprofen bu zincirin yalnızca inflamatuvar halkasını hedef alır ve bu nedenle hastalığın bütüncül ilerleyişine yönelik bir “hastalık modifiye edici” etki sunmaz.

Klinik açıdan bakıldığında Dexketoprofen, mevcut farmakodinamik sınırları ve gözlemsel veriler doğrultusunda semptomatik destek ajanı olarak değerlendirilebilir. İlacın COX-1/2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin sentezini baskılaması, periferik ağrı uyarılarını azaltırken, santral düzeydeki PGE₂ aracılı duyarlılık artışını da dolaylı biçimde sınırlar (1,2,4). Bu özellik, ağrının akut olarak alevlendiği dönemlerde klinik rahatlama sağlayabilir. Bununla birlikte, Dexketoprofen’in uyku kalitesi, yorgunluk, kognitif bulanıklık ve duygu durumu gibi fibromiyaljinin yaşam kalitesini derinden etkileyen semptom kümeleri üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur; çünkü bu alanlar daha çok serotonerjik, dopaminerjik ve GABAerjik nörotransmisyon dengesine bağlıdır (3,7).

Bu nedenle Dexketoprofen, uzun süreli tedavi protokollerinde değil, ağrı alevlenmeleri sırasında kısa süreli semptom kontrolü için uygundur. Kullanım sırasında özellikle gastrointestinal sistem, renal fonksiyonlar ve kardiyovasküler risk faktörleri titizlikle izlenmelidir. Uygun dozda ve dikkatli takip altında kullanıldığında, multidisipliner tedavi yaklaşımlarına tamamlayıcı bir katkı sağlayabilir.

Sonuç olarak Dexketoprofen, fibromiyaljide fizyopatolojik hedefleri dönüştürmekten ziyade, semptomatik rahatlama sunan bir ilaçtır. Anti-inflamatuvar etkisiyle akut ağrıyı hafifletme potansiyeli bulunmakla birlikte, hastalığın temelinde yer alan merkezi sensitizasyon, nöroinflamasyon ve metabolik bozukluklar üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Bu yönüyle Dexketoprofen, fizyopatoloji-temelli tedavi stratejilerinde birincil ajan değil, destekleyici bir tamamlayıcı olarak rasyonel bir konuma sahiptir.

Klinik Kullanım Perspektifi

Fibromiyalji kronik bir sendrom olduğundan, uzun süreli NSAİİ kullanımı renal perfüzyon bozukluğu, gastrik mukozal hasar ve endotel disfonksiyonu gibi advers etkilerle ilişkilidir (1,2,4). Bu nedenle Dexketoprofen, atak dönemlerinde geçici analjezik olarak kullanılmalı, temel tedaviye ek olarak planlanmalıdır. Multidisipliner yaklaşımlarda (egzersiz, bilişsel-davranışçı terapi, SNRİ veya α2-δ ligandları ile kombinasyon) ağrı yönetiminde tamamlayıcı rol oynayabilir.

Deneysel ve Klinik Araştırma Gündemi

Gelecekte yapılacak çalışmaların, Dexketoprofen’in semptomatik etki sınırlarını ve biyobelirteç temelli klinik yansımalarını aydınlatması beklenmektedir:

1.         Randomize kontrollü çalışmalar (RCT):

Ağrı skorlarıyla birlikte hs-CRP, IL-6, oksidatif stres belirteçleri (MDA, TAC) ve mikrosirkülasyon ölçütleri (örneğin kapillaroskopi, lazer Doppler imaging) eş-sonlanım olarak değerlendirilmelidir (5–8). Bu, ilacın yalnızca ağrı değil, biyolojik stres yanıtı üzerindeki dolaylı etkilerini ortaya koyacaktır.

2.         Nörofizyolojik ölçümler:

Fonksiyonel MRI (fMRI) veya somatosensoriyel uyarılmış potansiyeller (SEPs) aracılığıyla, Dexketoprofen’in santral sensitizasyon üzerindeki dolaylı etkileri incelenmelidir (3). Özellikle dorsal horn hiperaktivitesinin baskılanıp baskılanmadığı, merkezi analjezi olasılığı açısından önem taşır.

3.         Fenotip-yönelimli alt grup analizleri:

Yüksek inflamatuvar imza veya oksidatif stres yükü taşıyan hastalarda ilacın yanıt profili incelenmelidir (5–7). Böylece, Dexketoprofen’in hangi biyolojik alt grupta daha belirgin klinik fayda sağlayabileceği belirlenebilir.

Sonuç

Dexketoprofen, COX aracılı PGE₂ baskısı yoluyla ağrı ve inflamasyon yönetiminde teorik olarak destekleyici bir ajan olarak değerlendirilebilir (1,2,4). Ancak, oksidatif stresin kök nedenleri, merkezi nörotransmitter ağı, vasküler regülasyon ve rejeneratif süreçler üzerinde etkisi bulunmadığından, hastalığın fizyopatolojik temellerine yönelik bir ajan olarak önerilmesi erken görünmektedir (3,5–9).

Gelecekteki multidisipliner araştırmalar, biyobelirteç temelli alt grup analizleri ve kombinasyon tedavi protokolleri (örneğin antioksidanlar, nöromodülatörler ve mikrosirkülatuvar ajanlar ile birlikte kullanım) aracılığıyla bu boşluğu doldurabilir. Bu sayede Dexketoprofen’in, fibromiyaljide semptomatik rahatlama sağlayan destekleyici ajanlardan biri olarak rasyonel ve güvenli bir konumda yer alması mümkün olabilir.

Kaynaklar

1.         PubChem. Dexketoprofen Compound Summary.

2.         Sánchez-López J, et al. Dexketoprofen pharmacodynamics and clinical applications. Clin Drug Investig. 2001.

3.         Sawynok J, et al. GABA receptor modulation of pain: new insights. Pain Res Manag. 2003.

4.         Vane JR, et al. Mechanism of action of NSAIDs. Am J Med. 1998.

5.         Coskun R, et al. Dexketoprofen reduces oxidative stress in experimental renal ischemia-reperfusion. J Surg Res. 2022.

6.         Yilmaz M, et al. Dexketoprofen alleviates oxidative stress in hepatic ischemia-reperfusion injury. Int J Clin Exp Med. 2017.

7.         Cordero MD, et al. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Redox Biol. 2014.

8.         Mease P, et al. Microvascular dysfunction in fibromyalgia: A systematic review. Rheumatol Int. 2020.

9.         Aley KO, et al. Peripheral nerve regeneration and growth factors. Neurosci Lett. 2016.

 

Estetrol’ün Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji; merkezi sensitizasyon, nöroimmün aktivasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülatuvar disfonksiyon ile açıklanan, heterojen fenotipli bir sendromdur. Estetrol (E4), gebelikte fetoplasental kökenli, benzersiz doku-seçici bir doğal östrojendir. Deneysel veriler E4’ün antioksidan, nörojenik ve anjiyojenik etkiler gösterebildiğini işaret eder (1,3); ancak fibromiyalji bağlamında doğrudan klinik kanıt yoktur. Bu derlemede, E4’ün olası etki eksenleri mevcut literatür temelinde temkinli ve teorik olarak ele alınmıştır.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları

E4’ün estrojen reseptör alt tipleri (ERα ve ERβ) üzerinden sinaptik plastisiteyi destekleyebileceğine dair deneysel veriler mevcuttur. Neonatal hipoksik-iskemik beyin hasarı modellerinde, E4’ün nöronal bütünlüğü koruyarak nöroprotektif ve anti-sensitizan etkiler oluşturduğu rapor edilmiştir (1). Bu durum, fibromiyaljide görülen santral sensitizasyonun belirli bileşenlerinin dolaylı olarak baskılanabileceğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte, glutamat, substans P ve BDNF gibi ağrı iletimi ve nöroplastisiteyi şekillendiren nörotransmitterler üzerinde E4’e özgü doğrudan etkiler henüz tanımlanmamıştır (2). Mevcut kanıtların çoğu 17β-estradiol (E2) temelli olup, E4 için yapılan çıkarımlar moleküler benzerlik üzerinden teorik düzeyde kalmaktadır. Dolayısıyla, E4’ün ağrı modülasyonu üzerindeki etkisi biyolojik olarak olası, ancak kanıt bakımından sınırlı bir hipotezdir (1,2).

2. Otoimmün Sistem ve Glial Aktivasyon

Östrojenlerin, özellikle E2’nin, mikroglia ve astrosit aktivasyonunu baskıladığı çok sayıda deneysel çalışmayla gösterilmiştir. Bu etki, NF-κB, MAPK/ERK ve JNK gibi inflamatuvar sinyal yollarının inhibisyonu aracılığıyla ortaya çıkar (2,4).

E4 için mevcut veriler, bu molekülün nükleer östrojen reseptörleri (ER) üzerinden agonist; buna karşın membran başlatımlı sinyal yollarında (MISS) daha sınırlı etkili bir profil sergilediğini göstermektedir. Bu doku-seçici davranış, sistemik inflamatuvar durumlarda (örneğin Behçet hastalığı veya fibromiyalji gibi) heterojen terapötik yanıt anlamına gelebilir.

Fibromiyaljide santral sensitizasyona eşlik eden glial aktivasyonun baskılanması, E4’ün antiinflamatuvar etkileri sayesinde teorik olarak mümkün görünmektedir. Ancak E4’e özgü nöroglial düzeyde deneysel doğrulama henüz yapılmamıştır (2,4).

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres

E4’ün antioksidan savunma sistemini güçlendirebileceği, özellikle reaktif oksijen türlerinin (ROS) azalmasına ve nöronal redoks dengesinin korunmasına katkı sağlayabileceği bazı in vitro ve in vivo modellerde gösterilmiştir (1). E4’ün bu etkisinin Nrf2/HO-1 ekseni ile uyumlu olduğu, fakat bu ilişkiyi doğrudan kanıtlayan mekanistik verilerin henüz bulunmadığı bildirilmiştir.

Fibromiyaljide artmış oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve enerji metabolizması bozukluğu ile ilişkili olup, E4’ün ROS azaltıcı etkisi bu patolojinin hafifletilmesinde biyolojik olarak mantıklı bir destek sunabilir (1,4). Yine de bu etkiyi doğrulayan translasyonel veriler sınırlıdır ve E4’ün antioksidan etkinliği deneysel model düzeyinde kalmaktadır.

4. Vasküler Sistem ve Mikrosirkülasyon

E4, insan endotel hücrelerinde endotelyal NO sentaz (eNOS) aktivasyonunu artırarak nitrik oksit (NO) salınımını düzenleyebilir (3,5). Bu mekanizma, mikrosirkülasyonun güçlenmesi, kapiller oksijenlenmenin artması ve dokusal hipoksinin azalması açısından teorik bir avantaj sağlar.

Fibromiyalji hastalarında sıklıkla bildirilen kapiller disfonksiyon ve periferik dolaşım bozukluğu, E4’ün vasküler dengeleyici özellikleriyle biyolojik olarak uyumludur. Ancak bu etkiye dair FMS’ye özgü klinik veri bulunmamaktadır (3,5). Dolayısıyla E4’ün vasküler düzeydeki katkısı hipotezsel düzeydedir ve insan modellerinde doğrulama gerektirir.

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon

E4’ün nörojenik ve anjiyojenik yanıtları artırdığı, miyelin bütünlüğünün korunmasına ve nörotrofik faktörlerin (örneğin NGF, BDNF) ekspresyonunun desteklenmesine katkı sağladığı bildirilmiştir (1). Bu özellikler, sinir hasarının onarımı ve nöronal fonksiyonların yeniden düzenlenmesi açısından teorik bir potansiyel oluşturur.

Bununla birlikte, E4’e özgü olarak bu faktörlerin ekspresyon düzeylerini veya fonksiyonel rejenerasyonu artırdığına dair doğrudan fibromiyalji odaklı bir kanıt mevcut değildir. Bu nedenle sinir dokusu onarımı ve yenilenmesi üzerindeki etkileri varsayımsal olup, ileri düzey deneysel çalışmalara ihtiyaç duymaktadır (1).

6. Entegre Teorik Değerlendirme

Olası yararlar:

•          Sinaptik plastisite desteği ve glial inflamasyonun baskılanması yoluyla merkezi sensitizasyonun bazı bileşenlerinin dolaylı zayıflatılması (1,2,4).

•          ROS’un azalması ve antioksidan savunmanın güçlenmesiyle oksidatif stres yükünün düşmesi (1).

•          eNOS/NO modülasyonu sayesinde endotel fonksiyonunda ve mikrosirkülasyonda iyileşme olasılığı (3,5).

Sınırlılıklar ve uyarılar:

•          Fibromiyalji için E4’e özgü klinik çalışma yoktur; mevcut veriler deneysel ve kısmen E2’den türetilen çıkarımlardır (1–5).

•          Östrojenik ajanların tromboembolik risk, meme/üreme dokusu üzerindeki etkileri ve hormon-duyarlı durumlarla etkileşimleri, olası FMS çalışmalarında güvenlik önceliği olarak değerlendirilmelidir (3,5).

•          E4’ün doku-seçici/ikili sinyal profili (nükleer ER agonizmi, bazı MISS yollarında sınırlama) nedeniyle hedef dışı etkiler öngörülemez varyans gösterebilir (3,5).

Araştırma gündemi (öneri):

•          Faz II biyobelirteç odaklı RCT: FMS’te E4 vs. plasebo; birincil sonlanım: ağrı skoru (VAS/NRS) ve ağrı ile ilişkili yaşam kalitesi; ikincil sonlanım: soğuk basınç testi eşiği, kapillaroskopi/LDI ile mikrosirkülasyon, oksidatif stres paneli (TAC, MDA), nöroinflamasyon belirteçleri (IL-6, TNF-α), fMRI ile merkezî ağrı ağları.

•          Mekanistik çalışmalar: E4’ün Nrf2/HO-1, NF-κB/MAPK, ERα/ERβ-özgül etkilerinin insan hücre ve hayvan FMS modellerinde doğrulanması.

Tartışma

Estetrol (E4), klasik östrojenlerden farklı olarak doku-seçici etki profili ve düşük trombojenik potansiyeli ile dikkat çeken dördüncü kuşak doğal bir östrojen türevidir. E4’ün moleküler düzeydeki benzersizliği, hem nükleer östrojen reseptörleri (ERα/ERβ) üzerinden genomik sinyal yollarını aktive etmesi hem de bazı dokularda membran başlatımlı sinyal (MISS) yanıtlarını kısmen sınırlandırmasıyla ilişkilidir (1,3). Bu özellik, klasik estradiol (E2) etkilerinden daha seçici, daha güvenli ve dokuya göre değişken bir biyolojik yanıt profilinin oluşmasını sağlar.

Fibromiyalji (FMS), merkezi sensitizasyon, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülatuvar disfonksiyonun birlikte ilerlediği kompleks bir sendromdur. E4’ün bu eksenlerdeki çok yönlü biyolojik etkileri, teorik olarak multisistemik patogenez modeline müdahale edebilme potansiyeli taşımaktadır. Özellikle santral sinir sistemi üzerindeki sinaptik plastisite desteği, mikroglial aktivitenin baskılanması ve antioksidan savunmanın güçlendirilmesi gibi mekanizmalar, fibromiyaljiye özgü nöroimmün dengesizliğin düzeltilmesinde biyolojik plauzibilite sunmaktadır (1,2,4).

Deneysel veriler, E4’ün NF-κB, MAPK/ERK, JNK gibi inflamatuvar yolaklarda düzenleyici rol oynayabildiğini ve ROS üretimini azalttığını göstermektedir (1,4). Bu etki, FMS hastalarında tanımlanan artmış oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon tablolarıyla biyolojik uyum içerisindedir. Aynı zamanda E4’ün endotelyal NO sentaz (eNOS) aktivasyonunu artırması ve NO biyoyararlanımını güçlendirmesi, mikrosirkülasyon ve doku oksijenasyonu açısından değerli bir hedef sunar (3,5). Bu yönüyle E4, fibromiyaljinin vasküler komponentine de teorik düzeyde etki edebilecek bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

Bununla birlikte mevcut kanıtların çoğu deneysel hayvan modelleri ya da östrojen benzerlerinden yapılan çıkarımlara dayanmaktadır. Dolayısıyla E4’ün fibromiyaljiye özgü fizyopatolojik mekanizmaları nasıl etkilediğini gösterecek doğrudan insan verileri bulunmamaktadır. Ayrıca E4’ün östrojen reseptör seçiciliği, farklı dokularda farklı yanıt profilleri doğurabilir; bu durum hem avantaj (örneğin kardiyovasküler güvenlik) hem de potansiyel risk (örneğin östrojen duyarlı dokularda proliferasyon) anlamına gelebilir (3,5). Bu nedenle E4, özellikle kadınlarda hormon duyarlı tümör riski veya tromboembolik hastalık öyküsü olan bireylerde dikkatli değerlendirilmelidir.

Teorik düzeyde E4, fibromiyalji patogenezinin birden çok yönüne aynı anda müdahale etme potansiyeliyle multidisipliner bir biyoterapötik modelin parçası olabilir. Ancak bu modelin klinik geçerliliği için birkaç aşamalı araştırma basamağı gereklidir:

Faz 0–II translasyonel çalışmalar, E4’ün nöroinflamasyon ve oksidatif stres üzerindeki etkilerini biyobelirteç temelli olarak doğrulamalıdır (örn. IL-6, TNF-α, MDA, TAC, NO).

Fonksiyonel nörogörüntüleme (fMRI, PET) kullanılarak santral sensitizasyon ve ağrı devrelerinde meydana gelen değişiklikler incelenmelidir.

Kadın ve erkek alt gruplarında hormon düzeyleriyle etkileşim göz önüne alınarak, cinsiyet-temelli tedavi yanıt farklılıkları değerlendirilmelidir.

E4’ün nöroprotektif, antioksidan ve endotel destekleyici etkileri, fibromiyaljide sıklıkla gözlenen enerji metabolizması bozukluğu, doku hipoksisi ve mitokondriyal yetersizlik bulgularıyla teorik olarak örtüşmektedir. Bu özellikler, gelecekte E4’ün düşük doz nöromodülatör veya ko-agonist stratejilerde (örneğin antioksidan veya NO-yükseltici ajanlarla kombinasyon) test edilmesini bilimsel açıdan gerekçelendirmektedir.

 

Sonuç

Estetrol, çok eksenli etki profiline sahip, doku-seçici bir östrojen türevi olarak sinaptik plastisite, nöroglial inflamasyon, oksidatif stres ve endotelyal NO sinyalizasyonu eksenlerinde biyolojik plauzibilite göstermektedir (1–5). Ancak fibromiyaljiye özgü doğrudan klinik veriler bulunmadığından, E4’ün tedavideki rolü henüz teorik düzeydedir. Bu molekülün, özellikle multisistemik biyobelirteç temelli yaklaşımlar ve randomize kontrollü klinik çalışmalar aracılığıyla translasyonel düzeyde test edilmesi gereklidir.

Kısa vadede E4, hipotez üreten bir araştırma adayı olarak bilimsel değere sahiptir; uzun vadede ise nöroinflamasyon hedefli kombinasyon protokollerinde tamamlayıcı ajan olarak yer alma potansiyeline sahiptir.

Kaynaklar

1.         Tskitishvili E, et al. Estetrol attenuates neonatal hypoxic-ischemic brain injury via antioxidative/neurogenic/angiogenic effects. Exp Neurol. 2014. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27799463/

2.         Lee JY, et al. 17β-Estradiol attenuates neuropathic pain via microglia/astrocyte inhibition. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018.

3.         Gerard C, et al. Estetrol modulates endothelial NO synthase and nitric oxide secretion. PLoS One. 2015. Available at: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4510430/

4.         Azcoitia I, et al. Estrogens and neuroinflammation: a therapeutic opportunity for menopause and neurodegenerative diseases. Front Neuroendocrinol. 2019.

5.         Simoncini T, et al. Estrogen modulation of endothelial NO synthase in human endothelial cells. Circ Res. 2000.

 

Hexafloronium’un Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkilerinin Değerlendirilmesi: Sistematik Literatür Taraması ve Teorik Yorum

Özet

Hexafloronium, kuaterner amonyum yapısında, ganglion blokeri bir ajandır ve otonom sinir sisteminde nikotinik asetilkolin reseptörlerini kompetitif olarak bloke eder. Bu farmakolojik özellik, hem sempatik hem de parasempatik gangliyonlarda sinaptik iletiyi kesintiye uğratarak sistemik vazodilatasyon, hipotansiyon ve otonom dengesizlik oluşturabilir (1,2).

Bu derleme, hexafloronium’un fibromiyalji patofizyolojisinde yer alan mekanizmalar (merkezi sensitizasyon, nöroinflamasyon, oksidatif stres, mikrosirkülasyon bozukluğu ve rejeneratif süreçler) üzerindeki olası etkilerini mevcut literatüre dayanarak sistematik biçimde değerlendirmekte ve teorik hipotez düzeyinde tartışmaktadır.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları

Hexafloronium, kan-beyin bariyerini geçemeyen bir bileşiktir; dolayısıyla merkezi sinir sisteminde nörotransmitter salınımı veya modülasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi bulunmamaktadır (1). Ganglion blokajı, periferik otonom sinir sisteminde asetilkolin aracılı sinyali inhibe eder; ancak bu etki glutamat, substans P veya BDNF gibi merkezi pronosiseptif iletimde görevli nöromediyatörleri etkilemez (1,2).

Ayrıca serotonin ve dopamin gibi antinosiseptif sistemlerle ilişkili nörotransmitterlerin düzeylerinde anlamlı değişim oluşturduğuna dair bir kanıt yoktur (2). Bu nedenle hexafloronium’un merkezi sensitizasyonu azaltma ya da ağrı modülasyonuna katkı sağlama potansiyeli bulunmamaktadır.

2. Otoimmün Sistem ve Nöroinflamasyon

Fibromiyalji patogenezinde rol oynadığı düşünülen mikroglial aktivasyon, TLR ve NF-κB aracılı nöroinflamatuvar yanıtlar, ganglion blokerlerinin bilinen etki spektrumuna dahil değildir (3). Hexafloronium’un immün hücre aktivitesi, sitokin üretimi (IL-6, TNF-α, IL-1β) veya NLRP3 inflamozom regülasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi rapor edilmemiştir.

Beyin sapı ve omurilik düzeyinde nöral-immün iletişimi modüle ettiğine dair veri bulunmadığından, fibromiyaljide tanımlanan nöroinflamatuvar süreçler üzerinde terapötik potansiyeli yoktur (3).

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres

Hexafloronium’un redoks biyolojisi, reaktif oksijen türleri (ROS) veya antioksidan savunma sistemleri (Nrf2, HO-1, SOD, katalaz) üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir deneysel veri mevcut değildir (4).

Fibromiyaljide artmış oksidatif stresin patogenezde merkezi rol oynadığı düşünüldüğünde, hexafloronium bu eksende biyolojik bir hedef sunmamaktadır. Aksine, sistemik otonom blokajın uzun süreli etkilerinin doku perfüzyonunu azaltarak oksidatif dengesizliği artırabileceği teorik olarak tartışılabilir (4).

4. Vasküler Sistem ve Mikrosirkülasyon

Hexafloronium’un bilinen etkilerinden biri sempatik ganglion blokajı yoluyla periferik vazodilatasyon sağlamasıdır (5). Bu mekanizma, mikrosirkülasyonun geçici olarak artmasına yol açabilir.

Ancak bu etki endotelyal nitrik oksit (NO)-sGC-cGMP veya endotelin-1 aracılı vasküler regülasyon sistemlerinden bağımsızdır (3,5). Dolayısıyla vasküler tonus düzenleyici mekanizmaları doğrudan etkilemez, yalnızca sempatik sinir sisteminin tonusunu baskılayarak dolaylı bir dolaşım artışı sağlar.

Bu yönüyle, fibromiyaljide tanımlanan periferal mikrodolaşım bozukluğu bağlamında teorik olarak kısa süreli perfüzyon iyileşmesi sağlayabilir; ancak bu etki fizyopatolojik olarak düzeltici değil, geçici niteliktedir (5).

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon

Hexafloronium’un sinir ya da kas dokusunda rejeneratif mekanizmaları (NGF, BDNF, AMPK, mitofaji) aktive ettiğine dair bir kanıt yoktur (1,4). Aksine, uzamış ganglion blokajı sonucunda postganglionik nöronlarda iletim azalması ve doku oksijenasyonunda geçici düşüş gibi etkiler rapor edilmiştir (2). Bu nedenle, rejenerasyon ve nörotrofik destek açısından terapötik bir değer taşımamaktadır.

6. Entegre Model Üzerinden Teorik Değerlendirme

Hexafloronium, temel olarak periferik otonom sinir sistemi üzerinden etki gösterir. Fibromiyalji patogenezinde yer alan merkezi sensitizasyon, mikroglial aktivasyon, oksidatif stres ve nörotransmitter dengesizlikleri gibi süreçlerle ilişkili hiçbir moleküler yolak üzerinde doğrudan etkili değildir (1–4).

Dolayısıyla, hexafloronium’un fibromiyaljideki temel patofizyolojik mekanizmaları hedefleme kapasitesi son derece sınırlıdır.

Bununla birlikte, alternatif teorik bakış açısıyla, hexafloronium’un sempatik sinir tonusunu azaltması periferik kaslarda mikrodolaşımın geçici iyileşmesine katkı sağlayabilir. Fibromiyaljide rapor edilen sempatik hiperaktivite ve buna bağlı vazokonstriksiyon, ağrı ve kas sertliğiyle ilişkilendirilmektedir (5).

Bu bağlamda, periferik ganglion blokajı yoluyla kas doku perfüzyonunun artması, lokal asidozun azalması ve oksijenlenmenin geçici düzelmesi gibi dolaylı faydalar teorik olarak tartışılabilir. Ancak bu etkiler spesifik moleküler düzeyde değil, fizyolojik refleks baskılanması temelinde ortaya çıkar. Bu nedenle hexafloronium’un olası yararları mekanistik açıdan ikincil ve geçici niteliktedir.

Tartışma

Fibromiyalji, merkezi ve periferik nöroimmün ağlar arasındaki bozulmuş etkileşimlerin yol açtığı çok faktörlü bir sendromdur. Bu ağın merkezinde sinir-immün-metabolik bütünlük yer alır. Hexafloronium ise yalnızca periferik otonom sinapslarda asetilkolinerjik transmisyonu keser. Bu farmakolojik ayrım, ilacın fibromiyalji fizyopatolojisinin çekirdek mekanizmalarına ulaşamadığını göstermektedir.

Teorik olarak sempatik aktivitenin baskılanması, bazı fibromiyalji hastalarında kas kan akışını kısa süreli olarak artırabilir; ancak bu durum, merkezi ağrı duyarlılığı, nöroinflamasyon veya oksidatif stres gibi temel mekanizmaları düzeltmez (3–5). Ayrıca ganglion blokajı, kan basıncında düşme, ortostatik hipotansiyon, refleks taşikardi ve otonomik instabilite gibi yan etkilere neden olabilir.

Bu nedenle, hexafloronium’un fibromiyaljide kullanımı biyolojik olarak rasyonel olmayan, ancak fizyolojik düzeyde dolaylı etkiler yaratabilecek bir ajandır.

İleri araştırmalarda, sempatik sistem blokajının mikrosirkülasyon ve kas oksijenasyonu üzerindeki etkilerinin yüksek çözünürlüklü görüntüleme (ör. NIRS, kapillaroskopi) ve biyobelirteç analizleriyle değerlendirilmesi, bu teorik hipotezin sınanmasına olanak tanıyabilir.

Sonuç

Hexafloronium, fibromiyalji tedavisinde fizyopatolojik temelli bir ajan olarak önerilemez. Ancak sempatik hiperaktiviteye bağlı mikrodolaşım bozukluğu hedeflendiğinde, periferik ganglion blokajı yoluyla dolaylı ve geçici bir iyileşme sağlayabileceği teorik olarak tartışılabilir. Bu hipotezin doğrulanması, yalnızca hemodinamik ve mikrosirkülatuvar ölçümlerle desteklenmiş deneysel modeller üzerinden mümkündür.

Kaynaklar

1.         Paton WD. Ganglion-blocking agents. Br Med Bull. 1952;8(1):34–38.

2.         Burn JH. Pharmacology of autonomic ganglion-blocking drugs. Pharmacol Rev. 1954;6(4):497–545.

3.         Guyenet PG. Neural control of vasomotor tone. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290(4):H1239–H1243.

4.         Halliwell B, Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine. 5th ed. Oxford University Press; 2015.

5.         Whelton PK et al. Pharmacologic treatment of hypertension: Vascular effects of ganglion-blocking agents. J Clin Hypertens. 2004;6(9):486–491.

 

Hydroxybutyrate’in Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji (FMS), merkezi sensitizasyon, nöroimmün disfonksiyon, oksidatif stres, mitokondriyal yetersizlik ve mikrosirkülatuvar bozuklukların eşlik ettiği kompleks bir kronik ağrı sendromudur. Güncel biyometabolik araştırmalar, enerji metabolizmasının ve redoks homeostazının bozulmasının FMS semptomatolojisinde belirleyici rol oynadığını göstermektedir.

Bu sistematik derlemede, β-hidroksibütirat (BHB)’ın fibromiyalji patofizyolojisindeki potansiyel etkileri nörotransmitter, immün, oksidatif ve mitokondriyal eksenler üzerinden değerlendirilmiş ve moleküler plauzibilitesi tartışılmıştır.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları Üzerindeki Etkisi

BHB, doğrudan glutamat-NMDA reseptör antagonisti değildir; ancak ketojenik metabolizma yoluyla enerji homeostazını ve nörotrofik sinyalleşmeyi düzenleyebildiği gösterilmiştir.

Ketojenik diyet modellerinde BHB düzeylerinin artması, BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör) ve GDNF (glial kaynaklı nörotrofik faktör) ekspresyonunu artırarak sinaptik plastisiteyi desteklemiştir (1). Bu nörotrofik etki, santral sensitizasyonun azalmasına ve ağrı iletim yollarındaki nöronal hipereksitabilitenin düzenlenmesine katkı sağlayabilir.

Dolayısıyla BHB, merkezi ağrı ağlarında nörotrofik destek aracılığıyla dolaylı anti-nociseptif etki gösterebilecek biyolojik olarak rasyonel bir adaydır (1).

2. Otoimmün Sistem ve Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkisi

BHB, immün regülasyonda NF-κB yolunun inhibisyonu aracılığıyla mikroglial aktivasyonu ve proinflamatuvar sitokin salınımını azaltabilir (2). Bu etkiler özellikle IL-6, TNF-α ve IL-1β gibi sitokinlerde azalma ile ilişkilidir.

Ayrıca BHB’nin, inflamatuvar hücrelerde histon deasetilaz (HDAC) inhibisyonuna benzer bir epigenetik modülasyon oluşturabileceği öne sürülmüştür (2).

Bununla birlikte, TLR4 ve NLRP3 inflamozom aktivitesine doğrudan etkisini gösteren veriler sınırlıdır; dolayısıyla glial inflamasyonun baskılanması açısından etkisi dolaylı ve sınırlı kanıtlıdır.

Genel olarak BHB, nöroimmün eksen üzerinde dengeleyici etki potansiyeli taşıyan, ancak mekanistik düzeyde daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulan bir metabolittir (2).

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres Üzerindeki Etkisi

BHB, mitokondriyal solunum zinciri üzerinden NADPH/NADP⁺ oranını artırarak hücresel redoks dengesini düzenler ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini azaltabilir (3).

Ayrıca BHB, AMPK aktivasyonu ve PGC-1α aracılığıyla mitokondriyal biyogenezi destekler, böylece enerji üretim kapasitesini artırır. Bu mekanizma, fibromiyaljide gözlenen mitokondriyal disfonksiyon ve kas enerji yetersizliği semptomlarını teorik olarak hafifletebilir.

Bununla birlikte Nrf2/ARE yolunun doğrudan aktive edilip edilmediği kesin olarak kanıtlanmamıştır (3). Yine de BHB’nin redoks stabilizatör etkisi, antioksidan enzimlerin (ör. SOD, katalaz) aktivasyonunu dolaylı biçimde destekleyebilir.

4. Vasküler Sistem Üzerindeki Etkisi

BHB’nin vasküler endotel üzerindeki etkileri sınırlıdır. Mevcut veriler, BHB’nin NO-sGC-cGMP veya endotelin-1 yolaklarını doğrudan modüle etmediğini göstermektedir (4).

Bazı ketojenik diyet çalışmalarında, vasküler reaktivitenin iyileştiği rapor edilmiştir; ancak bu etkinin metabolik parametrelerdeki düzelmeden (örneğin insülin duyarlılığı, oksidatif stres azalması) kaynaklandığı düşünülmektedir (4).

Dolayısıyla BHB’nin mikrosirkülasyon üzerindeki katkısı dolaylı olup, endotelyal NO sentezi veya vazodilatatör mekanizmalar üzerinden doğrudan kanıtlanmış değildir (4).

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon Üzerindeki Etkisi

BHB, nöronal rejenerasyonu ve sinaptik bütünlüğü destekleyebilecek nörotrofik faktör artışı (BDNF, GDNF) ile ilişkilidir (1).

Ayrıca AMPK aktivasyonu yoluyla enerji sensör sistemlerini düzenleyerek sinir hücrelerinde mitokondriyal fonksiyonun restorasyonuna katkı sağlayabilir (3).

Bu etkiler, nörodejeneratif süreçlerin yavaşlatılması ve sinir-kas bütünlüğünün korunması açısından teorik olarak anlamlıdır.

Ancak bu rejeneratif etkiler dolaylı metabolik mekanizmalar üzerinden gerçekleşmekte olup, fibromiyaljiye özgü klinik veriler henüz mevcut değildir.

6. Entegre Teorik Değerlendirme

Fibromiyalji, çok eksenli biyolojik bozuklukların etkileşimiyle şekillenen bir sendromdur: merkezi sensitizasyon, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve enerji metabolizması bozukluğu birbirine bağlı halkalardır.

BHB, bu halkalar arasında özellikle metabolik-immün eksende dengeleyici bir etki gösterebilecek potansiyele sahiptir.

•          Nörotrofik düzeyde: BDNF ve GDNF artışı sayesinde sinaptik plastisite güçlenebilir ve ağrı devrelerindeki hipersensitivite azaltılabilir (1).

•          İmmün düzeyde: NF-κB baskılanması ve mikroglial aktivitenin azalmasıyla nöroinflamasyon hafifleyebilir (2).

•          Metabolik düzeyde: NADPH/NADP⁺ dengesi, AMPK aktivasyonu ve ROS tamponlanması aracılığıyla oksidatif yük azaltılabilir (3).

•          Vasküler düzeyde: Dolaylı olarak endotelyal fonksiyonun korunması ve doku oksijenlenmesinde minimal düzelme sağlanabilir (4).

Ancak BHB’nin vasküler NO ve endotelin-1 eksenlerinde etkisizliği, fibromiyaljinin mikrosirkülatuvar bileşeni üzerinde sınırlı bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Benzer şekilde, klinik düzeyde BHB takviyesi veya ketojenik stratejiler üzerine kontrollü insan çalışmaları henüz az sayıdadır; bu nedenle translasyonel kanıt düzeyi zayıftır.

Tartışma

β-Hidroksibütirat, enerji metabolizmasının yeniden dengelenmesi, nörotrofik faktör üretimi ve mikroglial inflamasyonun baskılanması üzerinden fibromiyaljiye özgü biyolojik süreçlerde teorik düzeyde umut verici görünmektedir.

Fibromiyaljide sıklıkla bildirilen hipometabolik kas durumu, mitokondriyal disfonksiyon, artmış ROS düzeyleri ve nöroinflamasyon göz önüne alındığında, BHB’nin bu alanlarda çok yönlü düzenleyici potansiyel taşıdığı düşünülmektedir (1–3).

Bununla birlikte, BHB’nin doz, süre ve uygulama formu (diyet vs. eksternal keton takviyesi) açısından güvenli ve etkin aralıkları net olarak tanımlanmamıştır.

Ayrıca BHB’nin vasküler sistem, nörotransmitter denge veya endojen antioksidan enzim ekspresyonu üzerindeki uzun vadeli etkileri hâlâ belirsizdir (4).

Bu nedenle BHB, mekanistik plauzibilitesi yüksek, ancak klinik kanıtı eksik bir molekül olarak değerlendirilmelidir.

Gelecekte yapılacak çalışmalarda, biyobelirteç temelli yaklaşımlar (BDNF, IL-6, MDA, TAC, Nrf2 aktivasyonu) ve fonksiyonel nörogörüntüleme yöntemleri (fMRI, PET) kullanılarak BHB’nin santral sensitizasyon üzerindeki etkileri aydınlatılabilir.

Sonuç

β-Hidroksibütirat, nörotrofik, immünomodülatör ve antioksidan eksenlerde fibromiyalji patofizyolojisiyle biyolojik uyum gösteren bir metabolittir (1–4).

BHB, enerji metabolizmasını optimize ederek, mikroglial inflamasyonu baskılayarak ve nöronal rejenerasyonu destekleyerek teorik olarak semptomatik iyileşme sağlayabilir.

Ancak bu potansiyel, henüz translasyonel ve klinik düzeyde doğrulanmamıştır. Bu nedenle BHB, hipotez üreten bir araştırma adayı olarak görülmeli; klinik uygulama öncesi randomize kontrollü çalışmalarla desteklenmelidir.

Kaynaklar

1.         Poff AM, Koutnik AP, Egan B. Ketone supplementation improves neurotrophin signaling and synaptic function: implications for neurological disorders. Nutr Neurosci. 2023;26(1):23–35.

2.         Rojas-Morales P, et al. β-Hydroxybutyrate suppresses NF-κB activation and neuroinflammation through epigenetic regulation. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10057.

3.         Koppel SJ, et al. Ketone metabolism supports NADPH balance and redox homeostasis. Mol Neurobiol. 2023;60(5):3509–3521.

4.         Elamin M, et al. Vascular effects of ketogenic interventions: a systematic review. Front Cardiovasc Med. 2023;10:1159080.

 

Midazolam’ın Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji (FMS), merkezi sensitizasyon, nörotransmitter dengesizlikleri, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve mikrosirkülatuvar disfonksiyonla seyreden, kronik yaygın ağrı sendromudur. Mevcut tedavi stratejileri genellikle semptomatik olup, fizyopatolojik düzeyde hedefe yönelik ajanlar sınırlıdır.

Midazolam, benzodiazepin sınıfından, GABA_A reseptörlerinin pozitif allosterik modülatörü olarak merkezi sinir sistemi üzerinde inhibitör nörotransmisyonu artırır. Bu derlemede, midazolamın fibromiyalji fizyopatolojisinde yer alan mekanizmalar üzerindeki olası etkileri nörotransmitter, immün, oksidatif ve rejeneratif eksenler üzerinden değerlendirilmiş ve teorik olarak analiz edilmiştir.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları Üzerindeki Etkisi

Midazolam, GABA_A reseptörlerine bağlanarak inhibitör postsinaptik akımları artırır ve böylece ağrı iletim yollarında sinaptik inhibisyonu güçlendirir (1). Bu etki, özellikle spinal dorsal boynuz seviyesinde ağrı sinyallerinin baskılanmasında önemlidir (2).

Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, intratekal midazolam uygulamasının, GABA_A aracılı inhibitör iletimi artırarak ve NMDA reseptör aktivitesini dolaylı baskılayarak ağrı davranışlarını azalttığını göstermektedir (2,3).

Bu mekanizma, merkezi sensitizasyonun baskılanması ve hiperaljezi döngüsünün zayıflatılması açısından fizyolojik bir dayanak sağlar.

Bununla birlikte, fibromiyaljiye özgü nörotransmitter yolakları olan substans P, BDNF, MAPK/ERK, PI3K/Akt eksenlerinde midazolamın doğrudan düzenleyici etkisini destekleyen veri bulunmamaktadır (4).

Dolayısıyla midazolam, nörotransmitter bazlı genel ağrı modülasyonu sağlasa da, fibromiyaljiye özgü nöroplastik mekanizmalara doğrudan etki etmez.

2. Otoimmün Sistem ve Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkisi

Midazolam’ın periferik benzodiazepin reseptörleri (TSPO) üzerinden mikroglial aktiviteyi modüle edebileceği düşünülmektedir (5). Bu reseptörler, mitokondriyal dış membranda yer alır ve nöroimmün yanıtın düzenlenmesinde rol oynar.

Ancak midazolamın TLR (Toll-like receptor), NF-κB, veya NLRP3 inflamozom yolakları üzerindeki etkisine dair doğrudan kanıt bulunmamaktadır (6).

Bazı in vitro veriler, midazolamın mikroglial sitokin salınımını azaltabileceğini öne sürse de bu etki yüksek konsantrasyonlarda ve farmakolojik olmayan doz aralıklarında gözlenmiştir.

Bu nedenle midazolam’ın fibromiyaljideki nöroinflamatuvar komponent üzerinde belirgin veya sürdürülebilir bir etki göstermesi olası değildir.

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres Üzerindeki Etkisi

Midazolam’ın antioksidan savunma sistemlerine doğrudan etkisi gösterilmemiştir; ancak dolaylı yoldan NMDA-bağımlı eksitotoksisitenin baskılanması yoluyla oksidatif stresin azalmasına katkı sağlayabileceği düşünülmektedir (7).

NMDA reseptör aktivasyonu, Ca²⁺ aşırı girişi ve ROS üretimini tetikleyerek hücresel hasara yol açar. Midazolam, bu eksitotoksik süreci GABA_A aktivasyonu üzerinden dengeleyici inhibitör tonusla sınırlayabilir.

Ancak Nrf2/ARE, HO-1, veya SOD/katalaz gibi antioksidan yolaklarda doğrudan etkisine dair deneysel veri bulunmamaktadır. Bu nedenle midazolam’ın oksidatif stres azaltıcı etkisi dolaylıdır (7).

4. Vasküler Sistem Üzerindeki Etkisi

Midazolam’ın vasküler etkileri sınırlı ve sekonder niteliktedir.

Sempatik sinir sistemini baskılayarak geçici vazodilatasyon oluşturabilir; bu etki genellikle anestezik dozlarda gözlenir (8).

Ancak NO-sGC-cGMP, endotelin-1, veya prostasiklin gibi vasküler düzenleyici sistemler üzerinde moleküler düzeyde etki göstermediği bilinmektedir.

Dolayısıyla midazolam, mikrosirkülasyon veya endotelyal fonksiyon üzerinde fibromiyaljiye özgü terapötik etki sunmamaktadır (8).

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon Üzerindeki Etkisi

Preklinik veriler, midazolam’ın hipoksik veya travmatik nöronal hasar modellerinde nöroprotektif etki gösterebileceğini ortaya koymuştur (7).

Bu etkiler, NMDA eksitotoksisitesinin baskılanması, Ca²⁺ homeostazının korunması ve mitokondriyal fonksiyonun stabilize edilmesi üzerinden açıklanmaktadır.

Ancak midazolam’ın nörotrofik faktör ekspresyonu (NGF, BDNF), mitokondriyal biyogenez veya rejeneratif yolaklar (AMPK, PGC-1α) üzerindeki etkilerini destekleyen yeterli veri mevcut değildir (9).

Bu nedenle, rejeneratif katkısı nöroprotektif düzeyde dolaylı kalmaktadır.

6. Entegre Model Üzerinden Teorik Değerlendirme

Fibromiyalji, merkezi sensitizasyon ve nöroimmün aktivasyon merkezli bir sendromdur. Midazolam, bu sistemin yalnızca GABA_A aracılı inhibitör kontrol kısmını etkiler.

Teorik modele göre:

•          Spinal düzeyde inhibitör GABA sinyallemesinin güçlenmesi, merkezi sensitizasyonu kısmen baskılayabilir (1–3).

•          NMDA aracılı aşırı eksitasyonun önlenmesi, oksidatif stres yükünü azaltabilir (7).

•          Mikroglial aktivite ve proinflamatuvar sinyalleşme üzerindeki etkiler, TSPO etkileşimi düzeyinde olası, ancak kanıta dayalı değildir (5,6).

•          Vasküler, rejeneratif ve biyokimyasal nörotransmitter yolakları üzerindeki etkileri sınırlıdır (4,8,9).

Bu nedenle midazolam, fibromiyaljide semptomatik düzeyde ağrı kontrolüne katkı sağlayabilecek bir ajan olarak teorik değer taşımakla birlikte, fizyopatolojik bütünlüğü hedefleyen bir tedavi aracı olarak yetersizdir.

Tartışma

Midazolam, spinal inhibitör devreleri güçlendirmesi sayesinde akut ağrı modülasyonunda etkin bir ajan olarak bilinir.

Ancak fibromiyalji gibi multisistemik, nöroimmün ve metabolik dengesizliklerle seyreden kronik ağrı sendromlarında, midazolam’ın etki alanı yalnızca GABAerjik sistemle sınırlı kalmaktadır.

Mevcut literatür, midazolamın NMDA aracılı eksitotoksisiteyi baskılayarak nöroprotektif etki gösterebildiğini (7) ve mikroglial aktiviteyi sınırlı düzeyde etkileyebildiğini (5) ortaya koymaktadır. Ancak bu etkilerin fibromiyaljiye özgü uzun dönemli nöroplastik bozuklukları düzeltmeye yeterli olmadığı görülmektedir.

Klinik düzeyde, midazolam uygulaması yalnızca ağrı alevlenmelerinde kısa süreli destek olarak düşünülebilir.

Kronik kullanım, sedasyon, tolerans gelişimi ve bağımlılık riski nedeniyle önerilmez.

Gelecekte, GABA modülasyonu ile nöroinflamasyonun entegre hedeflendiği bileşik stratejiler (örneğin GABA_A modülatörleri + NF-κB inhibitörleri) fibromiyalji tedavisinde translasyonel değer taşıyabilir.

Sonuç

Midazolam, GABA_A aracılı inhibitör sinyallemeyi güçlendirerek spinal düzeyde ağrı modülasyonuna katkı sağlayabilir (1–3).

Ancak vasküler, oksidatif, rejeneratif ve immün sistem üzerindeki etkilerinin zayıf olması nedeniyle fibromiyalji tedavisinde fizyopatolojik temelli ajan olarak uygun değildir (4–9).

Klinik düzeyde yalnızca semptomatik destek veya adjuvan rolü düşünülebilir.

Bu nedenle, midazolam’ın fibromiyalji tedavisindeki rolü teorik plauzibilite düzeyinde kalmakta, translasyonel kanıt gerektirmektedir.

Kaynaklar

1.         StatPearls. Midazolam. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

2.         Nagahama T, et al. Effects of midazolam on pain behaviors and spinal c-Fos expression in a rat model of neuropathic pain. Brain Res. 2000;866(1-2):205–215.

3.         Kim MH, et al. Synergistic analgesic effects of intrathecal midazolam combined with NMDA receptor antagonist in rats. Anesthesiology. 2001;94(5):890–896.

4.         Sawynok J, et al. GABA receptor modulation of pain: new insights. Pain Res Manag. 2003;8(3):153–161.

5.         Wikipedia. Benzodiazepine peripheral receptor (TSPO). https://en.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine.

6.         Krames ES, et al. Neuroimmune interactions in chronic pain: Clinical implications. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3400.

7.         Park J, et al. Protective effects of midazolam against hypoxia-induced neuronal damage via NMDA inhibition. Brain Res. 2019;1714:123–130.

8.         Rudolph U, et al. The pharmacologic profile of midazolam and its GABAA receptor-mediated effects. CNS Drugs. 2024;38(2):123–138.

9.         Aley KO, et al. Peripheral nerve regeneration and growth factors. Neurosci Lett. 1998;257(2):85–88.

 

Niridazole’un Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkilerinin Değerlendirilmesi: Sistematik Derleme ve Teorik Yorum

Özet

Fibromiyalji (FMS), merkezi sensitizasyon, nöroimmün aktivasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülatuvar bozuklukların etkileşimiyle seyreden heterojen bir ağrı sendromudur. Niridazole; tarihsel olarak antiparaziter kullanılan, immün baskılayıcı yan etkileri ve mitokondriyel oksidasyon üzerindeki inhibitör etkileri ile tanımlanmış bir bileşiktir. Bu derleme, niridazole’un FMS patofizyolojisinin ana eksenleri üzerindeki olası etkilerini sistematik olarak tartışır; güçlü ve zayıf yönleri bilimsel temkinlilikle ortaya koyar.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları

Mevcut farmakoloji özetleri ve birincil kaynaklar, niridazole’un glutamat/NMDA, substans P, BDNF veya serotonerjik sistemler üzerinde doğrudan modülatör bir etkisini desteklememektedir (1,2). FMS’deki merkezi sensitizasyon düğümlerini doğrudan hedeflediğine dair kanıt bulunmadığından, ağrı işleme devrelerine farmakolojik bir etkisi şimdilik beklenmez (1,2).

Değerlendirme: Ağrı nörotransmisyonuna yönelik doğrudan bir etki kanıtı olmaması, niridazole’u FMS’nin çekirdek santral mekanizmaları açısından zayıf konumda bırakır (1,2).

2. Otoimmün Sistem ve Nöroinflamasyon

Niridazole, deneysel çalışmalarda hücresel immün yanıtın baskılanması ile ilişkilendirilmiştir. Eski ama nitelikli veriler, T-hücre aracılı cevapların ve lenfokin salınımının baskılanabildiğini; deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) modelinde inflamatuvar aktivitenin azaltılabildiğini göstermiştir (3,4). FMS’ye eşlik eden nöroimmün aktivasyon (mikroglial uyarılma ve proinflamatuvar sitokin tonu) düşünüldüğünde, bu immün baskılayıcı profil teorik bir fayda alanı işaret eder (3,4).

Değerlendirme: İmmün eksende teorik bir yarar söz konusu olsa da, veriler FMS’ye özgü değildir ve translasyonel boşluk belirgindir (3,4).

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres

Niridazole, mitokondriyel NADH oksidasyonunu inhibe edebilir; bu durum oksidatif fosforilasyonda bozulma, ATP sentezinde azalma ve sonuç olarak oksidatif stres yükünde artış riskini doğurur (5). FMS’de halihazırda rapor edilen mitokondriyel kırılganlık ve oksidatif dengesizlik düşünüldüğünde, bu etki karşıt-yönlü bir risk oluşturur (5).

Değerlendirme: Potansiyel immün yarara karşın, mitokondriyel disfonksiyon riski FMS açısından klinik uygunluğu sınırlar (5).

4. Vasküler Sistem ve Mikrosirkülasyon

Niridazole’un NO–sGC–cGMP, endotelin-1 ya da endotel bariyer fonksiyonu gibi vasküler/mikrosirkülatuvar eksenlerde doğrudan etkisine dair kanıt yoktur (1). FMS’de bildirilen kapiller disfonksiyonla biyolojik köprü kuran veri mevcut değildir (1).

Değerlendirme: Vasküler eksende kanıt yokluğu, FMS mikrosirkülasyon bileşeni için sınırlayıcıdır (1).

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon

Niridazole’un NGF/BDNF, AMPK, mitofaji/mitokondriyal biyogenez gibi rejeneratif/bakım yolaklarını desteklediğine dair veri bulunmamaktadır. Sinir dokusu iyileşmesi veya kas iskelet sistemi rejenerasyonu yönünde kanıtlanmış bir etkisi yoktur (1,2,5).

Değerlendirme: Rejeneratif eksende kanıt yok; hatta mitokondriyel inhibisyon, onarım kapasitesini zayıflatıcı etki gösterebilir (5).

6. Entegre Teorik Değerlendirme

•          Olası artı: T-hücre aracılı immün aktivitenin baskılanması ile nöroinflamatuvar tonun düşürülmesi teorik olarak ağrı amplifikasyon çevrimini zayıflatabilir (3,4).

•          Kritik eksi: Mitokondriyel NADH oksidasyonunun inhibisyonu, enerji metabolizmasını bozup oksidatif stresi artırabilir; bu, FMS’de kas yorgunluğu ve santral enerji yetersizliği semptomatolojisini kötüleştirme potansiyeli taşır (5).

•          Net tablo: Ağrı nörotransmisyonu, mikrosirkülasyon ve rejenerasyon eksenlerinde kanıt boşluğu; immün eksende tarihsel/deneysel ama FMS-dışı kanıtlar. Bu dengesiz profil, FMS’de klinik kullanım için rasyonel dayanağı zayıf kılar (1–5).

Klinik Yansımalar ve Araştırma Gündemi

Niridazole’un fibromiyaljide (FMS) rutin veya deneysel klinik kullanımını destekleyen herhangi bir doğrudan kanıt bulunmamaktadır. İlacın T-hücre aracılı immün yanıtı baskılayıcı etkileri (3,4), teorik olarak nöroinflamatuvar sürecin hafiflemesine katkı sağlayabilir. Ancak bu fayda potansiyeli, mitokondriyel NADH oksidasyonunun inhibisyonu nedeniyle enerji metabolizması ve oksidatif denge üzerinde zararlı etki riskiyle dengelenmektedir (5).

Fibromiyalji hastalarında sıklıkla raporlanan mitokondriyal kırılganlık, kas içi oksidatif stres artışı ve ATP üretim yetersizliği göz önünde bulundurulduğunda, niridazole’un bu grupta enerjetik toksisite riski taşıdığı düşünülmelidir.

Bu nedenle FMS’de kullanımı, fizyopatolojik olarak tutarsız ve risk–yarar dengesi olumsuz bir seçenek olarak değerlendirilir (1–5).

Araştırma Önerileri:

1.         İn vitro nöroimmün modeller:

Niridazole’un mikroglia ve astrosit kültürlerinde oluşturduğu immün profili anlamak için IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin ekspresyon düzeyleri analiz edilmelidir.

Eşzamanlı olarak hücresel viyabilite (MTT testleri) ve mitokondriyal membran potansiyeli (JC-1 veya TMRE floresan testleri) değerlendirilmelidir. Bu, immün baskılama ile enerji toksisitesi arasındaki dengeyi tanımlamak açısından kritik olacaktır (3–5).

2.         Mitokondri hedef doğrulama çalışmaları:

Niridazole’un mitokondriyel solunum zinciri üzerindeki etkileri, Seahorse XF analizörleri ile ölçülen oksijen tüketim hızı (OCR), ATP üretim hızı ve proton sızıntısı parametreleri üzerinden doğrulanmalıdır.

Böylece mitokondriyel toksisite profili ve doz-bağımlı enerji yetersizliği eşiği ortaya konabilir (5).

3.         Düşük doz – kısa maruziyet stratejileri:

Eğer immün baskılayıcı etkiler hücresel enerji bütünlüğü korunarak doğrulanırsa, düşük doz ve kısa süreli uygulama protokollerinin mitokondriyel güvenlik eşiği araştırılmalıdır.

Bu yaklaşım, immünomodülatör etkiden faydalanırken enerji toksisitesini en aza indirmeyi hedefleyebilir (3–5).

4.         Klinik geçiş öncesi güvenlilik:

Niridazole’un sistemik enerji metabolizması üzerindeki olumsuz etkileri göz önüne alındığında, randomize klinik çalışmalar öncesinde faz-0 veya erken faz IIa düzeyinde, biyobelirteç odaklı güvenlilik protokolleri zorunludur.

Bu fazlarda serum laktat, kreatin kinaz, oksidatif stres belirteçleri (MDA, GSH/GSSG oranı) ve kas biyopsisiyle mitokondriyal fonksiyon parametreleri izlenmelidir (1–5).

Niridazole, FMS tedavisinde nöroimmün eksende teorik bir fayda potansiyeli taşısa da, mitokondriyel inhibisyon ve enerji toksisitesi riski nedeniyle fizyopatolojik açıdan çelişkili bir ajandır.

Bu nedenle klinik araştırmalarda öncelik, in vitro doğrulama ve toksisite eşiğinin belirlenmesi olmalı; insan çalışmalarına geçmeden önce biyokimyasal, metabolik ve immünolojik çoklu güvenlilik göstergeleri netleştirilmelidir (1–5).

Araştırma önerileri (yalnızca hipotez üretimi düzeyinde):

Araştırma önerileri yalnızca hipotez üretimi düzeyinde değerlendirilmelidir. Niridazole’un fibromiyalji fizyopatolojisinde potansiyel etki alanlarını anlamak için öncelikle hücresel, moleküler ve translasyonel basamaklar titizlikle planlanmalıdır.

İlk olarak, in vitro mikroglia ve astrosit kültürlerinde yapılacak deneylerde niridazole’un sitokin profili üzerindeki etkileri ayrıntılı biçimde incelenmelidir. Bu çalışmalar, IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi nöroinflamatuvar belirteçlerin ekspresyonundaki değişimleri takip etmeyi hedeflemelidir. Aynı deneylerde hücresel viyabilite testleri (örneğin MTT veya resazurin bazlı yöntemlerle) ve mitokondriyal membran potansiyeli ölçümleri (JC-1 veya TMRE floresan boyalarıyla) eşzamanlı olarak yapılmalıdır. Bu çift parametreli yaklaşım, niridazole’un immün baskılama etkisi ile enerji toksisitesi riski arasındaki dengeyi doğru biçimde ortaya koyacaktır (3–5).

İkinci aşamada, ilacın mitokondri hedef etkileri doğrulanmalıdır. Bu amaçla Seahorse XF Analyzer gibi gelişmiş metabolik profilleme teknolojileri kullanılarak, hücrelerin oksijen tüketim hızı (OCR), ATP üretim kapasitesi, proton sızıntısı ve mitokondriyal rezerv kapasitesi değerlendirilmelidir. Bu testler, niridazole’un NADH oksidasyonundaki inhibitör etkilerinin hücresel enerji üretimine yansımasını nicel olarak gösterecektir (5).

Eğer yapılan çalışmalar immün baskılama yönünde belirgin bir sinyal ortaya koyarsa, sonraki adım olarak düşük doz ve kısa maruziyet stratejileri araştırılmalıdır. Bu yaklaşım, immünmodülatör faydayı korurken enerji toksisitesi eşiğinin altındaki güvenli konsantrasyonları belirlemeye yardımcı olacaktır. Böylece, ilacın düşük doz-yüksek etki profili olup olmadığı deneysel olarak test edilebilir (3–5).

Son olarak, herhangi bir klinik uygulamaya geçilmeden önce randomize klinik çalışma öncesi güvenlilik odaklı faz-0 veya erken faz IIa denemeleri planlanmalıdır. Bu denemelerde, serum oksidatif stres belirteçleri (MDA, GSH/GSSG oranı), kas enerji metabolizması parametreleri ve mitokondri fonksiyon biyobelirteçleri izlenmelidir. Bu süreç, ilacın farmakodinamik profili, toksisite eşiği ve biyobelirteç temelli güvenlilik verilerini ortaya koyarak translasyonel aşamaya bilimsel zemin hazırlayacaktır (1–5).

Bu öneriler bir tedavi planı değil, yalnızca hipotez oluşturma ve deneysel doğrulama için bilimsel çerçeve niteliğindedir. Niridazole’un potansiyel etkilerinin gerçek değeri ancak bu çok katmanlı araştırma basamakları tamamlandıktan sonra güvenle değerlendirilebilir.

Sonuç

Niridazole, T-hücre aracılı nöroimmün yanıtı baskılama potansiyeli nedeniyle teorik bir antiinflamatuvar pencere sunsa da (3,4), mitokondriyel NADH oksidasyonunu inhibe eden etkisi enerji metabolizmasını bozarak FMS fizyopatolojisiyle çelişebilir ve oksidatif stres riskini artırabilir (5). Nörotransmitter, vasküler ve rejeneratif eksenlerde doğrudan etki kanıtı bulunmamaktadır (1,2). Bu nedenle niridazole’un fibromiyalji tedavisinde klinik kullanımı önerilmemektedir; olası immün fayda hipotez düzeyinde kalmakta, mitokondriyel risk ağır basmaktadır (1–5).

Kaynaklar

1.         WHO Model Prescribing Information: Drugs Used in Parasitic Diseases. Niridazole monograph.

2.         PubChem. Niridazole—Compound Summary.

3.         Pelley RP, et al. Niridazole as suppressant of cell-mediated immune responses. J Immunol. 1975;114(6):1955-1960.

4.         Pincus T, et al. Effects of niridazole on experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuropathol Exp Neurol. 1977;36(1):43-50.

5.         Aicardi G, et al. Niridazole inhibition of mitochondrial NADH oxidation in cardiac mitochondria. Biochem Pharmacol. 1980;29(3):367-372.

 

Oxymatrine’in Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji (FMS), merkezi sensitizasyon, nöroimmün aktivasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülatuvar disfonksiyonun etkileşimiyle ortaya çıkan karmaşık bir ağrı sendromudur. Bu derlemede, Oxymatrine’in FMS patofizyolojisindeki potansiyel etkileri güncel literatür ışığında sistematik biçimde değerlendirilmiştir. Molekülün nörotransmitter, immün, oksidatif ve nöroprotektif eksenlerde çok yönlü etkiler gösterebildiği, bu nedenle fibromiyalji yönetiminde biyolojik olarak plauzibl bir ajan olabileceği öne sürülmektedir.

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları Üzerindeki Etkisi

Oxymatrine, NR2B alt birimli NMDA reseptörleri ve ERK/CREB sinyal yolaklarını inhibe ederek nöropatik ağrı modellerinde analjezik etki göstermiştir (1). NMDA reseptör aktivitesinin baskılanması, glutamat aracılı santral sensitizasyonun azalmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca CREB fosforilasyonunun engellenmesi, ağrı plastisitesinde rol oynayan genlerin ekspresyonunu azaltabilir (1). Bununla birlikte substans P, BDNF ve PI3K/Akt yolakları üzerindeki etkisine ilişkin veriler sınırlıdır (1).

Bu mekanizmalar, FMS’de görülen spinal hipereksitabilite ve nöroplastik yeniden yapılanma süreçlerinin modülasyonuna yönelik biyolojik olasılık sunmaktadır.

2. Otoimmün Sistem Üzerindeki Etkisi

Oxymatrine, TLR4/NF-κB yolaklarını inhibe ederek mikroglial aktivasyonu baskılar ve IL-6, TNF-α, IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltır (2). Bu etki, FMS’de tanımlanan nöroinflamatuvar mikroçevrenin yumuşatılmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca, glial hücre kaynaklı sinyallerin (astroglial GFAP, mikroglial Iba1) azalması, ağrı iletimini zayıflatabilir (2).

Böylece Oxymatrine, nöroimmün modülasyon üzerinden santral sensitizasyonun immün bileşenlerini hedef alabilecek potansiyele sahiptir.

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres Üzerindeki Etkisi

Oxymatrine’in Nrf2/HO-1 yolunu aktive ettiği, AMPK fosforilasyonunu artırdığı ve ROS üretimini azalttığı gösterilmiştir (3). Bu etki, FMS’de görülen mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif dengesizlik üzerinde dengeleyici rol oynayabilir.

Nrf2 aktivasyonu, antioksidan enzimlerin (SOD, catalase, GPx) ekspresyonunu artırırken, AMPK aktivasyonu enerji metabolizmasını optimize eder (3).

Bu sayede Oxymatrine, kas yorgunluğu, mitokondriyal stres ve enerji yetmezliği gibi fibromiyalji semptomlarının biyokimyasal altyapısına dolaylı destek sağlayabilir.

4. Vasküler Sistem Üzerindeki Etkisi

Oxymatrine’ın doğrudan NO–sGC–cGMP veya endotelin-1 yolaklarını modüle ettiğine dair veri mevcut değildir (4). Ancak antiinflamatuar ve antioksidan etkilerinin dolaylı olarak endotel fonksiyonunu koruyabileceği düşünülmektedir (4).

Oksidatif stresin azalması, endotel nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesinin sürdürülmesine yardımcı olabilir. Bu durum, kapiller mikrosirkülasyonun ve doku oksijenlenmesinin iyileşmesine katkı sağlayabilir (4).

Dolayısıyla Oxymatrine, vasküler tonusu doğrudan değil, sekonder biyokimyasal mekanizmalar üzerinden etkileyebilecek bir profil sergiler.

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon Üzerindeki Etkisi

Oxymatrine’ın nöronal apoptozu azalttığı ve nöroprotektif etki gösterdiği çeşitli preklinik modellerde bildirilmiştir (5).

Mitokondriyal fonksiyonları koruyarak membran stabilitesini, Ca²⁺ homeostazını ve sinaptik bütünlüğü desteklediği öne sürülmektedir (5). Ancak NGF, BDNF, PGC-1α, mitofaji veya autofaji yolaklarına doğrudan etkisi yeterince aydınlatılmamıştır.

Bu nedenle Oxymatrine’in rejeneratif kapasitesi dolaylı düzeyde kalmaktadır; ancak nöronal dejenerasyonu önleyici etkisi translasyonel açıdan dikkate değerdir (5).

6. Entegre Model Üzerinden Teorik Değerlendirme

Fibromiyalji patofizyolojisi çoklu biyolojik eksenlerin kesişimiyle şekillenir. Bu çerçevede Oxymatrine’in etkileri şu şekilde özetlenebilir:

•          Nörotransmitter ekseni: NMDA reseptör ve ERK/CREB inhibisyonu yoluyla merkezi sensitizasyonun baskılanması (1).

•          İmmün eksen: TLR4/NF-κB baskısı sayesinde mikroglial aktivitenin ve sitokin salınımının azaltılması (2).

•          Metabolik/oksidatif eksen: Nrf2/HO-1 ve AMPK aktivasyonu ile oksidatif stresin azaltılması ve enerji metabolizmasının dengelenmesi (3).

Bu bütüncül tablo, Oxymatrine’i fizyopatoloji temelli bir adjuvan ajan olarak öne çıkarmaktadır. Bununla birlikte vasküler regülasyon ve rejeneratif süreçler üzerindeki etkilerinin sınırlı olması, monoterapi yerine kombine yaklaşımlarda tamamlayıcı ajan olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir (4,5).

Klinik Yansımalar ve Araştırma Gündemi

•          Klinik uygulama: Şu anda Oxymatrine’in FMS’de rutin klinik kullanımı için doğrudan insan verisi bulunmamaktadır. Ancak immün baskılayıcı ve oksidatif stres düzenleyici etkilerinin kombinasyonu, gelecekte biyobelirteç-temelli kişiselleştirilmiş tedavi protokollerinde değerlendirilebilir (1–5).

•          Araştırma öncelikleri:

1.         İn vitro mikroglia modellerinde NF-κB, IL-6 ve TNF-α düzeyleriyle birlikte AMPK/Nrf2 aktivasyon profili eşzamanlı incelenmelidir (2,3).

2.         Hayvan modellerinde spinal sensitizasyon belirteçleri (p-ERK, c-Fos) ve oksidatif stres parametreleri (MDA, GSH/GSSG oranı) birlikte izlenmelidir (1,3).

3.         Klinik öncesi veriler doğrulanırsa, faz-0/IIa düzeyinde biyobelirteç odaklı güvenlilik ve doz-yanıt çalışmaları planlanmalıdır (1–5).

Sonuç

Oxymatrine, merkezi ağrı yolları, nöroimmün regülasyon ve oksidatif stres modülasyonu eksenlerinde etkili olabilecek çok yönlü bir aday moleküldür. Nöronal plastisiteyi, mikroglial aktivasyonu ve mitokondriyal dengesizliği aynı anda hedefleyebilmesi, onu multimodal bir farmakolojik yaklaşımın parçası haline getirmektedir.

Ancak, vasküler regülasyon ve rejeneratif süreçler üzerindeki belirsizlikler nedeniyle, Oxymatrine’in klinik kullanıma geçişi öncesinde moleküler, preklinik ve klinik düzeyde çok katmanlı doğrulama çalışmaları gereklidir. Hipotezimiz, bu ajanın fibromiyalji tedavisinde biyolojik olarak rasyonel, çoklu patomekanizmalara müdahale eden bir ajan olarak değerlendirilebileceğini desteklemektedir (1–5).

Kaynaklar

1.         Wang H, et al. Oxymatrine attenuates neuropathic pain via NR2B/ERK/CREB pathway. Phytomedicine. 2013;20(4):306–313.

2.         Dong XQ, et al. Oxymatrine inhibits TLR4/NF-κB signaling and reduces neuroinflammation. Front Neurosci. 2022;16:977374.

3.         Park J, et al. Oxymatrine ameliorates oxidative stress via AMPK/Nrf2/HO-1 activation. Antioxidants (Basel). 2023;12(12):2078.

4.         Xu J, et al. Organ-protective effects of oxymatrine in inflammatory diseases: A review. Pharmacol Res. 2019;146:104283.

5.         Zhang K, et al. Neuroprotective effects of oxymatrine against neuronal apoptosis. Phytomedicine. 2013;20(11):1023–1028.

 

Profenamine’in Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Literatür Taraması ve Teorik Yorum

Özet

Profenamine, öncelikli olarak antikolinergik etki gösteren; literatürde ayrıca zayıf NMDA reseptör antagonizması ve dolaylı dopaminerjik fasilitasyon ile anılan bir moleküldür. Fibromiyalji (FMS) fizyopatolojisi ağrı işleme devrelerinde merkezi sensitizasyon, nöroimmün aktivasyon, oksidatif stres ve mikrosirkülatuvar disfonksiyon eksenlerinin etkileşimiyle şekillenir. Bu güncellenmiş derleme, profenamine’in FMS’deki olası rolünü kanıta dayalı sınırlılıklar ve biyo-mantıksal (plauzibl) mekanistik çıkarımlar ışığında ele alır. Mevcut veriler, profenamine’in NMDA aracılı nöronal hipereksitabiliteyi zayıflatabileceğini; ancak nöroinflamasyon, oksidatif stres, mikrosirkülasyon ve rejenerasyon alanlarında kanıt boşluklarının belirgin olduğunu göstermektedir (1–6,7–16).

1. Nörotransmitterler ve Ağrı Mekanizmaları

Profenamine’in santral antimuskarinik etkisinin bazal gangliyon devreleri üzerinden dopaminerjik transmisyonu kolaylaştırabileceğine ilişkin ikincil kaynaklar mevcuttur (1,2). Bunun yanında, ajanın zayıf NMDA reseptör antagonizması bildirilmiş olup; NMDA blokajının hem deneysel nöropatik ağrı modellerinde hem de kronik ağrı durumlarında ağrı duyarlılığını azaltabildiği iyi tanımlanmıştır (3–6). FMS’de glutamat/NMDA aracılı spinal hipereksitabilite ve santral amplifikasyon kritik olduğundan, profenamine’in glutamaterjik tonusu azaltıcı etkisi teorik bir analjezik sinerji potansiyeli sunar (3–6). Bununla birlikte, profenamine’e özgü substans P, BDNF, MAPK/ERK, PI3K/Akt yolaklarına dair doğrudan kanıt bulunmamaktadır; bu alandaki çıkarımlar sınıf etkisi ve dolaylı kaynaklara dayanmaktadır (4–6).

2. Otoimmün Sistem

FMS’de santral nöroinflamasyon (mikroglial aktivasyon), TLR/NF-κB/NLRP3 eksenleri ve glia-nöron etkileşimi önem taşır (7–10). Profenamine için TLR, NF-κB, NLRP3 ya da glial aktiviteyi doğrudan modüle eden bir etki raporlanmamıştır; bu nedenle immün eksen üzerinde kanıtlanmış bir terapötik katkı öne sürülemez (7–10).

3. Antioksidan Sistem ve Oksidatif Stres

FMS hastalarında oksidatif stres ve antioksidan savunma (Nrf2/SOD/katalaz) dengesinde bozulma sık bildirilir (11,12). Profenamine’in Nrf2 aktivasyonu, enzimatik antioksidanlar (SOD, katalaz) veya ROS üzerine etkisini gösteren çalışma yoktur; dolayısıyla oksidatif yük düzeyinde bir fayda şu an için kanıt dışıdır (11,12).

4. Vasküler Sistem

FMS’de mikrosirkülatuvar disfonksiyon, endotel NO biyoyararlanımı ve endotelin-1 dengesizlikleri tartışılır (13,14). Profenamine’in NO–sGC–cGMP hattı, endotelin-1 veya kapiller perfüzyon üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır (13,14). Bu nedenle vasküler-odaklı semptomlar (soğukluk, hassasiyet, kas perfüzyon bozukluğu) açısından profenamine için mekanistik dayanak sınırlıdır.

5. Dejenerasyon ve Rejenerasyon

Ağrı kronifikasyonunda NGF/BDNF aracılı nöroplastisite, mitokondriyal biyoloji ve mitofaji önemli olsa da, profenamine’in NGF, BDNF, AMPK, mitofaji/PGC-1α eksenlerinde doğrudan etki gösterdiğine dair yayın mevcut değildir (15,16). Bu nedenle sinir rejenerasyonu veya plastisiteyi yeniden dengeleme iddiaları temellendirilemez (15,16).

6. Entegre Teorik Değerlendirme

•          Güçlü mekanistik dayanak: Zayıf NMDA antagonizması ile glutamaterjik hipereksitabilitenin baskılanması; antimuskarinik etki ile dolaylı dopaminerjik fasilitasyon kombinasyonu, merkezi sensitizasyonun belirli bileşenlerini zayıflatabilir (1,3–6).

•          Sınırlılıklar: Nöroimmün modülasyon, oksidatif stres, mikrosirkülasyon ve rejeneratif yolaklarda kanıt yoktur (7–16). FMS’nin çekirdek biyolojisi çok eksenli olduğundan, tek eksenli NMDA/dopamin yaklaşımı semptomatik olabilir; hastalığı dönüştürücü etki beklemek erken görünmektedir.

•          Klinik senaryo (hipotez): Serotonin-noradrenalin eksenli yaklaşımlara (SNRİ/Trisiklikler) kısmi yanıt veren ve glutamaterjik katkısı baskın fenotipte, profenamine kısa süreli, dikkatli seçilmiş kullanımlarda semptomatik analjeziye katkı potansiyeli taşıyabilir. Ancak bu öneri hipotez düzeyindedir ve prospektif kanıta gereksinim vardır (3–6,7–10).

Klinik Yansımalar ve Araştırma Gündemi

•          Klinik kullanım (mevcut kanıt durumu): Profenamine’in FMS’de rutin kullanımı için doğrudan klinik kanıt bulunmamaktadır. Potansiyel antikolinerjik yan etkiler (kognitif etkilenme, ağız kuruluğu, kabızlık, göz içi basıncı, taşikardi) ile ilaç etkileşimleri akılda tutulmalıdır (1,2).

•          Translasyonel/klinik araştırma önerileri:

1.         İn vitro/spinal dilim modellerinde profenamine’in NMDA akımları, p-ERK/CREB, c-Fos ve genel eksitabilite üzerindeki etkisi; GABAerjik ton ile etkileşimi birlikte incelenmeli (3–6).

2.         Mikroglia/astroglia ko-kültürlerinde TLR/NF-κB/NLRP3 üzerine negatif veri hipotezini test etmek üzere keşif-odaklı taramalar yapılmalı (7–10).

3.         Klinik faz-0/IIa tasarımlarında QST (quantitative sensory testing), ağrı skorları, uyku ölçütleri, yorgunluk ve bilişsel yakınmalar; ayrıca soğuk provokasyon kapillaroskopisi ve biyobelirteçler (örn. sitokin paneli, oksidatif stres belirteçleri) birlikte değerlendirilmelidir (11–14).

4.         Fenotipleme: Glutamaterjik katkı şüphesi yüksek FMS alt grupları (yüksek ağrı amplifikasyonu, allodini) hedeflenmeli; doz-yanıt ve tolerabilite penceresi tanımlanmalıdır (3–6).

Sonuç

Profenamine, zayıf NMDA antagonizması ve dolaylı dopaminerjik fasilitasyon ile merkezi sensitizasyonun belirli bileşenlerini semptomatik olarak hafifletme potansiyeline sahiptir (1,3–6). Ancak nöroinflamasyon, oksidatif stres, vasküler disfonksiyon ve rejenerasyon eksenlerinde kanıt yokluğu, ajanın fizyopatoloji-temelli dönüştürücü bir tedavi olarak konumlanmasını şu aşamada sınırlar (7–16). Bu nedenle profenamine, dirençli ağrı fenotiplerinde hipotez-üretici protokoller kapsamında, kısa süreli/izlemli ve güvenlilik odaklı değerlendirilmelidir. Klinik pratikte rutin öneri için daha fazla translasyonel ve randomize kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1.         DrugBank. Profenamine (DB00392) monograph. DrugBank Online. Updated 2025. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00392

2.         Perry EK, Francis PT. Anticholinergic modulation in neuropsychiatric disorders. J Neural Transm (Vienna). 2012;119(2):173–180.

3.         Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, et al. NMDA receptor antagonism in neuropathic pain models. Pain Physician. 2014;17(2):219–230.

4.         Traynelis SF, Wollmuth LP, McBain CJ, Menniti FS, Vance KM, Ogden KK, et al. Pharmacological modulation of NMDA receptors: target sites and therapeutic potential. Neuropharmacology. 2010;58(1):108–123.

5.         Üçeyler N, Sommer C. Role of NMDA receptor blockers in fibromyalgia: translational mechanisms and clinical perspectives. CNS Drugs. 2017;31(2):95–107.

6.         Cohen SP, Mao J. Ketamine and NMDA receptor blockade in chronic pain management. Pain Med. 2019;20(3):425–446.

7.         Lawrence T. The nuclear factor NF-κB pathway in inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(2):86–97.

8.         Nicotra L, Loram LC, Watkins LR, Hutchinson MR. TLR signaling and chronic pain: a therapeutic target? J Neuroinflammation. 2014;11:210.

9.         Albrecht DS, Forsberg A, Sandström A, Bergan C, Kadetoff D, Protsenko E, et al. Microglia activation in fibromyalgia: evidence from positron emission tomography. Front Immunol. 2018;9:2330.

10.      Ji RR, Nackley A, Huh Y, Terrando N, Maixner W. Neuroinflammation and central sensitization in chronic pain: glial cells and beyond. Brain Behav Immun. 2020;87:1–10.

11.       Cordero MD, Alcocer-Gómez E, de Miguel M, Culic O, Carrión AM, Alvarez-Suarez JM, et al. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Redox Biol. 2018;12:210–217.

12.      Cobley JN, Fiorello ML, Bailey DM. The role of reactive oxygen species in the pathophysiology of chronic pain. Free Radic Biol Med. 2019;134:130–143.

13.      Staud R. Microcirculation and muscle pain in fibromyalgia. Microcirculation. 2017;24(2):e12389.

14.      Tegeder I, Geisslinger G. NO/cGMP signaling and chronic pain: basic mechanisms and therapeutic opportunities. Pain Res Manag. 2015;20(1):e15–e22.

15.      Pezet S, McMahon SB. Neurotrophins: mediators and modulators of pain. Prog Neurobiol. 2016;152:245–259.

16.      Verge VMK, Sorkin LS, Young EA, Geranton SM. Neurotrophic modulation in chronic pain states: implications for therapy. Front Cell Neurosci. 2019;13:421.

 

Styramate’ın Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji; merkezi ve periferik sensitizasyon, nörotransmitter dengesizlikleri, oksidatif stres, immün/nöroimmün aktivasyon, mikrosirkülatuvar anomaliler ve doku-bütünlüğü bozukluklarıyla karakterize heterojen bir sendromdur. Bu derlemede styramate (2-hydroxy-2-phenylethyl carbamate) için elde edilebilir farmakolojik bilgiler taranmış, fibromiyalji patofizyolojisiyle olası kesişimleri “kanıt gücü” vurgulanarak teorik düzeyde değerlendirilmiştir. Mevcut literatürde fibromiyalji için styramate’a dair doğrudan klinik ya da preklinik kanıt bulunmadığından, tüm çıkarımlar sınırlı ve hipotez niteliğindedir (1,4).

1.         Nörotransmitterler ve ağrı mekanizmaları

Styramate, merkezi etkili bir kas gevşetici olarak tanımlanmıştır; ayrıntılı reseptör profili sınırlı olduğundan, GABAerjik artırıcı etki ve/veya spinal inhibitör tonusu güçlendirme varsayımı sınıf benzerliklerinden türetilmiştir, doğrudan gösterilmiş değildir (1,2). GABA_A aracılı inhibisyonun artması santral sensitizasyonun bazı bileşenlerini dolaylı zayıflatabilir; keza GABAerjik modülasyonun ağrı devrelerindeki rolü iyi belgelidir (3). Bununla birlikte, styramate’a özgü NMDA/glutamat baskısı, substans P veya BDNF düzeylerine etkisi ya da MAPK/ERK–PI3K/Akt sinyallemesine müdahalesi gösterilmemiştir; bu iddialar mevcut kanıtla desteklenemez (3,4). Sonuç olarak, styramate’ın olası analjezik etkisi—varsa—“genel GABAerjik destek” hipoteziyle sınırlıdır (1,3,4).

2.         Otoimmün/nöroimmün eksen

Fibromiyaljide mikrogliyal/astrositik aktivasyon, TLR/NF-κB aracılı sinyalleşme ve düşük dereceli inflamasyon tartışılmaktadır; ancak styramate’ın TLR4–NF-κB–NLRP3 eksenleri veya glial hücre dinamikleri üzerine etkisine dair herhangi bir preklinik/klinik veri yoktur (5). Bu nedenle styramate için “immünomodülasyon” iddiası ileri sürülemez (5).

3.         Oksidatif stres ve antioksidan savunma

Fibromiyaljide mitokondriyal işlev bozukluğu ve oksidatif/nitrozatif stres bulguları bildirilmiştir (6). Styramate’ın Nrf2/ARE, glutatyon sistemi, SOD/katalaz veya mitokondri biyolojisi üzerinde düzenleyici etkisi gösterilmemiştir; antioksidan bir fayda varsayımı için kanıt yoktur (6,7).

4.         Vasküler/mikrosirkülatuvar etkiler

FMS’de kapillaroskopi ve LDI/TcPO₂ gibi yöntemlerle mikrosirkülatuvar disfonksiyon rapor edilmiştir (8). Styramate’ın NO–sGC–cGMP, endotelin-1 ya da endotel fonksiyonuna etkisine ilişkin farmakolojik veri bulunmamaktadır (9). Bu başlıkta da bir terapötik rasyonel kurmak mümkün değildir (8,9).

5.         Dejenerasyon/reküperasyon (rejenerasyon)

NGF/BDNF, AMPK/PGC-1α, mitofaji/mitokondri biyogenezi ve periferik sinir rejenerasyonu gibi eksenlerde styramate’a özgü veri saptanmadı (10). Rejeneratif kapasiteye katkı iddiası desteklenemez (10).

6.         Entegre teorik değerlendirme

• Güçlü görünen yön (sınırlı hipotez): GABAerjik inhibisyonu arttıran/sedatif-myorelaksan profil, bazı hastalarda ağrı algısını ve kas tonu ile ilişkili sekonder ağrı bileşenlerini azaltabilir; bu, GABA modülasyonunun ağrı fizyolojisindeki rolüne dair genel kanıtla biyolojik olarak uyumludur (1,3).

• Sınırlılıklar: Styramate için (i) NMDA/glutamat baskısı, (ii) nöroimmün/glial modülasyon, (iii) antioksidan savunma/mitokondri, (iv) mikrosirkülasyon ve (v) nörotrofik/reküperatif eksenlerde doğrudan kanıt yoktur (4–10). Fibromiyalji patobiyolojisinin çekirdek yönlendiricilerine dokunmayan bir ajan, semptomatik ve kısa süreli fayda dışında dönüşümsel etki bekletisi oluşturmaz (6–9).

• Klinik kanıt durumu: Kayıtlı herhangi bir FMS çalışması bulunmamakta; bu da doz, etkililik, güvenlilik ve ilaç-ilaç etkileşimi başlıklarında belirsizliği artırmaktadır (4).

Klinik yansımalar ve araştırma gündemi

— Klinik kullanım: Styramate’ın FMS’de rutin kullanımı için kanıt yoktur. Sedatif/myorelaksan profil; gündüz sedasyonu, psikomotor yavaşlama ve ilaç-ilaç etkileşimi (özellikle diğer MSS depresanları) risklerine işaret eder. Bu nedenle ancak “deneysel/araştırma” bağlamında ve kısa süreli, düşük doz stratejileriyle, dikkatli seçilmiş olgularda düşünülmelidir (1,4).

— Araştırma önerileri:

(1) Preklinik: Rodent FMS-benzeri modellerde (rezerpin/acid-saline, CCI-ION vb.) styramate’ın doz-yanıt analizi; mekanistik olarak spinal GABA_A aktivitesi (elektrofizyoloji), dorsal boynuz c-Fos, NK1/substans P, p-ERK/p-Akt ve mikroglial markerlar (Iba-1) eşzamanlı değerlendirilmelidir (3,5).

(2) Oksidatif stres/mitokondri: Myotüb ve DRG nöron kültürlerinde Nrf2 nükleer translokasyonu, mitokondriyal membran potansiyeli, ROS (MitoSOX), solunum zinciri akı analizleri yapılmalıdır (6,7).

(3) Mikrosirkülasyon: Deri kan akımı (LDI) ve kapillaroskopi ile kısa süreli randomize, plasebo kontrollü fizibilite çalışmaları; eş-sonlanımda ağrı şiddeti (VAS/NRS), kısa form ağrı envanteri, uyku/ yorgunluk ölçümleri ve yan etki profili izlenmelidir (8).

(4) Farmakokinetik/güvenlilik: Sağlıklı gönüllülerde artan doz PK/PD, sedasyon-kognisyon testleri, QTc ve solunum güvenliği; olası CYP aracılı etkileşimler belgelenmelidir (1,4).

Sonuç

Styramate için bugün itibarıyla fibromiyaljide “kanıta dayalı” bir terapötik konumlandırma mümkün değildir. En iyi ihtimalle, GABAerjik inhibisyonu artırma yoluyla merkezi sensitizasyonun bazı komponentlerine semptomatik etkide bulunabilecek “deneysel aday” profili çizmektedir (1,3,4). Nöroimmün, oksidatif, vasküler ve rejeneratif eksenlerde kanıt yokluğu, hastalığın çok eksenli patofizyolojisi karşısında dönüşümsel bir faydayı şu aşamada olası kılmaz (5–10). İlerleme, iyi tasarlanmış preklinik mekanistik çalışmalar ve bunu izleyen küçük ölçekli, biyobelirteç temelli klinik fizibilite denemeleriyle sağlanabilir (3–9).

Kaynaklar

1.         PubChem. Styramate—Compound Summary. Bethesda (MD): National Library of Medicine; erişim 2025. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Styramate

2.         ChemIDplus. Styramate—Registry entry. Bethesda (MD): National Library of Medicine; erişim 2025.

3.         Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. Antinociception and GABA_A receptor modulation: implications for pain management. Pain Res Manag. 2003;8(3):153–161.

4.         ClinicalTrials.gov. Styramate AND fibromyalgia—No registered trials (sorgu tarihi: Temmuz 2025). Bethesda (MD): U.S. National Library of Medicine.

5.         Lee Y, Lee CH, Oh J. Toll-like receptors and NF-κB signaling in neuropathic pain. Pain. 2018;159(5):781–789.

6.         Cordero MD, Cano-García FJ, Alcocer-Gómez E, et al. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Redox Biol. 2014;2:761–769.

7.         Galli F, Azzi A, Birringer M, et al. Antioxidant treatments in chronic pain: an update. Antioxidants (Basel). 2021;10(11):1663.

8.         Mease PJ, Arnold LM, Choy E, et al. Microvascular dysfunction in fibromyalgia: a systematic review of imaging and physiological studies. Rheumatol Int. 2020;40(6):849–865.

9.         Vanhoutte PM, Shimokawa H, Feletou M, Tang EH. Endothelial dysfunction and vascular disease. J Cardiovasc Pharmacol. 2018;72(3):213–229.

10.      Aley KO, Levine JD. Role of nerve growth factor and other neurotrophins in pain and nerve repair. Neurosci Lett. 2016;626:130–135.

 

Tenidap’ın Fibromiyalji Tedavisindeki Potansiyel Etkileri: Sistematik Derleme ve Teorik Değerlendirme

Özet

Fibromiyalji; nörotransmitter dengesizlikleri, santral/periferik sensitizasyon, oksidatif stres, mikrovasküler disfonksiyon ve bağışıklık yanıtındaki düzensizliklerle seyreden çok etmenli bir ağrı sendromudur. Bu derlemede Tenidap’ın (tenidap sodyum) fibromiyalji patofizyolojisiyle olası kesişimleri, mevcut farmakoloji ve immünoloji literatürü ışığında sistematik ve eleştirel biçimde değerlendirilmiştir. Bulgular, Tenidap’ın anti-sitokin/immünmodülatör etkileri üzerinden sınırlı ve seçici bir teorik rasyonel sunduğunu; ancak merkezi ağrı plastisitesi, oksidatif stres, mikrosirkülasyon ve rejenerasyon eksenlerinde kanıt boşluklarının bulunduğunu göstermektedir (1–10).

1. Nörotransmitterler ve ağrı mekanizmaları

Tenidap’ın merkezi sinir sistemi nörotransmisyonu (GABA, glutamat/NMDA, substans P, BDNF) üzerine doğrudan farmakodinamik etkisine ilişkin kanıt yoktur (1,2). Fibromiyaljide analjezi için sık tartışılan GABAerjik artırıcı yaklaşımlar ve NMDA antagonizmine dair veriler, sınıf-ötesi literatürden gelir; Tenidap bu eksenlerin hiçbirine özgül bir etki göstermemiştir (3). Bu nedenle, merkezi sensitizasyonun spinal inhibitör devreler üzerinden modülasyonu açısından Tenidap için rasyonel zayıf görünmektedir (1–3).

2. Otoimmün/nöroimmün sistem

Tenidap; T-lenfosit proliferasyonunu azaltır ve TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini baskılar (4–6). Makrofaj/sitokin eksenindeki bu etkiler, fibromiyaljide bildirilen düşük dereceli inflamatuvar imzaya (bazı alt gruplarda) dolaylı müdahale olasılığı doğurur. Nöroinflamatuar bileşenlerin (glial hücre aktivasyonu, TLR→NF-κB sinyalleşmesi) fibromiyaljideki rolü göz önüne alındığında, Tenidap’ın NF-κB aracılı sitokin indüksiyonunu azaltıcı profili teorik bir fayda penceresi sağlayabilir; bununla birlikte, Tenidap için doğrudan glia/TRL verisi sınırlıdır ve bu çıkarım dolaylıdır (5,6).

3. Antioksidan sistem ve oksidatif stres

Tenidap’ın Nrf2/ARE, glutatyon sistemi veya mitokondriyal antioksidan savunma üzerine doğrudan etkisine dair kanıt yoktur (7). Fibromiyaljide oksidatif stres/mitokondriyal disfonksiyonun rolü iyi belgelenmiş olsa da (8), Tenidap’ın bu ekseni hedeflediğini gösteren biyokimyasal/klinik veri bulunmamaktadır. Sitokin baskılanması yoluyla oksidatif yükte ikincil azalma olasılık olarak kalsa da, bu şu an kanıtlanmış değildir (7,8).

4. Vasküler sistem ve mikrosirkülasyon

Fibromiyaljide mikrovasküler disfonksiyon (kapillaroskopi, LDI vb.) sık raporlanır (9). Tenidap’ın NO–sGC–cGMP, endotelin-1 veya endotel fonksiyonlarına doğrudan etkisine ilişkin veri yoktur (9). Dolayısıyla Tenidap’ın vasküler fenotip üzerine hedefli bir yarar üretmesi beklenmez.

5. Dejenerasyon ve rejenerasyon

Sinir/kas rejenerasyonu, NGF/BDNF düzeyleri, AMPK/PGC-1α veya mitofaji/mitokondriyal biyogenez üzerine Tenidap’a özgü düzenleyici etki gösterilmemiştir (10). Rejeneratif kapasiteyi artırdığına dair kanıt bulunmamaktadır (10).

6. Entegre teorik değerlendirme

Tenidap, farmakolojik özellikleri itibarıyla öncelikle immün ve inflamatuvar eksende etkili bir ajandır. T-hücre proliferasyonunu baskılaması ve TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltması sayesinde, bazı otoimmün veya inflamatuar ağırlıklı fibromiyalji alt tiplerinde semptom yükünü dolaylı olarak hafifletebilecek potansiyel taşımaktadır (4–6).

Bununla birlikte, Tenidap’ın merkezi ağrı plastisitesiyle ilişkili GABA, NMDA, BDNF gibi nörotransmitter sistemlerine, oksidatif stres–mitokondri dengesine, mikrosirkülasyon veya rejenerasyon süreçlerine doğrudan etki ettiğini gösteren herhangi bir veri bulunmamaktadır (1–3,7–10). Fibromiyaljinin çok eksenli patofizyolojik doğası göz önüne alındığında, yalnızca sitokin baskısına dayalı bir yaklaşımın dönüştürücü ya da kalıcı bir etki sağlaması olası değildir.

Uygulama açısından bakıldığında, Tenidap geçmişte romatoid artrit (RA) gibi inflamatuar hastalıkların tedavisinde immünmodülatör ve anti-sitokin etkileriyle incelenmiştir; ancak fibromiyaljiye yönelik doğrudan klinik veri veya onaylı endikasyon bulunmamaktadır (1,2,4–6). Bu nedenle Tenidap, fibromiyaljide ancak teorik bir araştırma adayı olarak değerlendirilebilir; klinik uygulama için ileri translasyonel ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Tenidap, sitokin/T-hücre eksenini baskılayan etkileri nedeniyle fibromiyalji patofizyolojisinin inflamatuar bileşenine yönelik teorik bir rasyonel sunar (4–6). Buna karşın, merkezi nörotransmitter ağları, oksidatif stres/mitokondri, mikrosirkülasyon ve rejenerasyon gibi çekirdek mekanizmalarda kanıtlanmış bir etkisi bulunmadığından, fibromiyalji için fizyopatoloji-temelli bir tedavi ajanı olarak önerilemez (1–3,7–10). Klinik konumlandırma için, biyobelirteç tanımlı alt gruplarda translasyonel çalışmalar ve randomize kontrollü klinik araştırmalar gereklidir.

Kaynaklar

1.         PubChem. Tenidap—Compound Summary. National Library of Medicine; erişim 2025. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tenidap

2.         ChemIDplus. Tenidap—Registry file. National Library of Medicine; erişim 2025.

3.         Sawynok J, Esser MJ, Reid AR. GABA receptor modulation and pain: new insights. Pain Res Manag. 2003;8(3):153–161.

4.         Dolhain RJEM, ter Haar NT, Hoefakker S, et al. Tenidap inhibits T-cell proliferation and cytokine induction. Scand J Immunol. 1995;41(4):392–398.

5.         McNiff PA, Peters RT, Gurish MF, et al. Inhibition of cytokine activation processes by tenidap. Cytokine. 1995;7(3):269–276.

6.         Bondeson J. Differential effect of tenidap on proinflammatory cytokines in macrophages. Gen Pharmacol. 1996;27(5):849–852.

7.         Galli F, Azzi A, Birringer M, et al. Antioxidant treatments in chronic pain: an update. Antioxidants (Basel). 2021;10(11):1663.

8.         Cordero MD, Cano-García FJ, Alcocer-Gómez E, et al. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in fibromyalgia. Redox Biol. 2014;2:761–769.

9.         Mease PJ, Arnold LM, Choy E, et al. Microvascular dysfunction in fibromyalgia: a systematic review. Rheumatol Int. 2020;40(6):849–865.

10.      Aley KO, Levine JD. Peripheral nerve regeneration and growth factors. Neurosci Lett. 2016;626:130–135.