ENÜREZİS NOKTURNA SENDROMU İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

ENÜREZİS NOKTURNA SENDROMU İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Enürezis Nokturna sendromunun ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; İnosine (1) 1x1, Etifoxine (2) 1x1 ve Carbamazepin (3) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Bizim önerdiğimiz Enürezis Nokturna sendromunun ilaç tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 15 – 30 gün süre için verilebilir.

Enürezis nokturna, çocukluk çağında sık görülen ve gece uykusu sırasında istemsiz idrar kaçırma ile karakterize edilen multifaktöriyel bir durumdur. Genellikle 5 yaşından sonra devam eden bu tablo, hormonal dengesizlikler, mesane fonksiyon bozuklukları, genetik yatkınlık ve nörolojik gelişim geriliği gibi çeşitli mekanizmaların etkileşimi ile ortaya çıkar. Bu derlemede, enürezis nokturnanın moleküler temelli patogenezine odaklanılarak, yeni tedavi hedefleri ve biyolojik yolaklar irdelenmektedir.

Enürezis Nokturna sendromunun ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.       İnosine 1x1

2.       Etifoxine 1x1

3.       Carbamazepin 1x1

Enürezis Nokturna sendromunun ilaç tedavisi protokolü:

1.       İnosine yedi gün kullanılacak sonra Etifoksin yedi gün kullanılacak ve bu dönüşümlü değişim

2.       Tedavi protokolü 1 – 2 defa tekrarlanarak devam edecek.

3.       İnosine ve Etifoksin kullanılırken her ilaçla birlikte devamlı Carbamazepin kullanılmalı

4.       Tedavi süresi 15 - 30 ay yeterli

5.       Başarı beklentisi % 90

6.       Tedavi kürü bittikten sonra şikayetleri nüks ederse iki ay sonra tedavi protokolü aynen tekrarlanabilir.

  Enürezis Nokturna sendromunun medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.       Tıbbi masaj: geçersiz

2.       Manuel terapi; omurga mobilizasyonu için geçerli

3.       Postural düzenleme mutlaka yapılmalı

4.       Bitkisel karışım tedavisi yok

5.       Davranış yönetimine devam

Tedavi Protokolünün Teorik Analizi Bu tedavi protokolü, enürezis nokturnanın kompleks ve çok faktörlü patofizyolojisine yanıt vermeyi amaçlayan biyolojik hedef odaklı entegre bir yaklaşımdır. Farklı moleküler sistemlere müdahale ederek sinerjik bir etki oluşturmayı hedeflemektedir.

1. İnosin – Etifoksin Dönüşümlü Kullanımı: Nörovejetatif Denge ve Reseptör Adaptasyonuna Dayalı Çift Yönlü Modülasyon

Bu tedavi yaklaşımında haftalık dönüşümlü olarak uygulanan inosin ve etifoksin, enürezis nokturnanın patofizyolojisinde rol oynayan iki temel eksene — periferik mesane nöromodülasyonu ve santral arousal mekanizmaları — hedefli ve ardışık şekilde etki eder.
Bu yapı, hastalığın çok faktörlü doğasını dikkate alarak hem mesane düz kaslarının otonom aktivitesini hem de beyin-uyku-uyanıklık döngüsündeki eşik mekanizmalarını birlikte düzenlemeyi amaçlar.

İntravezikal Düzeyde Nöromodülasyon: İnösinin Rolü

İnosin, A2B tipi adenosin reseptörlerini aktive ederek adenilat siklaz aracılığıyla cAMP düzeylerini artırır; bu durum mesane düz kaslarında gevşeme yanıtını kolaylaştırır. Aynı zamanda BK (Big Conductance Potassium) kanallarının açılımını destekleyerek hücre membranında hiperpolarizasyon oluşturur ve kasılma eşiğini yükseltir.
Sonuç olarak detrusor kasının spontan aktivitesi azalır, mesane hiperaktivitesi kontrol altına alınır. Bu etki özellikle nörojenik aşırı aktif mesane veya düşük arousal eşiğiyle uyanamayan olgularda idrar kaçırma epizodlarının sıklığını azaltabilir.
Ek olarak inosinin antioksidan ve antiinflamatuar özellikleri, mesane duvarında kronik irritasyona bağlı gelişen nöromüsküler duyarlılığı azaltarak tedaviye katkıda bulunur.

Santral Nöroarousal Modülasyonu: Etifoksinin Rolü

Etifoksin, GABA-A reseptör kompleksinin pozitif allosterik modülatörü olarak etki eder. Bu etki, doğrudan reseptör alt üniteleri (özellikle α2 ve α3) üzerinde bağlanma yoluyla ve dolaylı olarak nörosteroid sentezini artırma yoluyla gerçekleşir.
Etifoksin, pregnenolon ve allopregnanolon gibi nörosteroidlerin sentezini artırarak GABAerjik inhibitör tonusu güçlendirir, uyku derinliğini artırır ve uyandırma eşiğini (arousal threshold) yükseltir. Böylece mesane doluluğuna rağmen uykuda kalma eğilimi kontrol altına alınır, idrar kaçırma sıklığı azalır.
Ayrıca etifoksin, anksiyolitik ve stres yanıtını baskılayıcı etkileriyle limbik sistemin aşırı uyarılabilirliğini dengeleyerek otonom sinir sistemi üzerindeki sempatik baskıyı azaltır; bu durum mesane-serebral sinyalleşmeyi normalleştirir.

Dönüşümlü Kullanımın Bilimsel Rasyonalitesi

Her iki ilacın haftalık dönüşümlü kullanımı, farmakodinamik açıdan şu avantajları sağlar:

• Reseptör down-regülasyonunu önler: Sürekli aynı reseptör sisteminin hedeflenmesi tolerans ve duyarlılık kaybı oluşturabilir; dönüşüm, reseptör duyarlılığını korur.
• Adaptif nörovejetatif denge sağlar: A2B reseptörleri ve GABA-A sistemleri farklı fakat etkileşimli yollarla nöromodülasyon sağlar; bu ardışık etkileşim otonom sinir sistemi üzerinde ritmik dengeleyici etki oluşturur.
• Yan etki profili optimize edilir: Uzun süreli GABA-A modülasyonu sedasyon ve bağımlılık riski taşırken, inosinin dönüşümlü eklenmesi bu riskleri sınırlayabilir.
• Fizyolojik ritimlerle uyum: İnsan biyolojisinde otonom sistemler ve arousal yanıtları haftalık adaptasyon eğilimindedir; dönüşümlü uygulama bu doğal döngüye paralel çalışarak biyolojik rezonans sağlar.

Teorik Sonuç

Bu kombinasyon, mesane detrusor hiperaktivitesi ve uyandırma eşiği düşüklüğü gibi enürezis nokturnanın iki temel patomekanizmasına aynı anda ve dönüşümlü biçimde müdahale eder.
Sonuçta hem semptomatik kontrol hem de nörovejetatif yeniden düzenleme sağlanabilir. Böylece tedavi yalnızca yüzeysel baskılama değil, biyolojik sistemlerin homeostatik uyumuna dayalı bir restoratif yaklaşım sunar.

2. 1–2 Aylık Döngüsel Uygulama: Klinik Adaptasyon ve Farmakodinamik Değerlendirme Süreci

Tedavi protokolünde ilaç gruplarının 1 ila 2 aylık periyotlarla uygulanması, hem biyolojik sistemlerin adaptif yanıt sürelerine hem de klinik izlem gereksinimlerine uygun olarak tasarlanmıştır.
Bir ilacın etkilerinin hem nörolojik hem otonomik sistem düzeyinde tam olarak ortaya çıkması, genellikle birkaç haftalık süreler gerektirir. Bu dönem, reseptör duyarlılığında denge sağlanması, ikinci haberci sistemlerde düzenlenme, nöromediyatör düzeylerinde stabilizasyon ve gen ekspresyonunda adaptif değişikliklerin oluşması için yeterlidir.

Bu nedenle her döngü sonunda, ilacın oluşturduğu farmakodinamik etkiler —örneğin idrar osmolalitesi, gece idrar sıklığı, arousal eşiği, nörovejetatif tonus, uyku mimarisi gibi klinik parametreler— objektif biçimde değerlendirilebilir.
Ayrıca 1–2 aylık süre, yan etki profili, tolerans gelişimi ve nörogelişimsel uyum açısından da kritik bir gözlem penceresi sunar.
Döngüler arası karşılaştırma yapılarak, hangi molekülün bireysel fizyolojiye daha uygun olduğu belirlenebilir ve bu sayede kişiselleştirilmiş tedavi algoritması oluşturulabilir.

Bu yaklaşım, klasik tek ilaçlı ve sabit rejimli tedavilerin aksine, dinamik ve biyolojik ritme duyarlı bir model sunar. Her ilaç döngüsü, hem kısa vadeli semptomatik yanıtı hem de uzun vadeli nöroadaptif değişiklikleri izleme fırsatı sağlar.

3. Sürekli Carbamazepin Kullanımı: ADH Eksenine Yönelik Stabilizatör ve Nöromodülatör Etki

Tedavi protokolünde Carbamazepin (CBZ)’in sürekli kullanımı, su metabolizması ve nörovejetatif sistem üzerindeki çift yönlü etkileri nedeniyle stratejik bir bileşen olarak konumlandırılmıştır.
CBZ, klasik antiepileptik etkisinin ötesinde, antidiüretik hormon (ADH) benzeri bir etki göstererek böbrek tübüllerinde su geri emilimini artırır ve idrar üretimini azaltır. Bu özellik, özellikle nokturnal poliüri veya desmopressin dirençli olgular için değerli bir farmakolojik araçtır.

CBZ’nin ADH benzeri etkisi, PGE₂ sentezinin baskılanması yoluyla desteklenir. Prostaglandin E₂, böbrekte su geri emilimini azaltan bir mediyatör olduğundan, CBZ’nin bu yolağı inhibe etmesi osmolaliteyi yükseltici ve idrar hacmini düşürücü bir etki doğurur.
Bu sayede, protokolde yer alan inosin ve etifoksin gibi nöromodülatör ajanların etkileri, hidro-osmotik denge açısından desteklenmiş olur.

Ayrıca CBZ, merkezi sinir sisteminde voltaj kapılı sodyum kanallarını inhibe ederek nöronal hiperaktiviteyi baskılar ve uyku kalitesini iyileştirici etki gösterir. Bu, etifoksin’in GABAerjik etkisiyle sinerjik bir biçimde çalışarak arousal eşiğini dengeleyen bir nöromodülasyon sağlar.
Sürekli kullanım, ADH ekseninde istikrarlı bir homeostaz oluştururken, mesane ve beyin arasındaki iletişimdeki senkronizasyon bozukluklarını düzenleme potansiyeline sahiptir.

4. Uzun Süreli Tedavi Planı (15–30 Gün): Nöroplastisite ve Kalıcı Adaptasyonun Desteklenmesi

Enürezis nokturna, çocukluk döneminde görülen ve nörogelişimsel olgunlaşma süreçleriyle yakından ilişkili bir bozukluktur. Hastalığın seyrinde nörolojik maturasyon, sirkadiyen ritim adaptasyonu, endokrin sistem düzenlenmesi ve mesane-nöroaksiyel iletişim gibi çok sayıda biyolojik faktör belirleyici rol oynar.
Genellikle gelişimsel ilerleme ile kendiliğinden düzelme eğilimi gösterse de, bazı olgularda bu süreç yavaş seyreder veya nöroimmaturite, genetik yatkınlık, aile öyküsü, hipotalamik disfonksiyon ya da stres ekseni bozuklukları gibi etkenlerle karmaşık bir yapıya dönüşür. Bu durumlarda daha uzun süreli ve planlı bir tedavi yaklaşımı gereklidir.

Nöroplastisiteye Dayalı Adaptif Süre Yönetimi

Tedavi süresinin 15 ile 30 gün olarak planlanması, nöronal adaptasyon ve plastisite mekanizmalarının etkin biçimde devreye girmesi için optimal bir zaman aralığı sağlar.
Bu süre boyunca uygulanan farmakolojik modülasyon, sinaptik ağlarda yeniden yapılanma (reorganization) süreçlerini uyarır; sinaptik güçlenme, reseptör duyarlılığının dengelenmesi ve ikinci haberci sistemlerde stabilizasyon gibi nörofizyolojik değişimlerin kalıcı hale gelmesine zemin hazırlar.
Ayrıca bu periyot, hem merkezi (GABAerjik, adenozinerjik) hem de periferik (mesane düz kas, otonom sinir ağı) sistemlerde homeostatik adaptasyon gelişimi için yeterlidir.

Çoklu Sistemlerde Kalıcı Düzenleme Potansiyeli

Uzun süreli farmakolojik etkileşim;

• Hipotalamo-hipofizer-endokrin eksen,
• Mesane-serebral iletişim yolları,
• Adenozinerjik tonus ve
• GABAerjik ağlar üzerinde eş zamanlı modülasyon sağlayarak nörovejetatif sistemin genel işleyişinde kalıcı denge oluşturma potansiyeli taşır.
  Bu süreçte hidrasyon kontrolü, osmotik denge, arousal eşiği, uyku mimarisi ve duygusal stres regülasyonu gibi parametrelerde anlamlı iyileşme beklenebilir.

Klinik İzlem ve Değerlendirme Parametreleri

Bu tedavi döneminde gerçekleştirilecek periyodik klinik değerlendirmeler, tedavi etkinliğinin objektif olarak izlenmesini sağlar.
İzlem kapsamında:

• Semptom skorlaması,
• İdrar osmolalitesi ölçümleri,
• EEG temelli uyku analizleri,
• Biyokimyasal belirteçler (ADH, copeptin, kortizol, melatonin)
  kullanılarak, hem fizyolojik hem de nörovejetatif düzeydeki yanıtlar takip edilebilir.
  Elde edilen veriler, tedaviye verilen bireysel yanıtı ortaya koyar ve bireyselleştirilmiş tedavi planlarının oluşturulmasına olanak tanır.

Genel Değerlendirme

Bu çok bileşenli, döngüsel ve uzunlamasına planlanmış tedavi protokolü, enürezis nokturnanın kompleks patofizyolojisine uyumlu, modern nörofarmakolojik ilkeler doğrultusunda tasarlanmış bir yaklaşımdır.
Amaç yalnızca semptomların geçici baskılanması değil, aynı zamanda biyolojik sistemlerin yeniden eğitilmesi, sinirsel adaptasyonun desteklenmesi ve homeostatik dengenin kalıcı olarak yeniden inşasıdır.

Bu çerçevede, tedavi;

• Nörogelişimsel stabilizasyon,
• Hidro-osmotik denge ve
• Uyku-uyanıklık döngüsünün normalizasyonu
  üzerinde bütüncül bir etki yaratabilir.

Ancak bu teorik üstünlüklerin klinik düzeyde doğrulanabilmesi için, randomize kontrollü klinik çalışmalar, biyobelirteç temelli analizler ve uzunlamasına nörofizyolojik izlem protokolleri ile desteklenmesi gerekmektedir.