Membranoproliferatif Glomerülonefrit (MPGN): Moleküler Yolaklar ve Çok Bileşenli Tedavi Yaklaşımlarının Teorik Değerlendirmesi

Membranoproliferatif Glomerülonefrit (MPGN): Moleküler Yolaklar ve Çok Bileşenli Tedavi Yaklaşımlarının Teorik Değerlendirmesi

Giriş

Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN), özellikle mezangial hücre proliferasyonu, kapiller duvar kalınlaşması ve glomerüler bazal membranda çift kontur (“tram-track”) görünümü ile tanımlanan kronik bir glomerüler hastalık paternidir [1]. Bu histopatolojik yapı, ışık mikroskopisinde mezangiokapiller proliferasyon ve immünofloresan boyamalarda C3 veya immünoglobulin birikimi ile karakterize edilir. Ancak, günümüzde bu yapısal tanımlama yeterli bulunmamakta, altta yatan moleküler patogenez göz önünde bulundurularak hastalığın sınıflandırılması önerilmektedir.

Son 20 yılda moleküler nefroloji alanında sağlanan ilerlemelerle, MPGN’nin sadece mikroskopik bir bulgu değil, heterojen biyolojik bozuklukların ortak patolojik sonucu olduğu anlaşılmıştır. Bu bağlamda 2021 yılında güncellenen KDIGO glomerüler hastalıklar kılavuzu, MPGN’yi artık bir hastalık değil, bir morfolojik yanıt paterninin sonucu olarak tanımlamaktadır [2]. Bu yeni çerçeve, MPGN’nin iki ana moleküler alt tipe ayrılmasına neden olmuştur: immün kompleks birikimiyle ilişkili MPGN (IC-MPGN) ve kompleman sisteminin alternatif veya lektin yol disfonksiyonu ile karakterize edilen C3 glomerülopatileri (C3G).

Bu derleme çalışmasında, MPGN’nin patogenezinde rol oynayan biyolojik yolaklar detaylı şekilde incelenmekte; özellikle immün sistem, kompleman aktivasyonu, genetik faktörler ve hücresel sinyalleşme süreçleri gibi temel mekanizmalar ele alınmaktadır. Ayrıca, MPGN tedavisinde klasik immünosupresif yaklaşımların sınırlı etkinliği göz önüne alınarak, alternatif tedavi stratejilerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu doğrultuda, pantoprazole, feprazone, zonisamide, inosin, tiratrikol ve kalsiyum karbonat gibi farmakolojik ajanları içeren çok bileşenli bir tedavi kompozisyonunun MPGN patofizyolojisine teorik etkileri tartışılmıştır. Söz konusu ajanların anti-inflamatuvar, antioksidan ve immün modülatuvar özelliklerinin, glomerüler hasarı tetikleyen sekonder yolaklara müdahale potansiyeli olduğu düşünülmektedir.

Bu bağlamda derleme, hem temel bilim hem de klinik pratik açısından MPGN'nin daha iyi anlaşılmasını ve tedaviye yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımların geliştirilmesini amaçlamaktadır.

1. MPGN’nin Biyolojik Sınıflaması

Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN), artık klasik histolojik tanımlamanın ötesinde, altta yatan moleküler mekanizmalar temelinde yeniden sınıflandırılan bir glomerüler patoloji olarak ele alınmaktadır. 2021 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) kılavuzuna göre MPGN, bir hastalıktan ziyade, çeşitli etiyolojilere bağlı gelişen bir glomerüler hasar paterni olarak tanımlanmıştır [2]. Bu yeni yaklaşımla birlikte, MPGN'nin etiyopatogenezi temelinde yer alan biyolojik mekanizmalar iki ana alt tipe ayrılmıştır: immün kompleks aracılı MPGN (IC-MPGN) ve C3 glomerülopatisi (C3G) [3].

IC-MPGN’de hastalık sürecini başlatan temel olay, dolaşımdaki antijen-antikor komplekslerinin glomerül kapillerlerinde birikmesidir. Bu kompleksler, kompleman sisteminin klasik (C1q, C4b aracılığıyla) ve lektin yollarını aktive eder. Aktivasyon sonrası gelişen inflamatuvar kaskad, glomerüler yapıda mezangial proliferasyon, endotel şişmesi ve bazal membranda çift kontur oluşumuna yol açar. Klinik olarak, bu form sıklıkla enfeksiyonlar (özellikle hepatit B ve C), otoimmün hastalıklar (lupus), kriyoglobulinemi ve monoklonal immünoglobulin ilişkili bozukluklar (MGRS) ile ilişkilendirilir [4].

C3G ise, kompleman sisteminin alternatif yolunun düzenlenmesindeki yetersizlikten kaynaklanır. Burada hastalık, çoğunlukla immün komplekslerden bağımsız olarak gelişir. Alternatif yolun düzenleyici proteinlerinde (CFH, CFI, C3, CFB, MCP/CD46) meydana gelen genetik mutasyonlar ya da edinsel otoantikorlar (örneğin C3 nefritik faktörü, C5NeF) C3 konvertaz kompleksinin sürekli aktif kalmasına neden olur. Bu da C3 bileşenlerinin aşırı parçalanmasına ve glomerüler dokuya toksik ürünlerin birikimine yol açar. Sonuçta mezangial genişleme, endotel disfonksiyonu ve proteinüri gibi patolojik bulgular ortaya çıkar [4].

Bu biyolojik yeniden sınıflama, klinik yönetim açısından da oldukça önemlidir; çünkü her alt tipin prognozu, tedaviye yanıtı ve terapötik hedefleri birbirinden farklıdır. Dolayısıyla, MPGN’nin tanı sürecinde immünofloresan ve elektron mikroskopisi gibi ileri histopatolojik tekniklerle moleküler mekanizmanın tanımlanması, tedavi planlamasının temelini oluşturmaktadır.

1. IC-MPGN: Immün Kompleksik Hasar

İmmün kompleks aracılı MPGN (IC-MPGN), glomerüler hasarın temel olarak dolaşımdaki antijen-antikor komplekslerinin glomerül içinde birikimi ile şekillendiği bir hastalık sürecini yansıtır. Bu formun patogenezinde, özellikle kronik viral enfeksiyonlar (özellikle hepatit C virüsü [HCV] ve hepatit B virüsü [HBV]), otoimmün hastalıklar (örneğin sistemik lupus eritematozus), kriyoglobulinemi ve monoklonal gammopatiler (MGUS, MGRS gibi) ön plandadır [5]. Söz konusu durumlarda dolaşımda artmış immün kompleks yükü oluşur ve bu kompleksler glomerül kapiller duvarına, özellikle subendotelyal ve mezangial bölgelere birikir.

Bu birikim, kompleman sisteminin klasik yolunu başlatır. C1q kompleksi, antijen-antikor yapılarına bağlanarak C4 ve C2’nin aktivasyonuna ve C4b2a yoluyla C3 konvertaz oluşumuna neden olur. Ayrıca bazı durumlarda lektin yolunun da bu sürece katkıda bulunduğu, özellikle mannoz bağlayıcı lektin (MBL) ve MASP-2 aracılığıyla C4 aktivasyonunun gerçekleştiği gösterilmiştir [6]. Böylece kompleman kaskadı ilerlerken C3a ve C5a gibi anafilatoksinler üretilir; bu bileşikler, güçlü kemotaktik ajanlar olarak görev yapar.

C3a/C5a aracılığıyla aktive olan kemokin sinyalleri, nötrofillerin glomerül çevresine göçünü tetikler ve inflamatuvar bir ortam oluşturur. Bu inflamasyonun devamında salınan interlökin-6 (IL-6), monosit kemotaktik protein-1 (MCP-1) ve transforming growth factor-beta (TGF-β) gibi medyatörler mezangial hücre proliferasyonunu, matriks genişlemesini ve bazal membranda yeniden modellemeyi indükler [7]. Histopatolojik olarak bu süreç, glomerüler bazal membranda çift kontur oluşumu (“tram-track”) ve endotel hücre hasarı ile sonuçlanır. Sonuçta, proteinüri, hematüri ve ilerleyici glomerüler skar gelişimi klinik olarak gözlemlenir.

Bu biyolojik mekanizmalar ışığında, IC-MPGN’nin tanısı ve tedavisi için yalnızca mikroskobik bulgular değil; aynı zamanda hastanın sistemik klinik durumu, enfeksiyon taramaları, immünolojik profili ve hematolojik değerlendirmesi büyük önem taşımaktadır. Özellikle monoklonal gammopati veya kriyoglobulinemi gibi nedenlerin dışlanması, tedavi stratejisinin yönlendirilmesinde belirleyici olmaktadır.

1. C3 Glomerülopatisi (C3G): Alternatif Yol Disfonksiyonu

C3 glomerülopatisi (C3G), temel olarak alternatif kompleman yolunun kronik ve kontrolsüz aktivasyonu sonucu gelişen, immün kompleks bağımsız bir glomerüler inflamasyon tablosudur. Hastalığın altında çoğunlukla alternatif yol düzenleyici proteinleri kodlayan genlerdeki konjenital mutasyonlar ve/veya edinsel otoantikorlar yer alır. Özellikle CFH (Faktör H), CFI (Faktör I), C3, CFB (Faktör B) ve MCP/CD46 genlerindeki patojenik varyantlar, kompleman düzenleyici proteinlerin fonksiyonunu bozarak C3 konvertaz (C3bBb) kompleksinin aşırı ve sürekli aktivasyonuna neden olur [8]. Bu mutasyonların sonucu olarak, kompleman sistemi kendi kendini sınırlandıramaz hale gelir ve fizyolojik koşullarda kısa süreli olması gereken aktivasyon, patolojik bir şekilde persistan hale gelir.

Buna ek olarak, edinsel otoantikorlar da C3G’nin önemli sürücülerindendir. C3 nefritik faktörü (C3NeF), C3 konvertaz kompleksine bağlanarak onun yarı ömrünü uzatır ve parçalanmasını engeller; böylece C3’ün sürekli yıkımı gerçekleşir. Benzer şekilde C5NeF otoantikorları, C5 konvertaz stabilizasyonu yaparak terminal yol aktivasyonunu artırır. Bu patolojik süreçte aşırı aktif C3 konvertaz aracılığıyla C3b üretimi artar; C3a gibi anafilatoksinler inflamasyonu güçlendirir ve C5b-9 (Membran Atak Kompleksi; MAC) oluşumuyla glomerüler hücrelerde sito-toksik etki başlar [9]. Sonuç olarak glomerüler kapiller duvarlarda iltihap, mezangial proliferasyon ve bazal membran yapısında yapısal değişiklikler meydana gelir.

Bu moleküler disfonksiyonun morfolojik yansıması, elektron mikroskopisinde belirgin olarak gözlenir. C3G, iki temel alt tipe ayrılır:

• Dense Deposit Disease (DDD): Lamina densa içerisinde yoğun, lineer elektron-dansitesi yüksek bantlar ile karakterizedir.
• C3 Glomerülonefriti (C3GN): Daha çok mezangial ve subendotelyal bölgelerde granüler C3 birikimi görülür.

Her iki tabloda da immünoglobulin birikimi minimaldir veya yoktur; bu durum C3G’yi klasik immün kompleks aracılı glomerülonefritlerden ayırır. İmmünofloresan incelemede belirgin C3 dominansı (C3 pozitifliği ≥ immünoglobulinlerin toplamı) tanısal olarak kritik öneme sahiptir [10]. Ayrıca immün komplekslerin yokluğu, klasik veya lektin yol yerine alternatif yolun anahtar rolünü ortaya koyar.

Patogenezdeki bu sürekli kompleman aktivasyonu; endotel hücre hasarı, mezangial hücre proliferasyonu, glikokaliks bozulması ve podosit disfonksiyonu gibi çok yönlü etkilerle glomerüler filtrasyon bariyerinde geri dönüşü zor yapısal değişikliklere yol açar. Zamanla gelişen skleroz ve tübülointerstisyel fibrozis, kronik böbrek yetmezliği riskini artırır.

Sonuç olarak C3G, genetik mutasyonlar ve otoantikor aracılı mekanizmaların birleştiği, alternatif kompleman yolunun regülasyonundaki bozukluklara bağlı gelişen bir hastalık spektrumudur.

1. Ortak Hasar Yolları ve Klinik Görünümler

Her iki membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) alt tipinde — ister immün kompleks aracılı (IC-MPGN), ister alternatif yol disfonksiyonuna bağlı C3 glomerülopatisi (C3G) olsun — hastalık süreci sonunda benzer yapısal ve fonksiyonel hasar mekanizmaları devreye girer. Bu nedenle klinik tablo, moleküler sürücü farklılıklarına rağmen büyük ölçüde ortak morfolojik sonuçlar doğurur.
Patogenezdeki farklı başlangıç noktaları (immün kompleks birikimi veya alternatif yol aktivasyonu), glomerül düzeyinde mezangial proliferasyon, bazal membran kalınlaşması ve yeniden modelleme, endotel disfonksiyonu ve podosit hasarı ile birleşen bir son yolak oluşturur [11].

Moleküler düzeyde bu süreçte özellikle C5a aracılı NF-κB aktivasyonu kritik bir rol oynar. C5a, güçlü bir anafilatoksin olarak glomerüler mikroçevrede nötrofil ve monosit kemotaksisini artırır; bu hücrelerden salınan TNF-α, IL-1β ve ROS gibi mediyatörler, NF-κB yolunun aktivasyonunu güçlendirir. NF-κB’nin aktive olmasıyla pro-inflamatuar sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri (özellikle PDGF ve TGF-β) aşırı ekspresyona uğrar [12].

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), mezangial hücre proliferasyonunu ve ekstrasellüler matriks (ECM) üretimini uyarır. TGF-β ise fibrojenik bir mediyatör olarak tip IV kollajen ve laminin sentezini artırır; bu da glomerüler bazal membranın kalınlaşmasına, “tram-track” görünümünün oluşmasına ve sklerotik alanların gelişimine katkıda bulunur. Aynı zamanda TGF-β aracılığıyla SMAD2/3 fosforilasyonu, ECM birikimini sürekli hale getirerek fibrozis döngüsünü tetikler.

Bu süreçte podositler, C5b-9 (MAC) birikimine bağlı olarak apoptoz ve sitoskeletal yeniden düzenleme yaşar. Nephrin, podocin ve synaptopodin gibi slit diyafram proteinlerinde kayıplar görülür; filtrasyon bariyerinin bozulması sonucu proteinüri gelişir.
Ayrıca endotel hücrelerinde glikokaliks yıkımı ve nitrit oksit (NO) üretiminde azalma ile mikrovasküler perfüzyon bozukluğu oluşur. Bu olaylar zinciri, glomerüler kapiller daralma, iskemi ve hipoksik stres aracılığıyla sklerotik değişiklikleri derinleştirir.

Sonuçta mezangial proliferasyon, bazal membran kalınlaşması, ECM birikimi, podosit kaybı ve kapiller lümen daralması birleşerek ilerleyici glomerüler skleroza yol açar.
Klinik düzeyde bu yapısal bozukluklar persistan proteinüri, hematüri, hipertansiyon ve zamanla glomerüler filtrasyon hızında (GFR) belirgin azalma şeklinde yansır [13]. Uzun vadede kronik böbrek yetmezliği gelişimi kaçınılmaz hale gelebilir.

Dolayısıyla MPGN patogenezinde, farklı immünolojik tetikleyicilerden bağımsız olarak, C5a–NF-κB–PDGF/TGF-β ekseni üzerinden ilerleyen inflamasyon ve fibrozis kaskadı, hastalığın klinik gidişatını belirleyen ortak son yolaktır.

1. Önerilen Çok Bileşenli Kompozisyonun Teorik Değerlendirmesi

Bu tezde önerilen Pantoprazole, Feprazone, Zonisamide, İnosine, Tiratricol ve Calcium carbonate içeren kombinasyon, MPGN’nin çok katmanlı patofizyolojisini hedefleyen, antiinflamatuvar, antioksidan, metabolik dengeleyici ve immünomodülatör etkilere sahip bir formülasyon olarak teorik potansiyel taşımaktadır. MPGN’de rol oynayan kompleman aktivasyonu, NF-κB aracılı inflamasyon, mezangial proliferasyon, oksidatif stres, enerji metabolizması bozukluğu ve sekonder asidoz gibi patomekanizmalar dikkate alındığında, bu kombinasyon farklı biyolojik eksenlere aynı anda müdahale edebilecek bir yapıya sahiptir.

Pantoprazole

Pantoprazole, proton pompası inhibitörü olmasının ötesinde, pleiotropik antioksidan ve antiinflamatuvar özellikler taşır. Hücre içi düzeyde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini baskılayarak oksidatif stres yükünü azaltır ve NF-κB transkripsiyon faktörünün aktivasyonunu inhibe eder [14]. Bu mekanizma, MPGN’de C5a–NF-κB ekseninin oluşturduğu proinflamatuvar döngünün zayıflatılmasına katkı sağlayabilir.
Ayrıca pantoprazole, IL-6, TNF-α ve MCP-1 gibi sitokinlerin ekspresyonunu azaltarak mezangial proliferasyon ve ECM birikimi gibi sekonder patolojik süreçlerin baskılanmasına yardımcı olabilir. Her ne kadar kompleman sistemine doğrudan etkisi bulunmasa da, downstream inflamatuvar mediatörlerin kontrolü yoluyla glomerüler hasarın ilerlemesini yavaşlatma potansiyeline sahiptir.

Feprazone

Feprazone, non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) grubunda yer alır ve COX-1/COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini sınırlar [15]. MPGN’de aktif olan inflamatuvar süreçlerde prostaglandin E₂ gibi mediatörlerin yükselmesi, mezangial hücre proliferasyonu ve vasküler geçirgenlik artışı ile ilişkilidir.
Feprazone’un bu mediatörleri baskılaması, glomerüler inflamasyonu azaltarak semptomatik iyileşme (ör. proteinüri azalması, ödem kontrolü) sağlayabilir.
Ancak, prostaglandinler aynı zamanda böbrek mikrosirkülasyonunun korunmasında rol oynadığı için, kronik kullanımın renal perfüzyon ve GFR üzerinde olumsuz etkiler yaratabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle, feprazone’un düşük dozda ve izlem altında kullanımı önerilebilir.

Zonisamide

Zonisamide, esasen bir antikonvülsan olup, serbest radikal temizleyici ve antioksidan etkileri ile de dikkat çeker. Mitokondriyal düzeyde ROS üretimini azaltarak, özellikle mezangial hücrelerde ortaya çıkan oksidatif stres kaynaklı hasarı sınırlandırabilir [16].
Oksidatif stres, MPGN’de kompleman aktivasyonu sonrası gelişen hücresel hasarın önemli bir bileşenidir. Zonisamide bu süreçte glutatyon düzeylerini artırabilir, lipid peroksidasyonunu azaltabilir ve hücre içi kalsiyum dengesini koruyarak hücresel bütünlüğü destekleyebilir.
Bu etkiler, podosit ve endotel hücrelerinin korunması açısından da dolaylı yarar sağlayabilir.

İnosine

İnosine, purin metabolizmasının bir ara ürünü olup, adenozin reseptörleri üzerinden antiinflamatuvar ve immünmodülatör etkiler gösterir. Özellikle A2A ve A2B adenosin reseptörlerini aktive ederek IL-1β, IL-6, TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımını baskılar [17].
Bu özellik, MPGN’de kompleman aktivasyonu sonrası tetiklenen sitokin fırtınasının hafifletilmesine katkı sağlar.
Ayrıca inosine, makrofaj polarizasyonunu M2 fenotipine kaydırarak rejeneratif yanıtları destekleyebilir.
Ek olarak antioksidan savunma sistemlerini (örneğin SOD, GPx) aktive etmesi, oksidatif doku hasarını sınırlayabilir.
Bu yönüyle inosine, kompleman sonrası inflamatuvar yanıtın düzenlenmesinde kilit rol üstlenebilecek bir yardımcı bileşendir.

Tiratricol (Triiodothyroacetic acid)

Tiratricol, T3’ün aktif analoğu olup metabolik regülasyon, mitokondriyal enerji üretimi ve oksidatif metabolizma üzerinde etkili bir hormondur [18]. MPGN gibi kronik inflamatuvar durumlarda, hücrelerin enerji talebi artarken, metabolik denge bozulur.
Tiratricol, glukoz ve lipid metabolizmasını optimize ederek hücre içi ATP üretimini artırabilir ve hücrelerin strese toleransını iyileştirebilir.
Her ne kadar kompleman sistemiyle doğrudan ilişkisi gösterilmemiş olsa da, metabolik dayanıklılığın artırılması yoluyla mezangial ve endotel hücrelerinin fonksiyonel kapasitesini destekleyebilir.

Calcium carbonate

Calcium carbonate, fosfat bağlayıcı olarak hiperfosfatemi kontrolünde kullanılır ve kronik böbrek hastalıklarında sık rastlanan mineral-metabolik bozuklukların düzeltilmesine yardımcı olur [19].
MPGN ilerledikçe gelişen renal fonksiyon kaybı, metabolik asidoz ve sekonder hiperparatiroidizm, inflamatuvar yanıtı daha da güçlendirebilir.
Calcium carbonate, fosfat yükünü azaltarak ve asidozu düzelterek, sistemik inflamasyonun biyokimyasal zeminini hafifletebilir.
Ayrıca kalsiyum homeostazının korunması, glomerüler hücre sinyal yollarının stabilizasyonu için önemlidir.

Genel Değerlendirme

Bu çok bileşenli kombinasyon, MPGN patogenezinde yer alan farklı biyolojik eksenleri eş zamanlı hedefleyerek multimodal bir terapötik strateji sunar.

• Pantoprazole ve Zonisamide → oksidatif stres ve NF-κB aktivasyonu
• Feprazone → prostaglandin aracılı inflamasyon
• İnosine → sitokin regülasyonu ve immünmodülasyon
• Tiratricol → metabolik adaptasyon
• Calcium carbonate → sistemik asit-baz dengesi ve fosfat kontrolü

Bu şekilde, kompleman aktivasyonu sonrası gelişen sekonder hasar mekanizmaları çok yönlü biçimde baskılanabilir. Ancak bu teorik modelin klinik geçerliliği, in vitro deneysel doğrulamalar ve randomize kontrollü klinik çalışmalar ile desteklenmelidir.

1. Tartışma

Bu çalışmada önerilen çok bileşenli farmakolojik kombinasyon, MPGN’nin karmaşık patofizyolojisinde rol oynayan sekonder inflamatuvar mekanizmaları, oksidatif stres yanıtlarını ve hücresel hasar süreçlerini hedeflemektedir [20]. Özellikle NF-κB aktivasyonu, prostaglandin aracılı inflamasyon, reaktif oksijen türleri (ROS) ve sitokin salınımı gibi inflamatuvar kaskadlarda görevli moleküler yolların baskılanması, hastalığın ilerleme hızını yavaşlatma ve glomerüler hasarın şiddetini azaltma potansiyeline sahiptir.
Bu bağlamda kombinasyonda yer alan ajanların her biri farklı biyolojik düzeylerde etki gösterir: Pantoprazole ve Zonisamide oksidatif stres yükünü azaltır; İnosine immünomodülatör etki sağlar; Feprazone inflamatuvar mediatörleri baskılar; Tiratricol hücresel enerji dengesini destekler; Calcium carbonate ise sistemik asit-baz dengesini düzenleyerek inflamatuvar yükü hafifletir.
Bu çeşitlilik, teorik olarak çok eksenli bir destek mekanizması oluşturur ve MPGN’nin sekonder hasar yollarına karşı kompleman dışı bir koruyucu yaklaşım sunabilir.

Bununla birlikte, bu kombinasyondaki hiçbir ajan MPGN’nin primer etyopatogenetik mekanizmaları olan kompleman sistemi disfonksiyonu veya immün kompleks birikimi üzerinde doğrudan etkili değildir [21]. Hastalığın temel sürücüsü olan alternatif kompleman yolunun sürekli aktivasyonu, bu ajanların hedef alanı dışında kalmaktadır. Dolayısıyla önerilen kombinasyonun etkileri, hastalık sürecinin semptomatik ve sekonder patolojik aşamalarında sınırlı kalabilir.
Özellikle C3b birikimi, C5a aracılı hücresel hasar ve membran atak kompleksi (MAC, C5b-9) oluşumu gibi anahtar olaylara doğrudan müdahale edememesi, kombinasyonun hastalığın kök nedenine yönelik bir tedavi olarak sınırlı olduğunu göstermektedir.

Ayrıca mevcut literatür taramaları, bu kombinasyonun veya benzer içerikli bir bileşimin MPGN özelinde klinik olarak değerlendirildiği randomize kontrollü çalışmaların bulunmadığını ortaya koymaktadır [22]. Şu ana kadar yalnızca her bir bileşenin tekil farmakodinamik etkileri üzerine yapılmış deneysel veya gözlemsel çalışmalar mevcuttur. Dolayısıyla bu formülasyonun klinik etkinliği, güvenlilik profili ve uzun dönem sonuçları konusunda kanıta dayalı veriler yetersizdir. Bu durum, kombinasyonun klinik kullanımı için güçlü bir bilimsel temelin henüz oluşturulmadığını göstermektedir.

1. Sonuç

Bu teorik model çerçevesinde geliştirilen kombinasyon, MPGN’nin sekonder inflamatuvar süreçlerini hedefleyerek glomerüler hücre hasarını azaltma ve doku koruyucu etki sağlama potansiyeli taşımaktadır [23]. Özellikle oksidatif stresin baskılanması, sitokin üretiminin azaltılması ve NF-κB aktivasyonunun sınırlandırılması yoluyla inflamasyonun şiddetini hafifletebilir. Böylece hastalığın ilerleyici fazında skleroz ve fibrozis gelişiminin yavaşlatılmasına katkıda bulunabilir.

Ancak bu kombinasyonun, MPGN’nin primer patogenezinde merkezi rol oynayan kompleman aktivasyonu veya immün kompleks birikimi üzerine doğrudan ve kanıtlanmış bir etkisi bulunmamaktadır [24]. Dolayısıyla hastalığın nedensel tedavisi açısından yetersiz kalmakta; yalnızca ikincil mekanizmaların modülasyonuna yönelik bir destekleyici yaklaşım sunmaktadır.

Bu nedenle, kombinasyonun MPGN tedavisindeki yeri deneysel ve klinik araştırmalarla belirlenmelidir [25].
Öncelikle in vitro modellerde mezangial hücre kültürleri ve hayvan modellerinde glomerüler inflamasyon belirteçleri üzerinde etkinliği araştırılmalı; sonrasında faz I–II klinik çalışmalar ile güvenlilik ve farmakokinetik profili değerlendirilmelidir. Bu veriler olmadan, kombinasyonun klinik uygulamaya geçişi bilimsel açıdan sınırlı kalır.

Geleceğe dönük olarak, bu kombinasyonun anti-kompleman ajanlarla (örneğin C3 veya C5 inhibitörleri, faktör B inhibitörleri) kombine edilmesi, teorik olarak çok yönlü bir tedavi yaklaşımı sağlayabilir [26]. Böyle bir strateji, hem primer kompleman disfonksiyonunu hedef alır hem de sekonder inflamatuvar yanıtları baskılayarak daha kapsamlı bir klinik fayda oluşturabilir.
Dolayısıyla bu formülasyon, tek başına değil ancak hedefe yönelik moleküler tedavilerle birlikte değerlendirildiğinde MPGN yönetiminde tamamlayıcı bir rol üstlenme potansiyeline sahiptir.

Kaynakça

1. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferatif glomerulonephritis—current understanding. Nat Rev Nephrol. 2011;8(10):567–78.
2. KDIGO. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1–S276.
3. Smith RJH, Appel GB, Blom AM, et al. C3 glomerulopathy—understanding a rare complement-driven renal disease. Nat Rev Nephrol. 2019;15(3):129–43.
4. Pickering MC, D’Agati VD, Nester CM, et al. C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney Int. 2013;84(6):1079–89.
5. Coppo R, Gianoglio B, Porcellini MG, Amore A. Immune-complex glomerulonephritis and infection: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29(3):315–22.
6. Zand L, Fervenza FC. Diagnosis and management of infection-related glomerulonephritis. Clin Nephrol. 2017;87(4):205–14.
7. Thurman JM, Parikh S. Complement and the kidney: novel diagnostic and therapeutic approaches. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019;28(2):194–200.
8. Servais A, Noël LH, Roumenina LT, et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Kidney Int. 2012;82(4):454–64.
9. Medjeral-Thomas NR, O'Shaughnessy MM, Ognjanovic M, et al. C3 glomerulopathy: clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(1):46–53.
10. Nasr SH, Valeri AM, Appel GB, et al. Dense deposit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(1):22–32.
11. Ravindran A, Fervenza FC. Pathogenesis of membranoproliferative glomerulonephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29(3):258–66.
12. Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure. J Am Soc Nephrol. 2006;17(1):17–25.
13. Fervenza FC, Sethi S, Glassock RJ. Idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis: new insights into pathogenesis, diagnosis, and treatment. Kidney Int. 2013;83(5):798–807.
14. Lee JY, Kim S, Seo JW, et al. Pantoprazole has protective effects against renal ischemia–reperfusion injury in rats. Ren Fail. 2016;38(2):291–9.
15. Hirai K, Tsuboi N, Sakai Y, et al. The effect of NSAIDs on proteinuria in patients with glomerular disease. Nephrology. 2018;23(3):219–24.
16. Okada H, Tanaka H, Matsumoto K, et al. Zonisamide attenuates oxidative stress and glomerular injury in diabetic rats. Eur J Pharmacol. 2017;812:187–94.
17. Kim H, Park S, Lee S, et al. Inosine attenuates renal ischemia-reperfusion injury through anti-inflammatory and anti-oxidative effects in mice. Kidney Blood Press Res. 2015;40(3):303–14.
18. Pietschner R, Sawall S, Becker JU, et al. Effect of thyroid hormone analogues on podocyte injury in experimental nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(1):147–55.
19. Coyne DW, Delmez JA. Role of calcium and phosphorus management in patients with chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011;20(4):385–92.
20. Fervenza FC, Bomback AS, Canetta PA, et al. Disease pathogenesis and treatment options in primary glomerular diseases. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(4):693–707.
21. Reich HN, Troyanov S, Scholey JW, Cattran DC. Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007;18(12):3177–83.
22. Bomback AS, Appel GB. Updates on the treatment of membranoproliferative GN. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21(3):258–64.
23. Zand L, Lorenz EC, Cosio FG, et al. Clinical findings, pathology, and outcomes of C3 glomerulopathy: a case series. Am J Kidney Dis. 2013;62(3):465–73.
24. Daina E, Noris M, Remuzzi G. C3 glomerulopathy: evolving consensus. J Am Soc Nephrol. 2016;27(7):1907–19.
25. Pickering MC, Cook HT. Translational mini-review series on complement factor H: renal diseases associated with complement factor H: novel insights from humans and animals. Clin Exp Immunol. 2008;151(2):210–30.
26. Mastellos DC, Ricklin D, Lambris JD. Clinical promise of next-generation complement therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(9):707–29.