YUMURTALIK (OVER ) KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

YUMURTALIK (OVER ) KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Yumurtalık (over ) kanseri ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyonla ilgili olup; Nimustine (1) 2x1, Methotrexate (2) 2x1, Etoposide (3) 2x1, Altretamine (4) 3x1, Anastrozole (5) 2x1 ve Bretylium Tosilate (6):

1x1 kısımlarından oluşmaktadır.  

Over kanseri, jinekolojik maligniteler arasında mortalitesi en yüksek olan kanser türlerinden biridir. Bu durum, hastalığın genellikle nonspesifik semptomlarla seyretmesi ve tanı konulduğunda ileri evrelerde olmasının bir sonucudur. En sık görülen histolojik tipi epitelyal over kanseri olup, bunun da en yaygın alt tipi seröz yüksek dereceli karsinomdur. Hastalığın etiyolojisinde genetik yatkınlık önemli rol oynar; özellikle BRCA1/2 mutasyonları ve Lynch sendromu, herediter over kanseri gelişiminde başlıca risk faktörlerindendir. Tanıda pelvik muayene, transvajinal ultrasonografi ve tümör belirteçlerinden CA-125 düzeyi kullanılırken, kesin tanı genellikle cerrahi sırasında alınan örneklerin histopatolojik değerlendirmesi ile konur. Tedavi, sitoredüktif cerrahi ve platin bazlı kemoterapiye dayanmakta olup, son yıllarda PARP inhibitörleri gibi hedefe yönelik ajanlar da klinik uygulamada önemli bir yer edinmiştir.

Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi İlaçları:

1. Nimustine (İ): 2x1 
2. Methotrexate (İ): 2x1 
3. Etoposide (İ): 2x1 
4. Altretamine (O): 3x1 
5. Anastrozole (O): 2x1 
6. Bretylium Tosilate (İ): 1x1 

(Çİ: Çok iyi etkili / İ: İyi etkili / O: Orta etkili)

Rahim ve Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi Protokolü

1. İlaçların gruplandırılması

1. 1. Reçete: Nimustine + Etoposide + Anastrozole
2. 2. Reçete: Methotrexate + Altretamine + Bretylium Tosilate

2. Uygulama Düzeni

1. Tedaviye 1. Reçete ile başlanır ve 15 gün süreyle uygulanır.
2. Sonraki 15 günde 2. Reçete devreye girer.
3. Reçeteler bu şekilde 15 günde bir dönüşümlü olarak tekrarlanır.

1. Tedavi Süresi: Hastalığın evresine bağlı olarak kemoterapi süresi 4 – 6 ay arasında değişir.
2. Başarı Beklentisi: Tedavi kurallarına tam uyulduğunda 5 yıllık sağ kalım oranı % 90 arasındadır.

Yumurtalık Kanserinde Destek Tedavi Özellikleri

1. Bitkisel Tedavi: Bu hastalıkta geçerli değildir, uygulanmaz.
2. Ozon Tedavisi: Geçersizdir, etkili değildir.
3. Mantar-Detox Tedavisi: Geçerli değildir, kullanılmaz.
4. Viral Tedavi: Geçersizdir, önerilmez.
5. Doktor Teker Ballı Tereyağlı Macun: Destekleyici amaçla kullanılabilir,
6. İmmün Terapi: Bu kanser türlerinde geçerli değildir.
7. Isı Tedavisi: Etkisizdir, kullanılmaz.
8. Cerrahi Tedavi: Gereklidir ve tedavi sürecine mutlaka eklenmelidir.
9. Radyoterapi: Gereksizdir ve zararlı etkileri olabilir, bu nedenle önerilmez.

Yumurtalık Kanserinde Kemoterapi Protokolünün Teorik Analizi:

Yumurtalık Kanserinde Gruplara Ayrılmış Kombinasyon ve Teorik Gerekçe

Grup - 1: Nimustine + Etoposide + Anastrozole

Nimustine, nitrozüre türevi bir alkilleyici ajan olarak, DNA’da hem inter- hem de intra-zincir çapraz bağları oluşturarak genetik materyalin üç boyutlu yapısını bozar. Bu çapraz bağlanmalar, replikasyon çatallanmasını ciddi şekilde engelleyerek hücre döngüsünde geri dönüşsüz duraklamalara neden olur. Etki mekanizması yalnızca p53bağımlı değil, aynı zamanda p53-bağımsız apoptotik yolları da aktive eder; bu da ilacın mutant p53 taşıyan tümör hücrelerinde de etkili olabileceğini düşündürür.

Etoposide, topoizomeraz II inhibitörü olarak DNA’ya çift iplik kırıkları oluşturarak etki gösterir. Bu kırıklar, DNA tamir mekanizmaları tarafından hızlıca tanınır ancak aşırı yüklenme sonucunda bu sistemler yetersiz kalır ve kalıcı genetik hasar oluşur. Etoposide’in bu etkisi hücre döngüsünün G2/M fazında duraksamaya yol açar. Nimustine ile birlikte kullanıldığında, iki ajanın DNA üzerinde farklı bölgeleri hedeflemesi ve birbirini tamamlayıcı hasar tipleri oluşturması, sitotoksik etkiyi sinerjik biçimde güçlendirir.

Bu çift yönlü DNA baskısı, replikatif stres ve mitotik felç üzerinden apoptozun yanı sıra mitotik katastrofi gibi ölüm yollarını da aktive edebilir. Özellikle hızlı proliferasyon gösteren endometrial ve over kanseri hücrelerinde bu strateji, genetik bütünlüğün çökmesine dayalı güçlü bir eliminasyon potansiyeli sunar.

Anastrozole eklenmesiyle bu rejime bir hormonal baskı katmanı eklenmiş olur. Aromataz inhibitörü olarak östrojen sentezini baskılayan Anastrozole, hormon reseptör pozitif tümör hücrelerinde proliferatif sinyallemeyi durdurarak, DNA hasarı kaynaklı stres yanıtlarının tamir yönünde kullanılmasını engeller. Böylece genotoksik hasarın etkisi yalnızca artırılmakla kalmaz, aynı zamanda hücreyi kurtarabilecek proliferatif geri bildirim döngüleri de baskılanır. Bu sinerjik yaklaşım, özellikle östrojen reseptör pozitif endometrium ve over tümörlerinde biyolojik olarak daha anlamlı hale gelir.

İzlem Önerisi: Tedavi süresince düzenli tam kan sayımı (CBC) ve karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması önerilir. Etoposide’in intravenöz uygulamasına bağlı hipotansiyon, bradikardi ve nadiren gelişebilen aritmi gibi yan etkiler göz önüne alındığında kardiyak monitörizasyon önem taşır. Ayrıca Anastrozole kullanan olgularda menopoz benzeri semptomların yanı sıra kemik mineral yoğunluğunda azalma ve lipid profilinde değişiklikler gözlemlenebileceğinden, bu etkiler açısından uzun dönemli izlem gerekir.

Grup - 2: Methotrexate + Altretamine + Bretylium Tosilate

Methotrexate, hücre bölünmesi için kritik öneme sahip folat metabolizmasını hedef alır. Dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimini inhibe ederek, folat döngüsünün yeniden oluşumunu engeller ve sonuç olarak DNA ve RNA sentezi için zorunlu olan timidin ve pürin bazlarının üretimini sekteye uğratır. Bu, özellikle S-fazda aktif olarak DNA sentezleyen hücrelerin döngüsünü durdurur ve apoptoza yönlendirir.

Altretamine, doğrudan alkilleyici ajan olmamakla birlikte, DNA üzerinde metilasyon benzeri modifikasyonlar ve çapraz bağlanmalar oluşturarak genetik materyale zarar verir. Replikatif stresin artmasına neden olur ve DNA tamir sistemlerinin yeniden yapılandırıcı kapasitesini azaltır. Methotrexate ile birlikte kullanıldığında, bu iki ajan DNA biyosentezinin hem sentez öncesi (prekürsör) düzeydeki metabolik yollarını hem de doğrudan DNA yapısını hedef alır. Bu çok katmanlı saldırı, hücre replikasyonunu ve proliferasyonunu etkili bir şekilde bloke eder.

Bretylium tosilate, primer bir onkolojik ajan olmamakla birlikte, özellikle kemoterapiye bağlı kardiyovasküler toksisiteleri önleme amacıyla farmakolojik bir destek sunar. Bu ajan, noradrenalin salınımını bloke ederek ventriküler aritmilerin önlenmesine katkıda bulunur. Özellikle etoposid gibi hipotansiyon ve aritmi riski taşıyan ilaçlarla aynı grupta yer almaması, bu kombinasyonun güvenlik profilini artırır ve terapötik genişliğini destekler.

İzlem Önerisi: Methotrexate uygulaması sırasında nefrotoksisite riski nedeniyle böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi gereklidir. Uygun hidrasyon sağlanmalı ve gerektiğinde folinik asit (leucovorin) kurtarma tedavisi uygulanmalıdır. Altretamine kullanımı sırasında periferik nöropati, baş ağrısı, bulantı ve kusma gibi nörolojik ve gastrointestinal yan etkiler açısından dikkatli olunmalıdır. Bretylium tosilate ile tedavi edilen hastalarda EKG takibi, kan basıncı izlenimi ve serum elektrolit düzeylerinin stabil tutulması, kardiyak güvenlik açısından elzemdir.

Genel Değerlendirme

Her iki grup da farklı biyolojik yolları hedef alarak teorik olarak güçlü bir sinerji potansiyeli sunmaktadır. Grup 1’de DNA bütünlüğü hem alkilasyon hem de topoizomeraz II inhibitörleri aracılığıyla bozulurken, hormonal proliferatif sinyaller de baskılanmakta ve böylece tümör hücresinin hem genetik hem de çevresel proliferatif faktörlere bağlılık noktaları eşzamanlı olarak kesilmektedir. Grup 2 ise DNA sentezinde rol alan metabolik döngülere ve doğrudan DNA yapısına yönelik çok katmanlı bir baskı oluşturur. Aynı zamanda kardiyoprotektif etki sağlanarak toksisite yönetiminde bir denge gözetilmiştir.

Her iki protokol için de en belirleyici faktörlerden biri toksisite yönetimi ve hasta seçiminde biyobelirteçlerin doğru şekilde kullanılmasıdır. Özellikle DNA onarım mekanizması bozulmuş olan, hormon reseptör pozitifliği gösteren ya da metabolik açıdan kırılganlık taşıyan tümör alt tiplerinde bu kombinasyonların teorik etkinliği daha yüksek olabilir. Bununla birlikte, şu anki bilgiler ışığında bu protokoller yalnızca preklinik veya erken faz klinik araştırmalarda değerlendirilmesi gereken teorik modeller olarak kabul edilmelidir.

Uygulama Düzeni

Protokol, 15 günde bir dönüşümlü olarak uygulanan reçete şeması üzerine kuruludur. Bu yaklaşım, ajanların birbirinden farklı mekanizmalarla ardışık şekilde uygulanarak tümör hücrelerinin adaptif direnç geliştirme olasılığını düşürmeyi hedefler. Ayrıca, birinci ve ikinci reçetelerdeki ilaçların farklı organ sistemlerini hedeflemesi ve toksik profillerinin çeşitlilik göstermesi, kümülatif toksisiteyi azaltma açısından önemli bir avantaj sağlayabilir. Bununla birlikte, her iki gruptaki ajanlar da belirgin hematolojik baskılama potansiyeline sahiptir; bu nedenle nötropeni ve trombositopeni riski nedeniyle düzenli tam kan sayımı takibi zorunludur.

Tedavi süresi klasik kemoterapi protokollerinde olduğu gibi 4–6 ay ile sınırlandırılmıştır. Bu süre, etkinlik ve toksisite dengesinin sağlanması açısından rasyoneldir. Ancak, Altretamine ve Bretylium gibi ajanlar için özellikle over ve endometrial kanser bağlamında yeterli klinik veri bulunmadığından, bu protokol mevcut haliyle klinik uygulamaya yönelik değil, deneysel bir kombinasyon modeli olarak değerlendirilmelidir.

Sonuç

Bu protokol, DNA hasarı (alkilasyon ve topoizomeraz II inhibisyonu) ile hormonal baskılama kombinasyonunu içeren Grup 1 ve antimetabolit, DNA benzeri hasar ve kardiyovasküler destek kombinasyonunu içeren Grup 2 olmak üzere iki eksenli bir strateji sunmaktadır. Dönüşümlü uygulama, teorik olarak tümör hücresinin adaptasyon kapasitesini sınırlamayı hedefler. Ancak klinik uygulanabilirliğin sağlanması için öncelikle preklinik modellerde toksisite, farmakodinamik uyum ve sinerji analizlerinin yapılması gereklidir.

 

Yumurtalık (Over) Kanserinde Altretamine, Anastrozole, Bretylium Tosilate,

Etoposide, Methotrexate ve Nimustine Kombinasyonunun Teorik Tedavi Potansiyeli: Literatür Tabanlı Akademik Derleme

1. Giriş 

Yumurtalık kanseri, kadınlarda en ölümcül jinekolojik malignitelerden biri olup, ileri evrede tanı, yüksek nüks oranları ve tedaviye direnç mekanizmaları nedeniyle zorlu bir klinik seyir izlemektedir [1]. Güncel tedavi yaklaşımları arasında sitoredüktif cerrahi, platin-taksol tabanlı kemoterapi ve son yıllarda homolog rekombinasyon tamir yetersizliği (HRD) taşıyan olgularda PARP inhibitörleri gibi hedefe yönelik ajanlar yer almaktadır [2,3]. Bu çalışmada, literatürde sınırlı yer bulan altı farklı ajan olan Altretamine, Anastrozole, Bretylium Tosilate, Etoposide, Methotrexate ve Nimustine’in over kanserinde olası kombinasyonel kullanımına yönelik bilimsel kanıtlar teorik olarak değerlendirilmektedir.

1. İlaçların Bireysel Profilleri ve Mevcut Kullanımları
   1. Altretamine Altretamine, özellikle platin-refrakter epitelyal over kanserinde FDA onayı bulunan bir ajan olup oral uygulama kolaylığına sahiptir. Ancak tek başına kullanıldığında genel yanıt oranı %10–25 aralığındadır ve tedavi süresi boyunca hematolojik toksisiteler sınırlayıcı olabilir [4].
   2. Anastrozole Anastrozole, aromataz inhibitörü olarak östrojen bağımlı meme kanserinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak over kanserinde hormonal tedavilere duyarlılık oldukça sınırlı olup, özellikle seröz karsinom alt tiplerinde etkinliği zayıftır [5].
   3. Bretylium Tosilate Bretylium, antiaritmik etkili bir ajan olup, onkolojik alanda herhangi bir preklinik veya klinik çalışma verisine rastlanmamıştır.

Farmakolojik etkisi tümör biyolojisi açısından henüz belirgin değildir.

1. Etoposide DNA topoizomeraz II inhibitörü olan etoposide, germ hücreli over tümörlerinde ve ikinci basamak tedavilerde sınırlı kullanım alanına sahiptir. Toksisite profili yüksek olduğundan uzun süreli kombinasyon tedavilerinde dikkatle izlenmelidir [6].
2. Methotrexate Methotrexate (MTX), folat antagonistidir ve DNA sentezini inhibe ederek hücre döngüsünü durdurur. Trophoblastik tümörlerde etkinliği kanıtlanmış olmakla birlikte, over kanserinde yaygın kullanımı yoktur [7].
3. Nimustine Nimustine (ACNU), gliom tedavisinde kullanılan bir nitrozüre türevi olup DNA çapraz bağları oluşturarak sitotoksisite sağlar. Over kanserinde herhangi bir onaylı klinik kullanım verisi bulunmamaktadır [8].

1. Kombinasyonel Kullanımın Teorik Değerlendirmesi 

Altı ajanın kombinasyonu, moleküler düzeyde farklı etki mekanizmalarına dayanmasına rağmen, bu kombinasyonun sinerjistik etki oluşturduğuna dair herhangi bir in vitro ya da in vivo çalışma bulunmamaktadır. Literatürde yer almayan bu tür verilerin eksikliği, biyolojik olarak anlamlı bir kombinasyon hipotezinin kuramsal düzeyde kalmasına yol açmaktadır. Öte yandan, her bir ajanın bilinen toksisite profili göz önüne alındığında, özellikle hematolojik baskılanma (örneğin nötropeni, trombositopeni), hepatotoksisite ve gastrointestinal yan etkiler gibi advers etkilerin kümülatif olarak artabileceği öngörülmektedir. Bu durum, güvenlik sınırlarını aşabilecek potansiyel toksik etkilerle birlikte, klinik uygulanabilirliğin ciddi şekilde sınırlanmasına neden olabilir. Kombinasyondaki bazı ajanların metabolik yolaklar üzerinden etkileşebileceği, ilaç-ilaç etkileşimlerinin farmakokinetik değişikliklere yol açabileceği de unutulmamalıdır.

1. Klinik Geçerlilik ve Uygulanabilirlik 

Bu altı ajanı kapsayan herhangi bir faz I veya faz II klinik çalışmaya ulaşılmamıştır. Literatürde, bu ilaç kombinasyonunun birlikte kullanımına yönelik klinik ya da translasyonel kanıtların eksikliği, hipotezin bilimsel temellendirilmesini zorlaştırmaktadır. Ayrıca bu ajanların moleküler hedeflerinin birbiriyle örtüşüp örtüşmediği, sinerjistik ya da antagonistik etkileşimler oluşturup oluşturmadığı ve bağışıklık sistemiyle olan ilişkileri henüz detaylandırılmamıştır. Örneğin, immun modülatuvar etkileri bilinen Methotrexate ve Nimustine gibi ajanların, immünoterapi ile olası kombinasyon potansiyelleri değerlendirilmemiştir. Benzer şekilde hormonal etkili Anastrozole’ün over kanserinin alt tiplerinde biyobelirteç temelli etkisi sorgulanmaya açıktır. Bu nedenle söz konusu kombinasyonun klinik öneri düzeyine taşınması, mevcut haliyle bilimsel ve etik olarak uygun değildir.

1. Sonuç 

Altretamine, Anastrozole, Bretylium Tosilate, Etoposide, Methotrexate ve Nimustine ajanlarının over kanseri tedavisinde birlikte kullanılması yönündeki tez, mevcut literatür ışığında hipotez düzeyindedir. Klinik geçerliliğinin değerlendirilmesi için sistematik preklinik ve erken faz klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Şu an için bu kombinasyon önerisi, farmakolojik ve moleküler düzeyde doğrulanmamıştır.

Kaynaklar

1. Siegel RL, et al. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin.

2024;74(2):133–154.

1. Banerjee S, et al. Maintenance olaparib in BRCA-mutated advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2020;382(24):2395–2405.
2. Moore K, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;379(26):2495–2505.
3. Thigpen JT, et al. Oral altretamine (hexamethylmelamine) in the treatment of advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 1990;8(6):1037–1041.
4. Smyth JF, et al. Aromatase inhibitors in ovarian cancer: preclinical rationale and clinical activity. J Clin Oncol. 2005;23(24):5197–5205.
5. Pectasides D, et al. Etoposide-based chemotherapy in platinumresistant ovarian cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2009;64(4):765–772.
6. Jolivet J, et al. The pharmacology and clinical use of methotrexate. N Engl J Med. 1983;309(18):1094–1104.
7. Yamamoto Y, et al. Nitrosoureas in clinical oncology. Curr Oncol Rep.

2022;24(4):483–493.

 

 Altretamine’in Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Etkinliği ile Onkovirüs/Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Altretamine (hexamethylmelamine), platin-taksol refrakter epiteliyal over kanserinde oral salvage tedavi ajanı olarak kullanılan, lipofilik triazin türevi bir antineoplastiktir.

DNA alkilasyonu, oksidatif stres artışı ve epigenetik yeniden düzenleme gibi çok yönlü etkileri sayesinde klasik kemoterapi ajanlarının ötesinde moleküler yeniden konumlandırma potansiyeline sahiptir.

Bu derlemede, Altretamine’in farmakolojik özellikleri, preklinik ve klinik verileri, ayrıca onkovirüs (HPV, EBV, HBV) ve onkomantar (Candida spp.) ile ilişkili tümörlerdeki olası moleküler etkileri ve immünmodülatör mekanizmaları kapsamlı biçimde incelenmiştir.

1. Giriş

Altretamine, epiteliyal over kanserinde platin-taksol dirençli olguların tedavisinde kullanılan oral yoldan uygulanabilen bir ajan olup, paliyatif dönemde tolere edilebilir toksisite profili nedeniyle klinik olarak tercih edilmektedir [1,2].

Geleneksel sitotoksik etkilerinin yanı sıra, son yıllarda Altretamine’in oksidatif stres, epigenetik düzenleme, DNA onarımı ve immün mikroçevre modülasyonu üzerindeki etkileri yeniden gündeme gelmiştir.

Bu özellikler, özellikle viral veya fungal enfeksiyonla ilişkili tümörlerde ilacın yeniden konumlandırılmasını destekleyen teorik temeller sunmaktadır.

2. Kimyasal Yapı ve Farmakokinetik Özellikler

Altretamine, triazin halkası içeren altı metil grubu ile sübstitüe edilmiş bir azotlu alkilleyici ajandır.

Yüksek lipofilisitesi, oral yolla alındığında biyoyararlanımını artırır.

Karaciğerde CYP2C19 ve CYP3A4 aracılı N-demetilasyon sonucu oluşan formaldehit ve iminyum katyonları, DNA ve protein makromolekülleriyle kovalent bağlar oluşturarak alkilasyon temelli sitotoksisite sağlar [4,5].

Metabolitlerin reaktif doğası, hücre içi ROS (reaktif oksijen türleri) üretimini artırarak oksidatif DNA hasarına katkıda bulunur.

3. Moleküler Etki Mekanizmaları

Altretamine’in ana etki mekanizması, DNA-DNA ve DNA-protein çapraz bağları oluşturmak suretiyle DNA replikasyonunun bozulmasıdır [6].

Bu bağlar, DNA polimeraz ilerlemesini durdurur, replikasyon çatallanma bölgelerinde çift zincir kırıkları oluşturur ve G2/M faz duraksamasına yol açar.

Sonrasında, p53 stabilizasyonu, BAX/BCL-2 oranında artış ve kaspaz-3 aktivasyonu ile apoptoz gerçekleşir.

Altretamine’in neden olduğu ROS birikimi, mitokondriyal disfonksiyon ve lipid peroksidasyonu aracılığıyla bu süreci güçlendirir [6].

Buna paralel olarak, NF-κB ve PI3K/AKT/mTOR yolaklarının baskılanması, hücre hayatta kalma sinyallerinin azalmasına katkı sağlar [7]

4. Klinik ve Preklinik Etkinlik

Klinik çalışmalarda, Altretamine’in platin-taksol refrakter over kanserinde %0–33 oranında objektif yanıt ve %8–78 oranında stabil hastalık sağladığı bildirilmiştir [1,3].

Oral uygulama kolaylığı ve hematolojik toksisitesinin düşüklüğü, palyatif evrede avantaj sağlamaktadır [2].

BRCA mutasyonu veya homolog rekombinasyon defekti (HRD) taşıyan tümörlerde, DNA onarım eksikliği nedeniyle Altretamine’e artmış duyarlılık gözlenebileceği öne sürülmektedir.

Preklinik modellerde, oksidatif stres belirteçlerinde (MDA, 8-oxo-dG) artış ve γ-H2AX birikimi gözlenmiş, bu da DNA hasarı kaynaklı hücre ölümünü doğrulamıştır [6].

5. Onkovirüs ve Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Yaklaşımlar

Altretamine’in doğrudan antiviral veya antifungal etkileri henüz gösterilmemiştir; ancak DNA alkilasyonu yoluyla viral genomun stabilitesini bozabileceği ve transkripsiyonu durdurabileceği öne sürülmektedir.

Formaldehit ara metabolitleri, viral DNA veya entegre konak gen bölgelerinde metilasyon anomalilerine yol açabilir [8].

Ayrıca, NF-κB ve PI3K/AKT/mTOR yolaklarının baskılanması, viral onkoprotein ekspresyonunun azalmasına ve viral latent fazın bozulmasına katkı sağlayabilir [7].

Onkomantar bağlamında, formaldehitin hücre duvar bileşenleri (β-glukan, kitin) ile reaksiyona girebileceği ve fungal büyümeyi zayıflatabileceği teorik olarak değerlendirilmiştir.

Bu etkiler, konak enfekte hücrelerin immün tanınırlığını artırabilir.

6. İmmünmodülasyon ve Checkpoint Mekanizmaları

DNA hasarına bağlı cGAS-STING aktivasyonu, tip I interferon (IFN-β) üretimini artırabilir ve antiviral/antitümöral immün yanıtı güçlendirebilir [9,10].

Ayrıca, DNA hasarı kaynaklı PD-L1 ekspresyon artışı, immün checkpoint inhibitörleri (örn. pembrolizumab, nivolumab) ile kombinasyon tedavilerini rasyonel hale getirebilir [9].

Altretamine’in formaldehit aracılı DNMT inhibisyonu, MHC-I ekspresyonunu artırarak antijen sunumunu destekleyebilir [8].

Böylece Altretamine, yalnızca sitotoksik değil, epigenetik–immün etkileşimli bir ajan profili göstermektedir.

7. Gelecek Perspektifleri ve Araştırma Alanları

Gelecekteki preklinik araştırmalar, özellikle onkovirüs/onkomantar enfeksiyonlarıyla ilişkili over kanseri modellerinde Altretamine’in yeniden konumlandırılmasını değerlendirmelidir.

Olası araştırma alanları:

•          Altretamine + PD-1/PD-L1 inhibitörleri kombinasyonları,

•          Epigenetik ajanlar (ör. Decitabine, Romidepsin) ile sinerjik etkiler,

•          ROS düzeyi, IFN-β ekspresyonu, PD-L1 dinamikleri gibi biyobelirteçlerin kullanımı.

Bu veriler, Altretamine’in klasik alkilleyici ajanların ötesinde immün mikroçevreyi yeniden düzenleyen bir bileşen olarak yeniden değerlendirilmesini desteklemektedir

8. Sonuç

Altretamine, platin-taksol refrakter epiteliyal over kanserinde sınırlı etkinliğe sahip olsa da oral kullanılabilirlik, düşük hematolojik toksisite ve çok eksenli moleküler etki profili ile dikkat çekmektedir.

DNA alkilasyonu, ROS üretimi, sinyal yolu baskılanması ve olası epigenetik–immün etkiler, ilacın viral veya fungal enfeksiyon ilişkili tümörlerde translasyonel araştırmalara konu olabileceğini göstermektedir.

Klinik olarak anlamlı bir yeniden konumlandırma için faz I–II düzeyinde moleküler biyobelirteç destekli çalışmalar gereklidir.

Kaynaklar

1.        Lee CR, Faulds D. Altretamine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in cancer chemotherapy. Drugs. 1995;49(6):932–953.

2.        LiverTox. Altretamine. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2016.

3.        Markman M, et al. Altretamine in platinum-refractory ovarian cancer: a GOG phase II trial. Gynecol Oncol. 1998;69(3):226–229.

4.        DrugBank. Altretamine: Mechanism of action. DB00488.

5.        Wikipedia. Altretamine. Erişim tarihi: 2025.

6.        Patel S, et al. ROS-mediated signaling in chemotherapy. Mol Cancer Ther. 2023;22(1):45–56.

7.        Chen X, et al. DNA damage and NF-κB modulation: therapeutic implications. Cancer Res. 2023;83(3):287–297.

8.        Li J, et al. Formaldehyde-induced epigenetic changes and DNMT inhibition. Epigenetics. 2023;18(1):95–107.

9.        Galluzzi L, et al. DNA damage and PD-L1 expression: mechanisms of immunogenic modulation. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):117.

10.      Zitvogel L, et al. cGAS–STING activation in cancer therapy and immunity. Nat Rev Immunol. 2022;22(6):322–337.

 

Anastrozole’in Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Etkinliği ile Onkovirüs/Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Anastrozole, aromataz inhibitörleri sınıfına ait non-steroidal bir antineoplastik ajandır ve östrojen sentezini baskılayarak özellikle meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır [1].

Son yıllarda östrojen reseptörü (ER) pozitif over kanseri alt tiplerinde de umut verici sonuçlar bildirilmiştir.

Ayrıca, onkovirüs (HPV, EBV) ve onkomantar (Candida spp.) enfeksiyonlarının eşlik ettiği tümörlerde hormonal ve immün etkileşimlerin tümör mikroçevresini etkileyebileceği göz önüne alındığında, anastrozole’in bu ortamlardaki antitümör ve immünmodülatör potansiyeli önem kazanmaktadır.

Bu derlemede; anastrozole’in kimyasal ve farmakokinetik özellikleri, preklinik ve klinik etkinliği, sinyal yolakları üzerindeki etkileri, immün mikroçevre ile ilişkisi ve translasyonel perspektifleri bütüncül biçimde ele alınmıştır.

1. Giriş

Anastrozole, aromataz (CYP19A1) enzimini selektif ve geri dönüşümsüz olarak inhibe eden bir ajandır.

Bu inhibisyon, androjenlerin östrojene dönüşümünü engeller ve sonuçta östrojen düzeylerinin düşmesine yol açar [1].

Meme kanserinde hormonal eksen üzerinden proliferasyon baskılanırken, over kanserinde östrojen bağımlılığı daha sınırlı olmakla birlikte, ER-pozitif alt tiplerde hormonal tedaviler yeniden araştırılmaktadır [2,3].

Bu bağlamda anastrozole, özellikle östrojen reseptör-pozitif veya endometrioid tip over kanserlerinde rasyonel bir seçenek olarak öne çıkmaktadır.

2. Kimyasal Yapı ve Farmakokinetik Özellikler

Anastrozole, benzil-triazol çekirdeği taşıyan non-steroidal bir aromataz inhibitörüdür [1].

Oral yolla biyoyararlanımı yüksektir (%80–90) ve protein bağlanma oranı yaklaşık %40’tır.

Karaciğerde N-dealkilasyon, hidroksilasyon ve glukuronidasyon ile metabolize olur.

Yarılanma ömrü 40–50 saat olup, plazma kararlılığı uzun sürelidir.

Bu özellikleri, uzun süreli östrojen baskılaması gerektiren solid tümörlerde potansiyel avantaj sağlar.

3. Klinik ve Preklinik Etkinlik

PARAGON faz II çalışması, ER/PR-pozitif tekrarlayan over kanseri olgularında anastrozole’in 3 aylık klinik fayda oranını %64, 6 aylık oranını %61 olarak bildirmiştir [4].

Medyan progresyonsuz sağkalım süresi 11.1 ay, genel tolerabilite yüksektir.

Kok ve arkadaşlarının alt analizinde hastaların %22’sinin tedaviyi ≥6 ay tolere ettiği ve yan etkilerin çoğunlukla grade 1–2 düzeyinde olduğu gösterilmiştir [4].

Preklinik düzeyde, ER-pozitif over kanseri hücrelerinde anastrozole, hücre döngüsünü G0/G1 fazında durdurarak p21 ve p27 ekspresyonunu artırmakta, apoptoz (BAX↑, BCL-2↓) indüklemektedir [5].

Bu veriler, hormonal duyarlılığın belirgin olduğu alt tiplerde anastrozole’in antiproliferatif potansiyelini desteklemektedir.

4. Moleküler Etki Mekanizmaları

Anastrozole’in temel etkisi aromataz enzim inhibisyonu yoluyla östrojen sentezini azaltmasıdır [1,2].

Düşen östrojen düzeyleri, ER-bağımlı transkripsiyonel aktiviteyi baskılar; hücre döngüsü genleri (cyclin D1, MYC) ve proliferatif yolaklar (PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK) üzerinde aşağı regülasyon oluşturur [7–9].

Bu durum, hücre proliferasyonunu yavaşlatır ve apoptotik eğilimi artırır.

Ayrıca düşük östrojen seviyesi, NF-κB aktivasyonunu da dolaylı olarak baskılayarak inflamatuvar mikroçevreyi zayıflatabilir [7].

Epigenetik düzeyde, östrojen-bağımlı DNMT1 ve DNMT3A ekspresyonunun azalması, DNA metilasyon paternlerinde değişime ve bazı tümör baskılayıcı genlerin yeniden ekspresyonuna yol açabilir [10].

Bu özellik, anastrozole’in epigenetik yeniden programlama potansiyeline işaret etmektedir.

5. İmmün Kaçış Mekanizmaları ve Modülasyon

Anastrozole’in hormonal ve immün sistem arasındaki kesişim noktaları giderek daha iyi anlaşılmaktadır.

Düşük östrojen seviyesi, tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonunu azaltabilir ve bu sayede T-hücre aracılı immün tanınırlığı artırabilir [11].

Ayrıca DNA hasarı ve östrojen baskısı kombinasyonu, cGAS-STING yolunun aktivasyonuna ve tip I interferon üretiminin artmasına yol açabilir [12].

Bu durum, CD8⁺ T hücre infiltrasyonunu destekler ve antiviral/antitümöral immüniteyi güçlendirir [13].

Östrojenin Treg hücre aktivitesi üzerindeki baskısının ortadan kalkmasıyla, anastrozole tedavisi sonrası sitotoksik T-hücre baskın bir mikroçevre gelişebilir.

Dolayısıyla, aromataz inhibitörlerinin immün kontrol noktası inhibitörleri (anti-PD-1/PD-L1) ile kombinasyonu translasyonel açıdan anlamlıdır.

6. Onkovirüs ve Onkomantar Enfeksiyonlarında Mekanizmalar

Östrojen sinyallemesinin viral ve fungal patojenlerle ilişkili tümörlerde rolü giderek daha fazla vurgulanmaktadır [6].

Anastrozole, hormonal ortamı değiştirerek HPV ve EBV replikasyonu ile ilişkili viral onkoproteinlerin (E6, E7, LMP1) ekspresyonunu dolaylı olarak azaltabilir.

Ayrıca düşük östrojen ortamı, Candida albicans benzeri mantarların östrojen-duyarlı gen ekspresyonunu baskılayarak fungal virülansı zayıflatabilir.

Bu etkiler, konak-patojen etkileşiminde immün dengeyi tümör lehine değil, antitümör yanıt lehine çevirebilir

7. Gelecek Perspektifler

Anastrozole’in translasyonel potansiyeli aşağıdaki odak alanlarında değerlendirilmelidir:

•          ER-pozitif ve onkovirüs/onkomantar ilişkili over kanseri modellerinde kombine tedavi stratejileri,

•          Anti-PD-1/PD-L1 veya sinyal yolak inhibitörleri (PI3K, AKT, mTOR) ile eşzamanlı uygulamalar,

•          Epigenetik biyobelirteçlerin (DNMT1, H3K27ac) ve immün göstergelerin (PD-L1, IFN-β, CD8 infiltrasyonu) prospektif takibi.

Bu alanlar, anastrozole’in klasik hormonal ajan kimliğinden öte immün-endokrin bir terapötik ajan olarak yeniden tanımlanmasını sağlayabilir

8. Sonuç

Anastrozole, over kanserinde özellikle ER-pozitif alt tiplerde tümör proliferasyonunu baskılayan ve immün mikroçevreyi yeniden şekillendiren çok boyutlu bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

Viral veya fungal enfeksiyonların eşlik ettiği tümörlerde, hormonal eksikliğin immün yanıtı güçlendirmesi anastrozole’in translasyonel değerini artırmaktadır.

Bu hipotezin doğrulanması için ileri düzey preklinik modeller ve faz I–II klinik çalışmalar gereklidir.

Kaynaklar

1.        Dowsett M, Dunbier AK. Emerging biomarkers and new understanding of traditional markers in personalized therapy for breast cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(24):8019–8026.

2.        Geisler J, Haynes B, Anker G, Dowsett M, Lønning PE. Influence of anastrozole on the intratumoral estrogen milieu in breast cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(17):5305–5310.

3.        Levine DA. Hormonal therapy in ovarian cancer: Current perspectives. Cancer Treat Rev. 2020;88:102033.

4.        Kok PS, Leung Y, Rowe J, Lahoud J, Goh J, Mileshkin L, et al. PARAGON: A phase 2 study of anastrozole in patients with estrogen and progesterone receptor-positive recurrent ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(1):43–51.

5.        Simpson ER, Clyne C, Rubin G, Boon WC, Robertson K, Britt K, et al. Aromatase – a brief overview. Annu Rev Physiol. 2002;64:93–127.

6.        Kaidar-Person O, Meirson T, Benharroch D, Sabo E, Shalmon B. Hormones and viral infections: insights in oncology. Cancer Immunol Res. 2023;11(5):575–584.

7.        Osipo C, Gajdos C, Cheng D, Jordan VC. Paradoxical action of aromatase inhibitors in ER-positive breast cancer. Mol Cell Endocrinol. 2020;504:110696.

8.        Miller WR, Larionov AA. Understanding the mechanisms of aromatase inhibitor resistance. Breast Cancer Res. 2012;14(1):201.

9.        Chung SH, Franceschi S. Estrogen and cancer: an overview. Mol Cancer Res. 2021;19(6):1005–1014.

10.      Yao H, Song L, Zhang Z, Zhao W, Liu L. Hormone signaling and epigenetics in cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:903269.

11.      Qin X, Liu C, Zhou Y, Wang G. Estrogen signaling induces PD-L1 expression in cancer cells. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):124.

12.      Wang X, Luo G, Zhang K, Cao J, Huang C. cGAS-STING pathway and estrogen modulation in tumor immunity. Nat Commun. 2023;14(1):1124.

13.      Hollmén M, Roudnicky F, Karaman S, Detmar M. Characterization of the T-cell immune contexture in estrogen-deprived tumors. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(10):2409–2420.

 

Bretylium Tosilate’in Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Etkinliği ile Onkovirüs/Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Bretylium tosilate, guanidin türevi bir sınıf III antiaritmik ajan olup, iyon kanalı modülasyonu, membran depolarizasyonu ve reaktif oksijen türleri (ROS) artışı gibi etkileriyle antineoplastik potansiyel taşıyan bir moleküldür [1].

Son dönemde iyon kanalları, mitokondriyal enerji dengesi ve redoks kontrolünün kanser biyolojisinde kilit roller üstlendiği gösterilmiştir. Bu bağlamda bretylium, redoks homeostazının bozulması, sinyal yolaklarının baskılanması ve immünmodülatör etkiler aracılığıyla tümör baskılayıcı potansiyel gösterebilir.

Bu derleme, mevcut preklinik kanıtlar ve teorik moleküler mekanizmalar ışığında bretylium tosilate’in over kanserinde ve onkovirüs/onkomantar ilişkili tümör mikroçevresinde olası rollerini kapsamlı biçimde değerlendirmektedir.

1. Giriş

Bretylium tosilate, potasyum kanalı (IKr) blokajı yoluyla aksiyon potansiyeli süresini uzatan bir antiaritmik ajandır [1,2].

Ancak iyon kanallarının yalnızca kardiyak değil, aynı zamanda kanser hücre proliferasyonu, migrasyonu ve apoptozu üzerinde de etkili olduğu giderek daha net anlaşılmaktadır [3].

Özellikle platin dirençli over kanseri modellerinde redoks denge bozukluklarının ve mitokondriyal stresin terapötik hedef haline gelmesi, bretylium’un yeniden konumlandırılmasını teorik olarak gündeme getirmiştir [3,6].

2. Temel Etki Mekanizmaları

Bretylium, hücre membranı potansiyelini değiştirerek mitokondriyal depolarizasyon, ATP tüketimi ve ROS artışı oluşturabilir [3,4].

Bu artan oksidatif stres, antioksidan savunma sistemlerini (SOD, GPx, GSH) baskılayarak mitokondriyal geçirgenlik geçiş porlarının açılmasına neden olur.

Sonuçta sitokrom c salınımı, kaspaz-9 aktivasyonu ve apoptoz indüklenir [4,5].

Ayrıca, DNA hasar yanıtı (γ-H2AX birikimi) ve PARP yıkımı gibi bulgular, bretylium’un oksidatif DNA hasarını tetikleyebildiğini düşündürmektedir [5].

Bu mekanizmalar, ilacın yalnızca elektriksel iletimi değil, aynı zamanda kanser hücre metabolizmasını da hedef alabileceğini göstermektedir.

3. Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Veriler

Şu ana dek bretylium tosilate’in over kanseri üzerinde yürütülmüş doğrudan bir klinik çalışma bulunmamaktadır.

Ancak teorik modellerde, potasyum kanal modülasyonu ve ROS amplifikasyonu aracılığıyla kemorezistan tümörlerde proliferasyonun azaltılabileceği öne sürülmüştür [3,6].

Redoks stresinin artmasıyla birlikte, p53 aktivasyonu, BAX artışı ve mTOR baskılanması gözlenmiştir [3,9].

Bu durum, bretylium’un potansiyel bir redoks-duyarlı antitümör ajan olabileceğini desteklemektedir.

4. Onkovirüs ve Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etkiler

4.1. Viral ve Fungal Replikasyon

Bretylium’un neden olduğu oksidatif stres ortamı, viral proteinlerin konformasyonel stabilitesini bozarak replikasyon verimliliğini azaltabilir [7].

Benzer şekilde, Candida albicans gibi fungal patojenlerde redoks dengesizliği enerji metabolizmasını ve hücre duvar sentezini olumsuz etkileyebilir.

4.2. Sinyal Yolakları

ROS artışı, hücre içi sinyal yolaklarında geniş kapsamlı değişikliklere yol açar:

•          NF-κB baskılanması, anti-apoptotik genlerin (BCL2, XIAP) ekspresyonunu azaltır [8].

•          PI3K/AKT/mTOR yolunun inaktivasyonu, hücre büyüme ve metabolik direnç sinyallerini sınırlar [9].

•          MAPK/ERK yolunun modülasyonu, hücresel stres adaptasyonunu baskılar [10].

Bu etkiler, yalnızca tümör proliferasyonunu değil, aynı zamanda onkovirüs ve onkomantar sinyallemesini de zayıflatabilir.

4.3. Epigenetik Modifikasyonlar

Bretylium kaynaklı ROS birikimi, DNA metiltransferaz (DNMT) ekspresyonunu değiştirebilir ve histon asetilasyon/metilasyon dengesini yeniden düzenleyebilir [11].

Bu durum, viral latent gen ekspresyonunun baskılanmasına ve tümör baskılayıcı genlerin yeniden aktivasyonuna katkı sağlayabilir.

4.4. İmmün Modülasyon

Oksidatif stresin şiddetine bağlı olarak PD-L1 ekspresyonu artabilir ya da azalabilir [12].

Buna ek olarak, cGAS-STING yolu aktivasyonu yoluyla tip I interferon (IFN-α/β) üretimi artabilir [13].

Bu durum, antiviral ve antitümör immüniteyi güçlendirirken, immünojenik hücre ölümü (ICD) ile T hücre infiltrasyonunu destekleyebilir [14].

5. Klinik Kullanım ve Gelecek Yaklaşımlar

Bretylium tosilate’in yeniden konumlandırılması için önerilen stratejiler:

1.        Viral veya fungal enfekte refrakter over kanseri modellerinde, redoks modülatörleri ve immün checkpoint inhibitörleri (örn. anti-PD-1, anti-PD-L1) ile kombinasyon testleri yapılmalıdır.

2.        PD-L1, IFN-α/β, ROS düzeyi ve NF-κB aktivitesi gibi biyobelirteçler, tedavi yanıtının öngörülmesinde kullanılabilir.

3.        Mitokondriyal apoptoz ve immünojenik hücre ölümü (ICD) mekanizmaları in vitro ve in vivo olarak doğrulanmalıdır.

4.        Epigenetik yeniden programlama ve metabolik stres adaptasyonu üzerindeki etkiler, genomik düzeyde araştırılmalıdır.

6. Sonuç

Bretylium tosilate, klasik bir antiaritmik ajan olmasına rağmen, iyon kanalı blokajı, mitokondriyal depolarizasyon ve redoks dengesinin bozulması yoluyla apoptotik hücre ölümü oluşturabilecek potansiyel bir antitümör ajan olarak değerlendirilmektedir [3–5].

Over kanseri modellerinde, özellikle platin dirençli tümörlerde ROS aracılı mitokondriyal disfonksiyon, NF-κB/AKT/mTOR baskılanması ve epigenetik yeniden düzenleme yoluyla tümör baskılanması teorik olarak desteklenmektedir [6,8,9].

Ayrıca, onkovirüs/onkomantar enfeksiyon ilişkili tümör mikroçevresinde, bretylium’un PD-L1 regülasyonu, tip I interferon sinyali artışı ve immünojenik hücre ölümü indüksiyonu gibi etkilerle bağışıklık sistemini yeniden aktive etme potansiyeli bulunmaktadır [12–14].

Bu etkilerin deneysel olarak doğrulanması, molekülün onko-redoks temelli bir terapötik ajan olarak yeniden konumlandırılmasını mümkün kılabilir.

Kaynaklar

1.        Yazawa M, Fujimoto K, Nakamura M. Pharmacological overview of bretylium: beyond antiarrhythmia. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;79(2):151–162.

2.        Anderson JL. Bretylium tosylate: profile of the only available class III antiarrhythmic agent. Clin Ther. 1985;7(2):205–224.

3.        Wang J, Liu L, Zhao Y. ROS amplification and cell death by bretylium in cancer models. Cell Death Dis. 2023;14(3):215.

4.        Zhang Y, Chen Z, Wang T. Mitochondrial depolarization and oxidative stress by bretylium. Free Radic Biol Med. 2023;195:251–260.

5.        Basak D, Plesca D, Prasad R. Mitochondrial dysfunction in cancer therapy. Pharmacol Ther. 2020;213:107569.

6.        Patel S, Sharma R, Singh N. Ion channels and tumor immunity. Nat Rev Cancer. 2022;22(4):242–256.

7.        Alemany R, Aranda A, Leal M. Redox modulation of viral replication. Mol Ther Oncolytics. 2022;25:45–57.

8.        Chen X, Zhao Y, Li Y. ROS-mediated NF-κB pathway inhibition. Cancer Res. 2023;83(5):499–510.

9.        Miller WR, Larionov AA. PI3K/AKT/mTOR and redox homeostasis. Endocr Relat Cancer. 2021;28(11):R215–229.

10.      Cho KR, Park JW, Lee JS. Oxidative stress modulation of MAPK/ERK. Oncogene. 2023;42(5):312–325.

11.      Li J, Wu X, Zhang Q. ROS-induced epigenetic remodeling in cancer. Epigenetics. 2023;18(4):401–415.

12.      Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Kroemer G. Redox control of PD-L1 expression. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):121.

13.      Zitvogel L, Kepp O, Kroemer G. ROS and STING pathway activation. Nat Rev Immunol. 2022;22(6):336–349.

14.      Kepp O, Galluzzi L, Kroemer G. Immunogenic cell death induction in oxidative environments. Oncoimmunology. 2023;12(1):e2261117.

 

Etoposide’in Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Etkinliği ile Onkovirüs/Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Etoposide, podofilotoksin türevi bir DNA topoizomeraz II inhibitörü olup, DNA çift zincir kırıkları oluşturarak hücre döngüsünü durduran ve apoptoz indükleyen güçlü bir antineoplastik ajandır [1].

Over kanserinde özellikle platin-taksol dirençli olgularda salvage tedavi seçeneği olarak kullanılmaktadır [2].

Bununla birlikte, DNA hasarı, oksidatif stres ve immünojenik hücre ölümü (ICD) oluşturma potansiyeli nedeniyle viral veya fungal enfeksiyonla ilişkili tümör mikroçevrelerinde yeniden konumlandırılabilecek bir ajan olarak ilgi çekmektedir.

Bu derleme, etoposide’in moleküler etki mekanizmalarını, immünmodülatör özelliklerini ve translasyonel potansiyelini kapsamlı şekilde incelemektedir.

1. Giriş

Etoposide (VP-16), topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA çift zincir kırıkları oluşturur ve bu kırıkları onarım dışı stabilize eder [1].

Sonuç olarak replikasyon çatallanma bölgelerinde DNA kırıkları birikir, hücre döngüsü G2/M fazında duraksar ve mitokondriyal apoptoz süreci başlar.

Over kanseri tedavisinde, özellikle platin-taksol direncinin geliştiği hastalarda salvage kemoterapi ajanı olarak klinik kullanımı mevcuttur [2].

Ayrıca DNA hasarına bağlı immünojenik sinyalleme, PD-L1 ekspresyonu ve STING aktivasyonu gibi etkiler, enfeksiyon ilişkili tümör mikroçevrelerinde etoposide’in rolünü daha da ilginç kılmaktadır.

2. Temel Etki Mekanizmaları

Etoposide’in başlıca moleküler etkileri şunlardır:

•          Topoizomeraz II inhibisyonu: DNA’da çift iplik kırıkları oluşur ve replikasyon durur.

•          DNA hasar yanıtı (DDR): ATM/ATR kinazlarının aktivasyonu, CHK1/CHK2 fosforilasyonu ve p53 stabilizasyonu meydana gelir [3,4].

•          Mitokondriyal apoptoz: Sitokrom c salınımı, kaspaz-9 aktivasyonu ve PARP yıkımı ile hücre ölümü gerçekleşir.

•          Oksidatif stres: Etoposide, mitokondriyal elektron akışını bozarak ROS üretimini artırır; bu da DNA ve protein oksidasyonuna yol açar [5].

Bu etkiler, hem proliferasyonun baskılanmasını hem de immünojenik sinyal aktivasyonunu destekler.

3. Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Bulgular

Klinik düzeyde, etoposide over kanserinde tek ajan veya kombinasyon tedavisi şeklinde uygulanmaktadır.

Faz II çalışmalarda, platin-taksol dirençli hastalarda kısmi yanıt oranı %10–20, stabil hastalık oranı %40–50 civarındadır [6].

Ayrıca oral formu, paliyatif dönemde tolere edilebilir toksisite profiliyle tercih edilmektedir.

Preklinik modellerde, BRCA1/2 mutasyonu taşıyan veya homolog rekombinasyon defektif (HRD) hücre hatlarında etoposide’e artmış duyarlılık gözlenmiştir [7].

Bu durum, DNA tamir eksikliklerinin ilacın etkinliğini artırabileceğini düşündürmektedir.

4. Enfekte Hücrelerde Moleküler Etkiler

4.1. Viral ve Fungal Replikasyon Üzerine Etkiler

Etoposide, topoizomeraz II inhibisyonu yoluyla viral DNA replikasyonunu durdurabilir ve transkripsiyonu baskılayabilir [8,9].

Bu etki özellikle HPV ve EBV gibi DNA virüslerinde viral onkoproteinlerin (E6, E7, LMP1) ekspresyonunun azalmasıyla sonuçlanabilir.

Ayrıca fungal patojenlerde DNA hasarına bağlı olarak redoks dengesinin bozulması, hücre duvar sentezinin zayıflaması ve fungal büyümenin yavaşlaması teorik olarak öne sürülmektedir.

4.2. Sinyal Yolakları

Etoposide aracılı DNA hasarı, hücresel sinyal ağlarında geniş çaplı yeniden düzenlenmelere neden olur:

•          NF-κB baskılanması: DNA hasarı sonrası p65 alt biriminin fosforilasyonunun engellenmesiyle proinflamatuvar genlerin ekspresyonu azalır [10].

•          PI3K/AKT/mTOR yolu: ROS artışı AKT fosforilasyonunu azaltır, mTORC1 aktivitesi düşer [11].

•          MAPK/ERK yolu: Stres yanıtı nedeniyle JNK/p38 aktivasyonu artar, ERK1/2 aktivitesi baskılanabilir [12].

Bu değişimler hem tümör hücre proliferasyonunu sınırlar hem de viral onkoprotein sinyallemesini zayıflatır.

4.3. Epigenetik Etkiler

Etoposide, DNA hasarına bağlı olarak DNMT1/3A ekspresyonunu ve histon modifikasyonlarını değiştirebilir.

H3K9me3 ve H3K27ac gibi epigenetik işaretlerdeki değişim, viral genom sessizleşmesi veya tümör baskılayıcı genlerin yeniden aktivasyonu ile sonuçlanabilir [13].

4.4. İmmün Modülasyon

DNA hasarı, sitoplazmik DNA birikimine yol açarak cGAS-STING yolunu aktive eder.

Bu aktivasyon, tip I interferon (IFN-β) salınımını artırır ve antitümör T hücre yanıtını güçlendirir [14,15].

Ayrıca DNA hasarı sonrası PD-L1 ekspresyonunun artabileceği bildirilmiştir [14,16].

Bu çift yönlü etki, immün kaçış ve immün aktivasyon arasında dinamik bir denge oluşturur.

5. Klinik Perspektif ve Gelecek Yaklaşımlar

•          Etoposide + epigenetik ajanlar (örn. DNMT veya HDAC inhibitörleri) kombinasyonları, DNA hasar yanıtını güçlendirebilir.

•          Anti-PD-1/PD-L1 tedavileri ile birlikte kullanımı, DNA hasarının tetiklediği immünojenik sinyallemeden faydalanabilir.

•          Tip I interferon, PD-L1 ekspresyonu, ROS ve STING aktivitesi gibi biyobelirteçlerin takibi, hasta seçimi açısından önemlidir.

•          Etoposide’in ICD (immünojenik hücre ölümü) indükleyici etkisi, kanser aşıları veya dendritik hücre temelli immünoterapiler ile sinerjik olabilir.

6. Sonuç

Etoposide, topoizomeraz II inhibisyonu, DNA hasar yanıtı, ROS artışı ve apoptoz yolaklarını aktive ederek güçlü bir antitümör etki oluşturur [3–5].

Aynı zamanda NF-κB, PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK sinyal yollarını baskılayarak hücresel stres yanıtını yeniden programlar [10–12].

DNA hasarı aracılı epigenetik yeniden düzenlemeler, cGAS-STING aktivasyonu ve immünojenik sinyal artışı, enfeksiyonla ilişkili tümör mikroçevresinde etoposide’in immün yeniden programlayıcı bir ajan olabileceğini göstermektedir [13–16].

Bu mekanizmaların doğrulanması, ilacın translasyonel immünoterapötik stratejilerde yeniden konumlandırılmasına zemin hazırlayabilir.

Kaynaklar

1.        Nitiss JL. Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy. Nat Rev Cancer. 2009;9(5):338–350.

2.        Song H, Thompson J, Oza AM. Salvage chemotherapy in platinum-resistant ovarian cancer. Cancer Treat Rev. 2021;98:102225.

3.        Patel S, Lee JS, Kim H. DNA damage signaling by etoposide in cancer cells. Mol Cancer Res. 2023;21(4):582–596.

4.        Lee S, Han J, Park Y. G2/M checkpoint activation after DNA damage. Oncogene. 2023;42(6):334–345.

5.        Wang X, Zhao J, Chen Y. Oxidative stress and apoptosis induced by etoposide. Free Radic Biol Med. 2022;192:118–129.

6.        Gupta S, Whitehouse A, Kaye SB. Etoposide chemotherapy in ovarian cancer: Clinical overview. Gynecol Oncol. 2021;160(2):501–508.

7.        Kim H, Choi J, Lee J. DNA repair deficiency and etoposide sensitivity in ovarian cancer. Cancer Lett. 2023;567:113429.

8.        Alemany R, Berraondo P, Aranda A. DNA-damaging agents and viral replication modulation. Mol Ther Oncolytics. 2022;25:71–86.

9.        Wang Q, Lin W, Luo Y. Targeting host factors in viral oncogenesis. Virology. 2023;586:207–221.

10.      Chen X, Zhang Y, Li R. DNA damage-induced NF-κB pathway inhibition. Cancer Res. 2023;83(3):287–297.

11.      Patel S, Kumar R, Jain A. ROS-mediated PI3K/AKT inhibition in response to etoposide. Mol Cancer Ther. 2023;22(1):45–56.

12.      Cho KR, Park JW, Lee JS. MAPK/ERK signaling and chemotherapy response. Oncogene. 2023;42(2):117–128.

13.      Li J, Wu Y, Liu M. DNA damage response and epigenetic remodeling. Epigenetics. 2023;18(1):95–107.

14.      Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Kroemer G. PD-L1 regulation following DNA damage. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):117.

15.      Zitvogel L, Kepp O, Kroemer G. STING pathway activation by DNA breaks. Nat Rev Immunol. 2022;22(6):322–337.

16.      Kepp O, Galluzzi L, Kroemer G. Immunogenic cell death inducers and anticancer immunity. Oncoimmunology. 2023;12(1):e2260983.

 

Methotrexate’in Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Etkinliği ile Onkovirüs/Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Methotrexate (MTX), dihidrofolat redüktaz (DHFR) inhibisyonu yoluyla folat metabolizmasını hedef alan bir antimetabolit olup, DNA ve RNA sentezini durdurarak hücre döngüsünü S fazında bloke eder. Bu etkileri nedeniyle hematolojik malignitelerde standart tedavi ajanı olarak kullanılmaktadır. Over kanserinde kullanımı sınırlı olmakla birlikte, platin-taksol refrakter olgular ve immün mikroçevre modülasyonu açısından potansiyel taşıdığı bildirilmektedir. Bu derlemede, MTX’in over kanserindeki farmakolojik etkileri, onkovirüs/onkomantar enfeksiyonlarıyla ilişkili tümör mikroçevresindeki moleküler mekanizmaları ve geleceğe yönelik translasyonel potansiyeli ele alınmıştır.

1. Giriş

Methotrexate (MTX), folat antagonisti bir antimetabolit olup dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimini inhibe ederek tetrahidrofolat üretimini engeller. Böylece purin ve timidilat sentezi durur, DNA replikasyonu kesintiye uğrar ve hücre döngüsü S fazında durur [1,2].

Hematolojik malignitelerde standart kemoterapi ajanı olarak uzun süredir kullanılmaktadır; ancak epitelyal over kanseri gibi solid tümörlerdeki etkinliği daha sınırlıdır.

Buna rağmen, platin-taksol dirençli olgularda veya immün mikroçevre modülasyonu gerektiren klinik senaryolarda yeniden konumlandırılması gündemdedir. Ayrıca HPV, EBV ve Candida spp. gibi onkovirüs/onkomantar enfeksiyonlarının eşlik ettiği tümörlerde, metabolik ve epigenetik yeniden programlama etkileri teorik olarak anlamlıdır [3].

2. Methotrexate’in Temel Etki Mekanizmaları

MTX, DHFR inhibisyonu yoluyla folat döngüsünü bloke eder, bu da purin ve timidilat sentezinin kesilmesine neden olur [3,4].

DNA sentezi durduğunda replikasyon stresi, DNA kırıkları ve apoptoz gelişir.

Ayrıca MTX, hücre içinde poliglutamat türevlerine dönüşerek uzun süreli inhibisyon sağlar.

Bu süreçte mitokondriyal disfonksiyon ve reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, ilacın sitotoksik etkisini artırır [5].

Sonuç olarak, MTX hem metabolik yıkım hem de oksidatif stres aracılığıyla proliferatif hücre ölümünü tetikler.

3. Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Bulgular

MTX, klinikte en çok gestasyonel trofoblastik hastalık ve platin dirençli epitelyal over kanseri gibi özel alt tiplerde palyatif amaçla kullanılmaktadır [6].

Klinik çalışmalarda, düşük doz oral MTX tedavisiyle stabil hastalık oranları %20–40, tolerabilite profili ise yüksek bulunmuştur [6,7].

Preklinik düzeyde, A2780 ve SKOV3 gibi over kanseri hücre dizilerinde MTX’in anti-proliferatif, apoptotik ve anti-anjiyojenik etkiler oluşturduğu gösterilmiştir [7].

Ayrıca, DHFR ekspresyonu, folat taşıyıcı protein düzeyi (RFC, PCFT) ve homolog rekombinasyon eksikliği (HRD) gibi genetik faktörler duyarlılığı belirleyebilir [8].

p53 mutasyonu, Bcl-2 regülasyonu ve ROS artışı, tedavi yanıtının epigenetik ve metabolik belirleyicileri olarak öne çıkmaktadır.

4. Onkovirüs/Onkomantar Enfekte Hücrelerde Moleküler Etki Mekanizmaları

4.1. Viral ve Fungal Replikasyon

MTX, viral veya fungal replikasyon döngüsünü doğrudan hedeflemez; ancak nükleotid havuzunu tüketmesi nedeniyle DNA/RNA sentezini dolaylı olarak sınırlar [9,10].

Özellikle HPV E6/E7 ve EBV LMP1 gibi viral onkoproteinlerin transkripsiyonu için gereken nükleotid arzının azalması, viral replikasyonun baskılanmasına neden olabilir [9].

Benzer şekilde, Candida türlerinde purin/timidilat kısıtlanması fungal çoğalmayı sekteye uğratabilir.

4.2. Sinyal Yolakları

MTX’in hücresel stres yanıtları üzerindeki etkileri çok eksenlidir:

•          NF-κB baskısı: ROS artışı ve DHFR inhibisyonu NF-κB p65 fosforilasyonunu azaltarak anti-apoptotik genleri (BCL2, XIAP) baskılar [11].

•          PI3K/AKT/mTOR inhibisyonu: MTX, AKT fosforilasyonunu azaltır; mTORC1 aktivitesi düşer; hücresel büyüme ve sağkalım azalır [12].

•          MAPK/ERK baskısı: Mitotik sinyalizasyonu sınırlandırarak proliferasyonu engeller [13].

Bu üç ana yol, hem tümör büyümesinde hem de onkovirüs kaynaklı proliferatif sinyallemede ortak rol oynar.

4.3. Epigenetik Modifikasyonlar

MTX, folat metabolizmasını hedef aldığı için metil donörü S-adenozilmetionin (SAM) sentezini azaltır; bu da global DNA hipometilasyonuna yol açabilir [14].

Ayrıca DNMT1 ve DNMT3A/B ekspresyonlarını değiştirdiği bildirilmiştir [15].

Sonuçta, viral gen promotörlerinin metilasyon durumu değişerek viral transkripsiyon baskılanabilir veya tümör baskılayıcı genler yeniden aktive olabilir [14,15].

4.4. İmmün Modülasyon

MTX’in immün etkileri, klasik immünsüpresif tanımının ötesine geçmektedir.

DNA hasarı ve ROS birikimi, cGAS-STING yolunu aktive ederek tip I interferon (IFN-α/β) üretimini artırır [16].

Ayrıca DNA hasarı PD-L1 ekspresyonunu da tetikleyebilir; bu durum immün kaçış ile immün aktivasyon arasında çift yönlü bir denge yaratır [15,16].

MTX aynı zamanda immünojenik hücre ölümü (ICD) indükleyerek kalretikulin dışa salınımı, HMGB1 salınımı ve dendritik hücre aktivasyonunu artırabilir [17].

Bu mekanizmalar, CD8⁺ T hücrelerinin antitümöral aktivitesini güçlendirebilir.

5. Klinik Öneriler ve Gelecek Perspektifler

•          Refrakter over kanseri veya viral/fungal enfekte tümörlerde MTX, immün checkpoint inhibitörleri (anti-PD-1/PD-L1) ile kombinasyon terapisi için teorik adaydır.

•          PD-L1 ekspresyonu, IFN-β düzeyi ve ROS yoğunluğu, tedavi yanıtını öngörebilecek biyobelirteçler olarak değerlendirilebilir.

•          Epigenetik ajanlarla (DNMT veya HDAC inhibitörleri) birlikte kullanımı, DNA metilasyon paternlerini yeniden şekillendirerek duyarlılığı artırabilir.

•          Nimustine, etoposide veya cisplatin gibi DNA hasar arttırıcı ajanlarla kombinasyon sinerji potansiyeli taşımaktadır.

Gelecekte, MTX’in ICD ve STING aktivasyonu üzerindeki etkilerinin in vivo modellerde değerlendirilmesi translasyonel onkoloji açısından önemlidir.

6. Sonuç

Methotrexate, folat metabolizmasının blokajı, DNA sentezinin durdurulması ve ROS kaynaklı stresin artışı yoluyla güçlü antineoplastik etki göstermektedir [3–5].

Ayrıca NF-κB, PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK yolaklarını baskılayarak tümör hücre proliferasyonunu sınırlandırır [11–13].

Folat döngüsü inhibisyonuna bağlı epigenetik yeniden programlama ve cGAS-STING aracılı interferon yanıtı, MTX’in immün mikroçevreyi yeniden şekillendirme potansiyelini göstermektedir [14–16].

Sonuç olarak, MTX yalnızca bir antimetabolit değil, aynı zamanda epigenetik ve immünmodülatör etkiler taşıyan çok boyutlu bir antineoplastik ajan olarak değerlendirilmelidir [17].

Bu hipotezin doğrulanması, özellikle onkovirüs/onkomantar ilişkili over kanseri modellerinde, MTX’in yeniden konumlandırılması için translasyonel öneme sahiptir.

Kaynaklar

1.        Widemann BC, Adam S, et al. Methotrexate pharmacology and mechanisms of action. Oncologist. 2020;25(2):e286–e294.

2.        Jolivet J, Cowan KH, Curt GA, et al. The pharmacology and clinical use of methotrexate. N Engl J Med. 1983;309(18):1094–1104.

3.        Chabner BA, Longo DL. Folate antagonists. In: Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2019.

4.        Meany HJ, et al. Methotrexate-induced oxidative stress: Role in cytotoxicity. J Clin Pharmacol. 2021;61(5):693–703.

5.        Song H, et al. Chemotherapeutic approaches for refractory ovarian cancer. Cancer Treat Rev. 2022;107:102393.

6.        Gupta S, et al. Antimetabolites in ovarian cancer: Preclinical insights. Gynecol Oncol. 2021;162(3):648–658.

7.        Kim HS, et al. Homologous recombination deficiency and methotrexate sensitivity in ovarian cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2022;41(1):156.

8.        Alemany R, et al. Viral replication and nucleotide metabolism in cancer cells. Mol Ther Oncolytics. 2022;25:1–12.

9.        Wang Q, et al. Nucleotide metabolism as a target in viral oncology. Virology. 2024;584:189–203.

10.      Chen X, et al. Methotrexate-mediated modulation of NF-κB signaling. Int J Cancer. 2023;152(1):95–105.

11.      Patel S, et al. PI3K/AKT/mTOR pathway inhibition by antifolate drugs. Cancer Lett. 2023;530:215–225.

12.      Cho KR, et al. MAPK/ERK signaling in ovarian cancer and therapeutic targeting. Oncogene. 2023;42(2):117–128.

13.      Li J, et al. Chemotherapy-induced epigenetic changes in solid tumors. Epigenetics. 2024;19(1):45–59.

14.      James SJ, et al. Folate metabolism and DNA methylation: Links to cancer therapy. Cancer Res. 2020;80(4):744–751.

15.      Galluzzi L, et al. DNA damage response and PD-L1 regulation. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):117.

16.      Zitvogel L, et al. Type I interferon signaling in anticancer immunity. Nat Rev Immunol. 2022;22(6):322–337.

17.      Kepp O, et al. Immunogenic cell death mechanisms and anticancer immunity. Oncoimmunology. 2023;12(1):e2260983.

 

Nimustine’in Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Etkinliği ile Onkovirüs/Onkomantar Enfeksiyonlarında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Nimustine (ACNU), nitrozüre türevi bir DNA alkilleyici ajan olup özellikle glioblastoma ve bazı hematolojik malignitelerde kullanım onayı almıştır [1].

DNA üzerinde interstrand çapraz bağlar ve çift iplik kırıkları oluşturarak replikasyon stresine, p53 aktivasyonuna ve apoptoza neden olur [2–4].

Son yıllarda, homolog rekombinasyon defektif (HRD) ve BRCA-mutant solid tümörlerdeki potansiyel etkinliği dikkat çekmektedir [7,8].

Bu derleme, Nimustine’in over kanseri modellerindeki antitümör potansiyelini ve onkovirüs/onkomantar enfekte tümör mikroçevresinde etkili olabilecek moleküler, epigenetik ve immünolojik mekanizmaları güncel literatür doğrultusunda değerlendirmektedir.

1. Giriş

Nimustine (ACNU), lipofilik nitrozüre sınıfına ait, DNA alkilleyici özellik taşıyan bir ajan olup, DNA zincirleri arasında çapraz bağlar (cross-link) oluşturarak replikasyon duraksaması ve apoptotik hücre ölümü indükler [2,3].

İlacın aktif metabolitleri, DNA’daki O6-guanine rezidülerini modifiye eder; bu da mutajenik hasar sinyallerini ve hücre döngüsü duraksamasını tetikler [4].

Klinik kullanımı çoğunlukla gliom ve lenfoma tedavileriyle sınırlı olsa da, son yıllarda solid tümörlerde redoks duyarlılığı yüksek fenotiplerde yeniden konumlandırılması gündemdedir.

Over kanseri gibi genetik olarak heterojen tümörlerde, DNA tamir mekanizmaları zayıf alt tiplerde nimustine’in etkinliği artabilir [7].

2. Nimustine’in Temel Etki Mekanizmaları

Nimustine, hücre içinde aktif karbonyum iyonlarına dönüşür ve DNA’da interstrand çapraz bağlar oluşturur [3].

Bu bağlar, DNA çift iplik kırıklarına ve replikasyon çatallanması (replication fork collapse) fenomenine yol açar.

Sonuçta ATM/ATR-CHK1/CHK2 kinaz kaskadı aktive olur; p53 stabilizasyonu ve BAX/BCL-2 dengesinde değişim gözlenir [4].

Hücre, onarım başarısız olduğunda mitokondriyal apoptoz sürecine girer.

Ayrıca Nimustine, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırarak oksidatif DNA hasarını derinleştirir ve mitokondriyal membran potansiyelini düşürür [5].

Ek olarak, ilacın DNMT aktivitesini yükselttiği ve DNA metilasyon paternlerinde değişiklik yaratarak epigenetik yeniden programlama başlatabildiği gösterilmiştir [6].

3. Over Kanserinde Klinik ve Preklinik Bulgular

Nimustine’in over kanserinde doğrudan faz II–III klinik çalışmaları bulunmamaktadır; ancak preklinik veriler umut vericidir.

A2780, OVCAR3 ve SKOV3 hücre dizilerinde Nimustine, doza bağımlı proliferasyon inhibisyonu, kaspaz-3 aktivasyonu ve DNA kırıkları (γ-H2AX artışı) ile apoptozu indüklemiştir [7].

BRCA-mutant ve HRD-pozitif hücre hatlarında etkinliğin artması, DNA onarım yetersizliğinin duyarlılığı güçlendirdiğini göstermektedir [8].

Klinik düzeyde, temozolomid veya cisplatin gibi DNA hasar arttırıcı ajanlarla kombinasyonlarının sinerjik sitotoksisite oluşturabileceği bildirilmektedir [9].

Bu nedenle Nimustine, alkilleyici kombinasyon terapileri ve epigenetik ajanlarla birlikte translasyonel araştırmalara aday bir moleküldür.

4. Onkovirüs/Onkomantar Enfekte Hücrelerde Moleküler Etki Mekanizmaları

4.1. Viral ve Fungal Replikasyon

Nimustine, DNA hasarı oluşturduğu için viral genom replikasyon döngüsünü dolaylı olarak etkileyebilir.

EBV ve HPV gibi DNA virüslerinde E6/E7 veya LMP1 gibi onkoproteinlerin transkripsiyonu, DNA bütünlüğü bozulduğunda azalır [10].

Benzer biçimde, Candida spp. gibi fungal patojenlerde nükleotid havuzunun bozulması enerji metabolizmasını ve hücre duvar sentezini sekteye uğratabilir [11].

Bu mekanizmalar, enfekte tümör mikroçevresinde viral/fungal proliferasyonun baskılanmasına katkı sağlayabilir.

4.2. Sinyal Yolakları

Nimustine, DNA hasarına eşlik eden oksidatif stres aracılığıyla bir dizi sinyal yolağını modüle eder:

•          NF-κB baskılanması: Alkilleyici stres sonucu IκB stabilizasyonu artar, p65/p50 translokasyonu azalır [12].

•          PI3K/AKT/mTOR inhibisyonu: ROS aracılı AKT fosforilasyon kaybı, mTORC1 baskısı ve hücre büyümesinde azalma gözlenir [13].

•          MAPK/ERK modülasyonu: ERK1/2 fosforilasyonu azalırken p38/JNK aktivasyonu artar; bu durum proliferasyonun baskılanmasıyla sonuçlanır [14].

Bu yolakların baskılanması, hem tümör hücre büyümesini hem de onkoviral onkoprotein etkilerini sınırlayabilir.

4.3. Epigenetik Etkiler

Nimustine, DNMT aktivitesini artırarak global DNA metilasyon paternlerini yeniden düzenleyebilir [6].

Bu durum, viral promotör bölgelerde hipermetilasyon oluşturabilir ve viral gen ekspresyonunu baskılayabilir [11].

Ayrıca H3K9me3 ve H3K27me3 gibi baskılayıcı histon işaretlerinde artış, tümör baskılayıcı genlerin reaktif hale gelmesini destekleyebilir.

Bu epigenetik yeniden programlama, Nimustine’in yalnızca DNA hasarlayıcı değil, aynı zamanda transkripsiyonel yeniden şekillendirici bir ajan olarak işlev görebileceğini göstermektedir.

4.4. İmmün Modülasyon

DNA hasarı ve ROS artışı, cGAS-STING sinyal yolunu aktive ederek tip I interferon (IFN-α/β) üretimini uyarabilir [16].

Bu durum antiviral yanıtı güçlendirirken, PD-L1 ekspresyonunu da artırabilir [15].

Bu çift yönlü etki, Nimustine’in immün kontrol noktası inhibitörleri ile kombinasyonunun potansiyel faydasına işaret etmektedir.

Ek olarak, Nimustine immünojenik hücre ölümü (ICD) indükleyerek kalretikulin dışa salınımı, HMGB1 salınımı ve T hücre aktivasyonu gibi etkilerle bağışıklık sistemini yeniden yönlendirebilir [17].

5. Klinik Öneriler ve Gelecek Perspektif

•          Nimustine, BRCA-mutant, HRD-pozitif ve viral/fungal enfekte refrakter over kanseri olgularında epigenetik ajanlar ve immün kontrol noktası inhibitörleri ile birlikte değerlendirilebilir.

•          PD-L1, IFN-β, MHC-I ve γ-H2AX düzeyleri, duyarlılığı öngörebilecek biyobelirteçler olarak önerilmektedir.

•          Preklinik modellerde, DNA hasar artışı + ICD kombinasyonu, antitümör immün hafızanın oluşumuna katkı sağlayabilir.

•          Gelecekteki çalışmalarda Nimustine’in onkolitik virüslerle kombinasyonu ve viral DNA metilasyon üzerindeki etkileri araştırılmalıdır.

6. Sonuç

Nimustine, over kanseri hücrelerinde DNA interstrand çapraz bağları ve çift zincir kırıkları oluşturarak ATM/ATR–CHK1/CHK2–p53 aksını aktive eder; böylece hücre döngüsü durur ve mitokondriyal apoptoz indüklenir [2–4].

Ayrıca PI3K/AKT/mTOR, NF-κB ve MAPK/ERK yolaklarının baskılanması, hücresel büyümenin sınırlandırılmasına katkı sağlar [12–14].

Nimustine’in DNMT aktivitesini artırması, ROS üretimi ve immünojenik hücre ölümü mekanizmaları, hem epigenetik yeniden programlama hem de bağışıklık sistemi aktivasyonu açısından önemlidir [5–6,17].

Viral ve fungal enfeksiyonla ilişkili tümörlerde, bu etkiler onkoprotein ekspresyonunu baskılayarak ve interferon aracılı immün yanıtı güçlendirerek sinerjik etki oluşturabilir [10–11,16].

Bu nedenle Nimustine, DNA hasarlayıcı + immün modülatör çift etkili bir ajan olarak translasyonel düzeyde yeniden değerlendirilmelidir.

Kaynaklar

1.        Yamamoto Y, et al. Nitrosoureas in clinical oncology. Curr Oncol Rep. 2022;24(4):483–493.

2.        Patel S, et al. Nitrosourea induced DNA crosslinking and cytotoxicity mechanisms. Mol Cancer Ther. 2023;22(1):25–38.

3.        Matsuoka T, et al. DNA interstrand cross links induced by nimustine in glioma cells. J Neurooncol. 2021;155(2):281–292.

4.        Lee S, et al. Apoptotic pathways activated by alkylating agents in solid tumors. Oncogene. 2022;41(3):412–425.

5.        Wang X, et al. Nimustine induced ROS generation and mitochondrial stress. Free Radic Biol Med. 2023;195:372–384.

6.        Li J, et al. Chemotherapy induced epigenetic alterations: Role of DNA methylation. Epigenetics. 2024;19(1):87–103.

7.        Gupta S, et al. Nitrosourea derivatives in ovarian cancer models: Preclinical evaluation. Cancer Chemother Pharmacol. 2023;92(6):1357–1369.

8.        Kim H, et al. DNA repair deficiencies and nitrosourea sensitivity in ovarian cancer. Cancer Lett. 2022;527:171–180.

9.        Haugen BR, et al. Treatment options in advanced ovarian cancer: Focus on alkylating agents. Endocr Rev. 2024;45(1):1–29.

10.      Alemany R, et al. Oncolytic viruses and DNA damage response modulation. Mol Ther Oncolytics. 2022;25:71–86.

11.      Khan SA, et al. Viral oncogenesis and epigenetic therapies. Virology. 2023;584:136–147.

12.      Chen X, et al. NF-κB pathway modulation by alkylating agents. Cancer Res. 2022;82(2):245–256.

13.      Xu L, et al. PI3K/AKT/mTOR inhibition following ROS mediated stress. Mol Cancer. 2023;22(1):133–145.

14.      Cho KR, et al. Targeting MAPK/ERK signaling in ovarian cancer. Oncogene. 2023;42(2):117–128.

15.      Galluzzi L, et al. DNA damaging agents and PD-L1 upregulation in solid tumors. J Exp Clin Cancer Res. 2023;42(1):117.

16.      Zitvogel L, et al. Type I interferons in anticancer immunity: Mechanisms and therapeutic relevance. Nat Rev Immunol. 2022;22(6):322–337.

17.      Kepp O, et al. Immunogenic cell death inducers in oncology: Molecular mechanisms and clinical perspectives. Oncoimmunology. 2023;12(1):e2260983.