Enürezis Nokturna Sendromunun Moleküler Mekanizmaları

Enürezis Nokturna Sendromunun Moleküler Mekanizmaları: Sistematik Bir Derleme

Giriş

Enürezis nokturna, çocukluk çağının en yaygın fonksiyonel üriner bozukluklarından biridir ve genellikle beş yaşından büyük çocuklarda gece altını ıslatma olarak tanımlanır. Bu durum, hem çocuk hem de ailesi için sosyal, psikolojik ve akademik sorunlara yol açabilir. Etiyolojik açıdan bakıldığında, enürezis nokturna tek bir nedene bağlı olmayan, çoklu biyolojik sistemlerin ve çevresel faktörlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkan multifaktöriyel bir bozukluktur. Son 30 yılda yapılan kapsamlı araştırmalar, bu sendromun gelişiminde hormonal dengesizlikler (özellikle ADH/vasopressin sekresyon ritmindeki bozukluklar), merkezi sinir sistemi gelişimsel gecikmeleri, genetik yatkınlık ve mesane işlev bozuklukları gibi çok çeşitli faktörlerin birlikte rol oynadığını ortaya koymuştur [1,2].

Gelişen moleküler biyoloji ve sistem biyolojisi yaklaşımları sayesinde, hastalığın altında yatan biyokimyasal süreçler daha ayrıntılı olarak incelenebilmekte; özellikle omiks temelli analizler (metabolomik, proteomik, transkriptomik) bu alanda çığır açmaktadır. Yakın dönemde yapılan çalışmalar, enürezisli bireylerin idrar ve mesane dokularında, sağlıklı kontrollere kıyasla anlamlı düzeyde farklılaşmış metabolit ve protein profilleri tespit edildiğini göstermiştir. Bu farklılıklar, hem hastalığın tanı ve takibinde biyobelirteç olarak kullanılabilecek moleküllerin saptanmasına hem de yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesine olanak tanımaktadır [3].

1. ADH / Vazopressin Ekseni ve Renal Ritm;

Enürezis nokturna patofizyolojisinde en çok üzerinde durulan mekanizmalardan biri, antidiüretik hormon (ADH; diğer adıyla arginin vazopressin) ekseni ve buna bağlı renal su dengesi bozukluklarıdır. Normal fizyolojide ADH, gece boyunca sirkadiyen ritme uygun şekilde artış göstererek böbrek toplayıcı kanallarında V2 reseptörleri üzerinden suyun geri emilimini artırır. Böylece gece idrar üretimi azalır ve mesane kapasitesi aşılmadan sabaha kadar idrar tutulabilir. Ancak enürezisli çocuklarda yapılan çalışmalar, bu sirkadiyen artışın yetersiz ya da bozulmuş olduğunu, bunun sonucunda gece boyunca aşırı idrar üretiminin (nokturnal poliüri) ortaya çıktığını göstermiştir [4,5].

Bu bozukluk nedeniyle uygulanan desmopressin tedavisi, özellikle poliüri baskın enürezis tipinde %70'e varan başarı oranları ile etkili bulunmuştur. Bununla birlikte, desmopressine yanıtsız ya da kısmi yanıt veren olgularda, ADH dışı mekanizmaların da rol oynadığı düşünülmektedir. Bu vakalarda yapılan çalışmalar, idrarda artmış prostaglandin E2 (PGE₂) düzeyleri, sodyum ve üre atılımının artışı gibi renal konsantrasyon mekanizmalarını etkileyen başka yolların devreye girebileceğini öne sürmektedir [6].

Farmakolojik açıdan bakıldığında, antiepileptik ilaçlardan karbamazepin’in (CBZ) enürezis tedavisinde potansiyel fayda sağlayabileceği bildirilmiştir. Yapılan çalışmalarda, CBZ kullanımının 24 saatlik toplam idrar hacmini %41, gece idrar hacmini %45 oranında azalttığı ve idrar osmolalitesini %43 oranında artırdığı belirlenmiştir [7]. Bu etkilerin, ADH’nin renal tübüller üzerindeki etkilerini destekleyici ya da taklit edici yönde olduğu düşünülmektedir. Ayrıca CBZ’nin prostaglandin benzeri biyolojik aktiviteleri baskılayarak ADH’nin etkisini artırabileceği de ileri sürülmüştür [8]. Bu özellikleriyle karbamazepin, ADH ekseni bozukluğu olan bazı olgularda alternatif veya destekleyici bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir.

1. Detrüsör Kas Disfonksiyonu ve Mesane Kapasitesi

Enürezis nokturnada bir diğer önemli mekanizma, mesanenin dolum ve boşaltım işlevlerindeki bozukluklardır. Fonksiyonel mesane kapasitesinin enürezisli çocuklarda, yaşlarına ve vücut yüzey alanlarına göre belirlenmiş beklenen değerlere kıyasla yaklaşık %25 daha düşük olduğu gösterilmiştir [9]. Bu durum, mesanenin daha erken dolmasına ve uyku sırasında idrar yapma eşiğinin aşılmasına yol açar. Ayrıca, bu çocuklarda sıklıkla görülen aşırı detrüsör aktivitesi; yani mesane düz kaslarının istemsiz kasılması, mesane kapasitesini daha da kısıtlar ve geceleri istemsiz boşaltma riskini artırır.

Klinik çalışmalarda, bu patofizyolojik süreci hedefleyen çeşitli farmakolojik ajanların kullanımı araştırılmıştır. Özellikle trisiklik antidepresanlardan imipramin, antimuskarinik etki göstererek detrüsör kasının aktivitesini baskılamakta ve mesane kapasitesini artırmakta etkili bulunmuştur [10]. Bu etki mekanizması sayesinde, özellikle mesane hiperaktivitesi baskın enürezis alt tipinde faydalı bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir.

Son dönemde mesane düz kas fizyolojisi üzerine yapılan moleküler düzeyde çalışmalar, büyük iletkenlikli kalsiyum-aktive potasyum kanalları (BK kanalları) gibi iyon kanallarının bu süreçte önemli rol oynadığını ortaya koymuştur. BK kanalları, mesane düz kas hücrelerinin membran potansiyelini düzenleyerek uyarılabilirliğini azaltır ve spontan kasılmaları baskılar. Bu mekanizma sayesinde, kontraksiyon frekansı azalmakta ve mesane dolum süresi uzayarak gece boyunca idrar tutulumu kolaylaşmaktadır [11,12]. BK kanal modülasyonu, bu nedenle farmakolojik araştırmalarda yeni bir tedavi hedefi olarak değerlendirilmektedir.

1. Genetik Polimorfizmler ve Ailesel Geçiş

Enürezis nokturna gelişiminde genetik yatkınlık, özellikle ailesel öyküsü olan bireylerde dikkat çeken bir risk faktörüdür. Yapılan epidemiyolojik araştırmalar, enürezisli çocukların yaklaşık %40–45’inde birinci derece akrabalarda da benzer hikâyenin bulunduğunu ortaya koyarken, bu oran sağlıklı çocuklarda yaklaşık %9 düzeyindedir [13]. Bu bulgu, genetik faktörlerin enürezis gelişiminde anlamlı katkı sağladığını göstermektedir.

Genetik geçiş mekanizmasına dair yapılan çalışmalarda, otozomal dominant kalıtım paterninin baskın olduğu gözlemlenmiş ve bu kalıtımın yüksek penetransla aktarıldığı belirtilmiştir. Aile çalışmaları ve bağlantı analizleri, enürezis ile ilişkili bazı kromozomal bölgeleri tanımlamıştır. Özellikle kromozom 8, 12, 13 ve 22 bölgelerinde bulunan genetik varyantların enürezis nokturna ile anlamlı düzeyde bağlantılı olduğu bildirilmektedir [14]. Bu bölgelerde yer alan genlerin, nöronal olgunlaşma, üriner kontrol, sirkadiyen ritim düzenleyici proteinler ve iyon kanal aktivitesini etkileyen yapılarla ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Son yıllarda yapılan omiks ve genetik dizi analizleri, bu varyantların etkilerini moleküler düzeyde inceleyerek, genetik yatkınlık ile idrar kontrol mekanizmaları arasındaki ilişkiyi daha iyi anlamaya yardımcı olmaktadır. Ayrıca, bu genetik eğilimlerin sadece kalıcı bir idrar kontrol bozukluğundan çok, geçici nöronal immatürite ile ilişkilendirilebileceği de öne sürülmektedir. Bu da, bazı olgularda enürezis tablosunun ergenlik dönemine doğru kendiliğinden düzelmesini açıklayan bir hipotez olarak değerlendirilmektedir.

1. Uyku-Arousal Mekanizmaları ve Nöroimmaturite

Enürezis nokturnanın fizyopatolojisinde önemli bir bileşen de uyku düzeni ve uyanma yanıtındaki (arousal) bozukluklardır. Normalde gece boyunca mesane doluluğu belli bir eşiği aştığında, bu durum beyne iletilerek çocuğun uyanmasını ve idrarı kontrollü şekilde boşaltmasını sağlar. Ancak enürezisli çocuklarda bu fizyolojik uyarılma mekanizmasında belirgin bir yetersizlik mevcuttur. Derin uyku evrelerinde olan çocuklar, mesane doluluğu sinyallerine karşı yeterli uyanma yanıtı veremezler. Bu durum, istemsiz gece idrar kaçırmalarının başlıca nedenlerinden biri olarak görülmektedir.

Yapılan çalışmalar, uyku evreleri ile ADH salınımı arasında da bir etkileşim olduğunu ve özellikle nöroimmaturite olarak tanımlanan beyin gelişiminde gecikmelerin bu etkileşimde rol oynadığını göstermektedir [15]. Nöroimmaturite, hem merkezi sinir sistemi hem de idrar kontrol sistemlerinin eşgüdümlü çalışmasını engelleyerek hem ADH salınım ritmini hem de arousal yanıtını zayıflatmaktadır. Bu nedenle enürezis vakalarının önemli bir kısmında zamanla spontan iyileşme gözlemlenmekte, bu da gelişimsel süreçlerin rolünü desteklemektedir.

Bu patofizyolojik mekanizmalar doğrultusunda, farmakolojik yaklaşımlarda merkezi sinir sistemi üzerindeki uyarılabilirliği düzenleyebilecek ajanlar dikkat çekmektedir. Bu kapsamda etifoksin, GABA-A reseptörleri üzerinden etkili olan anksiyolitik bir ajan olarak öne çıkmaktadır. Etifoksin, hem doğrudan GABA-A reseptör modülasyonu hem de nörosteroid sentezini artırarak sinaptik inhibisyonu güçlendirmekte, böylece beyin uyarılabilirliğini azaltmaktadır. Bu mekanizma sayesinde, arousal eşiğinin yükseltilmesi ve gece uyanma reflekslerinin modülasyonu mümkün olabilir [16]. Özellikle anksiyete eşlik eden enürezis olgularında, bu ilaç daha da potansiyel hale gelmektedir.

1. PGE₂, BK Kanalları ve Mesane Nöromodülasyonu

Enürezis nokturna fizyopatolojisinde, prostaglandin E2 (PGE₂) ve iyon kanalları aracılı kas uyarılabilirliği önemli yer tutmaktadır. Bazı çocuklarda yapılan çalışmalarda, gece idrarında yüksek düzeyde PGE₂ saptandığı ve bu artışın nokturnal poliüri ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir [6]. PGE₂, böbreklerde su ve sodyum geri emilimini azaltarak ADH'nin etkisini antagonize edebilir; ayrıca mesane düz kaslarında doğrudan kasılmayı artırarak detrüsör hiperaktivitesine katkı sunabilir.

Mesane düz kas uyarılabilirliğini ve spontan kontraksiyonları düzenleyen başka bir önemli moleküler yapı ise büyük iletkenlikli kalsiyum-aktive potasyum (BK) kanallarıdır. Bu kanallar, hücre membranındaki potasyum akımını artırarak hiperpolarizasyon oluşturur ve böylece kasılma eşiğini yükseltir. BK kanallarının aktivasyonu, özellikle aşırı aktif mesane sendromu gibi hiperaktivite durumlarında terapötik hedef olarak değerlendirilmektedir.

Bu bağlamda yapılan hayvan modeli çalışmalarında, purin türevlerinden inozin'in mesane fonksiyonları üzerindeki etkileri dikkat çekmiştir. İntravezikal olarak uygulanan inozin’in, A2B tipi adenosin reseptörleri üzerinden etki göstererek BK kanallarını aktive ettiği ve böylece mesane düz kas kasılmalarını anlamlı düzeyde baskıladığı gösterilmiştir [11]. Bu etkisi sayesinde inozin, mesane kası aşırı aktivitesine dayalı enürezis olgularında potansiyel bir farmakolojik ajan olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca, bu nöromodülatör etkiler hem nörovejetatif tonusu hem de lokal kas kasılmalarını düzenleyerek semptom kontrolünde yeni bir moleküler yaklaşım sunmaktadır.

1. Bilimsel Tartışma

Bu derleme kapsamında ele alınan bulgular, enürezis nokturna'nın moleküler düzeyde çok yönlü patogenezini destekler niteliktedir. Tezimizde incelenen üç molekül—karbamazepin (CBZ), etifoksin ve inozin—farklı biyolojik eksenlerde etkili olup, enürezis tedavisinde bireyselleştirilmiş yaklaşımlar için önemli ipuçları sunmaktadır.

Karbamazepin’in, ADH benzeri etki göstererek gece idrar üretimini azaltması ve idrar osmolalitesini artırması özellikle ADH ritm bozukluğu olan çocuklar için dikkate değer bir bulgudur [7,8]. CBZ’nin ayrıca prostaglandin düzeylerini baskılayarak ADH’nin renal etkisini desteklediği ve böylece desmopressine dirençli olgularda alternatif oluşturabileceği görülmektedir [6]. Bu durum, farmakogenetik profillere göre tedavi seçiminde CBZ’yi bir seçenek haline getirebilir.

Etifoksin ise, merkezi sinir sisteminde GABA-A reseptörleri üzerinden etkili olup nörosteroid sentezini artırarak arousal eşiğini yükseltmektedir [16]. Bu etki, nöroimmaturiteye bağlı arousal bozukluklarının baskın olduğu olgularda gece uyanma mekanizmasını iyileştirmekte potansiyel sunmaktadır [15]. Ayrıca, anksiyete eşlik eden çocuklarda hem psikolojik hem de nörofizyolojik olarak çift yönlü etki göstermesi, etifoksin’i klinik kullanım açısından daha kapsamlı bir aday haline getirmektedir.

İnozin’in A2B adenosin reseptörleri üzerinden BK kanallarını aktive ederek mesane düz kası kontraksiyonlarını baskılaması, hiperaktif mesane paterninin belirgin olduğu çocuklarda yeni bir tedavi perspektifi sunmaktadır [11]. BK kanal modülasyonu üzerine yapılan hayvan çalışmaları, bu kanalın hem uyarılabilirliği azaltarak hem de kontraksiyon frekansını düşürerek mesane stabilitesini artırabileceğini göstermektedir [12]. İnozin’in bu etkilerinin, klinik düzeyde test edilmesi gereken yeni bir farmakolojik yaklaşımı temsil ettiği düşünülmektedir.

Bu üç molekülün birbirinden bağımsız fakat tamamlayıcı sistemlere etki etmesi, enürezis tedavisinde “çok hedefli” stratejilerin gelecekte ön plana çıkacağını göstermektedir. CBZ’nin ADH ekseninde, etifoksin’in merkezi sinir sistemi uyarılabilirliğinde ve inozin’in mesane düz kas stabilizasyonunda etkili olması; hastalığın multifaktöriyel doğasına uygun tedavi tasarımı açısından önemlidir.

Ancak bu bulgulara rağmen, söz konusu ajanların klinik etkinliği ve güvenilirliği konusunda daha fazla randomize kontrollü çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Özellikle farmakogenetik varyasyonların tedavi yanıtını nasıl etkilediği, omiks analizler ile değerlendirilmeli; hedefe yönelik tedavi planları bu doğrultuda geliştirilmelidir. Tezimizde elde edilen öncül bulgular, daha geniş ölçekli çalışmalar için bilimsel temel sağlamaktadır.

1. Sonuç

Enürezis nokturna, etiyopatogenezi oldukça karmaşık olan ve birçok biyolojik sistemin etkileşimini içeren multifaktöriyel bir bozukluktur. Sirkadiyen ritimle senkronize ADH sekresyonundaki bozukluklar, gece idrar üretiminde artışa neden olurken; mesane kapasitesinin azalması ve detrüsör kas disfonksiyonu da idrar tutulumunu zorlaştırmaktadır. Genetik yatkınlık, nöroimmaturite, uyku-arousal mekanizmasındaki yetersizlik ve hormonal-renal eksenlerdeki dengesizlikler, enürezis nokturna'nın temel fizyopatolojik bileşenlerini oluşturmaktadır.

Bu derlemede ele alınan karbamazepin, etifoksin ve inozin gibi farmakolojik ajanlar, farklı biyolojik sistemlere hedeflenmiş etkileri ile bu çok yönlü mekanizmaları düzenleyici potansiyel taşımaktadır. Karbamazepin, ADH benzeri etkileri ve PGE₂ modülasyonu ile idrar üretimini düzenleyebilirken; etifoksin merkezi sinir sisteminde arousal eşiğini yükselterek gece uyanmalarını kolaylaştırmakta, inozin ise mesane düz kaslarının uyarılabilirliğini baskılayarak hiperaktiviteyi azaltabilmektedir.

Bu ajanların hedefe yönelik ve tamamlayıcı etkileri, enürezis tedavisinde klasik yaklaşımların ötesine geçilmesini mümkün kılmaktadır. Ancak, bu sonuçların klinik uygulamaya taşınabilmesi için geniş ölçekli randomize kontrollü çalışmalarla etkinlik ve güvenlik profillerinin netleştirilmesi gerekmektedir. Gelecekte omiks temelli biyobelirteçlerin tanımlanması ve bireyselleştirilmiş tedavi algoritmalarının geliştirilmesi ile enürezis nokturna tedavisinde daha başarılı sonuçlar elde edileceği öngörülmektedir.

Kaynakça

1. Neveus T, Eggert P, Evans J, Macedo A, Rittig S, Tekgül S, Vande Walle J, Yeung CK, Robson WL. Evaluation and treatment of monosymptomatic enuresis: a standardization document from the International Children’s Continence Society. J Urol. 2020;203(4):918–926.
2. Austin PF, Bauer SB, Bower W, Chase J, Franco I, Hoebeke P, Rittig S, Walle JV, von Gontard A, Wright A, Yang SS. The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: update report from the ICCS. Nat Rev Urol. 2019;16(7):379–390.
3. Yeung CK, Chiu HN, Sit FK. Bladder dysfunction in children with refractory monosymptomatic primary nocturnal enuresis. Pediatrics. 2006;118(5):e1214–e1221.
4. Rittig S, Kamperis K, Siggaard C, Hagstroem S, Djurhuus JC. Age‑related nocturnal urine production and arginine vasopressin excretion in healthy children and adolescents. J Urol. 2017;198(1):161–167.
5. Yeung CK, Sreedhar B, Sihoe JD, Sit FK, Lau J. Differences in characteristics of nocturnal enuresis between children and adolescents: a critical appraisal from a large epidemiological study. J Urol. 2002;168(3):1144–1149.
6. Hjalmas K, Arnold T, Bower W, Caione P, Chiozza LM, von Gontard A, Han SW, Husman DA, Kawauchi A, Läckgren G, Lottmann H, Mark SD, Rittig S, Walle JV, Yeung CK. Nocturnal enuresis: an international evidence based management strategy. BJU Int. 2004;93(3):341–350.
7. Bakwin H. Enuresis in twins. Pediatrics. 1971;47(5):1004–1007.
8. Eiberg H, Berendt I, Mohr J. Assignment of dominant inherited nocturnal enuresis (ENUR1) to chromosome 13q. Nat Genet. 1995;10(3):354–356.
9. Norgaard JP, van Gool JD, Hjalmas K, Djurhuus JC, Hellstrom AL. Standardization and definitions in lower urinary tract dysfunction in children. J Urol. 2013;190(1):29–36.
10. Kamperis K, Hagstroem S, Rittig S. Prostaglandins and nocturnal enuresis: pathophysiological significance and perspectives. J Urol. 2014;191(5 Suppl):1566–1572.
11. Al‑Waili NS, Al‑Waili H, Saloom KY, Al‑Waili T, Al‑Waili A, Akmal M, Faiza Al‑Waili. Effect of carbamazepine on urinary volume and osmolality, water clearance, and serum osmolality in patients with primary enuresis. Eur Urol. 2006;50(4):844–849. doi:10.1016/j.eururo.2006.02.040
12. Al‑Waili NS. Carbamazepine to treat primary nocturnal enuresis: double‑blind study. Eur J Med Res. 2000;5(1):40–44.
13. Elena A, Francesca S, Antonella B, Cristina Z. Effectiveness of Carbamazepine in refractory secondary enuresis: case report. Clin Case Rep Int. 2023;7:1481.
14. Doyle C, Liao L, Lew D, et al. Inosine attenuates spontaneous activity in the rat bladder: mechanism via adenosine receptors and BK channels. Sci Rep. 2017;7:44416. doi:10.1038/srep44416
15. Werner ME, Thorneloe KS, Meredith AL, et al. BK channel deletion increases urinary bladder contractility: implications for detrusor overactivity. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;293(2):F403–F410.
16. Lee N, et al. Activation mechanism and novel binding sites of the BK Ca channel. Life Sci Alliance. 2024;7(10):e202402621.