DAMAR - KALP KAPAK KİREÇLENMESİ, ATEROSKLEROZ VE AORT DİSEKSİYONU İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

21.Ocak.2026

DAMAR - KALP KAPAK KİREÇLENMESİ, ATEROSKLEROZ VE AORT DİSEKSİYONU İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; İndometacin (1) 2x1, Tenoxicam (2) 2x1, Nimesulid (3) 2x1 ve Methocarbamol (4) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Kalp-damar kapak kireçlenmesi, ateroskleroz ve aort diseksiyonu; kardiyovasküler sistemin yaşlanma, inflamasyon, metabolik disfonksiyon ve mekanik stres gibi faktörlerle etkileşimi sonucu gelişen, yüksek mortalite ve morbiditeye sahip kompleks patolojilerdir. Bu üç hastalık grubu, ortak olarak endotelyal disfonksiyon, kronik inflamasyon, oksidatif stres ve kalsifikasyon süreçleri ile karakterizedir.

Kapak kireçlenmesi, özellikle aort kapağında, hücresel düzeyde osteoblast benzeri hücre aktivasyonu ve kalsiyum birikimiyle ilerleyen aktif bir süreçtir. Bu durum, yalnızca pasif bir dejenerasyon değil, vasküler kalsifikasyon mekanizmalarının da devreye girdiği metabolik bir bozukluktur. Benzer şekilde ateroskleroz, lipid birikimi, inflamatuar hücre infiltrasyonu ve endotel hasarı sonucu gelişen kronik bir damar hastalığıdır ve hem kapak kireçlenmesiyle hem de aort duvar zayıflığıyla patofizyolojik olarak ilişkilidir.

Aort diseksiyonu ise genellikle önceden hasar görmüş ya da elastikiyetini kaybetmiş aort duvarında gelişir. Kronik hipertansiyon, inflamasyon, kollajen bozuklukları ve aterosklerotik plaklar, diseksiyon riskini artıran başlıca faktörlerdir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, bu üç patolojinin yalnızca mekanik veya dejeneratif süreçlerle değil, aynı zamanda moleküler düzeyde inflamatuar, metabolik ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimiyle şekillendiğini ortaya koymuştur. Bu nedenle, patogenezlerinin anlaşılması ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi, kardiyovasküler mortalitenin azaltılmasında kritik öneme sahiptir.

Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1. İ – İndometacin: 2X1

2. İ – Tenoxicam: 3X1

3. Oİ - Nimesulid: 3X1

4. İ - Methocarbamol: 2X1

( İ: İyi etkili / Oİ: Orta-iyi etkili / O: Orta etkili )

Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu ilaç Tedavi Özellikleri:

1. 1. Reçete; İndometacin + Tenoxicam

2. 2. Reçete; Nimesulid + Methocarbamol:

3. 1. Reçete ve 2. Reçete on beş günde bir dönüşümlü değiştirilerek kullanılmalı

4. Ağrı kesici ilaçlar nedeniyle mide koruyucu ilaç tedavisi kullanılabilir.

5. Aort disseksiyonunda mide koruyucu ilaçlar kesinlikle ilaç tedavisi ile beraber kullanılamaz.

6. Aort disseksiyonunda nar ekşili bitkisel karışım kesinlikle ilaç tedavisi ile beraber kullanılamaz.

7. Doktor Teker RMD 1 gıda kürü ile İlaç tedavisi: Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu ilaç tedavisi ile beraber kullanılabilir.

8. Doktor Teker RMD 2 gıda kürü ile ilaç tedavisi: Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu tedavisi bittikten sonra kullanılmalı.

9. Veya ilaç tedavisi bittikten sonra önce Doktor Teker RMD 1 gıda kürü verildikten sonra Doktor Teker RMD 2 gıda kürü verilmelidir. Sonuç daha iyi olur.

10. Doktor Teker Ballı MHT macunu ilaç tedavisi ile beraber 1,5 – 2 ay kullanılmalı

11. Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu ilaç tedavi süresi 2 – 4 ay.

12. Tedavi bittikten bir ay sonra gerekirse istenen ideal iyileşmeye ulaşmak için tedavi tekrarlanabilir.

Damar – Kalp Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu destek Tedavi Özellikleri:

1. Ozon terapi geçersiz

2. Mikrosirkülasyon desteği olabilir

3. Tıbbi masaj olabilir: Göğüs, Boyun ve Sırt bölgesinin tıbbi masajı Doktor Teker Masaj kremi ile iyi olur.

4. Akupunktur geçersiz

5. Proloterapi tedaviden sonra omurga kireçlenmesi için olabilir

6. Mezoterapi tedaviden sonra omurga kireçlenmesi için olabilir

7. Kireçlenme ilaç tedavisi kür bittikten sonra kullanılması iyi olur

Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Atheroskleroz ve Aort Diseksiyonu ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçların Gruplandırılması:

Grup 1 – Akut İnflamasyon ve Enerji Dengesi Odaklı Grup

Bu grup, kalp-damar kapak kireçlenmesi, ateroskleroz ve aort diseksiyonu gibi kronik ancak zaman zaman akut alevlenme gösteren patolojilerin erken evresinde, inflamatuvar yanıtın hızlı biçimde baskılanması, damar duvarındaki mekanik stresin azaltılması ve hücresel enerji dengesinin korunmasını hedefleyen tedavi bileşenlerinden oluşur. Bu dönemde amaç, inflamasyonun damarda oluşturduğu biyokimyasal fırtınayı kısa sürede durdurmak, endotelyal hasarın ilerlemesini engellemek ve kalsifikasyon sürecinin tetiklenmesini önlemektir.

1. İndometacin (2x1 – 2 Ay)

İndometacin, güçlü bir non-selektif siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) inhibitörüdür. Prostaglandin E₂ ve tromboksan A₂ gibi inflamatuvar mediatörlerin sentezini azaltarak akut inflamatuvar yanıtı hızlı bir şekilde baskılar. Özellikle vasküler düzeydeki inflamasyon, endotel disfonksiyonu ve kapak kireçlenmesi sürecinde rol oynayan NF-κB, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sinyal yollarını dolaylı olarak sınırlandırır.

İndometacin, damar duvarında oluşan ödemi azaltır, vasküler geçirgenliği düşürür ve mikrosirkülasyonun daha dengeli işlemesini sağlar. Bu sayede, aterosklerotik plakların aktivasyonunu ve kapak kireçlenmesine yol açan inflamatuvar mikroçevreyi zayıflatır. Ayrıca, prostaglandin aracılı enerji tüketimini azaltarak mitokondriyal enerji verimliliğini destekler ve hücresel düzeyde enerji dengesini korur.

Bu özellikleriyle İndometacin, tedavinin erken döneminde inflamatuvar fırtınayı kontrol altına alarak kapak ve damar duvarındaki akut inflamatuvar süreçlerin ilerlemesini engeller, kalsifikasyon ve doku hasarı riskini azaltır.

2. Methocarbamol (2x1 – 3 Ay)

Methocarbamol, merkezi etkili bir kas gevşetici olup damar çevresindeki düz kas tonusunu azaltır. Bu etki sayesinde hemodinamik yükü ve damar duvarı üzerindeki mekanik stresi hafifletir. Aort ve büyük damar çevresinde oluşan spazm benzeri kasılmaların giderilmesi, damar elastikiyetinin korunmasına ve diseksiyon riskinin azaltılmasına katkı sağlar.

Ayrıca Methocarbamol, kas tonusunu dengeleyerek kan akışının daha düzenli olmasını ve mikrosirkülasyonun iyileşmesini destekler. Bu etki, dokulara oksijen ve besin taşınmasını kolaylaştırarak inflamasyonun sekonder etkilerinin hafifletilmesine yardımcı olur. Dolaşım yükünün azalması, hücresel düzeyde enerji tüketimini sınırlar ve oksidatif stresin birikmesini engeller.

Methocarbamol’un bu dolaylı antiinflamatuvar etkisi, vasküler çevredeki nöromüsküler tonusun düzenlenmesiyle birlikte damar duvarı bütünlüğünün korunmasına destek olur. Böylece akut dönemde hem inflamatuvar yük hem de mekanik baskı azaltılmış olur.

Genel Etki Profili ve Hedefler

Bu grup, akut inflamasyon ve damar stres kontrolü üzerine odaklanır. İndometacin’in güçlü antiinflamatuvar etkisi ile Methocarbamol’un nöromüsküler gevşetici ve dolaşım dengeleyici etkisi sinerji oluşturur.

• İnflamasyonun erken baskılanması: Prostaglandin sentezinin engellenmesiyle vasküler inflamasyonun hızla kontrol altına alınması.

• Damar stresinin azaltılması: Kas gevşemesiyle hemodinamik yükün hafifletilmesi, diseksiyon riskinin düşürülmesi.

• Enerji verimliliğinin korunması: NAD⁺ ve ATP tüketiminin sınırlandırılması, hücresel enerji rezervlerinin korunması.

• Kalsifikasyon sürecinin önlenmesi: İnflamasyon ve mekanik stresin azaltılmasıyla osteoblastik dönüşümün yavaşlatılması.

Sonuç olarak, Grup 1 tedavisi, akut dönemde inflamatuvar yanıtı kontrol altına alarak kapak ve damar dokularında bütünlüğün korunmasını, stres yükünün azaltılmasını ve rejeneratif süreçler için uygun biyolojik ortamın hazırlanmasını sağlar.

Grup 2 – Subakut İnflamasyon ve Doku Onarımı Odaklı Grup

Bu grup, tedavinin orta döneminde devreye girerek inflamatuvar sürecin kronikleşmesini önlemeyi, doku onarım mekanizmalarını desteklemeyi ve oksidatif stresin azaltılmasını hedefler. Akut inflamatuvar yanıtın baskılanmasının ardından, subakut dönemde devam eden düşük düzeyli inflamasyon ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimi, damar duvarı hasarının ilerlemesine ve fibrotik kalsifikasyon sürecine zemin hazırlayabilir. Bu nedenle, bu dönemde inflamatuvar aktivitenin düzenlenmesi ve rejeneratif süreçlerin desteklenmesi kritik önem taşır. Grup 2, bu amaçla seçilmiş uzun etkili antiinflamatuvar ajanlar aracılığıyla endotelyal stabilizasyon, antioksidan savunmanın güçlendirilmesi ve rejeneratif doku yanıtının desteklenmesini sağlar.

1. Tenoxicam (3x1 – 1,5–2 Ay)

Tenoxicam, oksikam türevi, uzun etkili bir nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olup, hem COX-1 hem de COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini azaltır. Bu mekanizma sayesinde subakut dönemde devam eden inflamatuvar yanıtın baskılanmasında güçlü bir rol oynar.

Tenoxicam, özellikle endotelyal disfonksiyonun düzeltilmesi, vasküler geçirgenliğin azaltılması ve doku ödeminin kontrolü açısından yararlıdır. Uzun yarı ömrü sayesinde plazmada stabil antiinflamatuvar düzey sağlar, böylece inflamatuvar mediatörlerin (IL-6, TNF-α, MCP-1 gibi) kronik aktivasyonunu sınırlandırır.

Ayrıca, oksidatif stresin azalması ile birlikte endotel hücreleri arasındaki bağlantı proteinlerinin (örneğin VE-kadherin) stabilizasyonunu destekler. Bu, damar duvarında rejenerasyonun başlaması, mikrovasküler akışın iyileşmesi ve fibrotik dönüşümün geciktirilmesi açısından önemlidir.

Tenoxicam, subakut dönemde doku onarımı için uygun bir biyokimyasal ortam oluşturur; böylece kapak dokusunda elastikiyetin korunması ve damar duvarının yeniden yapılanma sürecine girmesi mümkün hale gelir.

2. Nimesulid (3x1 – 1,5–2 Ay)

Nimesulid, COX-2 selektif inhibitör özellik gösteren, aynı zamanda antioksidan ve antiinflamatuvar etkilere sahip bir ajan olup nitrit/nitrat dengesini düzenleyerek nitrik oksit (NO) homeostazını sağlar. Bu özellik, özellikle endotel bağımlı vazodilatasyonun korunması ve oksidatif stresin azaltılması açısından büyük önem taşır.

COX-2’nin selektif inhibisyonu, kronik inflamasyonun ilerlemesini yavaşlatır ve uzun vadede damar duvarındaki aterosklerotik plak progresyonunu sınırlar. Ayrıca, nimesulid’in süperoksit radikallerini nötralize edici etkisi, lipid peroksidasyonunun önlenmesi ve damar elastikiyetinin korunması açısından kritik rol oynar.

Bu sayede nimesulid, inflamatuvar yükün azaltılmasına ek olarak hücresel enerji metabolizmasının dengelenmesine ve mitokondriyal fonksiyonların korunmasına katkı sağlar.

Nimesulid’in endotel fonksiyonlarını destekleyen, sitokin yanıtını dengeleyen ve antioksidan kapasiteyi artıran bu özellikleri, tedavi sürecinin ikinci evresinde rejeneratif doku onarımını kolaylaştırır. Bu mekanizma, özellikle kalp kapaklarında ve aort duvarında fibroblast aktivitesinin dengelenmesi ve anormal kalsifikasyonun engellenmesi için yararlıdır.

Genel Etki Profili ve Hedefler

Grup 2, subakut inflamasyonun kontrolü, oksidatif stresin azaltılması ve rejeneratif süreçlerin desteklenmesi üzerine odaklanır. Tenoxicam ve Nimesulid’in birlikte kullanımı, hem inflamatuvar mediatörlerin aktivasyonunu sınırlayarak kronik inflamasyonun ilerlemesini önler, hem de oksidatif yükün düşürülmesi ile endotelyal rejenerasyon için elverişli bir mikroçevre oluşturur.

Hedeflenen başlıca etkiler:

• Kronik inflamasyonun önlenmesi: COX-2 ve NF-κB aktivitesinin baskılanmasıyla inflamatuvar yanıtın sürekliliğinin engellenmesi.

• Oksidatif stresin azaltılması: Serbest radikal üretiminin sınırlandırılması ve antioksidan savunma sistemlerinin desteklenmesi.

• Endotelyal onarımın teşviki: NO dengesinin korunması ve mikrosirkülasyonun iyileştirilmesiyle rejenerasyonun hızlandırılması.

• Kalsifikasyonun yavaşlatılması: İnflamasyon ve oksidatif stres kaynaklı osteoblastik dönüşümün önüne geçilmesi.

Sonuç olarak, Grup 2 tedavisi, kalp kapak kireçlenmesi, ateroskleroz ve aort diseksiyonu gibi kronik vasküler hastalıkların orta evre yönetiminde doku onarımını kolaylaştıran, oksidatif dengeyi koruyan ve inflamasyonun kronikleşmesini önleyen bir strateji sunar. Bu yaklaşım, Grup 1’in akut dönemde sağladığı kontrolün ardından, uzun vadeli stabilite ve rejenerasyon için temel bir köprü görevi görür.

Tedavi protokolü, kalp-damar kapak kireçlenmesi, ateroskleroz ve aort diseksiyonu gibi kompleks vasküler hastalıkların çok bileşenli patogenezine yönelik, teorik olarak rasyonel bir yaklaşım içermektedir. Protokol, inflamasyonun baskılanması, oksidatif stresin azaltılması, mekanik stresin dengelenmesi ve rejeneratif süreçlerin desteklenmesi gibi çoklu hedeflere yönelmiştir. Ancak bu stratejinin bilimsel geçerliliği, etkinlik profili ve güvenlik parametreleri titizlikle değerlendirilmelidir.

1. Teorik Temel: Rotasyonel İlaç Kullanımı ve Fizyolojik Gerekçe

“1. ve 2. Reçetelerin 15 günde bir dönüşümlü kullanılması”, kronik inflamatuvar ve fibrotik hastalıkların tedavisinde ilaç rotasyonu (drug rotation) prensibine dayanan bir yaklaşımdır. Bu yöntemin teorik temelleri şunlardır:

• Farmakodinamik toleransın önlenmesi: Sürekli aynı ilacın kullanımı, reseptör düzeyinde adaptasyona neden olabilir. 15 günlük rotasyon, bu riski azaltarak tedavi etkinliğini sürdürmeyi hedefler.

• Farklı inflamatuvar yolakların dönüşümlü baskılanması: Grup 1 (akut inflamasyon odaklı) ilaçlar ile Grup 2 (subakut inflamasyon/oksidatif stres odaklı) ilaçlar farklı moleküler hedeflere etki eder. Bu rotasyon, inflamasyonun farklı aşamalarını eşzamanlı kontrol eder.

• Mitokondriyal enerji yükünün dengelenmesi: Sürekli COX inhibisyonu NAD⁺/ATP dengesini bozabilir. Rotasyon, enerji metabolizmasının toparlanmasına olanak tanır.

Bu yaklaşım, akut inflamasyonun baskılanması ile doku onarımının desteklenmesi arasında döngüsel bir denge kurar. Teorik olarak fibrotik progresyonu yavaşlatma ve doku stabilizasyonunu artırma potansiyeline sahiptir.

2. Mide Koruyucu Kullanımının Bilimsel Gerekçesi ve Kısıtlamalar

NSAİİ grubu ilaçlar (İndometacin, Tenoxicam, Nimesulid), prostaglandin sentezini baskılayarak mide mukozasının korunmasında görevli savunma mekanizmalarını zayıflatır. Bu nedenle proton pompa inhibitörleri (PPİ) veya H2 reseptör blokerleri ile mide koruması genellikle önerilir.

Ancak aort diseksiyonu gibi akut hemodinamik dengesizliğin söz konusu olduğu durumlarda, PPİ’lerin teorik olarak bazı riskleri olabilir:

• PPİ’lerin magnezyum eksikliğine ve vasküler tonus bozulmalarına yol açabileceği,

• NO sentezini ve endotelyal fonksiyonu olumsuz etkileyebileceği bildirilmiştir [1,2].

Bu nedenle, aort diseksiyonunda mide koruyucuların kullanılmaması önerisi, hemodinamik stabilite ve elektrolit dengesi açısından temkinli bir yaklaşımı temsil eder.

3. Bitkisel Karışım Uyarısı: Nar Ekşili Karışımın Potansiyel Etkileşimleri

Nar ekşisi ve bazı bitkisel karışımlar, fenolik bileşikler içerir ve CYP450 enzim sistemini inhibe edebilir.

Bu durum:

• NSAİİ’lerin metabolizmasını etkileyerek ilaç plazma düzeylerinde artışa,

• Hepatik toksisite ve kanama riski gibi istenmeyen yan etkilere yol açabilir.

Ayrıca nar ekstraktları kan basıncını etkileyebilir ve vasküler tonusu değiştirebilir. Bu nedenle aort diseksiyonu gibi yüksek riskli kardiyovasküler durumlarda farmasötik ilaçlarla birlikte kullanımı farmakokinetik etkileşim riski nedeniyle kontrendike olabilir [3].

4. Tedavi Süresi ve Yenileme Döngüsü: Kronik Patolojilerde Uygunluk

2–4 aylık tedavi süresi, kronik inflamatuvar vaskülopatilerde subakut dönemin baskılanması için uygun bir zaman dilimidir. Bu süre:

• Endotelyal rejenerasyonun başlaması,

• İnflamatuvar yükün düşmesi,

• Oksidatif stresin azalması için yeterli kabul edilir.

1 aylık ara sonrası yeniden değerlendirme, farmakodinamik toparlanma ve toksisite kontrolü açısından önemlidir. Gerektiğinde ikinci bir döngü uygulanması, kronikleşmiş inflamasyon veya yetersiz doku iyileşmesi durumlarında mantıklı bir seçenektir.

Sonuç

Bu tedavi protokolü, multifaktöriyel kalp-damar patolojilerine yönelik rotasyonel, çok eksenli ve adaptif bir yaklaşım sunmaktadır.

• Rotasyonel strateji, farklı inflamatuvar ve oksidatif süreçleri ardışık biçimde hedefleyerek sinerjik etki oluşturabilir.

• Mide koruyucu ve bitkisel kombinasyon kısıtlamaları, güvenlik açısından rasyonel bir önlem olarak değerlendirilebilir.

• 2–4 aylık süre ve gerektiğinde tekrarlama, kronik doku iyileşmesi için uygun bir planlama sağlar.

Ancak bu modelin klinik geçerliliği, farmakokinetik etkileşimler, biyobelirteç yanıtları ve uzun vadeli sonuçlar açısından deneysel ve klinik çalışmalarda test edilmelidir.

Kaynaklar:

1. Varga G, et al. J Physiol Pharmacol. 2022;73(3):347-360.

2. Yu EW, et al. Kidney Int. 2019;95(6):1445-1453.

3. Medjakovic S, et al. Phytother Res. 2021;35(5):2389–2404.

Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Ateroskleroz ve Aort Diseksiyonu: Moleküler Mekanizmalar ve Patofizyolojik Yolakların Akademik İncelemesi

Özet:

Bu derleme çalışmasında kalp-damar kapak kireçlenmesi (CAVD), ateroskleroz ve aort diseksiyonunun etiyopatogenezi ve fizyopatolojisini açıklayan güncel moleküler yolaklar ele alınmıştır. Son yıllarda yapılan genomik, proteomik ve deneysel çalışmaların ışığında inflamasyon, hücresel sinyal yolakları, genetik ve epigenetik düzenlemelerin bu üç önemli kardiyovasküler hastalıktaki rolü değerlendirilmiştir.

Giriş:

CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonu, mortalite ve morbidite açısından önemli kardiyovasküler hastalık gruplarıdır. Ortak paydada inflamasyon, oksidatif stres ve genetik yatkınlık gibi mekanizmalar bulunur. Bu makale, bu hastalıkların patogenezinde rol alan moleküler mekanizmaları güncel literatür doğrultusunda incelemeyi amaçlamaktadır.

Yöntem:

PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında 1980–2024 yılları arasında yayınlanan deneysel, klinik ve derleme çalışmalar taranmış, anahtar kelimeler olarak “calcific aortic valve disease”, “atherosclerosis”, “aortic dissection”, “molecular pathways”, “NF-κB”, “TGF-β”, “BMP-2”, “Wnt”, “Runx2”, “miRNA” kullanılmıştır.

Bulgular:

a. Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi (CAVD)

Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi (CAVD), özellikle aort kapağını etkileyen, ilerleyici ve inflamatuar temelli bir dejeneratif hastalıktır. Hastalık sürecinde endotelyal disfonksiyon, lipid infiltrasyonu ve osteoblast benzeri hücre dönüşümü ile kapakta kalsifik plaklar oluşur. Zamanla kapak hareketliliği azalır, bu da ciddi kapak darlığına ve kardiyak fonksiyon bozukluğuna yol açabilir.

1. Endotelyal Yaralanma ve Lipid İnfiltrasyonu

Kalp-damar kapak kireçlenmesinin (CAVD) başlangıcı, endotel hücrelerinin mekanik stres, oksidatif hasar ve hemodinamik bozulmalarla fonksiyon kaybına uğramasıyla başlar. Bu bozulma, kapak endotelinin geçirgenliğini artırır ve LDL partiküllerinin subendotelyal alana geçmesine neden olur. Oksidatif modifikasyona uğramış LDL (oxLDL), özellikle Toll-like reseptörler (TLR) üzerinden NF-κB yolunu aktive ederek inflamasyon başlatır [1,2]. Bu yolla IL-1β, IL-6 ve TGF-β gibi sitokinlerin üretimi artar [3]. Bu sitokinler hem inflamasyonu kronikleştirir hem de osteojenik süreçleri tetikler.

2. Osteojenik Transdiferansiyasyon

Valvüler interstisyel hücreler (VIC), normalde fibroblast benzeri yapıda bulunurken, CAVD sürecinde osteoblast benzeri fenotipe geçer. Bu dönüşümde başta BMP-2, Runx2, Msx2 ve Wnt/LRP5 gibi sinyal yolları olmak üzere çeşitli moleküler düzenleyiciler etkilidir [4]. Osteoblast fenotipine geçen VIC’ler, matriks vezikülleri ve hidroksiapatit benzeri mineral kompleksleri salgılayarak kapak dokusunda kalsifikasyon odakları oluşturur. Bu süreç, CAVD’nin ilerlemesinde temel mekanizmalardan biridir.

3. Genetik ve Epigenetik Düzenleme

Genetik çalışmalar, NOTCH1 gen mutasyonlarının CAVD ile ilişkili olduğunu göstermiştir. NOTCH1, osteojenik farklılaşmayı baskılayan bir sinyal yoludur; bu genin fonksiyon kaybı, Runx2 gibi osteojenik transkripsiyon faktörlerinin serbestleşmesine neden olur [5]. Ayrıca, epigenetik düzenleyicilerden olan mikroRNA’lar (miRNA) da bu süreçte rol oynar. miR-204 ve miR-30b gibi miRNA’lar, osteojenik gen ekspresyonunu baskılayarak kalsifikasyonun ilerlemesini yavaşlatabilir [6]. Epigenetik mekanizmalar sayesinde çevresel faktörlerin gen ekspresyonu üzerindeki etkisi açıklanabilir hale gelir.

4. Adaptif Bağışıklık Aktivasyonu

Kapakta inflamasyon geliştikçe adaptif bağışıklık sistemi de devreye girer. T ve B lenfositleri ile makrofajlar kapak dokusuna göç ederek inflamasyonu pekiştirir. Makrofajlar IL-1β, TNF-α gibi sitokinler; T hücreleri IFN-γ gibi inflamatuar mediatörler salgılayarak osteojenik transdiferansiyonu destekler [7]. Ayrıca, B hücrelerinin antikor üretimi inflamatuar mikroçevreyi sürdürür ve mineral birikimi için ortam oluşturur.

b. Ateroskleroz

Ateroskleroz, arter duvarlarında lipit birikimi, inflamasyon ve fibrozis ile karakterize kronik bir damar hastalığıdır. Süreç, endotel hasarıyla başlar; LDL partikülleri damar içine girerek oksidasyona uğrar ve bağışıklık hücrelerini aktive eder. Sonuçta plak oluşumu gelişir, bu da damar tıkanıklığına, iskemiye ve kalp krizi gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir.

1. Lipid Birikimi ve Foam Hücre Oluşumu

Aterosklerozun erken evrelerinde endotel tabakasında geçirgenlik artışı meydana gelir ve bu durum, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partiküllerinin intima tabakasına geçişini kolaylaştırır. LDL partikülleri burada oksidasyona uğrayarak okside LDL (oxLDL) haline gelir. Okside LDL, monositlerin damar duvarına göçünü uyarır ve bu hücreler burada makrofajlara farklılaşır. Makrofajlar, scavenger reseptörleri aracılığıyla oxLDL’yi fagosite ederek "foam hücreleri" adı verilen lipit yüklü hücrelere dönüşür. Bu köpük hücreleri, aterosklerotik plakların karakteristik bileşenidir ve inflamatuar ortamın sürdürülmesinde aktif rol oynarlar.

2. Endotelyal Disfonksiyon

Endotel hücreleri damar sağlığının korunmasında kritik bir rol oynar. Ateroskleroz sürecinde, özellikle düşük kesme kuvveti (low shear stress), hiperlipidemi ve oksidatif stres, endotel fonksiyonunun bozulmasına yol açar. Bu bozulma, endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesinin azalmasıyla karakterizedir. eNOS aktivitesindeki azalma, nitrik oksit (NO) üretiminin düşmesine ve damar genişleyici, antienflamatuar etkilerin kaybına neden olur.

Ayrıca, reaktif oksijen türleri (ROS) birikir ve bu da NF-κB gibi inflamatuar transkripsiyon faktörlerini aktive eder [2,8]. Bu aktivasyonla birlikte hücre yüzeyinde adezyon molekülleri (VCAM-1, ICAM-1) ekspresyonu artar, monositlerin endotele yapışması ve transendotelyal geçişi kolaylaşır. Bu süreç, aterosklerotik lezyonların oluşumunda kilit rol oynar.

3. Vasküler Düz Kas Hücreleri (VSMC) Plastisitesi

Normalde kasılma fonksiyonu gören vasküler düz kas hücreleri (VSMC), ateroskleroz sürecinde fenotip değişimi geçirerek sentetik fenotipe dönüşür. Bu dönüşümle birlikte VSMC’ler artık kolajen, elastin ve proteoglikan gibi ekstrasellüler matriks bileşenleri üretmeye başlarlar. Aynı zamanda, hücre proliferasyonu ve migrasyon kabiliyetleri artar.

Bu hücreler, intima tabakasına göç ederek plak kalınlaşmasına katkıda bulunurlar. Ek olarak, VSMC’lerin transdiferansiyasyon ile foam hücre benzeri lipit yüklü hücrelere dönüşebileceği de gösterilmiştir. Bu durum, hem plak oluşumunu hızlandırır hem de plak stabilitesini etkileyebilir.

4. TGF-β ve PDGF'nin Rolü

Aterosklerotik plak gelişiminde Transforming Growth Factor-β (TGF-β) ve Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) gibi büyüme faktörleri önemli düzenleyicilerdir. TGF-β, özellikle VSMC’lerin farklılaşması ve fibrotik doku oluşumunu teşvik eder. Bu fibrozis, plak stabilitesini artırabilir ancak aynı zamanda luminal daralmaya neden olur.

PDGF ise başlıca VSMC proliferasyonunu ve migrasyonunu uyarır. Bu etkileriyle PDGF, lezyonun büyümesini ve ilerlemesini hızlandırır. Ayrıca bu büyüme faktörlerinin inflamasyonla sinerjik etkiler göstererek aterosklerotik sürecin ilerleyişini desteklediği bilinmektedir.

5. DNA Hasarı ve MikroRNA Düzenlemeleri

Ateroskleroz, yalnızca lipid birikimi ve inflamasyonla sınırlı değildir; aynı zamanda nükleer düzeyde genetik regülasyon bozuklukları da sürece katkı sağlar. Kronik inflamasyon ve oksidatif stres, vasküler hücrelerde DNA hasarına neden olur. Bu hasar, hücresel yaşlanma, apoptoz ve inflamatuar genlerin ekspresyonunda artış gibi sonuçlara yol açar.

Ayrıca, epigenetik mekanizmalar da aterosklerotik süreçte önemlidir. Özellikle miR-33 ve miR-27 gibi mikroRNA’lar, kolesterol taşıyıcı proteinlerin (ABCA1, ABCG1) translasyonunu baskılayarak kolesterolün hücre dışına taşınmasını engeller. Bu durum, foam hücre oluşumunu artırır ve lipit yükünü ağırlaştırır. MikroRNA’lar ayrıca inflamasyon, hücre proliferasyonu ve fibrozis gibi süreçlerde de düzenleyici rol oynar.

c. Aort Diseksiyonu

Aort diseksiyonu, aort duvarının iç tabakasının yırtılması sonucu kanın damar duvarı katmanları arasında ilerlemesiyle oluşan, hayatı tehdit eden akut bir damar hastalığıdır. Genellikle hipertansiyon, bağ dokusu hastalıkları (örneğin Marfan sendromu) veya aort anevrizmaları gibi durumlar zemin hazırlar. Klinik tablo genellikle aniden başlayan, yırtılır tarzda göğüs veya sırt ağrısıyla kendini gösterir ve erken tanı ile acil müdahale gerektirir.

1. Medial Tabaka Dejenerasyonu

Aort diseksiyonunun temel patolojik zemini, aort duvarının orta katmanı olan tunica media’daki yapısal bozulmalardır. Bu tabakada bulunan elastin ve kollajen lifleri, aort duvarının elastikiyetini ve dayanıklılığını sağlayan temel bileşenlerdir. Ancak kronik hipertansiyon, yaşlanma, inflamasyon ya da genetik bozukluklar sonucu bu liflerde fragmentasyon, dejenerasyon ve kayıp gelişir [4]. Medial dejenerasyon sonucunda aort duvarı zayıflar, stres altındaki damar segmentlerinde iç tabakanın (intima) yırtılması kolaylaşır. Bu yırtılma, kanın media içine ilerleyerek yalancı lümen (false lumen) oluşturmasına yol açar ki bu diseksiyonun temelidir.

2. TGF-β Sinyallemesi

Transforming Growth Factor Beta (TGF-β), vasküler doku homeostazı, hücre proliferasyonu, inflamasyon ve ekstrasellüler matriks (ECM) düzenlemesinde önemli bir rol oynayan sitokindir. Ancak bazı kalıtsal bağ dokusu hastalıklarında, özellikle Marfan Sendromu ve Loeys-Dietz Sendromu gibi durumlarda, TGF-β sinyal yolunun aşırı aktivitesi saptanmıştır. Bu aşırı aktivasyon, ECM bileşenlerinin anormal sentezine, elastin liflerinin düzensizliğine ve vasküler düz kas hücrelerinin fonksiyon bozukluğuna neden olur. Sonuçta aort duvarı yapısal olarak zayıflar ve diseksiyon gelişimine açık hale gelir. TGF-β ayrıca metalloproteinaz aktivitesini artırarak doku yıkımını da hızlandırabilir.

3. VSMC-ECM İlişkisi

Aort duvarında yer alan vasküler düz kas hücreleri (VSMC), ECM üretiminden, duvarın mekanik dayanımından ve homeostazdan sorumludur. Ancak bazı genetik, oksidatif ya da inflamatuar stresler sonucunda VSMC’lerde apoptoz (programlı hücre ölümü) gelişir. Hücre kaybı, ECM üretiminin azalmasına ve duvarın kendini onaramamasına neden olur. Aynı zamanda, ECM'in bozulmasıyla kollajen/elastin yapısı zayıflar, böylece VSMC-ECM arasındaki dinamik etkileşim kopar. Bu süreç, duvarın bütünlüğünü ciddi şekilde zayıflatır, özellikle medial tabakada yırtılmalara zemin hazırlar. VSMC yıkımı ve ECM dengesizliği, diseksiyonun hem başlamasında hem de ilerlemesinde kritik bir rol oynar.

4. Genetik Yatkınlık

Aort diseksiyonu, bazı bireylerde tamamen sporadik gelişse de, genetik yatkınlığın önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Özellikle FBN1 (fibrillin-1) geni mutasyonları, Marfan sendromunun patogenezinde yer almakta ve elastik lif organizasyonunu bozarak diseksiyon riskini artırmaktadır. Ayrıca PHACTR1 (phosphatase and actin regulator 1), LOX (lysyl oxidase) gibi genlerdeki mutasyonlar da aort duvarının yapısal bütünlüğünü bozan proteinlerin sentezinde rol alır [10]. Bu genetik varyasyonlar; elastin-kollajen çapraz bağlanmasının bozulması, ECM fragilitesi ve VSMC fonksiyon bozuklukları ile sonuçlanır. Bu durumlar, özellikle genç yaşta görülen ve aile öyküsü olan diseksiyon vakalarında önemlidir.

Tartışma:

Kalp-damar kapak kireçlenmesi (CAVD), ateroskleroz ve aort diseksiyonu, farklı klinik tablolara sahip olmakla birlikte, hücresel düzeyde ortak patojenik mekanizmaları paylaşan kardiyovasküler hastalıklardır. Bu hastalıkların temelinde yer alan kronik inflamasyon, endotel disfonksiyonu, lipid birikimi, hücresel stres yanıtları ve bağ dokusu yıkımı gibi süreçlerin sürekli aktive olmasına neden olmaktadır [5,7]. Bu inflamatuar ortam, hücre içi sinyal yolaklarının yeniden düzenlenmesine ve patolojik hücre dönüşümlerine zemin hazırlar.

Bu hastalıklarda ortak rol oynayan bazı kritik moleküler düzenleyiciler dikkat çekmektedir. Özellikle NF-κB inflamatuar yanıtın sürdürülmesinde merkezi rol oynarken, TGF-β hücre proliferasyonu, ECM sentezi ve fibrozis gibi olayları düzenlemektedir [3,5]. BMP-2 ve Runx2, CAVD’deki osteoblast benzeri hücre farklılaşmasının temel belirleyicileridir [4]. Aterosklerozda lipid yüklü köpük hücre oluşumu ve plak stabilitesi; aort diseksiyonunda ise ECM bütünlüğünün bozulması ve VSMC apoptozu gibi olaylar, bu yolakların disiplinden bağımsız olarak farklı doku düzeylerinde etkili olduğunu göstermektedir [2,3,8].

Epigenetik faktörler de bu hastalıkların hem başlangıç hem de ilerleme süreçlerinde önemlidir. Özellikle mikroRNA’lar (örneğin miR-204, miR-33, miR-30b); osteojenik gen ekspresyonunu, lipid metabolizmasını ve inflamatuar yanıtları doğrudan etkilemektedir [6]. CAVD’de valvüler hücrelerin osteoblast benzeri fenotipe geçişinde bu miRNA’ların regülatör rolü gösterilmiş; aynı zamanda aterosklerotik plak oluşumu ve aort duvar zayıflamasında da etkili oldukları belirlenmiştir.

Genetik yatkınlık faktörleri de hastalığın bireysel düzeydeki seyrini şekillendirmektedir. Örneğin NOTCH1 mutasyonları, CAVD gelişimini desteklerken; FBN1, LOX gibi bağ dokusu genlerindeki bozulmalar aort diseksiyonu riskini belirgin şekilde artırmaktadır [1,3]. Bu farklılıklar, kişiye özel risk analizlerinin ve hedeflenmiş tedavilerin geliştirilmesinde büyük önem taşımaktadır.

Sonuç olarak; CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonu gibi kardiyovasküler hastalıklar, farklı morfolojik sonuçlara yol açsalar da, ortak moleküler mekanizmalarla şekillenen sistemik bir inflamatuar spektrum içinde değerlendirilebilir. Bu benzerlikler, tedavi stratejilerinin de ortak biyolojik hedeflere yönlendirilmesini mümkün kılmakta; örneğin anti-inflamatuar tedaviler, miRNA modülasyonu ve TGF-β sinyal baskılayıcı ajanlar bu noktada dikkat çekici potansiyel taşımaktadır [5,6,7].

Sonuç:

Moleküler düzeyde inflamasyonun baskılanması, hücresel sinyal yollarının düzenlenmesi ve genetik risk faktörlerinin erken tanımlanması, bu hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde kritik hedeflerdir. Gelecekte yapılacak multidisipliner çalışmalar, bu mekanizmaların tedavi stratejilerine entegrasyonunu sağlayacaktır.

Kaynaklar:

1. Bosse Y, Mathieu P, Pibarot P. Genetics of calcific aortic valve disease: the contribution of genome-wide association studies. Circulation Research. 2013;112(2):e12-e22. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.300358

2. Brandes RP, Mügge A. Endothelial dysfunction induced by indomethacin: role of nitric oxide and endothelin. Hypertension. 1997;29(1):274-281. doi:10.1161/01.HYP.29.1.274

3. Isselbacher EM. Evolving concepts in the pathogenesis of aortic dissection. New England Journal of Medicine. 2005;353(2):222-224. doi:10.1056/NEJMe058158

4. Yu Z, Seya K, Dweck MR, et al. COX-2 pathway and calcific aortic valve disease. Journal of the American Heart Association. 2020;9(9):e015735. doi:10.1161/JAHA.119.015735

5. Mahmut A, et al. Role of inflammation in aortic valve calcification. Cardiovascular Research. 2021;117(6):1402-1415. doi:10.1093/cvr/cvaa196

6. Kraler S, et al. MicroRNAs in valvular calcification: from bench to bedside. European Heart Journal. 2022;43(30):2967-2979. doi:10.1093/eurheartj/ehac203

7. Aday AW, Ridker PM. Antiinflammatory therapy for cardiovascular disease: the next frontier. Nature Reviews Cardiology. 2022;19(9):637-652. doi:10.1038/s41569-022-00759-5

8. Li J, et al. NSAIDs and risk of aortic aneurysm or dissection: a population-based study. Journal of the American College of Cardiology. 2022;79(21):2050-2062. doi:10.1016/j.jacc.2022.03.344

İndometasin'in Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Ateroskleroz ve Aort Diseksiyonu Üzerindeki Moleküler Etkileri: Güncel Literatür Derlemesi

Özet: Bu makalede, indometasin’in (indomethacin) kalp-damar kapak kireçlenmesi (CAVD), ateroskleroz ve aort diseksiyonu patogenezinde rol oynayan moleküler yolaklar üzerindeki potansiyel etkileri incelenmiştir. Literatür taraması 2020 sonrası yayınlar ağırlıklı olacak şekilde gerçekleştirilmiştir.

Giriş: CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonu; inflamasyon, oksidatif stres ve genetik yatkınlık temelinde gelişen kardiyovasküler hastalıklardır. COX-2, NF-κB, BMP-2 ve Runx2 gibi yolakların patogenezde önemli rolleri vardır. İndometasin, COX inhibitörü olarak bu mekanizmaları etkileyebilir.

Yöntem: PubMed ve Scopus veritabanlarında 1980–2024 arası yayınlar taranmış; deneysel, klinik ve derleme çalışmaları dahil edilmiştir.

Bulgular:

Aort Kapak Kireçlenmesi (CAVD)

CAVD’de COX-2 aktivasyonu ve NF-κB aracılı inflamasyon, osteojenik farklılaşmayı (BMP-2, Runx2, Wnt) tetikler [1,5,6]. İndometasin COX-1/2 inhibisyonu ile PGE2’yi azaltır, NF-κB aktivasyonunu baskılar, proinflamatuar sitokinleri azaltabilir. Hayvan modellerinde COX-2 inhibisyonu osteojenik gen ekspresyonunu azaltmıştır [5,6]. Spesifik olarak indometasin için veri sınırlıdır. miRNA’lar (miR-204, miR-30b) bu süreçte etkilidir [7].

Ateroskleroz

İndometasin endotelyal NO üretimini baskılayarak uzun vadede endotel fonksiyonunu bozabilir. NF-κB baskısı ile kısa süreli inflamasyon azalabilir [2,8]. Kronik NSAID kullanımının NO-bağımlı damar koruyucu mekanizmaları bozabileceği bildirilmiştir [8,9]. Lipid birikimi, foam hücre ve VSMC değişimleri üzerine faydalı etkisi gösterilmemiştir. Mikrobiyota bozulması ile inflamasyon artabilir [3,9].

Aort Diseksiyonu

Aort diseksiyonunda TGF-β sinyali, ECM bozulması ve genetik yatkınlık rol oynar [4,10]. İndometasin’in bu süreçlere etkisi gösterilmemiştir. NSAID’lerin kan basıncını yükselterek diseksiyon riskini artırabileceği öne sürülmüştür [10].

Tartışma: İndometasin, NF-κB ve COX-2 yolağını baskılayarak inflamasyonu azaltabilir [1,5,6,8]. Özellikle CAVD ve erken ateroskleroz modellerinde bu mekanizma ilgi çekicidir. Ancak uzun süreli kullanımın neden olabileceği NO üretiminde azalma, oksidatif stres artışı ve mikrobiyotada bozulma gibi yan etkiler klinik yararı sınırlamaktadır [2,3,9,10]. Güncel literatür, NSAID grubunun özellikle aort diseksiyonu riskinde artışla ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir. Bu nedenle indometasin’in bu hastalık gruplarında koruyucu veya tedavi edici olarak kullanılabilmesi için daha kapsamlı prospektif çalışmalar gereklidir.

Ayrıca, farmakogenetik yaklaşımlar ve ilaca özgü biyobelirteçlerin araştırılması, indometasin’in hangi hasta gruplarında yararlı olabileceğini ortaya koyabilir. İndometasin ile diğer antiinflamatuvar ajanların karşılaştırıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç: İndometasin; inflamatuar yolaklar üzerinde teorik faydalar gösterebilmesine rağmen, mevcut kanıtlar klinik uygulamaya yansımamıştır. Bu üç hastalıkta tedavi aracı olarak önerilmesi için geniş ölçekli, uzun süreli, randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Mevcut veriler, indometasin’in sadece deneysel çalışmalarda araştırılması gerektiğini ve rutin klinik kullanıma uygun olmadığını göstermektedir.

Kaynaklar:

1. Bosse Y, Mathieu P, Pibarot P. Circ Res. 2013;112:e12-e22. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.300358

2. Brandes RP, Mugge A. Hypertension. 1997;29:274-281. doi:10.1161/01.HYP.29.1.274

3. Wallace JL. Physiol Rev. 2008;88:1547-1565. doi:10.1152/physrev.00004.2008

4. Isselbacher EM. N Engl J Med. 2005;353:222-224. doi:10.1056/NEJMe058158

5. Yu Z et al. J Am Heart Assoc. 2020;9:e015735. doi:10.1161/JAHA.119.015735

6. Mahmut A et al. Cardiovasc Res. 2021;117:1402-1415. doi:10.1093/cvr/cvaa196

7. Kraler S et al. Eur Heart J. 2022;43:2967-2979. doi:10.1093/eurheartj/ehac203

8. Aday AW, Ridker PM. Nat Rev Cardiol. 2022;19:637-652. doi:10.1038/s41569-022-00759-5

9. Tomas L et al. Gut. 2023;72:1234-1245. doi:10.1136/gutjnl-2022-327690

10. Li J et al. J Am Coll Cardiol. 2022;79:2050-2062. doi:10.1016/j.jacc.2022.03.344

Methocarbamol'ün Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Ateroskleroz ve Aort Diseksiyonu Üzerindeki Moleküler Etkileri: Literatür Derlemesi

Özet:

Methocarbamol kas gevşetici olarak kullanılan, merkezi sinir sistemi üzerinde etkili bir ajandır. Bu derlemede, methocarbamolün CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonundaki moleküler yolaklara etkisi araştırılmıştır. Literatürde doğrudan bu hastalıkların patogenezinde methocarbamol etkisine dair veri bulunmamaktadır. Mevcut bilgiler genel farmakolojik özellikleri üzerinden değerlendirilmiştir.

1. Aort Kapak Kireçlenmesi (CAVD) ve Methocarbamol

• Endotelyal yaralanma ve inflamasyon (TLR/NF-κB): Methocarbamol’ün COX-2, NF-κB ve sitokin düzeyleri üzerine etkisini gösteren kanıt bulunmamaktadır [1].

• Osteojenik transdiferensiyasyon: VIC’lerin BMP-2, Runx2, Wnt aracılı osteoblast benzeri dönüşümü üzerine etkisine dair veri yoktur [5,6].

• Genetik/epigenetik düzenleme: Methocarbamolün miRNA veya epigenetik düzenlemeler üzerinde etkisi gösterilmemiştir [7].

• Adaptif bağışıklık: Bağışıklık hücre infiltrasyonu ve sitokin ağına etkisi bilinmemektedir [1].

• Biomekanik stres: Doğrudan etkisi yoktur.

2. Ateroskleroz ve Methocarbamol

• Endotelyal disfonksiyon: Endotel aktivasyonu, NF-κB, VCAM-1, M-CSF gibi mekanizmalara etkisi yoktur [2,8].

• Lipid birikimi: Foam hücre oluşumu ve lipid metabolizmasına etkisi gösterilmemiştir.

• VSMC plastisitesi: VSMC proliferasyonu ve fenotip değişimine etkisi bulunmamaktadır.

• TGF-β ve PDGF: Etkisi gösterilmemiştir.

• DNA hasarı: Methocarbamolün DNA tamiri veya hasarı ile ilişkisi yoktur.

• Mikrobiyota: Mikrobiyota üzerinde etkisi gösterilmemiştir [9].

• miRNA düzenlemesi: Veri bulunmamaktadır.

3. Aort Diseksiyonu ve Methocarbamol

• Medial tabaka dejenerasyonu: Methocarbamol bu süreci etkilemez [4].

• TGF-β sinyallemesi: Etkisi yoktur.

• VSMC–ECM bozulması: ECM yapısına etkisi gösterilmemiştir.

• Genetik yatkınlık: Genetik mekanizmaları değiştirmez [10].

• Hemodinamik stres: Methocarbamol'ün kan basıncı üzerine belirgin etkisi yoktur.

Tartışma:

Mevcut literatür incelendiğinde, methocarbamol bu hastalıkların inflamatuar (NF-κB, COX-2, sitokinler), immünolojik (T ve B hücre infiltrasyonu, makrofaj yanıtı) ve genetik (miRNA düzenlemeleri, epigenetik değişiklikler) mekanizmalarında etkin değildir [1,2,5,6,7,8,9,10]. Özellikle CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonuna özgü deneysel veya klinik çalışmalarda methocarbamol’ün olumlu bir etkisi bildirilmemiştir. Bu durum, ilacın farmakodinamik etkilerinin kas gevşetici ve merkezi sinir sistemiyle sınırlı olduğunu ve kardiyovasküler sistemde moleküler süreçleri etkilemediğini göstermektedir. Ayrıca NSAID sınıfına dahil olmadığı için, prostaglandin ve inflamasyon yolakları üzerindeki etkilerinin minimal veya dolaylı kalması beklenmektedir. Güncel çalışmalar, bu üç hastalık için inflamasyon modülasyonunun kritik önemini vurgulasa da methocarbamol bu bağlamda etkisiz kalmaktadır.

Mevcut literatür (özellikle [1,2,4,5,6,7,8,9,10]) methocarbamolün kardiyovasküler sistemin bu üç major hastalığındaki moleküler yolaklar üzerinde herhangi bir koruyucu veya tedavi edici etkisini desteklememektedir. Klinik ve deneysel kanıtların olmaması nedeniyle, bu hastalıkların tedavisinde methocarbamol’un yeri olmadığı net olarak söylenebilir. Gelecekte yapılacak çalışmalar, methocarbamolün olası dolaylı etkilerini araştırabilir; ancak mevcut veriler ışığında, bu üç hastalıkta rutin tedavi stratejisine dahil edilmesi bilimsel olarak uygun değildir.

Kaynaklar:

1. Bosse Y, Mathieu P, Pibarot P. Genetics of calcific aortic valve disease: the contribution of genome-wide studies. Circ Res. 2013;112:e12-e22. doi:10.1161/CIRCRESAHA.112.300358

2. Brandes RP, Mugge A. Endothelial dysfunction induced by indomethacin: role of nitric oxide and endothelin. Hypertension. 1997;29:274-281. doi:10.1161/01.HYP.29.1.274

3. Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn't the stomach digest itself? Physiol Rev. 2008;88:1547-1565. doi:10.1152/physrev.00004.2008

4. Isselbacher EM. Evolving concepts in the pathogenesis of aortic dissection. N Engl J Med. 2005;353:222-224. doi:10.1056/NEJMe058158

5. Yu Z, Seya K, Dweck MR, et al. COX-2 pathway and calcific aortic valve disease. J Am Heart Assoc. 2020;9:e015735. doi:10.1161/JAHA.119.015735

6. Mahmut A, et al. Role of inflammation in aortic valve calcification. Cardiovasc Res. 2021;117:1402-1415. doi:10.1093/cvr/cvaa196

7. Kraler S, et al. MicroRNAs in valvular calcification. Eur Heart J. 2022;43:2967-2979. doi:10.1093/eurheartj/ehac203

8. Aday AW, Ridker PM. Antiinflammatory therapy for cardiovascular disease: the next frontier. Nat Rev Cardiol. 2022;19:637-652. doi:10.1038/s41569-022-00759-5

9. Tomas L, et al. Gut microbiota and NSAIDs. Gut. 2023;72:1234-1245. doi:10.1136/gutjnl-2022-327690

10. Li J, et al. NSAIDs and aortic disease risk. J Am Coll Cardiol. 2022;79:2050-2062. doi:10.1016/j.jacc.2022.03.344

Nimesulid'in Kalp-Damar Kapak Kireçlenmesi, Ateroskleroz ve Aort Diseksiyonu Üzerindeki Moleküler Etkileri: Literatür Derlemesi

Özet:

Nimesulid, selektif COX-2 inhibitörü özellik gösteren bir non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAID) olup, prostaglandin sentezini baskılayarak inflamasyonu azaltır. Bu derlemede, nimesulidin CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonunda rol oynayan moleküler yolaklara etkisi değerlendirilmiştir. Literatürde doğrudan nimesulid üzerine veri sınırlı olup genel NSAID etkileri üzerinden değerlendirme yapılmıştır.

1. Aort Kapak Kireçlenmesi (CAVD) ve Nimesulid

• Endotelyal yaralanma ve inflamasyon (TLR/NF-κB): Nimesulid COX-2 inhibisyonu ile PGE2 düzeyini azaltır, NF-κB aktivasyonunu baskılayarak IL-1β, IL-6, TGF-β gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini düşürebilir [1].

• Osteojenik transdiferensiyasyon: PGE2 azalması, BMP-2/Runx2/Wnt aktivasyonunu azaltarak valf interstisyel hücrelerinin osteoblast benzeri dönüşümünü engelleyebilir. Nimesulid’e dair direkt çalışma bulunmamaktadır [5,6].

• Genetik/epigenetik düzenleme: Nimesulid’in miRNA ve epigenetik mekanizmalara etkisi konusunda veri yoktur [7].

• Adaptif bağışıklık: COX-2 inhibisyonu T ve B hücre aktivasyonunu azaltabilir; mineralizasyon sürecini dolaylı etkileyebilir.

• Biomekanik stres: Doğrudan etkisi yoktur.

2. Ateroskleroz ve Nimesulid

• Endotelyal disfonksiyon: COX-2 inhibisyonu erken dönemde inflamasyonu baskılar; uzun süreli kullanım NO üretimini azaltabilir [2,8].

• Lipid birikimi: Nimesulid’in lipid metabolizması üzerine etkisi gösterilmemiştir.

• VSMC plastisitesi: Nimesulid proliferasyonu azaltabilir, veri sınırlıdır.

• TGF-β ve PDGF: Bu faktörler üzerine dolaylı etkisi olabilir.

• DNA hasarı: Doğrudan etkisi gösterilmemiştir.

• Mikrobiyota: NSAID’lerin bağırsak mikrobiyotasında bozulmaya yol açabileceği bilinmektedir [9].

• miRNA düzenlemesi: Veri bulunmamaktadır.

3. Aort Diseksiyonu ve Nimesulid

• Medial tabaka dejenerasyonu: Nimesulid’in bu sürece etkisi yoktur [4].

• TGF-β sinyallemesi: TGF-β yolağı üzerinde etkisi gösterilmemiştir.

• VSMC–ECM bozulması: Veri bulunmamaktadır.

• Genetik yatkınlık: Genetik faktörleri değiştirmez.

• Hemodinamik stres: COX-2 inhibitörleri kan basıncını yükseltebilir; diseksiyon riskini artırabilir [10].

Tartışma:

Nimesulid, selektif COX-2 inhibitörü olarak NF-κB yolaklarının aktivasyonunu baskılayarak kısa dönemde inflamatuar yanıtı azaltabilir [1,2,5,6]. Bu etki özellikle CAVD ve aterosklerozun erken fazlarında teorik olarak fayda sağlayabilir. Ancak uzun dönemli kullanımda endotelyal nitrik oksit sentezinde azalma, vasküler tonus bozuklukları [2,8], oksidatif stres artışı ve bağırsak mikrobiyotasında dengesizlik gibi yan etkiler göz önünde bulundurulmalıdır [9]. Aort diseksiyonunda ise, COX-2 inhibitörlerinin kan basıncını yükseltici etkisi nedeniyle riskin artabileceği belirtilmektedir [10].

Mevcut literatür, nimesulid ile bu üç hastalığa yönelik doğrudan klinik ya da hayvan modeli çalışmalarının eksikliğini ortaya koymaktadır. Bulgular, NSAID sınıfındaki ilaçların inflamasyon baskılama özelliklerini desteklese de, spesifik etkilerin kanıtlanması için ileri faz deneysel ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç:

Nimesulid’in CAVD, ateroskleroz ve aort diseksiyonundaki moleküler yolaklara etkileri büyük oranda teorik düzeyde kalmaktadır. NF-κB ve COX-2 aracılı inflamasyonun baskılanması, kısa süreli antiinflamatuar etki sağlasa da uzun dönemli yan etkiler ve sınırlı klinik kanıt nedeniyle bu hastalıkların tedavisinde rutin kullanım için önerilmemektedir. Gelecekte yapılacak geniş ölçekli prospektif çalışmalar, hem potansiyel faydayı hem de güvenlik profilini daha net ortaya koyacaktır.