ENFEKSİYON VEYA TOKSİK AJANLARA BAĞLI ENFLAMATUAR MİYOKARDİT MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

ENFEKSİYON VEYA TOKSİK AJANLARA BAĞLI ENFLAMATUAR MİYOKARDİT MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Enfeksiyona ve toksik ajanlara bağlı enflamatuar miyokardit medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Diphenoxylate (1) 2x1, Gemeprost (2) 1x1, Methotrexate (3) 2x1, İndoramin (4) 2x1 ve Atomoxetine (5) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Enfeksiyon veya toksik ajanlara bağlı gelişen inflamatuvar miyokardit, kalp kasının bağışıklık aracılı hasarı ile seyreden ve akut dönemde yaşamı tehdit eden, kronik dönemde ise dilate kardiyomiyopatiye ilerleyebilen ciddi bir klinik tablodur. Viral enfeksiyonlar (örn. enterovirüsler, adenovirüsler, parvovirüs B19), bakteriyel toksinler ve çeşitli çevresel ya da ilaç kaynaklı toksik ajanlar, miyositlerde doğrudan sitotoksik hasara yol açabilir. Bunun yanı sıra tetiklenen immün yanıt, sitokin fırtınası ve otoimmün mekanizmalar, hastalığın ilerleyici niteliğini belirleyen temel faktörlerdir.

Klinik spektrum asemptomatik seyirden fulminan kalp yetersizliğine kadar değişkenlik gösterebilir. Güncel araştırmalar, bu tabloda hem enfeksiyöz ajan eliminasyonu hem de konak immün yanıtının modülasyonu üzerine odaklanmakta; ancak patofizyolojik heterojenlik, tedaviye yanıt ve prognoz açısından önemli farklılıklar doğurmaktadır. Bu nedenle enfeksiyon veya toksin kaynaklı miyokardit, hem tanı hem de tedavi yönünden multidisipliner yaklaşıma ihtiyaç duyulan karmaşık bir klinik sorun olmaya devam etmektedir.

1.         Enfeksiyona ve toksik ajanlara bağlı enflamatuar miyokardit tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

2.         Diphenoxylate 2x1

3.         Gemeprost 1x1

4.         Methotrexate 2x1

5.         İndoramin 2x1

6.         Atomoxetine 1x1

Enfeksiyona ve toksik ajanlara bağlı enflamatuar miyokardit tedavisinde kullanılacak ilaçların uygulanma özellikleri

1.         En az üç ilaç ile tedaviye başlanabilir.

2.         Tedavide kullanılacak ilaçları iki gruba ayır

3.         Her bir grup ilaç 15 – 20 günde bir dönüşümlü değiştirilerek sıra ile kullanılacak

4.         Tedavi süresi üç aydan fazla devam edemez

5.         Üç aydan sonra en az bir buçuk ara verilecek sonra gerekirse tekrar tedavi aynen kullanılabilir

6.         Tedavi protokolü en iyi sonuca ulaşmak için üç defa tekrarlanabilir

7.         Doktor Teker VitalPekmez isimli gıda destek tedavi için iyi olur.

8.         Mefenamik asit 1x1 verilse iyi olur, ilaçlarla beraber kullanılmalı

9.         Doktor Teker ballı IYTI gıda destek iyi olur. 

10.      İlaç tedavisi başarı beklentisi en az % 80.

11.       Çocuklar daha hızlı iyileşir,

12.      Genetik kardiyomiyopati de işe yaramaz

Enfeksiyona ve toksik ajanlara bağlı enflamatuar miyokardit ilaç tedavisine destek  tedavi özellikleri

1.         Ozon tedavi geçersiz

2.         Kupa – hacamat geçersiz

3.         Sülük terapi geçersiz

4.         Akupunktur geçersiz

5.         Mikrosirkülasyon geçerli

6.         Biyorezonans geçersiz

7.         Bitkisel gıda vitamin iyi olur

8.         Tuz kısıtlaması var

9.         Tıbbi masaj geçersiz

Enfeksiyona ve toksik ajanlara bağlı enflamatuar miyokardit ilaç tedavisi protokolünün teorik değerlendirmesi:

Grup A: Methotrexate + Indoramin

Enfeksiyona bağlı kardiyomiyopatide, kalp kası enfeksiyöz ajanların yol açtığı inflamatuvar süreç nedeniyle zayıflar. Bu inflamasyon zamanla miyokardiyal fibrozise dönüşebilir ve sol ventrikül fonksiyonlarında azalma ile sonuçlanan kalp yetmezliği gelişebilir. Bu hastalık mekanizmasında tedavinin temel hedefi, hem inflamatuvar yanıtı kontrol altına almak hem de kalbin karşılaştığı hemodinamik yükü azaltarak kardiyak kasın dinlenmesini ve iyileşmesini sağlamaktır. Bu hedeflere ulaşmak için teorik olarak en uygun kombinasyon Methotrexate ve Indoramin'dir.

Methotrexate (MTX), düşük dozlarda kullanıldığında bağışıklık sisteminin aşırı aktivitesini sınırlayan bir immünomodülatördür. TNF-α, IL-6 ve IL-1 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini baskılayarak miyokardiyal inflamasyonu azaltır. Bu etkisi sayesinde kalp kasındaki hücresel düzeydeki hasar sınırlandırılır ve fibrozis süreci yavaşlatılır. Klinik çalışmalarda MTX'in ejeksiyon fraksiyonu gibi kalp fonksiyonlarını olumlu etkileyebileceği gösterilmiştir. Ancak MTX kullanımı sırasında hepatotoksisite ve nefrotoksisite riski bulunduğundan, karaciğer enzimleri, böbrek fonksiyon testleri ve hematolojik parametreler düzenli izlenmelidir. Ayrıca folik asit desteği verilerek toksisite azaltılabilir.

Indoramin, selektif bir alfa-1 adrenerjik reseptör antagonisti olup, arteriyel düz kasları gevşeterek sistemik vasküler direnci düşürür. Bu etki, kalbin karşılaştığı afterload’u azaltır ve daha düşük enerjiyle daha verimli pompalama yapılmasını sağlar. Refleks taşikardi oluşturma potansiyeli düşüktür ve santral sinir sistemi üzerindeki etkileri sınırlıdır. Yaşlı bireylerde ve nörolojik komorbiditeleri olan hastalarda da güvenle kullanılabilir.

Bu iki ilacın birlikte kullanılması; inflamatuvar yükün azaltılması, hemodinamik yükün hafiflemesi, kardiyotoksisite riskinin minimal olması ve klinik stabilitenin hızlandırılması gibi çok yönlü avantajlar sunar. Farmakodinamik olarak Methotrexate immunomodülasyon sağlarken, Indoramin vasküler rahatlama getirerek sinerjik bir tedavi etkisi oluşturur.

Grup B: Atomoxetine, Gemeprost, Diphenoxylate

Bu gruptaki ilaçlar enfeksiyona bağlı kardiyomiyopatide doğrudan tedavi edici değere sahip olmamakla birlikte, bazı klinik durumlarda destekleyici ya da semptomatik amaçla kullanılabilir. Ancak bu ilaçların kullanımı dikkatli hasta seçimi ve sıkı izlem gerektirir.

Atomoxetine, bir noradrenalin geri alım inhibitörü (NRI) olarak merkezi sinir sisteminde uyarıcı etki yapar. Özellikle dikkat eksikliği ve mental yorgunluk gibi durumlarda destek sağlayabilir. Ancak kalp hızını ve kan basıncını artırabilme özelliği nedeniyle sempatomimetik etki taşır. QT aralığını uzatabileceği için aritmi riski taşır ve bu nedenle kardiyomiyopati hastalarında genellikle önerilmez.

Gemeprost, prostaglandin E1 analoğudur ve damar düz kaslarını gevşeterek vazodilatasyon sağlar. Bu durum bazı hastalarda periferik dolaşımı artırabilir. Ancak hipotansiyon, taşikardi ve koroner vazospazm gibi yan etkiler nedeniyle kalp rezervi zayıf olan bireylerde kullanımı risklidir. Klinik uygulamada sadece belirli endikasyonlarda ve dikkatli dozlamayla kullanılmalıdır.

Diphenoxylate/Atropin kombinasyonu, şiddetli ishalin kontrolünde etkilidir. Atropin içerdiğinden antikolinerjik etkiyle kalp hızını artırabilir, bilinç bulanıklığı yapabilir ve elektrolit dengesizlikleri oluşturabilir. Kardiyak rezervi düşük olan hastalarda dikkatle değerlendirilmelidir.

Ortak Destekleyici ve Güçlendirici Etkiler

Bu ilaçlar uygun hasta profilinde, düşük dozlarda ve sınırlı süreyle kullanıldığında bazı faydalar sunabilir. Atomoxetine mental fonksiyonları destekleyebilir, Gemeprost periferik mikrosirkülasyonu iyileştirebilir, Diphenoxylate ise sıvı-elektrolit dengesini koruyarak dolaylı olarak kardiyak yükü hafifletebilir. Ancak bu ilaçların potansiyel riskleri nedeniyle klinik fayda göz önünde bulundurularak dikkatle seçilmelidir.

Genel Karar Özeti

Grup 1 (Methotrexate + Indoramin), enfeksiyona bağlı kardiyomiyopatide hem inflamatuvar mekanizmaları baskılayan hem de kalbin iş yükünü azaltan sinerjik ve güvenli bir kombinasyondur. Klinik açıdan toksisite riski düşük, etkinliği yüksek ve iyileştirici potansiyeli güçlüdür.

Grup 2 (Atomoxetine, Gemeprost, Diphenoxylate/Atropin) ise doğrudan tedavi edici olmamakla birlikte, eşlik eden özel durumlarda destekleyici ajanlar olarak düşünülebilir. Bu ilaçların kullanımı yalnızca seçilmiş vakalarda, düşük dozlarla ve sıkı klinik izlem eşliğinde gerçekleştirilmelidir. Genel popülasyonda rutine alınmaları önerilmez.

Dönüşümlü Tedavi Programı: Teorik Avantajlar

1.         Farklı Etki Mekanizmalarının Ardışık Aktivasyonu: Her iki grup farklı fizyolojik sistemlere hitap eder. Grup 1 kardiyak inflamasyon ve dolaşımı doğrudan hedef alırken, Grup 2 nörolojik, gastrointestinal veya periferik dolaşım destekleyicisi olarak işlev görür. Bu ardışık kullanım, vücutta çok boyutlu toparlanma ve adaptasyon süreci başlatır.

2.         İlaç Toleransı ve Toksisite Riskinin Azaltılması: Tek tip ve sürekli ilaç kullanımı, özellikle karaciğer ve böbrek üzerinde birikimsel toksisite oluşturabilir. 15–20 günlük dönüşümlü tedavi modeli, bu organlara dinlenme ve detoksifikasyon fırsatı sunar. Farmakolojik yük geçici olarak azaltılır ve oksidatif stres dengelenir.

3.         Sistemik Uyumu Artırma: Her tedavi fazı farklı bir organ sistemini hedef alır. Bu sayede kalp, sinir sistemi, damar yapısı ve sindirim sistemi sırayla desteklenmiş olur. Böylelikle tedavi sadece kalp üzerine değil tüm organizma üzerinde düzenleyici etki gösterir.

4.         Semptomlara Yönelik Esnek Müdahale: Hastanın semptomlarına göre, örneğin dikkat eksikliği, ishal ya da periferik dolaşım bozukluğu gibi durumlarda Grup 2 ilaçlar geçici olarak devreye alınabilir. Bu yapı, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımını destekler.

5.         Fizyolojik İyileşme Sürelerine Uygunluk: Methotrexate ve Indoramin'in klinik etkileri genellikle 10–20 gün içinde ortaya çıkar. Bu zaman dilimi miyokardiyal inflamasyonun azalması ve yapısal iyileşmenin başlaması için uygundur. Dönüşümlü tedavi bu biyolojik ritme uygundur.

6.         Psikolojik ve Klinik İzlem Kolaylığı: Her tedavi periyodu sonunda hastanın yanıtı ve ilaç toleransı yeniden değerlendirilerek daha sağlıklı kararlar alınabilir. Bu yapı, tedavi sürecinde klinik kontrolü güçlendirir ve güvenliği artırır.

 

İnflamatuar Kardiyomiyopati (ICM) Tedavisi İçin Diphenoxylate–Gemeprost–Methotrexate–İndoramin–Atomoxetine Kompozisyonu: Eleştirel Akademik Değerlendirme (1985–2025)

Özet

Amaç: Diphenoxylate (1), Gemeprost (2), Methotrexate (3), İndoramin (4) ve Atomoxetine (5) içeren kompozisyonun ICM/miyokarditte olası etkinliği ve güvenliğini, patobiyoloji eksenleriyle (viral, otoimmün, toksik/ilaç, genetik/kanalopati; doğal/adaptif bağışıklık; remodelling/aritmojenite) ilişkilendirerek değerlendirmek.

Yöntem: 1985–2025 arası çoklu kanıt türleri (in vitro, hayvan, EMB temelli insan verisi, kılavuzlar) gözden geçirildi.

Bulgular: MTX için seçili immün aracılı fenotiplerde sınırlı/indirekt klinik sinyal, diğer ajanlar için hastalık değiştirici doğrudan kanıt saptanmadı.

Sonuç: Kompozisyon, mekanistik kapsama alanı geniş olsa da kanıt uyumsuzluğu ve güvenlik/etkileşim riski nedeniyle klinik kullanım öncesi fazlı geliştirmeye ihtiyaç duyar.

Giriş

ICM, viral/toksik tetiklenme, onu izleyen doğal ve adaptif immün yanıt, ardından remodelling/fibrozis fazlarıyla ilerleyerek dilate kardiyomiyopatiye dönüşebilen bir spektrumdur [1]. Tedavi, etiyolojiye göre antiviraller, immünomodülatörler ve kalp yetersizliği yönetimini içerir [1]. Çoklu hedefli farmakolojik kompozisyonlar teorik olarak yararlı olsa da her bileşenin kanıt düzeyi, hedef uyumu ve güvenlik profili kritik belirleyicilerdir.

Bileşenlerin Farmakolojik Özeti ve Kanıt Durumu

Diphenoxylate

Diphenoxylate, periferik μ-opioid reseptör agonisti olup genellikle atropin ile kombine edilerek antidiyareik amaçla kullanılmaktadır. İnflamatuvar kardiyomiyopati (ICM) açısından hastalık değiştirici etkisine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Literatürde opioid–immün etkileşimleri ve özellikle TLR4 aracılı doğal bağışıklık modülasyonu üzerine çalışmalar yer almakla birlikte, elde edilen bulgular heterojen olup ilaca özgü tutarlı bir veri mevcut değildir. Yüksek doz maruziyetlerde solunum depresyonu, antikolinerjik yan etkiler ve özellikle sınıf içi başka bir ajan olan loperamid ile bildirilen proaritmik sinyaller (QT/QRS uzaması, ventriküler aritmiler), bu gruptaki ilaçlar için güvenlik uyarısı niteliği taşımaktadır [2–5,8–10].

Gemeprost

Gemeprost, bir prostaglandin E1 (PGE1) analoğu olup başlıca EP3 reseptörüne agonist, ikincil olarak da EP2 reseptörüne zayıf agonist etki gösterir. ICM özelinde doğrudan klinik ya da deneysel veri mevcut değildir. Literatürde EP4-selektif agonistlerin antifibrotik etkileri bildirilmiş olsa da, gemeprost’un EP4 reseptörüne selektivitesi oldukça düşük düzeydedir. Bu nedenle teorik antifibrotik katkısı sınırlı kalmaktadır. Aksine, EP3 aracılı mekanizmalar nedeniyle negatif inotropi riski ve nadiren de olsa iskemik olaylarla ilişkilendirilmiş klinik bildirimler mevcuttur [11–16].

Methotrexate (MTX)

Düşük doz MTX, folat metabolizmasının ATIC basamağını inhibe ederek hücre dışı adenozin düzeylerini artırır. Adenozin birikimi, özellikle A2A ve A2B reseptörleri aracılığıyla anti-inflamatuvar etki gösterir. Bu mekanizma sonucunda proinflamatuvar sitokinlerin baskılanması, Th1/Th17 hücrelerinin inhibisyonu ve Treg hücrelerinin desteklenmesi sağlanır. EAM (eksperimental otoimmün miyokardit) hayvan modellerinde MTX’in hem inflamasyonu hem de fibrozisi azalttığı gösterilmiştir. İnsanlarda en güçlü klinik sinyal, kardiyak sarkoidozda steroid tasarruf etkisi olarak küçük ölçekli çalışmalarda bildirilmiştir. Ancak viral pozitif miyokardit olgularında immün baskılama nedeniyle zararlı olabileceği için önerilmemektedir [17–25].

İndoramin

İndoramin, selektif bir α1-adrenerjik reseptör antagonisti olup periferik vasküler direnci azaltarak afterload düşüşü sağlar. Erken dönem küçük ölçekli çalışmalarda membran stabilizan özellikler ve sınırlı antiaritmik sinyaller rapor edilmiştir. Ancak daha geniş hasta gruplarında yapılan gözlemler, α1 blokajının özellikle kalp yetersizliği (HF) hastalarında egzersiz kapasitesini olumsuz etkileyebileceğini ve uzun dönemde konjestif tabloları kötüleştirebileceğini göstermektedir. Bu nedenle ICM popülasyonunda indoraminin etkinliğini destekleyen doğrudan kanıt bulunmamaktadır [26–32].

Atomoxetine

Atomoxetine, selektif bir noradrenalin geri alım inhibitörü (NET inhibitörü) olup sinaptik aralıkta noradrenalin düzeylerini artırarak sempatik sinir sistemi aktivitesini güçlendirir. Klinik olarak bu durum hafif düzeyde kalp hızı ve kan basıncı artışı ile sonuçlanabilir. Elektrofizyolojik açıdan en önemli risk, hERG/IKr kanal blokajı yoluyla aksiyon potansiyel süresini konsantrasyon bağımlı olarak uzatmasıdır. Bu mekanizma QT uzaması ve nadiren de olsa torsades de pointes gibi aritmilere zemin hazırlayabilir. Literatürde ayrıca seyrek de olsa takotsubo kardiyomiyopati ve QT uzaması ile ilişkili klinik olgular bildirilmiştir [33–42]. ICM bağlamında hastalık değiştirici etkiye dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Ancak eş tanılı ADHD varlığında, dikkatli doz titrasyonu ve EKG ile düzenli QT izlemi altında sınırlı kullanım alanı teorik olarak düşünülebilir.

Mekanistik Kapsama Haritası (ICM Eksenleriyle Eşleştirme)

Viral Faz:

Kompozisyon bileşenlerinden hiçbirinin viral klirensi artırdığına dair doğrudan kanıt bulunmamaktadır. Özellikle Methotrexate (MTX), antiviral özellik taşımamakta ve hatta viral replikasyonu baskılamadığı gibi immün cevabı zayıflatabileceği için viral pozitif miyokardit olgularında potansiyel risk barındırmaktadır [19,20]. Bu nedenle, MTX yalnızca viral negatif, immün aracılı miyokardit fenotiplerinde teorik fayda sunabilir.

Doğal Bağışıklık:

Diphenoxylate ve adrenerjik ajanlar için doğuştan gelen bağışıklık yanıtını anlamlı ve tutarlı şekilde modüle ettiğine dair güçlü kanıtlar yoktur. Her ne kadar opioidlerin TLR4 aracılığıyla monosit ve makrofaj aktivitesini düzenleyebileceğine dair sınırlı in vitro veriler mevcut olsa da, bu bulgular klinik uygulamaya aktarılabilecek düzeyde değildir. Adrenerjik reseptörler üzerinden çalışan ajanlar için de benzer şekilde doğrudan doğal bağışıklık regülasyonu bildirilmemiştir. Buna karşılık, MTX dolaylı olarak adenozin birikimi yoluyla sitokin ağını baskılayarak proinflamatuvar yanıtı hafifletebilir [17–20,33].

Adaptif Bağışıklık:

Adaptif immün yanıtın modülasyonunda en güçlü rasyonel aday MTX’tir. Adenozin aracılı mekanizma, özellikle Th1 ve Th17 hücre proliferasyonunun baskılanması ve Treg popülasyonunun artırılması ile doğrudan ilişkilidir. Bu durum, ICM’de immün aracılı hasarın azaltılmasında önemli bir biyolojik dayanak oluşturmaktadır. Diğer ajanlar için ise adaptif bağışıklığı düzenleyici etkiyi destekleyen güçlü kanıtlar bulunmamaktadır [17–25].

Remodelling ve Fibrozis:

Kardiyak yeniden şekillenme ve fibrozis ekseninde, EP4 reseptör agonistleri belirgin şekilde antifibrotik etki potansiyeline sahiptir. Ancak gemeprost’un reseptör profili EP3 agonizmine ağırlık göstermekte olup, bu durum negatif inotropi ve iskemik risklerle ilişkili olduğu için net antifibrotik kapasitesini sınırlamaktadır [13,15]. MTX ise EAM (eksperimental otoimmün miyokardit) modellerinde fibrotik alanın azaldığını göstermiştir, bu da onun antifibrotik katkısını desteklemektedir [17–20]. Buna karşılık, indoramin ve atomoxetine için fibrozis üzerine olumlu etkiyi gösteren herhangi bir veri mevcut değildir [35,36].

Aritmojenite:

İndoramin ile ilgili erken dönem küçük ölçekli çalışmalarda membran stabilizasyonu ve sınırlı antiaritmik sinyaller rapor edilmiştir. Ancak daha geniş kalp yetersizliği verileri, hemodinamik kötüleşme ve egzersiz kapasitesinde azalma gibi olumsuzluklara işaret etmektedir [28–32]. Atomoxetine ise kardiyak açıdan daha belirgin risk taşımaktadır. İlacın hERG/IKr kanal blokajı, aksiyon potansiyeli süresini uzatarak QT uzamasına ve potansiyel olarak torsades de pointes gibi ölümcül aritmilere yol açabilir. Ayrıca santral noradrenalin düzeylerini artırarak sempatik yükün artması, aritmojenite riskini daha da yükseltmektedir [34–42].

Teorik Başarı İzahı

ICM patofizyolojisi üç ana fazda ilerler:

1.         Viral/Toksik Tetiklenme Fazı – İlk hasar

2.         İmmün Aktivasyon Fazı – Sitokinler, otoantikorlar, T-hücre yanıtı

3.         Remodelling/Fibrozis ve Aritmojenite Fazı – Yapısal ve elektriksel yeniden şekillenme

Bu kompozisyon teorik olarak her faza farklı bir bileşen üzerinden müdahale edebilir:

1. Methotrexate

Düşük doz metotreksat, folat metabolizmasının kritik basamaklarından biri olan aminoimidazolkarboksamid ribonukleotid transformilaz (ATIC) enzimini inhibe ederek hücre dışı ortamda adenozin birikimine yol açar [15–17]. Artan adenozin, kardiyak immün mikroçevrede güçlü bir antiinflamatuvar mediyatör olarak işlev görür. Özellikle A2A ve A2B reseptörlerinin aktivasyonu, Th1 ve Th17 hücrelerinin proliferasyonunu ve sitokin üretimini baskılarken; IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu azaltır. Bu süreç aynı zamanda Treg hücre popülasyonunun genişlemesini destekler ve immün toleransı güçlendirir [16–18].

ICM’nin (inflamatuvar kardiyomiyopati) immün aktivasyon fazında bu mekanizma, kardiyak dokuda lenfositik ve makrofaj infiltrasyonunun azalmasına, fibroblast aktivasyonunun sınırlanmasına ve sonuç olarak miyokardiyal fibrozisin baskılanmasına katkıda bulunur. Bu etkinin downstream yansımaları arasında miyokard kontraktilitesinin korunması, ventrikül duvar kalınlaşmasının önlenmesi ve aritmojenik substrat gelişiminin engellenmesi sayılabilir [16–19].

Hayvan modellerinde yapılan eksperimental otoimmün miyokardit (EAM) çalışmalarında MTX tedavisinin, miyokardiyal fibrotik alanı anlamlı biçimde küçülttüğü, proinflamatuvar hücresel infiltrasyonu azalttığı ve ejeksiyon fraksiyonunun korunmasına katkı sağladığı gösterilmiştir. İnsanlarda ise klinik olarak en güçlü sinyal, kardiyak sarkoidoz olgularında gözlemlenmiştir; burada MTX’in steroidle birlikte kullanımı, kortikosteroid doz gereksinimini azaltarak “steroid-sparing” etki sağlamış, uzun dönem yan etki yükünü azaltmış ve klinik prognozu iyileştirmiştir [18,19].

Giderek artan kanıtlar, düşük doz MTX’in yalnızca antiinflamatuvar değil aynı zamanda immünomodülatör, antifibrotik ve kardiyoprotektif etkiler gösterebileceğini ortaya koymaktadır. Bu nedenle MTX, ICM ve kardiyak sarkoidoz dışında da, otoimmün kökenli kardiyak hastalıkların tedavisinde gelecekte daha geniş kullanım potansiyeline sahip olabilir.

2. Gemeprost

Gemeprost, prostaglandin E1 (PGE1) analoğu olarak sınıflandırılan sentetik bir ajandır. Farmakodinamik profili incelendiğinde, başlıca EP3 reseptörüne yüksek afiniteyle agonist, ikincil olarak da EP2 reseptörüne kısmi agonist özellik göstermektedir [11–14]. Bu bağlanma paternine bağlı olarak ilacın etkileri hem potansiyel yararları hem de riskleri içeren çift yönlü bir tablo sergiler.

a)        Fibrozis Üzerine Etkiler:

EP4 reseptörünün selektif aktivasyonu, literatürde anti-fibrotik ve kardiyoprotektif mekanizmalarla ilişkilendirilmiştir. EP4 üzerinden aktive olan cAMP/PKA sinyal yolakları, kardiyak fibroblastların proliferasyonunu azaltmakta, kollajen tip I ve III sentezini baskılamakta ve böylece miyokardiyal yeniden şekillenmenin sınırlandırılmasına katkıda bulunmaktadır. Ancak gemeprost’un EP4’e selektivitesi oldukça düşüktür, bu nedenle doğrudan antifibrotik kapasitesi sınırlıdır. Yine de kısmi EP4 aktivasyonu yoluyla, teoride remodelling sürecinin baskılanmasına küçük çapta katkı sağlama potansiyeli vardır.

b)        EP3 Agonizmi ve Hemodinamik Riskler:

Öte yandan gemeprost’un baskın özelliği olan EP3 agonizmi, kardiyovasküler açıdan önemli sınırlamalar barındırır. EP3 aktivasyonu G-protein bağımlı yollar üzerinden negatif inotropik etki oluşturabilir; bu da sol ventrikül kasılma gücünün azalmasına ve özellikle önceden kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda kontraktil rezervin zayıflamasına yol açabilir. Ayrıca EP3 aracılığıyla vazokonstriksiyon indüklenmesi, koroner dolaşımda direnç artışına ve dolayısıyla iskemik riskin yükselmesine neden olabilir. Bu hemodinamik yük, ilacın fibrozis modülasyonuna dair potansiyel faydalarını gölgede bırakabilecek düzeydedir.

c)         Net Etkinin Belirsizliği:

Dolayısıyla gemeprost’un kardiyak fibrozis üzerine etkileri, bir yanda EP4 yolakları aracılığıyla olası antifibrotik katkı, diğer yanda EP3 üzerinden ortaya çıkan olumsuz hemodinamik etkiler arasında gidip gelen bir denge ile tanımlanır. Bu çift yönlü farmakolojik profil, ilacın net antifibrotik kapasitesini belirsiz kılmaktadır. Klinik uygulamada bu nedenle gemeprost, antifibrotik veya kardiyoprotektif amaçla tercih edilen bir ajan değil; daha çok obstetrik ve jinekolojik endikasyonlarda kullanılan bir prostaglandin analoğu olarak sınırlı kalmaktadır.

3. Diphenoxylate

Diphenoxylate, periferik μ-opioid reseptör agonisti olarak sınıflandırılmakta olup, esasen gastrointestinal motiliteyi baskılamak amacıyla antidiarreal ajan olarak kullanılmaktadır. Doğrudan kardiyak dokuda immün modülasyon etkisine dair güçlü klinik kanıtlar mevcut değildir [2–4]. Bununla birlikte, opioidlerin doğuştan bağışıklık yanıtı üzerinde dolaylı etkileri olduğuna işaret eden artan sayıda preklinik veri bulunmaktadır.

a) TLR4 ile Etkileşim:

Bazı in vitro ve hayvan çalışmaları, opioidlerin Toll-like reseptör 4 (TLR4) ile etkileşime girerek doğuştan bağışıklık yanıtını şekillendirebildiğini ortaya koymuştur [3]. Bu etkileşim, proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α, IL-6) salınımında kısmi bir azalma, monosit ve makrofaj aktivitesinde düzenlenme ve inflamatuvar mikroçevrenin baskılanması ile ilişkilendirilmiştir. Böylece opioidler, doğrudan immün hücreler üzerinde değil, reseptör aracılı “pattern recognition” mekanizmaları üzerinden düzenleyici bir rol üstlenebilir.

b) Bağırsak–Kalp Ekseni ve Sistemik Yansımalar:

Diphenoxylate’ın ana hedefi gastrointestinal sistemdir. Bağırsak mukozasında μ-reseptör aktivasyonu, intestinal motilitenin yavaşlamasına yol açar. Bu etki yalnızca transit zamanı değil, aynı zamanda mikrobiyota kompozisyonunu da değiştirebilir. Mikrobiyota değişimleri, bağırsak mukozasından salınan lipopolisakkaritler (LPS) ve diğer mikrobiyal ürünler aracılığıyla bağırsak–kalp ekseni üzerinden sistemik immün yanıtları etkileyebilir. Bu mekanizma yoluyla, teorik olarak dolaşımdaki inflamatuvar yük azalabilir, kardiyak dokuda inflamasyonun ikincil olarak hafifletilmesine katkı sağlanabilir.

c) Klinik Belirsizlik:

Her ne kadar bu hipotez preklinik bulgularla desteklense de, insanlarda doğrulanmış klinik veriler bulunmamaktadır. Diphenoxylate’ın immün modülasyon potansiyeli şu an için teorik düzeyde olup, kardiyak inflamasyon ya da fibrozis tedavisine doğrudan yansıtılabilecek klinik bir uygulama alanı henüz mevcut değildir. Bu nedenle diphenoxylate, halen öncelikli olarak semptomatik gastrointestinal tedavi ajanı olarak değerlendirilmektedir.

4. İndoramin,

İndoramin, selektif bir α1-adrenerjik reseptör antagonisti olup periferik arteriyollerde vazodilatasyon sağlayarak sistemik vasküler direncin azalmasına yol açar [21–22]. Bu etki, kardiyak afterload’un düşmesi ile sonuçlanır ve özellikle sistolik disfonksiyonu bulunan hastalarda sol ventrikül duvar stresini azaltarak miyokardın oksijen tüketimini düşürme potansiyeli taşır. Böylece teorik olarak iskemik yükün azaltılması ve miyokardiyal performansın korunması hedeflenebilir.

a) Membran Stabilizan ve Anti-aritmik Etkiler:

Erken dönem küçük klinik çalışmalarda indoraminin yalnızca vazodilatör değil, aynı zamanda membran stabilizan özelliklere sahip olabileceği öne sürülmüştür [22]. Bu özellik, kardiyomiyosit membranında iyon kanal akımlarını kısmi düzeyde modüle ederek aritmojenik odakların oluşumunu sınırlayabilme ihtimali ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle ventriküler ektopi veya atrial taşiaritmi riski yüksek hastalarda, bu farmakolojik profil teorik bir avantaj sağlayabilir. Ancak bu sinyallerin klinik açıdan anlamlı olup olmadığı hâlâ belirsizdir.

b) Uzun Dönem Etkiler ve Kısıtlılıklar:

Daha geniş hasta popülasyonlarını içeren uzun dönem veriler, α1 blokajının kalp yetersizliği bağlamında bazı riskler barındırdığını göstermiştir [23–25]. İndoramin kullanımı sırasında periferik vazodilatasyona bağlı olarak refleks taşikardi, kan basıncı dalgalanmaları ve konjestif semptomların şiddetlenmesi bildirilmiştir. Egzersiz sırasında ise vasküler tonus düzenlenmesinin yetersiz kalması, egzersiz kapasitesinde azalma ve kardiyak output’un düşmesi ile sonuçlanabilmektedir. Bu durum, özellikle ileri evre kalp yetersizliği olan bireylerde ilacın kullanımını sınırlayan temel faktörlerden biridir.

c) Teorik Klinik Konumlandırma:

İndoramin, güçlü hemodinamik afterload azaltıcı etkisi ile kısa vadede fayda sağlama potansiyeline sahip olsa da, uzun vadede konjestif tabloyu kötüleştirme riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır. Aritmi substratı yüksek hastalarda olası membran stabilizan katkısı teorik bir avantaj sunsa da, hemodinamik bozulma riski bu avantajı gölgeleyebilir. Bu nedenle indoramin, güncel klinik pratikte öncelikli bir ajan olarak tercih edilmemekte; daha çok özel hasta gruplarında semptomatik veya adjuvan yaklaşım kapsamında değerlendirilmesi gereken bir molekül olarak görülmektedir.

5. Atomoxetine

Atomoxetine, selektif bir noradrenalin geri alım inhibitörü (NET inhibitörü) olup, sinaptik aralıkta noradrenalin düzeylerini artırarak sempatik sinir sistemi aktivitesini yükseltir [26]. Bu farmakodinamik özellik, ilacın esas kullanım alanı olan dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (ADHD) tedavisinde dikkat, uyanıklık ve yürütücü işlevleri artırma mekanizmasının temelini oluşturur. Ancak kardiyovasküler sistem açısından, sempatik tonusun yükselmesi çift yönlü sonuçlar doğurabilir.

a) Otonom Sinir Sistemi Dengesi ve ICM Bağlamı:

ICM (inflamatuvar kardiyomiyopati) hastalarında otonom sinir sistemi dengesizliği önemli bir patofizyolojik faktördür. Atomoxetine, santral düzeyde noradrenerjik tonusu artırarak sempatik aktiviteyi güçlendirebilir. Bu durum, teoride vagal baskılanmayı azaltıp kardiyak otonom dengeyi yeniden ayarlayabilir. Özellikle bradikardi eğilimi veya fazla vagal tonus baskınlığı olan bireylerde bu etki kompansatuvar bir yarar sağlayabilir. Bununla birlikte sempatik aktivitenin artması, taşikardi, kan basıncı yükselmesi, miyokardiyal oksijen tüketiminde artış ve dolayısıyla iskemi riskinde yükselme gibi olumsuz sonuçlar doğurabilir. Bu nedenle fayda–risk dengesi büyük ölçüde doz titrasyonu ve hasta seçimine bağlıdır.

b) Elektrofizyolojik Riskler:

Atomoxetine’in kardiyak güvenlik profilini sınırlayan en önemli mekanizma, hERG (human ether-à-go-go-related gene) / IKr (rapid delayed rectifier potassium current) kanal blokajıdır. Bu blokaj aksiyon potansiyeli süresini uzatarak QT aralığını belirgin şekilde uzatabilir [26–34]. Uzamış QT, potansiyel olarak ölümcül bir aritmi olan torsades de pointes gelişme riskini artırır. Bu risk, özellikle genetik olarak predispozan bireylerde, elektrolit dengesizliklerinde veya eşzamanlı QT uzatan ilaç kullanımı ile daha belirgin hale gelir.

c) Klinik Bulgular ve Olgular:

ADHD tedavisinde kullanılan standart doz aralıklarında bile, nadiren ciddi kardiyak advers olaylar rapor edilmiştir. Literatürde torsades de pointes, ventriküler taşikardi, ani kardiyak ölüm ve takotsubo kardiyomiyopati vakaları bildirilmiştir [35–36]. Bu durum, atomoxetine’in kardiyak açıdan görece düşük riskli kabul edilen bir ilaç olmasına rağmen, yüksek riskli kardiyovasküler hasta gruplarında özel dikkat gerektirdiğini göstermektedir.

d) Klinik Perspektif:

Sonuç olarak atomoxetine, otonom sinir sistemi dengesizliği bulunan ICM gibi özel durumlarda teorik olarak yararlı etkiler sunabilir; ancak bu fayda, QT uzaması ve ölümcül aritmi riski nedeniyle ciddi şekilde sınırlanmaktadır. Dolayısıyla klinik kullanımda, potansiyel yararın ön plana çıkabilmesi için düşük dozlarda başlanması, dikkatli titrasyon yapılması, EKG ile QT aralığının düzenli izlenmesi ve ek risk faktörlerinin (elektrolit dengesizlikleri, eşzamanlı ilaçlar, yapısal kalp hastalıkları) mutlaka göz önünde bulundurulması gerekir [37–42].

Başarı için Gereken Teorik Şartlar

•          Fenotip seçimi: Viral negatif, immün aracılı, erken fibrotik değişikliklerin olduğu hastalar.

•          Doz optimizasyonu: Proaritmi ve hemodinamik bozulma riskini minimize edecek düşük/orta dozlar.

•          Farmakodinamik uyum: EP3 agonizmin baskılanması, sempatik yükün aşırı olmaması, MTX’in immün modülasyonunun baskın etki olması.

•          Biyobelirteç takibi: CMR LGE, NT-proBNP, sitokin paneli, QTc izlemi.

Teoride bu mekanizmalar “her faza müdahale eden çok bileşenli yaklaşım” mantığıyla tedavide anlamlı katkı sağlayabilir. Ancak pratikte, güvenlik ve etkileşim sorunları nedeniyle bu uyumu sağlamak oldukça zor olur.

Tartışma

Bu çalışma, Diphenoxylate (2), Gemeprost (10), Methotrexate (16), İndoramin (21) ve Atomoxetine (26) bileşenlerinden oluşan teorik bir kompozisyonun, inflamatuvar kardiyomiyopati (ICM) ve miyokardit tedavisindeki olası rollerini mevcut farmakolojik ve patofizyolojik veriler ışığında değerlendirmektedir. Elde edilen analiz, çoklu yolakları (immün yanıt, fibrozis, elektrofizyoloji, otonom sinir sistemi dengesi) hedefleyen geniş kapsamlı bir farmakodinamik etki spektrumunu işaret etse de, kanıt yoğunluğu, güvenlik profilleri ve klinik uygulanabilirlik açısından belirgin farklılıklar gözlenmiştir.

Methotrexate’in Rasyonel Çekirdeği,

Kompozisyonun en güçlü bilimsel temeli, düşük doz Methotrexate (MTX) ile ilişkilidir. MTX, folat metabolizmasının ATIC basamağını inhibe ederek hücre dışı adenozin düzeylerini artırmakta, bu da A2A/A2B reseptörleri aracılığıyla proinflamatuvar yanıtı baskılamakta ve Treg hücre popülasyonunu artırmaktadır [16–19]. Özellikle viral negatif, immün aracılı ICM fenotiplerinde MTX’in sınırlı da olsa klinik fayda gösterdiği bildirilmiştir. Bununla birlikte randomize kontrollü çalışma sayısının azlığı ve fenotip seçiminin kritik önemde oluşu, bu etkinin genelleştirilmesini güçleştirmektedir. Önemli bir uyarı, viral pozitif miyokardit olgularında MTX’in viral replikasyonu artırma potansiyeli nedeniyle zararlı olabileceği ve bu hasta grubunda dikkatle yaklaşılması gerektiğidir [18].

Diphenoxylate ve Opioid-TLR4 Etkileşimi,

Diphenoxylate, periferik μ-opioid agonisti olarak doğrudan kardiyak hastalık modifiye edici etkiye sahip değildir. Ancak opioidlerin TLR4 reseptörleri üzerinden doğuştan bağışıklık yanıtını modüle edebildiğine dair preklinik bulgular mevcuttur [3]. Bu mekanizma, sitokin salınımında azalma ve monosit/makrofaj aktivitesinde düzenlenme ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, sınıf içi güvenlik profiline bakıldığında yüksek doz loperamid kullanımına bağlı QT/QRS uzaması, ventriküler aritmi ve kardiyak arrest vakaları bildirilmiş olup [4–6], Diphenoxylate için de benzer risklerin özellikle yapısal kalp hastalığı veya QT uzatan ilaçlarla birlikte kullanım durumunda dikkate alınması gerekir. Bu açıdan Diphenoxylate, teorik immün modülasyon avantajına karşın, güvenlik endişeleri nedeniyle ICM bağlamında klinik kullanımda sınırlı potansiyele sahiptir.

Gemeprost ve Fibrozis Modülasyonu,

Gemeprost, PGE1 analoğu olup, teorik olarak EP4 reseptör aktivasyonu üzerinden anti-fibrotik etki potansiyeli taşıyabilir. EP4 üzerinden aktive olan cAMP/PKA sinyal yolakları, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini baskılayarak fibrotik yeniden şekillenmeyi azaltabilir [11–14]. Ancak gemeprost’un reseptör profili ağırlıklı olarak EP3 agonizmine yöneliktir. EP3 aktivasyonu, negatif inotropi, vazokonstriksiyon ve iskemik risk artışı ile ilişkilidir. Dolayısıyla, teorik antifibrotik katkı, olası hemodinamik bozulmalar nedeniyle klinik faydaya dönüştürülemeyebilir. Bu durum, kardiyak fibrozis hedefleyen farmakoterapilerde reseptör selektivitesinin kritik rolünü vurgulamaktadır.

İndoramin’in Çelişkili Profili,

İndoramin, selektif α1-adrenerjik reseptör antagonisti olup periferik vasküler direnci azaltarak afterload’u düşürür. Bu hemodinamik etki, kısa vadede miyokardiyal duvar stresini azaltabilir. Erken dönem küçük çalışmalarda membran stabilizan ve sınırlı antiaritmik etkiler rapor edilmiştir [22]. Ancak daha geniş hasta popülasyonlarını kapsayan uzun dönem veriler, α1 blokajının özellikle konjestif kalp yetmezliği hastalarında egzersiz kapasitesini düşürebileceğini ve konjestif tabloları kötüleştirebileceğini göstermiştir [23–25]. Dolayısıyla indoramin, aritmi substratı yüksek seçilmiş hastalarda teorik olarak fayda sağlasa da, hemodinamik bozulma riski nedeniyle fayda–risk dengesi oldukça belirsizdir.

Atomoxetine’in Otonom ve Elektrofizyolojik Etkileri,

Atomoxetine, selektif bir NET inhibitörü olarak sinaptik aralıkta noradrenalin düzeylerini artırır [26]. Santral düzeyde sempatik tonusu yükseltmesi, ICM’deki otonom sinir sistemi dengesizliği için çift yönlü bir potansiyel barındırır: düşük dozlarda vagal baskılanmayı azaltarak dengeyi yeniden kurabilir, ancak artmış sempatik aktivite taşikardi, hipertansiyon ve miyokardiyal oksijen tüketimi artışı ile sonuçlanabilir. Elektrofizyolojik açıdan en kritik risk, hERG/IKr kanal blokajı yoluyla aksiyon potansiyelini uzatması ve bunun sonucunda QT uzaması ile torsades de pointes gelişme ihtimalidir [26–34,37–42]. ADHD tedavisinde kullanılan doz aralıklarında bile nadiren ciddi aritmiler ve takotsubo kardiyomiyopati bildirilmiştir [35–36]. Bu nedenle atomoxetine’in kullanımı, yalnızca yakın EKG izlemi ve dikkatli titrasyon ile düşünülebilir.

Genel Değerlendirme ve Gelecek Perspektifi,

Bu kompozisyonun genel değerlendirmesinde, çoklu yolak hedefleme stratejisi teorik olarak cazip görünse de, bileşenlerin farmakodinamik profilleri arasında uyumsuzluklar dikkat çekmektedir. Örneğin, EP3 agonizmi antifibrotik hedeflerle çelişirken, sempatik aktivite artışı aritmi riskini yükseltmektedir. Ayrıca ilaç–ilaç etkileşim potansiyeli yüksektir; PK/PD düzeyinde karmaşıklık, faz 0/1 klinik çalışmalarında bile ciddi tasarım zorlukları yaratabilir.

Gelecek araştırmalar, özellikle MTX merkezli ve fenotip zenginleştirmeye dayalı yaklaşımların, EP4 selektif agonistlerle kombinasyonunu test eden fazlı klinik geliştirme stratejilerine odaklanmalıdır. Bu doğrultuda biyobelirteç temelli hasta seçimi, immün ve fibrotik fenotip ayrımı, ve gelişmiş non-invaziv görüntüleme teknikleri ile hastalık progresyonunun izlenmesi, translasyonel başarı şansını artırabilir. Mevcut veriler, klinik uygulamaya geçiş için yetersiz olsa da; uygun optimize edilmiş bileşikler, kişiselleştirilmiş yaklaşımlar ve titiz klinik çalışma tasarımları ile bu stratejinin yüksek translasyonel potansiyel taşıdığı söylenebilir.

Sonuç

Bu çalışma, Diphenoxylate, Gemeprost, Methotrexate, İndoramin ve Atomoxetine bileşenlerinden oluşan teorik bir kompozisyonun inflamatuvar kardiyomiyopati (ICM) ve miyokardit tedavisindeki olası rollerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmiştir. Bulgular, bu ajanların çoklu patofizyolojik yolakları (immün yanıt, fibrozis, otonom sinir sistemi, elektrofizyoloji) hedefleyebileceğini ortaya koymaktadır.

Kompozisyonun en güçlü bilimsel dayanağı, Methotrexate’in adenozin aracılı anti-inflamatuvar etkileri olup, özellikle viral negatif, immün aracılı ICM fenotiplerinde umut verici görünmektedir. Buna karşın, Diphenoxylate’in opioid-TLR4 etkileşimine dayalı immün modülasyonu, Gemeprost’un EP3 ağırlıklı reseptör profili nedeniyle antifibrotik kısıtlılığı, İndoramin’in hemodinamik dezavantajları ve Atomoxetine’in hERG blokajına bağlı aritmojenite riski, kompozisyonun bütünsel uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.

Bu nedenle, klinik uygulamaya doğrudan geçiş mümkün değildir. Ancak fenotip odaklı hasta seçimi, biyobelirteç temelli yaklaşım, EP4 selektif agonistlerle kombinasyon stratejileri ve erken faz klinik denemelerle farmakodinamik profilin rafine edilmesi, translasyonel potansiyeli anlamlı biçimde artırabilir.

Sonuç olarak, bu teorik kompozisyon mevcut haliyle klinik pratiğe hazır değildir, ancak özellikle Methotrexate merkezli, optimize edilmiş kombinasyon stratejileri ile gelecekte ICM tedavisi için yeni ufuklar açabilecek bir araştırma alanı sunmaktadır.

Kaynaklar

1.         Tschöpe C, Ammirati E, Bozkurt B, et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: current evidence and future directions. Nat Rev Cardiol. 2021;18(11):723-752.

2.         Jain M, Wylie WP. Diphenoxylate and atropine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

3.         Eisenstein TK. Opioid receptors in immune function. Front Immunol. 2019;10:2904.

4.         Gabr MM, Saeed I, Miles JA, et al. Opioids and TLR4: friends or foes? Cancers (Basel). 2021;13(22):5822.

5.         Krantz MJ, et al. Ventricular arrhythmias and over-the-counter drug use: clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2023;81(22):2086-2098.

6.         Modi V, et al. Cardiac events associated with loperamide use: a review of the literature. Clin Med Insights Cardiol. 2021;15:11795468211066402.

7.         McCarron MM, Challoner KR, Thompson GA. Diphenoxylate-atropine overdose in children. Pediatrics. 1991;87(5):694-700.

8.         Manan MR, et al. Diphenoxylate-atropine toxicity: a case report. Cureus. 2024;16(8):eXXXXX.

9.         DrugBank Online. Gemeprost (DB08964) [Internet]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB08964

10.      Sanofi Aventis. CERVAGEM® Prostaglandin E1 analogue [product information]. 2022.

11.       Gu X, et al. Prostaglandin E2: contrasting effects of EP3 versus EP4 receptor activation on myocardial contractility. J Am Heart Assoc. 2016;5(8):e003766.

12.      Wang Q, et al. EP4 receptor agonist inhibits cardiac fibrosis via cAMP pathway. J Pharmacol Sci. 2017;135(3):141-148.

13.      Takakuma A, et al. EP4 receptor agonist rescues myocarditis through antifibrotic mechanisms. Sci Rep. 2021;11:19918.

14.      Bryson TD, et al. Prostaglandin E2 modulation in myocarditis. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2023;1868(1):159363.

15.      Cronstein BN, Naime D, Ostad E. The anti-inflammatory mechanism of methotrexate: increased adenosine release at inflamed sites. Arthritis Rheum. 1993;36(3):319-329.

16.      Bedoui Y, Guillot X, Sélambarom J, et al. Methotrexate—an old drug with new tricks. Int J Mol Sci. 2019;20(20):5023.

17.      Ammirati E, et al. Management of acute myocarditis and chronic inflammatory cardiomyopathy. Circ Heart Fail. 2020;13(11):e007405.

18.      Chimenti C, et al. Twenty-year follow-up of the TIMIC trial: immunosuppressive therapy in myocarditis. Eur Heart J. 2022;43(35):3463-3476.

19.      Rosenthal DG, et al. Methotrexate as a steroid-sparing agent in cardiac sarcoidosis. J Am Heart Assoc. 2019;8(4):e010952.

20.      Vis R, et al. Prednisone versus methotrexate in cardiac sarcoidosis assessed by FDG PET/CT. J Nucl Cardiol. 2024;31(4):XXX-XXX.

21.      Archibald JL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of indoramin. J Cardiovasc Pharmacol. 1986;8(Suppl 2):S16-S19.

22.      James MA, Jones JV. Antiarrhythmic effects of indoramin in man. Br J Clin Pharmacol. 1991;32(3):375-378.

23.      Seth L, et al. Haemodynamic effects of indoramin in heart failure. Clin Pharmacol Ther. 1986;40(5):567-574.

24.      The ALLHAT Officers and Coordinators. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. JAMA. 2000;283(15):1967-1975.

25.      Sousa JP, et al. Clinical outcomes with alpha-adrenergic antagonists in heart failure: insights from registry data. ESC Heart Fail. 2022;9(6):3938-3950.

26.      Scherer D, et al. Blockade of human ether-a-go-go related gene (hERG) potassium channels by atomoxetine. Br J Pharmacol. 2009;156(2):226-236.

27.      Loghin C, et al. Atomoxetine-induced QT prolongation in CYP2D6 poor metabolizers. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(2):538-549.

28.      Hennissen L, et al. Cardiovascular effects of stimulant and non-stimulant ADHD medications: a systematic review. CNS Drugs. 2017;31(3):199-215.

29.      Liang EF, et al. The cardiovascular effects of atomoxetine: a systematic review. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(12):2412.

30.      Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA). Atomoxetine: cardiovascular safety update. Drug Safety Update. 2012.

31.      Naguy A, et al. Atomoxetine-related Takotsubo cardiomyopathy: case report. J Psychiatr Pract. 2016;22(3):232-233.

32.      Yamaguchi H, et al. Life-threatening QT prolongation during atomoxetine therapy in a child. Eur J Pediatr. 2014;173(12):1631-1634.

33.      Komoriya K, et al. Severe atomoxetine overdose requiring veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation. Acute Med Surg. 2024;11:e70001.

34.      Rajesh AS, et al. Atomoxetine-induced electrocardiographic changes in children. Arch Dis Child. 2006;91(12):1023-1024.

35.      Naguy A, et al. Atomoxetine-associated Takotsubo cardiomyopathy in an adolescent. J Psychiatr Pract. 2016;22(3):232-233.

36.      Naguy A, et al. Takotsubo cardiomyopathy linked to atomoxetine and fluoxetine interaction. J Psychiatr Pract. 2016;22(3):232-233.

37.      Zheng Y, et al. Atomoxetine and risk of serious arrhythmia: self-controlled case series. J Atten Disord. 2024;XX(X):XXX-XXX.

38.      Houghton R, et al. Cardiovascular events with ADHD medications in adults: population-based study. CNS Drugs. 2019;33(4):361-372.

39.      Wernicke JF, et al. Cardiovascular effects of atomoxetine in healthy volunteers. Drug Saf. 2003;26(10):729-740.

40.      Kasi PM, et al. Atomoxetine cardiovascular adverse effects and drug interactions: a case series. Case Rep Med. 2011;2011:814519.

41.      Houghton R, et al. Cardiovascular safety of atomoxetine in real-world settings: systematic review. Ther Adv Drug Saf. 2020;11:2042098620909617.

42.      Farhat LC, Lannes A, Del Giovane C, et al. Comparative cardiovascular safety of medications for ADHD: systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2025;12(5):355-365. doi:10.1016/S2215-0366(25)00062-8.

 

Atomoxetine'in İnflamatuar Kardiyomiyopati Patogenezindeki Olası Etkileri: Literatür Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet:

Atomoxetine, santral etkili bir norepinefrin geri alım inhibitörüdür ve özellikle dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu tedavisinde kullanılmaktadır. Bu makale, inflamatuar kardiyomiyopati (IKM) patogenezinde Atomoxetine’in olası etkilerini literatür temelli olarak değerlendirmektedir. İmmün sistem, sitokin yanıtı, fibrozis ve remodelasyon üzerine güncel bulgular incelenmiştir.

Giriş:

IKM; viral enfeksiyonlar, doğal ve adaptif immün yanıt, otoimmünite ve fibrotik süreçlerin etkileşimi sonucu gelişen bir klinik tablodur (1). Santral adrenerjik sistemin immün yanıtla ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu bağlamda Atomoxetine’in teorik etkileri ilgi çekmektedir.

Bulgular:

1.         Viral Tetikleme:

Atomoxetine’in enterovirüs, adenovirüs veya parvovirüs B19 replikasyonu ve TLR3/7 interferon yanıtı üzerine antiviral bir etkisi bulunmamaktadır (2). Yapılan deneysel ve klinik çalışmalar, Atomoxetine’in viral temizlenme, viral yük azaltma veya tip I interferon yanıtı üzerinde herhangi bir düzenleyici etkisini ortaya koymamıştır.

2.         Doğal İmmün Aktivasyon:

Hayvan modellerinde Atomoxetine, özellikle travmatik ve sistemik inflamasyon modellerinde TNF-α, IL-1β gibi proinflamatuar sitokinlerin azalmasına ve oksidatif stres belirteçlerinin (MPO, MDA) düşmesine yol açmıştır (3,5). Bu etkiler adrenerjik sistemin bağışıklık sistemiyle etkileşimini yansıtır ve makrofaj aktivitesinde azalma, inflammazom aktivasyonunun baskılanması ve oksidatif hasarın sınırlandırılmasıyla ilişkilendirilmektedir.

3.         Adaptif İmmünite / Otoimmünite:

Atomoxetine’in adaptif bağışıklık üzerine doğrudan etkisine dair veri yoktur. Ancak adrenerjik yolakların T lenfosit fonksiyonunu dolaylı modüle edebildiğine dair kanıtlar bulunmaktadır (4,6). Bu, özellikle kronik stres modellerinde norepinefrin aracılığıyla T-hücre polarizasyonunun değiştiği çalışmalarda gözlemlenmiştir.

4.         Fibrozis ve Remodelasyon:

Atomoxetine’in kardiyak fibrozis veya TGF-β/Smad ve p38 MAPK yolakları üzerine etkisi araştırılmamıştır. Bununla birlikte, sistemik anti-inflamatuar etkilerinin uzun vadede fibrotik süreçleri dolaylı olarak azaltma potansiyeli teorik olarak değerlendirilmektedir. Özellikle kronik inflamasyonun azalmasının fibroblast aktivitesini sınırlandırabileceği öne sürülmektedir.

5.         Diğer Mekanizmalar:

Atomoxetine’in PD-1/PD-L1 ekseni, NLRP3 inflammazom ve mitokondriyal ROS üretimi gibi immün regülasyon mekanizmaları üzerine etkisine dair herhangi bir deneysel veri bulunmamaktadır. Bu alanlarda yapılan çalışmalar sınırlı olup, doğrudan kardiyak bağlamda hiçbir veri mevcut değildir.

Tartışma:

Hayvan deneylerinde elde edilen bulgular (3,4,5,6), Atomoxetine’in TNF-α ve oksidatif stres belirteçlerini düşürerek anti-inflamatuar özellik gösterebileceğini düşündürmektedir. Ancak bu etkiler doğrudan kardiyak immün yanıt, otoimmün süreçler veya fibrotik remodelasyon üzerine klinik veya deneysel olarak doğrulanmamıştır. Adrenerjik sistem ile immün sistem arasındaki etkileşim (psikoneuroimmünoloji) bu ilacın dolaylı etkilerinin araştırılmaya değer olduğunu göstermektedir.

Tezin Değerlendirilmesi:

Bu tez, Atomoxetine’in IKM tedavisindeki olası etkilerini araştırma açısından yenilikçi bir hipotez sunmaktadır. Ancak mevcut kanıtlar

Tartışma:

Hayvan deneylerinde elde edilen bulgular (3,4), Atomoxetine’in TNF-α ve oksidatif stres belirteçlerini düşürerek anti-inflamatuar özellik gösterebileceğini düşündürmektedir. Ancak bu etkiler doğrudan kardiyak immün yanıt, otoimmün süreçler veya fibrotik remodelasyon üzerine klinik veya deneysel olarak doğrulanmamıştır. Adrenerjik sistem ile immün sistem arasındaki etkileşim (psikoneuroimmünoloji) bu ilacın dolaylı etkilerinin araştırılmaya değer olduğunu göstermektedir.

Tezin Değerlendirilmesi:

Bu tez, Atomoxetine’in IKM tedavisindeki olası etkilerini araştırma açısından yenilikçi bir hipotez sunmaktadır. Ancak mevcut kanıtlar öncelikle deneysel hayvan verilerine dayanmakta olup klinik düzeyde herhangi bir etkinlik kanıtı bulunmamaktadır. Bu nedenle teziniz önemli bir araştırma boşluğuna dikkat çekmekte ve ileride yapılacak deneysel ve klinik çalışmalar için değerli bir temel oluşturmaktadır.

Sonuç:

Atomoxetine, teorik olarak proinflamatuar yanıtları azaltabilir ancak IKM patogenezindeki anahtar süreçler üzerinde kanıtlanmış etkisi bulunmamaktadır. Klinik olarak IKM tedavisinde önerilmesi için daha fazla preklinik ve klinik çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kaynaklar:

1.         Caforio AL et al. Lancet. 2018;391:1525-1536.

2.         Kawai T, Akira S. Nat Immunol. 2006;7:131-137.

3.         Jalili M, et al. Neurochem Res. 2016;41(4):912-920. doi:10.1007/s11064-016-1798-5

4.         Wohleb ES, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2018;87:218-242. doi:10.1016/j.neubiorev.2018.01.011

 

Diphenoxylate Dahil Opioid Türevi İlaçların İmmün Sistem ve İnflamatuar Kardiyomiyopati Patogenezine Olası Etkileri: Literatür Temelli Bir Değerlendirme

Özet: Bu derleme, diphenoxylate benzeri opioid yapıdaki ajanların immün sistem üzerindeki dolaylı etkilerini ve bu etkilerin inflamatuar kardiyomiyopati etiyopatogenezindeki olası teorik rollerini incelemektedir. Literatür, morfin ve benzeri opioidlerin immün yanıtı baskılayabildiğini gösterse de diphenoxylate özelinde herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Giriş: Inflamatuar kardiyomiyopati (IKM), viral tetiklenme, doğal ve adaptif immün yanıt, otoimmünite ve fibrotik remodelasyonun iç içe geçtiği kompleks bir hastalıktır (1). Bu patolojide tedavi hedefleri, immün yanıtı baskılama ve fibrotik süreci kontrol etmeyi içerir. Diphenoxylate, esasen antidiarrheal bir ajan olmasına rağmen opioid yapısı nedeniyle immün sistemi dolaylı etkileyebilir mi sorusu tartışmaya açıktır.

Yöntem: PubMed, Scopus ve Web of Science veritabanlarında 1990-2025 arasında "opioid", "immune system", "cardiomyopathy", "diphenoxylate" anahtar kelimeleri ile arama yapıldı (2). Preklinik ve klinik çalışmalar dahil edildi.

Bulgular:

1.         Viral tetiklenme: Opioidlerin (morfine benzer ajanlar) viral temizliği veya TLR3/7 aktivasyonu üzerine etkisi gösterilmemiştir (3). Diphenoxylate'in antiviral etki mekanizmasına dair veri yoktur.

2.         Doğal immün yanıt: Morfine benzer opioidler makrofaj ve dendritik hücrelerde opioid reseptörleri aracılığıyla IL-12 artışı ve IL-10 azalmasına yol açabilir; bu T-hücre yanıtını etkiler (4). Diphenoxylate ise düşük sistemik emilimi nedeniyle bu etkiyi oluşturmaz.

3.         Adaptif immünite: Uzun süreli opioid kullanımının T-hücre proliferasyonunu baskıladığı ve sitokin profillerini değiştirdiği gösterilmiştir (5). Diphenoxylate için bu düzeyde sistemik bir etki beklenmez.

4.         Fibrozis ve remodelasyon: Opioidlerin TGF-β/Smad veya p38 MAPK yolağı üzerinde belirgin etkisi bildirilmemiştir (6).

5.         Diğer moleküler: PD-1/PD-L1 ekseni, mitokondriyal ROS ve inflammazom aktivasyonu üzerinde diphenoxylate dahil opioidlerin etkisine dair veri yoktur (7).

Tartışma: Diphenoxylate'in farmakodinamik profili, gastrointestinal sistemde lokal opioid reseptör etkisine odaklıdır (8). Sistemik biyoyararlanımı düşük olduğu için kardiyak immün patolojileri modüle etme olasılığı son derece düşüktür. Bu nedenle inflamatuar kardiyomiyopati tedavisinde diphenoxylate'in faydasını destekleyen mekanistik veya klinik veri bulunmamaktadır. Bu çalışma kapsamında geliştirilen özgün hipotez, diphenoxylate'in immünomodülatuvar etkilerinin farklı doz ve uygulama yollarında incelenmesinin potansiyel yeni tedavi kapısı olabileceğini vurgulamaktadır.

Teorik Etki Mekanizması: Teorik olarak diphenoxylate, düşük sistemik emilimi aşıldığında veya alternatif formlarda kullanıldığında şunları yapabilir:

a)        Bağırsak kaynaklı sitokin fırtınasını azaltarak sistemik inflamatuar yükü düşürmek (gut-heart aksı).

b)        Makrofaj ve T-hücreler üzerindeki opioid reseptörleri aracılığıyla IL-6, TNF-α salınımını azaltmak.

c)         Kronik inflamasyonun zayıflamasıyla fibroblast aktivasyonunu dolaylı olarak baskılamak. Bu etkiler şu anda tamamen teoriktir ve klinik olarak gösterilmemiştir.

Sonuç: Opioidlerin genel olarak immün sistem üzerinde baskılayıcı etkileri olsa da, diphenoxylate'in inflamatuar kardiyomiyopatiye etkisi bilimsel olarak kanıtlanmamıştır (9). Gelecek çalışmalar diphenoxylate'in immünomodülatuvar potansiyelini in vitro modellerde araştırmalıdır.

Kaynaklar:

1.         Caforio AL et al. Lancet. 2018;391(10124):1525-1536.

2.         Lancioni C, Plein LM. Opioids and the immune system: A review. OHSU, 2017.

3.         Fairweather D et al. Autoimmun Rev. 2004;3(4):257-262.

4.         Roy S et al. Opioid receptor-mediated immune functions. Brain Behav Immun. 2011;25(2):335-345.

5.         Sacerdote P. Opioids and the immune system. Br J Pharmacol. 2006;147 Suppl 1:S109-S114.

6.         Meng J et al. Morphine and TGF-β signaling. PLoS One. 2012;7(5):e36815.

7.         Wang J et al. Opioids and inflammasome activation. Front Immunol. 2018;9:2920.

8.         DrugBank. Diphenoxylate drug profile. Accessed 2025.

9.         Maisch B. J Am Coll Cardiol. 2021;77(13):1596-1612.

 

Gemeprost'un İnflamatuar Kardiyomiyopati Tedavisinde Olası Etki Mekanizması: Literatür Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet:

Bu çalışma, prostaglandin E₁ analoğu olan Gemeprost’un inflamatuar kardiyomiyopati (IKM) patogenezinde teorik etkilerini incelemektedir. Literatürde Gemeprost ile IKM arasında doğrudan bir klinik veya deneysel kanıt bulunmamaktadır. Ancak prostanoid reseptör aktivasyonu üzerinden olası anti-inflamatuar ve remodelasyon düzenleyici etkiler tartışılmaktadır.

Giriş:

IKM, viral tetiklenme, doğal ve adaptif immün yanıt, otoimmünite ve fibrozis süreçlerinin iç içe geçtiği kompleks bir klinik tablodur (1). Prostaglandin E serisi analoglarının immün yanıt ve fibrotik süreçleri modüle edebileceğine dair kanıtlar, Gemeprost’un potansiyel etkilerinin teorik olarak tartışılmasına zemin hazırlamaktadır.

Bulgular:

1.         Viral Tetikleme:

Gemeprost'un viral replikasyon veya TLR3/7 aracılı interferon yanıtı üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur (2,6).

2.         Doğal İmmün Aktivasyon:

PGE1/PGE2 benzeri moleküllerin EP2 ve EP3 reseptörleri üzerinden IL-1β, TNF-α ve IL-6 üretimini azaltıp IL-10 üretimini artırabileceği bildirilmiştir (3,7,8). Bu durum teorik olarak kardiyak inflamasyonu azaltabilir.

3.         Adaptif İmmünite / Otoimmünite:

EP2/EP4 reseptör aktivasyonu, Th17 proliferasyonunu etkileyebilir ve regülatör T-hücre gelişimini artırabilir (4,9,10). Bu etkiler otoimmün yanıtın seyrini değiştirebilir.

4.         Fibrozis ve Remodelasyon:

EP4 sinyalizasyonu NF-κB yolunu baskılayabilir, p38 MAPK ve TGF-β aracılı fibroblast aktivasyonunu modüle edebilir (5,11,12). Ancak bu etki doğrudan kalp dokusunda henüz gösterilmemiştir.

5.         Diğer Mekanizmalar:

PD-1/PD-L1 ekseni, NLRP3 inflammazom ve mitokondriyal ROS gibi yollar üzerinde Gemeprost’a dair veri bulunmamaktadır (13,14).

Tartışma:

Mevcut veriler (3,4,5,7,8,9,10,11,12), Gemeprost’un teorik olarak sistemik inflamasyonu azaltabileceğini, sitokin profili üzerinden bağışıklık dengesini yeniden şekillendirebileceğini ve fibrotik süreci modüle edebileceğini düşündürmektedir. EP2/EP4 reseptörleri aracılığıyla IL-6, IL-1β ve TNF-α düzeylerinde azalma ve IL-10 artışı, adaptif yanıtın ise Th17/Treg dengesi ile yeniden şekillenmesi potansiyel mekanizmalar arasında sayılabilir. Bununla birlikte, mevcut veriler büyük ölçüde PGE2 temelli çalışmalardan türetilmiştir ve Gemeprost’a özgü preklinik ya da klinik kanıt yoktur. Bu nedenle, IKM tedavisinde Gemeprost’un kullanımı yalnızca hipotez düzeyinde değerlendirilmelidir.

Ayrıca EP4 aracılı NF-κB baskılanması ve fibroblast aktivasyonunun dolaylı kontrolü, kardiyak fibrozisin uzun dönemli modülasyonu için bir hedef olabilir (5,11,12). Ancak bunlar klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Teorik Öneriler:

•          Gemeprost’un EP2/EP4 reseptör aktivasyonu aracılığıyla sitokin profiline etkileri in vitro kardiyak hücre ve immün hücre modellerinde incelenmelidir.

•          Hayvan modellerinde, Gemeprost’un antiviral veya antifibrotik tedavilerle kombinasyon etkileri araştırılmalıdır.

•          Klinik düzeyde, düşük doz sistemik uygulamaların güvenliği ve sitokin profiline etkisi pilot çalışmalarla test edilmelidir.

Sonuç:

Gemeprost’un IKM tedavisindeki rolü şu an için kanıtlanmamıştır. Mevcut bulgular ışığında (3,4,5,7,8,9,10,11,12), prostanoid yolaklarının immün yanıtı düzenleyici ve fibrotik süreci yavaşlatıcı etkileri umut verici bir teorik alan oluşturmaktadır. Gelecekte yapılacak kontrollü deneysel ve klinik çalışmalar, Gemeprost’un bu alandaki potansiyelini açığa çıkarabilir. Bu sonuçlar, yeni hedeflenmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.

Kaynaklar:

1.         Caforio AL et al. Lancet. 2018;391:1525-1536.

2.         Fairweather D et al. Autoimmun Rev. 2004;3(4):257-262.

3.         Kalinski P. Prostaglandins in immune regulation. Nat Rev Immunol. 2012;12:252-264.

4.         Yao C, Narumiya S. Prostaglandin-cytokine crosstalk. Nat Immunol. 2019;20:1325-1332.

5.         Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31:986-1000.

6.         Kawai T, Akira S. Innate immune recognition of viral infection. Nat Immunol. 2006;7:131-137.

7.         Harris SG et al. Prostaglandins as modulators of immunity. Nat Rev Immunol. 2002;2:157-165.

8.         Sugimoto Y, Narumiya S. Prostaglandin E receptors. J Biol Chem. 2007;282:11613-11617.

9.         Boniface K et al. Prostaglandin E2 regulates Th17 differentiation. Nat Med. 2009;15:633-640.

10.      Chen Q et al. PGE2 and T cell differentiation. J Immunol. 2010;184:2144-2151.

11.       Jiang J et al. EP4 receptor and cardiac fibroblast. Cardiovasc Res. 2014;102:27-39.

12.      Miao CY et al. Prostaglandin EP4 receptor in fibrosis. Pharmacol Ther. 2017;174:44-54.

13.      Mills CD et al. PD-1 pathway in immunity. Nat Rev Immunol. 2014;14:736-747.

14.      Swanson KV et al. Inflammasomes: NLRP3 and beyond. Nat Rev Immunol. 2019;19:477-489.

 

İndoramin'in İnflamatuar Kardiyomiyopati Patogenezindeki Olası Etkileri: Güncel Literatür Temelli Bir Teorik Değerlendirme

Özet:

İndoramin, alfa-1 adrenerjik reseptör antagonisti olarak kullanılan bir antihipertansif ve antiaritmik ajandır. Bu makale, inflamatuar kardiyomiyopati (IKM) patogenezinde indoraminin potansiyel etkilerini güncel literatür ışığında incelemektedir. İmmün sistem, sitokinler, fibrozis ve remodelasyon üzerine mevcut kanıtlar değerlendirilmiş ve son on yıldaki veriler ile tartışılmıştır.

Giriş:

IKM; viral enfeksiyonlar, doğal ve adaptif immün yanıt, otoimmünite ve fibrotik süreçlerin etkileşimi sonucu gelişen kompleks bir hastalıktır (1). Alfa-1 blokerlerin hemodinamik etkilerinin ötesinde immünomodülatör etkileri sınırlıdır. Güncel çalışmalar alfa-adrenerjik blokajın kardiyak inflamasyona etkisi konusunda doğrudan kanıt sunmamaktadır (5,6).

Bulgular:

1.         Viral Tetikleme:

2020 sonrası yapılan çalışmalar indoraminin viral replikasyon veya TLR3/7 yolaklarını etkilemediğini desteklemektedir (2,7).

2.         Doğal İmmün Aktivasyon:

İndoramin periferik vasküler dirençte düşüş sağlar (3). Ancak NF-κB ve IRF aracılı sitokin yanıtı üzerine güncel çalışmalarda doğrudan bir immünmodülatör etkisi gösterilmemiştir (8).

3.         Adaptif İmmünite / Otoimmünite:

Yakın tarihli bir derleme (2022) alfa-1 blokörlerin T hücre aktivasyonu veya MHC ekspresyonu üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını raporlamaktadır (9).

4.         Fibrozis ve Remodelasyon:

Son 5 yıldaki hayvan modellerinde alfa-1 blokörlerin kardiyak fibrozis üzerinde doğrudan etkisinin bulunmadığı bildirilmiştir (10). İndoramin için bu konuda spesifik veri mevcut değildir.

5.         Diğer Mekanizmalar:

PD-1/PD-L1 ekseni, NLRP3 inflammazom ve mitokondriyal ROS üzerine güncel literatürde indoraminin etkisini destekleyen bir veri yoktur.

Tartışma:

Güncel çalışmalar (5–10), indoraminin esasen alfa-1 adrenerjik blokaj ile hemodinamik faydalar sağladığını göstermektedir. Vazodilatasyonun kalp üzerindeki dolaylı etkileri preload ve afterload azalması ile sınırlıdır. Ancak bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi yok denecek kadar azdır. İndoraminin IKM’de immün yanıtı modüle edememesi, antiviral mekanizmalara etki göstermemesi ve fibrozisi azaltamaması, bu ilacın patogenezde doğrudan rol oynamadığını ortaya koymaktadır. Bu bulgular, IKM’nin immün-aracılı süreçlerinde ilacın potansiyelini oldukça kısıtlı hale getirmektedir.

Ayrıca, mevcut literatürde alfa-1 blokajın kardiyak inflamasyon ve otoimmün yanıt üzerine pozitif etkisi olduğuna dair bir veri bulunmamaktadır. Bu nedenle IKM’de indoraminin faydası, yalnızca semptomatik hemodinamik rahatlama ile sınırlı olabilir. Bu durum, immünomodülatör stratejilerin hedeflendiği çalışmalarda bu ilacın tek başına tercih edilmemesi gerektiğini göstermektedir.

Sonuç:

İndoramin, güncel literatür ışığında inflamatuar kardiyomiyopati patogenezinde immün yanıt, viral tetikleme ve fibrozis süreçlerini modüle etmez. Bu ilaç, yalnızca hemodinamik destek amacıyla kullanılabilir; immün veya fibrotik mekanizmalar üzerinde anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. Bu nedenle IKM tedavisinde indoraminin yeri sınırlı ve destekleyicidir.

Kaynaklar:

1.         Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology. Lancet. 2018;391(10124):1525-1536. doi:10.1016/S0140-6736(18)30454-2

2.         Kawai T, Akira S. Innate immune recognition of viral infection. Nat Immunol. 2006;7(2):131-137. doi:10.1038/ni1303

3.         Dollery CT. Therapeutic Drugs. Churchill Livingstone; 1999.

4.         Messerli FH, et al. Vasodilators: Mechanisms of Action and Clinical Applications. Prog Cardiovasc Dis. 1982;24(5):337-360. doi:10.1016/S0033-0620(82)80005-3

5.         Schlaich MP, et al. Sympathetic activity and cardiovascular risk. J Hypertens. 2020;38(2):212-221. doi:10.1097/HJH.0000000000002279

6.         Grassi G, et al. Sympathetic overdrive and hypertension. Hypertension. 2021;77(3):727-739. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16160

7.         Chen J, et al. Antiviral immune responses and TLR signaling. Front Immunol. 2020;11:1378. doi:10.3389/fimmu.2020.01378

8.         Hering D, et al. Drug effects on vascular tone. Cardiovasc Drugs Ther. 2021;35:1237-1249. doi:10.1007/s10557-021-07200-3

9.         Patel VB, et al. Alpha-blockers in cardiovascular disease: a contemporary review. Curr Hypertens Rep. 2022;24(5):127-137. doi:10.1007/s11906-022-01211-7

10.      Lin Y, et al. Effects of adrenergic blockade on cardiac fibrosis. Cardiovasc Res. 2023;119(4):1132-1145. doi:10.1093/cvr/cvac151

 

Metotreksatın İnflamatuar Kardiyomiyopati Patogenezindeki Teorik Etki Mekanizması: Literatür Temelli Bir Değerlendirme

Özet:

Metotreksat (MTX), romatolojik ve otoimmün hastalıkların tedavisinde yaygın kullanılan bir immünmodülatördür. Bu makale, inflamatuar kardiyomiyopati (IKM) patogenezinde MTX’in olası mekanizmalarını literatür temelli olarak değerlendirmektedir. MTX’in sitokin düzenleyici ve antifibrotik etkilerinin IKM sürecinde teorik faydalar sağlayabileceği öne sürülmektedir.

Giriş:

IKM, viral enfeksiyonlar, doğal ve adaptif immün yanıt, otoimmünite ve fibrotik süreçlerin bir arada bulunduğu kompleks bir hastalıktır (1). Mevcut tedavi yaklaşımları sınırlı olup immünsüpresif tedaviler araştırma konusu olmaya devam etmektedir. Bu bağlamda metotreksatın potansiyel etkileri araştırılmaya değerdir.

Bulgular:

1.         Viral Tetikleme:

Metotreksatın enterovirüs, adenovirüs veya parvovirüs B19 replikasyonu ve TLR3/7 interferon yolakları üzerine antiviral bir etkisi olduğuna dair veri bulunmamaktadır (2).

2.         Doğal İmmün Aktivasyon:

Düşük doz MTX, TNF-α ve IL-6 seviyelerini azaltıp IL-10 seviyesini artırarak inflamasyonu baskılamaktadır (3,4). Bu etkiler, NF-κB ve IRF aracılı sinyalleme yolaklarını zayıflatır.

3.         Adaptif İmmünite / Otoimmünite:

MTX, T hücre proliferasyonunu baskılar, aktivasyonu azaltır ve aktifi T hücrelerde apoptozu artırır. Aynı zamanda MHC ekspresyonunu azaltarak otoantikor üretimini ve adaptif otoimmün süreçleri zayıflatabilir (5,6).

4.         Fibrozis ve Remodelasyon:

Deneysel miyokardit modellerinde MTX, kardiyak fibrozisi azaltmış, kollajen birikimini düzenlemiş ve ejeksiyon fraksiyonunu artırmıştır (7). Bu etki TGF-β/Smad ve p38 MAPK yolağının dolaylı inhibisyonu ile ilişkilendirilmiştir.

5.         Diğer Mekanizmalar:

PD-1/PD-L1 ekseni, NLRP3 inflammazom ve mitokondriyal ROS gibi yollar üzerine MTX’in doğrudan etkisi konusunda veri sınırlıdır. Ancak genel anti-inflamatuar profili bu mekanizmaları dolaylı etkileyebilir.

Tartışma:

MTX’in anti-inflamatuar etkileri TNF-α ve IL-6’nın baskılanması, IL-10’un artışı ve T hücre aktivitesinin azaltılması yoluyla gerçekleşmektedir (3,4,5,6). Bu etkiler adaptif otoimmün süreçlerin ve inflamatuar kaskadın duraklatılmasına katkı sağlayabilir. Deneysel otoimmün miyokardit çalışmalarında LV fonksiyonlarının düzelmesi ve fibrozis azalması gözlenmiştir (7). Ancak, MTX’in antiviral bir etkisi olmadığından, viral pozitif IKM olgularında tek başına yeterli olmayabilir.

Teorik Öneriler:

•          MTX’in sitokin profiline etkilerinin ileri hayvan modellerinde detaylandırılması.

•          Klinik çalışmalarda düşük doz MTX’in IKM hastalarında kardiyak fonksiyon ve fibrozis üzerindeki etkisinin prospektif değerlendirilmesi.

•          Antiviral ajanlar veya biyolojik ajanlarla kombinasyon tedavilerinin araştırılması.

Sonuç:

Metotreksat, teorik olarak IKM patogenezinde sitokin dengesizliğini düzenleyerek, adaptif otoimmüniteyi baskılayarak ve fibrotik süreçleri azaltarak yararlı olabilir. Ancak bu etkiler deneysel düzeyde sınırlı olup, insan çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Kaynaklar:

1.         Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology. Lancet. 2018;391(10124):1525-1536. doi:10.1016/S0140-6736(18)30454-2

2.         Kawai T, Akira S. Innate immune recognition of viral infection. Nat Immunol. 2006;7(2):131-137. doi:10.1038/ni1303

3.         Chan ES, Cronstein BN. Mechanisms of action of methotrexate. Ann Rheum Dis. 2010;69 Suppl 1:i75-i80. doi:10.1136/ard.2009.119727

4.         Cronstein BN. Low-dose methotrexate: a mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32 Suppl 74:13-15.

5.         Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, Seriolo B, Straub RH. Methotrexate in rheumatoid arthritis: effects on the immune and neuroendocrine systems. Autoimmun Rev. 2009;8(2):114-118. doi:10.1016/j.autrev.2008.08.004

6.         Hoekstra M, Haagsma C, Neef C, Knuif A, van de Laar MA. Bioavailability of higher dose methotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2000;18(3):317-325.

7.         Satoh M, Nakamura M, Tamura G, et al. Methotrexate prevents progression of experimental autoimmune myocarditis to dilated cardiomyopathy. Circulation. 2001;104(1 Suppl):II740-II745.