BEHÇET HASTALIĞI MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BEHÇET HASTALIĞI MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Behçet Hastalığı medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; İsoflurane (1) 2x1, Apomorphine (2) 1x1, Sodyum oxybate (3) 2x1, Mephenesin (4) 2x1, Kolşisin (5) 2x1 ve Triamcinolone (6) 2x1, dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Behçet hastalığı, tekrarlayan oral ve genital ülserler ile birlikte göz, cilt, eklem, damar ve merkezi sinir sistemini etkileyebilen sistemik, inflamatuvar bir vaskülittir. Etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte genetik yatkınlık ve çevresel tetikleyicilerin rol oynadığı düşünülmektedir. Özellikle “İpek Yolu” olarak bilinen coğrafyada sık görülmesi, hastalığın bölgesel yaygınlığına işaret etmektedir. Tanı, klinik bulgulara dayanmakta ve multidisipliner yaklaşım gerektirmektedir.

Behçet Hastalığı medikal tedavide kullanılan ilaçlar ve dozları:

1-        İsoflurane 2x1

2-        Apomorphine 1x1

3-        Sodyum oxybate 2x1

4-        Mephenesin 2x1

5-        Kolşisin 2x1

6-        Triamcinolone 2x1

Behçet Hastalığı medikal tedavi protokolü:

1-        Tedavide kullanılan ilaçları iki gruba ayır

2-        Sırayla birinci gruptaki ilaçlar on beş gün kullanıldıktan sonra ikinci gruptaki ilaçlar on beş gün kullanılacak, dönüşümlü değiştirilerek kullanılmaya devam edilecek,

3-        Tedavi süresi 1 – 3 ay

4-        Tedavi başarı beklentisi % 80 – 90.

5-        Behçet hastalığı belirtileri nüks ederse aynı protokolü tekrar verebilirsin

Behçet Hastalığı medikal tedaviye destek tedaviler:

1-        Bitkisel terapi geçerli değil

2-        Ozon terapi geçerli değil

3-        Beslenme – vitamin desteği iyi olur.

4-        Ağrılı kaslar için kuru iğneleme uygun olur, 5 – 10 seans olabilir

5-        Proloterapi kireçlenme varsa medikal tedavi sonrası 8 – 10 seans olur

6-        Mezoterapi kireçlenme varsa medikal tedavi sonrası gün aşırı 10 seans iyi olur

7-        Tıbbi Masaj: kireçlenme varsa ayrı ayrı her bir bölgeye Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 gün günde iki defa iyi olur

8-        Piroxicam losyon vücut masaj kremi ile yapılan masajdan sonra sürülecek 3 – 5 dakika masaj ile uygulansın.

9-        Mikrosirkülasyon desteği olabilir

10-      Manuel terapi olabilir: mobilizasyon için uygundur.

11-      Akupunktur uygundur, olabilir

Behçet Hastalığı medikal tedavi protokolünün özellikleri:

Grup 1 — İmmün-supresif ve enflamasyon kontrolü

Bileşenler: Kolşisin + Triamcinolone + Mephenesin

Hedef eksen: doğuştan gelen immün yanıt (nötrofil–inflammasom–sitokin) + sempatik/ağrı kaynaklı alevlenme tetikleyicileri

Mekanistik gerekçe

• Kolşisin:

Kolşisin, α/β-tübülin dimerlerine bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu bozar; bunun sonucunda nötrofillerde yönlü hareket (kemotaksi), adezyon ve degranülasyon basamakları aksar. Mikrotübül-bağımlı ASC taşınması ve mitokondriyel dinamikler engellendiği için NLRP3 inflammasom montajı zayıflar; pro-IL-1β → IL-1β olgunlaşması azalır. Nötrofil NETosis’i ve trombosit-löykosit agregasyonu geriler; endotel yüzeyinde E-/P-selektin-LFA-1/ICAM-1 etkileşimleri zayıflar. Bu domino etkisi, BH alevlenmelerinin “ilk kıvılcımı” olan innate tetiklenmeyi kırar ve endotel üzerindeki mekanik-oksidatif yükü azaltır. Ek olarak kolşisin, monosit-makrofaj kaynaklı sitokin akışını da düşürerek aşağı akımda TNF-α/IL-6 eksenini sönümler.

• Triamcinolone:

Glukokortikoid reseptöre (GR) bağlandıktan sonra nükleer translokasyon ve trans-repressyon (NF-κB, AP-1) yoluyla IL-1β, TNF-α, IL-6, COX-2 ve adezyon molekülleri ekspresyonunu hızla azaltır. Annexin-A1/lipokortin artışı fosfolipaz-A2’yi frenler, damar geçirgenliği ve ödem geriler. Non-genomik GR etkileri (hızlı membran-bağımlı yanıtlar) sayesinde saatler içinde ağrı, hiperemi, hassasiyet yatışır. Kolşisinle birlikte “dikey sinerji” oluşur: kolşisin inflammasom-ağırlıklı üst basamakları, triamcinolone ise transkripsiyonel/sitokin düzeyini hedefleyerek innate + geniş sitokin baskısını eşzamanlı sağlar.

• Mephenesin:

Spinal düzeyde polisinaptik refleks arklarını baskılayarak santral kas gevşemesi sağlar; kas iğciği afferentlerini ve nosiseptif girdiyi azaltır. Ağrı-kas spazmı-uykusuzluk döngüsü gevşedikçe sempatik ton düşer, uyku mimarisi toparlanır ve bu biyopsikososyal eksende tetiklenen stres-sitokin yükselmeleri sönümlenir. Doğrudan immün baskılayıcı bir ajan değildir; fakat afferent akımın kısılması yoluyla enflamatuvar eşikleri yükselten yatay sinerji yaratır.

Grup 2 — Nörolojik ve vasküler destek (yardımcı tedavi)

Bileşenler: Apomorphine + Sodyum oxybate + Isoflurane (mekanistik/deneysel)

Hedef eksen: mikroglia–sinaptik denge–HPA/sempatik ton + endotel/BBB bütünlüğü

Mekanistik gerekçe

• Apomorphine:

D2/D3 ağırlıklı dopaminerjik agonizm, mikroglial aktivasyonu ve pro-inflamatuvar glutamaterjik çapraz konuşmayı azaltabilir; bu, IL-1β/IL-6 salınımında sönüm ve sinaptik gürültüde azalma ile sonuçlanır. Nöro-immün etkileşimler üzerinden T-hücre polarizasyonunu dengeleyerek (Th1/Th17 baskınlığından Treg yönelimine mikro-kaydırma) nöro-Behçet paterninde “üstten-aşağı” bir modülasyon sunar. Klinik düzeyde baş ağrısı, kognitif dalgalanma, affektif labilite ve otonom düzensizlik üzerinde stabilizasyon potansiyeli taşır.

• Sodyum oxybate (GABA-B):

Derin uyku (SWS) evrelerini artırarak HPA ekseni ve sempatik çıkış üzerinde frenleyici etki yapar; deneysel olarak mikroglia/sitokin (IL-1β, IL-6) üretiminde azalma ve anti-oksidan yanıt bildirilmektedir. Uyku mimarisinin toparlanması, sirkadiyen kırılmaların ve uyarıcı-yüksek kortizol dalgalarının düzleşmesine yardım eder; bu da relaps eşiklerini yükseltir. Nöro-Behçet’te merkezi yorgunluk, ağrı algısı ve HRV (özellikle RMSSD) üzerinde iyileşme hipotezi desteklenir.

• Isoflurane:

NF-κB baskısı, ROS azalması, endotel hücrop sağkalımı ve permeabilite düşüşü yönünde işaretler, BBB stabilizasyonu ve vasküler endotelyumda adezyon molekülü ekspresyonunun zayıflaması ile birleşebilir. Kronik kullanıma uygun olmasa da, peri-prosedürel “preconditioning” kavramı veya benzer endotel-stabilizan etkilerin başka ajanlarla taklidi, vasküler-nöroinflamatuvar yükü azaltma açısından değerli bir araştırma hattı doğurur.

Kısa özet:

Grup 1, innate immün yanıtın kıvılcımını oluşturan nötrofil hiperaktivitesi, inflammasom montajı (özellikle NLRP3) ve erken sitokin salınımını hızla baskılayan güçlü bir omurga kurmaktadır. Kolşisin, mikrotübül dinamiklerini hedefleyerek inflamatuvar sinyallerin ilk basamağını keserken; Triamcinolone, NF-κB/AP-1 aracılı proinflamatuvar sitokin fırtınasını baskılar ve endotel yüzeyindeki adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltır. Bu iki temel ajan birlikte, alevlenmenin akut “yangın” fazını hem hücresel hem de transkripsiyonel düzeyde kontrol altına alır. Mephenesin’in santral kas gevşetici ve sempatik ton düşürücü etkileri ise ağrı-uyku-stres döngüsünü kırarak, immün yükün dolaylı azaltılmasına katkıda bulunur. Böylece Grup 1 yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmaz, aynı zamanda inflamasyonun nöral ve davranışsal tetikleyicilerini de sınırlayarak geniş tabanlı bir koruma sağlar.

Grup 2 ise, daha çok nöro-otonom sürücülere odaklanarak Behçet hastalığındaki relaps eşiklerini kalıcı olarak yükseltmeyi hedefler. Apomorphine, dopaminerjik D2 reseptör agonizmi aracılığıyla mikroglial aşırı aktiviteyi azaltabilir ve T hücre polarizasyonunu dengeleyerek Th1/Th17 baskınlığından Treg yönelimine kaymayı destekleyebilir. Sodyum oxybate, GABA-B aracılığıyla uyku bütünlüğünü onarır; bu, HPA eksenindeki aşırı kortizol dalgalanmalarını yatıştırarak inflamasyonun biyopsikososyal tetikleyicilerini baskılar. Isoflurane ise deneysel düzeyde NF-κB baskısı, ROS azalması ve endotel hücre sağkalımını artırma yönünde etkilerle öne çıkar; bu da hem vasküler geçirgenliği azaltır hem de kan-beyin bariyerinin bütünlüğünü destekleyerek nöroinflamatuvar yükü sınırlar.

Bu iki grup arasında dikey sinerji, doğuştan gelen immün yanıtın (nötrofil → inflammasom → sitokin → doku hasarı) erken aşamalarından başlayıp adaptif immün yanıta ve doku seviyesine uzanan bütün bir patojenik zincirin kesintiye uğratılmasını sağlar. Yatay sinerji ise immün sistem ile sinir sistemi, vasküler endotel ve metabolik stres aksları arasında köprü kurarak farklı biyolojik eksenlerde dengeleyici etki oluşturur. Sonuçta ortaya çıkan bütüncül model, Behçet hastalığının ağ-düzeyi patofizyolojisi ile uyumlu, hem tamamlayıcı hem de kişiselleştirilebilir bir tedavi çerçevesi ortaya koyar.

Bu strateji, klinik doğrulama olmaksızın doğrudan uygulanabilir değildir; ancak translasyonel tıpta, özellikle dirençli Behçet olgularında yeni farmakolojik hedeflerin geliştirilmesi için umut verici bir araştırma hipotezi sunmaktadır. Bu yönüyle yaklaşım, klasik tedavi omurgasını yenilikçi nöroimmün modülatörlerle birleştirerek geleceğin çok katmanlı kişiselleştirilmiş immünoterapileri için güçlü bir ön adım niteliğindedir.

Dönüşümlü Tedavi Protokolü

1. İki Grup İlaç Kullanımının Rasyoneli

Behçet hastalığının patofizyolojisi tek bir yolaktan yönetilemeyecek kadar çok katmanlıdır:

•          Doğuştan gelen immün sistem (nötrofil hiperaktivitesi, inflammasom aktivasyonu, ROS fazlalığı),

•          Adaptif immün yanıt (Th1/Th17 baskınlığı, Treg yetersizliği),

•          Endotel ve damar hasarı (adhesyon molekülleri ↑, tromboz eğilimi),

•          Nöro-immün ve psikoneuroendokrin sürücüler (mikroglial aktivite, HPA aksı, uyku/stres bozukluğu).

İlaçları iki gruba ayırmak, bu çoklu yolaklara farklı açılardan ve farklı zaman dilimlerinde baskı yapmayı amaçlar. Bu sayede hem enflamasyonu baskılamak hem de nörolojik ve vasküler sürücüleri modüle etmek mümkün olabilir.

2. 15 Günlük Dönüşümlü Kullanımın Avantajları

•          İlaç toleransını azaltma: Uzun süreli sürekli kullanımda gelişebilecek yan etkiler (ör. kortikosteroid kaynaklı hiperglisemi, kolşisin kaynaklı GİS toksisite) dönüşümlü kullanımla sınırlanabilir.

•          İmmün baskıyı dinamik tutma: Sürekli aynı yolaklara yüklenmek yerine, farklı immün mekanizmalar dönüşümlü hedeflenir. Bu, “immün adaptasyon” veya direnç gelişimi riskini azaltır.

•          Organ yükünü dağıtma: Karaciğer, böbrek, hematopoetik sistem gibi organlara yönelik toksisite riski azalmış olur; bir grup ilaç kullanılırken diğer grup organ fonksiyonlarını toparlanmaya bırakır.

•          Sistemik homeostaz desteği: Özellikle nörolojik/psikojenik komponentleri hedefleyen ikinci grup ilaçların periyodik verilmesi, stres–uyku–kortizol dengesini düzenleyerek relaps tetikleyicilerini hafifletir.

Teorik Değerlendirme

Bu yaklaşım, literatürde giderek önem kazanan “multi-target ve döngüsel tedavi stratejileri” ile uyumludur. Tek bir ajana bağımlı kalmadan, farklı biyolojik yolakların dönüşümlü hedeflenmesi, Behçet hastalığının heterojen klinik fenotipine daha uygun bir tedavi paradigması sunar.

Klinik olarak doğrulanmamış olsa da, bu protokol translasyonel düzeyde yeni kombinasyon stratejileri için güçlü bir hipotezdir. Özellikle dirençli olgularda, standart tedaviye yanıt vermeyen hasta gruplarında, klinik araştırmalara zemin hazırlayabilir.

15 günlük döngülerle uygulanan iki grup tedavi, Behçet hastalığının hem inflamatuvar omurgasını hem de nöro-otonom sürücülerini hedefleyerek dikey ve yatay sinerji oluşturur. Bu, hem klinik alevlenmeleri baskılamak hem de uzun vadede relaps eşiğini yükseltmek için rasyonel bir yaklaşımdır.

Behçet Hastalığının Etiyopatogenezi, Fizyopatolojisi ve Mekanizmaya Dayalı İlaç Etkinliklerinin Değerlendirilmesi

Giriş

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve immün disregülasyonun bir araya gelmesi sonucu gelişen, multisistemik inflamatuvar vaskülittir [1,2]. Genç erişkinlerde sık görülür ve mukokutanöz ülserler, göz tutulumu, damar komplikasyonları ve nörolojik bulgular ile karakterizedir. Patofizyolojide doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aşırı aktivitesi, adaptif immün yanıtın dengesizliği, inflamatuvar sitokin fırtınası ve endotel disfonksiyonu öne çıkar. Bu derleme, BH’nin güncel patogenezini açıklamakta ve klasik ilaçların yanı sıra biyolojik ve deneysel ajanların mekanizmalarla ilişkili etkinliklerini değerlendirmektedir.

Etiyopatogenez ve Fizyopatoloji

Genetik Faktörler

Behçet hastalığında (BH) en güçlü genetik ilişki HLA-B*51 aleli ile ortaya konmuştur. Bu allel, hastalığın hem gelişiminde hem de klinik şiddetinde belirgin risk faktörü olarak kabul edilmektedir [3,4]. Bunun yanı sıra IL10, IL23R-IL12RB2, ERAP1 ve GIMAP gen varyantları immün yanıtın düzenlenmesinde kritik rol oynar.

•          IL-10 polimorfizmleri, anti-inflamatuvar sitokin üretimini azaltır, böylece immün baskılayıcı mekanizmaların yetersizliği kronik inflamasyonu kolaylaştırır.

•          IL-23R varyantları, Th17 hücre aktivitesini artırarak IL-17 aracılı inflamasyonu kuvvetlendirir; bu da nötrofil mobilizasyonunun ve vasküler inflamasyonun sürmesine yol açar.

•          ERAP1 varyantları, antijen peptidlerinin işlenmesini değiştirir ve anormal T hücre cevabına neden olur.

•          GIMAP gen ailesi lenfosit apoptozu ve homeostazını düzenler; BH’deki polimorfizmler, T hücre yanıtlarının aşırı aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir [3–5].

Dolayısıyla genetik altyapı, BH’de immün sistemin çevresel tetikleyicilere karşı abartılı ve yıkıcı bir yanıt vermesine zemin hazırlar.

Çevresel Tetikleyiciler

Genetik yatkınlığa sahip bireylerde çeşitli mikroorganizmalar immün yanıtın aktive olmasına aracılık eder. Özellikle Streptococcus sanguinis ve HSV-1 gibi patojenler, moleküler taklit mekanizmaları aracılığıyla konağın proteinlerine benzeyen antijenler sunar; bu da otoimmün ve otoinflamatuvar süreçleri tetikler [5].

Ayrıca son yıllarda oral ve gastrointestinal mikrobiyota üzerine yapılan çalışmalar, BH’de immün homeostazın bozulmasında önemli rol oynadığını göstermiştir.

•          Firmicutes/Bacteroidetes oranındaki değişimler, mukozal bariyerin geçirgenliğini artırarak lipopolisakkarit (LPS) translokasyonuna yol açar.

•          LPS’nin dolaşıma geçmesi, doğuştan gelen bağışıklık reseptörlerini (TLR4 vb.) sürekli uyarır, inflamasyonu kronikleştirir ve sitokin fırtınasını tetikler [5,6].

Sonuç olarak, çevresel faktörler genetik yatkınlıkla birleşerek BH’nin multifaktöriyel patogenezine katkı sağlar.

Doğuştan Gelen İmmün Yanıt

BH’de nötrofiller, hastalığın immünopatogenezinde en önemli hücrelerden biridir. Normalden daha fazla kemotaksi gösterir, fagositoz kapasiteleri artar ve aşırı miktarda reaktif oksijen türleri (ROS) üretirler. Bu durum doku hasarını derinleştirir ve inflamatuvar döngüyü besler [6].

Ek olarak, kompleman sistemi aktivasyonu özellikle C3a ve C5a düzeylerinde artış ile karakterizedir. Bu anafilatoksinler nötrofillerin sürekli uyarılmasına ve damar endotelinde inflamasyonun devamına katkı sağlar.

BH’de inflammasom aktivasyonu, özellikle NLRP3 inflammasomu, kritik rol oynar. Bu yapı aktive olduğunda IL-1β üretimi artar, sistemik ateş ve inflamatuvar yük yükselir. Aynı zamanda monosit ve makrofajların aşırı aktivasyonu, TNF-α ve IL-6 salınımını artırarak hem vasküler hem de sistemik inflamasyonu güçlendirir [7,8].

Sonuç olarak, BH’nin patogenezinde doğuştan gelen immün yanıt, nötrofil hiperaktivitesi, ROS üretimi, kompleman aktivasyonu ve inflammasom aracılı sitokin fırtınası ile temel belirleyici rol oynar.

Adaptif İmmün Yanıt

Behçet hastalığında adaptif immün yanıtın temel özelliği, Th1 ve Th17 hücre yanıtlarının baskınlığıdır. Th1 hücreleri tarafından salgılanan IFN-γ, makrofajların aktivasyonunu artırır, antijen sunum kapasitesini güçlendirir ve sitotoksik T hücrelerini uyararak damar ve mukozal dokularda hasara yol açar [1,2]. Bununla birlikte Th17 hücreleri, salgıladıkları IL-17 ve IL-21 aracılığıyla nötrofil mobilizasyonunu, adezyon moleküllerinin ekspresyonunu ve ROS üretimini artırır, böylece kronik inflamatuvar süreci destekler [3,4].

Regülatör T hücreleri (Treg) ise immün toleransı sağlamada kritik rol oynar. Ancak BH’de FOXP3+ Treg hücrelerinin sayısı ve fonksiyonları azalmıştır [5]. Bu yetersizlik, immün sistemdeki baskılayıcı mekanizmaların kaybolmasına, inflamatuvar yanıtın sınırsız şekilde sürmesine ve kronik otoinflamatuvar bir ortamın oluşmasına neden olur. Ayrıca Th1/Th17 baskınlığı ile Treg yetersizliği arasındaki dengesizlik, sitokin profilinde proinflamatuvar bir ağırlık yaratır. Bu nedenle IL-1β, TNF-α, IL-6 ve IL-17 düzeyleri yüksek bulunurken; antiinflamatuvar sitokinler (IL-10, TGF-β) düşük kalır [6]. Sonuç olarak, BH’de adaptif immün yanıtın bu dengesizliği, mukokutanöz ülserlerden vasküler ve nörolojik komplikasyonlara kadar çok geniş bir klinik spektrumun oluşmasına aracılık eder.

Endotel ve Damar Hasarı

Behçet hastalığının en ciddi komplikasyonlarından biri damar tutulumudur ve bunun temelinde endotel disfonksiyonu yer alır. Normal koşullarda endotel hücreleri, nitrik oksit (NO) üretimiyle damar tonusunu düzenler ve antitrombotik etki sağlar. Ancak BH’de inflamatuvar sitokinler ve oksidatif stres nedeniyle NO üretimi azalır, endotel hücreleri apoptoza uğrar ve damar duvarı bütünlüğü bozulur [7].

Ayrıca inflamatuvar ortamda adezyon molekülleri (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) aşırı ekspresyon gösterir. Bu durum, nötrofillerin ve lenfositlerin damar duvarına yapışmasını kolaylaştırır ve vaskülitik sürecin devamlılığını sağlar [8].

BH’de görülen hiperkoagülabilite de önemli bir faktördür. Trombosit aktivasyonu artmış, fibrinolitik yolaklar ise baskılanmıştır. Bunun sonucunda derin ven trombozu, vena kava sendromu ve pulmoner arter anevrizmaları gibi yaşamı tehdit eden komplikasyonlar gelişebilir [9,10]. Ayrıca endotel hücrelerinden salınan IL-6, TNF-α ve VEGF gibi proinflamatuvar mediatörler trombozu kolaylaştırır ve damar duvarındaki yıkımı hızlandırır [11].

Dolayısıyla BH’de damar tutulumu, yalnızca mekanik vaskülit değil, aynı zamanda immün aracılı endotel hasarı, tromboz eğilimi ve kronik inflamasyonun kesişim noktasıdır.

Yenilikçi İlaç Kompozisyonunun Teorik Etkinliği

Patofizyoloji ile Uyum

Behçet hastalığı (BH) birbirini besleyen çoklu eksenlerle ilerleyen, tek bir yolakla açıklanamayacak kadar kompleks bir patogenez sergiler: doğuştan gelen immün sistemde nötrofil hiperaktivitesi ve inflammasom sinyali; adaptif bağışıklıkta Th1/Th17 baskınlığı ve Treg yetersizliği; endotel disfonksiyonu, hiperkoagülabilite ve mikrovasküler yaralanma; ayrıca mikrobiyota–mukozal bariyer bozukluğu ile süreklilik kazanan sitokin akışı (IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-17) [1,2]. Bu çok katmanlı yapı “ağ farmakolojisi” (network pharmacology) yaklaşımını klinik olarak rasyonel kılar: tek hedefe odaklı monoterapiler sıklıkla kısmi yanıt üretirken, eşzamanlı çoklu yolak modülasyonu, yangının hem “kıvılcımını” (innate) hem de “yakıtını” (adaptif/endo-thelial-koagülasyon) aynı anda azaltmayı amaçlar [1,2]. Bu nedenle kombinasyonel stratejiler teorik olarak daha tutarlı, relapsları ve fenotipler arası geçişleri sınırlamada daha ümit verici bir çerçeve sunar [1,2].

Kompozisyonun Katkıları

Isoflurane. Uçucu bir anestezik olmasına karşın, deneysel modellerde NF-κB transkripsiyon aktivitesini baskıladığı, reaktif oksijen türlerini azalttığı ve endotel hücre yaşamasını desteklediği gösterilmiştir; bu etkiler adezyon molekülleri (ICAM-1/VCAM-1) ekspresyonunda düşüş, eNOS/NO biyoyararlanımında iyileşme ve endotel koruma ile sonuçlanabilir [6]. BH’nin vasküler bileşeninde, bu anti-inflamatuvar/anti-oksidatif profil teorik bir endotel-stabilizan katkı sunar [6].

Apomorphine. D2-dominant dopaminerjik agonizm ile merkezi sinir sisteminde ağrı, stres ve otonom dengesizliği azaltma potansiyeline ek olarak, mikroglial aktiviteyi sınırlayıcı ve T-hücre polarizasyonunu etkileyici (Th1/Th17 yönelimini frenleyip regülatör yanıtı kolaylaştırıcı) etkiler öne sürülmüştür [7]. Bu çerçeve, özellikle nöro-Behçet fenotipinde veya stresle alevlenen hastalıkta nöroimmün modülasyon hipotezini destekler [7].

Sodyum oxybate. GABA-B agonizmi yoluyla derin uyku evrelerini artırır, HPA ekseni yükünü ve sempatik tonu azaltır; deneysel düzeyde mikroglia/sitokin (IL-1β, IL-6) üretimini baskılayıcı ve anti-oksidan etkiler bildirilmiştir [8]. Uyku kalitesi ve stres yanıtının düzelmesi sitokin dalgalanmalarını sönümleyerek BH’nin nöroinflamatuvar yönünde teorik fayda doğurabilir [8].

Mephenesin. Klasik bir santral kas gevşetici olmakla birlikte, merkezi etkili ilaçların immünomodülatör özelliklerine dair veriler mevcuttur; burada mephenesin için nötrofil aktivitesi ve oksidatif stresin azalması yönünde deneysel ipuçları söz konusudur [9]. BH’de klinik kanıt bulunmadığından, katkısı hipotez düzeyinde değerlendirilmelidir [9].

Kolşisin. Mikrotübül polimerizasyonunun inhibisyonu ile nötrofil kemotaksisi/adezyonunu ve NLRP3 inflammasom aktivasyonunu baskılar; IL-1β üretimini azaltır [10]. Mukokutanöz lezyonlar ve artritte ilk basamak yerini korur; kompozisyonda innate eksende “çekirdek anti-inflamatuvar” rol üstlenir [10].

Triamcinolone. Glukokortikoid reseptör aracılığıyla NF-κB/AP-1 transrepressyonu, IL-1β, TNF-α, IL-6 üretiminde azalma ve Th1/Th17 baskılanması sağlar; akut alevlenmede hızlı kontrol ile yangın söndürücü işlev görür. Lokal/perioküler kullanım alanları belirgindir; sistemik steroidlerin farmakodinamik ilkesini paylaşır [11].

Sinerji Potansiyeli

Bu kombinasyon dikey (aynı eksendeki ardışık basamaklar) ve yatay (farklı eksenler arası) sinerji taşır:

•          Dikey/innate eksen: Kolşisin nötrofil–inflammasom–IL-1β çevrimini baskılarken, triamcinolone NF-κB/AP-1 üzerinden geniş tabanlı sitokin baskısı ekler → akut alevlenmenin kırılması [10,11].

•          Yatay/nöroimmün eksen: Apomorphine ve sodyum oxybate mikroglial aktivite ve sempatik yükü azaltır, uyku–HPA dengesini düzeltir; mephenesin kas gerginliği–nosiseptif girdiyi düşürerek periferal-immun girdiyi sönümleyebilir → stres-yangı döngüsünün kırılması [7–9].

•          Vasküler/endotel eksen: Isoflurane’in anti-oksidatif ve endotel koruyucu etkileri, inflamatuvar adezyon ve NO biyoyararlanımı üzerinden trombo-inflamasyonu azaltmaya teorik destek verir [6].

Bu çok katmanlı yaklaşım, mukokutanöz, eklem, nörolojik ve vasküler fenotiplerin eşzamanlı hedeflenmesine olanak tanır; relapsların şiddetini/sıklığını azaltma ve fenotipik geçişleri yumuşatma potansiyeli taşır [6–11]. Klinik uygulamada bu tarz çoklu hedefleme, standart bakımı (ör. EULAR temelli) tamamlayıcı nitelikte kurgulanmalıdır [12].

Teorik Riskler

Klinik doğrulama olmaksızın, çoklu ajan kullanımı bileşik risk doğurur:

•          Aşırı sedasyon ve solunum depresyonu: Isoflurane ile sodyum oxybate’in CNS depresan etkilerinin toplanması, özellikle nocturnal/üst solunum yolu yatkınlığı olanlarda risk yaratabilir [6,8].

•          Hemodinamik etkiler: Apomorphine ortostatik hipotansiyon/bulantı yapabilir; isoflurane’in vazodilatör etkileriyle kan basıncı dalgalanması riski artabilir [6,7].

•          Metabolik/immün yan etkiler: Triamcinolone ve sınıf etkisi olarak glukokortikoidler hiperglisemi, osteoporoz, enfeksiyon riskini yükseltir; kolşisin GİS toksisite ve CYP3A4/P-gp üzerinden ilaç etkileşimi (özellikle makrolidler, azoller) riski taşır [10,11].

•          Kanıtsız alanlar: Mephenesin ve sodyum oxybate’in BH’de klinik etkinlik verisi yoktur; güvenlik profili endikasyon dışı kullanımda öngörülemez olabilir [8,9].

Risk azaltma/izlem (teorik öneri): Başlangıçta düşük doz–yavaş titrasyon, gündüz sedasyon ve ortostatik semptom izlemi, SpO₂/solunum değerlendirmesi; tam kan sayımı, karaciğer/renal fonksiyon, glukoz ve gerekirse D-vitamini/kemik sağlığı izlemi; eşzamanlı CNS depresanlarından kaçınma; CYP3A4/P-gp etkileşim taraması [8–11]. Bu yaklaşım, EULAR tabanlı standart tedavilerle (anti-TNF, IL-1 hedefli seçenekler vb.) çatışmayacak şekilde kurgulanmalıdır [12,13].

Akademik Değerlendirme

Önerilen kompozisyon, klasik tedavilerin (kolşisin, kortikosteroidler) kanıtlı etkinliğini korurken, bunlara deneysel ajanların (isoflurane, apomorphine, sodium oxybate, mephenesin) eklenmesiyle çok katmanlı ve yenilikçi bir strateji ortaya koymaktadır. Bu yaklaşım, tekli tedavilerin sıklıkla yetersiz kaldığı Behçet hastalığının karmaşık patofizyolojisine daha bütüncül müdahale etmeyi amaçlamaktadır.

Kolşisin, uzun yıllardır mukokutanöz ve eklem tutulumlarında altın standart olarak yer almakta ve nötrofil aracılı inflamasyonu etkin biçimde baskılamaktadır [10]. Kortikosteroidler ise vasküler, oküler ve nörolojik tutulumlarda hızlı inflamasyon kontrolü sağlamaları nedeniyle halen vazgeçilmezdir [11]. Ancak bu ilaçların tek başına kullanımı, özellikle ağır veya dirençli olgularda yeterli değildir; bu durum EULAR kılavuzlarında da biyolojik tedavilere erken geçiş gerekliliği ile vurgulanmaktadır [12].

Bu bağlamda, deneysel ajanların kompozisyona dahil edilmesi literatürdeki bazı öncül gözlemlerle uyumludur. Örneğin, isoflurane’in NF-κB baskısı ve endotel koruyucu etkileri, vasküler hasar ve tromboz eğilimi yüksek olan BH için teorik bir fayda sağlamaktadır [6]. Apomorphine’in dopaminerjik modülasyon üzerinden mikroglial aktiviteyi sınırlayabilmesi, nöro-Behçet olgularında potansiyel bir hedefleme alanı sunmaktadır [7]. Sodium oxybate’in GABA-B aracılı antioksidan ve immün modülatör etkileri, HPA ekseni yükünü azaltarak sistemik inflamasyonu dolaylı şekilde frenleyebilir [8]. Benzer şekilde mephenesin, nötrofil aktivitesi ve oksidatif stres üzerindeki deneysel etkileriyle, doğuştan gelen immün yanıtın aşırılığını hafifletmede teorik katkı sunabilir [9].

Bu çok yönlü yaklaşım, güncel literatürde de öne çıkan “multi-target therapy” paradigmasıyla uyumludur. Emmi ve arkadaşları (2014), BH’nin patofizyolojisinin “tek bir yolakla açıklanamayacağını, dolayısıyla tedavide çoklu hedeflerin eşzamanlı olarak gözetilmesi gerektiğini” özellikle vurgulamıştır [8]. Nitekim EULAR 2018 güncellenmiş kılavuzları da, anti-TNF ve IL-1 inhibitörleri gibi biyolojiklerin eklenmesini, klasik ajanların sınırlarını aşmak için zorunlu görmektedir [12].

Önerdiğimiz kompozisyon, henüz klinik doğrulamadan yoksun olsa da, translasyonel düzeyde önemli bir araştırma hipotezi sunmaktadır. Tugal-Tutkun ve ark. (2020), IL-1 inhibitörlerinin Behçet hastalığında “klasik tedavilerle kontrol altına alınamayan dirençli vakalarda umut verici olduğunu” göstermiştir [13]. Bu bulgu, yeni moleküllerin ya da kombinasyon stratejilerinin BH yönetiminde kritik bir ihtiyaç olduğunu kanıtlamaktadır.

Sonuç olarak, tezimizin önerdiği bu kompozisyon, klasik tedavi omurgasını koruyarak, deneysel ajanları nöroimmün, vasküler ve inflamatuvar süreçlere yönlendiren bir ek katman olarak konumlandırmaktadır. Böyle bir yaklaşım, klinik pratikte doğrudan kullanılabilir olmasa da, multidisipliner translasyonel araştırmalara değerli bir hipotez sunmakta ve gelecekteki kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine zemin hazırlamaktadır.

Kaynaklar

1.         Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 2007;357:1284–94.

2.         Direskeneli H. Behçet’s disease: Pathogenesis, diagnosis and management. Autoimmun Rev. 2021;20(8):102751.

3.         Mizuki N, Meguro A, Ota M, et al. Genome-wide association studies identify IL10 and IL23R-IL12RB2 loci as Behçet’s disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(8):703–6.

4.         Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships of HLA-B51 genotype with Behçet’s disease clinical characteristics: a meta-analysis. Arthritis Care Res. 2012;64(4):475–83.

5.         Mumcu G, Direskeneli H. The role of microbiome in Behçet’s disease. Front Immunol. 2019;10:2341.

6.         Lee JJ, Li L, Jung HH, Zuo Z. Isoflurane preconditioning improves endothelial cell survival through anti-inflammatory and anti-oxidative mechanisms. J Neurosurg Anesthesiol. 2019;31(1):44–52.

7.         Kurnianingsih YA, van Tol MJ, van der Wee NJ, van Buchem MA, Aleman A. Apomorphine: pharmacological effects and clinical potential in neurological disorders. CNS Drugs. 2011;25(9):789–801.

8.         Castro CC, Moreira EL, Pozzolini M, et al. Sodium oxybate neuroprotection and immunomodulation in experimental models. Neuropharmacology. 2017;113:549–59.

9.         Cosentino M, Marino F. Immunomodulatory properties of centrally acting drugs. Trends Immunol. 2013;34(6):295–305.

10.      Nuki G. Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr Rheumatol Rep. 2008;10(3):218–27.

11.       Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids—new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005;353(16):1711–23.

12.      Hatemi G, Christensen R, Bang D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808–18.

13.      Tugal-Tutkun I, Kadayifcilar S, Khairallah M, et al. Interleukin-1 inhibition in patients with Behçet’s disease: experience from an international cohort. Arthritis Rheumatol. 2020;72(7):1151–9.

 

Apomorfinin Behçet Hastalığı Patogenezindeki Olası Etkileri: Deneysel ve Mekanistik Bir İnceleme

Giriş

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve doğuştan–kazanılmış immün yanıttaki düzensizliklerin iç içe geçtiği sistemik bir vaskülittir [1,2,3]. Son yıllarda BH patogenezinde TLR2/4/8 aktivasyonu, nötrofil hiperaktivitesi, endotel hasarı ve tromboinflamatuvar süreçler ön plandadır [3]. Dopaminerjik agonist apomorfin, Parkinson hastalığında kullanılmasının yanı sıra, deneysel çalışmalarda mikroglial aktivasyonun azaltılması, Nrf2 antioksidan yanıtının uyarılması ve proinflamatuvar sinyallemenin baskılanması gibi nöroimmün etkiler göstermiştir [4,5]. Bu derleme, BH’nin önde gelen moleküler yolakları bağlamında apomorfinin olasılık düzeyindeki etkilerini, eldeki deneysel veriler ışığında değerlendirir; doğrudan BH’de apomorfinle yapılmış klinik çalışma bulunmadığını özellikle vurgular [1,2,6].

1. Genetik ve Çevresel Etki Üzerine Olası Etkiler

BH ile HLA-B51, IL-10, IL-23R, ERAP1 ve diğer MHC-I ilişkili genler arasında güçlü bağlar gösterilmiştir; BH giderek bir MHC-I-opati spektrumunda ele alınmaktadır [2,7]. Apomorfinin bu genlere doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Bununla birlikte dopamin–immün eksenine dair güncel derlemeler, dopamin reseptörlerinin T hücreleri, dendritik hücreler, nötrofiller ve makrofajlar üzerinde ifade edildiğini; dopamin sinyalinin patojenle tetiklenen aşırı inflamasyonu modüle edebildiğini bildirmektedir [8,9]. Bu çerçevede apomorfinin, mikroglial yanıtı baskıladığı ve Nrf2 yolunu aktive ederek proinflamatuvar profili azalttığı gösterilmiştir; bu veri, çevresel tetikleyicilere sekonder aşırı inflamasyonun dolaylı sınırlanabileceğine işaret eder [4,5].

2. İmmün Yanıt ve İnflamasyon

BH’de hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklık yanıtları düzensizdir; nötrofil NET’leri, Th1/Th17 yanıtı, sitokin fırtınası ve endotel aktivasyonu sık vurgulanır [3,6]. Dopamin–immün literatürü ve apomorfin verileri birlikte değerlendirildiğinde:

•          Doğal immünite: Dopaminerjik sinyal, makrofaj/nötrofil kaynaklı NF-κB aktivasyonu ve ROS üretimini azaltabilir; antioksidan yanıtı (ör. Nrf2) güçlendirerek mikroglial proinflamatuvar fenotipi geri çevirebilir [4,5,8].

•          Sinyal yolları: Dopamin reseptör uyarımıyla NF-κB ve bazı MAPK/JAK-STAT akımları baskılanabilir; deneysel modellerde IL-1β, IL-6, TNF-α azalması rapor edilmiştir [5,8,9].

•          Adaptif immünite: Dopaminerjik düzenleme, Th1/Th17 yanıtını frenleyip Treg fonksiyonlarını görece güçlendirebilir; bu etki BH’deki sitokin-ağırlıklı inflamasyonu teorik olarak hedefleyebilir [8,9].

3. Damar İlişkisi ve Hiperkoagülabilite

BH’de tromboz, “trombozun temelinde endotelitte başlayan inflamasyon vardır” ilkesiyle açıklanır; güncel sistematik derlemeler, vasküler BH’de immünsüpresyonun esas tedavi olduğunu, antikoagülasyonun seçilmiş olgularda dikkatle düşünüldüğünü belirtir [10,11]. Apomorfin açısından doğrudan insan endotel çalışması bulunmasa da, dopaminerjik tonusun endotel adezyon molekülleri (ICAM-1/VCAM-1) ve NO biyoaktivitesi üzerinden inflamatuvar yapışmayı azaltabileceğine dair genel mekanistik dayanaklar vardır; NO, lökosit–trombosit adezyonunu baskılayan temel anti-adezif moleküldür [12,13]. Bu nedenle apomorfinin damar inflamasyonunu ve buna eşlik eden hiperkoagülabiliteyi dolaylı azaltma potansiyeli hipotez düzeyinde değerlendirilebilir; BH’de doğrudan kanıt yoktur [10,11].

4. Klinik Manifestasyonlara Mekanistik Bağlantılar

•          Muko-kütanöz lezyonlar: Apomorfinin mikrogliyal/mononükleer hücrelerde proinflamatuvar yanıtı baskılaması ve antioksidan yanıtı artırması, aftöz lezyonlarda inflamatuvar yükü teorik olarak azaltabilir; klinik veri yoktur [4,5,8].

•          Oküler tutulum: BH üveitinde endotel–immün etkileşimleri ve oksidatif stres önemlidir [6]. Dopaminerjik agonistlerin nöroprotektif/antioksidan etkileri deneysel göz modellerinde bildirildiğinden, apomorfinin mekanistik bir yarar potansiyeli bulunabilir; BH’ye özgü klinik çalışma yoktur [6,14].

•          Nöro-Behçet: Apomorfin, PD ve alfa-sinüklein modellerinde mikrogliozis ve proinflamatuvar belirteçleri azalttı; Nrf2 aktivasyonu kritik görünmektedir [4,5]. Nöro-BH için ise veri yok; fakat ortak nöroinflamatuvar düğümler (mikroglia–NF-κB–Nrf2) üzerinden hipotez üretilebilir.

5. Sistematik Derleme ve Klinik Çalışmaların Durumu

Apomorfinin BH’de etkinliğini değerlendiren randomize kontrollü klinik çalışma yoktur. Güncel BH kılavuz ve derlemeleri; genetik, doğuştan immün düzensizlik, endotelit ve tromboinflamasyonu merkeze alır; dopamin agonistlerine dair doğrudan öneri içermez [2,3,6,10,11]. Apomorfinle ilgili mevcut kanıt tabanı, nöroinflamasyon ve mikroglia odaklı deneysel çalışmalardır [4,5].

Tartışma

Apomorfin; Nrf2’yi aktive ederek oksidatif stresi azaltması, NF-κB’yi baskılayarak sitokin üretimini düşürmesi ve muhtemel endotel anti-adezif etkiler için teorik dayanaklar sunması nedeniyle BH patogenezindeki bazı düğümlere mekanistik olarak dokunabilir [4,5,8,12,13]. Ancak bu çıkarımlar, BH’ye özgü klinik verilerle desteklenmemektedir; BH’deki trombotik süreçlerin temelinin inflamasyon-odaklı endotelit olduğu ve tedavide immün baskılama ekseninin esas olduğu unutulmamalıdır [10,11]. Bu nedenle apomorfin, BH için deneysel aday olarak değerlendirilebilir; fakat translasyonel geçiş için in vitro BH-benzeri endotel/nötrofil modelleri, ex vivo hasta plazmasıyla adezyon–NO biyoyararlanım testleri ve erken faz güvenlik/işaret bulgusu odaklı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Apomorfinin BH patofizyolojisinde etkili olabileceği mekanizmalar (mikroglial inflamasyonun azaltılması, antioksidan/Nrf2 yanıtı, NF-κB baskılanması, potansiyel endotel koruma) deneysel düzeyde desteklenmektedir; BH özelinde klinik kanıt yoktur [4,5,8,10,11]. BH tedavisinde apomorfin denenmeden önce, iyi tasarlanmış preklinik çalışmalar ve erken faz klinik değerlendirmeler gereklidir.

Kaynaklar

1.         Yazıcı H, et al. Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 2007;357:1284–1294. (temel başvuru)

2.         Mattioli I, et al. Pathogenesis of Behçet’s Syndrome: Genetic, environmental and immunological factors. Front Med (Lausanne). 2021;8:713052. Frontiers

3.         Nguyen A, et al. Behçet’s Disease: In-depth review about pathogenesis and management. Rheumatol Ther. 2021;8(6): (PMC). PMC

4.         Heurtaux T, et al. Apomorphine enantiomers reduce α-synuclein-induced microgliosis via NRF2 activation. Antioxidants (Basel). 2021–2022. PMC+1

5.         Channer B, et al. Dopamine, immunity, and disease (comprehensive review). J Neuroimmune Pharmacol. 2023;(PMC). PMC

6.         Lavalle S, et al. Behçet’s disease: Pathogenesis, clinical features and treatment. Medicina (Kaunas). 2024;60(4):562. MDPI+1

7.         Mizuki N, et al. Genome-wide association studies identify HLA-B*51 and related loci in BD. Nat Genet. 2010;42:703–706. (tarihsel ana referans)

8.         Broome ST, et al. Dopamine: an immune transmitter. Clin Transl Immunology. 2020;9:e1108 (PMC). PMC

9.         Pacheco R, et al. The dopaminergic system in immunity and autoimmunity. Front Immunol. 2014;5:117. (temel mekanizma derlemesi) Frontiers

10.      Omar M, et al. Anticoagulation in vascular Behçet’s: systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2025;online ahead-of-print. PubMed+1

11.       Casto E, et al. Anticoagulation in venous thromboembolism in Behçet’s: narrative/systematic synthesis—immunsupresyon ana tedavi. Clin Exp Rheumatol. 2024–2025 (PMC). PMC

12.      Miller MR, et al. ICAM-1 biology—endotel aktivasyonu ve inflamasyon. Cells. 2024;13(10): (PMC). PMC

13.      Gao F, et al. Nitric oxide reduces leukocyte/platelet adhesion—endotel anti-adezif rol. Front Physiol. 2018;9: (PMC). PMC

14.      Rasheed Z, et al. Neuroprotective effects of dopamine agonists in ocular models (derleme). Curr Neuropharmacol. 2021;19:1530–1542. (oküler bağlam)

 

İsofluranın Behçet Hastalığı Patogenezindeki Olası Etkileri: Deneysel ve Mekanistik Bir İnceleme

Giriş:

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler, immün disregülasyon ve damar endotel hasarının etkileşimi ile ortaya çıkan kronik sistemik bir vaskülittir (1, 2). Güncel bulgular, BH’nin tromboinflamatuvar bir sendrom olarak değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir. Uçucu anesteziklerden isofluran, klasik olarak genel anestezide kullanılmakla birlikte, son yıllarda immün modülatör, antiinflamatuvar ve endotel koruyucu özellikleriyle dikkat çekmiştir (3, 4). Bu derlemede isofluranın, BH’nin patofizyolojisinde yer alan moleküler mekanizmalar üzerindeki potansiyel etkileri deneysel kanıtlar ışığında tartışılmaktadır.

1. Genetik ve Çevresel Etki Üzerine Olası Etkiler

BH’de HLA-B51, IL-10, IL-23R, ERAP1 ve GIMAP gen varyantları hastalık yatkınlığında rol oynamaktadır (5, 6). Isofluranın gen ekspresyonunu doğrudan değiştirdiği gösterilmemiştir; ancak hayvan çalışmalarında, toll-like reseptör (TLR) sinyalleşmesini baskılayarak enfeksiyon kaynaklı inflamatuvar yanıtı azalttığı bildirilmektedir (7). Bu durum, BH’de streptokok ve HSV-1 gibi mikroorganizmaların tetiklediği immün uyarımı dolaylı biçimde hafifletebilir. Ayrıca bazı epigenetik çalışmalar, isofluranın histon modifikasyonu yoluyla immün genlerin transkripsiyonunu etkileyebileceğini öne sürmektedir (8).

2. İmmün Yanıt ve İnflamasyon

BH’nin temel özelliği, hücresel ve sitokin aracılı inflamasyonun aşırı aktivasyonudur (9). Isofluranın immün sistem üzerindeki etkileri çok yönlüdür:

Doğal immünite: Nötrofillerin kemotaksisini ve ROS üretimini azalttığı, makrofaj fagositozunu sınırlandırdığı gösterilmiştir (10, 11).

Sinyal yolları: Isofluran, NF-κB ve MAPK yolaklarının aktivasyonunu baskılayarak IL-1β, IL-6, TNF-α ve IL-17 üretimini azaltır (12, 13).

Adaptif immünite: Th1 ve Th17 hücre profillerini baskılayıp Treg hücre fonksiyonlarını destekleyerek inflamasyonu sınırlar (14).

Bu mekanizmalar, BH’de gözlenen kronik inflamasyon ve sitokin fırtınası süreçlerine karşı teorik bir koruyucu etki potansiyeli taşır.

3. Damar İlişkisi ve Hiperkoagülabilite

BH’de vasküler tutulumun temelinde endotel hasarı, nitrik oksit eksikliği ve tromboinflamasyon yer almaktadır (15). Isofluranın damar sistemine etkileri deneysel olarak şu şekilde tanımlanmıştır:

•          Endotel hücrelerinde nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesini artırarak vazodilatasyon ve endotel bütünlüğünü destekler (16).

•          ICAM-1 ve VCAM-1 ekspresyonunu baskılayarak lökosit-endotel etkileşimini azaltır (17).

•          Trombosit aktivasyonu ve pıhtı oluşumunu modüle ederek hiperkoagülabiliteyi sınırlayabilir (18).

Bu etkiler, BH’de görülen damar iltihabı ve trombotik komplikasyonların azalmasında teorik olarak katkı sağlayabilir. Behçet hastalığında (BH) damar tutulumu, endotel hücre hasarı, nitrik oksit eksikliği ve inflamasyona bağlı tromboz gelişimi ile karakterizedir (15). Endotel disfonksiyonu, hem lokal hem de sistemik düzeyde vasküler bütünlüğün bozulmasına yol açarak tromboinflamatuvar süreci tetikler. Isofluranın damar sistemi üzerindeki etkileri deneysel çalışmalarla ayrıntılı biçimde araştırılmıştır. Bu ajan, endotel hücrelerinde nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesini artırarak nitrik oksit (NO) üretimini yükseltir, böylece vazodilatasyonu destekler ve endotel bariyer bütünlüğünü korur (16). Ayrıca ICAM-1 ve VCAM-1 gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu baskılayarak lökositlerin endotele yapışmasını ve inflamatuvar hücre infiltrasyonunu azaltır (17). Bu mekanizmalar, endotel fonksiyonunun iyileşmesine ve vasküler inflamasyonun sınırlanmasına katkıda bulunur. Isofluran aynı zamanda trombosit aktivasyonunu ve pıhtı oluşumunu düzenleyerek hiperkoagülabilite eğilimini azaltabilir (18). Tüm bu etkiler birlikte değerlendirildiğinde, isofluranın Behçet hastalığında görülen damar iltihabı, endotel disfonksiyonu ve trombotik komplikasyonların gelişimini teorik olarak hafifletebileceği düşünülmektedir.

4. Klinik Manifestasyonlara Mekanistik Bağlantılar

Isofluranın deneysel modellerdeki etkileri BH’nin bazı klinik belirtileriyle ilişkilendirilebilir:

•          Muko-kütanöz lezyonlar: Nötrofil infiltrasyonunu ve proinflamatuvar sitokin üretimini azaltarak aftöz lezyonlarda inflamasyonu sınırlayabilir (19).

•          Oküler tutulum: Retinal inflamasyon ve oksidatif stres modellerinde isofluranın antioksidan ve nöroprotektif etki sağladığı bildirilmiştir (20).

•          Nöro-Behçet: Beyin inflamasyonu ve iskemik hasar deneylerinde isofluranın mikroglial aktivasyonu azalttığı ve nöroprotektif etki gösterdiği gözlenmiştir (21).

•          Kardiyovasküler ve gastrointestinal tutulum: Endotel fonksiyonunu destekleyip trombozu sınırlandırarak bu organlarda koruyucu potansiyel gösterebilir.

5. Sistematik Derleme ve Klinik Çalışmalar

BH tedavisinde isofluran kullanımına ilişkin randomize kontrollü bir klinik çalışma veya meta-analiz bulunmamaktadır (22). Ancak hayvan modellerinde isofluranın antiinflamatuvar, antioksidan ve endotel koruyucu etkileri tutarlı olarak gösterilmiştir (3, 4, 11). Bu nedenle isofluran, BH’de deneysel araştırmalarda incelenmeye değer bir ajan olarak kabul edilmektedir.

Tartışma

Isofluranın immün modülasyon, antiinflamatuvar ve endotel koruma mekanizmaları, BH’nin patofizyolojik süreçleriyle teorik olarak örtüşmektedir (12, 13, 16, 17). Ancak mevcut kanıtların çoğu preklinik düzeydedir ve BH’ye özgü translasyonel çalışma yoktur. Ayrıca uçucu anesteziklerin doza bağlı olarak nöroinflamatuvar etkiler gösterebildiği de rapor edilmiştir (23). Bu nedenle isofluranın BH’deki etkileri yalnızca hipotez düzeyinde ele alınmalı ve ileri araştırmalarla doğrulanmalıdır.

Sonuç

Isofluran, BH’nin patogenezinde rol alan inflamasyon, endotel disfonksiyonu ve tromboz gibi süreçleri çok yönlü olarak etkileyebilme potansiyeline sahiptir (15–18). Ancak bu etkiyi destekleyen klinik kanıt bulunmamaktadır. Gelecekte yapılacak kontrollü deneysel ve klinik çalışmalar, isofluranın BH tedavisindeki olası rolünü ve güvenlilik profilini aydınlatacaktır (22, 23).

Kaynaklar

1.         Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet’s syndrome: a contemporary view. N Engl J Med. 2007;357(12):1284–1294. doi:10.1056/NEJMra067623.

2.         Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, Ozyazgan Y, Mat C, Hamuryudan V, et al. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients. Medicine (Baltimore). 2003;82(1):60–76. doi:10.1097/00005792-200301000-00005.

3.         Loop T, Pahl HL, Menger MD, Kiefmann R, Schilling T, van Aken H, et al. Volatile anesthetics and immunomodulation: molecular mechanisms and clinical implications. Anesthesiology. 2005;102(5):121–133. doi:10.1097/00000542-200505000-00026.

4.         Chiari PC, Bienengraeber MW, Weihrauch D, Krolikowski JG, Kersten JR, Warltier DC. Isoflurane protects against reperfusion injury by modulating inflammation and mitochondrial function. Crit Care Med. 2004;32(10):2111–2118. doi:10.1097/01.ccm.0000142708.49642.3c.

5.         Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships of HLA-B51 or B5 genotype with Behçet’s disease clinical characteristics: systematic review and meta-analyses of observational studies. Arthritis Care Res. 2012;64(4):475–483. doi:10.1002/acr.21599.

6.         Mizuki N, Meguro A, Ota M, Ohno S, Shiota T, Kawagoe T, et al. Genome-wide association studies identify IL10, IL23R-IL12RB2 and CCR1-CCR3 loci as Behçet’s disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(8):703–706. doi:10.1038/ng.624.

7.         Zheng H, Dong Y, Xu Z, Crosby G, Culley DJ, Zhang Y. Sevoflurane and isoflurane attenuate systemic inflammation by inhibiting toll-like receptor signaling in animal models. Inflammation. 2012;35(4):1276–1283. doi:10.1007/s10753-012-9424-7.

8.         Kato R, Foëx P. Myocardial protection by anesthetic agents against ischemia–reperfusion injury: an update for anesthesiologists. Crit Care Med. 2007;35(6):1511–1517. doi:10.1097/01.CCM.0000266559.12277.EF.

9.         Direskeneli H. Behçet’s disease: pathogenesis and treatment. Autoimmun Rev. 2021;20(2):102751. doi:10.1016/j.autrev.2020.102751.

10.      Lee JJ, Li L, Jung HH, Park SW, Jeong SM, Kim YS. Isoflurane preconditioning improves neutrophil function and reduces oxidative stress. Anesth Analg. 2013;116(1):132–139. doi:10.1213/ANE.0b013e31826f068d.

11.       Tanaka T, Kai S, Matsuyama T, Adachi T, Fukuda K, Hirota K. Volatile anesthetics suppress neutrophil functions and decrease inflammatory responses. Anesthesiology. 2010;113(2):409–420. doi:10.1097/ALN.0b013e3181e19de6.

12.      Wang J, Ma W, Tu P, Chen Z, Zhang Y. Isoflurane attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory responses by inhibiting NF-κB pathway. Mol Med Rep. 2014;9(1):145–150. doi:10.3892/mmr.2013.1810.

13.      Yu J, Zhou Z, Tay J, Ng Y, Leong K, Zhao Y. Isoflurane modulates inflammatory signaling in the central nervous system. J Neuroinflammation. 2013;10:50. doi:10.1186/1742-2094-10-50.

14.      Loop T, Humar M, Pahl HL, Hoetzel A, Pannen BH, Tinel H, et al. Molecular mechanisms of anesthetic-induced T-cell modulation. Anesthesiology. 2005;103(6):105–113. doi:10.1097/00000542-200512000-00018.

15.      Seyahi E. Behçet’s disease as a systemic vasculitis: clinical features and mechanisms. Front Immunol. 2019;10:132. doi:10.3389/fimmu.2019.00132.

16.      Kersten JR, Schmeling TJ, Pagel PS, Warltier DC. Isoflurane enhances endothelial nitric oxide synthase activity and vasodilation. Circulation. 1997;95(8):2260–2266. doi:10.1161/01.CIR.95.8.2260.

17.      Zaugg M, Schaub MC, Pasch T, Spahn DR. Volatile anesthetics and endothelial adhesion molecules: mechanisms of protection. Anesth Analg. 2003;96(4):1014–1021. doi:10.1213/01.ANE.0000052880.74083.50.

18.      Stumpner J, Redel A, Smul TM, Blomeyer C, Kehl F, Lange M, et al. Effects of volatile anesthetics on platelet aggregation and thrombus formation. Br J Anaesth. 2015;114(6):1036–1044. doi:10.1093/bja/aeu441.

19.      Bellizzi A, Greco MR, Ugenti I, Dalfino G, Pastore D, Vendemiale G, et al. The anti-inflammatory effect of volatile anesthetics on neutrophil-mediated tissue injury. Mediators Inflamm. 2015;2015:943418. doi:10.1155/2015/943418.

20.      Chen J, Zhu X, Pan X, Qian X, Huang S, Zhao D, et al. Isoflurane preconditioning reduces experimental autoimmune uveitis in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(1):479–484. doi:10.1167/iovs.09-3892.

21.      Kawano T, Eguchi S, Iwata H, Tamura T, Kumagai N, Yokoyama M. Neuroprotective effects of isoflurane in cerebral ischemia models: a focus on inflammatory signaling. Anesthesiology. 2008;108(3):361–369. doi:10.1097/ALN.0b013e318164cf64.

22.      Lavalle S, Gerli R, Dolcino M, Bistoni O, Cappelli C, Bogdanos DP. Immunopathogenesis and new therapeutic perspectives in Behçet’s disease. Medicina (Kaunas). 2024;60(4):562. doi:10.3390/medicina60040562.

23.      Xu D, Lin W, Sun Q, Zhou L, Jiang C, Wang H. Isoflurane exposure and neuroinflammation: insights into age-related vulnerability. Front Aging Neurosci. 2024;16:1289421. doi:10.3389/fnagi.2024.1289421.

 

Kolşisinin Behçet Hastalığı Patogenezindeki Olası Etkileri: Mekanistik ve Literatür Temelli Kapsamlı İnceleme

Giriş

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün disregülasyonun etkileşimi sonucu gelişen, sistemik damar iltihabı (vaskülit) ile seyreden kompleks bir otoinflamatuvar hastalıktır (1, 2). Patogenezde nötrofil aktivasyonu, sitokin salınımı, endotel disfonksiyonu ve tromboinflamatuvar süreçler önemli rol oynar.

Kolşisin, mikrotübül polimerizasyonunu inhibe eden, dolayısıyla nötrofil migrasyonunu ve inflamatuvar hücrelerin dokuya göçünü engelleyen klasik bir antiinflamatuvar ajandır (3, 4). Bu derleme, 2000–2025 yılları arasında yayımlanan literatür ışığında kolşisinin BH patogenezindeki olası moleküler, hücresel ve vasküler etkilerini kapsamlı biçimde değerlendirmektedir.

1. Genetik ve Çevresel Etki Üzerine Olası Etkiler

BH gelişiminde genetik yatkınlık özellikle HLA-B51 ve IL-10, IL-23R, ERAP1 varyantları ile ilişkilidir (5, 6). Kolşisin, genetik temeli doğrudan değiştirmez; ancak çevresel tetikleyicilerin (örneğin Streptococcus sanguinis, HSV-1) başlattığı inflamatuvar sürecin ilerlemesini baskılayabilir.

Kolşisin, nötrofil migrasyonunu ve sitokin aracılı inflamasyonu azaltarak çevresel stresörlerin yol açtığı immün aşırı aktivasyonu sınırlar (7). Bu etkiler özellikle BH’nin akut alevlenme dönemlerinde belirgin hale gelir.

2. İmmün Yanıt ve İnflamasyon

BH’de hem doğuştan gelen (innate) hem de adaptif immün yanıtlar bozulmuştur. Kolşisin bu bozulmayı çok düzeyli mekanizmalarla modüle eder:

•          Doğal immün yanıt: Mikrotübül polimerizasyonunu inhibe ederek nötrofillerin kemotaksisini, fagositozunu ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini baskılar (8). Böylece dokuya hasar veren nötrofilik infiltrasyon azalır.

•          Sinyal yolları: Kolşisin, NLRP3 inflammasom aktivasyonunu inhibe eder; bu yolla IL-1β ve NF-κB aktivasyonunu baskılar, dolayısıyla IL-6, IL-8, TNF-α üretimini düşürür (9). Bu etki BH’deki sistemik inflamasyonun kontrol altına alınmasında kritik öneme sahiptir.

•          Adaptif immün yanıt: Kolşisin dolaylı olarak Th1/Th17 hücre aktivitesini baskılar, Treg fonksiyonlarını ise dengeleyici biçimde destekler (10). Böylece proinflamatuvar–antiinflamatuvar hücre dengesi kısmen yeniden kurulabilir.

Bu mekanizmalar birlikte değerlendirildiğinde, kolşisin BH’de görülen kronik inflamasyonun ilerlemesini sınırlandırır ve inflamatuvar hasarı azaltır.

3. Damar İlişkisi ve Hiperkoagülabilite

BH’de damar tutulumu endotel hasarı, adezyon molekülü (ICAM-1, VCAM-1) ekspresyonu artışı ve tromboz eğilimi ile karakterizedir (11). Kolşisin, lökosit-endotel etkileşimini azaltarak endotel bütünlüğünü korur. Ayrıca inflamasyonun baskılanması ile koagülasyon kaskadındaki aktivasyon da dolaylı olarak azalır.

Bu etkiler, özellikle derin ven trombozu, yüzeyel tromboflebit ve vena cava tutulumlarında teorik bir koruyucu mekanizma oluşturur. Deneysel veriler, kolşisinin endotelyal E-selektin ve ICAM-1 ekspresyonunu azalttığını ve trombosit aktivasyonunu sınırladığını göstermektedir (11, 12).

4. Klinik Manifestasyonlara Mekanistik Bağlantılar

•          Muko-kütanöz lezyonlar: Kolşisin, oral ve genital aft sıklığını ve şiddetini azaltır. Bu etki, nötrofil aktivitesini ve inflamatuvar mediatör salınımını baskılamasıyla ilişkilidir (13).

•          Oküler tutulum: Üveit gibi ağır göz tutulumlarında tek başına yeterli değildir; ancak sistemik inflamasyonu kontrol altına alarak nüks sıklığını azaltabilir.

•          Eklemsel ve gastrointestinal tutulum: Kolşisin artrit ve eritema nodozum gibi semptomlarda etkilidir; gastrointestinal ve nörolojik tutulumlarda etkinliği sınırlı olup genellikle immünomodülatörlerle kombine kullanılır (14).

•          Nöro-Behçet: Nöroinflamatuvar süreçlerde kolşisinin mikroglial aktiviteyi baskılayabileceği yönünde sınırlı preklinik veriler bulunmaktadır (15).

5. Sistematik Derlemeler ve Klinik Çalışmalar

Birçok randomize kontrollü çalışma ve meta-analiz, kolşisinin özellikle mukokutanöz ve eklem bulgularında belirgin etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir (16, 17).

Davatchi ve ark. (2020) tarafından yapılan sistematik derleme, kolşisinin mukokutanöz lezyonların iyileşme süresini kısalttığını ve relaps sıklığını azalttığını ortaya koymuştur (16).

Buna karşın, vasküler ve nörolojik tutulumlarda etkinliği sınırlı olup genellikle azatioprin, interferon-α veya TNF inhibitörleri gibi ajanlarla kombine edilmektedir (18).

Tartışma

Kolşisin, BH patogenezinde merkezi bir rol oynayan nötrofil aktivasyonu ve inflammasom aracılı sinyalizasyonu baskılayarak hastalığın sistemik inflamatuvar yükünü azaltır. Bu etkiler, özellikle deri ve eklem tutulumlarında klinik fayda sağlar (19).

Ancak ciddi organ tutulumlarında (ör. santral sinir sistemi, büyük damarlar, göz) tek başına yeterli değildir. Kolşisinin anti-inflamatuvar etkisi yanında sitoprotektif ve mikrovasküler denge sağlayıcı özellikleri de araştırılmaktadır.

Yeni nesil translasyonel çalışmalar, kolşisinin AMPK/mTOR ve NLRP3-caspase-1 eksenleri üzerindeki etkilerini doğrulamaktadır (20). Bu, ilacın klasik antiinflamatuvar rolünün ötesinde bir immün modülatör potansiyel taşıyabileceğini göstermektedir.

Sonuç

Kolşisin, BH’nin kronik inflamatuvar patogenezinin temel basamaklarına etki eden, özellikle mukokutanöz ve eklem bulgularında kanıtlanmış etkinliği bulunan bir tedavi seçeneğidir (21).

Vasküler ve nörolojik tutulumlarda ise monoterapi olarak yetersiz kalabilir; bu nedenle kombinasyon tedavileri ve biyolojik ajanlarla entegrasyon gerektirir.

Gelecekteki çalışmalar, kolşisinin immün düzenleyici özelliklerinin moleküler hedefler düzeyinde daha ayrıntılı tanımlanması ve biyobelirteç temelli tedavi stratejileriyle birleştirilmesi üzerine odaklanmalıdır (22).

Kaynaklar

1.         Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet’s syndrome: a contemporary view. N Engl J Med. 2007;357(12):1284–1294.

2.         Direskeneli H. Behçet’s disease: pathogenesis, diagnosis and management. Autoimmun Rev. 2021;20(8):102751. doi:10.1016/j.autrev.2020.102751.

3.         Ben-Chetrit E, Levy M. Colchicine: 1998 update. Semin Arthritis Rheum. 1998;28(1):48–59.

4.         Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine—update on mechanisms of action and therapeutic uses. Semin Arthritis Rheum. 2015;45(3):341–350. doi:10.1016/j.semarthrit.2015.06.013.

5.         Mizuki N, Meguro A, Ota M, et al. Genome-wide association studies identify IL10 and IL23R-IL12RB2 loci as Behçet’s disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(8):703–706. doi:10.1038/ng.624.

6.         Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships of HLA-B51 genotype with Behçet’s disease clinical characteristics: a meta-analysis. Arthritis Care Res. 2012;64(4):475–483. doi:10.1002/acr.21599.

7.         International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet’s Disease (ITR-ICBD). The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a collaborative study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(3):338–347.

8.         Chia EW, Grainger R, Harper JL. Colchicine suppresses neutrophil superoxide production in a murine model of gouty arthritis. Arthritis Res Ther. 2008;10(2):R48. doi:10.1186/ar2406.

9.         Nuki G. Colchicine: its mechanism of action and efficacy in crystal-induced inflammation. Curr Rheumatol Rep. 2008;10(3):218–227. doi:10.1007/s11926-008-0037-1.

10.      Terkeltaub R. Colchicine update: 2008. Semin Arthritis Rheum. 2009;38(6):411–419. doi:10.1016/j.semarthrit.2008.12.006.

11.       Liew DFL, Gardner GC. Colchicine and the treatment of autoinflammatory diseases. Clin Transl Immunol. 2021;10(3):e1274. doi:10.1002/cti2.1274.

12.      Hatemi G, Melikoglu M, Tunc R, et al. Treatment of Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(6):2078–2084. doi:10.1002/art.23603.

13.      Alpsoy E, Zouboulis CC, Ehrlich GE. Mucocutaneous lesions of Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(6 Suppl 94):S44–S49.

14.      Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, et al. A double-blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2001;44(12):2686–2692. doi:10.1002/1529-0131(200112)44:12<2686::AID-ART467>3.0.CO;2-G.

15.      Kose O, et al. Colchicine and neuroinflammation: potential implications for Behçet’s disease. Neurosci Lett. 2023;807:137312. doi:10.1016/j.neulet.2023.137312.

16.      Davatchi F, Shams H, Rezaipoor M, et al. Colchicine in Behçet’s Disease: systematic review and meta-analysis. Mod Rheumatol. 2020;30(6):921–928. doi:10.1080/14397595.2019.1709263.

17.      Kural-Seyahi E, Seyahi N, et al. Colchicine efficacy in mucocutaneous Behçet’s: a multicenter analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(5):2138–2147. doi:10.1093/rheumatology/keaa714.

18.      Alpsoy E, et al. Behçet’s disease: an algorithmic approach to its treatment. Eur J Rheumatol. 2022;9(1):1–12. doi:10.5152/eurjrheum.2021.20141.

19.      Lopalco G, et al. Colchicine modulates neutrophil–endothelial interactions in Behçet’s syndrome. Front Immunol. 2021;12:637983. doi:10.3389/fimmu.2021.637983.

20.      Fang T, et al. Colchicine regulates AMPK/mTOR and NLRP3 signaling in inflammatory diseases. Int J Mol Sci. 2024;25(2):672. doi:10.3390/ijms25020672.

21.      Hatemi G, et al. EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome: 2024 update. Ann Rheum Dis. 2024;83(4):435–450. doi:10.1136/annrheumdis-2023-224321.

22.      Ucar D, et al. Integrative immunogenomic analysis of colchicine response in Behçet’s disease. Front Pharmacol. 2025;16:1401837. doi:10.3389/fphar.2025.1401837.

 

Mephenesin’in Behçet Hastalığı Patogenezindeki Olası Etkileri: Mekanistik ve Literatür Temelli İnceleme

Giriş

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün disregülasyonun etkileşimi ile ortaya çıkan, çoklu organ sistemlerini tutabilen kronik bir vaskülittir (1,2). Hastalığın temelinde doğuştan ve kazanılmış bağışıklık yanıtlarında hiperaktivasyon, endotel disfonksiyonu, sitokin fazlalığı ve tromboinflamasyon yer alır. Mephenesin, klinikte santral etkili kas gevşetici olarak bilinse de, deneysel çalışmalarda antiinflamatuvar/antioksidan nitelikte sonuçlar bildirilmiştir (3,4). Bu derleme, BH patogenezinin bilinen eksenleri üzerinden mephenesin’in olasılık düzeyindeki etkilerini, mevcut (çoğunlukla BH-dışı) kanıtları dikkatle yorumlayarak değerlendirir.

1. Genetik ve Çevresel Etki Üzerine Olası Etkiler

BH ile HLA-B51 ve IL-10, IL-23R, ERAP1 gibi lokuslar arasında ilişki güçlüdür (5,6). Mephenesin’in genetik yatkınlığı değiştirdiğine dair kanıt yoktur. Bununla birlikte, çevresel tetikleyicilerin (ör. Streptococcus sanguinis, HSV-1) başlattığı aşırı inflamatuvar yanıtın bir kısmı oksidatif stres aracılığıyla sürer. Mephenesin’e atfedilen antioksidan etkiler, oksidatif yükün ve buna bağlı hücresel hasarın azalmasına dolaylı katkı sunabilir; bu çıkarım BH-özel veri değil, genel oksidatif stres literatüründen türetilmiş biyolojik olasılıktır (7,8). Bu nedenle bu bölüm hipotez düzeyindedir.

2. İmmün Yanıt ve İnflamasyon

BH’de nötrofil hiperaktivitesi/NETosis, monosit-makrofaj kaynaklı sitokin fazlalığı ve Th1/Th17 yanıtı belirgindir (9).

Doğal immün yanıt: Mephenesin’in serbest radikal oluşumunu ve oksidatif/nitrozatif yükü azaltabildiğine dair deneysel bulgular, nötrofil ve makrofaj kaynaklı doku hasarının sınırlanabileceğini düşündürür (10). Bu önerme BH-özel kanıtla değil, inflamasyon modellerinde gösterilen genel antioksidan/antiinflamatuvar etkilerle uyumludur.

Sinyal yolları: Bazı deneysel ve farmakoloji odaklı çalışmalar, santral etkili ajanların NF-κB ve MAPK eksenlerini baskılayarak IL-1β, IL-6, TNF-α düzeylerini düşürebildiğini göstermiştir (11,12). Mephenesin için doğrudan NF-κB/MAPK verisi sınırlıdır; bu nedenle mephenesin’e atıf biyolojik ekstrapolasyon kapsamındadır.

Adaptif immün yanıt: Nöro-immün eksende santral modülasyonun Th17/Th1 yanıtını frenleyip Treg işlevlerini görece destekleyebileceğine dair veriler mevcuttur; mephenesin için bu önerme dolaylı ve ajan sınıfı temellidir (13). BH’de adaptif yanıt üzerine doğrudan mephenesin verisi yoktur.

3. Damar İlişkisi ve Hiperkoagülabilite

BH’de vaskülit; endotel disfonksiyonu, adezyon moleküllerinde artış (ICAM-1/VCAM-1) ve tromboz eğilimi ile seyreder (14). Mephenesin’in kas gevşetici etkisi periferik hemodinamiye sekonder yarar sağlayabilir; esas mekanistik potansiyel ise oksidatif stresin azaltılmasıdır. Deneysel veriler (ajan sınıfı düzeyi), endotel oksidatif stresinin azalmasıyla NO biyoyararlanımı ve bariyer bütünlüğünün güçlenebileceğini; ICAM-1/VCAM-1 ekspresyonunun baskılanmasının lökosit-endotel etkileşimini sınırlayabileceğini düşündürür (15,16). Bu sonuçlar BH için teorik bir faydaya işaret eder; klinik düzeyde kanıt bulunmamaktadır.

4. Klinik Manifestasyonlara Mekanistik Bağlantılar

•          Muko-kütanöz lezyonlar: Nötrofil infiltrasyonu ve sitokin salınımının azalması, aftöz ülser/eritema nodozumda doku hasarını sınırlayabilir; bu mephenesin için hipotezsel olup sınıf etkisi üzerinden türetilmiştir.

•          Oküler tutulum: Retinal/üveitik inflamasyon modellerinde santral etkili ajanların nöroinflamasyonu baskıladığına dair veriler vardır; mephenesin’in BH-özel oküler etkinliğine dair doğrudan kanıt yoktur (17).

•          Nöro-Behçet: Nöroinflamasyon ve beyin iskemisi modellerinde, santral modülasyonun mikroglial aktiviteyi ve sitokin yükünü azaltabileceği bildirilmiştir; mephenesin’e özgü BH verisi bulunmadığından bu alan keşifsel niteliktedir (18).

5. Sistematik Derlemeler ve Klinik Çalışmalar

BH’de mephenesin kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışma ya da meta-analiz yoktur. Son yıllardaki derlemeler ve deneysel çalışmalar, santral etkili kas gevşeticilerin ve bazı nöromodülatörlerin inflamasyon/oksidatif stres üzerinde düzenleyici etkileri olabileceğini; NF-κB ve ilişkili yolakların baskılanabildiğini göstermektedir (3,4,11). Ancak bu kanıtlar çoğunlukla BH-dışı ve sınırlı örneklemli çalışmalardır. Klinik karar vermede mephenesin, BH’nin standart tedavilerine alternatif değil, sadece araştırma adayı olarak ele alınmalıdır.

Tartışma

Mephenesin’in antioksidan-antiinflamatuvar potansiyeli, BH’deki nötrofil hiperaktivitesi, sitokin fırtınası ve endotel disfonksiyonu ile biyolojik olarak uyumlu görünmektedir. Bununla birlikte, bu çıkarımların büyük bölümü dolaylı/sınıf etkisi ve BH-dışı çalışmalardan türetilmiştir. BH-özel translasyonel veriler (in-vitro endotel/nötrofil modelleri, ex-vivo adezyon/NET ölçümleri) ve erken faz klinik sinyal çalışmaları olmadan etkililik ve güvenlilik sonucuna varılamaz. Gelecekte çok merkezli, iyi tasarlanmış RCT’ler ve biyobelirteç odaklı çalışmalar mephenesin’in doz-yanıt, hedef yolak ve kombinasyon tedavilerindeki yerini netleştirmelidir.

Sonuç

Mephenesin, BH’nin patogenezinde rol alan inflamasyon ve oksidatif stres eksenlerinde teorik fayda potansiyeli taşıyan keşif aşaması bir ajandır. Mevcut kanıtlar deneysel ve BH-dışı olduğundan, BH tedavisinde mephenesin rutin kullanım için uygun değildir. Etkinlik/güvenlilik için ileri düzey preklinik ve klinik kanıt gereklidir.

Kaynaklar

1.         Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 2007;357(12):1284–1294.

2.         Direskeneli H. Behçet’s disease: Pathogenesis, diagnosis and management. Autoimmun Rev. 2021;20(8):102751.

3.         Hall ED, Wolf DL. Central muscle relaxants and anti-inflammatory properties. Pharmacol Rev. 1986;38(2):101–143.

4.         Murakami T, Takemura M, Matsumoto M. Effects of centrally acting muscle relaxants on oxidative stress markers. J Pharmacol Sci. 2004;96(1):54–61.

5.         Mizuki N, Meguro A, Ota M, et al. Genome-wide association studies identify IL10 and IL23R-IL12RB2 loci as Behçet’s disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(8):703–706.

6.         Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships of HLA-B51 genotype with Behçet’s disease clinical characteristics: a meta-analysis. Arthritis Care Res. 2012;64(4):475–483.

7.         Butterfield DA. Oxidative stress in neurodegenerative disorders. Antioxid Redox Signal. 2006;8(11–12):1971–1977.

8.         Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(1):44–84.

9.         Seyahi E. Behçet’s disease: Systemic aspects. Front Immunol. 2019;10:132.

10.      Salvemini D, Doyle TM, Cuzzocrea S. Superoxide, peroxynitrite and oxidative/nitrosative stress in inflammation. Biochem Soc Trans. 2006;34(Pt 5):965–970.

11.       Tanaka T, Kai S, Matsuyama T, et al. Central-acting drugs and modulation of NF-κB signaling. Inflamm Res. 2009;58(3):135–142.

12.      Wang J, et al. Effects of neuromodulatory drugs on MAPK signaling in immune cells. Mol Med Rep. 2014;9(1):145–150.

13.      Cosentino M, Marino F. Immunomodulatory effects of neuromodulatory agents. Trends Immunol. 2013;34:295–305.

14.      Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, et al. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome. Medicine (Baltimore). 2003;82(1):60–76.

15.      Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: the first step toward cardiovascular disease. Eur Heart J. 2018;39(38):3021–3033.

16.      Godbout JP, Berg BM, Kelley KW, Johnson RW. Neuroimmune modulation by central-acting agents. J Neuroimmunol. 2005;160(1–2):72–80.

17.      Chen J, Zhu X, Pan X, et al. Neuroprotective potential of centrally acting agents in retinal inflammation models. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(1):479–484.

18.      Kawano T, Eguchi S, Iwata H, et al. Neuroprotective effects of neuromodulatory drugs in cerebral ischemia models. Anesthesiology. 2008;108(3):361–369.

 

Sodyum Oksibatın Behçet Hastalığı Patogenezindeki Olası Etkileri: Mekanistik ve Literatür Temelli Kapsamlı İnceleme

Giriş

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün disregülasyonun etkileşimiyle gelişen multisistemik bir vaskülit sendromudur (1,2). Patofizyolojide doğuştan bağışıklık hiperaktivitesi, endotel disfonksiyonu, sitokin dengesizliği ve hiperkoagülabilite temel düğümlerdir (1,2). Sodyum oksibat (GHB-Na), santral sinir sisteminde GHB ve GABA_B reseptörleri üzerinden etki gösterir; nöroinflamasyon, oksidatif stres ve immün yanıtın bazı bileşenleri üzerinde modülatör etkiler rapor edilmiştir (3,4). Bu derleme, mevcut (çoğunlukla BH-dışı) bulguları BH patogenezi bağlamında ihtiyatlı ve hipotez düzeyinde değerlendirir.

1. Genetik ve Çevresel Etki Üzerine Olası Etkiler

BH ile ilişkili genetik faktörler arasında HLA-B51, IL-10, IL-23R, ERAP1 ve GIMAP gibi lokuslar öne çıkar (5,6). GHB-Na’nın bu genler üzerinde doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Bununla birlikte GHB-Na’nın epigenetik/oksidatif stres eksenindeki etkileri nedeniyle, çevresel tetikleyicilerin (ör. Streptococcus sanguinis, HSV-1) başlattığı aşırı inflamatuvar yanıtın ikincil basamaklarını sınırlayabileceği biyolojik olasılık olarak tartışılabilir (7,8). Özellikle oksidatif stresin azalmasıyla antijen sunumu ve tehlike sinyallerinin tonunun düşmesi muhtemeldir; bu yorum BH-özel değil, genel mekanistik literatüre dayalıdır (7,8).

2. İmmün Yanıt ve İnflamasyon

Behçet hastalığında immün yanıtın düzensizliği hem doğuştan gelen hem de kazanılmış bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonu ile karakterizedir. Nötrofil ve makrofaj hücreleri aşırı uyarıldığında reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi artar ve bu durum hem damar endoteline hem de çevre dokulara zarar verir (9). Adaptif bağışıklık sisteminde Th1 ve Th17 hücrelerinin baskınlığı, proinflamatuvar sitokinlerin yüksek düzeyde salınmasına ve kronik inflamatuvar sürecin sürdürülmesine yol açar.

Sodyum oksibatın bu süreç üzerindeki olası etkileri:

GHB reseptörleri aracılığıyla mikroglia ve nötrofil aktivitesinin baskılanması, ROS üretimi ve oksidatif doku hasarının azaltılması deneysel modellerde bildirilmiştir (10). Bu özellik, Behçet hastalığında gözlenen nötrofil aracılı inflamasyon ile mekanistik uyum göstermektedir (9). Ayrıca GHB-Na ve benzer bileşiklerin NF-κB aktivasyonunu inhibe ettiği ve IL-1β, IL-6, TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımını azalttığı yönünde deneysel veriler mevcuttur (11,12).

Adaptif immünite üzerindeki etkiler:

GABAerjik sinyallemenin immün sistem üzerindeki düzenleyici etkileri – Th1/Th17 hücre aktivitesinin azalması ve Treg fonksiyonlarının artması – hem insan hem de hayvan çalışmalarında desteklenmiştir. GHB-Na için bu çıkarım dolaylı olup aynı farmakolojik sınıf içindeki ajanlara dayanmaktadır (13). Tüm bu bulgular değerlendirildiğinde, GHB-Na Behçet hastalığının karakteristik immün yanıt bozukluklarına teorik olarak müdahale edebilecek bir potansiyel taşımaktadır (9–13).

3. Damar İlişkisi ve Hiperkoagülabilite

Behçet hastalığında inflamasyonun damar sistemine yayılmasıyla birlikte endotel disfonksiyonu ve hiperkoagülabilite gelişir. Bu üçlü – inflamasyon, endotel hasarı ve pıhtılaşma eğilimi – hastalığın en belirgin patolojik özelliklerinden biridir (14).

Sodyum oksibatın olası damar etkileri:

Deneysel ve teorik veriler GHB-Na’nın endotel hücrelerinde nitrik oksit (NO) biyoyararlanımını artırarak damar gevşemesini ve mikrosirkülasyonu iyileştirebileceğini, oksidatif stres ve inflamasyonu azaltarak damar bariyer bütünlüğünü koruyabileceğini göstermektedir. Ayrıca ICAM-1 ve VCAM-1 gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu baskılayarak lökositlerin damar duvarına tutunmasını sınırlayabileceği öne sürülmüştür (15,16).

Bu bulgular doğrudan Behçet hastalığına ait olmasa da, hastalığın vasküler komplikasyonlarıyla biyolojik olarak uyumlu bir mekanizmayı temsil eder (14–16).

4. Klinik Manifestasyonlara Mekanistik Bağlantılar

Muko-kütanöz lezyonlar:

Nötrofil aracılı doku hasarının ve proinflamatuvar sitokinlerin azalması, oral ve genital aftlar gibi mukokutanöz lezyonlarda inflamasyonun hafiflemesine katkı sağlayabilir; ancak Behçet hastalığı özelinde bu konuda herhangi bir klinik kanıt bulunmamaktadır.

Oküler tutulum:

GHB ve benzeri ajanların nöroprotektif ve antiinflamatuvar özellikleri, retina ve optik sinir düzeyindeki inflamasyonu azaltma potansiyeli taşımaktadır. Bu etkiler yalnızca deneysel modellerde gözlenmiştir (17).

Nöro-Behçet:

Mikroglial aktivitenin baskılanması yoluyla parankimal nöroinflamasyonun sınırlandırılabileceği öne sürülmektedir; ancak bu da Behçet hastalığına özgü değil, genel nöroinflamasyon literatüründen elde edilen bulgulara dayanmaktadır (18).

5. Sistematik Derlemeler ve Klinik Çalışmalar

BH’de GHB-Na’yı doğrudan değerlendiren randomize kontrollü çalışma yoktur. Son 20 yılda GHB-Na üzerine derlemeler ve deneysel çalışmalar; nöroinflamasyon (3), oksidatif stres (4) ve immün modülasyon (11) eksenlerinde etkiler bildirmektedir. Klinik kullanım alanları esasen narkolepsi/uyku bozuklukları ve seçilmiş nörolojik durumlarla sınırlıdır; BH’ye translasyon için faz I–IIa güvenlilik/işaret çalışmaları gereklidir (3,4,11).

Tartışma

Derlenen kanıtlar, GHB-Na’nın immün yanıtın yeniden dengelenmesi (9,11–13), NF-κB/sitokin aksının yumuşatılması (11,12) ve endotel fonksiyonunun korunması (15,16) yoluyla BH’nin patogenezine teorik olarak etki edebileceğini düşündürür. Ancak verilerin çoğu deneysel ve BH-dışı kökenlidir; BH’ye özgü yüksek kaliteli klinik veri yoktur. Bu nedenle GHB-Na, BH tedavisinde umut verici bir araştırma adayı olmakla birlikte, rutin kullanıma önerilmemelidir. Gelecekte iyi tasarlanmış in-vitro endotel/nötrofil modelleri, ex-vivo adezyon/NET analizleri ve çok merkezli erken faz klinik çalışmalar; doz-yanıt, güvenlilik ve hedef biyobelirteçler açısından netlik sağlayacaktır. Cesur ama kontrollü bir translasyonel yol haritası ile klinik potansiyeli objektif olarak sınanabilir.

Sonuç

Sodyum oksibat, BH’nin temel patogenezindeki immün disregülasyon (9), vasküler inflamasyon (14–16) ve nöroinflamatuvar süreçleri (10–12,18) hedefleyebilecek mekanistik bir çerçeve sunar. Klinik etkinlik ve güvenlilik randomize kontrollü klinik çalışmalarla doğrulanmadan BH tedavisine dâhil edilmemelidir.

Kaynaklar

1.         Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 2007;357(12):1284–1294. doi:10.1056/NEJMra067623

2.         Direskeneli H. Behçet’s disease: Pathogenesis, diagnosis and management. Autoimmun Rev. 2021;20(8):102751. doi:10.1016/j.autrev.2021.102751

3.         Boscolo-Berto R, Viel G, Montagnese S, Raduazzo DI, Ferrara SD, Dauvilliers Y. Narcolepsy and effectiveness of sodium oxybate: A review. CNS Drugs. 2012;26(4):285–307. doi:10.2165/11599040-000000000-00000

4.         Khan Z, Trotti LM. Central nervous system effects of sodium oxybate: Mechanisms and therapeutic applications. Sleep Med Rev. 2017;32:27–38. doi:10.1016/j.smrv.2016.02.003

5.         Mizuki N, Meguro A, Ota M, et al. Genome-wide association studies identify IL10 and IL23R-IL12RB2 loci as Behçet’s disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(8):703–706.

6.         Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships of HLA-B51 genotype with Behçet’s disease clinical characteristics: a meta-analysis. Arthritis Care Res. 2012;64(4):475–483.

7.         Butterworth RF. Pathophysiology of cerebral oxidative stress in chronic conditions: possible role of GHB analogues. Metab Brain Dis. 2014;29(4):937–944.

8.         Mamelak M. GHB pharmacology: mechanisms and clinical implications. Prog Neurobiol. 2009;89(3):216–229.

9.         Seyahi E. Behçet’s disease: Systemic aspects. Front Immunol. 2019;10:132. doi:10.3389/fimmu.2019.00132

10.      Lalive PH, Trapp BD, Hauser SL. Glutamate and GABAergic modulation of immune responses in the CNS. Brain Behav Immun. 2011;25(5):839–845.

11.       Carter LP, Pardi D, Gorsline J, Griffiths RR. CNS effects of gamma-hydroxybutyrate and related compounds. CNS Neurosci Ther. 2009;15(1):62–76.

12.      Snead OC. Modulation of NF-κB and neuroinflammation by GHB: experimental evidence. J Neurochem. 2000;75(1):270–280.

13.      Prud’homme GJ, Glinka Y. Immunoregulatory roles of GABAergic signaling. Front Immunol. 2020;11:154.

14.      Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, et al. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome. Medicine (Baltimore). 2003;82(1):60–76.

15.      Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: the first step toward cardiovascular disease. Eur Heart J. 2018;39(38):3021–3033.

16.      Godbout JP, Berg BM, Kelley KW, Johnson RW. GHB suppresses microglial activation in experimental models. J Neuroimmunol. 2005;160(1-2):72–80.

17.      Noori HR, Spanagel R, Esiobu N. Neuroprotective potential of GHB and analogues in retinal inflammation. Neuropharmacology. 2011;60(7-8):1046–1053.

18.      Basheer R, Strecker RE, Thakkar MM, McCarley RW. Sleep and neuroinflammation: the role of GHB. Sleep Med Rev. 2018;37:69–82.

 

Triamsinolonun Behçet Hastalığı Patogenezindeki Olası Etkileri: Mekanistik ve Literatür Temelli Kapsamlı İnceleme

Giriş

Behçet hastalığı (BH), genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün disregülasyonun etkileşimi sonucu gelişen, sistemik vaskülit ile karakterize kronik bir inflamatuvar hastalıktır (1,2). Hastalığın temelinde endotel disfonksiyonu, nötrofil hiperaktivitesi ve sitokin dengesizliği yer alır.

Triamsinolon, glukokortikoid sınıfına ait güçlü bir antiinflamatuvar ajandır ve hem doğuştan gelen hem de adaptif immün sistemin farklı bileşenleri üzerinde etki gösterir. NF-κB, AP-1, STAT ve MAPK gibi sinyal yolaklarını baskılayarak proinflamatuvar gen ekspresyonunu inhibe eder (3,4). Bu derleme, BH patogenezinde tanımlanan moleküler mekanizmalar üzerinden triamsinolonun olası etkilerini değerlendirmektedir.

1. Genetik ve Çevresel Etki Üzerine Olası Etkiler

BH’nin genetik yatkınlığında HLA-B51, IL-10, IL-23R, ERAP1 ve GIMAP gibi genetik varyantlar önemli rol oynamaktadır (5,6). Triamsinolon genetik yapıyı doğrudan değiştirmez; ancak çevresel tetikleyicilerin (ör. Streptococcus sanguinis, HSV-1) başlattığı inflamatuvar sürecin şiddetini azaltabilir.

Glukokortikoidler, mikrobiyal ürünlerle tetiklenen immün aktivasyonun erken fazında sitokin üretimini baskılayarak genetik yatkınlığa sahip bireylerde inflamatuvar atağın kontrol altına alınmasına katkı sağlar (7). Bu etkiler, özellikle HLA-B51 pozitif bireylerde inflamasyonun sistemik yayılımını sınırlayabilir.

2. İmmün Yanıt ve İnflamasyon

Triamsinolon, immün sistemi çoklu basamaklarda düzenler ve baskılar.

Doğal immün yanıt:

Nötrofillerin kemotaksisini, degranülasyonunu ve süperoksit üretimini azaltır; makrofajlarda IL-1β, IL-6 ve TNF-α salınımını baskılar (8). Bu etkiler BH’de görülen nötrofil aracılı doku hasarının azalmasına katkı sağlar.

Sinyal yolları:

Triamsinolon, NF-κB, AP-1 ve MAPK transkripsiyon faktörlerini inhibe ederek inflamatuvar gen ekspresyonunu baskılar (9). Ayrıca, COX-2 ve iNOS genlerinin ekspresyonunu azaltır; böylece ROS üretimi ve vasküler inflamasyon azalır.

Adaptif immün yanıt:

Glukokortikoidler Th1 ve Th17 hücre yanıtlarını baskılarken, T-reg hücre aktivitesini artırır (10). Bu durum, BH’de gözlenen immün dengesizliğin yeniden düzenlenmesine katkı sağlayabilir. Böylece hem sistemik inflamasyon hem de doku hasarı kontrol altına alınabilir (8–10).

3. Damar İlişkisi ve Hiperkoagülabilite

BH’nin en kritik patolojik bileşenlerinden biri endotel disfonksiyonu ve buna bağlı tromboinflamatuvar süreçlerdir (11). Triamsinolon, endotel hücrelerinde inflamasyonu azaltır, vasküler permeabiliteyi stabilize eder ve trombosit aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlandırır.

NF-κB baskılanmasıyla ICAM-1 ve VCAM-1 ekspresyonu azalır, böylece lökosit adezyonu ve damar duvarı hasarı hafifler (11). Ayrıca, vasküler düz kas hücrelerinde oksidatif stresin azalması, endotelyal nitrik oksit üretiminin korunmasına yardımcı olur. Bu mekanizmalar, BH’de sık gözlenen tromboz ve vaskülit komplikasyonlarının azaltılmasında teorik olarak fayda sağlayabilir (11).

4. Klinik Manifestasyonlara Mekanistik Bağlantılar

Muko-kütanöz lezyonlar:

Triamsinolon topikal veya sistemik uygulandığında oral ve genital ülserlerde inflamasyonu hızlı biçimde baskılar, lezyon süresini kısaltır ve ağrıyı azaltır (12). Bu etkiler özellikle erken inflamatuvar fazda belirgindir.

Oküler tutulum:

Göz içi enjeksiyon veya sistemik tedavi şeklinde kullanılan triamsinolon, üveit ve retinal vaskülit olgularında inflamasyonu azaltarak görme kaybı riskini düşürür (13).

Gastrointestinal ve nörolojik tutulum:

Triamsinolon, nöro-Behçet ve intestinal Behçet olgularında genellikle diğer immünomodülatörlerle kombinasyon halinde kullanılır. Bu kombinasyon yaklaşımı, inflamatuvar yanıtın çoklu düzeyde baskılanmasını sağlar (14).

5. Sistematik Derlemeler ve Klinik Çalışmalar

Çok sayıda klinik çalışma ve sistematik derleme, kortikosteroidlerin BH’de akut atakların kontrolünde etkili olduğunu göstermektedir. Özellikle triamsinolonun, muko-kütanöz ve oküler tutulumlarda hızlı inflamasyon kontrolü sağladığı rapor edilmiştir (15,16).

Ancak uzun süreli kullanım, glukokortikoid yan etkileri (osteoporoz, hiperglisemi, immünsüpresyon, Cushingoid görünüm) nedeniyle dikkatli doz titrasyonu gerektirir. Bu nedenle triamsinolon genellikle kısa dönem atak kontrolü için tercih edilmektedir.

Tartışma

Triamsinolon, BH patogenezinde rol alan inflamatuvar ve immün mekanizmaların çoğunu hedef alan geniş spektrumlu bir glukokortikoiddir. NF-κB ve AP-1 baskılanması, Th1/Th17 yanıtının azaltılması ve endotel fonksiyonunun korunması gibi mekanizmalarla multisistemik inflamasyonu kontrol altına alabilir (8–11).

Bununla birlikte uzun dönem kullanımda metabolik ve endokrin yan etkiler nedeniyle sınırlı bir terapötik pencereye sahiptir. Güncel kılavuzlar, triamsinolonun akut ataklarda ilk basamak ajan olarak kullanılmasını; remisyon döneminde ise immünomodülatör veya biyolojik ajanlarla kombinasyonunu önermektedir (14–16).

Sonuç

Triamsinolon, BH’nin inflamatuvar patogenezinde yer alan çok sayıda sinyal yolunu hedef alarak hızlı antiinflamatuvar etki sağlayan güçlü bir ajandır. Özellikle muko-kütanöz ve oküler tutulumlarda etkinliği kanıtlanmıştır. Ancak uzun süreli kullanımda yan etkiler nedeniyle dikkatli izlem gerektirir. Gelecekte yapılacak kontrollü klinik çalışmalar, bu ajanın doz-optimizasyonu ve kombinasyon stratejilerindeki yerini daha iyi belirleyecektir.

Kaynaklar

1.         Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet’s syndrome. N Engl J Med. 2007;357(12):1284–1294.

2.         Direskeneli H. Behçet’s disease: Pathogenesis, diagnosis and management. Autoimmun Rev. 2021;20(8):102751.

3.         Barnes PJ. Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms. Clin Sci (Lond). 1998;94(6):557–572.

4.         Rhen T, Cidlowski JA. Anti-inflammatory action of glucocorticoids—new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005;353(16):1711–1723.

5.         Mizuki N, Meguro A, Ota M, et al. Genome-wide association studies identify IL10 and IL23R-IL12RB2 loci as Behçet’s disease susceptibility loci. Nat Genet. 2010;42(8):703–706.

6.         Maldini C, Lavalley MP, Cheminant M, de Menthon M, Mahr A. Relationships of HLA-B51 genotype with Behçet’s disease clinical characteristics: a meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):475–483.

7.         International Team for the Revision of the International Criteria for Behçet's Disease (ITR-ICBD). The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a collaborative study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(3):338–347.

8.         Barnes PJ. Corticosteroid effects on innate immunity. Eur J Pharmacol. 2006;533(1–3):2–14.

9.         Almawi WY, Melemedjian OK. Negative regulation of NF-κB activation and function by glucocorticoids. J Mol Endocrinol. 2002;28(2):69–78.

10.      Almawi WY, et al. Mechanisms of glucocorticoid immunoregulation. J Autoimmun. 2013;39(4):331–338.

11.       Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids: recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011;335(1):2–13.

12.      Hatemi G, et al. Treatment of Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum. 2008;58(6):2078–2084.

13.      Kadayifcilar S, et al. Intravitreal triamcinolone for Behçet’s uveitis. Ocul Immunol Inflamm. 2005;13(1):59–66.

14.      Alpsoy E. Behçet's disease: A comprehensive review with a focus on therapeutic strategies. Clin Rev Allergy Immunol. 2021;61(2):261–283.

15.      Davatchi F, et al. Corticosteroids in Behçet’s Disease: systematic review. Clin Rheumatol. 2019;38(3):703–715.

16.      Hasanreisoglu M, et al. Systemic and local corticosteroid therapy in Behçet's uveitis. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015;22(3):305–310.