KRONİK BÖBREK (YAŞ İLE BERABER ORTAYA ÇIKAN) YETERSİZLİĞİNİN İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ KOMPOZİSYON

KRONİK BÖBREK (YAŞ İLE BERABER ORTAYA ÇIKAN) YETERSİZLİĞİNİN İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ KOMPOZİSYON

Buluş; yaşlanma ile beraber ortaya çıkan kronik böbrek yetmezliğinin ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Methoxamine (1) 2x1, Alprostadil (2) 2x1 ve Nizofenone (3)  1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Yaşlanma, böbrek fonksiyonlarında ilerleyici yapısal ve işlevsel değişikliklerle karakterizedir. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) kademeli azalma, nefron kaybı, mikrovasküler nadirleşme, oksidatif stres artışı ve kronik düşük dereceli inflamasyon (inflammaging) süreci, yaşla birlikte kronik böbrek yetersizliği (KBY) gelişiminin temel biyolojik belirleyicileri arasında yer alır [1,2].

Ayrıca yaşlanmaya eşlik eden endotel disfonksiyonu, mitokondriyal zayıflama, fibrotik yeniden şekillenme ve epigenetik değişiklikler, böbreğin rejeneratif kapasitesini sınırlar ve fibrogenez sürecini hızlandırır [3]. Bu durum, yalnızca böbrek fonksiyon kaybına değil, aynı zamanda kardiyovasküler olaylar, anemi, mineral-bone bozuklukları ve metabolik dengesizliklerle karakterize sistemik komplikasyonlara yol açar.

Günümüzde klasik tedavi yaklaşımları (RAAS blokajı, SGLT2 inhibitörleri, kan basıncı ve glisemik kontrol) yaşlanmanın getirdiği çok katmanlı patofizyolojiyi tam olarak hedefleyememektedir. Bu nedenle, pleiotropik etki profiline sahip ajanlar ve biyobelirteç temelli bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri yaşlı popülasyonda KBY yönetiminde yeni ufuklar sunmaktadır [4,5].

Bu makale, yaşlanmaya bağlı kronik böbrek yetersizliğinin moleküler temellerini ve güncel tedavi yaklaşımlarını özetlemekte; çoklu mekanizmalara müdahale edebilen yeni farmakolojik stratejilerin teorik ve klinik potansiyelini tartışmaktadır.

Kronik Böbrek yetmezliği ilaç tedavisi ve dozları:

1. İ – Methoxamine:  2X1 ….. 1-6 ay
2. İ – Alprostadil: 2X1  …..  2 – 6 ay
3. İ – Nizofenone: 1X1 …. 1,5 – 2 ay

Kronik Böbrek yetmezliği ilaç tedavisi protokolü:

1. Kronik Böbrek yetmezliği ilaç tedavisinde ilaçları iki gruba ayır
2. Nizofenon  + Methoxamine:   1,5 – 2 ay
3. Alprostadil:  1.5- 2 ay
4. Tedavide kullanılacak gruptaki ilaçları sırayla 7 günde dönüşümlü değiştirerek kullan
5. Tedavi başarı beklentisi % 70 – 80.
6. Tedavi süresi: 1 – 1,5 – 6 ay
7. İlaç tedavisi bittikten sonra optimal iyileşmeye ulaşmak için iki ay ara verildikten sonra tedavi kürü aynen tekrarlanabilir.
8. Böbrek yetmezliği bitkisel tedavisi var; Doktor Teker Ballı KRBB gıda ilaç tedavisi beraber verilmeli,
9. Doktor Teker Ballı RMD – 1 ve RMD – 2 gıda seti KBY ilaç tedavisinden önce kullanılmalıdır.
10. İlaç tedavisi ile beraber Doktor Teker VitalPekmez kullanmak iyi olur.

Kronik Böbrek yetmezliği ilaç tedavisine destek tedaviler

1. Ozon terapi geçersiz
2. Kupa – hacamat terapi geçersiz
3. Sülük terapi geçersiz
4. Mikrosirkülasyon iyi olur
5. Akupunktur geçersiz
6. Tıbbi masaj; medikal tedavi bittikten sonra omurga kireçlenmesi için her bölgeye ayrı olmak üzere günde iki defa Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 - 30 gün uygulanmalı,
7. Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir
8. Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir
9. Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir
10. Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir.

Kronik Böbrek Hastalığında (CKD) Pleiotropik, Fazlı ve Dönüşümlü Tedavi Modeli: Teorik Yaklaşım

1. Mekanistik Dayanak: Ağ-Temelli Pleiotropik Yaklaşım

Kronik böbrek hastalığı (CKD), inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve hipoksi gibi iç içe geçmiş patolojik halkaların oluşturduğu dinamik bir ağ tarafından yönlendirilir. Bu çoklu eksen, tek hedefli tedavilere karşı direnç geliştirerek progresyonu sürdürür. Bu nedenle, ağın farklı düğümlerini eşzamanlı hedefleyen pleiotropik ve çok katmanlı bir yaklaşım gereklidir.

Önerilen model iki ilaç grubuna dayanır:

Grup 1: Nizofenone (1×1) + Alprostadil (2×1)

Bu tedavi grubunun temel amacı, kronik böbrek hastalığının (CKD) çok boyutlu patofizyolojisinde önemli rol oynayan oksidatif stres ve inflamasyonu baskılamak, aynı zamanda mikrosirkülasyonu iyileştirerek doku düzeyinde rejeneratif bir denge oluşturmaktır.

Nizofenone, güçlü bir serbest radikal süpürücü olarak özellikle hidroksil (·OH) ve peroksinitrit (ONOO⁻) gibi yüksek reaktiflikteki oksijen türlerini nötralize eder. Bu etkiyle hücre içi oksidatif yükü azaltır, lipid peroksidasyonu ve karbonil stresini sınırlar. Bununla birlikte AGE-RAGE ekseninin baskılanması, yalnızca karbonil stresini hafifletmekle kalmaz; aynı zamanda epigenetik inflamatuar hafızayı da zayıflatır. Bu durum, kronik inflamatuar yanıtların kalıcılığını azaltarak hücrelerin daha dengeli bir biyokimyasal ortama geçmesini sağlar.
Oksidatif stresin azalması sonucunda NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi proinflamatuar sinyal yollarının aktivasyonu da dolaylı olarak bastırılır. Bu mekanizmalar, hücresel düzeyde inflamatuar stresin azalmasına, sitokin üretiminin düşmesine ve inflamasyonun kontrol altına alınmasına katkı sağlar.

Alprostadil ise, cAMP/PKA sinyal yolunu aktive ederek NF-κB ve STAT3 gibi proinflamatuar transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini baskılar. Bu sayede IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinlerin üretimi azalır; doku mikroçevresi inflamasyondan arındırılmış, daha dengeli bir hale gelir. Ayrıca Alprostadil, TGF-β1/Smad eksenini inhibe ederek fibroblast aktivasyonunu sınırlar ve ekstrasellüler matriks (ECM) birikimini azaltır. Bu mekanizmalar, dokuda fibrotik progresyonun yavaşlamasına ve yenilenme kapasitesinin artmasına katkıda bulunur.

Alprostadil’in vazodilatör etkisi, özellikle peritübüler kapiller dolaşımı artırarak dokulara oksijen sunumunu iyileştirir. Bu durum, HIF-1α aktivasyonunun azalmasına yol açar ve hipoksi-fibrozis döngüsünü kırar. Mikrosirkülasyonun güçlenmesi, aynı zamanda Nizofenone’un antioksidan etkilerini tamamlayarak hücresel enerji metabolizmasının daha dengeli çalışmasını sağlar. Bu etkileşim, mitokondriyal fonksiyonların toparlanmasına ve hücrelerin metabolik esnekliğinin artmasına destek olur.

Bu iki ajanın birlikte kullanımı, CKD’nin çoklu patofizyolojik halkalarına karşı bütüncül bir müdahale sağlar. Bu sinerji sonucunda:

• İnflamatuar yük azalır,
• Oksidatif stres baskılanır,
• Mikrosirkülatuvar akım artar,
• Hipoksik ve fibrotik sinyaller zayıflar,
• Hücreler rejeneratif, antiinflamatuar ve antioksidan bir denge profiline geçer.

Sonuç olarak, Nizofenone ve Alprostadil’in birlikte kullanımı yalnızca patolojik süreçleri baskılamakla kalmaz; aynı zamanda dokuda homeostatik ve rejeneratif kapasitenin yeniden inşa edilmesini sağlar. Bu sayede fonksiyonel stabilite, oksijenizasyon ve metabolik esneklik güçlenir; kronik progresyon zinciri kırılarak hastalığın ilerleyişi yavaşlatılabilir.

Grup 2: Alprostadil (2×1) + Methoxamine (2×1)

Bu tedavi grubunun temel amacı, mikrohemodinamik dengeyi sağlamak, fibrozis sürecini kontrol altına almak ve nöroinflamasyonu azaltmaktır. Kronik böbrek hastalığında (CKD) ilerleyici doku hasarı, genellikle mikrosirkülatuvar instabilite, hipoksi ve buna bağlı fibrotik süreçlerin bir sonucu olarak ortaya çıkar. Bu nedenle, hem vazodilatör hem de tonik vazokonstriktör etkiye sahip ajanların dengeli bir şekilde kullanılması, böbrek perfüzyonunun sürekliliğini sağlamada kritik bir strateji oluşturur.

Methoxamine, selektif bir α₁-adrenerjik agonist olarak afferent arteriyol tonusunu korur ve böylece glomerüler filtrasyon basıncını denge altında tutar. Bu mekanizma, hiperfiltrasyonu sınırlayarak böbrek üzerindeki hemodinamik stresi azaltır. Aynı zamanda NF-κB ve IL-6 ekspresyonunu dolaylı olarak baskılayarak inflamatuar yükün azalmasına katkı sağlar. eNOS/iNOS modülasyonu sayesinde nitrik oksit (NO) dengesini düzenler, böylece hem oksijen sunumunu hem de endotelyal fonksiyonları destekler. Bu etkiler bir araya geldiğinde, Methoxamine mikrohemodinamik dengeyi stabilize eden, doku perfüzyonunu koruyan ve iskemik stres riskini azaltan önemli bir rol üstlenir.

Alprostadil, güçlü bir vazodilatör olarak peritübüler kapiller akımı artırır ve renal oksijen sunumunu iyileştirir. Bu artış, HIF-1α aktivasyonunu baskılayarak hipoksiye bağlı fibrotik sinyallerin zayıflamasına yol açar. Aynı zamanda TGF-β1/Smad ekseninin inhibisyonu sayesinde fibroblast aktivasyonu ve ekstrasellüler matriks (ECM) birikimi sınırlanır. Bu etkiler, böbrek dokusunda fibrogenezin yavaşlamasını ve mikrovasküler yapının korunmasını sağlar.

Ancak Alprostadil’in belirgin vazodilatör etkisi, bazı hastalarda sistemik hipotansiyon riski oluşturabilir ve bu durum glomerüler filtrasyon basıncında dalgalanmalara neden olabilir. İşte burada Methoxamine, tonik bir denge unsuru olarak devreye girer. α₁-adrenerjik agonizm yoluyla afferent arteriyol tonusunu korur, böylece perfüzyon basıncını optimal düzeyde tutar ve hipoperfüzyon riskini azaltır. Bu karşılıklı tamamlayıcı etki sayesinde Alprostadil’in vazodilatör etkisi, Methoxamine’in tonik desteğiyle dengelenir ve hemodinamik stabilite korunur.

Bu fizyolojik denge, yalnızca mikrosirkülatuvar akımın sürekliliğini sağlamakla kalmaz, aynı zamanda oksijen sunumunun sürekliliğini de güvence altına alır. Böylece hipoksi-fibrozis döngüsü kırılır, TGF-β1 aracılı fibrotik süreçler baskılanır ve mikrovasküler homeostaz yeniden tesis edilir.

Ayrıca Methoxamine’in NF-κB ve IL-6 gibi inflamatuar sinyalleri dolaylı baskılaması, Alprostadil’in antiinflamatuar ve antifibrotik etkileriyle birleşerek daha dengeli bir mikroçevre oluşturur. Bu sinerji, yalnızca hemodinamik dengeyi sağlamakla kalmaz, aynı zamanda moleküler düzeyde inflamasyonun ve fibrozisin kontrolüne de katkı sunar.

Sonuç olarak, Alprostadil ve Methoxamine kombinasyonu, perfüzyonun sürekliliğini sağlayarak oksijenizasyonu artırır, fibrogenezi sınırlar ve rejeneratif süreçleri destekler. Bu bütüncül etki, mikrosirkülasyonun korunması, hipoksinin baskılanması ve renal fonksiyonların stabilizasyonu açısından güçlü bir biyolojik zemin oluşturur.

Bu sinerjik strateji, CKD’nin patogenezinde yer alan dört ana eksene — inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve hipoksi — ardışık ve eşzamanlı müdahale ederek patolojik ağ dayanıklılığını zayıflatır, hastalığın ilerleyişini yavaşlatır ve fonksiyonel bütünlüğün korunmasına yardımcı olur.

7 Günlük Rotasyonun Bilimsel Gerekçesi
Kronik böbrek hastalığı gibi çoklu sinyal yollarının etkileşimiyle ilerleyen hastalıklarda, uzun süreli ilaç kullanımı sırasında reseptör duyarlılığının azalması, biyolojik tolerans gelişimi ve sinyal yorgunluğu tedavi etkinliğini sınırlayabilir. Bu nedenle fazlı ilaç rotasyonu, biyolojik sistemlerin homeostatik adaptasyonuna saygı duyan bir yaklaşım olarak geliştirilmiştir. Haftalık ilaç değişimi, her bir ajan tarafından hedeflenen sinyal yollarının aşırı stimülasyonunu engeller, reseptör ve ikinci haberci düzeyinde desensitizasyonu önler ve tedavi etkinliğini sürdürülebilir hale getirir.

1. Sinyal Duyarlılığının Korunması:

Haftalık rotasyon, özellikle Alprostadil’in etkilediği cAMP/PKA, Nizofenone’un aktive ettiği Nrf2/ARE ve Methoxamine’in hedeflediği α₁-adrenerjik eksenlerde aşırı stimülasyon sonucu oluşabilecek tachyphylaxis ve reseptör içselleşmesini sınırlar. Bu sayede sinyal yolları belirli bir süre aktif hale gelirken, bir sonraki haftada biyolojik bir toparlanma evresi yaşar. Bu denge, hem tedaviye duyarlılığın korunmasını hem de sinyal verimliliğinin uzun vadede devam etmesini sağlar.

1. Fazlı Uyar–Dinlendir Döngüsü:

Her ilaç, etkisini gösterdiği haftada belirli biyolojik hedefleri aktive ederken, takip eden haftalarda farklı ajanların devreye girmesiyle bu yollar kısa süreli bir dinlenme fırsatı bulur. Bu fazlı uyar–dinlendir ritmi, hücresel düzeyde mitokondriyal biyogenezin desteklenmesini, antioksidan genlerin (HO-1, SOD, GSH-Px) sürdürülebilir biçimde ekspresyonunu ve endotel fonksiyonlarının dengelenmesini sağlar. Böylece hücreler, sürekli uyarım yerine kontrollü periyotlarda etki alır ve toparlanma süreçleriyle daha kalıcı bir adaptasyon geliştirir.

1. Çapraz Sinyal Dengesi:

Kronik böbrek hastalığında patogenez; NF-κB, Nrf2, TGF-β1 ve HIF-1α gibi birbirini etkileyen çok sayıda yolaktan oluşur. NF-κB inflamasyonu artırırken Nrf2 antioksidan yanıtı destekler; TGF-β1 fibrozisi tetiklerken HIF-1α hipoksik adaptasyonları düzenler. Sürekli tek bir ajanın baskın kullanımı bu dengeyi bozarak bazı yolların aşırı aktivasyonuna neden olabilir. Haftalık rotasyon, bu sinyallerin periyodik ve dengeli biçimde devreye alınmasını sağlar, böylece ağ düzeyinde homeostatik bir denge kurulur.

1. Klinik Nüans:

Rotasyonun klinik uygulaması sırasında, hedef ortalama arter basıncı (MAP), volüm durumu ve biyobelirteç yanıtları dikkate alınarak tedavi mikro düzeyde ayarlanmalıdır. Örneğin, Alprostadil haftasında hipotansiyon eğilimi izlenirse Methoxamine fazı daha kısa aralıklarla uygulanabilir; oksidatif stres belirteçlerinde yükselme saptanırsa Nizofenone’un süresi uzatılabilir. Bu şekilde hasta bazlı dinamik ayarlamalarla, hemodinamik güvenlik ve biyolojik yanıt sürekliliği sağlanır.

Sonuç olarak, 7 günlük rotasyon prensibi; reseptör ve sinyal yorgunluğunu önleyen, mitokondriyal fonksiyonları koruyan, sinyal yolları arasında çapraz denge kuran ve bireyselleştirilmiş klinik izlemle optimize edilen bir tedavi yaklaşımı sunar. Bu sayede, kronik böbrek hastalığının çok katmanlı patofizyolojisine karşı biyolojik olarak sürdürülebilir ve uzun vadeli etkinlik hedeflenir.

Süre ve “İlaç Tatili” Yaklaşımı (1–6 Ay + 2 Ay Ara)

Tedavi, indüksiyon, stabilizasyon ve reset fazlarından oluşur:

• 0–2. Ay: Endüktif Faz — Nizofenone + Alprostadil ile inflamasyon ve oksidatif yük azaltılır, mikrosirkülasyon açılır.
• 3–6. Ay: Stabilizasyon Fazı — Alprostadil + Methoxamine ile mikrohemodinamik denge korunur, fibrogenez baskılanır.
• 2 Aylık Ara: Farmakodinamik Reset — Sinyal yolları bazale döner, reseptör duyarlılığı tazelenir, epigenetik hafıza konsolide olur.
• Kür Tekrarı: İlk kürle oluşan “zemin etkisi” ikinci uygulamada daha güçlü ve kalıcı yanıt sağlar.

Sonuç

Bu tedavi modeli, kronik böbrek hastalığının (CKD) karmaşık ve birbirini besleyen patofizyolojik halkalarına karşı fazlı, dönüşümlü ve dengeleyici bir strateji sunmaktadır. CKD’nin çoklu halka–tek ağ yapısı, inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve hipoksi gibi birbirine sıkı sıkıya bağlı süreçlerden oluşur. Tek bir yolak üzerine odaklanan tedaviler bu bütüncül ağı etkili biçimde modüle edemediğinden, hastalık progresyonu sıklıkla devam eder. Bu model, farklı biyolojik eksenleri hedefleyen üç ajanın — Nizofenone, Alprostadil ve Methoxamine — kontrollü rotasyonu ve fazlı uygulanışıyla, ağın zayıf noktalarına eşzamanlı müdahale etmeyi amaçlar.

Bu yaklaşım, yalnızca semptomatik kontrolü değil, hastalığın altında yatan biyolojik ağın yeniden yapılandırılmasını hedefler.
Modelin adreslediği temel sorunlar şunlardır:

• Tek-yolak körlüğü: Yalnızca bir patolojik mekanizmayı hedefleyen yaklaşımların aksine, bu model inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve hipoksi halkalarını birlikte ele alır.
• Sinyal toleransı ve desensitizasyon: Haftalık rotasyon prensibiyle reseptör yorgunluğu, tachyphylaxis ve sinyal yorgunluğu önlenir.
• Mikrosirkülatuvar instabilite: Alprostadil’in vazodilatör etkisi ve Methoxamine’in tonik α₁ desteği dengelenerek hemodinamik stabilite korunur.
• Epigenetik fibrotik hafıza: Nizofenone’un karbonil stresini azaltıcı ve Nrf2/HO-1 eksenini uyarıcı etkisiyle epigenetik düzeyde fibrotik yanıtlar baskılanır.

Modelin etkili ve güvenli bir şekilde uygulanabilmesi için bazı gereklilikler bulunmaktadır:

• Biyobelirteç rehberliği: CRP, IL-6, TGF-β1, 8-iso-PGF₂α, HIF-1α gibi parametrelerin düzenli takibi, tedavi yanıtının objektif değerlendirilmesini sağlar.
• Hedef-MAP odaklı titrasyon: Alprostadil ve Methoxamine arasındaki hemodinamik dengeyi korumak için ortalama arter basıncı (MAP) sürekli izlenmelidir.
• Düzenli güvenlik izlemi: Karaciğer fonksiyon testleri (AST/ALT), elektrolit düzeyleri, hematokrit ve böbrek fonksiyon parametreleri düzenli olarak takip edilmelidir.

Sonuç olarak, bu fazlı ve dönüşümlü yaklaşım, CKD’nin yalnızca progresyonunu yavaşlatma potansiyeline sahip değildir; aynı zamanda rejeneratif hücresel dengeyi yeniden kurma olasılığını da taşımaktadır. Bu sayede böbrek dokusunun yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü korunabilir, hastalığın uzun vadeli seyri olumlu yönde değiştirilebilir.

Modelin teorik etkinliği umut verici olmakla birlikte, bu yaklaşımın klinik geçerliliğinin kanıtlanabilmesi için biyobelirteç temelli, çok kollu faz II–III klinik çalışmaların planlanması gerekmektedir. Bu çalışmalar, hem biyokimyasal hem fonksiyonel düzeyde elde edilen kazanımların klinik sonlanımlara yansıyıp yansımadığını doğrulayacaktır.