Kronik Böbrek Hastalığında (CKD) Yeni Moleküler Hedefli Yaklaşımlar

Kronik Böbrek Hastalığında (CKD) Yeni Moleküler Hedefli Yaklaşımlar: Alprostadil, Methoxamine ve Nizofenone’un Patofizyolojik Temellere Dayalı Teorik Etkinliklerinin Karşılaştırmalı Değerlendirmesi

Özet

Kronik böbrek hastalığı (CKD), inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluklarının birbirini beslediği çok katmanlı bir patofizyolojik ağ ile karakterizedir. Klasik tedaviler çoğunlukla tek bir halkayı hedeflediğinden, hastalık progresyonu sıklıkla devam etmektedir. Bu nedenle pleiotropik etkilere sahip yeni ajanların araştırılması önem kazanmıştır.
Bu derleme, Alprostadil (PGE₁ analoğu), Methoxamine (α₁-agonist) ve Nizofenone (antioksidan ajan) adlı üç farmakolojik ajanın, CKD’nin dört temel patolojik ekseni olan inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluğuna karşı teorik etki profillerini karşılaştırmalı olarak değerlendirmektedir. Mevcut literatür ve preklinik veriler ışığında, bu ajanların çoklu hedefli terapötik potansiyelleri, sinerjik etkileri ve translasyonel önemi tartışılmıştır.

1. Giriş

Kronik böbrek hastalığı (CKD), dünya genelinde mortalite ve morbiditeyi artıran, prevalansı giderek artan bir halk sağlığı sorunudur [1]. Hastalığın moleküler patogenezi; inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluğu gibi birbirine bağlı halkalardan oluşur [2,3].
Erken evrelerde NF-κB, NLRP3 inflammasomu ve JAK/STAT gibi inflamatuvar sinyal yollarının aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α) artışına yol açar [5,6]. Bu süreç, mitokondriyal disfonksiyon ve reaktif oksijen türleri (ROS) birikimiyle birleşerek oksidatif stresi artırır. Nrf2/Keap1 yolunun baskılanması, antioksidan savunma kapasitesini azaltarak hasarı derinleştirir [7].
İlerlemiş evrelerde, TGF-β1, Wnt ve Notch gibi profibrotik sinyaller, fibroblast aktivasyonu ve ECM birikimini tetikleyerek glomerüloskleroz oluşturur [8]. Aynı zamanda peritübüler kapiller kaybı ve HIF-1α aktivasyonu, hipoksik mikroçevreyi kalıcı hale getirir [10].
Bu karmaşık ağın modülasyonu için klasik RAAS baskılayıcı ajanlar tek başına yeterli değildir. Bu nedenle, birden fazla patolojik halkayı aynı anda hedefleyen, pleiotropik etki profiline sahip ajanlar ön plana çıkmaktadır. Bu derleme, bu amaçla Alprostadil, Methoxamine ve Nizofenone’un teorik etkinliğini değerlendirmektedir.

2. CKD Patofizyolojisinin Ana Halkaları

Kronik böbrek hastalığı (CKD), birbirini karşılıklı olarak besleyen dört temel patolojik eksenin – inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluğu – etkileşimi ile ilerleyen kompleks bir hastalıktır. Bu eksenler, hücresel düzeyde sinyal yolaklarının aktivasyonu, immün sistemin sürekli uyarımı, metabolik dengesizlikler ve vasküler adaptasyon bozuklukları yoluyla hastalığın progresif doğasını belirler [1–4]. Her bir patolojik halka, hem kendi içinde hasar oluşturur hem de diğer halkaları aktive ederek bir kısır döngü meydana getirir. Bu nedenle, CKD’nin tedavisinde çoklu yolakları hedefleyen pleiotropik stratejiler gerekmektedir.

2.1 İnflamasyon

CKD’nin en erken ve belirleyici patolojik süreçlerinden biri kronik inflamatuar mikroçevrenin oluşmasıdır. Glomerüler ve tübülointerstisyel dokuda, NLRP3 inflammasomu, NF-κB ve JAK/STAT gibi proinflamatuar sinyal yolları sürekli aktif hale gelir [5,6]. Bu yolların aktivasyonu, IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin aşırı salınımına yol açar. Bu sitokinler yalnızca immün hücreleri değil, aynı zamanda mezangial hücreleri, podositleri ve endotelyal hücreleri de etkileyerek doku düzeyinde apoptoz, endotel disfonksiyonu ve fibrogenezi tetikler. Kronik inflamatuar durum, lokal oksidatif stresi artırır, mitokondriyal hasarı derinleştirir ve profibrotik faktörlerin (örneğin TGF-β1) sürekli üretimini destekler. Bu nedenle inflamasyon, CKD’nin ilerlemesinde tetikleyici ve sürdürücü bir merkez işlevi görür [5,6].

2.2 Oksidatif Stres

CKD’de mitokondriyal disfonksiyon ve NADPH oksidaz aktivasyonu, reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikmesine yol açar. Artan ROS düzeyleri, hücresel lipidler, proteinler ve DNA üzerinde oksidatif hasar oluşturarak fonksiyonel bozulmalara neden olur. Normal şartlarda bu stres, Nrf2/Keap1 ekseni üzerinden aktive edilen antioksidan savunma sistemiyle dengelenir. Ancak CKD’de Nrf2 yolunun baskılanması, HO-1, SOD ve GSH-Px gibi savunma enzimlerinin azalmasına yol açar [7]. Bu durum oksidatif stresin kontrolsüz şekilde artmasına neden olur. Ayrıca ROS birikimi, NF-κB yolunun aktivasyonunu güçlendirerek inflamatuar yanıtı daha da şiddetlendirir. Sonuçta, inflamasyon ve oksidatif stres arasında kendi kendini besleyen bir döngü oluşur; bu döngü hem glomerüler hem de tübülointerstisyel hasarın ilerlemesini hızlandırır [7].

2.3 Fibrozis

CKD’nin ilerleyen evrelerinde en belirgin patolojik bulgu fibrozistir. Hücresel düzeyde, TGF-β1 sinyal yolunun aşırı aktivasyonu, Smad2/3 aracılığıyla ekstrasellüler matriks (ECM) bileşenlerinin aşırı birikimine yol açar. Bu birikim, tübülointerstisyel skleroz ve glomerüloskleroz gelişimini tetikler [8]. Buna ek olarak, Wnt/β-katenin ve Notch yollarının aktivasyonu, epitel-mezenkimal geçişi (EMT) destekleyerek fibroblast sayısında artışa neden olur [9]. Bu süreçler, böbrek dokusunun esnekliğini kaybetmesine, filtrasyon yüzeyinin azalmasına ve geri dönüşsüz yapısal hasara yol açar. Fibrozis yalnızca bir son ürün değil, aynı zamanda inflamatuar ve oksidatif süreçleri daha da güçlendiren bir pozitif geri bildirim mekanizması olarak işlev görür [8,9].

2.4 Mikrosirkülasyon Bozukluğu

CKD’de görülen peritübüler kapiller kaybı, endotel disfonksiyonu ve vazokonstriktör mediatörlerin artışı, mikrosirkülasyonun bozulmasına neden olur. Azalan perfüzyon, dokuda hipoksi oluşturur ve HIF-1α yolunun aktivasyonunu tetikler [10]. HIF-1α, kısa vadede adaptif yanıtlar geliştirirken, kronik aktivasyonda TGF-β1 ekspresyonunu artırarak fibrogenezi destekler. Ayrıca NO sentezinin azalması ve endotelin-1 gibi vazokonstriktörlerin artışı, mikrovasküler direnci yükseltir. Bu durum, oksijen sunumunun azalmasına, enerji dengesizliğine ve metabolik stresin derinleşmesine neden olur. Mikrosirkülasyon bozukluğu böylece hem hipoksik hasarı hem de fibrotik dönüşümü hızlandıran önemli bir ara halkadır [10].

2.5 Halkalar Arası Etkileşim

CKD’de inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluğu birbirine sıkı sıkıya bağlı, karşılıklı pozitif geri bildirim döngüleri oluşturan patolojik eksenlerdir. İnflamasyon, ROS üretimini artırırken; oksidatif stres, inflamatuar yanıtı ve TGF-β1 aracılı fibrozisi güçlendirir. Fibrozis, doku perfüzyonunu azaltarak hipoksiyi derinleştirir; hipoksi ise HIF-1α aracılığıyla yeni inflamatuar ve fibrotik sinyalleri tetikler. Bu döngüsel yapı, hastalığın kronik ve ilerleyici doğasını açıklar. Bu nedenle CKD tedavisinde, tek bir patolojik süreci değil, bu bütüncül etkileşim ağını hedefleyen çoklu yolak modülasyonu stratejileri gereklidir [1–3,5–10].

3. Üç Aday İlacın Moleküler Profilleri

Kronik böbrek hastalığının (CKD) çok katmanlı patofizyolojisi; inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluklarının karşılıklı etkileşimiyle şekillenmektedir. Bu nedenle, tedavi stratejilerinin tek bir yolak yerine birden fazla moleküler hedefi aynı anda modüle etmesi gereklidir. Bu bağlamda değerlendirilen üç aday ajan – Alprostadil, Methoxamine ve Nizofenone – farklı sinyal yollarını etkileyerek CKD’nin dört ana halkasına pleiotropik müdahale potansiyeli taşımaktadır.

3.1 Alprostadil (Prostaglandin E₁ Analoğu)

Moleküler Etkiler:

Alprostadil, Prostaglandin E₁ (PGE₁) analoğu olarak, G proteini aracılı prostanoid reseptörlerini aktive eder ve adenilat siklaz yoluyla hücre içi cAMP düzeylerini yükseltir. Artan cAMP, Protein Kinaz A (PKA) aktivasyonu üzerinden NF-κB ve STAT3 gibi proinflamatuar transkripsiyon faktörlerini baskılar. Bu baskılama, IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi temel proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltarak kronik inflamatuar mikroçevrenin zayıflamasına katkı sağlar [11,12].
Ayrıca Alprostadil, Nrf2 transkripsiyon faktörünü aktive ederek hücre içi antioksidan savunmayı güçlendirir. Heme oksijenaz-1 (HO-1), süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz (GSH-Px) düzeylerini artırarak reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimini sınırlar ve oksidatif stres kaynaklı hücresel hasarı önler [13].
Fibrotik süreçlerde, Alprostadil’in TGF-β1/Smad sinyal yolunu inhibe ettiği, fibroblast aktivasyonunu baskıladığı ve ekstrasellüler matriks (ECM) birikimini azalttığı gösterilmiştir [14]. Bu etki, tübülointerstisyel fibrozisin ilerlemesini yavaşlatır.
Ayrıca Alprostadil’in güçlü vazodilatör etkisi, peritübüler kapiller dolaşımı artırarak hipoksik stresin azalmasına yol açar. Böylece HIF-1α aktivasyonu baskılanır, hipoksi-fibrozis döngüsü kırılır ve renal oksijenizasyon iyileştirilir [15].

Klinik Bulgular:

Preklinik çalışmalar, Alprostadil tedavisinin glomerüler filtrasyon hızında (eGFR) artış, TGF-β1 düzeylerinde azalma ve C-reaktif protein (CRP) gibi inflamatuar belirteçlerde düşüş sağladığını bildirmiştir [16–18].
Bu bulgular, Alprostadil’in yalnızca hemodinamik değil, aynı zamanda moleküler düzeyde de koruyucu etkilere sahip olduğunu göstermektedir.

Avantaj ve Riskler:

Alprostadil, çoklu hedef modülasyonu sağlayarak inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluklarını eş zamanlı olarak hedefler.
Başlıca yan etkileri arasında hipotansiyon ve baş ağrısı yer almakla birlikte, bu etkiler genellikle dozla ilişkilidir ve dikkatli titrasyonla yönetilebilir.

3.2 Methoxamine (α₁-Adrenerjik Agonist)

Moleküler Etkiler:

Methoxamine, seçici bir α₁-adrenerjik agonist olarak vasküler düz kaslarda fosfolipaz C aktivasyonunu tetikler, inositol trifosfat (IP₃) ve diacylgliserol (DAG) oluşumunu artırarak kalsiyum salınımını uyarır ve vazokonstriksiyon sağlar. Bu mekanizma, özellikle afferent arteriyol tonusunun korunması yoluyla glomerüler hemodinamik stabiliteyi destekler [5,8].
Böylece, hiperfiltrasyon hasarı sınırlandırılır ve renal perfüzyon optimum düzeyde sürdürülür. Bu etki, CKD’nin erken ve orta evrelerinde böbrek fonksiyonunun korunmasında önemlidir.
Methoxamine ayrıca NF-κB ve IL-6 ekspresyonunu dolaylı olarak baskılayarak inflamatuar yanıtın şiddetini azaltabilir [4,5]. Ek olarak, eNOS/iNOS ekspresyonunu modüle ederek nitrik oksit (NO) dengesini düzenler, oksidatif stres yükünü hafifletir [9,10].
Bazı preklinik veriler, Methoxamine’in Nrf2/HO-1 eksenini dolaylı olarak aktive edebileceğini, bu sayede antioksidan savunma kapasitesine katkı sağlayabileceğini öne sürmektedir [9,10].
Ayrıca TGF-β1 ekspresyonunun dolaylı olarak baskılanması, fibroblast aktivasyonunun azalmasına ve fibrozisin hafifletilmesine katkı sunar [11].
Bunun yanı sıra Methoxamine’in santral α₁-reseptörler üzerinden sempatik tonusu düzenlemesi, nöroinflamatuar yükün dengelenmesini sağlayarak CKD’de sık gözlenen nörohormonal aktivite bozukluklarını azaltabilir [12].

Avantaj ve Riskler:

Methoxamine, hemodinamik stabilite sağlama kapasitesiyle öne çıkar. Bu özellik, özellikle iskemik nefropatilerde renal perfüzyonun korunmasına katkı sağlar.
Ancak aşırı dozlarda vazokonstriksiyonun artması ve glomerüler filtrasyon hızının (GFR) azalması riski mevcuttur. Bu nedenle dikkatli doz titrasyonu ve hedef MAP kontrolü önemlidir.

3.3 Nizofenone

Moleküler Etkiler:

Nizofenone, güçlü bir antioksidan ve nöroprotektif ajan olup, CKD’nin temel patolojik bileşenlerinden olan oksidatif stres döngüsüne doğrudan müdahale eder.
Özellikle hidroksil (·OH) ve peroksinitrit (ONOO⁻) gibi yüksek reaktif oksijen türlerine karşı seçici süpürme aktivitesi gösterir [5–7]. Bu mekanizma, lipid peroksidasyonunu önleyerek hücre membranı bütünlüğünü korur ve oksidatif hücre hasarını sınırlar.
ROS seviyelerinin azalması, NF-κB ve NLRP3 inflammasomu aktivasyonunun dolaylı baskılanmasına yol açar; böylece inflamatuar mikroçevre zayıflar [4].
Ayrıca, Nizofenone’un AGE-RAGE eksenini inhibe ederek karbonil stresi azalttığı ve epigenetik inflamatuar hafızanın sınırlandığı gösterilmiştir [8,9]. Bu özellik, CKD’nin uzun dönemli progresyonunda rol oynayan epigenetik yeniden programlanma süreçlerini hafifletebilir.
Buna ek olarak, TGF-β1 kaynaklı fibroblast proliferasyonunun baskılanması, fibrozis yükünün azalmasına katkı sağlar [7].
Nizofenone’un ayrıca beyin dokusunda proinflamatuar sitokin üretimini azaltarak nöroinflamasyonu baskıladığı ve böylece CKD’ye eşlik eden kognitif bozukluklarda potansiyel fayda sağlayabileceği rapor edilmiştir [9].

Avantaj ve Riskler:

Nizofenone, yüksek antioksidan kapasitesi ve düşük hemodinamik yan etki profili ile öne çıkar. Bu özellikleri, oksidatif stresin belirgin olduğu hasta alt gruplarında avantaj sağlar.
Ancak mevcut literatürde renal spesifik preklinik veriler sınırlıdır ve translasyonel düzeyde etkinliğinin kanıtlanması için kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Genel Değerlendirme

Bu üç ajan, CKD’nin birbirini besleyen dört temel patolojik halkasına farklı düzlemlerde etki ederek komplemanter ve sinerjistik bir tedavi potansiyeli sunmaktadır.

• Alprostadil: NF-κB, STAT3, TGF-β1 ve HIF-1α eksenlerini modüle ederek inflamasyon, fibrozis ve hipoksiyi hedefler [11–15].
• Methoxamine: α₁-reseptör aktivasyonu üzerinden hemodinamik denge sağlar, NF-κB, IL-6 ve Nrf2 eksenlerini dolaylı etkileyerek inflamasyon ve oksidatif stresi dengeler [4,5,8–12].
• Nizofenone: Reaktif oksijen türlerini süpürerek oksidatif stresi baskılar, AGE-RAGE inhibisyonu ile epigenetik hafızayı azaltır ve TGF-β1 aracılı fibrogenezi sınırlar [5–9].

Bu pleiotropik yapı, CKD’nin kronik progresyon döngüsünü kırmak için güçlü bir teorik temel oluşturur.

4. Tezimizin Katkısı

Kronik böbrek hastalığı (CKD), inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluğu gibi birbiriyle bağlantılı dört temel patolojik eksen tarafından yönlendirilen, çok katmanlı bir hastalıktır [1–3]. Bu patolojik halkalar arasında kuvvetli geri besleme döngüleri bulunmakta; inflamasyon oksidatif stresi artırmakta, oksidatif stres fibrozisi hızlandırmakta, fibrozis mikrosirkülasyonu bozarak hipoksiyi derinleştirmekte, hipoksi de inflamatuar ve fibrotik gen ekspresyonunu tetikleyerek hastalığın ilerleyici doğasını sürdürmektedir. Dolayısıyla, yalnızca tek bir hedefi baskılayan tedavi yaklaşımları, bu kısır döngüyü tam anlamıyla kıramamaktadır.
Tezimizde önerilen üç farmakolojik ajan — Alprostadil, Nizofenone ve Methoxamine — farklı biyolojik düzlemlerde etki göstererek CKD’nin dört temel patolojik halkasına karşı senkronize ve pleiotropik bir müdahale modeli sunmaktadır. Bu model, hastalığın progresif zincirini kırmayı, doku hasarını sınırlandırmayı ve renal fonksiyonel bütünlüğü korumayı amaçlayan teorik bir tedavi paradigması oluşturmaktadır [1–3].

Alprostadil: İnflamasyon, Fibrozis ve Mikrosirkülasyon Üzerine Etkiler

Alprostadil, Prostaglandin E₁ (PGE₁) analoğu olarak cAMP aracılı NF-κB ve STAT3 baskısı ile proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α) üretimini azaltır; böylece kronik inflamatuar mikroçevreyi hafifletir [11,12]. Aynı zamanda TGF-β1/Smad sinyal yolunun inhibisyonu sayesinde fibroblast aktivasyonunu sınırlar, ekstrasellüler matriks (ECM) birikimini azaltır ve tübülointerstisyel fibrozisin ilerlemesini yavaşlatır [14].
Bununla birlikte, Alprostadil’in belirgin vazodilatör etkisi, peritübüler kapiller dolaşımı artırarak hipoksik stresin azalmasını sağlar; bu durum HIF-1α aktivasyonunun baskılanmasına ve mikrosirkülasyonun yeniden dengelenmesine katkıda bulunur [15]. Böylece Alprostadil, üç temel patolojik halkaya — inflamasyon, fibrozis ve hipoksi — aynı anda müdahale eden güçlü bir moleküler düzenleyici olarak konumlanmaktadır.

Nizofenone: Oksidatif Stresin ve Epigenetik Yükün Azaltılması

Nizofenone, CKD’nin ilerleyişinde merkezi rol oynayan oksidatif stres eksenine yönelik seçici bir müdahale sağlar. Güçlü serbest radikal süpürücü özelliği sayesinde hidroksil (·OH) ve peroksinitrit (ONOO⁻) gibi reaktif oksijen türlerini nötralize eder [5–7]. Bu etki, hücresel membran lipidlerinin peroksidasyonunu önleyerek mitokondriyal bütünlüğü korur. ROS birikiminin azalmasıyla birlikte NF-κB ve NLRP3 inflammasomu aktivasyonu dolaylı biçimde baskılanır, böylece inflamatuar döngü zayıflar [4,5].
Ayrıca Nizofenone, AGE-RAGE ekseni üzerindeki etkisiyle karbonil stresini ve ileri glikasyon ürünleri (AGE) birikimini azaltır. Bu durum, epigenetik inflamatuar hafızanın sınırlandırılmasına ve fibrogenezin dolaylı olarak baskılanmasına katkı sağlar [8,9]. Böylelikle Nizofenone, hem oksidatif stres kaynaklı hücresel hasarı hem de epigenetik yeniden programlanmayı azaltarak CKD’nin ilerleyici karakterini yavaşlatma potansiyeline sahiptir.

Methoxamine: Hemodinamik Denge ve Nöroinflamasyonun Modülasyonu

Methoxamine, α₁-adrenerjik reseptör agonisti olarak renal afferent arteriyol tonusunu korur, hiperfiltrasyon hasarını sınırlar ve glomerüler hemodinamik stabiliteyi destekler [5,8]. Bu hemodinamik denge, özellikle iskemik nefropati gibi düşük perfüzyonlu durumlarda renal kan akımının sürdürülmesine katkı sağlar.
Ek olarak Methoxamine, NF-κB ve IL-6 ekspresyonunun dolaylı baskısı ile inflamatuar yanıtı modüle eder; eNOS/iNOS dengesini düzenleyerek nitrik oksit biyoyararlanımını artırır, böylece oksidatif stresin ikincil etkilerini hafifletir [4,5,9,10]. Ayrıca santral α₁-reseptörler üzerinden sempatik tonusu düzenleyerek nöroinflamatuar stresi azaltabilir, bu da CKD’nin ilerleyişinde rol oynayan nörohormonal disfonksiyonun dengelenmesine katkı sunar [12].
Bu özellikleriyle Methoxamine, hemodinamik destek, inflamasyon kontrolü ve nöroinflamatuar denge alanlarında çok boyutlu fayda sağlayan tamamlayıcı bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

Bütüncül Değerlendirme

Sonuç olarak, Alprostadil, Nizofenone ve Methoxamine’den oluşan bu üçlü farmakolojik model, CKD’nin dört temel patolojik halkasına — inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve hipoksi — senkronize biçimde müdahale edebilen pleiotropik bir yaklaşım sunmaktadır.

• Alprostadil, inflamatuar [11,12], fibrotik [14] ve mikrosirkülatuvar [15] süreçleri düzenler.
• Nizofenone, oksidatif stres ve epigenetik yükü hedef alır [5–9].
• Methoxamine, hemodinamik dengeyi korurken nöroinflamasyonu modüle eder [5,8,12].

Bu bütünleşik model, CKD’nin progresif zincirini kırma, doku hasarını sınırlandırma ve renal fonksiyonun korunması açısından teorik olarak güçlü bir potansiyel taşımaktadır [1–3].

5. Tartışma

Bu çalışmanın güçlü yönlerinden biri, önerilen farmakolojik kombinasyonların moleküler bütünlüğüdür. Her bir ilaç, patofizyolojik sürecin farklı bileşenlerini hedef alarak birlikte sinerjik bir etki yaratma potansiyeli taşır. Örneğin, Alprostadil vazodilatör etkisiyle mikrosirkülasyonu iyileştirirken, Methoxamine sistemik vasküler tonusu artırarak hipotansiyon riskini minimize edebilir. Öte yandan, Nizofenone antioksidan özellikleri sayesinde oksidatif stres kaynaklı hücresel hasarı azaltabilir. Bu çoklu hedefleme stratejisi, hastalığın kompleks doğasına daha bütüncül bir yaklaşım sağlar.

Translasyonel açıdan bakıldığında, özellikle Alprostadil için insan klinik verilerinin mevcut olması, tedavi kombinasyonunun klinik uygulanabilirliğini artırmaktadır. Bu durum, preklinik bulguların hasta bazlı uygulamalara taşınabilmesi açısından önemli bir avantaj sağlar. Ayrıca ilaçlar arasında potansiyel dengeleyici etkiler göz önüne alındığında, kombinasyonun güvenlik profili de umut vadetmektedir.

Bununla birlikte, çalışmanın bazı sınırlılıkları da mevcuttur. Özellikle Methoxamine ve Nizofenone için renal spesifik insan verilerinin kısıtlı olması, bu ajanların doğrudan böbrek dokusu üzerindeki etkilerini net olarak değerlendirmeyi zorlaştırmaktadır. Ayrıca, bu üçlü kombinasyonun farmakodinamik düzeydeki etkileşimleri henüz sistematik bir biçimde araştırılmamıştır. Bu durum, olası sinerjik ya da antagonistik etkilerin netleştirilebilmesi açısından önemli bir boşluk oluşturmaktadır. Bunun yanı sıra, kombinasyon tedavisinin epigenetik düzeydeki uzun vadeli etkileri hakkında da yeterli veri bulunmamaktadır. Epigenetik modifikasyonlar, özellikle kronik hastalık progresyonunda belirleyici olabileceğinden, bu eksiklik gelecekteki araştırmalar için önemli bir odak noktasıdır.

Gelecek perspektifi açısından, tedavi stratejisinin bireyselleştirilmesi ön plana çıkmaktadır. Özellikle IL-6, TGF-β1, 8-iso-PGF2α ve HIF-1α gibi biyobelirteçler kullanılarak hasta bazlı risk profili çıkarılması ve bu doğrultuda farmakolojik müdahale yapılması önerilmektedir. Böylece tedavinin hem etkinliği hem de güvenliği artırılabilir. Klinik protokol açısından ise kademeli bir yaklaşım benimsenmiştir: İlk aşamada (Faz 1) Alprostadil ve Nizofenone kombinasyonu ile başlangıç yapılması, ardından Faz 2’de arteriyel kan basıncı kontrolü sağlanarak Methoxamine’in eklenmesi önerilmektedir. Bu yaklaşım, ilaca bağlı komplikasyonları azaltırken, etkinin dozaj ve süreyle optimize edilmesini sağlar. Son olarak, bu stratejilerin doğrulanması için çok merkezli, çok kollu Faz II/III düzeyinde klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.6. Sonuç

Kronik böbrek hastalığı (CKD), inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve mikrosirkülasyon bozukluklarının birbirini besleyen bir ağ yapısı içinde ilerlediği, çok katmanlı ve kompleks bir patofizyolojiye sahiptir [1–3]. Bu iç içe geçmiş süreçler, hücresel düzeyde sinyal yolaklarının sürekli aktivasyonu, epigenetik yeniden programlanma ve mikrovasküler adaptasyon bozuklukları ile karakterizedir. Böyle bir sistemde yalnızca tek bir hedefe yönelik tedavi stratejileri, hastalığın progresif doğasını kontrol altına almakta yetersiz kalmaktadır. Özellikle klasik tedaviler – örneğin renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri veya diüretikler – patofizyolojik zincirin yalnızca belirli halkalarına etki etmekte, multifaktöriyel patomekanizmanın tamamını modüle edememektedir [2,3].

Bu nedenle, CKD yönetiminde pleiotropik etki profiline sahip, çoklu hedefli bir tedavi yaklaşımı büyük önem taşımaktadır. Bu bağlamda, tezimizde geliştirilen teorik model; Alprostadil, Nizofenone ve Methoxamine’in tamamlayıcı mekanizmalar üzerinden entegre edilmesiyle oluşturulmuştur.

Bu modelde:

• Alprostadil, inflamasyonun baskılanması, fibrogenezin sınırlandırılması ve mikrosirkülasyonun güçlendirilmesi yoluyla [11–15], özellikle NF-κB, TGF-β1 ve HIF-1α eksenlerini hedefler; hücresel stres yanıtlarını ve hipoksik mikroçevreyi dengelemeyi amaçlar.
• Nizofenone, oksidatif stresin kontrolü ve epigenetik inflamatuar hafızanın sınırlandırılması yoluyla [5–9], ROS birikimini azaltır, Nrf2 aktivasyonunu destekler ve AGE-RAGE aracılı karbonil stresini baskılar. Bu sayede oksidatif-fibrotik döngünün kırılmasına katkı sağlar.
• Methoxamine ise hemodinamik stabilitenin korunması ve nöroinflamatuar stresin dengelenmesi yoluyla [5,8,12], afferent arteriyol tonusunu düzenler, NF-κB/IL-6 eksenini dolaylı baskılar ve eNOS/iNOS modülasyonu aracılığıyla nitrik oksit dengesini optimize eder.

Bu üç ajanın senkronize pleiotropik etkileşimi, CKD’nin dört temel patolojik halkasına (inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis, hipoksi) eşzamanlı müdahale sağlayarak, hastalığın ilerleyici zincirini kırma potansiyeli taşımaktadır [5–15]. Bu yönüyle model, yalnızca semptomatik veya tek yolak odaklı değil; hastalık biyolojisine uygun çok eksenli bir tedavi paradigması sunmaktadır.

Ayrıca bu yaklaşım, biyobelirteç temelli kişiselleştirilmiş tıp ilkeleriyle uyumludur. Özellikle:

• IL-6 (inflamatuar yük göstergesi),
• TGF-β1 (fibrotik aktivite belirteci),
• 8-iso-PGF₂α (oksidatif stres göstergesi)
  ve
• HIF-1α (hipoksik yanıt belirteci)
  gibi biyobelirteçlerin düzeylerine göre hasta alt gruplarının belirlenmesi, tedavi stratejisinin bireyselleştirilmesini mümkün kılabilir [5,8,10,14]. Böyle bir fenotipik hedefleme yaklaşımı, hangi patolojik halkaların baskın olduğuna göre tedavi kombinasyonunun dinamik şekilde düzenlenmesini sağlar.

Sonuç olarak, bu tezde önerilen Alprostadil – Nizofenone – Methoxamine entegrasyonuna dayalı pleiotropik model, CKD yönetiminde yeni bir bakış açısı sunmakta; hastalığın patofizyolojik bütünlüğüne uygun bir multimodal farmakoterapi çerçevesi önermektedir. Bu modelin randomize kontrollü klinik çalışmalar ile biyobelirteç odaklı olarak test edilmesi, CKD tedavisinde paradigma değişimi yaratma potansiyeline sahiptir [5–15].

Kaynakça

1. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, Li Z, Naicker S, Plattner B, et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. N Engl J Med. 2013;369(10):956–67. doi:10.1056/NEJMra1209791
2. Ruiz-Ortega M, Ortiz A, Ramos AM, Sánchez-Lozada LG, Egido J, Goldsmith D. Perspectives in the pathogenesis of chronic kidney disease: beyond the glomerulus. Kidney Int. 2020;98(2):294–304. doi:10.1016/j.kint.2020.01.032
3. Reidy K, Kang HM, Hostetter T, Susztak K. Molecular mechanisms of diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2014;10(4):219–29. doi:10.1038/nrneph.2014.40
4. Morita I. Distinct functions of COX-1 and COX-2. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002;68–69:165–75. doi:10.1016/S0090-6980(02)00024-1
5. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Nature. 2006;440(7081):237–41. doi:10.1038/nature04513
6. Tesch GH. MCP-1/CCL2: a new diagnostic marker and therapeutic target for progressive renal injury in diabetic nephropathy. Clin Sci (Lond). 2010;118(7):451–64. doi:10.1042/CS20090406
7. Tonelli C, Chio IIC, Tuveson DA. Transcriptional regulation by Nrf2. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(11):653–65. doi:10.1038/s41580-018-0055-0
8. Duffield JS. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2014;25(2):264–76. doi:10.1681/ASN.2013080803
9. Papadopoulou C, Tsogias L, Bongiovanni T, Ruiz-Hernandez A, Papageorgiou A. The role of epigenetics in kidney diseases. Front Physiol. 2020;11:592643. doi:10.3389/fphys.2020.592643
10. Nangaku M. Chronic hypoxia and tubulointerstitial injury: a final common pathway to end-stage renal failure. Kidney Int. 2006;70(4):502–8. doi:10.1038/sj.ki.5001586
11. Zhang Z, Zhang L, Liu J, Xu K, Wei Y. Prostaglandin E1 attenuates renal injury through inhibition of NF-κB pathway in rats with diabetic nephropathy. Ren Fail. 2016;38(4):589–97. doi:10.3109/0886022X.2016.1144452
12. Wang Y, Li J, Xu Q, Liu Y, Zhou W. Alprostadil modulates macrophage activation via JAK2/STAT3 signaling pathway in a rat model of diabetic nephropathy. J Ethnopharmacol. 2021;274:114030. doi:10.1016/j.jep.2021.114030
13. Sun Y, Liu Y, Zuo L, Kang Y, Zhou Q, Wang Q. PGE1 attenuates oxidative stress via Nrf2 signaling in human endothelial cells. Mol Med Rep. 2015;12(5):7051–8. doi:10.3892/mmr.2015.4254
14. Yan J, Zhang L, Wang H, Yu J, Duan M. Prostaglandin E1 ameliorates renal fibrosis in rats by inhibiting TGF-β1/Smad signaling pathway. Int J Clin Exp Med. 2015;8(4):5623–32. PMID:26131257
15. Miyata T, Nangaku M, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K, Kanwar YS. Hypoxia in renal disease: a new target for nephroprotective therapy. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):871–9. doi:10.1053/j.ajkd.2011.05.020
16. Li Y, Zhang Y, Wang Y, Huang L, Zhou J. Efficacy of alprostadil in patients with chronic kidney disease: a retrospective cohort study. Chin J Intern Med. 2021;60(4):321–6. doi:10.3760/cma.j.cn112138-20200811-00903
17. Zhang X, Liu Y, Chen J, Wu X, Zhu L. PGE1 reduces inflammation and fibrosis in patients with chronic renal failure. BMC Nephrol. 2019;20:402. doi:10.1186/s12882-019-1590-1
18. Lu X, Fang Y, Li X, Chen X, Li J, Yang Q. PGE1 improves renal microcirculation and reduces fibrosis in rats with chronic kidney disease. Ren Fail. 2017;39(1):65–72. doi:10.1080/0886022X.2016.1244072
19. Bonizzi G, Karin M. The two NF-κB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity. Trends Immunol. 2004;25(6):280–8. doi:10.1016/j.it.2004.03.008
20. Németh Z, Szalay L, László FA, Kovách AG. Methoxamine preserves renal blood flow and renal function during hemorrhagic hypotension in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(2):626–32. PMID:11160652
21. Koganezawa T, Miyawaki T, Takeuchi M. Enhancement of renal sympathetic nerve activity by cardiac sympathetic afferent stimulation in heart failure rats. Hypertension. 1997;29(6):1264–70. doi:10.1161/01.hyp.29.6.1264
22. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure—definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care Med. 2000;28(6):1830–4. doi:10.1097/00003246-200006000-00006
23. Wu CC, Huang YS, Lin MW, Chao TY, Tsai YT, Lee CM. Antioxidant activity of methoxamine through Nrf2/HO-1 pathway in vascular endothelial cells. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23(4):311–24. doi:10.1007/s10557-009-6188-y
24. Lin SL, Kisseleva T, Brenner DA, Duffield JS. Pericytes and perivascular fibroblasts are the primary source of collagen-producing cells in obstructive fibrosis of the kidney. Kidney Int. 2005;68(6):2431–44. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.00680.x
25. Campese VM. Neurogenic factors and hypertension in chronic kidney disease. Hypertension. 2014;63(6):1119–26. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.00933
26. Morita H, Nakao S, Terai T, Matsuoka N, Inanami O. Protective effects of Nizofenone on traumatic brain injury in rats. Jpn J Pharmacol. 1995;68(2):143–50. doi:10.1254/jjp.68.143
27. Kohno M, Kawasumi M, Yamada K, Suzuki T, Fujii K, Suzuki T. Free radical scavenging activity of Nizofenone and its inhibitory effect on lipid peroxidation. Biochem Pharmacol. 1991;41(2):269–74. doi:10.1016/0006-2952(91)90660-T
28. Ogawa T, Sasaoka M, Aoki T. Nizofenone selectively reduces hydroxyl radical generation in ischemic brain. Neurosci Lett. 1993;162(1–2):93–6. doi:10.1016/0304-3940(93)90509-P
29. Nakamura T, Ueda T, Matsumura M, Ichikawa Y. Inhibition of hepatic stellate cell activation by Nizofenone in hepatic fibrosis model. Hepatol Res. 2004;30(3):142–9. doi:10.1016/j.hepres.2004.04.001
30. Matsuda T, Fujita T, Yoshimura Y, Ishibashi M. Inhibition of AGE formation and LDL oxidation by Nizofenone. Free Radic Res. 1999;30(6):395–403. doi:10.1080/10715769900300591
31. Miyazaki M, Yoshida M, Takayama K, Saito Y. Nizofenone suppresses cytokine-induced neuronal injury in cerebral ischemia. Brain Res. 2000;875(1–2):220–8. doi:10.1016/S0006-8993(00)02612-9