Minimal Değişiklik Hastalığı (MDH) Tedavisinde Feprazone–İnosine–Pantoprazol–Zonisamide Kombinasyonu

Minimal Değişiklik Hastalığı (MDH) Tedavisinde Feprazone–İnosine–Pantoprazol–Zonisamide Kombinasyonu: Moleküler Rasyonel ve Teorik Etkinlik Modeli

1. Giriş

Minimal Değişiklik Hastalığı (MDH), özellikle çocukluk çağında nefrotik sendromun en sık görülen nedeni olup, erişkinlerde de önemli bir glomerülopati etkeni olarak kabul edilmektedir [1]. Klinik olarak masif proteinüri, hipoalbuminemi, ödem ve hiperlipidemi ile seyreden klasik nefrotik sendrom tablosu ile karakterizedir. Işık mikroskobunda glomerüller genellikle normal görünümde olmasına karşın, elektron mikroskobunda podosit ayak çıkıntılarında yaygın füzyon, slit diyafram kaybı ve aktin iskeletinde belirgin disorganizasyon izlenir. Bu yapısal bozukluklar, filtrasyon bariyerinin geçirgenliğini artırarak hastalığın temel klinik bulgusu olan ağır proteinüriyi oluşturur [2,3].

Hastalığın patogenezi, immün sistem disfonksiyonu ile podosit yapısal bütünlüğü arasındaki karmaşık etkileşimlere dayanmaktadır. T lenfosit aracılı immün yanıt, özellikle Th2 baskın bir profil üzerinden IL-13 ve IL-4 gibi sitokinlerin artışıyla karakterizedir. Bu sitokinler, podositlerde CD80 (B7-1) ekspresyonunu artırarak slit diyafram proteinleri olan nefrin, podosin ve ZO-1’in fonksiyonunu bozar; sonuçta aktin iskeleti destabilize olur ve filtrasyon bariyeri geçirgenliği artar [4–6]. Bunun yanında, suPAR (soluble urokinase receptor) ve Angiopoietin-like 4 (Angptl4) gibi dolaşan permeabilite faktörleri, podosit yüzey reseptörlerine bağlanarak β3-integrin ve aktin filamentleri üzerinde bozulma oluşturur.

Son yıllarda yapılan deneysel ve translasyonel çalışmalar, bu klasik mekanizmaların ötesinde yeni moleküler yolakların da MDH patogenezine katkıda bulunduğunu ortaya koymuştur. Özellikle Toll-like reseptörler (TLR2 ve TLR4) aracılığıyla aktive olan doğuştan gelen immün yanıt, podositlerde NF-κB ve NLRP3 inflammasom aktivasyonunu tetiklemekte, bu da IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuar sitokinlerin artışına yol açmaktadır [11,12]. Ayrıca, gelişen oksidatif stres ve endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtları, protein katlanma bozuklukları ve apoptoz sürecini tetikleyerek hücresel fonksiyon kaybını hızlandırmaktadır.

Buna ek olarak, AGE-RAGE (Advanced Glycation End-products – Receptor for AGE) sinyal yolunun aktivasyonu, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırmakta, NF-κB üzerinden inflamatuar gen ekspresyonunu güçlendirmekte ve böylece kronik bir inflamatuar mikroçevre oluşturmaktadır [13]. Komplement sisteminin lokal bileşenlerinin (C3, C5b-9) podositler tarafından sentezlenmesi de, hücre içi inflamatuar döngüyü daha da pekiştirmektedir.

Bu karmaşık ve çok eksenli ağ yapısı, MDH’nin tek bir hedefe yönelik klasik tedavilerle tam olarak kontrol edilemediğini göstermektedir. Kortikosteroidler hastalığın yönetiminde halen temel taş olsa da, tekrarlayan ataklar, dirençli olgular ve yan etki profili, yeni pleiotropik tedavi stratejilerinin geliştirilmesi ihtiyacını doğurmuştur. Bu çerçevede, Feprazone, İnosine, Pantoprazol ve Zonisamide içeren dört bileşenli kombinasyon, hastalığın dört ana patolojik eksenine — inflamasyon, oksidatif stres, hücre iskeleti disfonksiyonu ve immün disregülasyon — eşzamanlı müdahale etmeyi hedefleyen, çok boyutlu ve sinerjistik bir tedavi modeli sunmaktadır. Bu yaklaşım, sadece semptomatik kontrol değil, aynı zamanda hastalığın moleküler temelindeki düzensizlikleri yeniden dengeleme potansiyeline sahiptir.

2. Moleküler Patogenez ile Uyumlu Tedavi Bileşenleri

Minimal Değişiklik Hastalığı’nda (MDH) gözlenen çok eksenli patofizyolojik ağ yapısı, inflamasyon, oksidatif stres, hücre iskeleti disfonksiyonu ve immün dengesizlik süreçlerini içermektedir. Bu nedenle, hedeflenen tedavi bileşenlerinin bu dört ana eksende sinerjik şekilde etki göstermesi gereklidir. Feprazone, İnosine, Pantoprazol ve Zonisamide bu açıdan tamamlayıcı moleküler profillere sahiptir.

2.1. Feprazone: NF-κB Baskısı, Podosit Stabilizasyonu ve Sitokin Regülasyonu

Feprazone, klasik bir nonsteroidal antiinflamatuar ajan (NSAİİ) olmasının ötesinde, glomerüler inflamasyonun merkezi yollarından biri olan NF-κB ve MAPK (p38, JNK) sinyal eksenlerini doğrudan baskılayarak çok yönlü bir immün modülasyon sağlar [7]. NF-κB inhibisyonu sonucunda IL-6, TNF-α ve MCP-1 gibi proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu azalır; bu durum podosit yüzeyinde CD80 (B7-1) ekspresyonunun düşmesine, slit diyafram bütünlüğünün korunmasına ve aktin iskeletinin stabilizasyonuna katkıda bulunur.

Ayrıca RhoA/ROCK yolunun baskılanması, podosit kontraktilitesinin azalmasına ve hücresel stres yanıtlarının hafiflemesine olanak tanır. Feprazone’un antioksidan etkileri de dikkate değerdir; prostaglandin E₂ kaynaklı oksidatif yük azalır, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi sınırlandırılır.

Yeni veriler, Feprazone’un sadece klasik COX inhibisyonu ile sınırlı kalmayıp p38 MAPK – NF-κB eksenini baskılayarak NLRP3 inflammasom aktivasyonunu da dolaylı olarak inhibe ettiğini ortaya koymuştur [14]. Bu sayede IL-1β salınımı ve pyroptotik hücre ölümü gibi inflamatuar yıkım süreçleri engellenmektedir. Sonuç olarak Feprazone, inflamatuar–oksidatif stres eksenini baskılayarak podosit bütünlüğünü, slit diyafram stabilitesini ve glomerüler filtrasyon bariyerinin fonksiyonel dengesini korur.

2.2. İnosine: Nrf2 Aktivasyonu, Antioksidan Savunma ve Treg/Th17 Dengesi

İnosine, purin metabolizmasının doğal bir ürünü olup, son yıllarda glomerüler hastalıklarda güçlü bir antioksidan ve immünmodülatör ajan olarak dikkat çekmektedir [8]. Hücresel düzeyde Nrf2/ARE sinyal yolunu aktive eder; bunun sonucunda heme oksijenaz-1 (HO-1), glutatyon peroksidaz (GSH-Px) ve süperoksit dismutaz (SOD) ekspresyonu artar. Bu antioksidan enzimlerin aktivasyonu, reaktif oksijen türlerinin temizlenmesini hızlandırır ve podositlerde oksidatif stres kaynaklı hasarı sınırlar.

Aynı zamanda inosine, A₂A adenozin reseptörleri üzerinden IL-10 üretimini artırırken, TNF-α ve IL-1β gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır. Bu mekanizma, Treg/Th17 dengesini düzenleyerek immün yanıtın aşırı aktivasyonunu önler ve immün homeostazı destekler. Ayrıca, mitokondriyal fonksiyonların korunmasıyla birlikte ATP/NADH dengesi stabilize olur, enerji stresine karşı direnç artar ve podosit apoptozu önlenir.

2023 yılında yapılan yeni çalışmalarda, inosine’nin TLR4/NF-κB/NLRP3 eksenini baskılayarak IL-1β salınımını azalttığı, pyroptotik hücre ölümünü engellediği ve inflamatuar döngüyü kırdığı gösterilmiştir [15]. Bu sayede, inosine yalnızca oksidatif stresle mücadele etmekle kalmaz; aynı zamanda inflamasyon ve immün disregülasyon ekseninde de podosit hayatta kalımını destekleyen koruyucu bir molekül rolü üstlenir.

2.3. Pantoprazol: NLRP3 İnflammasom ve ER Stres Modülatörü

Pantoprazol, klasik bir proton pompası inhibitörü (PPI) olmasına rağmen, son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar, bu ajanın anti-inflamatuar, antioksidan ve antifibrotik etkilerini ortaya koymuştur [9]. NF-κB ve NLRP3 inflammasom yolaklarının baskılanmasıyla IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeyleri azalır; inflamatuar mikroçevre yatışır ve pyroptozis gibi proinflamatuar hücre ölümü süreçleri engellenir.

Pantoprazol ayrıca Caspase-1 aktivasyonunu azaltarak inflammasom bağımlı hücresel hasarı sınırlar. Bunun yanında, endoplazmik retikulum (ER) stres modülasyonu yoluyla UPR (Unfolded Protein Response) yanıtını dengeler; bu sayede protein katlanma stresine bağlı hücresel disfonksiyon önlenir. Aynı zamanda TGF-β1/Smad yolunun baskılanması, ekstrasellüler matriks (ECM) birikimini ve fibrotik yeniden yapılanmayı sınırlandırır.

2024 yılında yayınlanan yeni literatür, pantoprazolün endotel NO sentaz (eNOS) aktivasyonunu artırarak mikrovasküler dolaşımı desteklediğini ve mitokondriyal ROS düzeylerini azaltarak podosit rejenerasyonunu kolaylaştırdığını göstermektedir [16]. Bu sayede Pantoprazol, yalnızca inflamasyonu değil, aynı zamanda fibrozis ve enerji dengesizliği süreçlerini de dengeleyen çok yönlü bir modülatör olarak öne çıkar.

2.4. Zonisamide: ROS Baskısı, Ca²⁺ Dengeleme ve Anti-fibrotik Etki

Zonisamide, esas olarak bir antikonvülsan olarak geliştirilmiş olsa da, son yıllarda yapılan araştırmalar bu ilacın güçlü antioksidan, antiinflamatuar, antiapoptotik ve hücresel homeostaz düzenleyici etkilerini ortaya koymuştur [10]. Zonisamide, NADPH oksidaz aktivitesini baskılayarak ROS üretimini azaltır; bu sayede lipid peroksidasyonu ve membran hasarı engellenir.

Ayrıca hücre içi kalsiyum (Ca²⁺) akışını düzenleyerek aşırı kalsiyum yüklenmesini önler, aktin filamentlerinin stabilizasyonunu sağlar ve podositlerin kontraktil stres yanıtını azaltır. Anti-apoptotik etkileri kapsamında Bcl-2 düzeylerini artırır, Caspase-3 aktivasyonunu baskılar ve böylece hücre hayatta kalımını destekler.

Zonisamide ayrıca HIF-1α / TGF-β1 eksenini inhibe ederek hipoksiye bağlı fibrotik gen ekspresyonunu sınırlandırır. 2023 yılında yapılan deneysel çalışmalar, bu ilacın PGC-1α aktivasyonu üzerinden mitokondriyal biyogenezi uyardığını ve podosit enerji metabolizmasını güçlendirdiğini göstermiştir [17]. Böylece Zonisamide, hipoksi–oksidatif stres–fibrozis zincirini kıran, hücresel enerji homeostazını yeniden kuran ve rejeneratif mikroçevreyi destekleyen bir ajan olarak teorik modelde önemli bir bileşen olarak öne çıkar.

3. Sinerjistik Etki Modeli

Feprazone, İnosine, Pantoprazol ve Zonisamide kombinasyonu, Minimal Değişiklik Hastalığı’nda (MDH) gözlenen çok eksenli patofizyolojik ağ yapısına karşı bütüncül bir müdahale modeli sunar. Bu kombinasyon, inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis, podosit stabilitesi ve immün regülasyon eksenlerinde birbirini tamamlayan pleiotropik etkiler gösterir.

İnflamasyon ekseni:
Feprazone, NF-κB ve MAPK (p38, JNK) yolaklarını baskılayarak IL-6 ve TNF-α düzeylerini azaltır; böylece akut inflamatuar yükü hafifletir [7]. İnosine, A₂A adenozin reseptörleri aracılığıyla IL-10 üretimini artırır ve Th17 hücrelerini baskılayarak immün dengeyi yeniden kurar [8,15]. Pantoprazol, NLRP3 inflammasomu ve Caspase-1 aktivasyonunu inhibe eder; böylece IL-1β salınımını ve pyroptotik hücre ölümü riskini azaltır [9,16]. Zonisamide, TNF-α ve IL-1β düzeylerini düşürerek inflamatuar mikroçevreyi yatıştırır [10,17]. Bu dört ilacın etkileşimi, inflamatuar döngüyü çok katmanlı şekilde baskılar ve podositleri immün kaynaklı yıkıcı etkilerden korur.

Oksidatif stres ekseni:
Feprazone, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azaltır ve prostaglandin E₂ aracılı oksidatif yükü hafifletir [7]. İnosine, Nrf2/ARE yolunu aktive ederek HO-1, SOD ve GSH-Px gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırır; bu sayede redoks denge yeniden kurulur [8,15]. Pantoprazol, endoplazmik retikulum (ER) stresini azaltır ve mitokondriyal ROS üretimini sınırlayarak hücresel redoks homeostazını destekler [9,16]. Zonisamide, NADPH oksidaz aktivitesini baskılayarak lipid peroksidasyonunu ve membran hasarını önler [10,17]. Böylece kombinasyon, oksidatif hasarın tüm basamaklarını hedefleyen sinerjik bir antioksidan etki oluşturur.

Fibrozis ekseni:
MDH’de kronik inflamasyon ve hipoksiye bağlı TGF-β1 artışı, fibrotik yeniden yapılanmanın temel nedenidir. Feprazone bu eksende TGF-β1 düzeylerini azaltarak fibrogenezi sınırlar [7]. İnosine, antioksidan ortam oluşturarak Smad2/3 aktivasyonunun dolaylı baskılanmasını sağlar [8]. Pantoprazol, TGF-β1/Smad yolunu doğrudan inhibe eder ve ekstrasellüler matriks (ECM) birikimini azaltır [9,16]. Zonisamide ise HIF-1α aktivitesini baskılayarak hipoksi-fibrozis döngüsünü kırar [10,17]. Bu etkileşim, fibrotik yeniden yapılanmayı engeller ve glomerüler doku bütünlüğünü korur.

Podosit stabilitesi ekseni:
Feprazone, RhoA/ROCK yolunu baskılayarak podosit kontraktilitesini azaltır ve aktin filament stabilitesini destekler [7]. İnosine, mitokondriyal enerji metabolizmasını güçlendirerek hücresel enerji dengesini sağlar [8]. Pantoprazol, UPR (Unfolded Protein Response) yanıtını düzenleyerek endoplazmik retikulum stresine karşı koruma sağlar [9]. Zonisamide, Ca²⁺ akışını dengeleyerek hücre içi kalsiyum yüklenmesini önler ve aktin sitoskeletonunu stabilize eder [10,17]. Bu tamamlayıcı etkiler, podositlerin yapısal bütünlüğünü ve slit diyafram fonksiyonunu korur.

İmmün regülasyon ekseni:
Feprazone, CD80 ekspresyonunu azaltarak immün aktivasyon eşiğini düşürür [7]. İnosine, A₂A reseptör aktivasyonu yoluyla IL-10 düzeyini artırır ve immün toleransı güçlendirir [8]. Pantoprazol, inflammasom baskısı ile aşırı immün aktiviteyi sınırlar [9]. Zonisamide ise proinflamatuar gen ekspresyonunu düşürerek bağışıklık yanıtını dengeye getirir [10].

Sonuç olarak, bu kombinasyonun sinerjik etkisi beş temel patolojik ekseni aynı anda hedef alarak MDH’nin sistemik patogenezini dengeleyici bir etki ortaya koyar:

• Feprazone → Akut inflamasyon kontrolü, NF-κB baskısı [7]
• İnosine → Antioksidan savunma, Nrf2 aktivasyonu, Treg/Th17 dengesi [8,15]
• Pantoprazol → NLRP3 inflammasom ve fibrozis regülasyonu, ER stres modülasyonu [9,16]
• Zonisamide → Hücresel enerji desteği, Ca²⁺ homeostazı ve anti-fibrotik denge [10,17]

Bu ağ-temelli yaklaşım, proteinürinin azalması, glomerüler filtrasyon bariyerinin korunması ve podosit rejenerasyonunun desteklenmesi gibi çok boyutlu kazanımlar sağlayarak klasik kortikosteroid tedavilere tamamlayıcı bir paradigma sunar.

4. Tartışma

Minimal Değişiklik Hastalığı (MDH), yalnızca ışık mikroskobunda minimal morfolojik değişikliklerle karakterize edilen bir glomerülopati değildir; aynı zamanda moleküler düzeyde çok yönlü patolojik etkileşimlere sahip kompleks bir podositopatidir. Hastalığın merkezinde immün disregülasyon (özellikle Th2 baskın yanıt ve IL-13/IL-4 aracılığıyla CD80 artışı), NF-κB ve NLRP3 inflammasom aktivasyonu, oksidatif stres kaynaklı aktin iskeleti bozuklukları ve TGF-β1 odaklı fibrogenez yer almaktadır [1–6,11–13]. Bu çok eksenli ağ yapısı, tek hedefli ilaç yaklaşımlarının yetersiz kaldığını ve daha kapsamlı, çoklu yolaklara eşzamanlı müdahale eden kombinasyonel stratejilere gereksinim olduğunu göstermektedir.

Bu çerçevede, tezimizde önerilen Feprazone–İnosine–Pantoprazol–Zonisamide kombinasyonu, MDH’nin temel patofizyolojik halkalarına eşzamanlı etki eden “ağ-odaklı terapötik yeniden yapılandırma” modeli sunmaktadır. Bu model, inflamasyon, oksidatif stres, fibrozis ve yapısal bütünlüğün korunması gibi dört ana eksene yönelik bütüncül etki profiliyle dikkat çekmektedir.

4.1. İmmün ve İnflamatuar Yükün Baskılanması

MDH’de baskın olan Th2 immün yanıtı, NF-κB aracılı proinflamatuar sitokin üretimini (IL-6, TNF-α, MCP-1) artırmakta; bu durum podositlerde CD80 ekspresyonunu yükselterek slit diyafram bütünlüğünü bozmakta ve proteinüriyi tetiklemektedir [4–7].

Bu inflamatuar yük, kombine tedaviyle çok yönlü biçimde hedeflenmektedir:

• Feprazone, NF-κB ve MAPK (p38, JNK) yolaklarını baskılayarak sitokin üretimini sınırlar ve CD80 ekspresyonunu azaltır [7,14].
• Pantoprazol, NLRP3 inflammasomu ve Caspase-1 aktivasyonunu inhibe ederek IL-1β salınımını ve pyroptotik hücre ölümünü önler [9,16].
• İnosine, A₂A reseptör aktivasyonu yoluyla IL-10 üretimini artırır, Treg/Th17 dengesini yeniden kurar ve sistemik immün regülasyonu sağlar [8,15].

Bu mekanizmalar sinerjistik biçimde etki ederek proinflamatuar yanıtı baskılar, antiinflamatuar ortamı güçlendirir ve akut proteinüriye neden olan immün yükü azaltır.

4.2. Oksidatif Stresin Azaltılması ve Podosit Redoks Dengesi

MDH’de artmış reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi, mitokondriyal disfonksiyon ve lipid peroksidasyonu, podosit iskeletinde bozulmaya neden olur [5,11]. Bu süreç, kombinasyon tedavisiyle çok eksenli şekilde kontrol altına alınabilir:

• İnosine, Nrf2/ARE eksenini aktive ederek HO-1, SOD, GSH-Px gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırır ve hücresel redoks dengesini yeniden kurar [8,15].
• Zonisamide, NADPH oksidaz aktivitesini baskılayarak ROS üretimini azaltır ve lipid peroksidasyonunu engeller [10,17].
• Feprazone, prostaglandin E₂ kaynaklı oksidatif yükü azaltarak mitokondriyal ROS üretimini sınırlandırır [7].

Bu antioksidan etkileşimler, podosit enerji metabolizmasını stabilize eder, aktin filamentlerinin korunmasını sağlar ve apoptozu önleyerek hücre bütünlüğünü destekler.

4.3. Fibrogenez ve ECM Birikiminin Sınırlandırılması

Kronik inflamasyon ve hipoksi, TGF-β1/Smad2/3 yolunu aktive ederek ekstrasellüler matriks (ECM) birikimini artırır ve glomerüler skleroz gelişimine yol açar [5,12].

Bu fibrotik süreç, kombinasyondaki ajanlar tarafından şu şekilde hedeflenmektedir:

• Pantoprazol, doğrudan TGF-β1 ekspresyonunu baskılayarak fibroblast aktivasyonunu sınırlar ve fibrotik yeniden yapılanmayı engeller [9,16].
• Zonisamide, HIF-1α inhibisyonu aracılığıyla hipoksiye bağlı fibrogenez döngüsünü kırar [10,17].
• İnosine, oluşturduğu antioksidan mikroçevre ile Smad aktivasyonunu dolaylı biçimde azaltır [8].

Bu sinerjik etki, bazal membran kalınlaşması ve sklerotik dejenerasyonun önlenmesine katkı sağlayan teorik bir koruma mekanizması oluşturur.

4.4. Podosit Stabilitesi ve Yapısal Bütünlüğün Korunması

MDH’nin karakteristik özelliği olan podosit ayak çıkıntısı füzyonu, aktin iskeleti dengesizliği ve slit diyafram protein kaybı (nefrin, podosin) ile ilişkilidir [5].

Kombinasyon tedavisi bu süreci çok boyutlu olarak hedefler:

• Feprazone, RhoA/ROCK aktivasyonunu baskılayarak aktin filament stabilitesini korur [7].
• Zonisamide, Ca²⁺ homeostazını düzenler ve PGC-1α aracılığıyla mitokondriyal biyogenezi destekleyerek podosit enerji metabolizmasını güçlendirir [10,17].
• Pantoprazol, endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtını dengeleyerek UPR fazlalığını önler [9].
• İnosine, ATP/NADH dengesini korur ve enerji stresine karşı hücresel dayanıklılığı artırır [8].

Bu mekanizmalar birlikte, podosit bütünlüğünü, slit diyafram fonksiyonunu ve proteinüri azalmasını destekleyen güçlü bir yapısal koruma sağlar.

4.5. Teorik Kazanımlar

Kombinasyonun biyokimyasal, hücresel ve fonksiyonel düzeyde sağlayabileceği kazanımlar şunlardır:

• Biyokimyasal: IL-6, TNF-α, CRP, TGF-β1, 8-iso-PGF₂α düzeylerinde azalma
• Hücresel: Nrf2, HO-1, GSH-Px, IL-10 ekspresyonunda artış
• Fonksiyonel: Proteinüri azalması, eGFR stabilizasyonu, CD80 ekspresyonunda düşüş

Bu göstergeler, tedavi yanıtının değerlendirilmesinde biyobelirteç-temelli izlem yaklaşımının uygulanabilirliğini desteklemektedir [11,13,15,17].

4.6. Teorik Üstünlük ve Klinik Perspektif

Günümüzde kortikosteroid tedavileri, MDH yönetiminde temel yaklaşım olarak kullanılmaktadır; ancak bu tedavilere rağmen relaps, steroid bağımlılığı ve direnç gibi klinik sorunlar devam etmektedir [2,4].

Önerilen kombinasyon, NF-κB/NLRP3 inflamasyon döngüsünü, oksidatif stres yanıtını ve fibrotik yeniden yapılanmayı eşzamanlı baskılayarak çok eksenli bir sinerji oluşturur.

Bu nedenle:

• Steroid direncine sahip olgularda destek tedavisi olarak kullanılma potansiyeline sahiptir.
• Biyobelirteç temelli faz II–III klinik çalışmalar ile etkinliğinin test edilmesi gereklidir.

Tezimiz, MDH tedavisinde multimodal ve hedefe yönelik bir paradigma değişimini temsil etmekte; podosit koruyucu ve proteinüri azaltıcı yeni bir yaklaşım sunmaktadır.

Sonuç olarak, Feprazone–İnosine–Pantoprazol–Zonisamide kombinasyonu, MDH’nin immün, oksidatif, fibrotik ve yapısal bileşenlerine aynı anda müdahale ederek ağ-temelli pleiotropik bir tedavi modeli oluşturur. Bu modelin etkinliği, gelecekte yapılacak biyobelirteç-temelli prospektif klinik çalışmalar ile doğrulandığında, steroid dirençli nefrotik sendrom yönetiminde yenilikçi bir tedavi paradigması oluşturma potansiyeline sahiptir [7–10,14–17].

5. Sonuç ve Klinik Perspektif

Minimal Değişiklik Hastalığı (MDH), immün disregülasyon, oksidatif stres, fibrogenez ve podosit instabilitesi gibi birbirine bağlı çoklu patolojik halkalardan oluşan kompleks bir hastalıktır [1–6,11–13]. Tezimizde önerilen Feprazone–İnosine–Pantoprazol–Zonisamide kombinasyonu, bu halkaların her birine eşzamanlı müdahale eden ağ-temelli pleiotropik bir strateji sunmaktadır.

Bu kombinasyon, NF-κB/NLRP3 inflamasyon döngüsünü, oksidatif stres yanıtını, fibrotik yeniden yapılanmayı ve podosit yapısal instabilitesini aynı anda hedefleyerek hastalığın moleküler temelini çok boyutlu şekilde dengelemeyi amaçlar [7–10,14–17].

Klinik olarak bu yaklaşımın sağladığı teorik avantajlar şunlardır:

• Klasik kortikosteroid tedavileriyle sinerji: Kombinasyon, steroidlerin antiinflamatuar etkisini destekleyerek relaps sıklığını azaltabilir ve daha düşük steroid dozlarıyla yeterli klinik yanıt sağlanmasına yardımcı olabilir [2,4].
• Steroid dirençli veya sık relaps gösteren MDH olgularında alternatif tedavi seçeneği: NF-κB, NLRP3 ve TGF-β1 gibi hedeflerin eşzamanlı baskılanması, klasik monoterapilerin yetersiz kaldığı dirençli olgularda yeni bir terapötik kapı aralayabilir [7,9,16].
• Kişiselleştirilmiş ve biyobelirteç-temelli klinik izlem: IL-6, 8-iso-PGF₂α, TGF-β1 ve CD80 düzeyleri, tedavi yanıtını izlemek ve biyolojik etkinliği değerlendirmek için potansiyel biyobelirteçler olarak kullanılabilir [11,13,15,17].

Bu kombinasyon, MDH’nin çok eksenli patofizyolojisine uygun olarak multimodal ve hedefe yönelik bir yaklaşım sunmakta; hem immün yanıtın modülasyonu, hem oksidatif dengenin sağlanması, hem de podosit bütünlüğünün korunması açısından yenilikçi bir tedavi paradigması önermektedir.

Gelecekte yapılacak biyobelirteç-temelli faz II–III prospektif klinik çalışmalar, bu modelin klinik geçerliliğini, güvenlilik profilini ve uzun dönem sonuçlarını değerlendirmek için kritik öneme sahiptir. Bu doğrulama sağlandığında, kombinasyonun MDH yönetiminde tamamlayıcı veya alternatif bir tedavi seçeneği olarak uygulanabilirliği güç kazanacaktır [9,14,16,17].

Kaynaklar

1. Vivarelli M, Massella L, Ruggiero B, Emma F. Minimal change disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(2):332–345.
2. Hogan J, Radhakrishnan J. The treatment of minimal change disease in adults. J Am Soc Nephrol. 2013;24(5):702–711.
3. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: A disorder of T-cell function. Lancet. 1974;2(7880):556–560.
4. Colucci M, Corpetti G, Emma F, Vivarelli M. Rituximab in minimal change disease: The role of B cells. Pediatr Nephrol. 2018;33(11):1851–1862.
5. Reiser J, Altintas MM. Podocyte biology and disease mechanisms. J Clin Invest. 2010;120(11):3820–3833.
6. Garin EH, Mu W, Arthur JM, Rivard CJ, Araya CE, Shimada M, et al. Urinary CD80 excretion increases in idiopathic minimal-change disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):260–266.
7. Kim JH, Park JH, Lee JY, Kim HS. Anti-inflammatory effects of feprazone via suppression of NF-κB and MAPK pathways in macrophages. Eur J Pharmacol. 2020;882:173285.
8. Mabley JG, Pacher P, Southan GJ, Salzman AL, Szabó C. The adenosine A2A receptor agonist inosine exerts anti-inflammatory effects in macrophages and endothelium. Shock. 2003;20(6):536–542.
9. Lee SJ, Kang JS, Park HS, Shin HS. Pantoprazole suppresses inflammation by inhibiting NF-κB and NLRP3 inflammasome pathways. Biochem Pharmacol. 2018;155:443–450.
10. Kim HY, Lee SM, Kim YS, Park SY. Zonisamide protects against oxidative stress by inhibiting NADPH oxidase and improving mitochondrial function. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):619.
11. Peleg Y, Goldberg R, Ben-Dov IZ. Immunologic pathways in podocytopathies: New targets for therapy. Front Immunol. 2023;14:1215123.
12. Xia Y, Zhou S, Xu P, Li Y. Role of NLRP3 inflammasome in podocyte injury and proteinuria: Novel insights and therapeutic implications. J Transl Med. 2024;22(1):317.
13. Yu J, Huang C, Zhang X, Chen Y, Xu Z. Epigenetic modulation of podocyte injury in minimal change disease: Focus on DNA methylation and miRNAs. Clin Exp Immunol. 2024;210(2):223–236.
14. Li H, Zhang W, Sun Y, Chen L. Feprazone ameliorates renal inflammation by inhibiting p38 MAPK and NF-κB signaling in experimental nephropathy. Pharmacol Res. 2024;197:106212.
15. Xu Y, Liu H, Zhang Y, Zhou D. Inosine attenuates inflammation via TLR4/NF-κB/NLRP3 signaling in glomerular injury models. Free Radic Biol Med. 2023;207:72–84.
16. Wang X, Zhao Y, Li Z, Zhou H. Pantoprazole alleviates oxidative stress and fibrosis through modulation of endothelial nitric oxide synthase and mitochondrial function. Cell Biochem Funct. 2024;42(1):44–56.
17. Zhang L, Chen Z, Xu W, Liu Y. Zonisamide activates PGC-1α to promote mitochondrial biogenesis and reduce oxidative stress in renal cells. Redox Biol. 2023;63:102751.