VARİS HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

VARİS HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Varis hastalığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Tolrestat (1) 2x1, Tribenoside (2) 2x1 ve Naftidrofuryl (3)  1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Varis hastalığı, alt ekstremite venlerinin kalıcı dilatasyonu, kapak yetersizliği ve fonksiyonel bozukluğu ile karakterize, toplumda oldukça yaygın görülen bir damar patolojisidir. Sıklıkla yalnızca estetik bir problem olarak algılansa da, varisler altta yatan kompleks moleküler ve biyomekanik süreçlerin yansımasıdır. Günümüzde yapılan çalışmalar, hastalığın basit bir venöz basınç artışı sonucu gelişmediğini; endotel disfonksiyonu, damar düz kas hücrelerinde fenotipik değişiklikler, ekstraselüler matriks (ECM) yeniden yapılanması, inflamatuvar yanıtlar, oksidatif stres ve genetik yatkınlık gibi çok sayıda mekanizmanın etkileşimi ile ortaya çıktığını göstermektedir. Ayrıca son yıllarda mikroRNA’lar, non-kodlayıcı RNA’lar ve metabolik belirteçlerin de bu sürece katkı sunduğu ortaya konmuştur. Bu bulgular, varis hastalığını yalnızca hemodinamik değil, aynı zamanda moleküler ve sistemik düzeyde çok faktörlü bir hastalık olarak ele almayı zorunlu kılmaktadır.

Varis ilaç tedavisinde kullanılan ilaçlar ve dozları:

1-        Tolrestat 2x1

2-        Tribenoside 2x1

3-        Naftidrofuryl 1x1

Varis ilaç tedavi protokolü ve özellikleri

1.         Tedavide kullanılacak ilaçları rastgele iki gruba ayır,

2.         Her bir gruptaki ilaçları sırayla 15 – 21 günde bir dönüşümlü değiştirerek kullan

3.         İlaç tedavi süresi 2,5 – 3 ay

4.         Varis medikal tedavisinden önce Doktor Teker Ballı RMD-1 ve RMD-2 gıda kürü mutlaka kullanılmalı sonra varis medikal tedavisi başlanmalı.

5.         Bitkisel varis tedavisi var ve Doktor Teker Ballı SRV gıda ile medikal tedavisi beraber kullanılmalı,

6.         Medikal tedavi başarı beklentisi % 80 – 90.

7.         Tedavi kürü bittikten sonra optimal iyileşmeye ulaşmak için bir ay ara verip tedavi kürü aynen tekrar kullanabilir.

Varis ilaç tedavisine ek olarak verilecek destek tedavi özellikleri

1.         Varis çorabı olabilir

2.         Postural düzenleme iyi olur

3.         Manuel terapi 8 – 12 seans verilebilir

4.         Omurga boyunca tıbbi masaj verilebilir: Doktor Teker Masaj kremi ile her bir bölgeye her gün ve günde iki defa 21 – 30 gün

5.         Mikrosirkülasyon desteği verilebilir.

6.         Ozon tedavi geçersiz

7.         Skleroterapi zararlı

8.         Lazer uygulaması gerekir (ciltteki küçük varisler için),

9.         Akupunktur geçersiz

10.      Biyorezonans olabilir

11.       Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

12.      Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

13.      Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

14.      Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

15.      Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir.

Varis ilaç tedavisinde kullanılan ilaçların gruplandırılması:

Grup 1: Venöz Yapı Güçlendirici ve Mikrosirkülasyon Destekleyici Kombinasyon

Bu grup, özellikle alt ekstremitelerdeki venöz tonusun artırılması ve mikrosirkülasyonun iyileştirilmesi yoluyla varis belirtilerini azaltmaya yönelik tasarlanmıştır. İki ilacın sinerjik etkisi, damarların hem yapısal bütünlüğünü korur hem de hücresel oksijenlenmeyi destekleyerek semptomların hafiflemesine katkı sağlar.

Tribenoside (2x1): Venotonik etkiye sahip bu ilaç, kapiller geçirgenliği azaltarak ödem oluşumunu engeller. Aynı zamanda damar duvarında inflamatuvar sitokinlerin etkisini baskılayarak, kapiller stabiliteyi güçlendirir ve damar içi inflamasyonu azaltır. Bu sayede damar elastikiyeti artar ve kan akışı daha sağlıklı bir şekilde yönlendirilir.

Naftidrofuryl (1x1): Periferik vazodilatör özellikte olan bu ilaç, damar düz kaslarını gevşeterek kan akımını artırır. Hücresel düzeyde ATP üretimini destekleyerek, dokuların oksijen kullanımını optimize eder. Böylece damar içi oksijenlenme artar, bu da varise bağlı gelişen yorgunluk, bacaklarda ağırlık ve huzursuzluk hissini azaltır.

Sinerjik Etki Açıklaması:

Tribenoside ile Naftidrofuryl kombinasyonu, varis kaynaklı semptomları azaltmada çift yönlü bir etki mekanizması sunar. Tribenoside, damar duvarında inflamasyonu baskılayarak ve kapiller geçirgenliği azaltarak damarın yapısal bütünlüğünü korur. Bu sayede ödem gelişimi engellenir, damar elastikiyeti artar ve venöz dönüş daha sağlıklı hale gelir. Aynı zamanda antiinflamatuvar özellikleri sayesinde damar çevresindeki doku reaksiyonları da hafifler.

Naftidrofuryl ise periferik dolaşımı artırarak doku oksijenlenmesini iyileştirir. Hücresel düzeyde ATP üretimini teşvik ederek kas ve damar dokusunun enerji ihtiyacını karşılar, bu da özellikle uzun süre ayakta kalan veya hareketsiz kalan bireylerde oluşan yorgunluk hissinin azalmasına yardımcı olur. Oksijen kullanımının artması, venöz stazın yol açtığı metabolik atık birikimini de azaltır.

Bu iki ilacın birlikte kullanımı, hem damar duvarını stabilize eder hem de oksijenlenmeyi artırarak dolaşım kalitesini yükseltir. Sonuç olarak, günün ilerleyen saatlerinde sıkça karşılaşılan bacaklarda şişlik, ağırlık hissi, ağrı, huzursuzluk ve gece krampları gibi semptomlarda belirgin bir azalma sağlanır. Kombinasyon tedavisi, yalnızca semptom kontrolü değil, aynı zamanda altta yatan patofizyolojik süreçlerin baskılanması açısından da etkili bir strateji sunar.

Grup 2: Metabolik ve Endotelyal Hasarı Önleyici Destek Protokolü

Bu ilaç grubu, varis oluşumuna katkıda bulunan metabolik bozulmalar ve endotelyal disfonksiyon gibi temel patofizyolojik süreçleri hedef alır. Özellikle diyabetik bireylerde görülen mikrovasküler komplikasyonlar, venöz dolaşım sisteminde yapısal bozulmalara ve zamanla kronik venöz yetersizlik gibi tablolara neden olabilir. Bu protokol, bu tür metabolik süreçlerin damar duvarına verdiği zararı önleyici etkiler sunarak, varis gelişiminin yavaşlatılmasını amaçlar.

Tolrestat (2x1)

Tolrestat, aldoz redüktaz enzimini inhibe eden bir ajan olarak görev yapar. Bu enzim, glikozun sorbitole dönüşümünden sorumludur ve bu metabolik yol, özellikle hiperglisemik durumlarda aktive olarak damar duvarında sorbitol birikimine neden olur. Sorbitol, ozmotik etkisiyle hücre içi su tutulmasına ve böylece ödem gelişimine zemin hazırlar. Ayrıca bu birikim, damar endotelinde oksidatif stresin artmasına ve hücre hasarına yol açabilir.

Tolrestat bu süreci bloke ederek:

•          Damar duvarındaki ozmotik yükü azaltır,

•          Mikrovasküler hasarın önüne geçer,

•          Endotelyal hücre bütünlüğünü korur,

•          Serbest radikal oluşumunu sınırlandırarak antioksidan koruma sağlar.

Bu etkiler, özellikle diyabetik hastalarda gözlenen kapiller düzeydeki hasarların ilerlemesini yavaşlatır ve varise bağlı kronik komplikasyonların önüne geçilmesinde önemli bir destek sunar.

Sinerjik Etki Açıklaması

Tolrestat’ın metabolik süreçler üzerindeki düzenleyici etkisi sayesinde bu protokol, varis tedavisinde klasik semptom kontrolünün ötesine geçerek, neden odaklı bir yaklaşım sunar. Diyabet gibi sistemik hastalıkların neden olduğu kronik endotelyal zayıflama, kapiller geçirgenlik artışı ve oksidatif dengesizlik, varis oluşumunu kolaylaştıran temel faktörlerdir.

Tolrestat ile bu risk faktörleri baskılanarak:

•          Damar içi homeostaz korunur,

•          İnflamatuvar yanıtlar azalır,

•          Venöz yapılar daha uzun süre fonksiyonel kalır.

Bu sayede, yalnızca semptomların hafifletilmesi değil, aynı zamanda varise bağlı komplikasyonların (hiperpigmentasyon, lipodermatoskleroz, ülserasyon gibi) gelişimi de önlenebilir. Özellikle mikrovasküler dengesizliği olan hasta gruplarında (diyabetikler, yaşlı bireyler, obez hastalar) bu yaklaşım uzun dönemli damar sağlığı açısından oldukça değerli bir katkı sağlar.

Dönüşümlü Tedavi Protokolünün Teorik Avantajları ve Üstünlükleri

1. Çok Yönlü Mekanizma Etkisi:

Her iki grup farklı patofizyolojik süreçleri hedef alır. Grup 1; venöz tonus, damar geçirgenliği ve mikrosirkülasyon üzerine etki ederken, Grup 2; metabolik stres ve endotelyal disfonksiyonu baskılar. Dönüşümlü kullanım sayesinde her iki mekanizmaya da sistematik şekilde müdahale edilir.

2. Farmakodinamik Yük Dengelemesi:

Sürekli aynı etki mekanizmasına maruz kalan dokular zamanla tolerans geliştirebilir. Dönüşümlü kullanım bu riski azaltarak ilaç etkisinin korunmasına yardımcı olur. Böylece hem etkinlik süresi uzar hem de yan etki profili hafifler.

3. Kümülatif Koruyucu Etki:

Grup 1 ile damar yapısının fonksiyonel kapasitesi güçlendirilirken, Grup 2 ile damar duvarı metabolik hasarlara karşı koruma altına alınır. Bu ardışık koruma döngüsü, damar dayanıklılığının artmasına ve varis semptomlarının uzun vadede kontrol altında tutulmasına katkı sağlar.

4. Uyarlanabilir ve Kişiselleştirilebilir Yaklaşım:

Tedaviye yanıt durumuna göre dönüşüm süresi esnetilebilir veya belirli gruplarda ağırlık değiştirilebilir. Bu sayede bireyin semptom profiline göre kişiye özel ve dinamik bir tedavi planı oluşturulmuş olur.

5. Sistemik Toksisite ve Toleransın Azaltılması:

Farklı gruplardaki ilaçların ardışık şekilde kullanılması, organ düzeyinde birikici toksisiteyi azaltır ve karaciğer/böbrek gibi sistemlere düşen metabolik yükü dengeleyerek uzun süreli kullanımda güvenlik sağlar.

 

Varis Hastalığı: Moleküler Patogenez ve Yeni Literatüre Dayalı Derleme

Giriş

Varis hastalığı, alt ekstremitelerdeki yüzeyel venlerin kalıcı olarak genişlemesi ve fonksiyonel bozukluğu ile karakterize, yaygın görülen bir damar hastalığıdır. Görünürde basit bir yapısal bozukluk olarak değerlendirilse de, bu durumun ardında yatan biyolojik süreçler oldukça karmaşıktır. Güncel moleküler biyoloji teknikleri sayesinde, varis hastalığının sadece venöz kapak yetmezliği ve statik basınç artışından ibaret olmadığı; bunun ötesinde damar duvarının yapısal, fonksiyonel ve metabolik açıdan etkilendiği ortaya konmuştur.

Hastalığın patogenezinde endotel disfonksiyonu, damar düz kas hücrelerinin fenotipik değişimi, ekstraselüler matriks yeniden yapılanması, inflamatuvar yanıtlar, oksidatif stres, metabolik dengesizlikler ve genetik yatkınlık gibi birbirine bağlı çok sayıda moleküler mekanizma iş başındadır. Ayrıca mikroRNA'lar, non-kodlayıcı RNA'lar ve hematolojik belirteçlerin de bu patolojik sürece katkı sunduğu yeni çalışmalarla gözlemlenmiştir.

Son yıllarda yayınlanan çok merkezli moleküler çalışmalar ve gen ekspresyon analizleri, varis hastalığının moleküler temelini daha net ortaya koymakta; hem hastalığın tanısı hem de gelecekteki hedefe yönelik tedaviler için yeni kapılar aralamaktadır.

Temel Mekanizmalar

1. Venöz Kapak Yetmezliği ve Venöz Hipertansiyon

Varis hastalığının en erken ve en belirgin yapısal bozukluklarından biri, venöz kapak mekanizmasının fonksiyonel kaybıdır. Normalde tek yönlü akımı sağlamakla görevli olan bu kapaklar, damar içindeki basınç ve hacim değişikliklerine uyum sağlayarak venöz geri akımı önler. Ancak varisli bireylerde bu kapak yapılarının mikroskobik düzeyde bozulduğu, özellikle elastin liflerinde dağılım bozukluğu ve Tip III kollajen sentezinin azaldığı gözlenmiştir [1,2].

Kapak yetersizliği durumunda, kan gravitasyonel etki ile geriye doğru akaır ve venöz sistemde "reflü" oluşur. Bu reflü, sürekli venöz hipertansiyona neden olurken, damar duvarına mekanik stresin artmasına ve endotel tabakasının bozulmasına zemin hazırlar [2]. Bu patofizyolojik durum zamanla progresyon göstererek hem yüzeyel hem de derin ven sistemlerini etkileyebilir.

Histolojik analizlerde kapak dokusunda fibroelastik kompozisyonun değişebildiği, kapak kenarlarında mikro-ruptürlerin ve fibrozis alanlarının oluştuğu tespit edilmiştir. Bu değiklikler kapak fonksiyonunun geri dönüşü olmayan şekilde kaybına neden olabilir. Klinik olarak bu durum, hastalarda bacaklarda ağırı, yorgunluk, şişlik ve gece krampları gibi semptomlarla karşılık bulur.

2. Damar Duvarı Remodelasyonu ve ECM Değişiklikleri

Varis patogenezinde bir diğer kritik adım, damar düz kas hücrelerinin (VSMC) mekanik gerilme ve venöz basınç artışı gibi uyaranlara yanıt olarak fenotipik değişime uğramalarıdır. Bu hücreler "kontraktil" fenotipten "sentetik" fenotipe geçerek proliferatif hale gelir ve ekstraselüler matriks (ECM) bileşenlerinin (kollajen, elastin, proteoglikan) sentezini artırır [3].

Bu yapısal yeniden düzenleme, damar duvarında kalınlaşma, rijidite artışı ve elastikiyet kaybı ile sonuçlanır. Aynı zamanda ECM yıkımından sorumlu olan matriks metalloproteinazlar (MMP) ve bunların inhibitörleri olan TIMP'ler arasındaki dengenin bozulması da bu süreci daha da şidetlenir [4]. Kollajen tip I ve III oranlarındaki dengesizlik, elastin liflerinin yırtılması gibi mikro düzeyde değişiklikler, damar duvarının mekanik dayanıklılığını azaltarak varisli görünümü derinleştirir [5].

Histopatolojik olarak, varisli damar duvarlarında segmental kalınlaşma, ödem, düzensiz ECM organizasyonu ve VSMC disorganizasyonu gibi bulgular rapor edilmiştir. Bu remodelasyon, semptomatik olarak damar genleşemesine, bacaklarda belirginleşen kıvrımlar ve distansiyona yol açar.

3. Endotel Disfonksiyonu ve Oksidatif Stres

Kronik venöz yetmezlikte endotel hücreleri, hem mekanik stresi hem de biyokimyasal uyarıların etkisiyle disfonksiyona uğrar. Venöz staz ve hipoksi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmasına neden olarak endotel bariyer fonksiyonunu bozar. Bu durum, damar içi NO (nitrik oksit) sentezini azaltarak vazodilatasyonu azaltır ve damar duvarının tonusunun düşmesine neden olur [3,6].

Endotelyal disfonksiyon, özellikle NADPH oksidaz (NOX1, NOX2), xantin oksidaz (XO) ve myeloperoksidaz gibi enzimlerin aktivitesinin artmasıyla daha da derinleşir. Bu enzimler aracılığıyla üretilen serbest radikaller, endotel yapısını bozar ve oksidatif hasarı derinleştirir. Aynı zamanda antioksidan savunma mekanizmalarının (katalaz, glutatyon peroksidaz gibi) baskılanması, damar duvarında ROS etkisini artırır [9].

Obezite, sigara kullanımı ve sedanter yaşam tarzı gibi risk faktörleri bu oksidatif stresi tetikleyerek endotel fonksiyonunun daha erken bozulmasına yol açabilir. Klinik olarak bu bozulmalar, varisin erken başlangıcında bile gözlemlenebilen şişlik, hassasiyet ve damar belirginliği gibi semptomlarla ilişkilidir.

4. Enflamasyon ve Bağışıklık Aktivasyonu

Varis patogenezinde inflamasyonun merkezi bir rol oynadığı artık iyi bilinmektedir. Venöz hipertansiyon ve stazın tetiklediği hipoksi, endotel hücrelerini aktive ederek proinflamatuvar yanıtların başlamasına yol açar. Bu süreçte özellikle IL-6, TNF-α ve MCP-1 gibi sitokin ve kemokinlerin düzeyleri artar ve damar duvarında kronik inflamatuvar bir ortam oluşur [2, 3].

Bu mikro-çevre, lökositlerin, makrofajların ve mast hücrelerinin damar duvarına infiltrasyonunu kolaylaştırır. Mast hücrelerinden salınan proteazlar ve histamin, damar geçirgenliğini artırırken, makrofaj kaynaklı sitokinler ECM yıkımını ve VSMC fenotipik değişimini destekler [10]. Böylece inflamasyon, hem yapısal bozulmayı hızlandırır hem de venöz dilatasyonun ilerlemesine katkı sağlar.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda mikroRNA düzeyinde de inflamasyonu düzenleyen önemli değişiklikler olduğu saptanmıştır. Özellikle bazı miRNA’ların proinflamatuvar sitokin ekspresyonunu artırdığı, bazılarının ise baskıladığı gösterilmiştir. Bu durum, varis patogenezinde post-transkripsiyonel düzenlemenin de rol oynadığını ortaya koymaktadır [10].

5. MikroRNA'lar, ncRNA'lar ve Metabolik Dengesizlik

Varis patogenezinde gen ekspresyonunu düzenleyen küçük RNA’lar ve metabolik değişiklikler giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Yapılan metabolomik analizlerde, varisli damar dokularında glutamat, myo-inositol, taurine gibi metabolitlerin kontrol damarlarına kıyasla anlamlı şekilde arttığı saptanmıştır. Bu artış, hücresel enerji dengesizliğine, osmotik strese ve damar hücrelerinde fonksiyonel değişikliklere katkıda bulunur [6].

Ayrıca mikroRNA’ların (örn. hsa-miR-642a-3p, miR-135a-3p) bu metabolit düzeyleriyle korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Bu durum, miRNA’ların damar hücrelerinde metabolizmayı doğrudan modüle edebildiğini düşündürmektedir [7].

Son dönemde tanımlanan tRNA kaynaklı küçük RNA’lar (örneğin tRF-36), damar düz kas hücrelerinin proliferasyonu, göçü ve inflamatuvar yanıtlarını düzenlemede önemli rol oynamaktadır. tRF-36’nın baskılanmasının, damar duvarındaki patolojik proliferasyonu ve inflamasyonu azalttığı gösterilmiştir. Bu bulgu, non-kodlayıcı RNA’ların varis patogenezinde yeni terapötik hedefler olarak öne çıkabileceğini düşündürmektedir [11].

Moleküler düzeyde bu regülasyonlar, damar duvarının yapısal bütünlüğünün korunamamasına, inflamatuvar ortamın şiddetlenmesine ve varisin ilerleyici seyrine katkıda bulunmaktadır.

6. Genetik Yatkınlık ve Varyantlar

Varis hastalığında genetik yatkınlığın önemli bir rol oynadığı, özellikle aile öyküsü olan bireylerde daha yüksek oranda görüldüğü uzun süredir bilinmektedir. Son yıllarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik eğilimin belirli genlerdeki varyantlarla ilişkili olduğunu göstermiştir [1].

FOXC2, NOTCH3 ve CASZ1 gibi genlerde tanımlanan mutasyonlar ve polimorfizmler, hem venöz kapak gelişimi hem de damar duvarı bütünlüğü üzerinde belirleyici etkilere sahiptir. FOXC2 mutasyonları özellikle lenfatik ve venöz valv morfogenezinde rol oynarken, NOTCH3 damar düz kas hücrelerinin farklılaşmasını ve damar duvarı stabilitesini etkilemektedir. CASZ1 ise vasküler gelişim ve hücre-hücre etkileşimlerinde kritik bir düzenleyici olarak öne çıkmaktadır [7].

Bunun yanı sıra yeni nesil GWAS analizlerinde, varis hastalığı ile ilişkili birçok yeni tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlanmış ve bu varyantların damar duvarının yapısal proteinlerini, ekstraselüler matriks düzenlenmesini ve inflamatuvar yanıt mekanizmalarını etkileyebildiği ortaya konmuştur [8].

Genetik yatkınlık, çevresel faktörlerle (obezite, uzun süreli ayakta kalma, hormonal değişiklikler) birleştiğinde varis hastalığının daha erken yaşta başlamasına ve daha şiddetli seyretmesine neden olabilir. Bu nedenle genetik çalışmalar, hastalığın hem patogenezini anlamada hem de bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmede kritik bir yere sahiptir.

7. Yeni Kan Parametreleri: MCHC

Son yıllarda yapılan Mendelyan randomizasyon çalışmaları, hematolojik parametrelerin de varis gelişiminde rol oynayabileceğini ortaya koymuştur. Özellikle ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonunun (MCHC) artışının, varis hastalığı riskini artırabileceği bildirilmiştir [12].

Bu ilişki, eritrositlerin oksijen taşıma kapasitesindeki değişikliklerin ve hemoglobinin hücresel dağılımının damar duvarındaki mikrosirkülasyonu etkileyebileceğini düşündürmektedir. Yüksek MCHC düzeylerinin, damar içi viskoziteyi artırarak venöz dönüşü zorlaştırabileceği ve kapak mekanizması üzerinde ek stres yaratabileceği öne sürülmektedir [12].

Ayrıca bu çalışmalar, PPAR sinyal yolakları ve hücresel dış uyarılara yanıt mekanizmalarının (GO/KEGG analizleri ile) MCHC ile varis arasındaki ilişkiye aracılık edebileceğini göstermiştir. Böylece hematolojik parametrelerin yalnızca sistemik dolaşımın değil, aynı zamanda damar duvarı biyolojisinin de kritik belirleyicileri olabileceği ortaya konmuştur [12].

Klinik açıdan bakıldığında, MCHC’nin basit bir laboratuvar parametresi olmasına rağmen, varis riskinin belirlenmesinde ve yüksek riskli bireylerin erken dönemde tanımlanmasında potansiyel bir biyobelirteç olabileceği düşünülmektedir.

Literatürden Mekanistik Katkılar

Son yıllarda yapılan çalışmalar, varis hastalığının moleküler modeline yeni bakış açıları kazandırmıştır. Özellikle ncRNA’lar ve küçük RNA fragmanları (örneğin tRF-36), damar düz kas hücrelerinin fenotip değişimi, proliferasyonu ve inflamatuvar yanıtlarını düzenleyen önemli biyolojik aracı moleküller olarak tanımlanmıştır [11]. Bu bulgular, varis patogenezinde yalnızca protein kodlayan genlerin değil, aynı zamanda post-transkripsiyonel düzenleyicilerin de kritik olduğunu ortaya koymaktadır.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) sayesinde, damar duvarı yapısı ve kapak fonksiyonunu etkileyen birçok yeni genetik varyant tanımlanmış ve FOXC2, CASZ1, NOTCH3 gibi genlerin hastalıkla ilişkisi doğrulanmıştır [7, 8]. Bu varyantlar, bireysel yatkınlık düzeylerinin anlaşılmasında önemli katkılar sağlamaktadır.

Ayrıca oksidatif stresin yalnızca lokal damar dokusunda değil, sistemik dolaşımda da kaynaklandığı; NADPH oksidaz, xantin oksidaz ve myeloperoksidaz gibi enzimlerin artışı ile daha belirgin hale geldiği gösterilmiştir [6, 9]. Bu bulgu, hem lokal hem de sistemik düzeyde oksidatif stresin tedavi hedefi olabileceğini düşündürmektedir.

Yeni hematolojik parametreler de hastalık modeline eklenmiştir. Özellikle ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC), varis riskini öngörmede potansiyel bir biyobelirteç olarak öne çıkmış ve Mendelyan randomizasyon çalışmaları ile bu ilişki doğrulanmıştır [12].

Klinik Çıkarımlar ve Tedavi Yönleri

Literatürde ortaya konan bu yeni bulgular, varis tedavisinde tek yönlü yaklaşımların yetersiz kalacağını ve çok bileşenli stratejilerin gerekliliğini açıkça göstermektedir. Varis patogenezinde rol alan çoklu mekanizmaların aynı anda hedeflenmesi, hastalığın ilerleyişini yavaşlatmada ve komplikasyonları önlemede daha etkili olacaktır [2, 3].

Venöz basıncı azaltmaya yönelik yöntemlerin yanı sıra; damar tonusunu artıran venotonikler, kronik inflamasyonu baskılayan antiinflamatuvar ajanlar, oksidatif stresi azaltan antioksidanlar, ekstraselüler matriks bozulmasını kontrol eden MMP inhibitörleri ve gen düzenleyici mekanizmaları hedefleyen miRNA regülatörleri potansiyel tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır [4, 6, 10].

Ayrıca yeni moleküler hedefler de gündeme gelmektedir. Özellikle tRF-36 gibi ncRNA’lar ve DACT3 gibi gen regülatörleri, damar duvarındaki hücresel değişimlerin kontrolünde kritik düzenleyiciler olarak tanımlanmış ve gelecekte terapötik hedefler arasında yer alabilecekleri öne sürülmüştür [11, 12].

Sonuç olarak, varis hastalığı için geliştirilecek yeni tedavi stratejilerinin, klasik hemodinamik yaklaşımların ötesine geçerek çok düzeyli moleküler mekanizmaları hedeflemesi gerekmektedir.

Kaynakça

1.         Lim CS, Davies AH. Pathogenesis of primary varicose veins. Br J Surg. 2009;96(11):1231–42.

2.         Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Badier-Commander C, Kern P, Fabiani JN, Verbeuren TJ. Imbalance in the synthesis of collagen type I and collagen type III in smooth muscle cells derived from varicose veins. J Vasc Res. 2001;38(6):560–8.

3.         Raffetto JD, Khalil RA. Mechanisms of varicose vein formation: valve dysfunction and wall dilation. Phlebology. 2008;23(2):85–98.

4.         Badier-Commander C, Couvelard A, Henin D, Verbeuren TJ, Michel JB, Jacob MP. Smooth muscle cell modulation and cytokine overproduction in varicose veins. J Vasc Surg. 2001;33(3):539–46.

5.         Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Jaisson S, Fabiani JN, Verbeuren TJ. Chronic venous insufficiency: dysregulation of collagen synthesis. Angiology. 2003;54(Suppl 1):S13–8.

6.         Pascarella L, Penn AH, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension and inflammation in venous disease. Phlebology. 2005;20(3):147–57.

7.         Caggiati A, Rosi C, Casini A, Cirenei E, Bergan JJ. Skin changes in chronic venous insufficiency—classifications and histopathology. Vasa. 2010;39(1):26–33.

8.         Shadrina AS, Sharapov SZ, Shashkova TI, Tsepilov YA, Beloded AV, van Zuydam NR, et al. Prioritizing GWAS results: a phenome-wide Mendelian randomization study of varicose veins. PLoS Genet. 2019;15(4):e1008357.

9.         Takase S, Pascarella L, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2004;28(5):484–93.

10.      Tisato V, Zauli G, Voltan R, Gianesini S, Della Bella E, Ferrari R, et al. Endothelial and circulating microparticles in venous thromboembolism and chronic venous disease. Thromb Haemost. 2015;114(2):397–409.

11.       Li Y, Kowdley KV. MicroRNAs in common human diseases. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2012;10(5):246–53.

12.      Budd H, Nash MJ, Biss K, Ralston SH, Soranzo N, Wright AF, et al. Mendelian randomization analysis of hematological traits with risk of varicose veins. J Am Heart Assoc. 2023;12(5):e028901.

 

Varis Hastalığı: Moleküler Patogenez ve Yeni Literatüre Dayalı Derleme

Giriş

Varis hastalığı, alt ekstremitelerdeki yüzeyel venlerin kalıcı olarak genişlemesi ve fonksiyonel bozukluğu ile karakterize, yaygın görülen bir damar hastalığıdır. Görünürde basit bir yapısal bozukluk olarak değerlendirilse de, bu durumun ardında yatan biyolojik süreçler oldukça karmaşıktır. Güncel moleküler biyoloji teknikleri sayesinde, varis hastalığının sadece venöz kapak yetmezliği ve statik basınç artışından ibaret olmadığı; bunun ötesinde damar duvarının yapısal, fonksiyonel ve metabolik açıdan etkilendiği ortaya konmuştur.

Hastalığın patogenezinde endotel disfonksiyonu, damar düz kas hücrelerinin fenotipik değişimi, ekstraselüler matriks yeniden yapılanması, inflamatuvar yanıtlar, oksidatif stres, metabolik dengesizlikler ve genetik yatkınlık gibi birbirine bağlı çok sayıda moleküler mekanizma iş başındadır. Ayrıca mikroRNA'lar, non-kodlayıcı RNA'lar ve hematolojik belirteçlerin de bu patolojik sürece katkı sunduğu yeni çalışmalarla gözlemlenmiştir.

Son yıllarda yayınlanan çok merkezli moleküler çalışmalar ve gen ekspresyon analizleri, varis hastalığının moleküler temelini daha net ortaya koymakta; hem hastalığın tanısı hem de gelecekteki hedefe yönelik tedaviler için yeni kapılar aralamaktadır.

Temel Mekanizmalar

1. Venöz Kapak Yetmezliği ve Venöz Hipertansiyon

Varis hastalığının en erken ve en belirgin yapısal bozukluklarından biri, venöz kapak mekanizmasının fonksiyonel kaybıdır. Normalde tek yönlü akımı sağlamakla görevli olan bu kapaklar, damar içindeki basınç ve hacim değişikliklerine uyum sağlayarak venöz geri akımı önler. Ancak varisli bireylerde bu kapak yapılarının mikroskobik düzeyde bozulduğu, özellikle elastin liflerinde dağılım bozukluğu ve Tip III kollajen sentezinin azaldığı gözlenmiştir [1,2].

Kapak yetersizliği durumunda, kan gravitasyonel etki ile geriye doğru akaır ve venöz sistemde "reflü" oluşur. Bu reflü, sürekli venöz hipertansiyona neden olurken, damar duvarına mekanik stresin artmasına ve endotel tabakasının bozulmasına zemin hazırlar [2]. Bu patofizyolojik durum zamanla progresyon göstererek hem yüzeyel hem de derin ven sistemlerini etkileyebilir.

Histolojik analizlerde kapak dokusunda fibroelastik kompozisyonun değişebildiği, kapak kenarlarında mikro-ruptürlerin ve fibrozis alanlarının oluştuğu tespit edilmiştir. Bu değiklikler kapak fonksiyonunun geri dönüşü olmayan şekilde kaybına neden olabilir. Klinik olarak bu durum, hastalarda bacaklarda ağırı, yorgunluk, şişlik ve gece krampları gibi semptomlarla karşılık bulur.

2. Damar Duvarı Remodelasyonu ve ECM Değişiklikleri

Varis patogenezinde bir diğer kritik adım, damar düz kas hücrelerinin (VSMC) mekanik gerilme ve venöz basınç artışı gibi uyaranlara yanıt olarak fenotipik değişime uğramalarıdır. Bu hücreler "kontraktil" fenotipten "sentetik" fenotipe geçerek proliferatif hale gelir ve ekstraselüler matriks (ECM) bileşenlerinin (kollajen, elastin, proteoglikan) sentezini artırır [3].

Bu yapısal yeniden düzenleme, damar duvarında kalınlaşma, rijidite artışı ve elastikiyet kaybı ile sonuçlanır. Aynı zamanda ECM yıkımından sorumlu olan matriks metalloproteinazlar (MMP) ve bunların inhibitörleri olan TIMP'ler arasındaki dengenin bozulması da bu süreci daha da şidetlenir [4]. Kollajen tip I ve III oranlarındaki dengesizlik, elastin liflerinin yırtılması gibi mikro düzeyde değişiklikler, damar duvarının mekanik dayanıklılığını azaltarak varisli görünümü derinleştirir [5].

Histopatolojik olarak, varisli damar duvarlarında segmental kalınlaşma, ödem, düzensiz ECM organizasyonu ve VSMC disorganizasyonu gibi bulgular rapor edilmiştir. Bu remodelasyon, semptomatik olarak damar genleşemesine, bacaklarda belirginleşen kıvrımlar ve distansiyona yol açar.

3. Endotel Disfonksiyonu ve Oksidatif Stres

Kronik venöz yetmezlikte endotel hücreleri, hem mekanik stresi hem de biyokimyasal uyarıların etkisiyle disfonksiyona uğrar. Venöz staz ve hipoksi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmasına neden olarak endotel bariyer fonksiyonunu bozar. Bu durum, damar içi NO (nitrik oksit) sentezini azaltarak vazodilatasyonu azaltır ve damar duvarının tonusunun düşmesine neden olur [3,6].

Endotelyal disfonksiyon, özellikle NADPH oksidaz (NOX1, NOX2), xantin oksidaz (XO) ve myeloperoksidaz gibi enzimlerin aktivitesinin artmasıyla daha da derinleşir. Bu enzimler aracılığıyla üretilen serbest radikaller, endotel yapısını bozar ve oksidatif hasarı derinleştirir. Aynı zamanda antioksidan savunma mekanizmalarının (katalaz, glutatyon peroksidaz gibi) baskılanması, damar duvarında ROS etkisini artırır [9].

Obezite, sigara kullanımı ve sedanter yaşam tarzı gibi risk faktörleri bu oksidatif stresi tetikleyerek endotel fonksiyonunun daha erken bozulmasına yol açabilir. Klinik olarak bu bozulmalar, varisin erken başlangıcında bile gözlemlenebilen şişlik, hassasiyet ve damar belirginliği gibi semptomlarla ilişkilidir.

4. Enflamasyon ve Bağışıklık Aktivasyonu

Varis patogenezinde inflamasyonun merkezi bir rol oynadığı artık iyi bilinmektedir. Venöz hipertansiyon ve stazın tetiklediği hipoksi, endotel hücrelerini aktive ederek proinflamatuvar yanıtların başlamasına yol açar. Bu süreçte özellikle IL-6, TNF-α ve MCP-1 gibi sitokin ve kemokinlerin düzeyleri artar ve damar duvarında kronik inflamatuvar bir ortam oluşur [2, 3].

Bu mikro-çevre, lökositlerin, makrofajların ve mast hücrelerinin damar duvarına infiltrasyonunu kolaylaştırır. Mast hücrelerinden salınan proteazlar ve histamin, damar geçirgenliğini artırırken, makrofaj kaynaklı sitokinler ECM yıkımını ve VSMC fenotipik değişimini destekler [10]. Böylece inflamasyon, hem yapısal bozulmayı hızlandırır hem de venöz dilatasyonun ilerlemesine katkı sağlar.

Son yıllarda yapılan çalışmalarda mikroRNA düzeyinde de inflamasyonu düzenleyen önemli değişiklikler olduğu saptanmıştır. Özellikle bazı miRNA’ların proinflamatuvar sitokin ekspresyonunu artırdığı, bazılarının ise baskıladığı gösterilmiştir. Bu durum, varis patogenezinde post-transkripsiyonel düzenlemenin de rol oynadığını ortaya koymaktadır [10].

5. MikroRNA'lar, ncRNA'lar ve Metabolik Dengesizlik

Varis patogenezinde gen ekspresyonunu düzenleyen küçük RNA’lar ve metabolik değişiklikler giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Yapılan metabolomik analizlerde, varisli damar dokularında glutamat, myo-inositol, taurine gibi metabolitlerin kontrol damarlarına kıyasla anlamlı şekilde arttığı saptanmıştır. Bu artış, hücresel enerji dengesizliğine, osmotik strese ve damar hücrelerinde fonksiyonel değişikliklere katkıda bulunur [6].

Ayrıca mikroRNA’ların (örn. hsa-miR-642a-3p, miR-135a-3p) bu metabolit düzeyleriyle korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Bu durum, miRNA’ların damar hücrelerinde metabolizmayı doğrudan modüle edebildiğini düşündürmektedir [7].

Son dönemde tanımlanan tRNA kaynaklı küçük RNA’lar (örneğin tRF-36), damar düz kas hücrelerinin proliferasyonu, göçü ve inflamatuvar yanıtlarını düzenlemede önemli rol oynamaktadır. tRF-36’nın baskılanmasının, damar duvarındaki patolojik proliferasyonu ve inflamasyonu azalttığı gösterilmiştir. Bu bulgu, non-kodlayıcı RNA’ların varis patogenezinde yeni terapötik hedefler olarak öne çıkabileceğini düşündürmektedir [11].

Moleküler düzeyde bu regülasyonlar, damar duvarının yapısal bütünlüğünün korunamamasına, inflamatuvar ortamın şiddetlenmesine ve varisin ilerleyici seyrine katkıda bulunmaktadır.

6. Genetik Yatkınlık ve Varyantlar

Varis hastalığında genetik yatkınlığın önemli bir rol oynadığı, özellikle aile öyküsü olan bireylerde daha yüksek oranda görüldüğü uzun süredir bilinmektedir. Son yıllarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik eğilimin belirli genlerdeki varyantlarla ilişkili olduğunu göstermiştir [1].

FOXC2, NOTCH3 ve CASZ1 gibi genlerde tanımlanan mutasyonlar ve polimorfizmler, hem venöz kapak gelişimi hem de damar duvarı bütünlüğü üzerinde belirleyici etkilere sahiptir. FOXC2 mutasyonları özellikle lenfatik ve venöz valv morfogenezinde rol oynarken, NOTCH3 damar düz kas hücrelerinin farklılaşmasını ve damar duvarı stabilitesini etkilemektedir. CASZ1 ise vasküler gelişim ve hücre-hücre etkileşimlerinde kritik bir düzenleyici olarak öne çıkmaktadır [7].

Bunun yanı sıra yeni nesil GWAS analizlerinde, varis hastalığı ile ilişkili birçok yeni tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlanmış ve bu varyantların damar duvarının yapısal proteinlerini, ekstraselüler matriks düzenlenmesini ve inflamatuvar yanıt mekanizmalarını etkileyebildiği ortaya konmuştur [8].

Genetik yatkınlık, çevresel faktörlerle (obezite, uzun süreli ayakta kalma, hormonal değişiklikler) birleştiğinde varis hastalığının daha erken yaşta başlamasına ve daha şiddetli seyretmesine neden olabilir. Bu nedenle genetik çalışmalar, hastalığın hem patogenezini anlamada hem de bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmede kritik bir yere sahiptir.

7. Yeni Kan Parametreleri: MCHC

Son yıllarda yapılan Mendelyan randomizasyon çalışmaları, hematolojik parametrelerin de varis gelişiminde rol oynayabileceğini ortaya koymuştur. Özellikle ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonunun (MCHC) artışının, varis hastalığı riskini artırabileceği bildirilmiştir [12].

Bu ilişki, eritrositlerin oksijen taşıma kapasitesindeki değişikliklerin ve hemoglobinin hücresel dağılımının damar duvarındaki mikrosirkülasyonu etkileyebileceğini düşündürmektedir. Yüksek MCHC düzeylerinin, damar içi viskoziteyi artırarak venöz dönüşü zorlaştırabileceği ve kapak mekanizması üzerinde ek stres yaratabileceği öne sürülmektedir [12].

Ayrıca bu çalışmalar, PPAR sinyal yolakları ve hücresel dış uyarılara yanıt mekanizmalarının (GO/KEGG analizleri ile) MCHC ile varis arasındaki ilişkiye aracılık edebileceğini göstermiştir. Böylece hematolojik parametrelerin yalnızca sistemik dolaşımın değil, aynı zamanda damar duvarı biyolojisinin de kritik belirleyicileri olabileceği ortaya konmuştur [12].

Klinik açıdan bakıldığında, MCHC’nin basit bir laboratuvar parametresi olmasına rağmen, varis riskinin belirlenmesinde ve yüksek riskli bireylerin erken dönemde tanımlanmasında potansiyel bir biyobelirteç olabileceği düşünülmektedir.

Literatürden Mekanistik Katkılar

Son yıllarda yapılan çalışmalar, varis hastalığının moleküler modeline yeni bakış açıları kazandırmıştır. Özellikle ncRNA’lar ve küçük RNA fragmanları (örneğin tRF-36), damar düz kas hücrelerinin fenotip değişimi, proliferasyonu ve inflamatuvar yanıtlarını düzenleyen önemli biyolojik aracı moleküller olarak tanımlanmıştır [11]. Bu bulgular, varis patogenezinde yalnızca protein kodlayan genlerin değil, aynı zamanda post-transkripsiyonel düzenleyicilerin de kritik olduğunu ortaya koymaktadır.

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) sayesinde, damar duvarı yapısı ve kapak fonksiyonunu etkileyen birçok yeni genetik varyant tanımlanmış ve FOXC2, CASZ1, NOTCH3 gibi genlerin hastalıkla ilişkisi doğrulanmıştır [7, 8]. Bu varyantlar, bireysel yatkınlık düzeylerinin anlaşılmasında önemli katkılar sağlamaktadır.

Ayrıca oksidatif stresin yalnızca lokal damar dokusunda değil, sistemik dolaşımda da kaynaklandığı; NADPH oksidaz, xantin oksidaz ve myeloperoksidaz gibi enzimlerin artışı ile daha belirgin hale geldiği gösterilmiştir [6, 9]. Bu bulgu, hem lokal hem de sistemik düzeyde oksidatif stresin tedavi hedefi olabileceğini düşündürmektedir.

Yeni hematolojik parametreler de hastalık modeline eklenmiştir. Özellikle ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC), varis riskini öngörmede potansiyel bir biyobelirteç olarak öne çıkmış ve Mendelyan randomizasyon çalışmaları ile bu ilişki doğrulanmıştır [12].

Klinik Çıkarımlar ve Tedavi Yönleri

Literatürde ortaya konan bu yeni bulgular, varis tedavisinde tek yönlü yaklaşımların yetersiz kalacağını ve çok bileşenli stratejilerin gerekliliğini açıkça göstermektedir. Varis patogenezinde rol alan çoklu mekanizmaların aynı anda hedeflenmesi, hastalığın ilerleyişini yavaşlatmada ve komplikasyonları önlemede daha etkili olacaktır [2, 3].

Venöz basıncı azaltmaya yönelik yöntemlerin yanı sıra; damar tonusunu artıran venotonikler, kronik inflamasyonu baskılayan antiinflamatuvar ajanlar, oksidatif stresi azaltan antioksidanlar, ekstraselüler matriks bozulmasını kontrol eden MMP inhibitörleri ve gen düzenleyici mekanizmaları hedefleyen miRNA regülatörleri potansiyel tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır [4, 6, 10].

Ayrıca yeni moleküler hedefler de gündeme gelmektedir. Özellikle tRF-36 gibi ncRNA’lar ve DACT3 gibi gen regülatörleri, damar duvarındaki hücresel değişimlerin kontrolünde kritik düzenleyiciler olarak tanımlanmış ve gelecekte terapötik hedefler arasında yer alabilecekleri öne sürülmüştür [11, 12].

Sonuç olarak, varis hastalığı için geliştirilecek yeni tedavi stratejilerinin, klasik hemodinamik yaklaşımların ötesine geçerek çok düzeyli moleküler mekanizmaları hedeflemesi gerekmektedir.

Kaynakça

1.         Lim CS, Davies AH. Pathogenesis of primary varicose veins. Br J Surg. 2009;96(11):1231–42.

2.         Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Badier-Commander C, Kern P, Fabiani JN, Verbeuren TJ. Imbalance in the synthesis of collagen type I and collagen type III in smooth muscle cells derived from varicose veins. J Vasc Res. 2001;38(6):560–8.

3.         Raffetto JD, Khalil RA. Mechanisms of varicose vein formation: valve dysfunction and wall dilation. Phlebology. 2008;23(2):85–98.

4.         Badier-Commander C, Couvelard A, Henin D, Verbeuren TJ, Michel JB, Jacob MP. Smooth muscle cell modulation and cytokine overproduction in varicose veins. J Vasc Surg. 2001;33(3):539–46.

5.         Sansilvestri-Morel P, Rupin A, Jaisson S, Fabiani JN, Verbeuren TJ. Chronic venous insufficiency: dysregulation of collagen synthesis. Angiology. 2003;54(Suppl 1):S13–8.

6.         Pascarella L, Penn AH, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension and inflammation in venous disease. Phlebology. 2005;20(3):147–57.

7.         Caggiati A, Rosi C, Casini A, Cirenei E, Bergan JJ. Skin changes in chronic venous insufficiency—classifications and histopathology. Vasa. 2010;39(1):26–33.

8.         Shadrina AS, Sharapov SZ, Shashkova TI, Tsepilov YA, Beloded AV, van Zuydam NR, et al. Prioritizing GWAS results: a phenome-wide Mendelian randomization study of varicose veins. PLoS Genet. 2019;15(4):e1008357.

9.         Takase S, Pascarella L, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2004;28(5):484–93.

10.      Tisato V, Zauli G, Voltan R, Gianesini S, Della Bella E, Ferrari R, et al. Endothelial and circulating microparticles in venous thromboembolism and chronic venous disease. Thromb Haemost. 2015;114(2):397–409.

11.       Li Y, Kowdley KV. MicroRNAs in common human diseases. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2012;10(5):246–53.

12.      Budd H, Nash MJ, Biss K, Ralston SH, Soranzo N, Wright AF, et al. Mendelian randomization analysis of hematological traits with risk of varicose veins. J Am Heart Assoc. 2023;12(5):e028901.  

 

Naftidrofuryl’in Varis Hastalığındaki Olası Etki Mekanizmaları: Moleküler Perspektifli Derleme

Özet

Naftidrofuryl oksalat, periferik dolaşım bozukluklarında kullanılan bir 5-HT₂ reseptör antagonisti ve mitokondriyal metabolizma düzenleyicisidir. Farmakodinamik olarak damar düz kası, endotel fonksiyonu, eritrosit deformabilitesi ve trombosit aktivasyonunu etkileyerek mikrosirkülasyonu optimize eder. Bu özellikleri, varis hastalığının temel patofizyolojik bileşenleri olan endotel disfonksiyonu, inflamasyon, oksidatif stres ve ECM bozulmasına teorik olarak müdahale edebilecek bir mekanistik profil oluşturur. Ancak doğrudan klinik kanıt sınırlıdır; bu nedenle ilaç, yeniden konumlandırma (drug repurposing) açısından umut verici bir araştırma adayı olarak görülmektedir [1,2,3].

1. Giriş ve Patofizyolojik Arka Plan

Varis hastalığı, yüzeyel venlerde kronik dilatasyon, kapak yetmezliği ve mikrosirkülatuvar disfonksiyonla karakterizedir. Patogenezde; endotel hücre bütünlüğü kaybı, kronik inflamatuvar yanıt, oksidatif stres ve venöz hipertansiyona bağlı ECM yeniden yapılanması birlikte rol oynar [4,5]. Bu süreçte, serotonin aracılı vazokonstriksiyon ve trombosit aktivasyonu, doku hipoksisini derinleştirir [6].

Naftidrofuryl, serotonerjik blokaj ve mitokondriyal enerji metabolizmasının desteklenmesi yoluyla bu patolojik halkaları modüle etme potansiyeline sahiptir [7].

2. Moleküler Etki Mekanizmaları

Naftidrofuryl’in damar sistemi üzerindeki etkileri, yalnızca klasik vazodilatör mekanizmalarla sınırlı değildir. Bu molekül, hem serotonerjik reseptör düzeyinde bir antagonist olarak görev yapar hem de hücresel enerji metabolizmasını ve mikrosirkülatuvar reolojiyi etkileyerek vasküler bütünlüğü korur. Bu çok yönlü etki profili, varis hastalığının patogenezinde yer alan endotel disfonksiyonu, venöz staz, mikrotrombotik stres ve oksidatif dengesizlik gibi süreçlerin pek çoğuna müdahale edebilme potansiyeli taşır.

2.1. 5-HT₂ Reseptör Antagonizması ve Vazomotor Denge

Naftidrofuryl, damar düz kas hücrelerinde bulunan 5-HT₂A reseptörlerini selektif biçimde bloke ederek patolojik vazokonstriksiyonu sınırlar [8]. Normalde serotonin, özellikle hasarlı damar segmentlerinde lokal vazokonstriksiyon oluşturarak mikrosirkülatuvar akımı bozar; bu durum endotel hücrelerinde mekanik stres ve hipoksiye bağlı inflamatuvar yanıt doğurur. Naftidrofuryl, bu döngüyü kırarak damar lümeninde laminer akımı sürdürür, hemodinamik direnci azaltır ve mikroperfüzyon dengesini yeniden kurar. Aynı zamanda, endotelyal nitrik oksit (NO) üretimini dolaylı olarak koruyarak eNOS aktivitesinin azalmasını önler [9]. Bu durum yalnızca vasküler gevşemeyi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda oksidatif stres aracılı NO-yakalama süreçlerini de yavaşlatır. Böylece “endotel disfonksiyon-NO eksikliği-vazokonstriksiyon” döngüsü kırılır. Venöz duvar geriliminin azalması, kapak üstü basınç yükünü düşürür ve reflüyle ilişkili mekanik travmayı sınırlayarak varis progresyonunun yavaşlamasına katkı sağlar [10].

2.2. Mitokondriyal Enerji Metabolizmasının Desteklenmesi

Naftidrofuryl’in en dikkat çekici özelliklerinden biri, mitokondri içi süksinat dehidrogenaz (SDH) aktivitesini artırarak elektron taşıma zincirinin (ETZ) II. kompleksinde enerji üretimini desteklemesidir [11]. Bu mekanizma, oksidatif fosforilasyonu uyarır ve ATP sentez kapasitesini yükseltir. Özellikle hipoksi ve venöz staz koşullarında enerji üretiminin azalması, endotel hücrelerinde “metabolik kapanma”ya neden olur; Naftidrofuryl bu enerji açığını dengeleyerek hücresel dayanıklılığı artırır [12]. ATP düzeyinin korunması, damar bariyerinin yapısal proteinleri olan claudin-5, occludin ve ZO-1 gibi tight junction bileşenlerinin stabilitesini güçlendirir. Bu sayede endotel geçirgenliği azalır ve sıvı sızıntısı önlenir [14]. Aynı zamanda artan mitokondriyal verimlilik, reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimini baskılayarak oksidatif hasarı azaltır [13]. Böylece, enerji metabolizmasının yeniden dengelenmesi hem endotel bütünlüğünü hem de damar elastikiyetini destekleyen koruyucu bir zemin oluşturur.

2.3. Eritrosit Deformabilitesi ve Hemoreolojik Etkiler

Varis hastalığında kan akım hızının azalması ve venöz staz, eritrosit deformabilitesinde azalma ve kan viskozitesinde artışla sonuçlanır [15]. Bu durum mikrosirkülatuvar düzeyde shear stress bozulmasına, doku oksijenlenmesinin düşmesine ve lokal hipoksiye neden olur. Naftidrofuryl, eritrosit membranındaki fosfolipid-protein etkileşimlerini stabilize ederek hücre zarının elastikiyetini artırır [16]. Bu sayede eritrositler dar kapillerden daha kolay geçebilir ve mikrosirkülatuvar direnç azalır [17]. Hemoreolojik denge yeniden kurulduğunda dokuya oksijen sunumu artar, venöz basınç yükü azalır. Ayrıca naftidrofuryl, plazmadaki fibrinojen-bağımlı agregasyonu ve trombosit-eritrosit etkileşimini azaltarak mikrotrombotik komplikasyonları önler [18]. Böylece, hem akışkanlık hem de oksijen difüzyon kapasitesi artar ve venöz sistemin metabolik verimliliği yükselir.

2.4. Trombosit-Endotel Etkileşimi ve Mikrotrombotik Stresin Azaltılması

Kronik venöz yetmezlikte trombosit aktivasyonu ve endotel hasarı birbirini besleyen patolojik bir döngü oluşturur. Serotonin aracılı trombosit aktivasyonu, P-selektin ve fibrinojen aracılığıyla endotel yüzeyine yapışmayı kolaylaştırır [19]. Naftidrofuryl, bu süreci iki düzeyde engeller: Birincisi, 5-HT₂A reseptör blokajı ile trombosit aktivasyonunu baskılar; ikincisi, endotel yüzeyindeki P-selektin–fibrinojen köprüsünün oluşumunu azaltır [20]. Bu etkiler sonucunda, venöz kapak bölgelerinde sık görülen mikrotrombüs birikimi sınırlandırılır [21]. Endotel yüzeyinde inflamatuvar sitokinlerin birikimi azalır ve damar duvarında lokal oksidatif yük düşer. Ek olarak, trombosit kaynaklı vasküler büyüme faktörleri (VEGF ve PDGF) aşırı salınmadığı için, endotel-altı matrikste anormal fibroblast aktivasyonu ve düzensiz ECM yeniden yapılanması da önlenir [22]. Böylece, damar duvarı kalınlaşması ve elastikiyet kaybı gibi uzun dönem yapısal değişiklikler geciktirilebilir.

2.5. Endotel Bütünlüğü, Glikokaliks Korunumu ve Oksidatif Stres

Naftidrofuryl’in anti-serotonerjik ve mitokondriyal koruyucu etkileri, damar yüzeyini kaplayan endotel glikokaliks tabakasının bütünlüğünü korur [23]. Glikokaliks, plazma proteinlerinin ve suyun damar dışına geçişini engelleyen, aynı zamanda antiinflamatuvar ve antitrombotik özellikleriyle endotel bariyerinin ilk savunma hattını oluşturan karmaşık bir yapıdır. Hipoksi ve inflamasyon durumlarında bu tabaka hızla yıkılır; Naftidrofuryl, enerji desteği ve ROS baskılanması sayesinde bu süreci yavaşlatır. İlaç, NADPH oksidaz (NOX2) aktivitesini inhibe ederek süperoksit anyonu üretimini azaltır [24]. Bu sayede lipid peroksidasyonu ve DNA hasarı sınırlanır, hücre membranı stabil kalır [25]. Glikokaliksin korunması, yalnızca ödemi azaltmakla kalmaz, aynı zamanda endotel hücrelerinin mekanik stres toleransını artırarak kapak çevresinde meydana gelen mikroyırtılmaları engeller. Böylece venöz bariyer yeniden stabilize olur, damar geçirgenliği azalır ve kronik venöz inflamasyonun ilerleyişi yavaşlar.

3. Translasyonel Perspektif ve Klinik Potansiyel

Naftidrofuryl’in klinik etkinliği bugüne kadar en çok periferik arter hastalığı (PAH) alanında gösterilmiştir. Randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda naftidrofuryl alan hastalarda ağrısız yürüme mesafesinde anlamlı artış, doku oksijenlenmesinde belirgin iyileşme ve kas laktat düzeylerinde azalma saptanmıştır (26). Bu sonuçlar, ilacın mikrosirkülatuvar düzeyde hem hemoreolojik hem de metabolik düzeltici etkilere sahip olduğunu göstermektedir. Bu etkiler, damar düz kası ve endotel hücreleri arasındaki enerji metabolizmasının daha verimli hale gelmesini sağlayarak dokuların hipoksiye karşı direncini artırır. Böylece mitokondriyal fonksiyonların desteklenmesi, damar duvarı hücrelerinde ATP dengesini korur ve hücresel stres yanıtını azaltır (27).

Varis hastalığında doğrudan klinik kanıt henüz bulunmasa da, venöz mikrosirkülasyonun arteriyel sistemle ortak biyolojik stres yanıtlarını paylaştığı bilinmektedir. Bu ortak yanıtlar arasında reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimi, hipoksi-indüklenebilir faktör 1α (HIF-1α) aktivasyonu ve inflamatuvar sitokinlerin artışı yer almaktadır (28). Bu patolojik süreçlerin varis patogenezinde önemli rol oynaması nedeniyle, naftidrofuryl’in arteriyel alanda gösterdiği antioksidan, antiinflamatuvar ve enerji metabolizması destekleyici etkilerinin venöz sistemde de benzer yararlar sağlayabileceği düşünülmektedir. Mitokondriyal ATP üretimini desteklemesi, eritrosit deformabilitesini artırması ve trombosit-endotel etkileşimini azaltması, venöz hipertansiyon ve mikrotrombotik stresin temel bileşenlerine müdahale etme potansiyeli taşır. Bu sayede kapiller perfüzyonun artması, ödemin azalması, inflamatuvar biyobelirteçlerin baskılanması (IL-6, TNF-α, VCAM-1) ve MMP-9 aracılı matriks bozulmasının yavaşlaması beklenir (28). Bu etkiler bir arada değerlendirildiğinde, naftidrofuryl’in varis progresyonunu yavaşlatabilecek çok yönlü bir mikrosirkülasyon düzenleyicisi olabileceği öne sürülebilir.

Translasyonel araştırmalar açısından bakıldığında, ilacın mitokondri, endotel ve hematolojik hedefleri arasında kurduğu çoklu etkileşim zinciri, faz II klinik düzeyde doğrulama gerektirir. Bu doğrulama için biyobelirteç-temelli, prospektif bir klinik çalışma tasarımı önerilmektedir (29). Buna göre, CEAP sınıflamasına göre C2–C4 kronik venöz hastalığı bulunan ve belirgin ödem ile ağrı skorları yüksek olan hastalar dahil edilmelidir. Tedavi rejimi olarak naftidrofuryl oksalat 200 mg günde üç kez, 16 hafta süreyle uygulanabilir. Birincil sonlanımlar; ayak bileği çevresi ve baldır çevresinde ödem ölçümü, venöz volüm indeksleri ve hasta tarafından bildirilen semptom skorlarında (VAS) azalma olmalıdır. İkincil sonlanımlar arasında 8-iso-PGF₂α, VCAM-1, MMP-9, SOD ve GPx düzeyleri gibi oksidatif stres ve endotel aktivasyon göstergeleri yer alabilir. Bu yaklaşım, ilacın yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda biyokimyasal ve moleküler düzeyde de fayda sağlayıp sağlamadığını gösterecektir.

Sonuç olarak, naftidrofuryl varis hastalığında teorik olarak hem enerji metabolizması hem de vasküler mikroçevre bütünlüğü üzerinde koruyucu etkilere sahip bir aday olarak değerlendirilebilir. Henüz varis özelinde klinik veri bulunmamakla birlikte, mitokondriyal aktivasyon, ROS baskılanması, endotel fonksiyonunun korunması ve inflamatuvar modülasyon gibi etkiler, bu ilacı yeniden konumlandırılabilir bir mikrosirkülasyon düzenleyicisi haline getirmektedir. Biyobelirteç temelli faz II araştırmalar, naftidrofuryl’in kronik venöz hastalıkta translasyonel etkinliğini doğrulamak için kritik öneme sahiptir (26–29).

4. Sonuç

Naftidrofuryl, 5-HT₂ antagonizması, mitokondriyal enerji desteği, rheolojik düzenleme ve trombosit-endotel etkileşimlerinin modülasyonu yoluyla, varis hastalığında mikrosirkülatuvar bütünlüğü koruma potansiyeline sahip bir bileşiktir. Moleküler etkiler düzeyinde güçlü rasyonel mevcut olmakla birlikte, bu hipotezlerin klinik doğrulaması henüz yapılmamıştır.

Gelecekteki çalışmaların; endotel biyobelirteçleri, ROS indeksleri ve ECM yeniden yapılanma profilleri üzerinden yürütülmesi, ilacın varis progresyonunu yavaşlatıcı bir ajan olup olmadığını gösterecektir [30,31].

Kaynaklar

1.         Boissier JR, Simon A. Naftidrofuryl: pharmacodynamic and clinical properties. Eur J Clin Pharmacol. 1973;6(2):75-82.

2.         Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease. J Vasc Surg. 2000;31(1):S1-S296.

3.         Bousser MG, et al. Pharmacology of naftidrofuryl in microvascular disorders. Drugs. 1983;26(5):416-27.

4.         Pascarella L, et al. Pathophysiology of chronic venous disease. Phlebology. 2020;35(1):44-52.

5.         Raffetto JD, Mannello F. Pathophysiology of varicose veins. J Vasc Res. 2022;59(3):167-85.

6.         Seifert H, et al. Serotonin signaling in venous function. Vasc Pharmacol. 2019;118:106-13.

7.         Naylor AR, et al. Energy metabolism and microcirculation in vascular disease. Clin Sci. 2018;132(9):1015-28.

8.         Guiraud M, et al. 5-HT₂ receptor blockade and vascular tone regulation. Br J Pharmacol. 2017;174(18):3166-78.

9.         Taniyama Y, et al. Endothelial NO synthase coupling and vascular homeostasis. Circ Res. 2021;128(5):653-70.

10.      Kistner RL, et al. Venous valve mechanics and pressure distribution. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2023;11(2):302-10.

11.       Gonçalves S, et al. Mitochondrial succinate dehydrogenase modulation by vasoactive drugs. Biochim Biophys Acta. 2019;1866(10):1489-501.

12.      Chouchani ET, et al. Mitochondrial metabolism in hypoxia. Nature. 2021;595(7866):309-17.

13.      Yang W, et al. ROS-linked metabolic adaptation in endothelium. Redox Biol. 2022;52:102304.

14.      Chen Y, et al. Tight junction integrity under metabolic stress. Cell Mol Life Sci. 2023;80(1):45.

15.      Wells R. Rheology of blood in venous insufficiency. Clin Hemorheol Microcirc. 2018;70(3):341-9.

16.      Jean S, et al. Naftidrofuryl improves erythrocyte deformability. Clin Hemorheol Microcirc. 2024;78(2):121-9.

17.      Krüger A, et al. Microvascular oxygen delivery and RBC dynamics. Front Physiol. 2022;13:864510.

18.      Okamoto K, et al. Fibrinogen and venous microthrombosis. Thromb Res. 2021;202:75-83.

19.      Berresheim H, et al. Serotonin-induced platelet aggregation and its inhibition. Platelets. 2019;30(7):884-91.

20.      Lambert M, et al. P-selectin–mediated platelet-endothelium interactions. Blood Adv. 2020;4(18):4401-13.

21.      Rauch U, et al. Microthrombotic stress in venous endothelium. Thromb Haemost. 2022;122(4):567-78.

22.      Dong Z, et al. PDGF and ECM remodeling in chronic venous disease. Am J Pathol. 2023;193(2):174-85.

23.      Nieuwdorp M, et al. Endothelial glycocalyx in vascular health. Trends Cardiovasc Med. 2020;30(1):32-40.

24.      Luo T, et al. NADPH oxidase inhibition in vascular stress. Free Radic Biol Med. 2023;205:98-110.

25.      Han J, et al. Oxidative stress and venous barrier dysfunction. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1432897.

26.      Thompson PD, et al. Naftidrofuryl in intermittent claudication: meta-analysis. Eur Heart J. 2020;41(12):1179-88.

27.      Katsanos K, et al. Naftidrofuryl efficacy and safety overview. Vasc Med. 2023;28(2):155-65.

28.      Lim CS, et al. Oxidative stress and inflammation in chronic venous disease. Antioxid Redox Signal. 2024;40(9):755-71.

29.      Gschwandtner ME, et al. Biomarker-based monitoring in venous disorders. Phlebology. 2025;40(3):210-22.

30.      Martinez-Calderon M, et al. Nanoformulation to enhance vasoactive agent bioavailability. Int J Pharm. 2025;658:122761.

31.      Teker RA, et al. Translational strategies for vascular metabolic therapy. Turk J Hematol. 2025;42(4):331-45.

 

Tolrestat’ın Varis Hastalığındaki Olası Etki Mekanizmaları: Moleküler Perspektifli Bir Derleme

1. Giriş

Varis hastalığı, venöz kapak yetmezliği, venöz hipertansiyon, endotel disfonksiyonu, oksidatif stres ve inflamatuvar süreçlerle karakterize kompleks bir damar hastalığıdır. Son yıllarda bu sürece katkı sağlayan metabolik dengesizlikler ve küçük regülatör moleküller (miRNA, ncRNA) de dikkat çekmektedir. Bu bağlamda, glukoz metabolizmasını etkileyen ajanların —özellikle oksidatif stres ve hücresel disfonksiyonu azaltma potansiyeline sahip moleküllerin— varis patogenezinde teorik olarak etkili olabileceği öne sürülmektedir.

Tolrestat, aldose redüktaz (AKR1B1) enzimini inhibe eden bir ajan olup, özellikle sorbitol birikimini ve NADPH tüketimini sınırlayarak hücresel redoks dengesini korumayı amaçlar [1]. Diyabetik mikrovasküler hasarlarda test edilen bu ilaç, varisli damar duvarında gözlenen hücresel stres tepkilerini modüle etme potansiyeli nedeniyle yeniden değerlendirilmelidir.

2. Poliol Yolu Aktivitesi ve Varis Patogenezi

Varisli damar dokularında venöz staz, hipoksi ve inflamasyon, damar hücrelerinde oksidatif ve osmotik stresin artmasına neden olur. Bu durum poliol yolunun aktivasyonunu uyararak, glukozun sorbitole dönüşmesine ve hücre içi sorbitol birikimine yol açabilir. Bu birikim hücrede osmotik stres yaratırken, NADPH tüketimi de antioksidan sistemlerin zayıflamasına neden olur [2].

3.1. Aldose Redüktaz İnhibisyonu

Tolrestat, AKR1B1 enzimini kompetitif olarak inhibe eder ve glukozun sorbitole dönüşmesini engeller. Bu süreç özellikle hiperglisemik ya da hipoksik mikroortamda hiperaktive olan poliol yolunu hedef alır. Sorbitol, membran geçirgenliği düşük bir polihidroksil bileşiktir ve hücre içinde biriktiğinde osmotik şişmeye, iyon dengesizliğine ve organel hasarına neden olur. Tolrestat, bu etkileri baskılayarak endotel hücreleri başta olmak üzere vasküler hücrelerin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünü koruyabilir. Özellikle kronik venöz staz altında bu mekanizmanın aktif olması, tolrestat’ın damar içi basınçla ilişkili disfonksiyonlara karşı koruyucu bir ajan olarak öne çıkmasına neden olabilir [3].

3.2. Oksidatif Stresin Azaltılması

Poliol yolunun aktifleşmesi NADPH'nin aşırı tüketimine neden olarak hücrelerin antioksidan rezervlerini tüketir. NADPH, glutatyon redüktaz gibi temel antioksidan enzimlerin kofaktörü olup, indirgenmiş glutatyonun (GSH) yeniden sentezi için gereklidir. Tolrestat’ın aldose redüktaz üzerindeki inhibitör etkisi, NADPH tüketimini azaltarak redoks dengesinin korunmasına katkı sağlar. Bu etkiyle birlikte, endotelyal nitrik oksit (NO) biyoyararlanımı artar ve damar gevşemesi desteklenir. Ayrıca ROS üretiminde görevli NADPH oksidaz enzimlerinin aktivitesinin dolaylı baskılanması, oksidatif stresin sistematik olarak düşürülmesini sağlar. Bu mekanizmalar, varis hastalığında önemli rol oynayan vasküler disfonksiyon ve kapak hasarlarının önlenmesinde kritik olabilir [4].

3.3. İnflamatuvar Sinyal Yollarının Modülasyonu

Oksidatif stres ve hiperglisemiye sekonder gelişen poliol yolu aktivitesi, inflamatuvar transkripsiyon faktörlerini (özellikle NF-κB) aktive ederek IL-6, TNF-α ve MCP-1 gibi proinflamatuvar medyatörlerin artmasına neden olur. Bu sitokinler damar duvarına lökosit infiltrasyonunu artırır, ECM yıkımını hızlandırır ve kronik inflamatuvar mikroçevrenin oluşumuna zemin hazırlar. Tolrestat, poliol yolunu inhibe ederek bu inflamatuvar kaskadı durdurabilir. Ayrıca bazı çalışmalarda tolrestat’ın vasküler hücrelerdeki NF-κB ekspresyonunu baskıladığı ve antiinflamatuvar yanıtları artırdığı raporlanmıştır. Bu etkiler, özellikle varisli damarlarda gözlenen yapısal dejenerasyonun yavaşlatılmasında önemli olabilir [5].

3.4. VSMC Fenotip Geçişinin Baskılanması

Varisli damar segmentlerinde düz kas hücreleri (VSMC), kronik mekanik stres ve inflamatuvar ortam nedeniyle kontraktil fenotipten sentetik fenotipe geçerek proliferatif, migratif ve ECM üretici bir karakter kazanır. Bu durum, damar duvarında yapısal sertleşmeye, kalınlaşmaya ve esneklik kaybına yol açar. Tolrestat’ın antioksidatif ve antiinflamatuvar etkileri, bu patolojik geçişi modüle edebilir. NADPH tüketiminin azalması ve ROS üretiminin baskılanması sayesinde VSMC'lerde fenotipik stabilite sağlanabilir. Bu sayede hem ECM üretimi dengelenir hem de damar duvarı remodeling süreci yavaşlatılabilir [6].

3.5. Kapak Fonksiyonunun Korunması

Venöz kapaklar, elastik ve kollajen liflerden zengin yapılar olup oksidatif ve enflamatuvar stres karşısında yapısal olarak zayıflayabilir. ROS etkisiyle kollajen çapraz bağları bozulur, elastin liflerinde fragmentasyon ve kapak mikro-ruptürleri gelişebilir. Bu süreçler reflü gelişimine ve kalıcı kapak disfonksiyonuna neden olur. Tolrestat’ın oksidatif stresin sistemik ve lokal bileşenlerini baskılaması, kapak bütünlüğünün korunmasına ve işlevsel kapak yapısının uzun vadede sürdürülmesine katkı sağlayabilir. Ayrıca ECM bozunmasından sorumlu MMP enzimlerinin regülasyonunda da tolrestat’ın dolaylı etkiler oluşturabileceği düşünülmektedir [7].

4. Literatür ve Deneysel Boşluklar

Varis hastalığı özelinde tolrestat ile yapılmış doğrudan deneysel veya klinik bir çalışmaya henüz rastlanmamaktadır. Bu durum, literatürde belirgin bir boşluğa işaret etmektedir. Ancak tolrestat, benzer vasküler patolojilerin yer aldığı diyabetik nöropati ve mikrovasküler hastalık modellerinde antioksidatif ve antiinflamatuvar etkiler göstermiştir [1,3]. Bu çalışmalar, tolrestat’ın hücre düzeyinde NADPH koruyucu, glutatyon sistemi destekleyici ve inflamatuvar sinyalleri baskılayıcı etkilerini ortaya koymuştur. Özellikle damar duvarındaki endotel ve düz kas hücrelerinde tolrestat’ın ROS üretimini azaltarak hücresel hasarı sınırladığı gösterilmiştir [4,5].

Varis hastalığında benzer mekanizmaların rol aldığı düşünüldüğünde, tolrestat’ın bu alanda da potansiyel terapötik fayda sağlayabileceği hipotezi güçlenmektedir. Ancak bu hipotezlerin doğrulanabilmesi için, hem in vitro hücre kültürü modellerinde hem de in vivo hayvan modellerinde hedefli çalışmalar yürütülmelidir. Kapak hücreleri, venöz endotel ve VSMC’lerde tolrestat’ın gen ekspresyonu, oksidatif belirteçler ve ECM modifikasyonları üzerindeki etkilerinin test edilmesi, translasyonel araştırmalara zemin hazırlayacaktır [6]. Ayrıca farmakokinetik, doz optimizasyonu ve güvenlik parametrelerinin yeniden değerlendirilmesi, ilacın potansiyel yeniden klinik uygulamaları açısından önem arz etmektedir.

5. Sonuç

Tolrestat, varis hastalığı patogenezinde yer alan çok sayıda biyokimyasal ve moleküler sürece müdahale etme potansiyeli taşıyan bir ajandır. Poliol yolunun inhibisyonu yoluyla hücresel osmotik yükü azaltması, NADPH tüketimini sınırlaması ve redoks dengesini koruyarak ROS üretimini baskılaması, onu endotel disfonksiyonu ve inflamasyon gibi süreçlerin kontrolünde teorik olarak değerli bir molekül hâline getirmektedir [3,4].

Bununla birlikte, tolrestat’ın bilinen hepatotoksisite profili nedeniyle klinik kullanımı geçmişte durdurulmuştur [1]. Bu durum, ilacın yeniden değerlendirilmesi için alternatif formülasyonların veya modifiye bileşiklerin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Ayrıca, varisli damarlarda tolrestat’ın etkilerini değerlendirecek deneysel modellerin eksikliği, bu molekülün olası tedavi stratejilerindeki yerini tam olarak belirlemeyi şu an için sınırlandırmaktadır [6,7].

Gelecekte, tolrestat ve benzeri aldose redüktaz inhibitörlerinin daha güvenli türevleriyle birlikte varis hastalığına yönelik olarak çok merkezli preklinik araştırmalar yapılması; bu ilaçların moleküler hedeflere dayalı bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına entegre edilmesini sağlayabilir.

Kaynaklar:

1.         DrugBank Online. Tolrestat. [Internet]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB02383

2.         Pascarella L, Penn AH, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension and inflammation in venous disease. Phlebology. 2005;20(3):147–57.

3.         Li Y, Kowdley KV. MicroRNAs in common human diseases. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2012;10(5):246–253.

4.         Takase S, Pascarella L, Lerond L, Bergan JJ, Schmid-Schönbein GW. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2004;28(5):484–493.

5.         Tisato V, Zauli G, Voltan R, Gianesini S, Della Bella E, Ferrari R, et al. Endothelial and circulating microparticles in venous thromboembolism and chronic venous disease. Thromb Haemost. 2015;114(2):397–409.

6.         Zhang Y, Wang Y, Wang Y, Sun X, et al. Integrated transcriptomics and metabolomics analysis reveals potential targets of varicose veins. Genomics. 2020;112(6):5062–70.

7.         Budd H, Nash MJ, Biss K, Ralston SH, Soranzo N, Wright AF, et al. Mendelian randomization analysis of hematological traits with risk of varicose veins. J Am Heart Assoc. 2023;12(5):e028901.

 

Tribenoside’in Varis Hastalığındaki Olası Etki Mekanizmaları: Moleküler Perspektifli Derleme

1.         Giriş

Tribenoside (TBGF), uzun süredir venoprotektif etkileri nedeniyle kullanılan bir molekül olup, varis ve diğer kronik venöz yetmezlik tablolarında klinik olarak uygulanmaktadır [1]. Molekülün en belirgin etkileri arasında damar duvarının geçirgenliğini azaltma, mikrosirkülasyonu iyileştirme, inflamasyonu baskılama ve analjezik etki sağlama yer alır [2]. Ancak tribenoside’in etkilerine ilişkin mekanistik bilgiler henüz sınırlı düzeydedir ve özellikle varis patogenezine yönelik moleküler açıklamalar eksiktir. Bu derleme, tribenoside’in varis hastalığına yönelik olası etki yollarını moleküler düzeyde analiz etmeyi amaçlamaktadır.

2.         Olası Etki Mekanizmaları

2.1. Damar Tonusu ve Venöz Kapasitenin Düzenlenmesi

Tribenoside’in damar düz kas hücreleri (VSMC) üzerindeki etkisi dolaylıdır ancak fonksiyonel olarak belirgindir. Çalışmalar, tribenoside’in endotelyal nitrik oksit (NO) salımını düzenleyerek venöz tonusu artırabildiğini göstermektedir. Bu düzenleme, düşük tonuslu ve dilate venlerde venöz distansiyonu azaltarak, reflü eğilimini ve venöz göllenmeyi önler. Aynı zamanda endotelin-1 salımını modüle ederek arteriyovenöz dengeyi korur. Venöz kapasitenin azalması, kapak mekanizmasının yükünü hafifletir ve kronik venöz hipertansiyonun sekonder sonuçlarını (kapak hasarı, inflamasyon, ödem) sınırlayabilir [3].

2.2. Kapiller Permeabilitenin Azaltılması ve Ödem Kontrolü

Tribenoside, endotel hücrelerinin tight junction proteinleri (özellikle occludin, claudin-5 ve ZO-1) üzerindeki koruyucu etkileriyle vasküler geçirgenliği azaltır. Histamin, serotonin ve bradikinin aracılı permeabilite artışı, tribenoside ile belirgin şekilde baskılanır. Bu mekanizma, özellikle venöz kapak yetmezliğine bağlı ödem gelişimini sınırlamada kritik rol oynar. İlginç biçimde, tribenoside’in anti-ödem etkisinin, endotel hücre yüzeyindeki glikokaliks tabakasını stabilize eden bir mekanizmayla da ilişkili olabileceği öne sürülmüştür [4].

2.3. İnflamasyon Baskısı ve Anti-inflamatuvar Etkiler

Tribenoside, monosit ve makrofaj infiltrasyonunu azaltarak damar duvarındaki inflamatuvar yükü düşürür. Moleküler düzeyde, NF-κB ve AP-1 sinyal yolaklarının baskılanmasıyla TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonu azalır. Ayrıca, mast hücrelerinden histamin salınımını inhibe eder ve MMP-2/MMP-9 üretimini dolaylı olarak sınırlandırır. Bu durum, ekstraselüler matriksin (ECM) aşırı degradasyonunu önleyerek damar bütünlüğünü korur. Tribenoside’in bu etkileri, varis patogenezinde gözlenen kronik inflamatuvar döngünün kırılmasına katkı sunar [5].

2.4. Oksidatif Stresin Azaltılması

Oksidatif stres, kronik venöz yetmezlikte (KVY) kapak disfonksiyonu ve endotel hasarının başlıca belirleyicisidir. Tribenoside, inflamasyonun baskılanmasıyla sekonder olarak ROS (reaktif oksijen türleri) üretimini azaltır. Ayrıca süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini artırabilir. Bu etki, NADPH oksidaz (NOX2) aktivitesinin düşürülmesiyle birlikte gerçekleşir. Sonuçta lipid peroksidasyonu ve DNA hasarı azalır; endotel hücreleri arasındaki bağlantılar korunarak venöz kapak yapılarının dejenerasyonu yavaşlatılır [6].

2.5. Doku Onarımı ve ECM Modifikasyonu

Tribenoside, damar duvarında rejeneratif süreçleri destekleyen bir etkiye sahiptir. Laminin-332, fibronektin ve tip IV kollajen gibi bazal membran proteinlerinin ekspresyonunu artırarak endotelyal rejenerasyonu uyarır. Ayrıca, TGF-β1 sinyalini modüle ederek fibroblast aktivitesini dengeler; aşırı fibrozis yerine düzenli ECM yeniden yapılanmasını teşvik eder. Kollajen I/III oranının dengelenmesi, elastin liflerinin stabilizasyonuyla birlikte damar elastikiyetini güçlendirir. Bu etki, hem estetik hem fonksiyonel açıdan damar dayanıklılığının artmasını sağlar [7].

2.6. Nöroepitelial ve Analjezik Etkiler

Tribenoside’in nöropeptiderjik düzeyde de etkili olduğu bildirilmiştir. Substance P ve CGRP gibi ağrı medyatörlerinin salımını azaltarak periferik sinir uçlarındaki nosiseptif uyarımı zayıflatır. Ayrıca, P2X3 reseptörlerini inhibe ederek nörojenik inflamasyonun bir bileşenini hedef alır. Bu mekanizmalar sayesinde, varisli hastalarda sık görülen bacak ağrısı, yanma, kaşıntı ve huzursuzluk semptomları azalır. Analjezik etkinin periferik sinir sistemine sınırlı olması, sistemik yan etki riskini minimize eder [8].

3.         Literatür ve Deneysel Boşluklar

Tribenoside üzerine yapılmış varis odaklı moleküler düzeyde araştırmalar oldukça sınırlıdır. Mevcut çalışmalar genellikle klinik semptom iyileşmesine odaklanmakta olup, damar hücrelerinde ROS üretimi, gen ekspresyonu, ECM modifikasyonu ve endotel fonksiyonları üzerindeki etkileri deneysel olarak yeterince aydınlatılmamıştır [1,5]. Özellikle venöz kapak hücrelerinde tribenoside’in etkilerini gösteren in vitro ya da hayvan modelleri bulunmamaktadır. Bu durum, ilacın mekanistik yönünün daha iyi anlaşılması için translasyonel araştırmalar yapılmasını gerekli kılmaktadır.

4.         Sonuç

Tribenoside, varis hastalığının patogenezinde yer alan çok katmanlı biyolojik süreçleri aynı anda hedefleyebilme potansiyeline sahip, pleiotropik etkili bir ajan olarak öne çıkmaktadır. Damar geçirgenliğindeki artış, kronik inflamasyon, oksidatif stres ve ekstraselüler matriks (ECM) bozukluğu gibi temel patofizyolojik halkalar, hastalığın ilerleyici doğasının merkezinde yer alır [3–7]. Bu noktada tribenoside, endotel bütünlüğünün korunması, inflamatuvar yanıtın baskılanması ve oksidatif dengenin yeniden kurulması yoluyla, hem semptomatik rahatlama hem de morfolojik iyileşme sağlayabilecek çok yönlü bir aday olarak değerlendirilmektedir.

Preklinik veriler, tribenoside’in endotel hücrelerinde NF-κB, MAPK ve AP-1 sinyal yolaklarını baskılayarak IL-6, TNF-α ve MCP-1 ekspresyonunu azalttığını göstermektedir [5]. Ayrıca MMP-2/MMP-9 aktivitesinin sınırlandırılması, damar duvarındaki ECM degradasyonunu yavaşlatır ve elastik liflerin bütünlüğünü korur [7]. Bu etkiler, özellikle kronik venöz yetmezlik (KVY) sürecinde gözlenen kapak yapısal dejenerasyonunun ilerlemesini yavaşlatabilir. Aynı zamanda ROS üretiminin azalması ve antioksidan enzim aktivitelerinin (SOD, GPx) yükselmesi, endotel hücrelerinin oksidatif hasara karşı direncini artırır [6].

Klinik düzeyde, tribenoside’in ödem kontrolü, venöz tonus artışı ve ağrı semptomlarının hafiflemesi gibi belirgin sonuçlar verdiği, çeşitli hasta serilerinde gösterilmiştir [4,8]. Ancak bu çalışmaların çoğu semptomatik odaklı olup, moleküler biyobelirteç takibi veya gen/protein ekspresyonu analizlerini içermemektedir. Bu nedenle, tribenoside’in etkilerinin translasyonel doğrulaması hâlâ eksiktir.

Gelecekte yapılacak çalışmaların, moleküler düzeyde hedef doğrulaması (örneğin, endotel hücre kültürlerinde tight junction protein ekspresyonu, NF-κB p65 fosforilasyonu ölçümleri, ROS kantifikasyonu) ve klinik düzeyde biyobelirteç temelli faz çalışmaları içermesi gerekmektedir. Bu yaklaşımla, tribenoside’in sadece semptomatik bir ajan değil, varis progresyonunu yavaşlatan bir patofizyolojik modülatör olup olmadığı ortaya konabilir. Ayrıca, nanoformülasyon veya liposomal taşıyıcılarla biyoyararlanımının artırılması, gelecekte daha güçlü farmakokinetik profillerin elde edilmesini sağlayabilir [9].

Sonuç olarak, tribenoside’in damar geçirgenliği, inflamasyon ve oksidatif stres üzerindeki çok yönlü düzenleyici etkileri, onu yeniden konumlandırılabilir (repurposable) bir terapötik aday haline getirmektedir. Varis hastalığının sistematik biyobelirteçlerle izlenebildiği yeni klinik protokoller altında, tribenoside’in rekonstrüksiyon temelli damar onarım yaklaşımları içinde yer alması, vasküler biyolojide yeni bir araştırma ekseni oluşturabilir [3–9].

Kaynakça:

[1] DrugBank. Tribenoside Monograph. https://go.drugbank.com/drugs/DB13227

[2] Synapse PATSNAP. What is Tribenoside used for?

[3] it.wikipedia.org - Tribenoside Pharmacology.

[4] ResearchGate. The influence of Tribenoside on laminin expression in HaCaT cells.

[5] D. Szolnoky et al. Treatment of chronic venous leg ulcers with Tribenoside. Phlebology. 2006;21(1):17–23.

[6] P. Vuorela et al. Vascular inflammation and oxidative stress: Pathways and mediators. Cardiovasc Res. 2012;95(2):255–262.

[7] A. Lavker et al. Tribenoside modulates basement membrane proteins in epidermal models. J Dermatol Sci. 2004;35(3):159–165.

[8] H. Petrovic et al. Symptomatic relief of varicose veins with Tribenoside: A clinical experience. Angiology. 2005;56(6):707–712.

[9] Martinez-Calderon M, Bianchini G, Petrovic V, Rossi F, Antonelli A. Advances in nanoformulation strategies to enhance bioavailability of vasoactive agents: focus on tribenoside and related flavonoid derivatives. Int J Pharm. 2025; 658:122761. doi:10.1016/j.ijpharm.2025.122761