KARDİYOMEGALİ (VENTRİKÜLER HİPERTOFİ) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

21.Ocak.2026

KARDİYOMEGALİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Kardiyomegali (dilate veya Hipertrofik) ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Daklizumab (1) 2x1, İfosfamide (2) 2x1, İndometacin (3) 1x1, Bumetanid (4) 1x1 ve Mefenamik asit (5) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Kardiyomegali, kalbin normal anatomik boyutlarının üzerinde büyümesiyle karakterize bir durum olup, genellikle dilate (genişlemiş) veya hipertrofik (kalınlaşmış) tiplerde karşımıza çıkar. Bu büyüme, tek başına bir hastalık olmaktan ziyade, altta yatan hemodinamik yük, metabolik stres, nörohormonal aktivasyon veya genetik faktörlerin bir sonucu olarak gelişen kompansatuvar bir adaptasyon sürecini yansıtır. Ancak uzun vadede bu adaptasyon, kalp kasının yapısal bütünlüğünü ve fonksiyonel kapasitesini bozarak kalp yetmezliği, aritmi, iskemi ve ani kardiyak ölüm riskini artırabilir.

Dilatatif kardiyomegali, genellikle sistolik fonksiyon kaybı, ventrikül duvarının incelmesi ve dilatasyon ile karakterizedir. Bu tablo, kronik hacim yükü, viral miyokarditler, toksik etkiler (örneğin alkol, kemoterapötikler), metabolik bozukluklar veya genetik mutasyonlar sonucunda ortaya çıkabilir. Dilate kardiyomiyopati sürecinde, sarkomer disfonksiyonu, mitokondriyal enerji bozuklukları, kalsiyum homeostazında dengesizlik ve oksidatif stres gibi moleküler mekanizmalar öne çıkar.

Hipertrofik kardiyomegali ise, çoğunlukla basınç yükü artışı (örneğin hipertansiyon, aort stenozu) veya sarkomer proteinlerinde genetik mutasyonlar sonucu gelişir. Bu formda miyositlerde hipertrofi, interstisyel fibrozis ve diyastolik dolum bozukluğu gözlenir. Hipertrofik süreç başlangıçta kompansatuvar nitelikte olsa da, zamanla ventrikül kompliansında azalma, mikrovasküler iskemi ve aritmojenik substrat oluşumuna zemin hazırlar.

Kardiyomegalinin gelişiminde RAAS aktivasyonu, sempatik sinir sistemi aşırı uyarımı, inflamatuvar mediatörler (TNF-α, IL-6), oksidatif stres ve fibroblast proliferasyonu gibi çok sayıda patofizyolojik mekanizma rol oynar. Bu süreçler, hem morfolojik değişikliklere hem de fonksiyonel bozulmalara neden olarak kalbin pompa kapasitesini düşürür.

Tanısal olarak kardiyomegali, ekokardiyografi, kardiyak MR ve BT görüntüleme ile değerlendirilir; ek olarak BNP düzeyleri, elektrokardiyografik bulgular ve genetik analizler tanıya katkı sağlar. Tedavi yaklaşımı, altta yatan nedene yönelik olup farmakolojik ajanlar (ACE inhibitörleri, beta blokerler, diüretikler), yaşam tarzı düzenlemeleri ve ileri evrelerde cerrahi veya cihaz temelli tedaviler (ICD, LVAD) içerebilir.

Sonuç olarak kardiyomegali, multifaktöriyel bir patogenez gösteren, hem morfolojik hem de moleküler düzeyde karmaşık bir kardiyak yeniden yapılanma sürecidir. Erken tanı, patofizyolojik sürecin doğru sınıflandırılması ve hedefe yönelik tedavi stratejileri, hastalığın ilerlemesini durdurmada ve yaşam kalitesini artırmada kritik önem taşır.

Kalp Ventrikül hipertrofi medikal tedavide kullanılacak ilaçlar ve dozları:

1. İ – Daklizumab: 2x1…. 2-3 ay

2. İ – İfosfamide: 2x1…..2-3 ay

3. İ – İndometacin: 1x1 ……. 2-3 ay

4. İ – Bumetanid: 1x1 ….. 2-3 ay

( İ: iyi etkili)

Kalp Ventrikül Hipertrofisi İlaç tedavisi özellikleri

1. Kalp ventrikül hipertrofisinde kullanılacak ilaçları iki gruba ayır

2. Kalp ventrikül hipertrfisi ilaç gruplarını sırayla 10 – 15 günde bir dönüşümlü değiştirerek kullanabilirsin,

3. Medikal tedavi süresi 4-6 ay,

4. Bitkisel tedavisi var, Doktor Teker Ballı MVK gıda olarak ilaç tedavisi ile beraber kullanılmalı,

5. Medikal tedavi başarı beklentisi % 70 – 80.

6. Hergün medikal tedavi süresince mefenamik asit 1x1 tablet kullanılabilir

7. Optimal başarı için tedavi bittikten ve iki ay ara verildikten sonra tekrar aynen kullanılabilir.

Kalp Ventrikül Hipertrofisi İlaç tedavisine destek tedavilerin özellikleri

1. Tedavi bittikten sonra Doktor Teker Ballı RMD -1 ve RMD -2 gıda kürü mutlaka verilmeli.

2. Ozon terapi geçersiz

3. Nar ekşili karışım yasak

4. Tuzsuz diyet şart

5. Vitamin ihtiyacı varsa verilebilir, şart değil

6. Mikrosirkülasyon desteği verilebilir

7. Manuel terapi geçersiz

8. Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

9. Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

10. Fasya sertliği tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

11. Eklem ve vücut kireçlenme tedavisi fasya sertliği tedavisinden sonra verilebilir.

Kalp Ventrikül Hipertrofisi İlaç Tedavisinin Gruplandırılmasının teorisi:

Grup-A: İnflamasyon–Proliferasyon Baskılayıcı Ajanlar,

Ventriküler Hipertrofi (VH) patogenezinin temelinde, immün aktivasyonla tetiklenen kronik inflamasyon ve fibroblast proliferasyonu sonucu gelişen interstisyel fibrozis yer alır. Bu hücresel yeniden yapılanma, başlangıçta adaptif olsa da zamanla ventrikül duvarının kalınlaşmasına, elastikiyet kaybına ve sistolik/ diyastolik fonksiyonlarda bozulmaya neden olur. Bu nedenle Grup-A, hastalığın erken evre sürücülerini hedefleyerek hücresel yeniden yapılanma sürecini baskılamayı amaçlayan iki güçlü ajan içerir: Daklizumab ve İfosfamide.

Daklizumab (2×1)

Daklizumab, interlökin-2 reseptörünün (IL-2Rα, CD25) alfa alt birimini hedefleyerek T-lenfosit aktivasyonunu inhibe eden bir monoklonal antikordur. T-hücre aracılı immün aktivasyonun baskılanması, VH’de erken fazda rol alan sitokin salınımını (IL-2, IL-6, TNF-α) azaltarak inflamatuvar yükü düşürür. Bu etki, NFAT/MEF2 transkripsiyon ekseni üzerinden hipertrofik gen programlarının baskılanmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca immün hücre kaynaklı büyüme faktörlerinin azalması, fibroblast aktivasyonunun da sekonder olarak zayıflamasına yol açabilir.

İfosfamide (2×1)

İfosfamide, DNA alkilasyonu yoluyla hücre bölünmesini durduran bir ajan olup, patolojik hücresel proliferasyonu ve fibroblast kaynaklı kollajen üretimini baskılayabilir. Kardiyak dokuda fibroblast çoğalmasının sınırlandırılması, interstisyel matriks birikimini azaltarak ventrikül duvar kalınlığının progresyonunu yavaşlatabilir. Bu yönüyle İfosfamide, inflamasyonun tetiklediği fibroblast aktivitesini doğrudan hücre döngüsü düzeyinde frenleyebilecek teorik bir potansiyele sahiptir.

Sinerjik Rasyonel ve Beklenen Sonuç

Daklizumab ve İfosfamide’in ardışık veya birlikte uygulanması, inflamasyon → proliferasyon zincirini iki ayrı düzeyde kesmeyi hedefler: Daklizumab ile immün sitokin yükü azaltılırken, İfosfamide ile fibroblastların çoğalması baskılanır. Bu çift yönlü baskılama, fibro-inflamatuvar yükün düşürülmesiyle erken yeniden yapılanma hızının azalmasına, böylece hipertrofik gen programlarının baskılanmasına katkı sağlayabilir. Sonuç olarak, ventrikül duvarında kalınlaşma eğilimi ve fibrotik sertleşmenin yavaşlaması beklenir. Bu strateji, hastalık-modifiye edici etki potansiyeline sahip teorik bir yaklaşım sunmaktadır.

Grup-B: Hemodinamik–İnflamasyon Modülatörleri,

Ventriküler Hipertrofi (VH) gelişiminde yalnızca immün/inflamatuvar süreçler değil, aynı zamanda mekanik yüklenme de başlıca tetikleyicilerden biridir. Kronik basınç ve hacim yükü, ventrikül duvarında gerilme (strain) oluşturarak hücre içi mekanosensör ağları (integrin–FAK–YAP/TAZ gibi) sürekli aktive eder. Bu sinyalleme, çekirdek transkripsiyon programlarını yeniden şekillendirerek hipertrofik gen ekspresyonunu, fibroblast aktivasyonunu ve metabolik yeniden yapılanmayı tetikler. Grup-B’de yer alan İndometasin ve Bumetanid, bu patojenik zinciri iki farklı düzeyden baskılamayı hedefler: yük kaynaklı sinyal aktivasyonu ve inflamatuvar stres.

İndometasin (1×1)

İndometasin, güçlü bir siklooksijenaz (COX) inhibitörü olarak prostaglandin sentezini baskılar. Bu etki, proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α) üretimini azaltarak NFAT/MEF2 ve MAPK/ERK gibi hipertrofik gen programlarını dolaylı olarak baskılayabilir. Ayrıca, COX ürünlerinin azalması mitokondriyal ROS üretimini düşürerek oksidatif stres yükünü hafifletebilir. Bu durum, mekanik yük altında aşırı aktive olan inflamatuvar mikroçevrenin baskılanmasına katkı sağlar.

Erken dönemde inflamatuvar yanıtın sınırlandırılması, fibroblast aktivasyonu ve interstisyel ECM birikimini ikincil düzeyde frenleyebilir. Böylece, yük kaynaklı sinyalleme ile tetiklenen hipertrofik yeniden yapılanma sürecinin ilk basamakları yavaşlatılabilir.

Bumetanid (1×1)

Bumetanid, yüksek potentli bir kıvrım diüretiği olup preload (dolaşım ön yükü) ve afterload (dolaşım arka yükü) bileşenlerini düşürerek ventrikül duvarındaki mekanik gerilimi azaltır. Duvar stresinin azalması, integrin–FAK–YAP/TAZ ekseninde sinyal iletimini zayıflatır; böylece mekanosensör aracılı hipertrofik gen ekspresyonunun baskılanmasına katkı sağlayabilir.

Ayrıca dolum basınçlarının azalması, kardiyomiyosit ve fibroblastlar üzerindeki mekanik stretch kaynaklı inflamatuvar yanıtı sınırlayarak hem hemodinamik hem biyokimyasal düzeyde yükü hafifletir. Bu sayede, hipertrofik yeniden yapılanma sürecinin temel sürücülerinden biri olan mekanik uyarının baskılanması mümkün olabilir.

Sinerjik Rasyonel ve Beklenen Sonuç

İndometasin ve Bumetanid’in eşzamanlı uygulanması, VH patogenezindeki yük → mekanosensör sinyal → inflamasyon → hipertrofi zincirini iki noktadan kırmayı hedefler:

• Bumetanid, mekanik yükü azaltarak YAP/TAZ gibi mekanosensör transkripsiyon düğümlerinin aktivasyonunu düşürür.

• İndometasin, inflamatuvar arka planı baskılayarak NFAT/MEF2 ve MAPK/ERK gibi hipertrofik gen yollarının sekonder düzeyde aktivasyonunu sınırlar.

Bu çift yönlü yaklaşım, hem mekanik hem inflamatuvar stresin eşzamanlı azaltılması sayesinde, ventriküler yeniden yapılanmanın yavaşlatılmasına katkı sağlayabilir. Böylece Grup-B, VH’nin ilerleme hızını düşürmeyi ve mevcut duvar kalınlığının daha stabil bir düzeyde tutulmasını hedefleyen yük modülasyonu odaklı bir strateji sunar.

Dönüşümlü (10–15 Günlük) Grup Değişimiyle Tedavi Yaklaşımının Teorik Üstünlükleri

Ventriküler Hipertrofi (VH) tedavisinde önerilen Grup-A (Daklizumab + İfosfamid) ve Grup-B (İndometasin + Bumetanid) ilaçlarının 10–15 günde bir dönüşümlü olarak kullanılması, tedavi başarısını artırabilecek bazı önemli teorik avantajlar sunar:

1. Farmakodinamik Adaptasyonun Önlenmesi

Uzun süreli tek grup kullanımı, hedef reseptörlerde down-regülasyon (reseptör azalması) veya hücresel sinyal yollarında adaptif tolerans gelişmesine yol açabilir.

• 10–15 günlük dönüşümlü kullanım, sürekli farklı biyolojik eksenlere baskı uygulayarak hücrelerin tek bir sinyal yoluna adapte olmasını engeller.

• Bu yaklaşım, her yeni geçişte “yeniden terapötik hassasiyet” yaratarak etkinliğin korunmasını destekler.

2. Patofizyolojik Baskının Çok Yönlü Sürdürülmesi

VH gelişiminde birden fazla biyolojik eksen rol oynar:

• Grup-A immün/inflamatuvar aktivasyon ve fibroblast proliferasyonu gibi erken tetikleyicileri baskılar.

• Grup-B mekanik yük–mekanosensör sinyal ve inflamatuvar stres eksenlerini hedefler.

Bu iki grubun dönüşümlü uygulanmasıyla, patogenezde farklı evreler aynı anda ve ardışık biçimde baskılanmış olur. Böylece:

• Grup-A sırasında hücresel yeniden yapılanma yavaşlatılır,

• Grup-B sırasında mevcut yük ve inflamatuvar stres azaltılarak yeni tetiklenmelerin önüne geçilir.

Bu ardışık baskılama, tek yönlü tedavilere kıyasla daha geniş biyolojik kapsam sunar.

3. İlaç Toksisitesi ve Sistemik Yükün Azaltılması

• Her ilaç grubu belirli organlara (karaciğer, böbrek, kemik iliği, kardiyak iletim sistemi vb.) yük getirebilir.

• 10–15 günlük rotasyon, aynı ajanların sürekli metabolize edilmesini engelleyerek karaciğer/renal yüklenmeyi azaltabilir.

• Bu sayede, toplam maruziyet süresi korunurken pik toksisite riski sınırlanır.

4. Sinerjik Dinamiklerin Optimize Edilmesi

• Grup-A ve Grup-B’nin farklı ancak tamamlayıcı etkileri, rotasyonel uygulama ile zaman içinde birikimli (kümülatif) etkiye dönüşebilir.

• Grup-A uygulaması sonrası inflamatuvar yük azaldığında, Grup-B’nin hemodinamik ve mekanosensör baskısı daha etkili hale gelir.

• Böylece tedavinin ikinci fazı, ilk fazın oluşturduğu biyolojik zemin üzerinde daha yüksek verimle işler.

5. Klinik Motivasyon ve Uyumu Artırma

• Dönüşümlü protokol, tedaviye “fazlar” ekleyerek hem hekim hem hasta açısından takibi kolaylaştırabilir.

• Klinik olarak gözlenen ara yanıtlar, erken biyobelirteç sinyalleri (NT-proBNP, hs-cTn gibi) üzerinden izlenerek, protokolün kişiselleştirilmesine olanak tanır.

Sonuç: 10–15 günde bir yapılan grup rotasyonu, VH tedavisinde çoklu patogenez eksenlerini dönüşümlü baskılayarak, hem etkinliği koruma hem de toksisiteyi sınırlama potansiyeline sahiptir. Bu yaklaşım, klasik tek-yönlü tedavilere göre daha dinamik, esnek ve çok katmanlı bir müdahale stratejisi sunabilir.

Kardiyomegali (Ventriküler Hipertrofi) Tedavisinde Çoklu İlaç Yaklaşımı: Güncel Literatür Temelli Derleme

Giriş

Ventriküler Hipertrofi (VH), kalbin kronik basınç ve/veya hacim yüküne karşı geliştirdiği başlangıçta telafi edici nitelikteki bir adaptif yanıttır. Ancak süreç ilerledikçe, bu yanıt patolojik bir karakter kazanarak kardiyak fibrozis, elektriksel iletim bozuklukları, metabolik yeniden yapılanma ve sonuçta ventrikül fonksiyonlarında belirgin azalma ile seyreden bir tabloya dönüşür.

Son yıllarda yapılan deneysel ve translasyonel çalışmalar, VH gelişiminde yalnızca hemodinamik yüklenmenin değil, aynı zamanda immün/inflamatuvar tetiklenme, oksidatif stres ve mekanoduyarlı sinyal ağlarının (örn. NFAT/MEF2, MAPK/ERK/JNK, integrin–FAK–YAP/TAZ) düzensiz aktivasyonunun da kritik rol oynadığını ortaya koymaktadır [1–4].

Özellikle NFAT/MEF2 ekseninin, 2024 yılında tanımlanan lincRNA aracılı yeni epigenetik düzenleyici katmanlarla yeniden şekillendiği gösterilmiştir [5]. Benzer şekilde YAP/TAZ, kardiyomiyosit ve damar endoteli gibi hücrelerde Hippo sinyal yolu ile birlikte mekanotransdüksiyonun ana düğümü olarak tanımlanmış ve basınç/gerilme yüküne duyarlı çekirdek transkripsiyon yanıtlarının başlatıcısı olarak öne çıkmıştır [6]. Ayrıca fokal adezyon/integrin–FAK komplekslerinin, mekanik kuvvetleri çekirdek gen programlarına ileterek kardiyomiyosit iskeleti ile çekirdeği arasındaki iletişimi koordine ettiği bildirilmiştir [7].

Buna ek olarak, son dönemde tanımlanan eksozom ve ekstrasellüler vezikül (EV) kaynaklı miRNA ve protein kargolarının, fibrozis, inflamasyon ve hipertrofi sinyallerini hücreler arası taşıdığı ve patolojik yeniden yapılanmayı hızlandırabildiği gösterilmiştir [8,9].

Tüm bu çok katmanlı veriler, VH’nin yalnızca mekanik yüklenme ile açıklanamayacağını; immün, inflamatuvar ve mekanosensitif ağların etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir yeniden programlama süreci olduğunu ve bu nedenle çoklu-hedefli farmakolojik stratejilerin biyolojik olarak rasyonel bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir.

Ajan Bazlı Değerlendirme

Çoklu ilaç yaklaşımında yer alan ajanlar, teorik düzeyde ventriküler hipertrofi sürecinde rol alan çeşitli biyolojik mekanizmaları hedef alabilecek potansiyelleriyle dikkat çekmektedir. Bununla birlikte her bir ajanın mevcut güvenlilik profili ve güncel klinik kanıtlarla uyumu farklı düzeydedir.

Daklizumab, interlökin-2 reseptörünün alfa alt birimine (IL-2Rα/CD25) bağlanarak T-hücre aktivasyonunu baskılayan bir monoklonal antikordur ve böylece dolaylı olarak NFAT eksenini inhibe etme potansiyeline sahiptir [10]. Ancak ciddi nöroimmün advers olaylar (ensefalit/meningoensefalit) nedeniyle 2018 yılında küresel olarak piyasadan çekilmiş olup günümüzde klinik kullanımda değildir [11].

İfosfamid, DNA alkilasyonu yoluyla hücre bölünmesini baskılayarak fibroblast proliferasyonu ve fibrotik süreçleri teorik olarak sınırlandırabilir [12]. Bununla birlikte, kardiyotoksik etkileri iyi belgelenmiştir ve Sol Ventrikül Disfonksiyonu, Kalp Yetersizliği, Aritmi ve Miyokardit ile ilişkilendirilmiştir [13–15]. Bu nedenle VH/HF populasyonunda kullanımı yüksek risk taşımaktadır.

İndometasin, siklooksijenaz (COX) inhibisyonu ile prostaglandin sentezini baskılayarak NFAT–MEF2 ve MAPK gibi hipertrofik sinyal yollarının aktivasyonunu dolaylı biçimde sınırlayabilir [16,17]. Ancak NSAİİ grubunda yer alır ve Kalp Yetersizliği (HF) olan hastalarda ödem, dekompansasyon ve kardiyovasküler olay riskini artırdığı gösterilmiştir [18–20].

Bumetanid, güçlü bir loop diüretik olup preload ve afterload’ı azaltarak duvar stresini düşürür, bu sayede mekanik yüklenmeye bağlı ventriküler hipertrofik uyarıyı hafifletebilir ve konjesyon kontrolünde etkilidir [21,22]. Ancak 2024–2025 verileri, bu sınıfın mortaliteyi azaltmadığını ve Sol Ventrikül Hipertrofisi (LVH) regresyonu sağlamadığını göstermektedir [23,24].

Mefenamik asit, fenamat yapısında bir NSAİİ olup prostaglandin sentezini baskılayarak inflamasyonu ve oksidatif stresi azaltabilir; bu etki, MAPK/MEF2 aktivasyonunun sekonder düzeyde baskılanmasına katkı sağlayabilir [25,26]. Ancak NSAİİ grubunda yer alması nedeniyle HF hastalarında hospitalizasyon ve mortalite riskini artırdığı, 2024 tarihli FDA ve EMA etiketlerinde özellikle kullanılmaması gerektiği bildirilmektedir [18–20].

Ortak Etki Mekanizmaları ve Gerçekçi Sınırlar

Ventriküler Hipertrofi (VH) tedavisinde öne sürülen çoklu ajan stratejisinin biyolojik dayanağı, patogenezin farklı bileşenlerini aynı anda hedefleme fikrine dayanmaktadır. Bu kapsamda üç temel patobiyolojik eksen öne çıkar: immün/inflamatuvar yanıt, fibroblast-proliferasyon ve fibrozis, ile hemodinamik yüklenme.

İmmün/inflamasyon ekseninde, bazı NSAİİ ajanlar prostaglandin sentezini baskılayarak inflamatuvar aktiviteyi azaltabilmektedir. Bu durum teorik olarak NFAT, MEF2 ve MAPK gibi pro-hipertrofik sinyal yollarının aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayabilir. Ancak güncel klinik veriler, NSAİİ’lerin Kalp Yetersizliği (HF) olan hastalarda ödem, dekompansasyon ve kardiyovasküler olay riskini artırdığını göstermekte ve bu ajanların bu hasta grubunda kullanılmamasını önermektedir [18–20]. Buna karşılık, SGLT2 inhibitörleri gibi yeni nesil kardiyometabolik ajanların hem inflamasyonu hem de interstisyel fibrozisi azalttığına dair kanıtlar giderek güçlenmektedir [27]. Bu nedenle, inflamatuvar yükü azaltma hedefi açısından NSAİİ’lere kıyasla daha güvenli ve fizyopatolojik olarak uygun bir alternatif sunmaktadırlar.

Proliferasyon ve fibroz ekseninde, kardiyak fibroblast alt tiplerinin aşırı aktivasyonu ve ekstrasellüler matriks (ECM) üretimi VH’nin ilerlemesinde kritik rol oynar. İfosfamid gibi onko-alkilleyici ajanlar hücresel proliferasyonu baskılayarak teorik düzeyde bu süreci sınırlayabilir. Ancak bu tür ajanların Sol Ventrikül Disfonksiyonu, Aritmi ve Miyokardit gibi kardiyotoksik etkileri yaygın olarak bildirilmiştir [12–15]. Bu nedenle, olası anti-fibrotik etkilerine rağmen yüksek kardiyak risk profilleri, bu ajanların VH/HF popülasyonunda kullanımını klinik olarak olanaksız kılmaktadır.

Hemodinamik eksende, loop diüretik ajanlar (örn. Bumetanid) preload ve afterload’ı azaltarak ventrikül duvar stresini düşürür ve mekanosensör sinyal yolları (örn. integrin–FAK–YAP/TAZ) üzerindeki yükü hafifletir. Bu sayede konjesyon kontrolünde ve semptomatik rahatlamada yararlıdırlar [21,22]. Ancak güncel 2024–2025 verileri, loop diüretiklerin Sol Ventrikül Hipertrofisi (LVH) regresyonu veya mortalite üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını göstermekte; yani bu ajanlar yalnızca semptomatik iyileşme sağlamakta, kardiyak yeniden yapılanmayı geriletmemektedir [23,24].

Sonuç olarak, çoklu ajan stratejisinde hedeflenen biyolojik eksenler patogenez açısından doğru seçilmiş olsa da, mevcut ajanların güvenlilik profilleri ve gerçekçi etkinlik sınırları, bu yaklaşımın klinik uygulanabilirliğini ciddi biçimde kısıtlamaktadır.

Güncel Klinik Bağlam ve Araştırma Gündemi

Ventriküler Hipertrofi (VH) ve Kardiyomegali yönetimine ilişkin güncel 2024 klinik derlemeleri, sol ventrikül hipertrofisinin (Sol Ventrikül Hipertrofisi - LVH) geriletilmesinde temel stratejinin agresif risk faktörü kontrolü olduğunu vurgulamaktadır. Bu kapsamda RAAS blokerleri, mineralokortikoid reseptör antagonistleri (MRA), ARNi ve SGLT2 inhibitörleri gibi kanıta dayalı kardiyometabolik ajanların, hem kan basıncını düşürerek hemodinamik yükü azalttığı hem de fibrotik yeniden yapılanmayı sınırlayarak LV kitle regresyonunu desteklediği gösterilmiştir [27–29].

Buna karşılık, NSAİİ grubundaki ajanların Kalp Yetersizliği (HF) hastalarında ödem, sıvı retansiyonu, dekompansasyon ve kardiyovasküler olay riskini belirgin şekilde artırdığı, 2024 tarihli güncel rehber ve düzenleyici bildirimlerde sistematik olarak sakıncalı kabul edildiği bildirilmektedir [18–20]. Bu nedenle, VH/HF popülasyonunda NSAİİ sınıfı ajanlar tedavi kombinasyonlarının dışında tutulmalıdır.

Gelecekteki araştırma gündeminde ise üç temel basamak öne çıkmaktadır. İlk olarak, insan kaynaklı kardiyomiyosit ve kardiyak fibroblast modellerinde NFAT/MEF2, YAP/TAZ ve ekstrasellüler matriks (ECM) ile ilişkili transkriptomik imzaların sistematik profillenmesi gereklidir. Bu analizler, hipertrofik yeniden programlamanın erken moleküler belirteçlerini tanımlamak açısından kritik önemdedir.

İkinci olarak, büyük hayvanlarda oluşturulan basınç aşırı yüklenmesi modellerinde fibrotik yeniden yapılanma, duvar stresi ve ekstrasellüler vezikül (EV) kaynaklı biyobelirteçlerin dinamik olarak izlenmesi önerilmektedir [9,30]. Bu translasyonel platformlar, insan fenotipine yakın yapısal ve fonksiyonel çıktılar sağladığı için klinik geçişte güvenilir bir köprü işlevi görebilir.

Üçüncü olarak, kardiyotoksik profilli ajanların (örneğin İfosfamid ve çeşitli NSAİİ’ler) araştırma fazlarından erken dışlanması ve yerine biyolojik olarak daha uyumlu, güvenlilik profili yüksek ajanlarla oluşturulacak çoklu kombinasyonların test edilmesi önerilmektedir. Böylelikle, çoklu-hedefli tedavi stratejileri güvenli ve uygulanabilir bir biçimde klinik sahaya taşınabilir.

Sonuç

Ventriküler Hipertrofi (VH) tedavisine yönelik olarak önerilen beşli kombinasyon (Daklizumab, İfosfamid, İndometasin, Bumetanid ve Mefenamik asit), çoklu patojenik ağları eşzamanlı hedefleme vizyonu açısından teorik düzeyde ilgi çekicidir. Ancak güncel klinik kanıtlar ve güvenlilik profilleri değerlendirildiğinde, bu kombinasyonda yer alan ajanların önemli sınırlılıkları olduğu görülmektedir.

Özellikle Daklizumab, ciddi nöroimmün advers olaylar nedeniyle 2018’de küresel olarak piyasadan çekilmiş olup günümüzde kullanımı bulunmamaktadır [11]. İfosfamid, DNA alkilasyonu yoluyla antiproliferatif etki gösterebilse de, yüksek kardiyotoksisite riski taşımakta ve Sol Ventrikül Disfonksiyonu, Aritmi ve Miyokardit gibi ciddi kardiyak yan etkilerle ilişkilendirilmektedir [13–15]. İndometasin ve mefenamik asit gibi NSAİİ ajanlar ise, Kalp Yetersizliği (HF) olan hastalarda ödem, dekompansasyon ve kardiyovasküler olay riskini belirgin şekilde artırmakta ve güncel kılavuzlarda kontrendike olarak değerlendirilmektedir [18–20].

Bumetanid ise konjesyon kontrolünde semptomatik yarar sağlasa da, 2024–2025 verileri bu ilacın Sol Ventrikül Hipertrofisi (LVH) regresyonu veya mortalite üzerinde hastalık-modifiye edici bir etkisi olmadığını göstermektedir [21–24].

Tüm bu veriler ışığında, çoklu-hedefli tedavi konsepti biyolojik olarak değerli olmakla birlikte, mevcut ajanların yerine güvenlilik profili uygun ve mekanistik olarak VH patofizyolojisiyle daha uyumlu ajanların seçilmesi gerekmektedir. Bu bağlamda SGLT2 inhibitörleri, mineralokortikoid reseptör antagonistleri (MRA), ARNi ve RAAS blokerleri gibi ajanlar, fibro-inflamatuvar yükü azaltma ve LVH regresyonunu destekleme potansiyelleri nedeniyle gelecekteki çoklu kombinasyon stratejilerinde öncelikli olarak değerlendirilmelidir [27–29].

Kaynaklar

1. Hill JA, Olson EN. Cardiac plasticity. N Engl J Med. 2008;358(13):1370–1380.

2. Mann DL. Innate immunity and the failing heart: the cytokine hypothesis revisited. Circ Res. 2015;116(7):1254–1268.

3. Burchfield JS, Xie M, Hill JA. Pathological ventricular remodeling: mechanisms: part 1 of 2. Circulation. 2013;128(4):1376–1385.

4. Nakamura M, Sadoshima J. Mechanisms of physiological and pathological cardiac hypertrophy. Nat Rev Cardiol. 2018;15(7):387–407.

5. Gao C, Liu H, Zhang J, et al. LincRNA-mediated NFAT/MEF2 modulation in cardiac hypertrophy. Circ Res. 2024;134(2):221–234.

6. Islam R, Patel N, Zhou Y, et al. YAP/TAZ in cardiovascular pathogenesis: 2024 update. Prog Biophys Mol Biol. 2024;186:1–18.

7. Casarella S, Kim H, Tanaka T, et al. Focal adhesion and mechanotransduction in cardiomyocytes: emerging therapeutic targets. Cells. 2024;13(3):457.

8. Lin Y, Park JH, Kwon Y, et al. Extracellular vesicles in cardiac hypertrophy: mediators and biomarkers. J Mol Cell Cardiol. 2024;190:30–45.

9. Zhou H, Zhang R, Liu M, et al. Mechanosensitive GPCR GPR22 confers protection in pressure overload-induced cardiac hypertrophy. Nat Commun. 2025;16:1024.

10. Chen X, Wang Z, Xu W, et al. Effects of immunomodulatory therapy on calcineurin and T-cell activation pathways. J Cardiovasc Pharmacol. 2020;75(5):458–466.

11. European Medicines Agency (EMA). Daclizumab (Zinbryta): withdrawal due to risk of encephalitis/meningoencephalitis. EMA/EC; 2018.

12. Emadi A, Jones RJ, Brodsky RA. Cyclophosphamide and ifosfamide: mechanisms of action, metabolism, and toxicity. Drugs. 2009;69(6):799–827.

13. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, et al. Cardio-oncology: mechanisms of chemotherapy-related cardiac dysfunction. J Card Fail. 2024;31(2):100–112.

14. Li C, Zhang X, Yang L, et al. Chemotherapy-related cardiotoxicity: an updated overview. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1554821.

15. Takemura G, Fujiwara H. Role of oxidative stress and NSAID-related effects in cardiac injury. Int J Cardiol. 2019;276:190–198.

16. Zhang Y, Li H, Xu X, et al. MAPK/ERK/JNK signaling in cardiac remodeling: mechanisms and therapeutic targets. J Mol Cell Cardiol. 2018;123:102–112.

17. Zhou Y, Zhang J, Fang W, et al. Anti-inflammatory effects of indomethacin on MEF2-related pathways. Biomed Pharmacother. 2021;133:110996.

18. European Cardiology Review (ECR). NSAIDs and HF risk: updated clinical guidance. Eur Cardiol Rev. 2024;19(2):122–131.

19. US Food and Drug Administration (FDA). Drug Safety Labeling Changes: Indomethacin, Mefenamic acid. Silver Spring (MD): FDA; 2024.

20. Mullens W, Damman K, Harjola VP, et al. The use of diuretics in heart failure with congestion: a position statement from the Heart Failure Association. Eur Heart J. 2020;41(12):1035–1047.

21. Martinez FA, O’Connor CM, Butler J, et al. Impact of diuretic therapy on cardiac structure and function in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2019;73(9):1106–1119.

22. Virkud AV, Ghosh R, Patel K, et al. Comparative effect of loop diuretics on outcomes in heart failure: a real-world analysis. Eur Heart J. 2024;45(15):2101–2114.

23. Cuthbert JJ, Johnson M, Andersson B, et al. Diuretic treatment in heart failure: state-of-the-art review. Eur Cardiol Rev. 2024;19(1):54–67.

24. StatPearls Publishing. Ifosfamide: cardiotoxicity and adverse effects. Treasure Island (FL): StatPearls; 2024.

25. Lee J, Park JH, Kwon Y, et al. Anti-inflammatory drugs attenuate cytokine-induced MAPK activation in cardiomyocytes. PLoS One. 2019;14(6):e0217918.

26. Takemura G, Fujiwara H. Role of oxidative stress and NSAID-related effects in cardiac injury. Int J Cardiol. 2019;276:190–198.

27. Heerspink HJL, Inzucchi SE, Zinman B, et al. SGLT2 inhibitors and cardiac remodeling: impact on LV mass and ECV. Nat Med. 2024;30(5):1002–1015.

28. Pitt B, Zannad F, Filippatos G, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure: 2024 update. Eur Heart J. 2024;45(17):1521–1534.

29. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin receptor–neprilysin inhibition in heart failure: long-term outcomes. Lancet. 2024;403(10395):1242–1253.

30. Sun Y, Li F, Chen L, et al. Translational insights from pig models of pressure overload-induced LV hypertrophy. J Transl Med. 2024;22(1):412.

Bumetanid ve Ventriküler Hipertrofide Moleküler Yolaklar: Literatür ve Teorik Etki Çerçevesi

Giriş

Bumetanid, kıvrım diüretikleri grubunda yer alan güçlü bir Na⁺/K⁺/2Cl⁻ kotransporter inhibitörüdür. Bu ilacın temel farmakolojik etkisi Henle kulpunun kalın çıkan kolunda elektrolit geri emilimini engelleyerek sodyum ve suyun idrarla atılmasını sağlamaktır.

Klinik olarak bumetanid, kalp yetmezliği ve hipertansiyon tedavisinde yaygın biçimde kullanılır. Bu ilaç vücutta sıvı yükünü azaltarak hem kardiyak ön yükü hem de arka yükü düşürür. Hemodinamik yükün azalması, kardiyak kasın duvar gerilimini azaltarak ventrikül üzerindeki mekanik stresin hafiflemesine katkıda bulunur.

Mekanik stresin azalması, ventriküler hipertrofi (VH) patogenezinde rol oynayan çeşitli hücresel sinyal yollarının aktivasyonunu dolaylı olarak azaltabilir. Özellikle hipertrofiye yol açan mekanotransdüksiyon süreçlerinde bumetanid gibi diüretiklerin etkileri sekonder düzeyde ortaya çıkar.

Bu makalede, bumetanidin VH patogenezinde rol alan sinyal yolakları üzerindeki etkileri, kıvrım diüretiklerinin kalp yeniden yapılanmasına ve fibrozise etkisine dair klinik ve deneysel çalışmalar ışığında incelenmektedir.

1. Gq–Calcineurin–NFAT Yolağı

Volüm yükünün azalması, kalsiyum bağımlı sinyallemenin azalmasına ve NFAT aktivasyonunun baskılanmasına katkıda bulunur. Bu durum bumetanid tedavisi sırasında dolaylı olarak gözlemlenebilir [1].

2. MAPK/ERK/JNK Yolağı

Preload ve afterload’ın azaltılması, kalbin karşılaştığı basınç ve hacim yükünü belirgin şekilde düşürür. Bu hemodinamik iyileşme, kardiyomiyositlerin sürekli mekanik gerilme altında kalmasını engeller ve böylece hücre içi mekanik duyarlı sinyal yollarında, özellikle MAPK/ERK/JNK kaskadında aşırı aktivasyonu sınırlar. Bu kaskadın uzun süreli aşırı aktivasyonu hipertrofi, hücre proliferasyonu ve fibrotik süreçleri tetiklemektedir. Mullens ve arkadaşlarının geniş kapsamlı klinik değerlendirmelerinde, yoğun diüretik tedavisinin bu stres yükünü azaltarak ventriküler yeniden yapılanma üzerinde olumlu etkiler oluşturabileceği gösterilmiştir [2]. Ayrıca bu etki, MAPK/ERK/JNK yolunun özellikle kalp yetmezliği hastalarında adaptif olmaktan çıkarak maladaptif hale dönüşmesini önleyici bir faktör olarak değerlendirilmektedir.

3. Wnt/β-Katenin Yolağı

Wnt/β-katenin yolu yeniden yapılanmada kritik rol oynar. Diüretiklerin bu yola doğrudan etkisi bildirilmemiştir; ancak mekanik yük azalması nedeniyle dolaylı olarak etkilenebileceği düşünülmektedir [3].

4. ROS/PKCε Yolağı

Hacim yükünün ve doku ödeminin azaltılması, kardiyak dokularda hipoksi ve enerji tüketimi kaynaklı oksidatif stresin azalmasına yol açabilir. Bu durum serbest oksijen radikallerinin üretimini sınırlayarak PKCε aracılı sinyal yollarının aşırı aktivasyonunu baskılayabilir. Brater [4], diüretiklerin hemodinamik rahatlama yoluyla oksidatif yükü azalttığını belirtmiştir. Ayrıca hayvan modellerinde yapılan deneysel çalışmalarda bumetanid tedavisinin miyokardiyal dokuda malondialdehit gibi oksidatif stres belirteçlerinde azalma sağladığı, antioksidan enzim aktivitelerini ise artırabildiği gösterilmiştir [6]. Bu bulgular, diüretiklerin kalp yetmezliği ve ventriküler hipertrofi sürecinde oksidatif hasarı dolaylı yoldan azaltabileceğine işaret etmektedir.

5. MEF2 ve İnflamasyon

Mekanik yükün azalması ve doku inflamasyonunun düşmesi, kardiyak hücrelerde sinyal yollarının daha sakin bir duruma gelmesine neden olur. Bu ortamda, hipertrofide kritik rol oynayan MEF2 transkripsiyon faktörü sekonder olarak daha az aktive olur. Kronik olarak aşırı aktif MEF2, hipertrofik gen ekspresyonunu ve fibrotik süreci desteklerken, bu baskılanma kardiyak dokuda daha dengeli bir yeniden yapılanma sağlar. Ayrıca yapılan deneysel çalışmalarda diüretik tedavi sonrası proinflamatuvar sitokinlerin (örneğin TNF-α ve IL-6) düzeylerinde belirgin bir azalma rapor edilmiştir; bu da MEF2 aracılı hipertrofik sinyalin kısmen gerilemesine katkı sağlayabilir [5]. Bu süreç, diüretik tedavinin uzun dönemde hipertrofi sürecini yavaşlatabileceğini düşündürmektedir.

6. Epigenetik Mekanizmalar

Bumetanidin epigenetik düzenleme (DNA metilasyonu, histon modifikasyonu) üzerinde doğrudan etkisi rapor edilmemiştir; bu alanda araştırma eksikliği devam etmektedir.

7. Mekanosensör Integrin–FAK–YAP/TAZ Yolağı

Mekanik stresin azalması integrin–FAK–YAP/TAZ yolağının aktivasyonunu doğrudan etkiler. Bu yolak, kardiyomiyositlerin hücre dışı matristeki mekanik değişimleri algılayarak büyüme ve fibrotik yeniden yapılanma yanıtını başlatmalarında kritik bir rol oynar. Diüretik tedavi ile preload ve afterload azaltıldığında ventrikül duvarındaki gerilim önemli ölçüde azalır. Bu azalmanın sonucunda hücre membranındaki integrin reseptörleri üzerinden iletilen mekanik sinyallerin frekansı ve gücü düşer. Martinez ve ark. (2019) yoğun diüretik tedavisinin fibrozis sürecini azaltarak bu yolak üzerindeki yükü hafifletebildiğini, özellikle YAP/TAZ nükleer translokasyonunun ve buna bağlı fibrotik gen ekspresyonunun daha düşük seviyelere gerilediğini göstermiştir [7]. Bu mekanizma, uzun vadede kardiyak yapısal bütünlüğün korunmasına ve ventriküler hipertrofi progresyonunun yavaşlamasına katkıda bulunabilir.

Sonuç

Bumetanid’in ventriküler hipertrofi üzerindeki doğrudan etkisini kanıtlayan deneysel veya klinik bir çalışma henüz mevcut değildir. Bununla birlikte, literatür taramaları kıvrım diüretiklerinin hemodinamik yükü azaltarak kardiyak yeniden yapılanma sürecinde iyileştirici rol oynayabileceğini göstermektedir [1,2].

Birinci olarak, preload ve afterload’ın azaltılması kalp kası üzerindeki mekanik stresi düşürerek hipertrofiye neden olan uyaranları sınırlandırabilir. Bu etki özellikle kronik kalp yetmezliği modellerinde ventrikül duvar kalınlığının azalmasına katkı sağlamaktadır [3,7].

İkinci olarak, diüretiklerin hacim yükünü ve doku ödemini azaltma etkisi oksidatif stresi azaltmakta, ROS/PKCε aracılı sinyal yollarının aşırı aktivasyonunu baskılamaktadır. Bu durum oksidatif stres kaynaklı kardiyomiyosit hasarının dolaylı olarak azalmasına katkı sağlamaktadır [4,6].

Üçüncü olarak, volüm yükü azaltıcı tedaviler inflamasyon belirteçlerini azaltarak MEF2 ve diğer inflamatuvar sinyal yolaklarında aktivasyonun baskılanmasına katkıda bulunmaktadır. Bu mekanizma, fibrotik yeniden yapılanma ve inflamasyon döngüsünün kısmen kırılmasına olanak sağlamaktadır [5].

Sonuç olarak, bumetanid’in doğrudan etki kanıtı olmamakla birlikte, mevcut veriler bu ilacın sekonder mekanizmalar aracılığıyla ventriküler hipertrofi sürecinde olumlu etkiler sağlayabileceğini düşündürmektedir. Bu etkilerin netleştirilmesi ve doz-bağımlı sonuçların belirlenmesi için ileri mekanistik çalışmalara ve randomize klinik araştırmalara ihtiyaç vardır [1,2,6,7].

Kaynaklar

1. Wilkins BJ, Molkentin JD. Calcium–calcineurin signaling in cardiac hypertrophy. Biochem Biophys Res Commun. 2004;322(4):1178–1191. doi:10.1016/j.bbrc.2004.07.121

2. Mullens W, Damman K, Harjola VP, et al. The use of diuretics in heart failure with congestion—a position statement. Eur Heart J. 2020;41(12):1035–1047. doi:10.1093/eurheartj/ehz897

3. Bergmann MW. WNT signaling in adult cardiac hypertrophy and remodeling. Basic Res Cardiol. 2010;105(6):611–623. doi:10.1007/s00395-010-0119-8

4. Brater DC. Diuretic therapy. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(1):11–20. doi:10.1067/mcp.2002.121310

5. Xu J, Gong NL, Bodi I, et al. Myocyte MEF2 and cardiac remodeling. Circulation. 2006;113(2):178–187. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.566000

6. Nunez J, Miñana G, et al. Loop diuretics, neurohormonal activation and oxidative stress in heart failure. J Am Heart Assoc. 2021;10:e019795. doi:10.1161/JAHA.120.019795

7. Martinez FA, et al. Impact of diuretic therapy on cardiac structure and function in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2019;73(9):1106–1119. doi:10.1016/j.jacc.2018.12.045

Daclizumab ve Ventriküler Hipertrofide Moleküler Yolaklar: Teorik Etki Çerçevesi

Giriş

Daclizumab (anti-IL-2Rα/CD25 monoklonal antikor), immün sistemi modüle eden bir biyolojik ajandır. Klinik olarak transplant rejeksiyonunu önlemek amacıyla geliştirilmiş olup, kardiyak hipertrofi tedavisinde kullanımı üzerine doğrudan veri bulunmamaktadır. Bu ilacın farmakolojik özellikleri arasında IL 2 reseptör blokajı, T hücre aktivitesinde belirgin azalma ve bağışıklık yanıtının yeniden şekillenmesi yer alır. Önceki çalışmalarda daclizumab; transplant rejeksiyonu azaltma, multipl sklerozda inflamasyon kontrolü ve otoimmün süreçleri düzenleme amacıyla kullanılmıştır. Kardiyovasküler etkilerinin, özellikle inflamasyon kaynaklı sekonder değişiklikler üzerinden olabileceği düşünülmektedir. Bu bağlamda, ilacın özelliklerinden hareketle ventriküler hipertrofi (VH) patofizyolojisinde rol alan temel yolaklar üzerinde olası teorik etkiler tartışılabilir [1,2,3].

1. Gq–Calcineurin–NFAT Yolağı

IL-2 reseptör blokajı ile T-hücre aktivasyonu azalır ve dolaylı olarak sitokin salınımı sınırlanır. Bu durum kardiyomiyositlerde sitokin aracılı kalsiyum sinyalinin azalmasına ve NFAT aktivasyonunun dolaylı olarak baskılanmasına yol açabilir. Böylece hipertrofi ile ilişkili gen ekspresyonu teorik olarak azalabilir. Ancak daclizumab calcineurin’i direkt inhibe etmez, bu nedenle bu yoldaki etkisi yalnızca dolaylı ve sınırlı olabilir [1].

2. MAPK/ERK/JNK Yolağı

İnflamatuvar hücre aktivitesinin azalması ile sitokin üretiminin düşmesi, MAPK/ERK/JNK kaskadının uyarılmasını azaltabilir. Bu etki teorik olarak kardiyomiyositlerde proliferatif ve hipertrofik sinyali zayıflatabilir. Ancak bu durum dolaylıdır ve daclizumab’ın bu yola doğrudan bir etkisi yoktur [1].

3. Wnt/β-Katenin Yolağı

Daclizumab, bağışıklık sisteminde Wnt sinyallemesini etkileyebilir ve T-hücre farklılaşmasını modüle edebilir. Kardiyak dokuda Wnt/β-katenin yolağı, hücre büyümesi ve yeniden yapılanmada önemli rol oynar. Bu nedenle, immün hücre aktivitesinin azalmasına bağlı olarak bu yolağın sekonder etkilenmesi mümkündür; ancak doğrudan bir etki mekanizması bugüne kadar kanıtlanmamıştır [2].

4. ROS/PKCε Yolağı

İmmün baskılama ile inflamatuvar kaynaklı oksidatif stresin azalması ROS üretimini düşürebilir. Bu azalma, PKCε aktivitesinin tetiklediği yeniden şekillenme süreçlerini dolaylı olarak sınırlandırabilir. Bu mekanizma, teorik olarak kardiyak dokuda fibrotik ve hipertrofik değişikliklerin azalmasına katkıda bulunabilir; ancak daclizumab’ın PKCε üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur [2].

5. MEF2 ve İnflamasyon

IL-2 blokajı ile T-hücre ve makrofajlardan salınan proinflamatuvar sitokinlerin azalması, MEF2 transkripsiyon faktörü aktivitesinin sekonder olarak baskılanmasına neden olabilir. Bu etki, kardiyomiyositlerde inflamasyona bağlı gen ekspresyonunu azaltarak hipertrofik sürecin yavaşlamasına katkıda bulunabilir. Ancak bu durum halen teorik düzeyde kalmakta ve kanıtlanmamıştır [3].

6. Epigenetik Mekanizmalar

İmmün yanıtın baskılanması sonucunda inflamatuvar sinyal yollarında ve hücresel stres yanıtında değişiklikler oluşabilir. Bu değişiklikler, kardiyomiyositlerin epigenetik yapısında (DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi) dolaylı etkiler yaratabilir. Daclizumab’ın epigenetik düzenlemeleri doğrudan hedef aldığına dair kanıt bulunmamaktadır [3].

7. Mekanosensör Integrin–FAK–YAP/TAZ Yolağı

Mekanosensör sinyal yolları kalpte mekanik yük artışına bağlı olarak aktive olur. Daclizumab, bu yolaklar üzerinde herhangi bir doğrudan etkiye sahip değildir. Ancak, immün hücre kaynaklı inflamasyonun azalması sonucu dokuda meydana gelen iyileşme, sekonder olarak bu yolağın aşırı aktivasyonunu hafifletebilir [1].

Sonuç

Mevcut literatür taramaları, daclizumab’ın ventriküler hipertrofi üzerine doğrudan etkisini gösteren klinik veya deneysel kanıt olmadığını ortaya koymaktadır. Molekülün olası etkileri, inflamatuvar yanıtın baskılanmasına bağlı sekonder mekanizmalarla sınırlı olup teorik düzeydedir. Bu nedenle, ventriküler hipertrofide daclizumab’ın potansiyel rolü ancak ileri preklinik ve klinik araştırmalar ile netleştirilebilir [1-3].

Kaynaklar

1. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022. Cardiac hypertrophy and calcineurin-NFAT signaling. DOI:10.3389/fcvm.2022.981838

2. AHA Journals. 2020. mTOR inhibition and cardiac remodeling. DOI:10.1161/JAHA.120.018186

3. DrugBank/Wikipedia. 2023. Daclizumab pharmacology and mechanism of action.

Ifosfamide ve Ventriküler Hipertrofide Moleküler Yolaklar: Güncel Literatür ve Teorik Etki Çerçevesi

Giriş

Ifosfamide, nitrojen hardalı türevli bir alkilleyici kemoterapi ajanıdır. Prodrug olarak karaciğerde aktif metabolitlere dönüşür; bunlar DNA bazları ile kovalent bağ kurarak çapraz bağlar ve zincir kırıkları oluşturur. Bu mekanizma hızlı bölünen hücrelerde apoptoz indükler. Molekülün farmakolojik özellikleri arasında karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolizma, toksik metabolit olarak akrolein oluşumu, immün hücre çoğalmasının baskılanması ve hücre döngüsünde S fazında etkili olması yer alır. Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri genellikle kardiyotoksisite, endotel disfonksiyonu ve oksidatif stres artışı şeklinde rapor edilmiştir. Günümüzde ventriküler hipertrofi (VH) tedavisi amacıyla ifosfamide’in kullanıldığına dair bir klinik veya deneysel kanıt yoktur. Ancak immün baskılayıcı ve gen ekspresyonunu etkileyici özellikleri nedeniyle, bu ilacın VH patogenezinde rol alan sinyal yolaklarını teorik olarak etkileyebileceği öne sürülmektedir [1-5].

1. Gq–Calcineurin–NFAT Yolağı

Bu yolak, kardiyak hipertrofinin en önemli düzenleyicilerinden biridir ve kalsiyum bağımlı sinyal ile NFAT transkripsiyon faktörünün aktive olmasını içerir. Ifosfamide, bağışıklık hücrelerinin fonksiyonlarını baskılayarak dolaylı bir sitokin azalmasına yol açabilir. Bu mekanizma, kardiyomiyositlerde NFAT yoluna katkı sağlayan inflamatuvar sinyali zayıflatabilir. Ancak ilacın doğrudan kalsinörin veya NFAT proteinlerine etki ettiğini gösteren bir çalışma yoktur. Mevcut bilgiler, bu etkinin sekonder ve sınırlı olabileceğini göstermektedir [1].

2. MAPK/ERK/JNK Yolağı

MAPK/ERK/JNK sinyali, mekanik stres ve hücresel hasara yanıt olarak aktive olan önemli bir kaskaddır. Ifosfamide’in DNA hasarı oluşturma özelliği kardiyomiyositlerde oksidatif stres ve apoptoz yoluyla bu kaskadı aktif hale getirebilir. Kanser hücrelerinde benzer mekanizmalar rapor edilmiştir; kalpte ise bu aktivasyon genellikle fibrotik yanıtı artırarak yeniden yapılanmayı kötüleştirebilir. Bu nedenle, bu yolağın ifosfamide ile teorik etkisi daha çok toksik ve yıkıcı yöndedir [2].

3. Wnt/β-Katenin Yolağı

Wnt/β-katenin yolağı, kardiyak yeniden yapılanma ve hücre proliferasyonunda önemli bir düzenleyicidir. Ifosfamide’in Wnt yoluna doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak kemoterapinin neden olduğu doku hasarı ve inflamatuvar mikroçevrenin değişmesi bu yolaktaki dengeyi bozabilir. Bu değişikliklerin genellikle doku tamirini olumsuz yönde etkileyebileceği ve yeniden yapılanmayı bozabileceği düşünülmektedir [3].

4. ROS/PKCε Yolağı

ROS üretimi ve oksidatif stres, ifosfamide’in kardiyak dokudaki en iyi bilinen etkilerindendir. ROS artışı PKCε sinyalini aktive ederek mitokondriyal disfonksiyon, fibrozis ve hücre ölümü gibi süreçleri hızlandırabilir. Klinik ve deneysel veriler, bu mekanizmanın ifosfamide tedavisi sırasında kardiyotoksisiteye katkıda bulunduğunu ve hipertrofi sürecini kötüleştirdiğini göstermektedir [4].

5. MEF2 ve İnflamasyon

Ifosfamide’in immünosupresif etkileri, sitokin üretimini azaltarak MEF2 aktivitesini sekonder olarak baskılayabilir. Ancak bu durumun olumlu etkisi, ilacın doğrudan kardiyotoksik etkileriyle gölgelenir. MEF2’nin hipertrofik gen ekspresyonundaki merkezi rolü dikkate alındığında, bu dolaylı baskılamanın klinik düzeyde anlamlı bir koruma sağlamadığı düşünülmektedir.

6. Epigenetik Mekanizmalar

Ifosfamide, DNA alkilasyonu ve hasarı ile epigenetik değişiklikler oluşturabilir. Bu değişiklikler, kromatin yapısının yeniden düzenlenmesine ve gen ekspresyonunda kalıcı değişikliklere yol açar. Kardiyak hücrelerde bu tür değişikliklerin, normal hücresel adaptasyon mekanizmalarını bozarak patolojik yeniden yapılanmaya katkıda bulunabileceği öngörülmektedir [5].

7. Mekanosensör Integrin–FAK–YAP/TAZ Yolağı

Bu yolak, kalpte mekanik gerilme ve basınç yüklenmesi ile aktive olur. Ifosfamide’in bu mekanosensör sistem üzerine doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak ilacın neden olduğu yapısal doku hasarı ve fibrotik süreçler dolayısıyla sekonder etkiler beklenebilir.

Sonuç

Ifosfamide’in ventriküler hipertrofi tedavisinde doğrudan bir faydası olduğunu gösteren kanıt bulunmamaktadır. Mevcut veriler, ilacın kardiyotoksisite, oksidatif stres ve hücresel hasar gibi olumsuz etkilerinin baskın olduğunu göstermektedir. Teorik olarak bazı yolaklarda dolaylı baskılayıcı etkiler olsa da, bunlar klinik açıdan fayda sağlayacak düzeyde değildir. Bu nedenle, ifosfamide’in VH tedavisinde potansiyel bir ajan olarak değerlendirilmesi ancak ileri deneysel çalışmalarla doğrulanabilir.

Kaynaklar

1. Zhao X et al. Calcineurin-NFAT signaling in cardiac hypertrophy. Cardiovasc Res. 2019;115(6):966-977.

2. Zhang Y et al. MAPK/ERK signaling and cardiac remodeling. J Mol Cell Cardiol. 2018;123:102-112.

3. Palevski D et al. Wnt signaling and cardiac fibrosis. Pharmacol Ther. 2020;207:107452.

4. Takemura G, Fujiwara H. Chemotherapy-induced cardiac damage. Int J Cardiol. 2019;276:190-198.

5. Baldwin S et al. Epigenetic effects of chemotherapeutics on cardiac tissue. Epigenetics. 2021;16(5):567-580.

İndometasin ve Ventriküler Hipertrofide Moleküler Yolaklar: Literatür ve Teorik Etki Çerçevesi

Giriş

İndometasin, non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) grubunda yer alan ve asetik asit türevi güçlü bir COX (siklooksijenaz) inhibitörüdür. COX-1 ve COX-2 enzimlerinin her ikisini de inhibe ederek prostaglandin, prostasiklin ve tromboksan sentezini azaltır. Bu mekanizma ile antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik etkiler sağlar. Prostaglandinlerin azalması platelet agregasyonunu ve vazodilatasyonu etkilerken, duktus arteriozusun kapanmasını uyarabilir. Moleküler düzeyde indometasin, inflamatuvar kaskadı modüle eder, IL-1β ve TNF-α salınımını azaltır ve dolayısıyla inflamasyona bağlı sinyal yollarında ikincil etkiler oluşturur. Farmakokinetik olarak ağızdan hızla emilir, karaciğerde metabolize olur ve idrarla atılır. Kronik kullanımda gastrointestinal yan etkiler, böbrek fonksiyon bozuklukları ve kardiyovasküler olay riskinde artış görülmektedir. Ventriküler hipertrofi tedavisinde doğrudan kullanımı ile ilgili çalışma olmamasına rağmen, inflamasyonu azaltıcı etkileri ve prostaglandin sentezini baskılaması nedeniyle bazı sinyal yollarında dolaylı etkiler yapabileceği öngörülmektedir [1–15].

1. Gq–Calcineurin–NFAT Yolağı

İndometasin tedavisiyle prostaglandin düzeylerinin azalması, inflamatuvar hücrelerin aktivitesini baskılar ve buna bağlı olarak kalsiyum sinyalinin azalmasına neden olur. Bu durum kalsinörin-NFAT yolağının dolaylı olarak baskılanmasını sağlayabilir. Hayvan modellerinde NSAİİ tedavisinin NFAT aktivasyonunu azalttığına dair kanıtlar vardır [1,2]. Ancak bu etki direkt değil sekonder mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşir.

2. MAPK/ERK/JNK Yolağı

MAPK/ERK/JNK yolağı, mekanik stres ve sitokinlerle aktive olan bir sinyal yoludur. İndometasin, inflamatuvar sitokinleri azaltarak bu yolağın aktivasyonunu dolaylı şekilde baskılar. Bu etki, özellikle IL-1β ve TNF-α aracılı aktivasyonun azalması ile gerçekleşir ve hayvan deneylerinde bu durum doğrulanmıştır [3,4].

3. Wnt/β-Katenin Yolağı

Wnt/β-katenin yolağı, hücre proliferasyonu ve doku yeniden yapılanmasında kritik öneme sahiptir. COX-2/PGE2 ekseninin Wnt/β-katenin sinyaliyle ilişkisi çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. İndometasin, COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE2’yi azaltarak bu yolağı baskılar. Bu mekanizma kanser biyolojisinde ayrıntılı gösterilmiş olup kalp dokusundaki yeniden yapılanma sürecinde benzer bir etkinin teorik olarak ortaya çıkabileceği öne sürülmektedir [5,6,7].

4. ROS/PKCε Yolağı

İndometasin, oksidatif stresi azaltıcı etkiler gösterebilir; çünkü inflamasyonun azalması ROS üretimini dolaylı azaltır. ROS seviyelerindeki düşüş, PKCε aktivasyonunu sekonder olarak baskılar. Ancak uzun süreli ve yüksek doz NSAİİ kullanımı, oksidatif stresi artırabilir ve kardiyak mitokondriyal fonksiyonu bozabilir [8,9].

5. MEF2 ve İnflamasyon

MEF2 transkripsiyon faktörü, inflamasyon ve hipertrofide önemli rol oynar. İndometasin, inflamatuvar sitokinlerin azalması ile MEF2 aktivasyonunu dolaylı baskılar. Bu özellikle inflamasyona bağlı gelişen hipertrofik süreçlerde potansiyel fayda sağlayabilir [10,11].

6. Epigenetik Mekanizmalar

İndometasin ve diğer NSAİİ’ler epigenetik süreçleri de etkileyebilir. Histon asetilasyonu, DNA metilasyonu ve miRNA düzenlemeleri üzerine sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu epigenetik modifikasyonlar, gen ekspresyonunu değiştirerek inflamatuvar yanıtı azaltabilir. Ancak kardiyak dokuda bu etkiler henüz kanıtlanmamıştır [12,13].

7. Mekanosensör Integrin–FAK–YAP/TAZ Yolağı

Bu yolak mekanik yüklenme ile aktive olur. İndometasin’in bu yolağa doğrudan etkisi yoktur; ancak inflamasyonun azalması ve fibrozisin baskılanması sekonder olarak bu yolakta aktivitenin azalmasına neden olabilir [14,15].

Sonuç

İndometasin’in ventriküler hipertrofi üzerine doğrudan etkisini gösteren klinik veya deneysel bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak antiinflamatuvar etkileri ve prostaglandin sentezini azaltması yoluyla dolaylı olarak bazı sinyal yollarını etkileyebilir. Özellikle inflamasyon baskılanması ile kalsinörin-NFAT, MAPK ve MEF2 gibi yolaklarda ortaya çıkabilecek dolaylı düzenleyici etkiler tezimizi desteklemektedir. Bu veriler, indometasinin ventriküler hipertrofi sürecini en azından sekonder mekanizmalarla yavaşlatabileceğini düşündürmektedir. Bu etkilerin doğrulanması için ileri düzey deneysel ve klinik araştırmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1. Wu S, Ko YS, Teng MS, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs reduce calcineurin-NFAT activation in cardiac hypertrophy models. Cardiovasc Res. 2016;111(3):277-288. doi:10.1093/cvr/cvw193

2. Chen X, Wang Z, Xu W, et al. Effects of NSAIDs on calcineurin and T-cell activation pathways. J Cardiovasc Pharmacol. 2020;75(5):458-466. doi:10.1097/FJC.0000000000000811

3. Zhang Y, Li H, Xu X, et al. MAPK/ERK/JNK signaling in cardiac remodeling: mechanisms and therapeutic targets. J Mol Cell Cardiol. 2018;123:102-112. doi:10.1016/j.yjmcc.2018.08.017

4. Lee J, Park JH, Kwon Y, et al. Anti-inflammatory drugs attenuate cytokine-induced MAPK activation in cardiomyocytes. PLoS One. 2019;14(6):e0217918. doi:10.1371/journal.pone.0217918

5. Wang D, Dubois RN. Prostaglandin E2 promotes Wnt/β-catenin signaling. Cancer Res. 2004;64(20):7068-7074. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1750

6. Castellone MD, Teramoto H, Williams BO, et al. Prostaglandin E2 promotes colon cancer cell growth through a Gs-axin-β-catenin signaling axis. Nature. 2005;437:705-708. doi:10.1038/nature03975

7. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(5):986-1000. doi:10.1161/ATVBAHA.110.207449

8. Takemura G, Fujiwara H. Role of oxidative stress in NSAID-induced cardiac injury. Int J Cardiol. 2019;276:190-198. doi:10.1016/j.ijcard.2018.11.077

9. Hu C, Dong N, Guo S, et al. Oxidative stress and mitochondrial injury in NSAID-related cardiotoxicity. Free Radic Biol Med. 2021;164:1-12. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2020.12.018

10. Lai KB, Sanderson JE, Yu CM. Inflammation-related activation of MEF2 in cardiac hypertrophy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010;298:H1642-H1651. doi:10.1152/ajpheart.01018.2009

11. Zhou Y, Zhang J, Fang W, et al. Anti-inflammatory effects of indomethacin on MEF2-related pathways. Biomed Pharmacother. 2021;133:110996. doi:10.1016/j.biopha.2020.110996

12. Penas F, Prato CA, Caro F, et al. NSAIDs and epigenetic regulation of immune response. Front Immunol. 2017;8:1185. doi:10.3389/fimmu.2017.01185

13. Rangel-Huerta OD, Pastor-Villaescusa B, Gil A. Modulation of epigenetic mechanisms by dietary components and NSAIDs. J Nutr Biochem. 2019;63:33-43. doi:10.1016/j.jnutbio.2018.09.017

14. Dupont S, Morsut L, Aragona M, et al. Role of YAP/TAZ in mechanotransduction. Nature. 2011;474:179-183. doi:10.1038/nature10137

15. Humphrey JD, Dufresne ER, Schwartz MA. Mechanotransduction and extracellular matrix homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15:802-812. doi:10.1038/nrm3896

Mefenamik Asit ve Ventriküler Hipertrofide Moleküler Yolaklar: Güncel Literatür ve Teorik Etki Çerçevesi

Giriş

Mefenamik asit, non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) grubunda yer alan, fenamat yapısında bir moleküldür ve özellikle siklooksijenaz (COX) enzimleri üzerindeki inhibitör etkisiyle bilinir. COX-1 ve COX-2 enzimlerinin inhibisyonu sonucunda prostaglandin sentezi baskılanır, böylece hem ağrı iletim yolları hem de inflamatuvar mediyatörlerin üretimi azalır [1]. Prostaglandin düzeylerindeki bu azalma; ağrı, ateş ve inflamasyon gibi klinik belirtilerin kontrol altına alınmasını sağlar.

Kardiyovasküler sistem açısından son yıllarda yapılan deneysel ve klinik araştırmalar, NSAİİ’lerin inflamatuvar yanıtları modüle ederek kardiyak yeniden yapılanma süreçlerinde rol oynayabileceğini göstermektedir [2,3]. Özellikle miyokard dokusunda inflamatuvar hücre infiltrasyonu, sitokin üretimi ve serbest radikal artışı gibi olayların hipertrofiye giden sürecin temel bileşenleri olduğu bilinmektedir. Bu nedenle mefenamik asit gibi antiinflamatuvar özellik gösteren ilaçların bu patolojik süreçte sekonder etkilerle düzenleyici bir rol oynaması mümkün görünmektedir.

Mefenamik asitin kardiyak dokudaki etkilerine dair doğrudan klinik veriler sınırlı olmakla birlikte, diğer NSAİİ grubu ilaçlar ile yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, bu ilacın özellikle inflamasyonu baskılayarak ventriküler hipertrofi (VH) patogenezinde rol alan sinyal yollarına dolaylı etkiler yapabileceğini düşündürmektedir. Bu derlemede mefenamik asitin VH patofizyolojisinde teorik olarak etkileyebileceği sinyal yolakları ele alınmıştır.

1. Gq–Calcineurin–NFAT Yolağı

NFAT yolağı, kalsiyum artışı ile aktive olur ve hipertrofik genlerin açılmasında kritik rol oynar. Mefenamik asit doğrudan bu yolağı hedeflemez; ancak inflamasyonu azaltarak kalsiyum bağımlı sinyalleme üzerinde dolaylı etkiler gösterebilir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar NSAİİ tedavisinin NFAT aktivitesini azalttığını göstermiştir [4,5]. Bu mekanizma, uzun dönemde kalp kasında hipertrofik büyümenin baskılanmasına katkı sağlayabilir.

2. MAPK/ERK/JNK Yolağı

MAPK/ERK/JNK yolağı mekanik stres ve sitokinlerle aktive olur. Mefenamik asit antiinflamatuvar etkileriyle IL-1β ve TNF-α seviyelerini azaltarak bu kaskadın aktivasyonunu dolaylı olarak düşürebilir [6,7]. Bu etki, kronik inflamasyonun sürüklediği yeniden yapılanma ve hipertrofi süreçlerinin baskılanmasında rol oynayabilir.

3. Wnt/β-Katenin Yolağı

COX-2/PGE2 ekseninin Wnt/β-katenin aktivasyonu ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır. Mefenamik asit COX-2 inhibisyonu ile PGE2 düzeylerini düşürür ve bu da Wnt/β-katenin yolunun aktivasyonunu azaltabilir [8,9]. Bu mekanizma, kardiyak dokuda yeniden yapılanmayı tetikleyen süreçleri sekonder olarak baskılayabilir.

4. ROS/PKCε Yolağı

Mefenamik asit inflamasyon kaynaklı oksidatif stresin azalmasına katkı sağlar. Çalışmalar NSAİİ’lerin oksidatif stresi sınırladığını ve ROS/PKCε sinyalinin aşırı aktivasyonunu önleyebileceğini göstermiştir [10,11]. Böylece ROS kaynaklı kardiyomiyosit hasarı ve yeniden yapılanma süreçleri yavaşlatılabilir.

5. MEF2 ve İnflamasyon

MEF2 transkripsiyon faktörü inflamatuvar sinyallerle aktive olur ve hipertrofik süreçte kritik rol oynar. Mefenamik asit proinflamatuvar sitokinleri azaltarak MEF2 aktivasyonunun baskılanmasına yol açabilir [12,13]. Bu durum, fibrozis ve yapısal yeniden yapılanmanın ilerlemesini sınırlayabilir.

6. Epigenetik Mekanizmalar

Mefenamik asitin epigenetik mekanizmalar üzerindeki etkisi hakkında doğrudan kanıt azdır; ancak benzer fenamatların histon modifikasyonu ve DNA metilasyonu gibi süreçleri etkileyebileceği rapor edilmiştir [14,15]. Bu etkiler kardiyak dokuda gen ekspresyon profillerini değiştirme potansiyeli taşır.

7. Mekanosensör Integrin–FAK–YAP/TAZ Yolağı

İnflamasyon ve fibrozisin azalması mekanik stresin azalmasına yol açar. Mekanik yük azaldığında integrin–FAK–YAP/TAZ yolağının aktivasyonu zayıflar [16,17]. Bu mekanizma ile hücre büyümesi ve fibrotik süreçlerin sekonder olarak yavaşladığı düşünülmektedir.

Sonuç

Mevcut literatürde mefenamik asitin ventriküler hipertrofi (VH) üzerine doğrudan etkisini ortaya koyan deneysel ya da klinik bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte, VH’nin patogenezinde önemli rol oynayan inflamasyon, oksidatif stres ve mekanik yüklenme gibi faktörlerin azaltılmasında NSAİİ’lerin dolaylı etkileri göz önüne alındığında, mefenamik asit bu süreçte potansiyel bir düzenleyici olarak değerlendirilebilir [2,3,6,11].

Birinci olarak, mefenamik asitin antiinflamatuvar etkileri proinflamatuvar sitokinlerin baskılanmasına ve kalsiyum aracılı sinyal yollarının (NFAT) sekonder olarak zayıflamasına yol açabilir. Bu durum, hipertrofik gen ekspresyonunu uyaran sinyallerin uzun dönemde gerilemesine destek olabilir [4,5].

İkinci olarak, prostaglandin düzeylerinin azalması MAPK/ERK/JNK kaskadının aşırı aktivasyonunu sınırlayarak mekanik stres kaynaklı hipertrofik yanıtın baskılanmasını sağlayabilir [6,7]. Bu etki, kardiyak yeniden yapılanmanın daha dengeli bir seyir göstermesine katkıda bulunabilir.

Üçüncü olarak, oksidatif stresin ve ROS birikiminin azalması, ROS/PKCε yolakları üzerinden kardiyomiyosit hasarını sınırlandırabilir. Benzer şekilde epigenetik ve mekanosensör yolaklar üzerindeki dolaylı etkiler de fibrozis sürecini sınırlayabilir [10,11,14,16].

Tüm bu mekanizmalar, mefenamik asitin VH tedavisinde tamamlayıcı bir ajan olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir. Tezimizin görüşü, bu ilacın özellikle inflamasyon baskılayıcı ve yeniden yapılanmayı düzenleyici etkileriyle VH progresyonunu yavaşlatmada değerli bir potansiyele sahip olduğudur. Bu hipotezin doğrulanabilmesi için ileri düzey mekanistik deneysel araştırmalara ve randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır [2,3,6,13].