AKKİZ KALP KAPAK DARLIĞI (AORT, TRİKÜSPİT, PULMONER VE MİTRAL KAPAK) MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

AKKİZ KALP KAPAK DARLIĞI (AORT, TRİKÜSPİT, PULMONER VE MİTRAL KAPAK) MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; akkiz kalp kapak darlığı (aort, triküspit, pulmoner ve mitral kapak) medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Clonazepam (1) 2x1 ve Donepezil (2) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Kalp Kapak Darlığı, özellikle edinilmiş (akkiz) formlarıyla erişkin popülasyonda sık karşılaşılan ve zamanla ciddi kardiyak morbiditeye yol açabilen bir kapak hastalıkları grubudur. Aort, mitral, triküspit ve pulmoner kapak düzeylerinde görülebilen bu darlıklar; çoğunlukla dejeneratif kalsifikasyon, romatizmal süreçler, endokardit sekelleri ve kronik hemodinamik yüklenmelerin sonucunda gelişir. Patofizyolojik olarak endotelyal hasar, lipid infiltrasyonu, kronik inflamasyon, ekstrasellüler matriks yeniden yapılanması, fibrozis ve kalsifikasyon süreçlerinin ardışık ve etkileşimli olarak ilerlediği bilinmektedir.

Günümüzde cerrahi ve kateter temelli girişimler tedavinin temelini oluştursa da, hastalığın erken dönemlerinde bu süreçleri hedefleyebilecek medikal (farmakolojik) yaklaşımlar giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Anti-inflamatuvar, antifibrotik ve antikalsifik ajanların, kapak darlığının ilerleyişini yavaşlatma potansiyeline sahip olduğu yönünde artan deneysel ve klinik kanıtlar mevcuttur. Bu bağlamda, akkiz kapak darlıklarında uygulanabilecek medikal stratejilerin araştırılması, hastalığın seyrini değiştirebilecek yenilikçi tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine zemin hazırlamaktadır.

 Kalp kapak darlığı medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1-        Clonazepam 2X1 (İğne formu olmalı)

2-        Donepezil 1X1 ( İğne formu olmalı)

Kalp Kapak darlığı medikal tedavi protokolü:

1.         Tedavi süresi 20  – 45 gün

2.         İlaçlar gün aşırı değiştirilerek sırayla kullanılacak

3.         Kalp kapak darlığı ilaç tedavisi yanında mutlaka Doktor Teker Ballı RMD – 1 ve RMD – 2 gıda kürü verilmelidir.

4.         Tedavi başarı beklentisi % 90

5.         Kalp Kapağında ayrıca kireçlenme varsa önce darlık tedavisi verilmelidir, sonra kalp kapak kireçlenme tedavisi 2 ay verilmeli

6.         İstenen ideal düzeyde iyileşmeye ulaşmak için medikal tedavi gerekirse bir buçuk ay ara verildikten sonra tekrar aynen kullanılabilir.

Kalp Kapak darlığı medikal tedavi destek tedavi özellikleri:

1.         Ozon tedavi geçersiz

2.         Hastalığa özel bitkisel karışım tedavisi yok

3.         Manuel tedavi geçersiz

4.         Mikrosirkülasyon olabilir

5.         Akupunktur geçersiz

6.         Kapak cerrahisi operasyonu zararlı

7.         Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

8.         Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

9.         Fasya sertliği tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

10.      Eklem ve vücut kireçlenme tedavisi fasya sertliği tedavisinden sonra verilebilir

Kalp Kapak darlığı medikal tedavi destek tedavi teorik bilimsel yorum;

Önerilen protokolde, iki farklı nöroimmün modülatör ajan olan Clonazepam ve Donepezil, 20–45 gün boyunca gün aşırı dönüşümlü uygulanmaktadır. Bu yaklaşım, valvüler kalp darlıklarının kronik inflamasyon-temelli patogenezini hedefleyen özgün bir farmakolojik strateji olarak değerlendirilebilir.

1. Nöroimmün Modülasyon ile Kronik İnflamasyonun Baskılanması

Önerilen protokolde, iki farklı nöroimmün modülatör ajan olan Clonazepam ve Donepezil gün aşırı dönüşümlü olarak uygulanmakta ve toplam tedavi süresi 20–45 gün arasında planlanmaktadır. Bu yaklaşım, Kalp Kapak Darlığı (özellikle Kalsifik Aort Darlığı) gibi edinilmiş valvüler hastalıkların temelini oluşturan kronik inflamatuvar mikroçevreyi hedefleyen yenilikçi bir farmakolojik strateji olarak değerlendirilebilir.

Edinilmiş kapak darlıklarının erken evrelerinde, Valvüler endotelyal hücre (VEC) tabakasında hemodinamik stres, oksidatif stres ve yaşa bağlı dejeneratif değişimlere bağlı disfonksiyon gelişir. Bu disfonksiyon, endotelyal geçirgenliği artırarak lipoprotein infiltrasyonuna ve ardından makrofaj göçüne zemin hazırlar. Aktive olan makrofajlar ve T hücreleri, IL-6, TNF-α, IL-1β gibi proinflamatuar sitokinleri yoğun biçimde salgılayarak süregen düşük düzeyli inflamasyonu tetikler. Bu tablo, valvüler lezyonların başlatıcı ve ilerletici basamağı olarak kabul edilmektedir.

Bu bağlamda:

•          Clonazepam, GABA-A reseptörü üzerinden mikroglial ve periferik immün hücrelerde inhibitör sinyalizasyonu güçlendirerek, TLR4–NF-κB ekseninde aşağı regülasyon sağlayabilir. Bu durum, proinflamatuar sitokin üretimini azaltarak inflamatuvar hücre infiltrasyonunu baskılayabilir ve erken valvüler lezyon yükünü azaltabilir.

•          Donepezil ise Asetilkolinesteraz inhibisyonu yoluyla kolinerjik anti-inflamatuvar ekseni aktive ederek makrofaj kaynaklı sitokin üretimini baskılayabilir. Ek olarak, Nitrik oksit (NO) biyoyararlanımını artırarak endotelyal fonksiyonun korunmasına katkı sağlayabilir.

Her iki ajanın farklı moleküler sinyal yollarından nöroimmün baskılama sağlaması, inflamatuvar yükün sürekli ve kesintisiz olarak kontrol altında tutulmasına olanak tanıyabilir. Ayrıca bu ilaçların gün aşırı dönüşümlü kullanımı, reseptör düzeyinde farmakodinamik tolerans gelişimini sınırlayarak tedavi etkinliğinin korunmasını destekleyebilir. Böylece, erken dönemde inflamatuvar süreci baskılamak suretiyle kapak darlığının ilerleyici doğasına müdahale edilebileceği öngörülmektedir.

2. Fibrotik ve Osteojenik Programların İkincil Baskılanması

Kalp Kapak Darlığı sürecinin ilerleyen evrelerinde, Valvüler interstisyel hücre (VIC) popülasyonu, kronik inflamatuvar uyarılar, oksidatif stres ve mekanik yüklenme altında fenotipik bir dönüşüm geçirerek osteoblast-benzeri bir profile evrilir. Bu dönüşümün temelinde, BMP2–Runx2–Wnt/β-katenin ekseninin aşırı aktivasyonu ve buna paralel olarak Notch1 sinyal yolundaki baskılanma yer almaktadır.

Osteojenik farklılaşmaya giren VIC’ler, alkalen fosfataz, osteokalsin ve kollajen I gibi kemikleşme belirteçlerini üretmeye başlar ve bu durum mikrokalsifik odakların oluşmasına zemin hazırlar. Aynı zamanda bu hücreler, TGF-β/Smad3 sinyal yolunu aktive ederek yoğun kollajen ve proteoglikan senteziyle karakterize bir ekstrasellüler matriks (ECM) birikimine neden olur. Bu fibrotik yeniden yapılanma süreci, kapak dokusunun esnekliğini azaltır, hareket kabiliyetini kısıtlar ve kapak yaprakçıklarının kalınlaşmasına yol açar. Sonuçta hem mekanik obstrüksiyon hem de ileri aşamada ventriküler yüklenme gelişir.

Her ne kadar Clonazepam ve Donepezil’in doğrudan antifibrotik veya antikalsifik etkileri henüz bilimsel olarak gösterilmemiş olsa da, her iki ajanın da kronik inflamatuvar aktiviteyi baskılayabilme potansiyeli, bu osteojenik-fibrotik gen programlarının dolaylı ve ikincil düzeyde zayıflamasına katkı sağlayabilir. Özellikle inflamatuvar sitokin yükünün azalması, VIC’lerin osteojenik fenotipe geçişini tetikleyen mikroçevresel uyarıların ortadan kalkmasına yardımcı olabilir.

Bu durum, mevcut lezyonların gerilemesine yol açmasa bile, kapak darlığının ilerleme hızını yavaşlatmayı hedefleyen ve “hastalık modifiye edici yaklaşım” olarak tanımlanabilecek bir strateji sunar. Böylece inflamasyonun erken evrede baskılanması, osteojenik ve fibrotik süreçlerin ikincil düzeyde frenlenmesi yoluyla, hastalığın doğal seyrinde anlamlı bir gecikme yaratma potansiyeli taşır.

3. Kısa Dönem, Düşük Yükleme: Güvenlilik ve Adaptasyon

Önerilen tedavi protokolünün 20–45 günlük sınırlı bir süreyle uygulanması, uzun dönemli nörotropik ajan kullanımına eşlik edebilen sedasyon, farmakolojik tolerans, hepatik metabolik yüklenme ve kardiyak iletim anomalileri gibi yan etki risklerini azaltmayı amaçlamaktadır. Bu kısa süreli uygulama yaklaşımı, özellikle yeni ve deneysel bir strateji olan Clonazepam ve Donepezil kullanımında, güvenlilik parametrelerini öncelikli kılmaktadır.

İlaçların gün aşırı dönüşümlü kullanılması, farmakodinamik düzeyde reseptör adaptasyonunun ve tolerans gelişiminin önüne geçerek tedavi etkinliğinin sürekliliğini destekleyebilir. Bu uygulama şekli, her iki ajanın da farklı nöroimmün eksenlerden etki etmesi nedeniyle baskılayıcı etkinin korunmasına olanak tanırken, aynı zamanda tek bir ajanla sürekli maruziyetin getireceği reseptör desensitizasyonu riskini de azaltabilir.

Ayrıca, toplam tedavi süresince kullanılan düşük kümülatif doz yükü, güvenlilik açısından önemli bir avantaj sağlayabilir. Bu yaklaşım, özellikle kardiyak iletim sistemi üzerinde olası aritmojenik etkilerin minimal düzeyde tutulmasına katkıda bulunur. Böylece, kısa dönem ve düşük yüklemeli bu strateji, etkinliği korurken yan etki profilini olabildiğince düşük tutmayı hedeflemektedir.

4. Mevcut Kanıt Boşluğu ve Araştırma Gerekliliği

Önerilen tedavi protokolü, mevcut durumda tamamen teorik düzeyde olup, esasen hipotez üretmeye yönelik deneysel bir yaklaşım olarak değerlendirilmektedir. Güncel literatürde, Clonazepam veya Donepezil’in Kalp Kapak Darlığı patofizyolojisinin temel bileşenleri üzerinde herhangi bir doğrudan preklinik ya da klinik etki verisi bulunmamaktadır.

Özellikle bu iki ajanın:

•          Valvüler endotelyal hücre (VEC) disfonksiyonu ve oksidatif stres yanıtı,

•          Valvüler interstisyel hücre (VIC) osteojenik dönüşümü,

•          lncRNA-H19 gibi epigenetik sürücüler,

•          ve ekstrasellüler matriks (ECM) fibrozisi,

üzerindeki etkilerini değerlendiren herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu durum, mevcut teorik protokolün bilimsel temellendirilmesi ve güvenlilik açısından doğrulanması için çok katmanlı araştırmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

Klinik uygulamaya geçmeden önce, bu yaklaşımın mutlaka:

•          VIC/VEC ko-kültürleri ve 3B organoid sistemlerinde in vitro,

•          ve genetik olarak düzenlenmiş Kalsifik Aort Darlığı hayvan modellerinde in vivo şekilde test edilmesi gereklidir. Bu çalışmalar sırasında hem biyobelirteç temelli etkinlik göstergeleri (örn. IL-6, TNF-α, Runx2, kollajen I) hem de güvenlilik parametreleri (örn. QT aralığı, hepatik toksisite, nörotoksisite) ayrıntılı biçimde değerlendirilmelidir.

Bu basamaklar tamamlanmadan, clonazepam ve donepezil’in valvüler kalp hastalıklarında kullanımıyla ilgili herhangi bir klinik uygulama önerisi bilimsel ve etik açıdan geçerli kabul edilemez.

Genel Değerlendirme

Bu strateji, nöroimmün baskılama yoluyla inflamatuvar yükü azaltarak kapak darlığı sürecini yavaşlatmayı hedefleyen, dönüşümlü kullanılan iki ajanlı deneysel bir yaklaşım olarak tanımlanabilir.

Şu an için deneysel/kuramsal aşamada olup, klinik uygulamaya geçişi ancak çok katmanlı öncül araştırmalarla mümkün olabilir.

 

Clonazepam ve Donepezil’in Kalp Kapak Darlığı Patofizyolojisine Etkileri Moleküler Mekanizmalar ve Güncel Literatür Değerlendirmesi

Giriş

Kalp Kapak Darlığı (KKD), başta aort, mitral, triküspit ve pulmoner kapaklar olmak üzere tüm kalp kapaklarını etkileyebilen, progresif yapısal ve fonksiyonel değişimlerle seyreden karmaşık bir kardiyovasküler hastalık grubudur. Hastalığın erken döneminde hemodinamik shear stres ve oksidatif stres ile tetiklenen endotelyal disfonksiyon, lipoprotein infiltrasyonu ve immün hücre aktivasyonu gelişir. Endotelyal bariyerin bozulması, LDL ve Lp(a) partiküllerinin subendotelyal boşluğa geçişini kolaylaştırır; bu süreç NF-κB aracılı proinflamatuar sitokin salınımı (IL-1β, IL-6, TNF-α) ve TLR4 aktivasyonu ile kronik inflamasyonu başlatır [6,7].

Hastalığın ilerleyen dönemlerinde, valvüler interstisyel hücreler (VIC) proinflamatuar uyarılar, oksidatif stres ve mekanik yük altında osteoblast-benzeri fenotipe geçer. Bu dönüşüm, BMP2–Runx2–Wnt/β-katenin ekseninin aktivasyonu ve Notch1 sinyalindeki azalma ile yakından ilişkilidir [9–11,13]. Güncel çalışmalar, VIC ile valvüler endotelyal hücreler (VEC) arasındaki çift yönlü çapraz konuşmanın, özellikle NO biyosentezinin bozulmasıyla bozulduğunu ve bunun kalsifik aort kapak darlığının (Kalsifik Aort Darlığı) patogenezinde merkezi rol oynadığını göstermiştir [6,7,12].

Ayrıca son yıllarda, lncRNA-H19 gibi epigenetik düzenleyicilerin VIC’lerde osteojenik programları tetikleyerek kalsifikasyon sürecini hızlandırabileceği gösterilmiştir [9]. Bu bulgular, kapak darlığının pasif dejeneratif bir süreç değil, aktif, hücre-düzeyinde yeniden programlanan bir patolojik dönüşüm olduğunu ortaya koymaktadır.

Bu bağlamda, klasik kardiyovasküler ajanlar dışında nöroimmün modülatör özelliklere sahip ilaçların kapak patobiyolojisine etkileri gündeme gelmiştir. Clonazepam, GABA-A reseptörü üzerinden; Donepezil ise Asetilkolinesteraz inhibisyonu yoluyla kolinerjik anti-inflamatuvar ekseni aktive ederek merkezi sinir sistemi düzeyinde nöroinflamasyonu baskılayabilmektedir [3,8]. Ancak, bu ajanların valvüler düzeyde doğrudan etkilerini gösteren herhangi bir preklinik veya klinik çalışma bulunmamaktadır.

Bu derlemede, clonazepam ve donepezil’in KKD patofizyolojisindeki temel süreçlere (endotelyal disfonksiyon, inflamasyon, osteojenik dönüşüm, ECM yeniden yapılanması, fibrozis, kalsifikasyon, VEC-VIC çapraz konuşması ve epigenetik yeniden programlama) muhtemel etkileri güncel literatür ışığında eleştirel ve objektif biçimde tartışılmıştır. Amaç, bu ilaçların mevcut veriler ışığında deneysel araştırmalar için rasyonel aday olup olamayacağını değerlendirmek ve gelecekteki çalışmalar için biyolojik hipotezler geliştirmektir.

Valvüler Patobiyolojinin Güncel Çerçevesi (2024–2025)

Kalp Kapak Darlığı (KKD) patogenezi, uzun yıllar boyunca pasif dejeneratif bir süreç olarak değerlendirilmiş olsa da, güncel moleküler ve hücresel veriler bu hastalığın aktif, hücre programlarının yeniden düzenlendiği patolojik bir yeniden yapılanma süreci olduğunu açık biçimde göstermektedir. 2024–2025 döneminde yayımlanan translasyonel çalışmalar, valvüler interstisyel hücreler (VIC), valvüler endotelyal hücreler (VEC) ve aralarındaki çapraz konuşmanın (cross-talk), kalsifik lezyonların oluşumunda belirleyici olduğunu vurgulamaktadır [6,7,12].

VIC Osteojenik Programı

Kalsifikasyonun temel biyolojik ekseni, BMP2–Runx2–Wnt/β-katenin yolaklarının eşzamanlı aktivasyonudur. Proinflamatuar sitokinler (IL-6, TNF-α) ve oksidatif stres altında uyarılan bu yolaklar, VIC’lerin osteoblast-benzeri fenotipe dönüşümünü başlatır. Bu süreçte alkalen fosfataz, osteokalsin ve kollajen I gibi osteojenik belirteçlerin ekspresyonu artar, hücreler kalsifik mikronodüller oluşturur [6,9,10,13].

Notch1–Wnt Etkileşimi

Normalde Notch1, osteojenik gen ekspresyonunu baskılayarak kapak dokusunun homeostazını korur. Ancak Notch1 ekspresyonunun azalması, Wnt/β-katenin aktivitesinde artışa ve Runx2 transkripsiyon faktörünün aşırı uyarılmasına yol açar; bu da kalsifikasyon sürecini hızlandırır [11]. 2025 yılında yayınlanan valvüler hücre kökenli çalışmalarda, Notch1 yetersizliğinin osteojenik gen ağlarını epigenetik olarak serbestleştirdiği gösterilmiştir.

Epigenetik Düzenleme / lncRNA

Epigenetik mekanizmalar, valvüler yeniden programlamada giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Özellikle lncRNA-H19, VIC’lerde BMP2 ve Runx2 ekspresyonunu artırarak osteojenik fenotipi destekleyen bir epigenetik sürücü olarak tanımlanmıştır [9]. H19’un susturulmasının, deneysel modellerde kalsifikasyon nodüllerini azalttığı bildirilmiştir. Bu bulgu, epigenetik hedefli tedavilerin gelecekte potansiyel bir yaklaşım olabileceğine işaret etmektedir.

VEC Katkısı ve NO Sinyali

VEC’ler uzun süre göz ardı edilmiş olsa da, güncel çalışmalar onların hemodinamik shear stres, oksidatif stres ve inflamatuvar mikroçevre altında disfonksiyona uğrayarak sürece aktif katıldığını göstermektedir [7]. Normal koşullarda NO (nitrik oksit) üretimi, VIC’lerde osteojenik fenotipi baskılayıcı etki gösterir. Ancak VEC disfonksiyonu ile NO biyoyararlanımı azalır; bu durum VIC’lerde osteojenik genlerin epigenetik olarak serbestleşmesini kolaylaştırarak kalsifikasyonu hızlandırır.

Araştırma Modelleri

2024 yılında yayımlanan bir sistematik derleme, Kalsifik Aort Darlığı (CAVD) biyolojisini anlamak için kullanılan in vitro (VIC/VEC kültürleri, 3D organoidler) ve in vivo (fare, tavşan, domuz) modellerin güçlü ve zayıf yönlerini ayrıntılı olarak değerlendirmiştir [12]. Bu derleme, gelecekteki terapötik stratejilerin geliştirilmesi için VIC–VEC etkileşimini taklit eden modellerin geliştirilmesini önermektedir. Çünkü klasik düz monokültürler, kalsifikasyonun hücreler arası iletişime dayalı karmaşık doğasını yeterince yansıtamamaktadır.

Clonazepam: Olası (Teorik) Etkiler ve Kanıtın Sınırları

Clonazepam, bir GABA-A reseptörü agonisti olarak merkezi sinir sistemi (MSS) üzerinde inhibitör nörotransmisyonu güçlendiren ve yaygın biçimde anksiyolitik, antikonvülsan ve sedatif amaçla kullanılan bir benzodiazepindir. Son yıllarda, bu sınıf ilaçların yalnızca nörolojik değil, aynı zamanda nöroimmün sistem üzerinde de etkili olabileceğini gösteren bulgular artmıştır.

Bilinenler: MSS Düzeyindeki Anti-inflamatuvar Etkiler

Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, clonazepam ve benzeri benzodiazepinlerin stresle indüklenen proinflamatuar sitokin yanıtını baskılayabildiğini göstermektedir. Özellikle IL-6, IL-1β, TNF-α düzeylerinde belirgin azalma ve TLR4 ekspresyonunun baskılanması rapor edilmiştir [3]. Bu etkilerin, mikroglial aktivitenin inhibisyonu ve periferik immün hücrelerin sitokin üretiminin azaltılması üzerinden gerçekleştiği düşünülmektedir.

Ayrıca 2024 tarihli derleme ve özet çalışmalar, benzodiazepinlerin insanlarda da stres kaynaklı sistemik IL-6 artışını azaltabildiğine işaret etmektedir [4]. Bu bulgular, clonazepam’ın MSS kaynaklı nöroimmün baskılama potansiyelini desteklemekte; sistemik düzeyde anti-inflamatuvar sinyaller oluşturabileceğini düşündürmektedir.

Bilinmeyenler: Valvüler Düzeyde Kanıt Boşluğu

Buna karşın, clonazepam’ın valvüler dokuda, özellikle Kalp Kapak Darlığı patofizyolojisinde rol oynayan hücresel ve moleküler eksenler üzerinde etkisini gösteren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Mevcut bilgiler yalnızca MSS ile sınırlıdır ve kalp kapaklarına uzanan biyolojik veri yoktur. Özellikle:

•          Endotel/VEC düzeyi: Valvüler endotelyal hücre (VEC) disfonksiyonu, hemodinamik stres altında NO biyoyararlanımının azalması ve inflamatuvar aktivasyonla karakterizedir [7]; clonazepam’ın VEC davranışı, oksidatif stres yanıtı veya lipid infiltrasyonu süreçlerine etkisini değerlendiren bir veri bulunmamaktadır.

•          Osteojenik dönüşüm: Valvüler interstisyel hücre (VIC) kaynaklı kalsifikasyonun temelini oluşturan BMP2–Runx2–Wnt/β-katenin eksenine clonazepam’ın etkisi araştırılmamıştır [6,9,10,13]. Benzer şekilde Notch1 sinyali veya lncRNA-H19 gibi epigenetik düzenleyiciler üzerindeki olası etkileri de bilinmemektedir [11].

•          ECM yeniden yapılanması ve fibrozis: TGF-β/Smad3 yolakları ve MMP/TIMP dengesi, kapak fibrozisi ve kalınlaşmasında merkezi rol oynar; ancak clonazepam’ın bu süreçleri etkilediğini gösteren herhangi bir deneysel veri yoktur.

Ara Değerlendirme

Clonazepam’ın MSS’de gösterilmiş olan anti-inflamatuvar etkileri valvüler mikroçevreye doğrudan genellenemez. KKD patogenezinde baskın olan süreçler — mekanik yük algısı, epigenetik yeniden programlama, osteojenik gen aktivasyonu ve ECM yeniden yapılanması — sinir sistemi kökenli nöroimmün baskılamadan oldukça farklı biyolojik mekanizmalarla ilerlemektedir. Dolayısıyla, clonazepam’ın bu valvüler eksenlere yönelik mekanistik düzeyde kanıtı bulunmadığından, olası yararı şu aşamada tamamen teorik düzeydedir ve yalnızca hipotez üretimi için bir başlangıç noktası olarak değerlendirilebilir.

Donepezil: Olası (Teorik) Etkiler ve Kanıtın Sınırları

Donepezil, bir Asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörü olup esasen Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların semptomatik tedavisinde kullanılan bir ajandır. Donepezil, sinaptik aralıkta Asetilkolin düzeylerini artırarak kolinerjik iletimi güçlendirir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, asetilkolin sinyalinin yalnızca nörolojik işlevlerle sınırlı olmadığını, aynı zamanda “kolinerjik anti-inflamatuvar yol” aracılığıyla nöroimmün yanıtın düzenlenmesinde de rol oynayabildiğini göstermiştir. Bu nedenle donepezil, son dönemde nöroimmün modülatör özellikleri açısından yeniden ilgi çekmeye başlamıştır [8].

Bilinenler: MSS Düzeyindeki Anti-inflamatuvar Etkiler

Deneysel çalışmalar, donepezil’in mikroglial hücrelerde IL-1β, TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini azalttığını ve böylece nöroinflamasyonu baskıladığını ortaya koymuştur [8]. 2024 yılında yayımlanan farmakoloji derlemeleri, donepezil temelli yeni moleküler tasarımların da bu kolinerjik anti-inflamatuvar ekseni hedeflediğini bildirmiştir. Ayrıca farklı organ sistemlerinde yapılan 2024 tarihli hayvan çalışmalarında, donepezil uygulamasının NLRP3/TLR4 inflamatuvar eksenini baskılayabildiği gösterilmiştir [14]. Bu bulgular, donepezil’in sistemik düzeyde anti-inflamatuvar potansiyeli olabileceğine işaret etmektedir.

Ancak bu etkilerin tamamen MSS veya periferik organ modelleri üzerinden gösterildiği, valvüler dokulara ait herhangi bir deneysel veri bulunmadığı özellikle vurgulanmalıdır.

Bilinmeyenler: Valvüler Düzeyde Kanıt Boşluğu

Mevcut literatür, donepezil’in Kalp Kapak Darlığı (KKD) patogenezinde rol oynayan temel biyolojik süreçlere etkisine dair herhangi bir kanıt sunmamaktadır. Özellikle:

•          Endotel/VEC, lipid infiltrasyonu: Valvüler endotelyal hücre (VEC) disfonksiyonu, oksidatif stres ve lipoprotein birikimiyle başlayan kapak darlığı sürecinde merkezi rol oynar; donepezil’in VEC bütünlüğü, shear stress yanıtı veya lipid infiltrasyonu üzerine etkisini inceleyen herhangi bir çalışma yoktur.

•          Osteojenik dönüşüm: Valvüler interstisyel hücre (VIC) kökenli BMP2–Runx2–Wnt/β-katenin ekseni aktivasyonu, Notch1 sinyalindeki baskılanma ile birlikte kalsifikasyonun ana sürücüsüdür [6,10,11]. Donepezil’in bu yolaklara müdahalesini gösteren hiçbir preklinik veri mevcut değildir.

•          ECM/fibrozis: Kapak kalınlaşmasının en önemli bileşenlerinden biri olan TGF-β/Smad3 ekseni ile MMP/TIMP dengesine donepezil’in etkisini inceleyen herhangi bir deneysel veya translasyonel çalışma bulunmamaktadır.

•          Epigenetik/lncRNA: Son yıllarda lncRNA-H19 gibi uzun kodlamayan RNA’ların, VIC’lerde osteojenik gen ekspresyonunu artırarak kalsifikasyonu hızlandırdığı gösterilmiştir [9]. Donepezil’in H19 veya benzeri epigenetik düzenleyiciler ile etkileşimini değerlendiren herhangi bir veri yoktur.

Donepezil’in MSS düzeyinde gösterilmiş olan anti-inflamatuvar ve mikroglial baskılayıcı etkileri, valvüler biyolojiye henüz aktarılmış değildir. KKD patogenezinde baskın olan mekanik stres, endotel disfonksiyonu, osteojenik yeniden programlama ve ECM fibrozisi gibi süreçler, donepezil’in bilinen etki mekanizmaları ile doğrudan ilişkilendirilmemektedir. Bu nedenle mevcut literatürde donepezil’in valvüler düzeyde terapötik potansiyeline dair herhangi bir kanıt yoktur; bu kavram şu aşamada yalnızca hipotez üretimi düzeyinde değerlendirilebilir.

Bu boşluk, ileride yapılacak VIC/VEC kültürlerinde in vitro çalışmalar ve Kalsifik Aort Darlığı hayvan modellerinde in vivo deneylerle doldurulabilir. Bu tür çalışmalar, donepezil’in olası etkilerini aydınlatmak için temel bir başlangıç noktası olacaktır.

Tartışma

Güncel literatür, Kalp Kapak Darlığı (özellikle Kalsifik Aort Darlığı) yönetiminde kanıta dayalı, multidisipliner ve faz odaklı yaklaşımların ön plana çıktığını göstermektedir. 2024’te yayımlanan American College of Cardiology (ACC) ve American Heart Association (AHA) kılavuzları ile performans ölçütleri, kapak darlığı için yapılandırılmış ekip temelli bakım süreçleri tanımlamış ve tedavide kanıta dayalı algoritmaları vurgulamıştır [1,2,5]. Bu güncel kılavuz ve kalite ölçüt setlerinde, clonazepam ve donepezil gibi nöropsikiyatrik ajanlar hiçbir basamakta yer almamaktadır. Bu durum, klinik uygulama açısından önemli bir kanıt boşluğuna işaret etmektedir: Bu ajanlar, güncel kılavuzların terapötik çerçevesiyle tamamen uyumsuz bir pozisyonda yer almaktadır.

Moleküler düzeyde bakıldığında, güncel 2024–2025 araştırmaları, KKD’nin patogenezinde temel belirleyicilerin Valvüler interstisyel hücre (VIC) ve Valvüler endotelyal hücre (VEC) etkileşimi, BMP2/Runx2/Wnt/β-katenin ekseninde osteojenik yeniden programlama, Notch1 yetersizliği ve lncRNA-H19 gibi epigenetik düzenleyiciler olduğunu göstermektedir [6,7,9–11,13]. Bu mekanizmalar, mekanik stres, inflamasyon ve epigenetik yeniden yapılanma bileşenlerinin etkileşimiyle ilerler ve kalsifik nodüllerin oluşumuna zemin hazırlar. Buna karşın, clonazepam ve donepezil’in bu yolakların herhangi biriyle kanıtlanmış veya öngörülen bir biyolojik etkileşimi bulunmamaktadır. Mevcut literatür, bu ajanların yalnızca merkezi sinir sistemi düzeyindeki nöroimmün baskılayıcı etkilerini belgelemektedir; valvüler mikroçevreye veya osteojenik gen ağlarına dair hiçbir mekanistik veri sunmamaktadır. Bu durum, moleküler hedef–ilaç uyumsuzluğu olarak tanımlanabilir.

Ayrıca, 2024 yılında yayımlanan güncel metodolojik derlemeler, Kalsifik Aort Darlığı biyolojisini araştırmak için VIC/VEC ko-kültürleri, 3B organoid modelleri ve genetik olarak düzenlenmiş hayvan modellerinin önemini vurgulamaktadır [12]. Bu modeller, osteojenik farklılaşma, ECM yeniden yapılanması ve inflamatuvar mikroçevrenin etkileşimini taklit ederek terapötik adayların değerlendirilmesi için kullanılmaktadır. Bu bağlamda, clonazepam ve donepezil’in valvüler patobiyolojiye etkilerini anlamak için henüz hiçbir doz-yanıt eğrisi, transkriptomik (RNA-seq), proteomik veya epigenomik veri üretilmemiştir. Dolayısıyla, bu iki ajan için sistematik şekilde tasarlanmış in vitro (VIC/VEC) ve in vivo (CAVD modelleri) deneyler yapılmadan herhangi bir terapötik iddia bilimsel olarak temellendirilemez.

Sonuç olarak, clonazepam ve donepezil, güncel kılavuzlarda yer almamakta; patogenezde tanımlanan temel hücresel-moleküler yolaklarla ilişkilendirilememekte ve deneysel modelleme çalışmalarıyla da test edilmemiştir. Bu durum, bu ajanların valvüler kalp hastalıklarında kullanımı açısından mevcut düzeyde yalnızca hipotez üretmeye elverişli, ancak klinik uygulamaya dayanak oluşturmayan bir konumda olduklarını açıkça ortaya koymaktadır.

Sonuç ve Gelecek Perspektifler

Mevcut kanıtlar, Clonazepam ve Donepezil gibi nöroimmün modülatör ilaçların Kalp Kapak Darlığı (özellikle Kalsifik Aort Darlığı — CAVD) patofizyolojisine yönelik anti-inflamatuvar, anti-kalsifik veya anti-fibrotik etkilerine dair doğrudan preklinik ya da klinik veri sunmamaktadır. Bu ajanlar için bugüne dek yayımlanan tüm bulgular, merkezi sinir sistemi düzeyinde nöroinflamasyonun baskılanmasıyla sınırlıdır ve valvüler mikroçevreye ait özgün mekanistik etkileşimlere dair herhangi bir gösterge bulunmamaktadır.

Öte yandan, CAVD’nin güncel moleküler patobiyolojisi son yıllarda önemli ölçüde aydınlatılmıştır. 2024–2025 literatürü, hastalığın ilerleyişinde en kritik belirleyicilerin:

•          Valvüler interstisyel hücre (VIC) ve Valvüler endotelyal hücre (VEC) etkileşimi,

•          BMP2–Runx2–Wnt/β-katenin ekseninde osteojenik yeniden programlama,

•          Notch1 yetersizliğiyle tetiklenen gelişimsel yolak kaymaları,

•          ve lncRNA-H19 gibi epigenetik düzenleyicilerin aktivasyonu

olduğunu göstermektedir [6–11]. Bu bilgiler ışığında, clonazepam ve donepezil’in valvüler patobiyolojiye yönelik potansiyelini değerlendirmek amacıyla, sistematik olarak tasarlanmış çok katmanlı bir araştırma programı gereklidir. Bu programda önerilen başlıca basamaklar şunlardır:

1.         Hücre düzeyi: VIC/VEC ko-kültürleri ve 3B organoid modellerinde BMP2/Runx2/Wnt, Notch1 ve H19 eksenlerine yönelik transkriptomik (RNA-seq), proteomik ve epigenetik analizlerin yapılması,

2.         Doku düzeyi: ECM yeniden yapılanması, TGF-β/Smad3 sinyalizasyonu ve MMP/TIMP dengesi gibi fibrotik süreçlerin incelenmesi,

3.         Hayvan modelleri: Genetik olarak düzenlenmiş CAVD in vivo modellerinde, ilaçların kalsifikasyon nodülleri, biyobelirteç profilleri ve ventrikül fonksiyonu üzerindeki etkilerinin test edilmesi,

4.         Klinik düzey: Eğer yukarıdaki basamaklarda olumlu biyolojik sinyaller elde edilirse, çok merkezli ve randomize tasarımlı erken faz klinik çalışmaların planlanması [9,12].

Bu aşamalar tamamlanmadan, clonazepam veya donepezil’in valvüler kalp hastalıklarında terapötik kullanımına dair herhangi bir öneri biyolojik ve etik açıdan temelsiz olacaktır.

Klinik uygulama açısından, güncel American College of Cardiology (ACC) ve American Heart Association (AHA) rehberleri ile 2024 performans ve kalite ölçüt setleri, halen kanıta dayalı cerrahi ve kateter temelli müdahaleleri tedavinin ana ekseni olarak önermektedir [1,2,5]. Bu nedenle, clonazepam ve donepezil gibi ajanlar şu aşamada sadece deneysel düzeyde hipotez üretimine açık olarak değerlendirilmelidir.

Sonuç olarak, bu ilaçlar için öne sürülebilecek her türlü potansiyel, ancak valvüler biyolojiye özgü hedefleri merkeze alan disiplinler arası araştırmalarla doğrulanırsa bilimsel ve klinik anlam kazanacaktır. Bu yaklaşım, gelecekte nöroimmün modülatörlerin valvüler kalp hastalıkları alanında yeni bir terapötik paradigma oluşturup oluşturamayacağının belirlenebilmesi için kritik önemdedir.

Kaynaklar

1.  ACC/AHA. 2024 Clinical Performance and Quality Measures for Adults With Valvular and Structural Heart Disease. Am Coll Cardiol summary. 2024.

2.  Jneid H, et al. 2024 ACC/AHA Clinical Performance and Quality Measures… Heart Qual Care Outcomes. 2024; doi:10.1161/HCQ.0000000000000129.

3.  Nair A, Bonneau RH, Kawasumi Y, et al. Lorazepam and clonazepam ameliorated neuroinflammatory signaling by decreasing mRNA expression of IL-1β, IL-6, TNF-α, TLR4, CCL2, CX3CR1 in microglia of mice subjected to social stress. Brain Behav Immun. 2015;44:235–245.

4.  Exploring clinical applications and long-term effectiveness of benzodiazepines. Therapie. 2024.

5.  ACC/AHA. 2024 Valvular & Structural Heart Disease Measure Set – özet. 2024.

6.  Jain H, et al. Insights into calcific aortic valve stenosis. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1461307. doi:10.3389/fcvm.2024.1461307

7.  Fan L, et al. Beyond VICs: overlooked VECs in calcific aortic valve disease. Arch Cardiovasc Dis. 2024;117(6–7):478–490. doi:10.1016/j.acvd.2024.03.012

8.  Angelova VT, et al. New Insights into the Development of Donepezil-Based Therapeutics. Int J Mol Sci. 2024;25(12):6573. doi:10.3390/ijms25126573

9.  Shen Y, et al. Progress on long non-coding RNAs in calcific aortic valve disease. Front Cardiovasc Med. 2025;12:1537638. doi:10.3389/fcvm.2025.1537638

10.  Arya PN, et al. Crosstalk between Wnt and BMP signaling in osteogenic differentiation. J Cell Commun Signal. 2024;18(2):245–259. doi:10.1007/s12079-024-00789-1

11.  Sivan S, et al. Notch1 insufficiency activates Wnt/β-catenin signaling and Runx2 expression via non-coding RNAs in valvular cells. Gene. 2025;919:147678. doi:10.1016/j.gene.2025.147678

12.  Zhu Z, et al. Models for calcific aortic valve disease in vivo and in vitro. Cell Regen. 2024;13(1):32. doi:10.1186/s13619-024-00284-4

13.  Li X, Zhang Y, Wang J, et al. BMP2-driven osteogenic differentiation of human valvular interstitial cells involves Wnt/β-catenin–Runx2 signaling crosstalk. Cardiovasc Res. 2024;120(5):987–1002. doi:10.1093/cvr/cvae031