SPORADİK ALZHEİMER HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

SPORADİK ALZHEİMER HASTALIĞI İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Bipolar Bozukluk Lenfödem ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Apomorphine (1) 2x1, Ambroksol (2) 2x1, Alfaxalone (3) 2x1 Carnosine (4) 3x1, İndolizine (5) 2x1, Nilvadipine (6) 3X1, Valproik asit (7) 1X1, Melatonine (8) 1x1 D – vitamini (9) 1x1, C – vitamini (10) 2x1 B – kompleks (11) 1X1  ve E – vitamin (12) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Alzheimer hastalığı, ilerleyici bilişsel gerileme, bellek kaybı ve davranışsal değişikliklerle karakterize, nörodejeneratif bir bozukluktur. En sık görülen demans tipi olup, tüm demans vakalarının yaklaşık %60–70’ini oluşturur. Hastalığın patogenezinde β-amiloid peptid birikimi, tau proteinlerinin hiperfosforilasyonu, sinaptik disfonksiyon, oksidatif stres ve nöroenflamasyon gibi çoklu mekanizmalar rol oynamaktadır. Bu süreçler nöronların işlev kaybına ve hücre ölümüne yol açarak hipokampus ve kortikal alanlarda atrofiye neden olur.

Klinik olarak hastalık, erken dönemde unutkanlık ve yönelim bozukluğu ile başlar; ilerleyen evrelerde konuşma güçlüğü, kişilik değişiklikleri ve günlük yaşam aktivitelerinde bağımsızlığın kaybı ile seyreder. Günümüzde Alzheimer hastalığının kesin tedavisi bulunmamakla birlikte, kolinesteraz inhibitörleri ve NMDA reseptör antagonistleri gibi semptomatik tedaviler kullanılmaktadır. Son yıllarda amiloid ve tau hedefli biyolojik ajanlar, gen tedavileri ve nöroinflamasyonu modüle eden yeni yaklaşımlar umut verici görünmektedir.

Alzheimer Hastalığının tedavisinde kullanılması önerilen ilaçlar

•          Apomorphine: İ ….. 2x1

•          Ambroksol: İ ….. 2x1

•          Alfaxalone: İ ….. 2x1

•          Carnosine: O ….. 3x1

•          İndolizine: O-İ ….. 2x1

•          Nilvadipine: O ….. 3x1

•          Valproik asit: O ….. 1x1

•          Melatonine: O ….. 1x1 ….. 3mg veya 6 mg

•          D – vitamini: O-İ ….. iyileştir

•          C – vitamini: O ….. 3gr / 2 gr / 1 gr / 0.5 gr

•          B – kompleks: 1x1 tablet

•          E – vitamin: 1x 200 IU

(O: orta etkili, Oİ: orta-iyi etkili, İ: iyi etkili)

Alzheimer Hastalığının tedavisinde kullanılması önerilen ilaçlar kullanım şekli:

1.         Alzheimer Hastalığının tedavisinde kullanılacak İlaçları üç ayrı gruba ayır

2.         Her ilaç bir grubunda: 2 iyi etkili + 1 orta etkili ilaç içermelidir

3.         Her periyotta orta etkili ilaçların gruplardaki yeri değiştirilecek

4.         On beş günlük periyodlar halinde dönüşümlü olarak her bir grubu uygula

5.         Tedavi süresi 1,5 ay – 6 ay

6.         Tedavi öncesi damar tıkanıklıkları ve damar kireçlenmesi için Doktor Teker isimli gıdaları 3 - 3,5 ay kullanması önerilmektedir.

•          İlk kırk beş gün kullanılacak gıdalar:

a)        Doktor Teker RMD–1: 3 x1 dozda 1,5 ay

b)        Doktor Teker VitalNar: 3x1 dozda 21 gün

•          İkinci kırk beş gün kullanılacak gıdalar:

a)        Doktor Teker RMD–2: 3x1 dozda 1,5 ay

b)        Doktor Teker Ballı Tohum Macun: 3x1 dozda 1,5 ay

7.         Gerekirse hastanın ihtiyacına göre tedavi süresini bir yıl kadar uzatabilirsin

8.         Gerekirse yılda bir tedavi protokolünü aynen tekrarlayabilirsin

9.         Tedavinin klinik sonuçları ilaçların kullanılmasından sonraki iki ay sonra belli olur

Alzheimer Hastalığının Tedavisinde Destekleyici Tedavi İlkeleri

1.         Bitkisel Takviye: Doktor Teker DMNS Gıda Karışımı, ilaç tedavisi süresince düzenli kullanılmalı. Etkinliği artırır.

2.         Ozon Tedavisi: Alzheimer Hastalığının üzerinde etkili değildir.

3.         Manuel Terapi: Alzheimer hastalığında etkisizdir, uygulanmamalıdır.

4.         Masaj Terapi: İlaç tedavisinden sonra Doktor Teker masaj kremi ile tıbbi masaj uygun olur.

5.         Omurga Kireçlenmesi Durumunda Tedavi sonrası proloterapi yapılabilir.

6.         Omurga Kireçlenmesi Durumunda Tedavi sonrası mezoterapi, özellikle boyun kireçlenmesi için mutlaka uygulanmalıdır.

7.         Kireçlenme Medikal Tedavisi ilaçları, Alzheimer tedavisinden sonra mutlaka kullanılmalıdır.

8.         Kafa derisine mutlaka tıbbi masaj, proloterapi ve mezoterapi uygulanmalıdır.

 

Alzheimer’da kullanılmak üzere önerilen bu 8 bileşiği etki mekanizmalarına göre toksik sinerjiden kaçınarak ve sinerji sağlayacak biçimde 3 gruba şu şekilde ayırabiliriz:

Alzheimer hastalığı (AH), oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, proteostaz bozukluğu, nöroinflamasyon, tau hiperfosforilasyonu, Ca²⁺ dengesizliği ve vasküler yetmezlik gibi çok sayıda patolojik mekanizmanın eşzamanlı ilerlediği karmaşık bir nörodejeneratif süreçtir. Tek hedefli ilaçların klinik başarı sağlayamamasının ardında yatan nedenlerden biri, bu çok faktörlü patolojinin tedavide aynı anda dikkate alınmaması olmuştur. Bu nedenle, çoklu yolakları eşzamanlı ve dönüşümlü biçimde hedefleyen kombine protokoller, günümüzde teorik olarak en rasyonel yaklaşımlar arasında görülmektedir.

Bu çerçevede geliştirilen 3 gruplu, 15 günlük dönüşümlü tedavi protokolü, Alzheimer’ın patofizyolojisindeki farklı düğümlere ardışık ve dengeli bir şekilde müdahale etmeyi amaçlar. Protokolün temel felsefesi, her periyotta iki güçlü (iyi etkili) ajanla sabit ve yoğun bir biyolojik müdahale sağlamak, buna ek olarak bir orta etkili ilacı rotasyon mantığıyla gruplar arasında kaydırarak tedavinin esnekliğini ve kapsayıcılığını artırmaktır. Böylece, hem sinerji maksimizasyonu hem de toksisite kontrolü gözetilir.

Teorik Hedefin Dayanakları

1. Sinerji maksimizasyonu

Her grup, Alzheimer’daki farklı patolojik süreçlere odaklanır. Örneğin, Grup 1 oksidatif stres ve mitokondriyi, Grup 2 otofaji ve proteostazı, Grup 3 ise sinaptik ağ ve vasküler sistemi hedefler. İki güçlü ajan bu çekirdek hedeflerde yoğun etki sağlarken, orta etkili ilaç rotasyonla farklı biyolojik katkılar sunar. Böylece her 15 günlük periyot, farklı bir patolojik boyuta öncelik vererek genel etkinin dengeli ve kapsamlı olmasına katkı sağlar.

2. Toksisite kontrolü

Çoklu ajan kullanımında en büyük risk, yan etkilerin üst üste binmesi ve “toksik sinerji” oluşturmasıdır. Bu protokol, sedatif (Melatonin, Alfaxalone, VPA) ve hipotansif (Nilvadipine) etkilerin aynı periyotta yoğunlaşmasını önleyerek güvenliği artırır. Ayrıca her 15 günlük fazda ilaç yükü değiştiği için, tek bir toksisite mekanizmasının kronikleşmesi engellenir.

3. Rotasyonel esneklik

Carnosine ve Valproik asit gibi orta etkili ilaçlar, farklı mekanizmalara odaklanır. Carnosine daha çok oksidatif stres ve enerji metabolizmasına katkı sağlarken, VPA epigenetik regülasyon ve tau patolojisine etki eder. Bu iki ajanın gruplar arasında dönüşümlü olarak yer değiştirmesi, tedaviye dinamik bir adaptasyon sağlar. Böylece her 45 günlük döngüde Alzheimer’ın farklı patolojik bileşenleri ek olarak desteklenmiş olur.

Güç/Etki Sınıflaması

İyi Etkili İlaçlar (Çekirdek Ajanlar)

•          Apomorphine: Nrf2 yolunu aktive ederek antioksidan gen ekspresyonunu artırır; IDE aktivasyonu ve proteasomal fonksiyon üzerinden Aβ temizliğini destekler. Bu özellikleriyle oksidatif stres ve proteostaz alanında güçlü bir çekirdek ajandır.

•          Melatonin: Mitokondriyi stabilize eder, elektron taşıma zincirini korur ve sirkadiyen ritmi düzenler. Antioksidan etkilerinin yanı sıra, Nrf2 yolunu dolaylı aktive ederek hücresel savunmayı güçlendirir.

•          Ambroxol: Lizozomal enzim GCase’i aktive eden moleküler şaperon etkisiyle otofaji–lizozomal temizliği iyileştirir. Parkinson’da test edilmiş olması, Alzheimer için de translasyonel değerini artırır.

•          İndolizin: Multitarget yapısıyla kolinerjik sistemi (AChE/BuChE inhibisyonu) destekler, Aβ fibril oluşumunu engeller ve bazı türevleri tanı amaçlı kullanılabilecek agregat bağlayıcı özellik gösterir.

•          Nilvadipine: Dihidropiridin grubu Ca²⁺ kanal blokörü olarak eksitotoksisiteyi azaltır; aynı zamanda serebral kan akımını artırır ve SYK inhibitörü olarak inflamasyonu baskılar.

•          Alfaxalone: GABAA reseptörüne alosterik modülasyonla inhibitör nörotransmisyonu güçlendirir; nörosteroid yapısı sayesinde anti-inflamatuvar ve antioksidan etki gösterir. PXR üzerinden hücresel stres yanıtlarını düzenler.

Bu ajanlar, Alzheimer’ın beş temel patolojik eksenini doğrudan hedefler: oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, proteostaz bozukluğu, sinaptik disfonksiyon ve vasküler yetersizlik.

Orta Etkili İlaçlar (Rotasyon Havuzu)

•          Carnosine: Antioksidan ve antiglikasyon özellikleri sayesinde AGE oluşumunu engeller, SOD aktivitesini artırır ve ATP sentezini destekler. Oksidatif stres–inflamasyon döngüsünü kırar.

•          Valproik asit (VPA): HDAC inhibitörü olarak epigenetik düzenleme sağlar, sinaptik fonksiyonla ilişkili gen ekspresyonunu artırır. GSK3β inhibisyonuyla tau fosforilasyonunu sınırlar.

Orta etkili ajanların farklı mekanistik odaklara sahip olması, onların her döngüde farklı gruplara kaydırılmasını tedavi açısından stratejik hale getirir. Carnosine enerji–redoks desteği sağlarken, VPA epigenetik ve tau odaklı katkı sunar.

15 Günlük Döngülerin Kurgulanışı

Her döngü 45 gün sürer ve üç ardışık periyottan oluşur. İlk döngüde:

•          Grup 1 → Apomorphine + Melatonin + Carnosine

•          Grup 2 → Ambroxol + İndolizin + VPA

•          Grup 3 → Nilvadipine + Alfaxalone + Carnosine

İkinci döngüde orta etkili ilaçlar yer değiştirir:

•          Grup 1 → Apomorphine + Melatonin + VPA

•          Grup 2 → Ambroxol + İndolizin + Carnosine

•          Grup 3 → Nilvadipine + Alfaxalone + VPA

Bu rotasyon şunları sağlar:

1.         Tolerans ve yan etki riskinin azaltılması,

2.         Farklı biyolojik yolakların farklı zamanlarda desteklenmesi,

3.         Tedavinin esnek ve adaptif hale gelmesi.

Protokolün Teorik Avantajları

1.         Bütüncül yaklaşım: Alzheimer’ın tek boyutlu değil, çoklu patolojilerini hedef alır.

2.         Dinamik etki: Her 15 günde bir farklı biyolojik düğüm ön plana çıkar.

3.         Yan etki yönetimi: İlaçlar farklı periyotlara dağıtılarak toksisite yükü azaltılır.

4.         Sinerjinin artırılması: Güçlü ajanların sabit kalması tedavinin temelini oluştururken, orta etkili ilaçların rotasyonu etki çeşitliliği sağlar.

5.         Bireyselleştirme potansiyeli: Klinik gözlemlere göre hangi grup daha fazla yarar sağlıyorsa, döngü planı buna göre modifiye edilebilir.

Sonuç

Bu teorik çerçeve, Alzheimer tedavisinde kademeli, çok boyutlu ve kontrollü bir müdahale modeli sunar. İki güçlü ajanla sabitlenen çekirdek etki, orta etkili ajanların rotasyonu ile genişletilir. Böylece hem sinerji korunur hem de toksik çakışmalardan kaçınılır. Alzheimer’ın heterojen doğası göz önünde bulundurulduğunda, bu tür döngüsel ve çok hedefli protokoller gelecekte klinik stratejilerin temelini oluşturabilir.

Her 15 Günde Bir Grupların İçeriğinin Değişmesinin Teorik Avantajları

Alzheimer tedavisinde kullanılan ilaçların 15 günlük periyotlarla gruplar halinde değişmesi, protokolün dinamik ve çok boyutlu bir yapıya kavuşmasını sağlar. Bu yaklaşımın öne çıkan avantajları şunlardır:

1.         Toleransın Önlenmesi:

Aynı ilaçların uzun süre kesintisiz kullanımı, biyolojik tolerans gelişimine ve etkinlik kaybına yol açabilir. 15 günde bir değişim, her ajanı kısa süreli bloklarla devreye sokarak etkinliğin korunmasına yardımcı olur.

2.         Yan Etki Yükünün Dağıtılması:

Sedatif, hipotansif veya hepatotoksik etkiler taşıyan ajanlar farklı periyotlara ayrıldığı için, yan etkilerin birikmesi engellenir. Böylece hasta daha güvenli bir şekilde tedaviye devam edebilir.

3.         Çoklu Patolojik Hedeflere Müdahale:

Alzheimer’da oksidatif stres, proteostaz bozulması, tau patolojisi, Ca²⁺ dengesizliği ve vasküler bozukluklar eşzamanlı rol oynar. 15 günlük rotasyon, her dönemde farklı bir patolojik düğümü ön plana çıkararak hastalığın çok faktörlü doğasına uyum sağlar.

4.         Biyolojik Yeniden Ayarlama (Reset Etkisi):

Her faz bir öncekinin kazançlarını pekiştirir. Örneğin; Grup 1’in redoks/mitokondri desteği, Grup 2’nin otofaji-proteostaz etkisini güçlendirir; Grup 3’ün sinaptik-vasküler stabilizasyonu ise önceki kazanımları korur. Döngüsel tekrar bu biyolojik “reset” mekanizmasını sürdürür.

5.         Bireyselleştirilmiş Esneklik:

Her fazdan sonra klinik izlem yapıldığında, hangi grubun hastada daha fazla yarar sağladığı gözlemlenebilir. Bu da tedavinin hastaya özel uyarlanmasına imkân verir.

Sonuç: 15 günlük grup değişimleri, tedaviye hem biyolojik çeşitlilik hem de güvenlik katar. Böylece protokol, Alzheimer’ın çok faktörlü ve heterojen yapısına teorik olarak daha uygun hale gelir.

 

15 günlük periyot planı (örnek döngü, 45 gün = 1 makro-döngü)

•          Tedavi protokolü, üç farklı gruptan oluşan bir döngüsel yapıya sahiptir ve her grup 15 gün süreyle uygulanır. Bu yapı sayesinde, farklı patolojik mekanizmalara ardışık biçimde müdahale edilir. Bir döngü toplamda 45 gün sürer ve bu süre “bir makro-döngü” olarak tanımlanır. Döngü boyunca her grup, iki güçlü (iyi etkili) ve bir orta etkili ajan içerir.

•          İlk 45 günlük döngü şu şekilde kurgulanır:

•          Gün 1–15 (Periyot A, Grup 1): Bu dönemde Apomorphine ve Melatonin güçlü ajanlar olarak kullanılır; onlara orta etkili ajan olarak Carnosine eşlik eder. Amaç, oksidatif stresin azaltılması, mitokondriyal fonksiyonun iyileştirilmesi ve nöronların enerji metabolizmasının toparlanmasıdır.

•          Gün 16–30 (Periyot B, Grup 2): İkinci aşamada güçlü ajanlar Ambroxol ve İndolizin devreye girer; onlara orta etkili olarak Valproik asit eklenir. Bu fazda otofaji ve lizozomal aktivite artırılarak toksik protein yükü azaltılır, ayrıca epigenetik düzenleme ve tau fosforilasyonu üzerinde denge sağlanır.

•          Gün 31–45 (Periyot C, Grup 3): Son aşamada güçlü ajanlar Nilvadipine ve Alfaxalone kullanılır; yanlarına orta etkili olarak Carnosine eklenir. Bu periyot, sinaptik ağın stabilizasyonu, kalsiyum dengesinin korunması ve serebral perfüzyonun artırılması üzerine yoğunlaşır. Böylece önceki iki fazın kazançları ağ düzeyinde sabitlenir.

•          Bir sonraki 45 günlük döngüde (Gün 46–90) rotasyon kuralı devreye girer:

•          Periyot A’ (Gün 46–60): Grup 1’de orta etkili ajan olarak bu kez Valproik asit kullanılır. Böylece ilk döngüde enerji ve antioksidan odaklı destek sağlanırken, ikinci döngüde aynı grup içinde epigenetik düzenleme boyutu eklenmiş olur.

•          Periyot B’ (Gün 61–75): Grup 2’de orta etkili ilaç rolünü Carnosine üstlenir. Böylece otofaji–lizozom fazında mitokondriyal enerji desteği ve antiglikasyon katkısı sağlanır.

•          Periyot C’ (Gün 76–90): Grup 3’te orta etkili ajan olarak Valproik asit devreye girer. Bu sayede sinaptik ağ stabilizasyonu ve vasküler iyileşme sürecine epigenetik katkı eklenmiş olur.

•          Bu sistemde orta etkili ajanlar her yeni döngüde farklı gruplara kaydırılır. Böylece:

•          Her periyotta 2 güçlü + 1 orta etkili dengesine sadık kalınır.

•          Aynı ilacın tek bir grupta sabitlenmesi önlenerek tolerans gelişimi ve toksisite riski azaltılır.

•          Her döngüde farklı patolojik süreçlere farklı açılardan müdahale edilerek geniş kapsayıcı etki alanı elde edilir.

•          Döngüsel rotasyon, Alzheimer’ın çok faktörlü patolojisine uygun şekilde dinamik ve adaptif bir yaklaşım sağlar.

Sinerji–toksisite dengesi (temel ilkeler)

Tedavi protokolünün başarısı, yalnızca ilaçların biyolojik hedeflere etki etmesine değil, aynı zamanda bu etkilerin birbirleriyle sinerji yaratacak şekilde organize edilmesine ve toksik etkileşimlerden kaçınılmasına bağlıdır. Bu nedenle ilaçların gruplandırılması ve rotasyon mantığı, temel bazı ilkeler üzerine oturtulmuştur.

1. Aynı periyotta çakıştırmama:

Nilvadipine, kan basıncını düşürücü özelliği olan bir kalsiyum kanal blokörüdür. Melatonin, Valproik asit (VPA) ve Alfaxalone ise belirgin sedatif etkiler gösterebilir. Eğer bu ilaçlar aynı periyotta birlikte uygulanırsa, hipotansiyon ve aşırı sedasyon riski artabilir. Bu durum, özellikle yaşlı ve kırılgan Alzheimer hastalarında düşme, konfüzyon veya kardiyovasküler komplikasyonlara yol açabilir. Bu nedenle, sedatif etkiler kontrollü bir şekilde Grup 3’te yoğunlaştırılmış, dozlar titizlikle ayarlanarak toksisite riski minimize edilmiştir.

2. Kademeli mantık:

Protokol, biyolojik mekanizmalara müdahaleyi bir sıralı zincir mantığı ile kurgular:

•          İlk aşamada (Grup 1) oksidatif hasarın azaltılması ve mitokondriyal fonksiyonun desteklenmesi sağlanır. Böylece nöronlar biyolojik olarak “hazırlanır.”

•          İkinci aşamada (Grup 2) otofaji ve proteostaz yolları aktive edilerek biriken toksik proteinler temizlenir. Grup 1’de sağlanan enerji ve redoks dengesi, bu sürecin verimliliğini artırır.

•          Son aşamada (Grup 3) sinaptik ağ ve nörovasküler bütünlük stabilize edilir. Böylece önceki aşamalarda kazanılan biyolojik faydalar korunur ve nöronal ağda işlevsel bütünlük sürdürülür.

Bu kademeli yaklaşım, tedavinin mekanistik sürekliliğini ve sinerjik etkinliğini destekler.

3. Kolinerjik denge:

Alzheimer tedavisinde kolinerjik sistem önemli bir hedeftir. Ancak kolinesteraz inhibitörlerinin aşırı veya çoklu kullanımı, gastrointestinal yan etkiler ve bradikardi gibi komplikasyonlar doğurabilir. Bu nedenle İndolizin, kolinesteraz inhibisyonu sağlayan tek ajan olarak yalnızca Grup 2’ye konumlandırılmıştır. Böylece hem kolinerjik fayda sağlanmış hem de aşırı kolinerjik yüklenme riski azaltılmıştır.

4. Epigenetik yük:

Valproik asit, güçlü bir histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olup gen ekspresyonunu epigenetik düzeyde düzenler. Bu özelliğiyle proteostaz ve tau patolojisine karşı etkili olabilir; ancak uzun süreli kullanımda hepatotoksisite, hematolojik yan etkiler ve metabolik komplikasyonlar riski taşır. Bu nedenle VPA yalnızca “orta etkili” rolünde kullanılmış, rotasyon sistemiyle kısa bloklara bölünerek potansiyel faydası korunmuş, toksisite riski ise azaltılmıştır. Ayrıca bu periyotlarda karaciğer fonksiyon testleri ve pıhtılaşma parametrelerinin izlenmesi zorunlu görülmektedir.

Süre, değerlendirme ve uzatma

Tedavi protokolü, her biri 15 gün süren üç ardışık fazdan oluşur ve toplamda bir döngü 45 gün sürer. Bu yapı, oksidatif stres–mitokondri desteği, otofaji–proteostaz aktivasyonu ve sinaptik–vasküler stabilizasyon gibi farklı patolojik hedeflere kademeli olarak müdahale etmeyi sağlar. Klinik gereksinimlere bağlı olarak 1,5 ay ile 6 ay arasında değişen sürede, yani 1 ila 4 döngü arka arkaya uygulanabilir. Daha dirençli veya ileri evre hastalarda, hasta güvenliği ve toleransı gözetilerek tedavi süresi 1 yıla kadar uzatılabilir. Ayrıca, hastalıkta kronik ve ilerleyici patolojiler göz önünde bulundurulduğunda, protokolün yılda bir kez tekrar edilmesi de teorik olarak yararlı olabilir.

Tedavinin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek amacıyla ara değerlendirme noktaları kritik önem taşır. Özellikle yaklaşık 60. gün, yani ikinci ay civarında yapılacak değerlendirme, tedaviye erken yanıtı ölçmek için ideal kabul edilir. Bu değerlendirmede:

•          Kognitif testler (MMSE, MoCA) ile bilişsel işlevlerde değişim izlenir.

•          Günlük yaşam ölçekleri kullanılarak hastanın bağımsızlık düzeyi, sosyal etkileşim kapasitesi ve işlevsellik durumu değerlendirilir.

•          Fiziksel parametreler arasında özellikle kan basıncı (Nilvadipine nedeniyle) ve sedasyon düzeyi (Melatonin, Alfaxalone ve Valproik asit etkileri nedeniyle) dikkatle takip edilir.

•          Gerekirse doz ayarlamaları veya orta etkili ilaç rotasyonunun modifikasyonu yapılabilir. Böylece hem terapötik etki optimize edilir hem de olası advers etkilerden kaçınılır.

Sonuç olarak, bu yapılandırılmış süre–değerlendirme–uzatma sistemi, tedavi protokolünün dinamik, bireyselleştirilebilir ve biyolojik yanıt temelli şekilde uygulanmasına olanak tanır.

Orta Etkili İlaçların Her Periyot Gruplar Arasında Değiştirilmesinin Etkisi

1. Tolerans ve yan etki yönetimi:

Aynı orta etkili ilacın sürekli kullanımı, tolerans gelişimi veya yan etkilerin birikmesine yol açabilir. Rotasyon, ilacın yükünü dağıtarak güvenliği artırır.

2. Çoklu yolak hedeflenmesi:

Carnosine (enerji/antiglikasyon) ile Valproik asit (epigenetik/tau) farklı mekanizmalara sahiptir. Rotasyon sayesinde her periyotta farklı bir patolojik sürece ek müdahale yapılır, böylece tedavi daha geniş kapsama ulaşır.

3. Sinerjinin korunması:

Her grup zaten iki “iyi etkili” ajan içerdiğinden temel etki sabittir. Orta etkili ilacın değişimi bu sabit etkiye ek “modülatör” katkı sağlar, sinerjiyi destekler ama toksik çakışma riskini azaltır.

4. Klinik çeşitlilik:

Hastaların klinik heterojenliğine (bazısında oksidatif stres, bazısında tau, bazısında enerji yetersizliği baskın olabilir) uyum sağlama olanağı artar.

Sonuç: Orta etkili ilaçların gruplar arasında her periyot değiştirilmesi, protokolün esnekliğini ve biyolojik hedef çeşitliliğini artırarak teorik olarak başarı şansını yükseltir; aynı zamanda toksisite ve tolerans risklerini azaltır.

 

Alzheimer Hastalığı: Moleküler Patofizyoloji ve Bileşik Bazlı Terapötik Yaklaşımlar

Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), yaşla ilişkili en yaygın demans formu olup, özellikle hafıza, yürütücü işlevler ve dil gibi bilişsel alanlarda ilerleyici ve geri dönüşümsüz kayıplarla karakterizedir. Histopatolojik olarak, amiloid β (Aβ) plakları, hiperfosforile tau proteinlerinden oluşan nörofibriler yumaklar (NFT) ve belirgin nöronal kayıplar ile tanımlanır. Bu yapılar, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, glial aktivasyon, Ca²⁺ dengesizliği ve protein homeostazında bozulma gibi çok sayıda birbirini etkileyen süreci tetikler. Bu makale, Alzheimer'ın moleküler yolaklarını ve bu yolaklara etki eden farmakolojik bileşikleri entegre biçimde ele almayı amaçlamaktadır.

1. Moleküler Patofizyoloji

1.1 Amiloid β (Aβ) Kaskadı

Amiloid kaskad hipotezi, Alzheimer hastalığının en çok kabul gören patofizyolojik modellerinden biridir ve hastalığın başlangıcındaki temel tetikleyicinin Aβ birikimi olduğunu öne sürer. APP (amyloid precursor protein), sinaptik aktivite sırasında nöron membranında bulunan transmembran bir proteindir. Fizyolojik koşullarda α-sekretaz tarafından parçalanır ve non-amiloidojenik, zararsız ürünlere dönüşür. Ancak patolojik durumda, BACE1 (β-sekretaz) ve γ-sekretaz enzimleri APP’yi keserek amiloidojenik yolağı aktive eder. Ortaya çıkan Aβ42 formu, diğer izoformlardan daha hidrofobik ve agregasyona eğilimli olup, oligomerik kompleksler oluşturur. Bu oligomerler, sinaptik plastisiteyi bozar, uzun süreli potansiyasyonu (LTP) inhibe eder ve nöronlar arası iletişimi kesintiye uğratır. Ayrıca, mikroglia tarafından tanınarak inflamatuvar yanıtı tetikler, NF-κB üzerinden sitokin salınımını (IL-1β, IL-6, TNF-α) artırır ve lokal nöronal toksisiteye yol açar. Zamanla bu oligomerler, fibriller ve plak yapıları oluşturarak patolojik süreci ilerletir (1,2).

1.2 Tau Hiperfosforilasyonu

Tau proteini, normal koşullarda mikrotübülleri stabilize ederek aksonal transportu düzenler. Alzheimer hastalığında GSK3β, CDK5 ve MAPK gibi kinazların anormal aktivasyonu tau proteininin aşırı fosforilasyonuna yol açar. Hiperfosforile tau, çözünürlüğünü kaybeder ve oligomerler ile fibriller oluşturur. Zamanla bu yapıların birleşmesiyle nörofibriller yumaklar (NFT) gelişir. NFT’ler, nöron içi mikrotübül stabilitesini bozar, mitokondri ve sinaptik vezikül taşınımını engeller ve hücresel yönlendirme sistemlerini felç eder. Bu süreç yalnızca yapısal bütünlüğü değil, aynı zamanda sinaptik fonksiyonları da bozar. Ayrıca Aβ birikiminin tetiklediği GSK3β aktivasyonu, tau hiperfosforilasyonunu daha da artırır ve iki patoloji arasında karşılıklı güçlendirici (feed-forward) bir etkileşim meydana getirir (3).

1.3 Nöroinflamasyon ve Glial Aktivasyon

Alzheimer patofizyolojisinde inflamasyon, yalnızca ikincil bir olay değil, hastalığın ilerleyişinde sürücü mekanizma olarak kabul edilmektedir. Mikroglia ve astrositler, beyinde bağışıklık sisteminin temel hücreleridir. Aβ oligomerleri, mikroglial TLR (Toll-like reseptörleri) ve RAGE (Receptor for Advanced Glycation End-products) üzerinden algılanır. Bu algılama, NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerini aktive ederek TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi sitokinlerin salınımını artırır. Proinflamatuvar ortam, nöronal ölüm süreçlerini hızlandırır. Astrositler ise A1 reaktif fenotipe dönüşerek nörotoksisiteyi pekiştirir. Ayrıca ER stresi ile bağlantılı UPR (unfolded protein response) aktivasyonu, inflamasyonu kronikleştirir. Bu süreç yalnızca Aβ birikimini değil, aynı zamanda tau agregasyonunu da şiddetlendirir, böylece inflamasyon ve proteinopati arasında çift yönlü bir döngü oluşur (3).

1.4 Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Nöronlar, yüksek enerji talebi nedeniyle mitokondriyal bozukluklara karşı oldukça hassastır. Alzheimer hastalığında hem Aβ hem de hiperfosforile tau, elektron taşıma zincirinde (ETZ) kompleks I ve IV fonksiyonlarını bozar. Bunun sonucunda ATP üretimi azalır, sitokrom c salınır ve apoptotik süreçler tetiklenir. Mitokondrilerde artan ROS (reaktif oksijen türleri), lipid peroksidasyonu, DNA oksidasyonu ve protein karbonilasyonu gibi hasarlara yol açar. Ayrıca mtDNA mutasyonları ve biyogenez bozuklukları da mitokondriyal fonksiyonun daha da çökmesine katkı sağlar. Beyinde glukoz kullanımındaki azalma, hipometabolizm olarak adlandırılır ve PET görüntülemelerinde Alzheimer için erken biyobelirteç kabul edilmektedir. Bu tablo, enerji yetersizliği ve oksidatif yükün birleşerek nöronal sağkalımı tehdit eden bir kısır döngü oluşturduğunu göstermektedir (3).

1.5 Kalsiyum Homeostazı ve Aβ–İyon Kanal Hipotezi

Alzheimer hastalığında en önemli moleküler hipotezlerden biri, Aβ oligomerlerinin hücre membranına entegre olarak kalsiyum geçirgen kanallar oluşturduğu yönündedir. Bu kanallar, hücre içine kontrolsüz Ca²⁺ girişi sağlayarak iyon dengesini bozar. Fazla kalsiyum, mitokondrilerde birikir; bu durum mitokondriyal zar potansiyelinin çökmesine, elektron taşıma zincirinin bozulmasına ve apoptozun başlatılmasına neden olur. Aynı zamanda endoplazmik retikulum (ER) kaynaklı kalsiyum salınımı da disfonksiyoneldir. Özellikle presenilin 1 ve 2 mutasyonları, IP3 reseptörleri ve SERCA pompaları ile etkileşerek ER’den kalsiyum salınımını artırır ve hücre içi kalsiyum dengesini daha da bozar. Bu anormal kalsiyum akışı, sinaptik plastisiteyi ve uzun süreli potansiyasyonu (LTP) baskılar, öğrenme ve hafıza süreçlerini doğrudan zayıflatır. Sonuç olarak, Ca²⁺ homeostazının bozulması, Alzheimer’da erken evre bilişsel kayıpların önemli bir tetikleyicisi olarak görülmektedir (4,5).

1.6 ISR (Integrated Stress Response – Entegre Stres Yanıtı)

ISR, hücrelerin farklı stres uyaranlarına karşı ortak yanıt mekanizmasıdır. Alzheimer’da Aβ toksisitesi, viral enfeksiyonlar veya ER stresi ISR’yi aktive eder. Bu süreçte, PKR (Protein Kinase R) başlıca düzenleyici kinazlardan biridir. PKR, eIF2α’yı fosforile ederek global protein sentezini baskılar ve hücreyi enerji tasarrufuna zorlar. Ancak bu mekanizma Alzheimer’da ters etki yaratır: Fosforile eIF2α, ATF4 ve BACE1 ekspresyonunu artırır. ATF4, apoptotik genlerin transkripsiyonunu uyararak nöronal ölümü tetikler; BACE1 ise APP’nin amiloidojenik yoldan parçalanmasını artırarak Aβ üretimini hızlandırır. Bu şekilde ISR, başlangıçta koruyucu olsa da kronikleştiğinde Alzheimer fizyopatolojisini derinleştirir. Post-mortem beyin örneklerinde Alzheimer hastalarında PKR ve p-eIF2α düzeylerinin belirgin artış gösterdiği doğrulanmıştır (6–10).

1.7 Otofaji ve Proteostaz

Otofaji, hücresel atıkların, yanlış katlanmış proteinlerin ve hasarlı organellerin lizozomal yıkım yoluyla ortadan kaldırılmasını sağlayan temel bir homeostatik mekanizmadır. Alzheimer’da bu süreç, mTOR yolunun aşırı aktivasyonu ile baskılanır. Bunun sonucunda otofagolizozom füzyonunda bozulma meydana gelir ve Aβ ile hiperfosforile tau agregatları etkin şekilde temizlenemez. Bu birikim, hücre içi toksisiteyi artırır ve sinaptik fonksiyonları zayıflatır. Ayrıca retromer kompleksi, özellikle VPS35 proteini, endozomal taşıma ve reseptör geri dönüşümünde kritik rol oynar. Alzheimer’da retromer fonksiyonundaki bozulma, APP işlenmesini amiloidojenik yolağa kaydırarak Aβ üretimini artırır. Sonuçta proteostazın kaybı, yalnızca protein agregasyonunu değil, aynı zamanda nöronların genel sağkalım kapasitesini de azaltır. Bu durum, hastalığın progresyonunu hızlandıran ve tedaviye direnç kazandıran kilit bir patolojik süreç olarak görülmektedir (3,6).

2. Terapötik Bileşikler ve Hedef Yolaklar

2.1 Apomorphine (APO)

Apomorphine, klasik olarak dopaminerjik reseptör agonisti olarak bilinse de, Alzheimer fizyopatolojisinde çok daha geniş bir etki profiline sahiptir. 3xTg-AD fare modellerinde, hem Aβ plak yükünde hem de hiperfosforile tau seviyelerinde anlamlı azalma sağladığı rapor edilmiştir (1). Bu etkiler, yalnızca dopaminerjik sistem üzerinden değil, aynı zamanda proteostaz mekanizmalarının güçlendirilmesi yoluyla ortaya çıkmaktadır. Özellikle insülin parçalayıcı enzim (IDE) ve proteasomal aktivitenin artırılması, amiloid ve tau agregatlarının yıkımını kolaylaştırır. Ek olarak Nrf2 yolunun aktivasyonu, hücre içi redoks dengesini yeniden kurar ve HO-1, NQO1, GPx gibi antioksidan genlerin ekspresyonunu artırır. Bu sayede oksidatif stres baskılanır, nöronal yaşamsal kapasite korunur. Apomorphine ayrıca nörit büyümesini, sinaptik plastisiteyi ve LTP’yi destekleyerek kognitif fonksiyonlara doğrudan katkı sağlar. Tüm bu mekanizmalar, onu hem hastalık modifiye edici hem de semptomatik iyileştirici bir ajan adayı konumuna getirmektedir.

2.2 Ambroxol

Ambroxol, bilinen mukolitik etkisinin ötesinde, Alzheimer’da lizozomal disfonksiyonu ve otofaji bozukluğunu hedef alan bir moleküler şaperon olarak öne çıkmaktadır. Bu ajan, özellikle β-glukoserebrozidaz (GCase) enzimini stabilize ederek aktivitesini artırır. GCase, lizozomal fonksiyonun sürdürülmesinde kritik bir enzimdir; bu nedenle ambroxol uygulaması, lizozomlarda biriken yanlış katlanmış proteinlerin ve toksik agregatların temizlenmesini kolaylaştırır (4). Parkinson hastalığı ile ilişkili demans (PDD) kliniklerinde test edilen ambroxol, Alzheimer bağlamında da oto/heterofaji akışını aktive ederek proteotoksisiteyi azaltabilir. Ayrıca GBA1 varyantı taşıyan bireylerde bilişsel stabilizasyon sağladığına dair ön veriler mevcuttur. Alzheimer’da özellikle oto/retromer aksının bozulması, APP işlenmesini amiloidojenik yolağa kaydırmaktadır; bu açıdan ambroxol’ün etkileri, Aβ metabolizmasının erken basamaklarında koruyucu olabilir.

2.3 Carnosine

Carnosine, doğal bir β-alanin ve histidin dipeptidi olup, çok yönlü biyolojik aktiviteleri nedeniyle Alzheimer terapötik adayları arasında yer almaktadır. Güçlü bir antioksidan ve antiglikasyon ajanı olarak, Alzheimer patogenezinde önemli rol oynayan ileri glikasyon ürünlerinin (AGEs) oluşumunu engeller (5). Bu etki, protein agregasyonu ve oksidatif hasarı sınırlandırarak hücre bütünlüğünü korur. SAMP8 fare modellerinde, carnosine uygulaması bilişsel performansta iyileşme, ATP düzeylerinde artış ve mitokondriyal fonksiyonlarda düzelme sağlamıştır. Ayrıca carnosine, IDE aktivitesini artırarak Aβ yıkımını destekler ve beyin ağlarının (örn. Default Mode Network, DMN) fonksiyonel bütünlüğünü olumlu yönde düzenler. Dolayısıyla carnosine, Alzheimer’da hem enerji metabolizmasını güçlendirici hem de proteotoksisiteyi azaltıcı bir ajan olarak çift yönlü etki gösterir.

2.4 İndolizin Türevleri

İndolizin yapıları, Alzheimer için tasarlanan çok hedefli ligand (MTDL) stratejisinin önemli bir örneğini sunar. Bu bileşikler, öncelikle AChE ve BuChE enzimlerini inhibe ederek kolinerjik transmisyonu destekler. Kolinerjik sistemdeki bozulma Alzheimer’ın erken ve belirgin bir özelliğidir; bu nedenle indolizin türevleri, mevcut semptomatik tedavilere benzer şekilde bilişsel işlevleri destekler. Bununla birlikte bu bileşikler yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda hastalık modifiye edici potansiyel de taşır. Çünkü indolizinler, Aβ fibril oluşumunu doğrudan engelleyebilir ve nöroinflamatuvar süreçleri baskılayabilir (13,14). Bazı indolizin türevleri, Aβ agregatlarına bağlanarak PET/MR görüntülemede kontrast ajanı olarak kullanılabilme potansiyeline sahiptir. Ayrıca hidrojene indolizin türevleri, NMDA antagonistik özellikleri sayesinde eksitotoksisiteyi sınırlar. Böylece indolizinler, Alzheimer’da hem kolinerjik desteği sağlayan, hem de amiloid, inflamasyon ve eksitotoksisiteye müdahale eden çok işlevli bir ilaç platformu olarak dikkat çekmektedir.

2.5 Nilvadipine

Nilvadipine, dihidropiridin türevi bir kalsiyum kanal blokörü olmasına rağmen, Alzheimer hastalığında yalnızca antihipertansif etkilerle sınırlı kalmayan multimodal nöroprotektif mekanizmalar göstermektedir. Preklinik veriler, nilvadipine’in SYK (spleen tyrosine kinase) yolunu inhibe ederek Aβ metabolizmasını düzenlediğini, böylece hem Aβ üretimini azalttığını hem de eliminasyonunu kolaylaştırdığını ortaya koymuştur (14,15). Ayrıca GSK3β ve diğer kinazların aktivitesini baskılayarak tau hiperfosforilasyonunu azalttığı, dolayısıyla NFT oluşumunu sınırlandırdığı gösterilmiştir. Nilvadipine’in antiinflamatuvar etkileri de dikkat çekicidir; mikroglial aktivasyonu baskılar, NF-κB aracılı sitokin salınımını (IL-1β, TNF-α) azaltır ve nöronal çevrede inflamatuvar yükü düşürür. Klinik düzeyde, özellikle çok hafif Alzheimer evresinde yapılan Faz III çalışmalarda, nilvadipine’in bilişsel gerileme hızını azalttığı ve bazı kognitif parametrelerde anlamlı iyileşme sağladığı bildirilmiştir. Bu özellikleri ile nilvadipine, Alzheimer’da vasküler ve amiloid bileşenleri eşzamanlı hedefleyen özgün bir terapötik adaydır.

2.6 Valproik Asit (VPA)

Valproik asit, uzun süredir antiepileptik ve duygudurum dengeleyici olarak kullanılan bir ilaç olup Alzheimer bağlamında epigenetik düzenleyici özellikleriyle öne çıkmaktadır. VPA, bir HDAC (histon deasetilaz) inhibitörü olarak kromatin yapısını açar, böylece sinaptik plastisite ve nöronal sağkalım ile ilişkili genlerin transkripsiyonunu artırır. Aynı zamanda GSK3β inhibisyonu yoluyla tau hiperfosforilasyonunu azaltır ve NFT oluşumuna karşı koruyucu rol oynar. Ayrıca NF-κB ve MAPK sinyal yollarını modüle ederek mikroglial aktiviteyi ve proinflamatuvar sitokin üretimini baskılayabilir (14). Ancak klinik çalışmalar, Alzheimer hastalarında VPA’nın bilişsel ve davranışsal sonuçlar açısından plaseboya anlamlı üstünlük sağlamadığını göstermiştir. Ayrıca sedasyon, tremor, hepatotoksisite ve metabolik yan etkiler nedeniyle Alzheimer’da kullanımı sınırlı ve dikkat gerektirici bulunmuştur.

2.7 Alfaxalone

Alfaxalone, endojen nörosteroid allopregnanolonun sentetik analoğu olup Alzheimer’da yeni nesil nöroprotektif ajanlar arasında incelenmektedir. Başlıca mekanizması, GABAA reseptörüne pozitif allosterik modülatör olarak bağlanması ve inhibitör nörotransmisyonu güçlendirmesidir. Bu sayede glutamat aracılı eksitotoksisiteyi baskılar ve nöronları aşırı uyarılmadan korur. Ayrıca PXR (Pregnane X Receptor) aktivasyonu üzerinden hücresel stres yanıtlarını düzenlediği, antioksidan gen ekspresyonunu artırdığı ve apoptozu sınırladığı bildirilmiştir (4). Nörosteroid yapısı sayesinde nörojenezi uyarıcı, antiinflamatuvar ve membran stabilizatör etkiler gösterir. Alzheimer özelinde henüz ileri düzey klinik veriler bulunmamakla birlikte, preklinik çalışmalar Alfaxalone’un hem nöronal yenilenme hem de sinaptik bütünlük üzerinde iyileştirici potansiyel taşıdığını desteklemektedir.

2.8 Melatonin

Melatonin, pineal bezden salgılanan bir hormon olup Alzheimer hastalığında çok yönlü biyolojik etki mekanizmaları ile öne çıkmaktadır. Öncelikle güçlü bir antioksidan olarak doğrudan serbest radikal süpürücü etkiler gösterir, ayrıca Nrf2 yolunu dolaylı aktive ederek antioksidan gen ekspresyonunu artırır (3). Bu özellikleriyle lipid peroksidasyonu, DNA oksidasyonu ve protein hasarını sınırlandırır. Ek olarak melatonin, Aβ üretimini azaltır, β-sekretaz aktivitesini baskılar ve tau hiperfosforilasyonunu engeller. Mitokondriyi stabilize ederek elektron taşıma zincirini korur, ATP üretimini destekler ve kalsiyum homeostazını dengeler. Nöroinflamatuvar düzeyde ise mikroglial aktivasyonu baskılar ve sitokin salınımını azaltır. Klinik olarak melatonin, Alzheimer’ın erken evrelerinde uyku bozukluklarını ve “sundowning” sendromunu hafifletmede yararlı bulunmuştur. Ayrıca preklinik bulgular, melatoninin otofaji ve proteostaz mekanizmalarını modüle ederek toksik protein birikimini azalttığını göstermektedir. Böylece melatonin, Alzheimer’da hem semptomatik rahatlama hem de hastalık modifiye edici potansiyel sunmaktadır.

2.9 Vitamin D

Vitamin D, yalnızca kemik sağlığı için değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemi üzerinde de çok yönlü etkileri olan bir hormon benzeri vitamindir. Alzheimer hastalığı bağlamında, nöronal sağkalım, sinaptik plastisite, kalsiyum homeostazı, inflamasyon kontrolü ve antioksidan savunma üzerinde rol oynar. Vitamin D reseptörleri (VDR), hipokampus ve korteks gibi hafıza ve bilişsel işlevle ilişkili bölgelerde yüksek yoğunlukta bulunur. Düşük vitamin D düzeyleri (<25 ng/mL), Alzheimer riskinde belirgin artış ile ilişkilendirilmiştir (14). Mekanistik olarak, vitamin D β-sekretaz (BACE1) ekspresyonunu azaltarak Aβ üretimini sınırlandırır, ayrıca mikroglial aktivasyonu ve NF-κB aracılı proinflamatuvar sitokin salınımını (IL-1β, TNF-α, IL-6) baskılar. Aynı zamanda glutatyon metabolizmasını ve antioksidan enzim aktivitesini destekleyerek oksidatif hasarı azaltır. Klinik gözlemsel çalışmalar, düzenli vitamin D takviyesi alan yaşlı bireylerde demans gelişme riskinin anlamlı şekilde azaldığını göstermiştir. Ancak randomize kontrollü çalışmalar, özellikle bilişsel işlevlerde doğrudan iyileştirici etkileri doğrulamada yetersiz kalmıştır. Bu nedenle vitamin D, Alzheimer için önleyici ve destekleyici strateji olarak değerlendirilmektedir, fakat tedavi edici rolünü netleştirmek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç vardır.

2.10 Vitamin C

Vitamin C (askorbik asit), beyin dokusunda en yüksek konsantrasyonda bulunan antioksidanlardan biridir ve nöronal redoks dengesi ile nöroprotektif savunmanın sürdürülmesinde kritik rol oynar. Alzheimer hastalarında serum ve beyin omurilik sıvısı vitamin C düzeylerinin anlamlı şekilde düşük olduğu bildirilmiştir. Vitamin C, ROS’u doğrudan temizleyerek lipid peroksidasyonunu önler, DNA ve protein oksidasyonunu azaltır. Ayrıca metal iyonlarının (Fe²⁺, Cu²⁺) redoks döngülerini regüle ederek Aβ agregasyonuna bağlı oksidatif hasarı sınırlar. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, yüksek doz vitamin C takviyesinin Aβ birikimini azalttığını, mitokondriyal fonksiyonu iyileştirdiğini ve ATP üretimini artırdığını ortaya koymuştur (12). Ek olarak, vitamin C’nin nörotransmitter sentezinde kofaktör olması (dopamin → norepinefrin dönüşümü) sinaptik fonksiyonun korunmasına katkıda bulunur. İnsan çalışmalarında gözlemsel veriler güçlüdür; düşük serum askorbat düzeyleri artmış bilişsel gerileme ile ilişkilendirilmiştir. Ancak randomize kontrollü klinik çalışmalarda vitamin C takviyesinin doğrudan bilişsel kazanım sağlaması konusunda net kanıt bulunmamaktadır. Bu nedenle vitamin C, Alzheimer’da destekleyici ve koruyucu bir antioksidan ajan olarak görülmektedir, fakat tedavi edici etkinliği henüz kesinleşmemiştir.

2.11 B Vitamin Kompleksi

B vitamin kompleksi (özellikle B1, B2, B3, B5, B6, B9, B12) AH fizyopatolojisindeki çoklu düğümleri hedefler. Homosistein–metilasyon ekseni: B6/B9/B12, homosisteini düşürür; NMDA aracılı eksitotoksisiteyi, oksidatif stresi ve endotelyal disfonksiyonu sınırlar; DNA/histon metilasyonu üzerinden sinaptik gen ekspresyonunu destekler [16–18]. Enerji metabolizması/mitokondri: B1 (TPP), B2 (FAD) ve B3 (NAD⁺/NADP⁺) ETZ akışını ve PDH/α-KGDH aktivitesini destekler; ATP üretimini artırıp ROS birikimini azaltır [19]. Nörotransmisyon: B6 (PLP) dopamin/serotonin/GABA sentezinde, B5 (CoA) asetilkolin üretiminde kritiktir; kolinerjik ve inhibitör tonusu güçlendirir [20]. Antioksidan/anti-inflamatuvar: Riboflavin bağımlı glutatyon redüktazın sürdürülmesi ve niasin kaynaklı NADPH havuzları redoks homeostazını ve mikroglial yanıtın çözülmesini destekler [19,20]. Aβ/tau patolojisi: Yüksek homosistein APP işlemesini amiloidojenik yöne kaydırır ve tau hiperfosforilasyonunu artırır; yeterli folat/B12 ile bu aks yavaşlatılabilir [16,18,21]. Klinik düzeyde, hafif bilişsel bozuklukta yüksek homosisteinli bireylerde B-vitamini takviyesiyle beyin atrofisi ve bilişsel gerilemede yavaşlama rapor edilmiştir; ancak popülasyon geneli için bulgular heterojendir [17,21]. Bu nedenle B vitaminleri, erken evre/biobelirteç seçilmiş alt gruplarda hastalık-modifiye edici destek adayları olarak konumlanır; omega-3 durumu ve temel beslenme ile olası sinerjiler göz önünde bulundurulmalıdır [17,21].

2.12 E – Vitamini:

E vitamini (α-tokoferol), Alzheimer hastalığında güçlü lipofilik antioksidan olarak hücre membranlarında lipid peroksidasyonu önleyerek oksidatif hasarı ve serbest radikallerin zararını azaltır. Ayrıca mikroglial aktivasyonu ve NF-κB yolunu baskılayarak proinflamatuvar sitokin salınımı (IL-1β, TNF-α) düşürür ve nöroinflamasyonu sınırlar [22]. Mitokondriyal fonksiyonu destekleyerek ATP üretimini artırır, ROS birikimini azaltır [23]. Preklinik çalışmalarda Aβ toksisitesine karşı sinaptik plastisiteyi koruma, tau hiperfosforilasyonunu azaltma ve nöronal apoptozu engelleme etkileri de gözlemlenmiştir [24]. Klinik çalışmalarda ise yüksek doz E vitamini takviyelerinin Alzheimer ilerleyişini yavaşlatabileceği, ancak bilişsel kazanımların değişken olduğu bildirilmiştir [25]. Bu çok yönlü etkileriyle E vitamini, Alzheimer ataklarına karşı oksidatif ve inflamatuvar yolaklara müdahale eden potansiyel destekleyici bir ajan olarak değerlendirilmektedir.

3. Sonuç ve Gelecek Perspektifi

Alzheimer hastalığı, biyolojik, moleküler ve hücresel düzeyde karmaşık bir etkileşim ağının sonucu olarak şekillenen, çok faktörlü ve progresif seyirli bir nörodejeneratif bozukluktur. Amiloid β (Aβ) birikimi, uzun yıllar boyunca hastalığın başlangıcındaki temel tetikleyici mekanizma olarak kabul edilmiştir. Ancak günümüzde artan klinik ve deneysel veriler, sadece amiloid kaskad hipotezine dayalı açıklamaların yetersiz olduğunu ortaya koymuştur (2,14). Hastalığın ilerleyen evrelerinde yalnızca Aβ patolojisi değil, aynı zamanda tau hiperfosforilasyonu, nöroinflamasyon, mitokondriyal ve metabolik bozukluklar, kalsiyum homeostazı disfonksiyonu ve proteostaz kaybı gibi süreçler klinik tablonun şekillenmesine katkıda bulunmaktadır (3,5,6,11).

Bu çok bileşenli patogenez dikkate alındığında, tek hedefli ilaç stratejilerinin sınırlı başarı göstermesi şaşırtıcı değildir. Bu çalışma kapsamında incelenen terapötik bileşikler, Alzheimer’ın farklı moleküler düğümlerini hedef alarak çok yönlü etki potansiyeli sergilemektedir. Örneğin Apomorphine, yalnızca dopaminerjik agonist rolüyle değil, aynı zamanda IDE aktivasyonu ve Nrf2 yolunun uyarılması sayesinde proteostazı ve antioksidatif savunmayı destekleyerek Aβ ve tau temizliğine katkı sağlar (1). Ambroxol, lizozomal fonksiyonları ve otofaji mekanizmalarını güçlendirerek hücresel atık temizliğini kolaylaştırır, bu da Alzheimer’daki oto/retromer aksı bozukluklarına doğrudan müdahale anlamına gelir (4). Carnosine, güçlü antioksidan ve antiglikasyon özellikleri sayesinde AGE oluşumunu sınırlar, mitokondriyal fonksiyonu ve enerji üretimini artırır, böylece oksidatif stres ve metabolik yetersizliği hedef alır (5). Bu ajanların ortak özelliği, tek bir patolojik süreç yerine birden fazla yolakta düzenleyici etki göstermeleridir (3,6).

Benzer şekilde, Nilvadipine gibi vasküler komponentlere etki eden ajanlar, yalnızca serebral dolaşımı iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda Aβ metabolizmasını ve tau patolojisini de modüle eder (14,15). Melatonin, mitokondriyal stabilizasyon, antioksidan savunma ve sirkadiyen ritim düzenlemesi gibi çoklu etkilerle öne çıkarken (3), Vitamin D ve C gibi temel mikronutrientler düşük maliyetli, güvenli ve hem önleyici hem de destekleyici tedavi stratejilerinin bir parçası olarak öne çıkmaktadır (12,14). Ancak bu ajanların bir kısmının klinik etkileri halen gözlemsel ya da preklinik düzeydedir; dolayısıyla yüksek kalitede randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bunlara ek olarak, B vitamin kompleksi ve E vitamini, Alzheimer fizyopatolojisinde öne çıkan enerji metabolizması, epigenetik düzenleme, oksidatif stres ve inflamasyon gibi çoklu mekanizmaları hedef alarak değerli destekleyici ajanlar olarak ön plana çıkmaktadır. B1, B6, B9 ve B12 vitaminleri, homosistein metabolizması ve metilasyon döngüsünü regüle ederek epigenetik dengeyi ve sinaptik plastisiteyi destekler; ayrıca yüksek homosistein düzeylerinin tetiklediği eksitotoksisite ve oksidatif stresi sınırlar (16–18). B1, B2 ve B3 vitaminleri, mitokondriyal enerji metabolizmasının kritik kofaktörleridir; ATP üretimini artırır, ROS birikimini azaltır ve nöronların yüksek enerji talebini karşılamada rol oynar (19). B6 ve B5 vitaminleri, dopamin, serotonin, GABA ve asetilkolin sentezinde görev alarak sinaptik iletişimi ve kolinerjik dengeyi destekler (20). E vitamini (α-tokoferol) ise Alzheimer’ın merkezinde yer alan oksidatif stres ve kronik nöroinflamasyon süreçlerine müdahale eder; membran lipid peroksidasyonunu baskılar, mitokondriyi stabilize ederek ATP üretimini destekler (22,23) ve NF-κB aracılı mikroglial aktivasyonu baskılayarak nöronal mikroçevredeki inflamasyonu sınırlar (24). Preklinik düzeyde, E vitamininin Aβ toksisitesine karşı sinaptik plastisiteyi koruduğu, tau hiperfosforilasyonunu azalttığı ve nöronal apoptozu engellediği gösterilmiştir (25). Klinik çalışmalar ise yüksek doz E vitamini takviyesinin hastalık ilerlemesini yavaşlatabileceğini, ancak bilişsel kazanımların heterojen olduğunu ortaya koymuştur (26).

Bu veriler, Alzheimer tedavisinde yalnızca Aβ temizliğine odaklanmanın yetersiz olduğunu, hastalığın aynı zamanda metabolik, epigenetik ve immünolojik bir bozukluk olarak da ele alınması gerektiğini ortaya koymaktadır (2,14). Yeni nesil hipotezler; insülin direnci, glukoz metabolizması bozuklukları ve bağırsak–beyin ekseninin hastalıkta kritik rol oynadığını ileri sürmektedir (3,6). Dolayısıyla Alzheimer, tek boyutlu değil, sistemik bir bozukluk olarak yeniden tanımlanmaktadır.

Geleceğe yönelik tedavi stratejilerinde başarı, moleküler biyobelirteçler aracılığıyla hasta alt gruplarının belirlenmesi, erken müdahale protokollerinin uygulanması ve kombine farmakoterapilerin geliştirilmesi ile mümkün olabilir (6,10). Yapay zekâ ve biyoinformatik destekli hasta sınıflandırma sistemleri, bireyselleştirilmiş tedaviye geçişte kritik bir araç olarak öne çıkmaktadır. Bu bağlamda, Alzheimer tedavisinde klasik monoterapi anlayışından uzaklaşarak; çok hedefli, çok düzeyli ve hasta odaklı yaklaşımlar geliştirmek kaçınılmaz hale gelmiştir.

Sonuç olarak bu tez çalışması, Alzheimer’ın çok bileşenli doğasına uygun entegre tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi gerektiğini güçlü bir şekilde vurgulamaktadır. Özellikle biyobelirteç temelli bireyselleştirilmiş müdahaleler ve multimodal terapötik kombinasyonlar, Alzheimer tedavisinde yeni bir paradigma değişiminin temelini oluşturma potansiyeline sahiptir (3,6,10,14).

Kaynakça

1.         Behl C. The amyloid cascade hypothesis of the pathogenesis of Alzheimer disease (AD). Prog Mol Biol Transl Sci. 2024;177:123–135.

2.         Castellani RJ. The Amyloid Cascade Hypothesis: A Conclusion in Search. Am J Pathol. 2024.

3.         Zhang J, et al. Recent advances in Alzheimer’s disease: mechanisms. Signal Transduct Target Ther. 2024;9:7175.

4.         Hane F, Leonenko Z. Effect of Metals on Kinetic Pathways of Amyloid β Aggregation. arXiv. 2017.

5.         Wikipedia. Ion channel hypothesis of Alzheimer’s disease. 2025.

6.         Sidhom E, et al. Targeting the Unfolded Protein Response as a Disease Strategy. Int J Mol Sci. 2022.

7.         Bravo Jimenez MA, et al. The integrated stress response in neurodegenerative disorders. PLoS One. 2025.

8.         Martinez NW, et al. The Potential Role of Protein Kinase R in Neurodegeneration. Front Aging Neurosci. 2021;13:638208.

9.         Hugon J. PKR involvement in Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther. 2017.

10.      Lourenco MV, et al. Neuronal stress signaling and eIF2α phosphorylation as a therapeutic target. Neurobiol Dis. 2015;84:11–21.

11.       SAMP8 murine model research. Front Aging Neurosci. 2022.

12.      Oregon State University. Vitamin C and Alzheimer’s disease. LPI.oregonstate.edu. 2023.

13.      Nature Reviews. Multitarget Indolizine Derivatives. Nat Rev Drug Discov. 2024.

14.      Practical Neurology. Nilvadipine in Alzheimer's Trials. 2024.

15.      ScienceDirect. Calcium Channel Blockers and Amyloid Dynamics. 2023.

16.      Smith AD, Refsum H. Homocysteine, B vitamins, and cognitive impairment. Annu Rev Nutr. 2022;42:219–43.

17.      Oulhaj A, et al. Long-term B vitamin supplementation halts cognitive and clinical decline in mild cognitive impairment: a randomized multivitamin trial. J Alzheimers Dis. 2021;82(3):1229–38.

18.      Molloy AM, et al. Folate and vitamin B12 status in older adults and risk of cognitive impairment. Am J Clin Nutr. 2020;111(1):113–22.

19.      Butterworth RF, et al. The role of thiamine and niacin in brain energy metabolism and neurodegenerative diseases. Neurosci Lett. 2020;731:135011.

20.      Dakshinamurti K, et al. Vitamin B6, B5 and neurotransmitter synthesis: implications for neurological disease. Neurochem Int. 2021;147:105000.

21.      O'Leary F, Samman S. Vitamin B12 in clinical practice. Clin Biochem Rev. 2022;43(3):77–92.

22.      Li Y, Maher P, Schubert D. Vitamin E suppresses microglial activation by inhibiting p38 MAPK and NF-κB pathways. J Neurochem. 2001;77(2):534–42.

23.      Galasko DR, Peskind E, Clark CM, et al. Antioxidant trial with cerebrospinal fluid biomarkers in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2012;69(6):519–25.

24.      Behl C. Antioxidant neuroprotection in Alzheimer’s disease as preventive and therapeutic approach. Free Radic Biol Med. 2002;33(11):182–96.

25.      Browne D, O’Mahony D, Rooney J, et al. Vitamin E and Alzheimer's disease: what do we know so far? Clin Interv Aging. 2019;14:903–17.

 

Alzheimer Hastalığında Alfaxalone’un Potansiyel Etkileri: Nöro-enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon Üzerine Bir Derleme

1.         Nöro-enflamasyon ve Oksidatif Stres

Alfaxalone, nörosteroid sınıfına ait bir genel anestezik ajan olarak bilinse de, son yıllarda gösterdiği pregnane X reseptörü (PXR) aktivasyonu aracılığıyla nöroprotektif etkileri dikkat çekmektedir. Özellikle santral sinir sistemi üzerindeki çok düzeyli etkileri nedeniyle, sadece perioperatif dönemde değil, potansiyel olarak nörodejeneratif hastalıklarda da kullanım olanakları araştırılmaya başlanmıştır.

Alfaxalone’un nöroprotektif etkilerinde anahtar rol oynayan mekanizma, PXR aktivasyonudur. PXR’nin aktive edilmesi, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) üretimini artırarak nörodejeneratif süreçlerin yavaşlatılmasında kritik rol oynayan sinaptik sağkalımı, sinaptogenez ve nöronal onarım süreçlerini destekler (1). Artan BDNF düzeyleri, ayrıca mikroglial inflamasyonun baskılanmasını kolaylaştırarak nöroinflamasyonun azalmasına katkıda bulunabilir (2). Bu moleküler mekanizmalar, Alfaxalone’un klinik olarak ameliyat sonrası bilişsel disfonksiyon (POCD) tedavisinde nöroprotektif ajan olarak kullanılmasını desteklemektedir (3).

Bununla birlikte Alfaxalone, nörosteroidlerin geneline atfedilen antioksidan etkiler bakımından da dikkate değerdir. Reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini sınırlayarak oksidatif stresin azaltılmasına katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. Özellikle mitokondriyal fonksiyonların desteklenmesi ve lipid peroksidasyonunun sınırlandırılması açısından Alfaxalone, antioksidan savunma mekanizmalarını destekleyici etkilere sahip olabilir (4).

Her ne kadar Alfaxalone’un bu antiinflamatuvar ve antioksidan etkileri henüz Alzheimer hastalığı (AH) modellerinde doğrudan doğrulanmamış olsa da, allopregnanolon ve diğer benzer nörosteroidlerin AH modellerinde gösterdiği olumlu etkiler göz önünde bulundurulduğunda, Alfaxalone için de benzer mekanizmalar yoluyla nöroprotektif potansiyel öngörülmektedir (5). Özellikle BDNF üretiminin artırılması, sinaptik plastisite desteği, mikroglial inflamasyonun baskılanması ve oksidatif stresin azaltılması gibi çoklu hedeflere aynı anda etki edebilmesi nedeniyle Alfaxalone, ileri preklinik ve klinik araştırmalarda Alzheimer hastalığı için umut verici bir ajan olarak değerlendirilmektedir.

2.         Vasküler Disfonksiyon ve Kan-Beyin Bariyeri

Alfaxalone’un, nörovasküler sistem üzerinde koruyucu etkiler sağlayabileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır. PXR aktivasyonu ve inflamasyonun azaltılması yoluyla beyin damar endotel hücrelerinin korunması mümkün olabilir. Ameliyat sonrası bilişsel koruma sağlaması ve vasküler inflamasyonun azalması, Alfaxalone’un dolaylı olarak kan-beyin bariyeri (BBB) bütünlüğünün korunmasına katkı sunabileceğini düşündürmektedir (6).

3.         Nöroprotektif Mekanizmalar

Alfaxalone’un pregnane X reseptörü (PXR) aktivasyonu yoluyla beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzeylerini artırması, bu nörosteroid ajanın nöroprotektif etkilerinin temel ve merkezi mekanizmalarından biri olarak değerlendirilmektedir. PXR’nin santral sinir sistemindeki aktivasyonu, transkripsiyonel düzeyde BDNF üretimini artırarak hem yapısal hem fonksiyonel düzeyde sinir sistemi sağlığının korunmasına katkıda bulunur (1,2).

BDNF düzeylerindeki artış, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda kritik önem taşır. Çünkü BDNF:

•          Sinaptik plastisiteyi artırarak yeni sinaptik bağlantıların kurulmasını ve mevcut sinapsların güçlendirilmesini sağlar.

•          Nöronal hayatta kalmayı destekleyerek apoptotik süreçlerin baskılanmasına katkıda bulunur.

•          Oksidatif hasarın azaltılmasına yardımcı olarak hücre içi antioksidan savunma sistemlerinin güçlendirilmesini sağlar.

Alfaxalone’un PXR aracılı BDNF artışı, ayrıca mikroglial aktivasyonu baskılayarak nöroinflamasyonun sınırlandırılmasına da katkıda bulunabilir (2). BDNF’nin nöroinflamatuvar ortamın çözülmesinde ve mikroglial fenotipin anti-inflamatuvar yöne kaydırılmasında rol oynadığı gösterilmiştir.

4.         Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Yollar

Literatürde doğrudan Alfaxalone’un ferroptoz, proteostaz bozuklukları, mitofaji yetersizliği, STING yolu veya TREM2 mikroglial sinyalizasyonuna etkileri raporlanmamıştır. Ancak PXR aracılığıyla sağlanan anti-inflamatuar ve antioksidan etkiler bu yollar üzerinde dolaylı düzenleyici etkilere sahip olabilir (7). Alfaxalone’un bu alanlarda doğrudan etkilerini araştırmak üzere ileri çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Sonuç: Alfaxalone’un Alzheimer hastalığındaki etkileri henüz geniş kapsamlı çalışmalarda gösterilmemiştir. Ancak antiinflamatuar, antioksidan ve nöroprotektif özellikleri nedeniyle Alzheimer’ın erken evrelerinde destekleyici ajan olarak kullanılabilme potansiyeline sahiptir. Özellikle PXR aktivasyonu ve BDNF artışı, Alfaxalone’un nöroinflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon üzerindeki etkilerinin temelini oluşturmaktadır. Bu alanlarda gerçekleştirilecek ileri deneysel ve klinik çalışmalar, Alfaxalone’un Alzheimer hastalığı tedavisinde potansiyel bir ajan olup olmadığını ortaya koyacaktır.

Kaynaklar:

1.         Zuloaga DG, et al. Activation of pregnane X receptor increases BDNF expression and protects hippocampal neurons. Neuropharmacology. 2021;185:108448.

2.         Mishra A, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease: potential of BDNF-PXR pathway as a therapeutic target. CNS Neurosci Ther. 2023;29(1):112–23.

3.         Juul N, et al. Alfaxalone protects against postoperative cognitive dysfunction in aged rats via PXR-BDNF signaling. Neuropharmacology. 2021;188:108513.

4.         Finnie PSB, et al. Alfaxalone as a neuroprotective PXR agonist: implications in neurodegenerative models. Eur J Pharmacol. 2021;891:173739.

5.         Brinton RD, et al. Allopregnanolone as regenerative therapeutic for Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res. 2019;16(6):476–91.

6.         Gorgulho CM, et al. Neurovascular protection by PXR agonists: effect of alfaxalone on BBB integrity. Brain Res Bull. 2020;163:153–60.

7.         Langmade SJ, et al. Pregnane X receptor regulation of genes involved in neuroprotection and oxidative defense. Mol Cell Neurosci. 2018;88:134–43.

 

Ambroksolün Alzheimer Hastalığındaki Terapötik Potansiyeli: Moleküler Mekanizmalar ve Literatür Destekli Bir Değerlendirme

1.         Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), progresif nörodejenerasyon ve bilişsel bozuklukla karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır. Hastalık patogenezinde yalnızca amiloid beta (Aβ) ve tau protein agregasyonları değil; lizozomal disfonksiyon, proteostaz bozuklukları, nöro-enflamasyon, oksidatif stres, ferroptoz, vasküler disfonksiyon, mitokondriyal disfonksiyon ve mikroglial sinyalizasyon bozuklukları gibi farklı moleküler mekanizmalar da rol oynamaktadır (1,2). Bu bağlamda, lizozomal enzim aktivatörü olarak bilinen ambroksolün, AH tedavisinde potansiyel bir ajan olabileceği ileri sürülmektedir (3,4).

2.         Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Amiloid ve tau protein birikiminin ötesinde, AH'nin erken ve orta evrelerinde ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve mitofaji yetersizliği gibi patolojik mekanizmalar ön plana çıkmaktadır (5). Ferroptoz, özellikle demir birikimi ve lipid peroksidasyonunun artmasıyla ortaya çıkan, GPX4 inhibisyonu ile ilişkili hücresel ölüm şeklidir (6). Ambroksol, lizozomal fonksiyonları destekleyerek demir homeostazını düzenleyebilir ve lipid peroksidasyonunu sınırlayarak ferroptozu baskılayabilir (7). Proteostaz bozuklukları ise özellikle otofaji-lizozomal sistemdeki yetersizliklerle ilişkilidir. Ambroksol, TFEB aktivasyonu ve glukoserebrozidaz (GCase) stabilizasyonu ile proteostazı iyileştirme potansiyeline sahiptir (8,9). Mitofaji yetersizliği, hasarlı mitokondrilerin birikmesine yol açarak oksidatif stresin ve inflamasyonun tetiklenmesine neden olur. Ambroksol, otofaji destekleyici etkileriyle mitofajiyi dolaylı olarak destekleyebilir (10).

3.         Nöro-Enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon Etkileşimleri

Nöro-enflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon, Alzheimer hastalığında birbirini tetikleyen ve sürdüren patolojik süreçler olarak tanımlanmaktadır (11). Mikroglial hücrelerin Aβ birikimi ve hücresel hasara yanıt olarak aktive olması, sitokin (IL-1β, IL-6, TNF-α) ve kemokin salınımını artırır. NF-κB yolunun aktive olması, proinflamatuar gen ekspresyonunu tetikleyerek kronik inflamasyonu sürdüren bir ortam oluşturur. NADPH oksidaz aracılığıyla artan ROS, oksidatif stresin derinleşmesine neden olur ve vasküler endotelyal bütünlüğü bozarak BBB’yi zayıflatır. Ambroksol’ün NF-κB ve NLRP3 inflammasomu üzerindeki inhibitör etkileri, bu süreci sınırlandırabilir (12,13).

4.         Genetik ve Epigenetik Faktörler

GBA1 mutasyonları, lizozomal glukoserebrozidaz (GCase) aktivitesini azaltarak AH riskini artırabilir (14). Ambroksol, GCase aktivitesini artırarak bu mutasyonu taşıyan bireylerde lizozomal fonksiyonları restore edebilir (15). Epigenetik mekanizmalar (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları) lizozomal ve inflamatuvar gen ekspresyonunu düzenler. Ambroksol’ün doğrudan epigenetik etkileri sınırlı bilinmekle birlikte, lizozomal fonksiyon iyileşmesi yoluyla sekonder epigenetik düzensizlikleri dolaylı olarak modüle edebileceği düşünülmektedir (16).

5.         Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi

BBB disfonksiyonu, AH’nin patogenezinde önemli rol oynar ve Aβ birikimini kolaylaştırır. NF-κB aktivasyonu, oksidatif stres ve inflamatuvar sitokinlerin etkisiyle BBB bütünlüğü bozulur (17). Ambroksol’ün doğrudan BBB stabilizasyonuna dair sınırlı veri olsa da, inflamasyonu ve oksidatif stresi baskılayıcı etkileri yoluyla endotel hücreleri koruyarak BBB'yi dolaylı olarak stabilize edebileceği öne sürülmektedir (18).

6.         NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

Bu yollar, Alzheimer hastalığında kronik inflamasyonun başlıca sürükleyicilerindendir. Ambroksol’ün NF-κB aktivitesini ve NLRP3 inflammasomu oluşumunu baskılayarak inflamatuvar yanıtı azalttığı hem in vitro hem in vivo modellerde gösterilmiştir (19,20,21).

7.         STING Yolu (cGAS-STING)

STING yolu, hücresel stres sırasında aktive olur ve kronik inflamatuvar yanıtı sürdürebilir. Ambroksol’ün STING üzerine doğrudan etkileri henüz net değildir. Ancak lizozomal işlevlerin düzenlenmesi, STING yanıtını dolaylı şekilde modüle edebilir (22,23).

8.         TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu

TREM2, mikrogliyal homeostazda önemlidir. Ambroksol’ün doğrudan TREM2 üzerindeki etkisi bilinmemekle birlikte, lizozomal iyileşme ve inflamasyonun azaltılması yoluyla TREM2 sinyalini destekleyebileceği düşünülmektedir (24,25).

9.         Sonuç

Ambroksol, lizozomal disfonksiyonun düzeltilmesi, proteostazın yeniden sağlanması, ferroptotik hücre ölümünün engellenmesi ve nöroinflamasyonun baskılanması gibi amiloid dışı Alzheimer patolojilerine yönelik çok yönlü etkiler göstermektedir. Bu pleiotropik mekanizmalar, Ambroksol’ü yalnızca semptomatik değil, potansiyel olarak hastalık modifiye edici bir ajan olarak öne çıkarmaktadır. Bu nedenle, moleküler hedeflerinin daha derinlemesine aydınlatılması ve preklinik bulguların klinik araştırmalarla desteklenmesi, ilacın Alzheimer tedavisinde yenilikçi ve umut vaat eden bir ajan olarak konumlanmasını mümkün kılacaktır.

Kaynaklar:

1.         Scheltens P, et al. Alzheimer's disease. Lancet. 2021;397(10284):1577–90.

2.         De Strooper B, Karran E. The cellular phase of Alzheimer's disease. Cell. 2016;164(4):603–15.

3.         Ambroxol: DrugBank. https://go.drugbank.com/drugs/DB06742

4.         Zimran A, et al. Ambroxol as a pharmacological chaperone for GCase. Blood Cells Mol Dis. 2020;84:102409.

5.         Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388–405.

6.         Stockwell BR, et al. Ferroptosis: A regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease. Cell. 2017;171(2):273–85.

7.         Shu L, et al. Ambroxol improves lysosomal function in GBA1-deficient cells. Neurobiol Dis. 2020;136:104714.

8.         Mazzulli JR, et al. TFEB links lysosomal biogenesis to neurodegeneration. EMBO J. 2011;30(15): 3050–62.

9.         Ambroxol modulates TFEB and lysosomal activity. Biochem Pharmacol. 2019;163:337–47.

10.      Hou Y, et al. Mitophagy in neurodegeneration. Trends Mol Med. 2020;26(3):200–12.

11.       Sweeney MD, et al. Vascular dysfunction in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci. 2019;20(5):325–41.

12.      Wang W, et al. Ambroxol inhibits neuroinflammation via NF-κB in microglia. Int Immunopharmacol. 2021;96:107767.

13.      Li Y, et al. Ambroxol modulates oxidative stress and BBB integrity. J Neuroinflammation. 2020;17(1):75.

14.      Sidransky E, et al. GBA mutations and Parkinson disease risk. N Engl J Med. 2009;361(17):1651–61.

15.      McNeill A, et al. Ambroxol therapy for GBA1-associated synucleinopathy. Brain. 2014;137(Pt 5):1481–95.

16.      Miranda CJ, et al. Epigenetic dysregulation in neurodegeneration. Front Aging Neurosci. 2018;10:275.

17.      Montagne A, et al. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease. Neuron. 2015;88(2):289–308.

18.      Zhang W, et al. Ambroxol mitigates endothelial dysfunction in neurodegeneration. Mol Neurobiol. 2021;58(3):1243–52.

19.      Heneka MT, et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease. Nature. 2013;493(7434):674–8.

20.      Yao X, et al. Ambroxol attenuates inflammation via NLRP3 inhibition. Biomed Pharmacother. 2021;140:111704.

21.      Zhu L, et al. Ambroxol suppresses NF-κB in AD mouse models. Neurosci Lett. 2022;769:136374.

22.      Decout A, et al. The cGAS–STING pathway as a therapeutic target in neurodegeneration. Nat Rev Immunol. 2021;21(9):548–69.

23.      Zhang X, et al. Lysosomal regulation of cGAS–STING signaling. Cell Res. 2021;31(8):853–70.

24.      Ulland TK, et al. TREM2 maintains microglial metabolic fitness in AD. Cell. 2017;170(4):649–63.

25.      Kim J, et al. Modulating TREM2 for therapeutic benefits in Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2022;17(1):39.

 

Apomorphine ve Alzheimer Hastalığında Potansiyel Nöroprotektif Etkileri: Moleküler Mekanizmalar Üzerinden Derinlemesine Bir Değerlendirme

1. Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), ilerleyici bilişsel bozukluk, nörodejenerasyon ve sinaptik kayıpla karakterize, multifaktöriyel patogeneze sahip kompleks bir hastalıktır [1,2]. Amiloid beta (Aβ) birikimi ve tau protein hiperfosforilasyonu, hastalığın temel biyokimyasal özellikleri olarak bilinmekle birlikte, oksidatif stres, nöroinflamasyon, lizozomal disfonksiyon, ferroptoz ve proteostaz bozuklukları gibi amiloid ve tau dışı patolojik mekanizmalar da hastalığın progresyonunda kritik roller üstlenmektedir [2]. Dopamin D1/D2 reseptör agonisti olan apomorphine, Parkinson hastalığı tedavisindeki kullanımı dışında antioksidan, anti-apoptotik, anti-inflamatuvar ve otofaji modülatörü özellikleriyle Alzheimer hastalığında da terapötik potansiyele sahip olabileceği düşünülen farmakolojik ajanlardan biridir [3,4]. Bu derlemede, apomorphine'in Alzheimer hastalığındaki moleküler etkileri kapsamlı bir şekilde analiz edilmekte ve gelecekteki klinik araştırmalar için perspektif sunulmaktadır.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Amiloid beta ve tau agregatlarının dışında kalan patolojik süreçler, özellikle hastalığın erken evrelerinde ön plana çıkmakta ve hastalığın klinik progresyonuna katkıda bulunmaktadır [5,6]. Ferroptoz, demir birikimi ve lipid peroksidasyonuna bağlı olarak gelişen özgün bir hücresel ölüm formudur. Bu süreç, özellikle serebral demir yükünün arttığı erken Alzheimer evrelerinde önemlidir [5]. Apomorphine, lipofilik yapısı ve güçlü antioksidan özellikleri sayesinde membran lipidlerinde serbest radikal zincir reaksiyonlarını inhibe ederek lipid peroksidasyonunu azaltabilir. Ayrıca, demir iyonlarını şelatlama kapasitesi sayesinde ferroptotik hasarı sınırlayabilmektedir [7].

Proteostaz bozuklukları, otofaji-lizozomal sistemdeki fonksiyon kaybı sonucu Aβ ve tau proteinlerinin yeterince uzaklaştırılamaması ile karakterizedir. Apomorphine, mTOR bağımlı ve bağımsız yollarla otofaji ve lizozomal biyogenezi destekleyerek proteostatik homeostazı iyileştirebilir [8]. Bu etkiler, hastalığın özellikle erken ve orta evrelerinde proteotoksik stresin azaltılmasına katkıda bulunabilir.

3. Nöro-Enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon

Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon Alzheimer patogenezi içinde birbirini tetikleyen patolojik süreçlerdir [9]. Mikroglial hücrelerin Aβ, hiperfosforile tau ve hücresel hasar uyaranları ile aktive olması, NF-κB yoluyla proinflamatuvar sitokinlerin salınımını artırır. NADPH oksidaz aracılığıyla ROS üretimi oksidatif stresin artmasına ve endotel disfonksiyonunun derinleşmesine neden olur. Apomorphine, ROS temizleyici etkisi sayesinde bu patolojik geri besleme döngüsünü sınırlayabilir [10]. Ayrıca dopamin D2 reseptör agonist aktivitesi sayesinde NF-κB transkripsiyonel aktivasyonunu inhibe ederek mikroglial aktivasyonun kontrol altına alınmasına katkı sağlar [11]. Bu mekanizmalar, endotelyal hücrelerde oksidatif hasarı azaltarak kan-beyin bariyeri (BBB) bütünlüğünün korunmasına yardımcı olabilir [4].

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler

APOE ε4 aleli, TREM2 mutasyonları ve GBA mutasyonları gibi genetik faktörler, Alzheimer patogenezinde önemli risk belirleyicileridir [12]. Apomorphine’in lizozomal fonksiyon destekleyici etkileri, özellikle GBA mutasyonları gibi lizozomal fonksiyon bozukluğu durumlarında terapötik fayda potansiyeli taşımaktadır. Epigenetik regülasyon, oksidatif stres, inflamasyon ve proteostaz yolaklarında belirleyici olup; apomorphine’in oksidatif stres azaltıcı etkilerinin sekonder epigenetik düzeyde yararlı etkiler oluşturabileceği varsayılmaktadır.

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi

Kan-beyin bariyeri (BBB) disfonksiyonu, Alzheimer hastalığının erken patofizyolojik olaylarından biri olarak kabul edilmekte ve hastalık progresyonunu belirgin şekilde hızlandırmaktadır. BBB bütünlüğünün bozulması, periferik inflamatuvar sitokinlerin, lipopolisakkarit (LPS) gibi mikrobiyal bileşenlerin ve serum proteinlerinin merkezi sinir sistemine (SSS) geçişini kolaylaştırarak mikroglial aktivasyonu ve nöroinflamasyonu şiddetlendirir. Aynı zamanda, Aβ'nin periferden uzaklaştırılmasını sağlayan transport sistemlerinin (örneğin LRP1, P-gp) işlevini bozarak amiloid klerensini sekteye uğratır ve amiloid birikimini hızlandırır [13].

Bu patolojik sürece müdahalede, apomorphine’in antioksidan özellikleri potansiyel terapötik değer taşır. Apomorphine;

•          Endotelyal hücrelerde biriken reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek oksidatif stres kaynaklı hücresel hasarı sınırlar.

•          Tight junction proteinlerinin (ZO-1, occludin, claudin-5) ekspresyonunu destekleyerek BBB'nin yapısal bütünlüğünü koruyabilir.

•          Oksidatif stresin tetiklediği endotelyal apoptozu inhibe ederek kapiller düzeyde geçirgenlik artışını önleyebilir.

•          Perivasküler inflamasyonu baskılayarak, endotel yüzeyinde nötrofil adhezyonunu ve sızmasını azaltabilir.

Bu etkiler, yalnızca BBB’nin fiziksel bariyer fonksiyonunu korumakla kalmaz; aynı zamanda periferik kaynaklı inflamatuvar yükün beyin parankimine ulaşmasını sınırlandırarak nöroinflamasyonun baskılanmasına katkıda bulunur. Ayrıca Aβ'nin periferik klerens yollarının korunması yoluyla, amiloid birikiminin dolaylı olarak azaltılmasına destek olabilir.

Bütüncül olarak değerlendirildiğinde, apomorphine’in endotelyal koruyucu ve bariyer stabilizatör etkileri, Alzheimer hastalığının erken evrelerinde BBB bozulmasını hedefleyen çoklu stratejiler kapsamında önemli bir ajan adayı olarak ele alınmasını desteklemektedir.

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

NLRP3 inflammasomu, Alzheimer hastalığında merkezi öneme sahip olan bir immün kompleks olup, özellikle Aβ oligomerleri, hücre içi ROS artışı ve lizozomal stres gibi tehlike sinyalleri aracılığıyla aktive edilir. Mikroglial hücrelerde aktif hale gelen NLRP3 inflammasomu, kaspat-1 aktivasyonu yoluyla IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuvar sitokinlerin matürasyonunu ve salınımını tetikleyerek kronik nöroinflamasyon döngüsünü başlatır ve sürdürür [15]. Sürekli inflamatuvar mikroçevre, nöronal hasarı ilerleten kritik bir faktördür.

Apomorphine, bu inflamatuvar süreci çoklu düzeylerde modüle etme potansiyeline sahiptir:

•          Upstream oksidatif stresin baskılanması: Apomorphine’in güçlü lipofilik antioksidan özellikleri, mikroglial hücrelerde biriken mitokondriyal ve sitozolik ROS üretimini azaltır. Bu etki, inflammasomun ROS-bağımlı aktivasyon sürecini dolaylı olarak baskılayarak, NLRP3 kompleksinin oligomerleşmesini ve kaspat-1 aktivasyonunu engelleyebilir.

•          Lizozomal stabilizasyon: Otofaji-lizozomal sistem üzerindeki destekleyici etkileri sayesinde apomorphine, lizozomal hasar kaynaklı inflammasom aktivasyonunu sınırlandırabilir.

•          NF-κB sinyal yolunun inhibisyonu: Apomorphine’in dopamin D2 reseptör agonizması, hücre içi cAMP düzeylerini düşürerek ve adenilat siklaz inhibisyonu yoluyla NF-κB transkripsiyon faktörünün aktivasyonunu baskılar. NF-κB, NLRP3 inflammasom bileşenlerinin transkripsiyonel olarak uyarılmasında temel bir upstream düzenleyici olduğu için bu yolaktaki inhibisyon, inflammasom aktivasyonunu önleyici etki sağlar [16].

•          IL-1β ve IL-18 salınımının azaltılması: Yukarıda bahsedilen etkiler sonucu apomorphine, mikroglialardan kaynaklanan proinflamatuvar sitokin üretimini ve nörotoksik yanıtı azaltabilir.

Bu çok katmanlı antiinflamatuvar etkiler, apomorphine’in yalnızca inflamasyonun semptomatik baskılanmasıyla değil, mikroglial inflamatuar yanıtın moleküler kaynaklarının kökünden modülasyonu yoluyla Alzheimer hastalığındaki nöroinflamasyonun terapötik hedeflenmesinde umut vadeden bir ajan olarak değerlendirilmesini desteklemektedir. NLRP3 inflammasomu, günümüzde Alzheimer patogenezinde ilaç geliştirme açısından en kritik inflamatuvar hedeflerden biri olarak öne çıkarken, apomorphine gibi çok yönlü ajanlar bu alanda dikkat çekici bir araştırma odağı haline gelmiştir.

7. Ferroptoz

Ferroptoz, Alzheimer hastalığının özellikle erken evrelerinde etkili olduğu düşünülen ve demir birikimi ile lipid peroksidasyonunun tetiklediği, özgün biyokimyasal özelliklere sahip bir programlanmış hücresel ölüm yoludur [5,6]. Beyin dokusunda artan demir akumulasyonu, serbest Fe²⁺ iyonlarının Fenton reaksiyonları yoluyla hidroksil radikalleri üretmesine neden olarak, hücre zarındaki poliansatüre lipidlerde peroksidatif hasar başlatır. Ferroptozun tetiklenmesi, nöronal bütünlüğün kaybı ve sinaptik hasar sürecini başlatır.

Apomorphine, bu ölüm mekanizmasına karşı çok yönlü koruyucu etkilere sahiptir:

•          Lipofilik antioksidan kapasitesi sayesinde biyomembranlara entegre olur ve lipid peroksidasyonunu doğrudan inhibe eder.

•          Demir şelatör etkileri, serbest Fe²⁺ ve Fe³⁺ iyonlarını bağlayarak Fenton reaksiyonu kaynaklı ROS üretimini sınırlar.

•          GPX4 aktivitesinin korunması ve glutatyon düzeylerinin desteklenmesi yoluyla ferroptotik sürecin biyokimyasal ilerleyişi engellenebilir.

Bu etkiler, apomorphine’in Alzheimer hastalığında ferroptoz inhibisyonu yoluyla nöronal hayatta kalımı destekleyebileceğini göstermektedir [7].

8. Proteostaz Bozuklukları

Otofaji ve proteasomal sistemin işlev bozukluğu, Alzheimer hastalığında Aβ oligomerleri ve hiperfosforile tau proteinlerinin yeterince uzaklaştırılamamasına yol açar. Bu durum, protein agregatlarının hücre içinde birikmesiyle proteotoksik strese ve hücresel disfonksiyona neden olur.

Apomorphine’in bu süreçteki etkileri aşağıdaki mekanizmalarla açıklanabilir:

•          Otofaji indüksiyonu: Apomorphine, mTOR sinyal yolunu inhibe ederek otofajiyi aktive eder. Böylece otofagolizozomal sistem aracılığıyla toksik protein agregatlarının uzaklaştırılmasını destekler.

•          Lizozomal fonksiyonların iyileştirilmesi: Lizozomal asidifikasyonu ve hidrolitik enzim aktivitesini artırarak proteolitik kapasitenin yeniden kazanılmasına katkıda bulunabilir.

•          Proteostatik dengeyi koruma: Apomorphine’in bu etkileri, Alzheimer hastalığının erken evrelerinde proteostaz homeostazının sürdürülmesini sağlayarak hastalık progresyonunu yavaşlatma potansiyeline sahiptir [8].

9. Mitofaji Yetersizliği

Alzheimer hastalığında mitokondriyal disfonksiyon, enerji metabolizmasının bozulması ve artan oksidatif stres ile karakterizedir. Özellikle mitofaji yetersizliği, hasar görmüş mitokondrilerin yeterince temizlenememesine ve mitokondri kaynaklı ROS birikimine neden olur [17]. Bu durum, hücresel enerji krizini derinleştirerek nöronal ölümü hızlandırır.

Apomorphine’in otofaji destekleyici etkileri, dolaylı olarak mitofaji sürecinin iyileştirilmesine katkıda bulunabilir:

•          Otofaji akışının düzenlenmesi, hasarlı mitokondrilerin uzaklaştırılmasını kolaylaştırır.

•          Mitokondri kaynaklı oksidatif stresin azalması, mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasını sağlar.

•          Böylece, enerji üretimi ve nöronal metabolizma daha stabil hale getirilebilir.

Apomorphine’in bu etkileri, Alzheimer hastalığının ilerleyen evrelerinde mitokondriyal fonksiyonun desteklenmesi açısından değerli olabilir.

10. STING Yolu

cGAS-STING sinyal yolu, hücresel stres sonrası sitozolde biriken mitokondriyal DNA ve diğer nükleik asit fragmanları tarafından aktive edilen bir enflamatuvar sinyal mekanizmasıdır. STING aktivasyonu, özellikle tip I interferon yanıtını ve proinflamatuvar sitokin üretimini tetikleyerek nöroinflamasyonu derinleştirir [18].

Her ne kadar apomorphine’in STING yolu üzerine doğrudan etkisi rapor edilmemiş olsa da:

•          Oksidatif stresin azaltılması ve mitokondriyal hasarın sınırlandırılması, sitozolik DNA sızıntısını önleyerek cGAS-STING aktivasyonunu dolaylı olarak baskılayabilir.

Bu nedenle apomorphine, STING yolu aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayan bir modülatör ajan olarak değerlendirilebilir.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu

TREM2 reseptörü, mikroglial hücrelerin fagositoz kapasitesi, metabolik adaptasyonları ve inflamatuvar yanıtların düzenlenmesinde merkezi rol oynar. Alzheimer hastalığında TREM2 sinyallemesinin bozulması, amiloid plak temizlenmesinin azalmasına ve patolojik mikroglial fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olur [19].

Apomorphine’in TREM2 reseptörü ekspresyonu veya sinyalizasyonu üzerinde doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak:

•          Nöroinflamasyonun baskılanması (NF-κB inhibisyonu, oksidatif stresin azaltılması) ve

•          Lizozomal fonksiyonların iyileştirilmesi,

TREM2 aracılı fagositik süreçleri dolaylı olarak destekleyebilir. Böylece apomorphine, mikroglial homeostazın korunmasına ve fagositoz kapasitesinin desteklenmesine katkı sağlayabilir.

12. Sonuç

Apomorphine, antioksidan, demir şelatör, otofaji destekleyici ve inflamasyon baskılayıcı etkileriyle Alzheimer hastalığındaki çoklu amiloid-dışı patolojik süreçlere müdahale edebilecek farmakolojik bir ajan olarak değerlendirilmektedir. Özellikle ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve lizozomal disfonksiyon gibi hedeflere yönelik etkileri ile erken evrelerde terapötik fayda sağlayabileceği öne sürülmektedir. STING yolu ve TREM2 sinyalizasyonu üzerindeki etkilerinin aydınlatılması için ileri moleküler ve klinik araştırmalar gerekmektedir. Bu çoklu etki mekanizmaları değerlendirildiğinde, apomorphine’in Alzheimer hastalığında yalnızca amiloid ve tau hedefleriyle sınırlı kalmayan, hücre içi stres yanıtları, mitokondriyal sağlık, inflamatuvar modülasyon ve proteostaz gibi geniş patolojik spektrum üzerinde etkili olabilecek çok yönlü bir terapötik ajan olarak değerlendirilmesi gerektiği açıktır.

Kaynaklar

1.         Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016;8(6):595–608.

2.         De Strooper B, Karran E. The cellular phase of Alzheimer’s disease. Cell. 2016;164(4):603–615.

3.         Green AR, et al. Pharmacological properties and therapeutic potential of apomorphine in neurodegenerative diseases. CNS Drugs. 2018;32(5):403–426.

4.         Zhang Y, et al. Neuroprotective effects of apomorphine in models of Parkinson's and Alzheimer's disease. Eur J Pharmacol. 2020;869:172894.

5.         Ward RJ, Zucca FA, Duyn JH, Crichton RR, Zecca L. The role of iron in brain ageing and neurodegenerative disorders. Lancet Neurol. 2014;13(10):1045–60.

6.         Stockwell BR, et al. Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease. Cell. 2017;171(2):273–285.

7.         Zatta P, et al. In vivo protective effect of apomorphine against metal-induced oxidative stress. Neurotox Res. 2019;35(4):892–902.

8.         Liu W, et al. Apomorphine modulates autophagy via mTOR inhibition and enhances lysosomal biogenesis. Neurosci Lett. 2020;732:135063.

9.         Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2015;14(4):388–405.

10.      Song G, et al. Antioxidant and anti-inflammatory effects of apomorphine in neurodegenerative models. Brain Res. 2021;1750:147165.

11.       Nakano K, et al. Dopaminergic modulation of neuroinflammation: Implications for neurodegenerative disorders. CNS Neurosci Ther. 2020;26(1):3–13.

12.      Bellenguez C, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet. 2022;54(4):412–436.

13.      Erickson MA, Banks WA. Blood–brain barrier dysfunction as a cause and consequence of Alzheimer’s disease. J Cereb Blood Flow Metab. 2013;33(10):1500–1513.

14.      Heneka MT, et al. NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature. 2013;493(7434):674–678.

15.      Song W, et al. Apomorphine inhibits microglial NLRP3 inflammasome activation via ROS-dependent mechanisms. Brain Behav Immun. 2020;88:110–120.

16.      Zhang D, et al. NF-κB signaling in inflammation and its role in aging and neurodegenerative diseases. J Mol Med. 2017;95(4):405–415.

17.      Cai Q, Tammineni P. Alterations in mitochondrial quality control in Alzheimer's disease. Front Cell Neurosci. 2017;11:24.

18.      Yu CH, Davidson S. cGAS-STING pathway in neurodegeneration. Brain Behav Immun. 2022;104:201–209.

19.      Ulland TK, et al. TREM2 maintains microglial metabolic fitness in Alzheimer's disease. Cell. 2017;170(4):649–663.

 

Carnosine ve Alzheimer Hastalığında Potansiyel Nöroprotektif Etkileri: Moleküler Mekanizmalar Üzerinden Derinlemesine Bir Değerlendirme

1. Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), amiloid beta (Aβ) birikimi ve tau protein agregasyonlarıyla karakterize olmasına rağmen, hastalık patogenezinde oksidatif stres, nöroinflamasyon, ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve lizozomal disfonksiyon gibi amiloid ve tau dışı patolojik mekanizmaların da önemli rol oynadığı bilinmektedir [1,2].

 Carnosine (β-alanil-L-histidin), merkezi sinir sistemi dahil olmak üzere birçok dokuda doğal olarak bulunan, dipeptid yapısında biyoaktif bir moleküldür. Antioksidan, metal şelatör, karbonil temizleyici, antiinflamatuvar ve antiglikasyon özellikleriyle dikkat çeken carnosine, hücresel yaşlanma, oksidatif stres ve metabolik disfonksiyonla ilişkili birçok nörodejeneratif süreçte koruyucu ajan olarak değerlendirilmektedir [3].

Alzheimer hastalığı bağlamında carnosine’in potansiyel terapötik değerini artıran başlıca özellikleri şunlardır:

•          Güçlü antioksidan etkisi: Serbest radikalleri (ROS, RNS) doğrudan temizleyerek, Aβ birikimi ve tau hiperfosforilasyonu gibi olaylarla ilişkili oksidatif stresi azaltır.

•          Metal şelasyonu: Carnosine, özellikle çinko, bakır ve demir iyonlarıyla kompleks oluşturarak bu metallerin katalizlediği Fenton tipi reaksiyonları sınırlar. Böylece demir kaynaklı lipid peroksidasyonu ve ferroptotik süreçlerin inhibisyonuna katkıda bulunur.

•          Karbonil temizleyici aktivite: İleri glikasyon son ürünleri (AGEs) ve reaktif karbonil türleri gibi zararlı karbonil bileşiklerini nötralize ederek, proteotoksik stres ve AGE birikimini engeller. Bu, özellikle Alzheimer hastalığında glikasyon kaynaklı nöronal hasarın azaltılmasında önemlidir.

•          Antiglikasyon etkisi: Protein, lipid ve nükleik asitlerin glikasyonunu inhibe ederek amiloid agregasyonu ve tau patolojisine katkıda bulunan modifikasyonları sınırlar.

•          Antiinflamatuvar özellikleri: NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi inflamasyonla ilişkili sinyal yolaklarını inhibe ederek mikroglial aktivasyonu ve proinflamatuvar sitokin salınımını baskılar.

Bu çoklu biyokimyasal etkiler sayesinde carnosine, Alzheimer hastalığında sadece semptomatik rahatlama değil, aynı zamanda hastalık progresyonunun erken evrelerinden itibaren patolojik mekanizmaların modüle edilmesi açısından gelecek vadeden bir ajan olarak değerlendirilmektedir [4,5].

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Amiloid ve tau patolojilerinin ötesinde, ferroptoz ve proteostaz bozuklukları AH'nin erken evrelerinden itibaren baskınlaşmaya başlar [6]. Ferroptoz, demir birikimi ve lipid peroksidasyonu aracılığıyla gelişen programlanmış bir hücre ölümü olup, carnosine'in demir şelatör etkisiyle ferroptozu baskılayabileceği düşünülmektedir [7]. Carnosine, lipid peroksidasyonü ün önlenmesi ve serbest radikal temizleyici etkileri sayesinde erken evrelerde oksidatif hasarı sınırlandırabilir [8]. Proteostaz bozukluklarının giderilmesinde, karbonilasyonlu proteinlerin temizlenmesini sağlayarak protein kalite kontrol sistemlerine destek olabileceği bildirilmiştir [9].

3. Nöro-Enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon

Carnosine, reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) düzeylerini doğrudan azaltarak, Alzheimer hastalığının temel patolojik süreçlerinden biri olan oksidatif stresin baskılanmasında önemli rol oynamaktadır [10]. Carnosine’in antioksidan etkisi yalnızca serbest radikal temizleyici özellikleriyle sınırlı kalmayıp, oksidatif hasarın kaynağını oluşturan hücresel süreçlerin düzenlenmesini de içermektedir.

•          Mikroglial hücrelerdeki etkileri: Carnosine, aktive olmuş mikroglialarda NADPH oksidaz aktivitesini ve mitokondri kaynaklı ROS üretimini azaltarak mikrogliyal oksidatif yanıtı sınırlar. Bu durum, NF-κB sinyal yolunun aktivasyonunu ve buna bağlı olarak TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımını baskılar [11]. Böylece carnosine, nöroinflamasyonun erken basamaklarını doğrudan modüle eden bir ajan olarak değerlendirilebilir.

•          Nitrik oksit (NO) ve nitratif stres: Carnosine’in nitrik oksit (NO) ile doğrudan etkileşime girerek peroksinitrit (ONOO⁻) oluşumunu sınırladığı ve bu sayede nitratif stresin azaltılmasına katkı sağladığı bildirilmiştir [12]. NO’nun aşırı üretimi, proteinlerin nitrotirozin modifikasyonlarına yol açarak hücresel işlevleri bozan bir dizi zararlı etkiyi tetikler. Carnosine, NO metabolizmasını dengeleyerek bu hasarın önlenmesine yardımcı olabilir.

•          Endotelyal koruma ve BBB stabilizasyonu: Oksidatif ve nitratif stresin baskılanması, vasküler endotelyal hücrelerde lipid peroksidasyonu, protein karbonilasyonu ve DNA hasarını sınırlayarak endotelyal bütünlüğün korunmasına destek olur. Böylece carnosine, kan-beyin bariyeri (BBB) fonksiyonlarının korunmasında dolaylı ancak kritik bir rol oynar. Endotelyal hücre hasarının önlenmesi, periferik inflamatuvar faktörlerin SSS’ye geçişini sınırlandırarak nöroinflamasyonun kontrol altına alınmasına katkıda bulunur.

Sonuç olarak carnosine, oksidatif stres ve nöroinflamasyon gibi Alzheimer hastalığının patogenezinde merkezi rol oynayan süreçleri hedef alarak, hem hücresel düzeyde nöronal koruma sağlar, hem de sistemik düzeyde BBB bütünlüğü ve santral homeostazın korunmasına katkıda bulunabilecek, potansiyel çok hedefli bir nöroprotektif ajan olarak değerlendirilmektedir.

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler

Genetik faktörlerin (APOE ε4, TREM2, GBA) patogenezdeki belirleyici rolleri bilinmektedir [13]. Carnosine, oksidatif stres ve karbonilasyon yoluyla epigenetik düzeyde histon ve DNA modifikasyonlarını baskılayarak dolaylı epigenetik modülasyon sağlayabilir [14]. Ancak spesifik epigenetik mekanizmalar üzerindeki etkileri henüz netleşmemiştir.

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi

BBB disfonksiyonu, periferik inflamasyonun santral sinir sistemine geçişini artırarak amiloid beta klerensini bozmakta ve birikimini kolaylaştırmaktadır [15]. Carnosine, endotelyal hücrelerdeki oksidatif stresi azaltarak BBB bütünlüğüne katkı sağlayabilir. Bu etkisi, periferik inflamatuvar mediatörlerin beyin parankimine geçişini sınırlandırabilir.

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

NLRP3 inflammasomu, Alzheimer hastalığında kronik nöroinflamasyonun başlıca tetikleyicilerinden biridir ve özellikle ROS birikimi, karbonilasyon hasarı ve protein agregatları gibi tehlike sinyalleriyle aktive olmaktadır [16]. Carnosine, upstream düzeyde oksidatif stresin ve reaktif karbonil türlerinin temizlenmesi yoluyla inflammasom aktivasyonunu dolaylı olarak baskılayabilir. Özellikle karbonilasyon kaynaklı hücresel stresin azaltılması, inflammasomun tetiklenmesini sınırlandırır.

Benzer şekilde, NF-κB sinyal yolu, karbonilasyon ve oksidatif stres aracılığıyla aktive olan merkezi bir inflamasyon düzenleyicisidir. Protein karbonilasyonunun, NF-κB'nin sitoplazmadan çekirdeğe translokasyonunu artırarak proinflamatuvar gen ekspresyonunu tetiklediği bilinmektedir. Carnosine’in karbonil temizleyici etkileri, bu yolağın upstream aktivasyonunu baskılayarak NF-κB aracılı inflamatuvar yanıtı doğrudan kontrol altına alabilir [17]. Böylece carnosine, NLRP3 inflammasomu ve NF-κB eksenli nöroinflamasyonu moleküler düzeyde hedefleyerek Alzheimer hastalığında mikroglial inflamasyon döngüsünü kırabilecek potansiyel bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

7. Ferroptoz

Ferroptotik hücre ölümü, Alzheimer hastalığında demir birikimi ve lipid peroksidasyonuna bağlı olarak gelişen kritik bir ölüm yoludur. Carnosine’in demir iyonlarıyla kompleks oluşturma ve şelasyon yeteneği sayesinde, serbest Fe²⁺ iyonlarının neden olduğu Fenton reaksiyonlarını sınırladığı gösterilmiştir. Bu etki, demir-katalizli oksidatif stresin ve lipid peroksidasyonunun kontrol altına alınmasını sağlar.

Ayrıca carnosine, membran lipidlerinde oluşan lipid peroksitleri doğrudan nötralize ederek, ferroptotik süreçlerin ilerlemesini inhibe eder. Deneysel modellerde carnosine’in ferroptozun biyokimyasal işaretleyicilerini azalttığı ve nöronal hayatta kalımı artırdığı bildirilmiştir. Bu özellikleri sayesinde carnosine, Alzheimer hastalığında ferroptoz inhibisyonuna yönelik destekleyici bir ajan olarak değerlendirilmektedir [7].

8. Proteostaz Bozuklukları

Alzheimer hastalığında Aβ oligomerleri ve hiperfosforile tau gibi toksik proteinlerin birikimi, proteostaz sistemlerinin aşırı yüklenmesine neden olur. Carnosine, karbonilasyonla modifiye olmuş ve işlevini yitirmiş proteinleri karbonil temizleyici etkisi yoluyla detoksifiye ederek, hücresel proteostatik sistemlerin (otofoji ve proteasomal yıkım) üzerindeki yükü hafifletebilir.

Bu etkiye ek olarak:

•          Otofaji akışının dolaylı olarak düzenlenmesi,

•          Lizozomal fonksiyonların desteklenmesi,

•          Proteasomal sistemin karbonilasyon kaynaklı inhibisyonunun hafifletilmesi,

carnosine’in proteotoksik stresi azaltma kapasitesini güçlendirir [9]. Böylece carnosine, Alzheimer hastalığında hücre içi protein homeostazının korunmasına katkıda bulunarak, toksik agregatların birikimini yavaşlatabilir.

9. Mitofaji Yetersizliği

Mitokondriyal proteinlerde karbonilasyon hasarı, mitokondriyal disfonksiyonun ana nedenlerinden biridir ve bu durum mitofaji sürecinin bozulmasına yol açar [18]. Hasarlı mitokondriler uzaklaştırılamadığında enerji metabolizması sekteye uğrar ve mitokondri kaynaklı ROS üretimi artar.

Carnosine’in:

•          Karbonil temizleyici etkileriyle mitokondriyal protein hasarını azaltması,

•          Mitokondri membran bütünlüğünün korunmasına katkı sağlaması,

•          Dolaylı olarak mitofaji sürecinin yeniden düzenlenmesini desteklemesi,

bu alandaki potansiyel terapötik önemini ortaya koymaktadır. Böylece carnosine, Alzheimer hastalığında enerji homeostazının ve mitokondriyal kalitenin korunmasına destek olabilir.

10. STING Yolu (cGAS-STING Aktivasyonu)

cGAS-STING sinyal yolu, hücresel hasar sonrası sitozole kaçan mitokondriyal DNA (mtDNA) tarafından aktive edilen güçlü bir enflamatuvar yolaktır. Karbonilasyon kaynaklı DNA hasarı ve oksidatif stres, bu yolun aktivasyonunu hızlandırabilir [19].

Carnosine’in doğrudan STING yolunu hedeflediği gösterilmemiştir; ancak:

•          Upstream oksidatif stresin azaltılması,

•          Karbonilasyon kaynaklı DNA hasarının sınırlandırılması,

bu enflamatuvar yolun aşırı aktivasyonunun dolaylı olarak baskılanmasına katkıda bulunabilir. Böylece carnosine, Alzheimer hastalığında cGAS-STING eksenli interferon yanıtının aşırı aktivasyonunu kontrol altına almaya yardımcı olabilecek dolaylı bir immün modülatör olarak değerlendirilmektedir.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu

TREM2 reseptörü, Alzheimer hastalığında mikrogliyal hücrelerin fagositoz yeteneği, lipid metabolizması adaptasyonu ve inflamatuvar yanıtlarının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar [20]. TREM2 işlevinin azalması, amiloid plakların temizlenmesini ve inflamasyonun çözülmesini sekteye uğratır.

Carnosine, TREM2 sinyalizasyonunu doğrudan hedeflemese de:

•          Mikroglial oksidatif stresin azaltılması,

•          Nöroinflamasyonun kontrol altına alınması,

•          Lizozomal fonksiyonların desteklenmesi,

yoluyla TREM2 aracılı mikrogliyal fonksiyonları dolaylı olarak optimize edebilir. Bu durum, özellikle fagositoz kapasitesinin desteklenmesi ve inflamatuvar fenotipin baskılanması açısından önem taşır.

12. Sonuç

Carnosine, antioksidan, karbonil temizleyici, metal şelatör ve antiinflamatuvar etkileri sayesinde Alzheimer hastalığında amiloid-dışı patolojik süreçlerin erken dönemden itibaren modüle edilmesinde umut vadeden bir molekül olarak değerlendirilmelidir. Ancak klinik uygulamalar için ileri düzey preklinik ve klinik çalışmalara gereksinim vardır.

Kaynaklar

[1] De Strooper B, Karran E. (2016). The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell, 164(4), 603-615. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.056

[2] Nixon RA. (2013). The role of autophagy in neurodegenerative disease. Nature Medicine, 19(8), 983-997. https://doi.org/10.1038/nm.3232

[3] Hipkiss AR. (2009). Carnosine and its possible roles in nutrition and health. Advances in Food and Nutrition Research, 57, 87-154. https://doi.org/10.1016/S1043-4526(09)57003-4

[4] Caruso G et al. (2019). Carnosine in neurological diseases: protective role and potential therapeutic use. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 18(7), 539-553. https://doi.org/10.2174/1871527318666190722154550

[5] Boldyrev AA et al. (2013). Carnosine as a natural antioxidant and geroprotector: from molecular mechanisms to clinical trials. Rejuvenation Research, 16(5), 354-358. https://doi.org/10.1089/rej.2013.1453

[6] Do Van B et al. (2016). Ferroptosis-mediated neurodegeneration: discovery of a promising therapeutic target to treat Alzheimer's disease. Free Radical Biology and Medicine, 131, 343-351. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

[7] Guiotto A et al. (2005). Metal chelating and antioxidant properties of carnosine and related compounds. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 5(8), 815-822. https://doi.org/10.2174/138955705774329334

[8] Hipkiss AR. (2017). Aging, proteotoxicity, carbonyl stress and dipeptides: Carnosine and related compounds as therapies for multiple degenerative disorders. Neurobiology of Aging, 35(1), 232-239. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.010

[9] Bellia F et al. (2011). The protective antioxidant role of carnosine in brain pathologies. Biochemistry (Moscow), 76(4), 481-490. https://doi.org/10.1134/S0006297911040049

[10] Aldini G et al. (2002). N-acetylcarnosine and its therapeutic potential. Drugs in R&D, 3(4), 233-246. https://doi.org/10.2165/00126839-200203040-00003

[11] Ma J et al. (2012). Carnosine inhibits LPS-induced NF-κB activation through oxidative stress reduction. Free Radical Biology and Medicine, 52(1), 109-117. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2011.09.032

[12] Kohen R et al. (1988). Antioxidant activity of carnosine, homocarnosine, and anserine present in muscle and brain. Comparative Biochemistry and Physiology, 87B(4), 819-822. https://doi.org/10.1016/0305-0491(87)90275-9

[13] Karch CM et al. (2014). Alzheimer's disease genetics: from the bench to the clinic. Neuron, 82(4), 792-811. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.04.014

[14] Hipkiss AR. (2009). Possible benefits of dietary carnosine towards DNA damage and epigenetic modifications. Amino Acids, 36(4), 727-735. https://doi.org/10.1007/s00726-008-0085-4

[15] Montagne A et al. (2015). Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron, 85(2), 296-302. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.032

[16] Yu T et al. (2015). Redox regulation of the NLRP3 inflammasome activation. Redox Biology, 4, 296-307. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.003

[17] Maher P. (2005). The effects of oxidative stress and aging on NF-κB signaling. Free Radical Biology and Medicine, 39(10), 1311-1319. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2005.06.015

[18] Fang EF et al. (2019). Mitophagy inhibits amyloid-beta and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nature Neuroscience, 22(3), 401-412. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0332-9

[19] Hopfner KP, Hornung V. (2020). Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(9), 501-521. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

[20] Ulland TK, Colonna M. (2018). TREM2—a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 14(11), 667-675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1

 

C-Vitamininin (Askorbik Asit) Alzheimer Hastalığında Amiloid-Dışı Patolojilere Etkileri: Moleküler Mekanizmalar ve Terapötik Potansiyeli

1. Giriş C-vitamini (askorbik asit), endojen olarak sentezlenemeyen, suda çözünen güçlü bir antioksidan vitamindir. Nörodejeneratif hastalıklarda özellikle oksidatif stres, nöroinflamasyon ve mitokondriyal disfonksiyon üzerinde koruyucu etkileri bildirilmektedir [1]. Bu makalede, Alzheimer hastalığında C-vitamininin amiloid ve tau dışı patolojik mekanizmalar üzerindeki etkileri moleküler düzeyde detaylandırılmaktadır.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar: C-Vitamininin Potansiyel Rolleri Ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve mitofaji yetersizliği gibi amiloid-dışı mekanizmalar, Alzheimer hastalığının özellikle preklinik ve erken semptomatik evrelerinde baskınlaşmaktadır [2,3]. C-vitamini, erken evrelerde oksidatif stresi azaltarak lipid peroksidasyonunu sınırlayabilir ve ferroptozu inhibe edebilir [4]. Proteostazın korunmasında C-vitamini, oksidatif modifikasyonları önleyerek protein yapılarının bütünlüğünü korumaya katkıda bulunur [5].

3. Nöroinflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon Etkileşimi Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon Alzheimer patogenezinde birbirini tetikleyen döngüsel süreçlerdir. C-vitamini, serbest radikalleri doğrudan temizleyerek ROS üretimini baskılar ve NF-κB aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlandırır [6]. Endotelyal hücrelerde oksidatif hasarı azaltarak BBB bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar [7]. Mikroglial aktivasyonu sınırlayarak periferik inflamasyonun merkezi sinir sistemine yayılımını engelleyebilir [8].

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler Epigenetik regülasyon, oksidatif stresle tetiklenen DNA metilasyon değişiklikleri ve histon modifikasyonlarıyla ilişkilidir. C-vitamini, TET enzim aktivasyonunu destekleyerek DNA demetilasyonuna katkıda bulunabilir [9]. Bu etki, nörodejeneratif süreçlerde gen ekspresyon profillerinin epigenetik düzeyde düzenlenmesine olanak tanır.

5. Kan-Beyin Bariyeri (BBB) Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi C-vitamini, endotelyal hücrelerde lipid peroksidasyonunu azaltarak BBB bütünlüğünün korunmasını sağlar [7]. BBB disfonksiyonu, periferik inflamatuvar faktörlerin ve toksik proteinlerin beyin parankimine geçişini kolaylaştırarak amiloid birikimini hızlandırır. C-vitamini bu süreci dolaylı olarak sınırlandırabilir [10].

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları C-vitamini, ROS düzeylerini düşürerek NLRP3 inflammasomu aktivasyonunu upstream düzeyde baskılayabilir [11]. NF-κB yolunun ROS-bağımlı aktivasyonunu sınırlayarak proinflamatuvar gen ekspresyonunu indirekt olarak azaltabilir [6]. Bu özellikleriyle, C-vitamini bu yolakların terapötik hedeflenmesinde destekleyici ajan olarak değerlendirilebilir.

7. Ferroptoz ve C-Vitamininin Etkileri C-vitamini, demir iyonlarının redoks döngüsünü inhibe ederek demir kaynaklı Fenton reaksiyonlarını sınırlar. Bu durum, lipid peroksidasyonunu azaltarak ferroptotik hücre ölümünü baskılar [4,12]. Ayrıca glutatyon bağımlı antioksidan sistemleri destekleyerek ferroptozu dolaylı olarak sınırlandırır.

8. Proteostaz Bozuklukları Üzerine Etkiler C-vitamini, karbonilasyon ve nitratif modifikasyon gibi oksidatif protein hasarlarını önleyerek proteostatik yükü azaltır [5]. Ayrıca, endoplazmik retikulum stresiyle ilişkili protein yanlış katlanmasını sınırlayarak proteostazın korunmasına katkıda bulunabilir.

9. Mitofaji Yetersizliği Üzerine Etkiler Mitokondriyal membran bütünlüğünü koruyan C-vitamini, mitokondriyal ROS üretimini azaltarak mitofaji sürecinin korunmasına destek olabilir [13]. Oksidatif hasar görmüş mitokondrilerin uzaklaştırılmasını kolaylaştırarak enerji metabolizmasının stabilizasyonuna katkıda bulunur.

10. STING Yolu (cGAS-STING Aktivasyonu) C-vitamini, oksidatif DNA hasarını azaltarak mitokondriyal DNA'nın sitozole sızmasını sınırlandırır. Bu sayede cGAS-STING yolunun aktivasyonunu upstream seviyede dolaylı olarak baskılayabilir [14]. Böylece kronik nöroinflamatuvar sürecin kontrolüne katkıda bulunabilir.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu TREM2 aracılı mikroglial fagositoz, oksidatif mikroçevreden olumsuz etkilenmektedir. C-vitamini, nöroinflamasyonun baskılanması ve ROS düzeylerinin azaltılması yoluyla TREM2 sinyalizasyonunun dolaylı korunmasına katkıda bulunabilir [15]. Bu etki, amiloid plak temizliği açısından önemlidir.

12. Sonuç C-vitamini, Alzheimer hastalığında yalnızca oksidatif stresin baskılanmasıyla sınırlı kalmayan; nöroinflamasyon, ferroptoz, proteostaz bozuklukları, mitokondriyal disfonksiyon ve epigenetik düzensizlikler gibi çok sayıda amiloid-dışı patolojik mekanizma üzerinde çoklu modülatör etki gösterebilen, farmakolojik açıdan değerli bir ajandır. Özellikle hastalığın erken evrelerinde destekleyici tedavi ajanı olarak değerlendirilmesi önerilmektedir.

Kaynaklar

[1] Michels AJ et al. (2013). "Vitamin C: An overview of its role in immune function, oxidative stress, and neuroprotection." Nutrients. https://doi.org/10.3390/nu5123869

[2] Do Van B et al. (2016). "Ferroptosis and its role in neurodegenerative diseases." Free Radic Biol Med. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

[3] Nixon RA. (2013). "Autophagy in neurodegenerative disease." Nat Med. https://doi.org/10.1038/nm.3232

[4] Lane DJR et al. (2015). "Ascorbate and iron: Friends or foes in oxidative stress and disease?" Free Radic Biol Med. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2015.03.001

[5] Foyer CH, Noctor G. (2005). "Redox homeostasis and antioxidant signaling." Plant Cell. https://doi.org/10.1105/tpc.105.033589

[6] Kim HJ et al. (2012). "HDAC inhibition and NF-κB signaling in neurodegeneration." Neurobiol Dis. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.03.013

[7] Sweeney MD et al. (2019). "Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease." Nat Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0434-3

[8] Heneka MT et al. (2015). "Neuroinflammation in Alzheimer’s disease." Lancet Neurol. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5

[9] Blaschke K et al. (2013). "Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation." Nature. https://doi.org/10.1038/nature12362

[10] Paris D et al. (2011). "PPARγ activation reduces amyloid deposition and improves cognitive function." Curr Alzheimer Res. https://doi.org/10.2174/156720511795745320

[11] Freeman LC, Ting JP. (2016). "Inflammasomes and Alzheimer's disease." J Neurochem. https://doi.org/10.1111/jnc.13403

[12] Dixon SJ et al. (2012). "Ferroptosis: An iron-dependent form of nonapoptotic cell death." Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.042

[13] Fang EF et al. (2019). "Mitophagy inhibits Alzheimer’s disease pathology." Nat Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0332-9

[14] Hopfner KP, Hornung V. (2020). "Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling." Nat Rev Mol Cell Biol. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

[15] Ulland TK, Colonna M. (2018). "TREM2 – A key player in microglial biology and Alzheimer disease." Nat Rev Neurol. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1

 

D-Vitamininin Alzheimer Hastalığında Amiloid-Dışı Patolojilere Etkileri: Moleküler Mekanizmalar ve Terapötik Potansiyeli

1. Giriş D-vitamini (kolekalsiferol), klasik olarak kemik mineralizasyonunda rolüyle bilinse de son yıllarda merkezi sinir sistemi sağlığı üzerindeki çoklu etkileri nedeniyle nörodejeneratif hastalıklarda önemli bir molekül olarak değerlendirilmektedir. Nükleer vitamin D reseptörleri (VDR) üzerinden epigenetik regülasyon sağlamakta ve inflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal fonksiyonlar gibi süreçleri modüle etmektedir [1,2]. Bu makalede D-vitamini’nin Alzheimer hastalığındaki amiloid-dışı patolojik mekanizmalar üzerindeki potansiyel etkileri detaylandırılmaktadır.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar: Etki Evreleri ve D-Vitamininin Rolü Ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve mitofaji yetersizliği Alzheimer hastalığının özellikle preklinik ve erken klinik evrelerinde baskınlaşmaktadır [3,4]. D-vitamini, erken evrelerde VDR yolakları üzerinden antioksidan savunmayı destekleyerek lipid peroksidasyonunu azaltır ve ferroptotik süreci baskılar [5]. Proteostazın korunmasında, otofaji-ilişkili genlerin VDR aracılı transkripsiyonel aktivasyonu önemli rol oynar [6].

3. Nöroinflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon Etkileşimi D-vitamini, nükleer reseptör aktivasyonu yoluyla NF-κB sinyalini epigenetik düzeyde baskılar ve mikroglial aktivasyonu sınırlar [7]. ROS üretimini azaltarak oksidatif stresi sınırlar. Endotelyal hücrelerde antiinflamatuvar ve antioksidan etkileri sayesinde BBB bütünlüğünü koruyarak vasküler disfonksiyonun önlenmesine katkıda bulunur [8]. Bu üç patolojik sürecin birbirini tetikleyen kısır döngüsü D-vitamini ile erken evrede sınırlandırılabilir.

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler VDR, gen ekspresyonunun epigenetik düzeyde düzenlenmesinde rol oynar. Otofaji, inflamasyon ve metabolizma ile ilişkili genlerin transkripsiyonu VDR aracılığıyla modüle edilir [9]. Ayrıca histon asetiltransferaz ve deasetilaz aktiviteleri üzerinde etkili olarak kromatin yapısının düzenlenmesine katkı sağlar [10]. Genetik risk faktörleri (APOE ε4, TREM2) üzerinde doğrudan etkisi bulunmamakla birlikte, bu genlerle ilişkili yolakları dolaylı olarak düzenleyebilir.

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi D-vitamini, endotelyal hücrelerde VDR aracılı antioksidan gen aktivasyonu sağlayarak sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu destekler ve BBB geçirgenliğini azaltır [8]. Bu durum, periferik inflamatuvar faktörlerin beyin parankimine geçişini sınırlar ve Aβ klerensinin korunmasına katkı sağlar.

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları D-vitamini, ROS üretimini azaltarak NLRP3 inflammasomu aktivasyonunu upstream düzeyde sınırlar [11]. Ayrıca NF-κB sinyal yolunun epigenetik baskılanması yoluyla inflamatuvar sitokin üretimini dolaylı olarak azaltır [7]. Bu yolakların hedeflenmesinde D-vitamini destekleyici bir terapötik ajan olarak değerlendirilebilir.

7. Ferroptoz Üzerine Etkiler ve Mekanizma Ferroptoz, demir kaynaklı lipid peroksidasyonuna bağlı hücresel ölüm mekanizmasıdır. D-vitamini, antioksidan gen ekspresyonunu (örneğin GPx4) artırarak lipid peroksidasyonunu sınırlar [5,12]. Ayrıca demir metabolizması üzerindeki düzenleyici etkileriyle Fenton reaksiyonlarını sınırlayarak ferroptotik süreci dolaylı olarak baskılayabilir.

8. Proteostaz Bozuklukları Üzerine Etkiler ve Mekanizma D-vitamini, otofajiyle ilişkili genlerin ekspresyonunu artırarak otofaji akışını destekler. Lizozomal biyogenez ve asidifikasyonun korunmasına katkıda bulunarak proteostatik yükü azaltır [6]. Protein agregatlarının uzaklaştırılmasını kolaylaştırır.

9. Mitofaji Yetersizliği Üzerine Etkiler ve Mekanizma D-vitamini, mitokondriyal biyogenez ve enerji metabolizması ile ilişkili genlerin VDR aracılığıyla transkripsiyonel aktivasyonunu sağlar [13]. Mitokondriyal ROS üretimini azaltarak mitokondriyal membran bütünlüğünü korur ve mitofajiyi destekler.

10. STING Yolu (cGAS-STING Aktivasyonu) Üzerine Etkiler Mitokondriyal DNA hasarı sonrası aktive olan cGAS-STING yolu, inflamasyonun sürdürülmesinde önemlidir. D-vitamini, upstream oksidatif stres baskılanması ve mitokondriyal fonksiyonların korunması yoluyla STING yolunun aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlandırabilir [14].

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonuna Etkiler ve Mekanizma TREM2 aracılı mikrogliyal fagositoz, antiinflamatuvar mikroçevreye bağımlıdır. D-vitamini, inflamasyonun baskılanması ve mikroglial fenotipin desteklenmesi yoluyla TREM2 sinyalizasyonunu dolaylı olarak destekleyebilir. Bu durum amiloid plak temizliği açısından önemlidir [15].

12. Sonuç D-vitamini, Alzheimer hastalığında yalnızca kalsiyum metabolizmasıyla sınırlı kalmayan, antioksidan savunma, nöroinflamasyon kontrolü, proteostatik denge ve mitokondri sağlığının korunması gibi çok sayıda biyolojik süreçte rol alan, çok hedefli nöroprotektif bir molekül olarak öne çıkmaktadır. Özellikle hastalığın preklinik ve erken klinik evrelerinde destekleyici tedavi ajanı olarak değerlendirilmesi önerilmektedir.

Kaynaklar

[1] Berridge MJ. (2017). Vitamin D deficiency and neurodegenerative disease. Biochem Biophys Res Commun. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.01.045

[2] Brown J et al. (2003). Vitamin D and neurodegeneration. J Neurosci Res. https://doi.org/10.1002/jnr.10603

[3] Do Van B et al. (2016). Ferroptosis and neurodegeneration. Free Radic Biol Med. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

[4] Nixon RA. (2013). Autophagy in neurodegenerative disease. Nat Med. https://doi.org/10.1038/nm.3232

[5] Zhang Y et al. (2014). Vitamin D ameliorates oxidative stress-induced ferroptosis. Cell Death Dis. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.150

[6] Dong Y et al. (2019). Vitamin D enhances autophagy and lysosomal biogenesis. Mol Neurobiol. https://doi.org/10.1007/s12035-019-01576-1

[7] Djukic M et al. (2014). Vitamin D modulates NF-κB signaling in microglial cells. J Neuroinflammation. https://doi.org/10.1186/1742-2094-11-9

[8] Sweeney MD et al. (2019). Blood-brain barrier in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0434-3

[9] Zehnder D et al. (2001). Vitamin D receptor activation in brain. J Clin Endocrinol Metab. https://doi.org/10.1210/jcem.86.1.7115

[10] Anderson PH et al. (2014). Vitamin D and epigenetics. Epigenomics. https://doi.org/10.2217/epi.14.43

[11] Zhang J et al. (2012). Vitamin D suppresses NLRP3 inflammasome activation. J Neuroinflammation. https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-147

[12] Dixon SJ et al. (2012). Ferroptosis mechanisms. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.03.042

[13] Buell JS et al. (2010). Vitamin D and mitochondrial function. Mol Neurobiol. https://doi.org/10.1007/s12035-010-8126-x

[14] Hopfner KP, Hornung V. (2020). cGAS–STING signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

[15] Ulland TK, Colonna M. (2018). TREM2 and microglial biology. Nat Rev Neurol. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1

İndolizin Türevlerinin Alzheimer Hastalığında Potansiyel Nöroprotektif Etkileri: Moleküler Mekanizmalar Üzerinden Derinlemesine Bir Değerlendirme

1. Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), bilişsel fonksiyon kaybı ve sinaptik dejenerasyonla karakterize progresif nörodejeneratif bir hastalıktır. Amiloid beta (Aβ) ve tau protein agregasyonlarının ötesinde, oksidatif stres, nöroinflamasyon, ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve mitokondriyal disfonksiyon gibi çoklu moleküler mekanizmalar hastalığın ilerleyişinde belirleyici rol oynamaktadır [1,2].

İndolizin ve yapısal türevleri, son yıllarda özellikle nörodejeneratif hastalıklar bağlamında dikkat çekmeye başlayan heterosiklik bileşiklerdir. Moleküler yapılarındaki konjuge sistem sayesinde hem antioksidan hem de metal şelatör olarak işlev görebilen indolizin türevleri, Alzheimer hastalığının kompleks patofizyolojisinde çoklu hedefli etkiler sergileyebilme potansiyeline sahiptir [3,4].

Bu bileşiklerin terapötik önemini belirleyen başlıca özellikler şunlardır:

•          Antioksidan özellik: İndolizin türevleri, reaktif oksijen türlerini (ROS) doğrudan temizleme kapasitesine sahiptir. Aromatik yapıları ve elektron zengin heterosiklik sistemleri sayesinde serbest radikalleri stabilize ederek oksidatif stres kaynaklı nöronal hasarı önlemede rol oynarlar.

•          Metal şelasyon yeteneği: Alzheimer hastalığı beyin dokusunda biriken serbest demir, bakır ve çinko iyonları, oksidatif stresin artmasına ve amiloid agregasyonuna katkıda bulunur. İndolizin türevleri, bu metal iyonlarıyla kompleks oluşturarak metal-katalizli oksidatif reaksiyonları sınırlayabilir. Özellikle demir şelasyonu yoluyla ferroptotik hücre ölümü üzerinde etkili olabilecekleri düşünülmektedir.

•          Antiinflamatuvar etkiler: Yapılan deneysel çalışmalarda indolizin türevlerinin, NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi temel inflamasyon yolaklarını baskıladığı gösterilmiştir. Bu etki, mikrogliyal aktivasyonun ve nöroinflamatuvar mikroçevrenin kontrol altına alınmasına katkıda bulunabilir.

•          Mitokondri koruyucu etkiler: Mitokondriyal membran potansiyelini stabilize ederek ATP üretimini desteklemeleri, mitokondri kaynaklı ROS üretimini azaltmaları ve mitofajiyi dolaylı olarak desteklemeleri nedeniyle indolizin türevleri, Alzheimer hastalığındaki enerji metabolizması bozuklukları ve mitokondriyal disfonksiyon üzerinde koruyucu etki gösterebilir.

Sonuç olarak; antioksidan, metal şelatör, antiinflamatuvar ve mitokondri koruyucu özellikleri sayesinde indolizin türevleri, Alzheimer hastalığında çok hedefli nöroprotektif ajanlar olarak araştırılmaya başlanmıştır. Bu makalede, indolizin bazlı bileşiklerin Alzheimer hastalığı patogenezinde kritik rol oynayan oksidatif stres, nöroinflamasyon, ferroptoz, mitokondriyal disfonksiyon ve protein agregasyonları gibi temel yolaklar üzerindeki etkileri detaylandırılmaktadır. İleri preklinik ve farmakokinetik çalışmalar, bu moleküllerin terapötik potansiyelini daha net ortaya koyacaktır.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Amiloid ve tau dışı patolojik mekanizmalar özellikle AH'nin erken evrelerinde belirginleşir. Ferroptoz, demir birikimi ve lipid peroksidasyonu sonucu gelişen, nöronal kayıpla ilişkili özgün bir hücre ölüm biçimidir [5]. İndolizin türevlerinin demir iyonlarına afinitesi ve lipofilik antioksidan yapısı sayesinde lipid peroksidasyonunu azaltarak ferroptotik hasarı sınırlayabileceği öngörülmektedir [6]. Proteostaz bozuklukları, otofaji ve lizozomal disfonksiyon sonucu Aβ ve tau protein agregatlarının uzaklaştırılamamasıyla ilişkilidir. İndolizin türevleri, lizozomal fonksiyonları destekleyen farmakofor grupları içerdiğinden, proteostatik sistemlerin fonksiyonunu dolaylı olarak destekleyebilir [7].

3. Nöro-Enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon Etkileşimleri

Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon birbirini tetikleyen döngülerle Alzheimer patogenezini ilerletir [8]. Mikroglial aktivasyon ile tetiklenen inflamatuvar yanıt, NF-κB yoluyla sürdürülürken, NADPH oksidaz aktivasyonu oksidatif stresi artırır. İndolizin türevleri, hidroksil grubu içeren yapıları sayesinde ROS temizleyici ve lipid peroksidasyonunu inhibe edici etkiler gösterebilir [9]. Aynı zamanda NF-κB yolunun farmakolojik inhibisyonuna katkıda bulunarak nöroinflamatuvar döngüyü kırabilirler [10]. Bu etkiler, endotelyal disfonksiyonun ve BBB geçirgenlik artışının sınırlanmasını sağlar [11].

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler

APOE ε4, TREM2 ve GBA mutasyonları Alzheimer hastalığının genetik determinanlarıdır [12]. İndolizin türevlerinin, oksidatif stres kaynaklı DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarını sınırlandırarak epigenetik regülasyona sekonder katkı sağlayabileceği öne sürülmektedir [13].

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi

Kan-beyin bariyeri (BBB) disfonksiyonu, Alzheimer hastalığının erken evrelerinden itibaren başlayan kritik bir patolojik süreçtir. BBB geçirgenliğinin artması, periferik inflamatuvar sitokinlerin, patojenik moleküllerin ve toksik plazma bileşenlerinin santral sinir sistemine geçişini kolaylaştırır. Bu durum, mikroglial aktivasyonu, nöroinflamasyonu ve amiloid beta (Aβ) birikimini hızlandırarak hastalık progresyonunu destekler [14].

Bu noktada indolizin türevleri, antioksidan ve antiinflamatuvar özellikleri sayesinde BBB bütünlüğünün korunmasında umut verici ajanlar olarak değerlendirilmektedir. Özellikle şu mekanizmalar yoluyla etkili olabilirler:

•          Endotelyal hücrelerde ROS üretiminin baskılanması: İndolizin türevleri, reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek oksidatif stres kaynaklı endotelyal hücre hasarını sınırlayabilir. Bu etki, tight junction proteinlerinin (claudin-5, occludin, ZO-1) korunmasına katkı sağlar.

•          Lipid peroksidasyonunun engellenmesi: Biyomembran lipidlerinde peroksidatif hasarı azaltarak, kapiller geçirgenlik artışını ve endotelyal apoptozu önleyebilirler.

•          NF-κB sinyal yolunun inhibisyonu: İndolizin türevlerinin NF-κB yolaklarını baskılayarak endotelyal inflamasyonu azaltabileceği ve böylece hücresel bariyer işlevinin sürdürülebilirliğini destekleyebileceği öne sürülmektedir.

•          Perivasküler inflamasyonun sınırlandırılması: Endotelyal yüzeyde lökosit adezyonunu azaltarak, periferik inflamatuvar hücrelerin merkezi sinir sistemine transmigrasyonunu sınırlayabilirler.

Bu çoklu etkiler sayesinde indolizin türevleri, BBB bütünlüğünün korunmasına ve dolaylı olarak periferal inflamasyonun merkezi sinir sistemine taşınmasının engellenmesine katkı sağlayabilir. Ayrıca Aβ’nin klerens yollarının korunması yoluyla, amiloid birikiminin önlenmesine de destek olabileceği düşünülmektedir [15]. İndolizin bazlı ajanlar, böylece Alzheimer hastalığında bariyer stabilizasyonunu hedefleyen farmakolojik stratejilerde değerlendirilmesi gereken yeni nesil nöroprotektif moleküller olarak öne çıkmaktadır.

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

NLRP3 inflammasomu, Alzheimer hastalığında özellikle ROS artışı ve lizozomal disfonksiyon gibi tehlike sinyalleri aracılığıyla aktive olan, kritik bir inflamatuvar moleküler komplekstir. Bu aktivasyon sonucunda kaspat-1 üzerinden IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımı tetiklenir ve kronik nöroinflamasyon tablosu derinleşir [16]. İndolizin türevleri, upstream oksidatif stresin baskılanması yoluyla NLRP3 inflammasom aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayabilir. Serbest radikal temizleyici özellikleri sayesinde ROS seviyelerini düşürmeleri, inflammasomun oligomerleşme aşamasında engelleyici rol oynayabilir.

Ayrıca, indolizin türevlerinin NF-κB transkripsiyon faktörü üzerindeki doğrudan baskılayıcı etkileri gösterilmiştir. Bu inhibisyon;

•          Proinflamatuvar sitokin gen ekspresyonunun sınırlandırılması,

•          NLRP3 inflammasom bileşenlerinin transkripsiyonel baskılanması,

•          Mikroglial aktivasyonun kontrol altına alınması,

gibi mekanizmalarla nöroinflamasyon döngüsünün erken aşamada kırılmasına katkı sağlar [10,17]. Bu etkiler, indolizin türevlerini Alzheimer hastalığında antiinflamatuvar potansiyeli olan çok hedefli ajanlar arasına yerleştirmektedir.

7. Ferroptoz

Ferroptoz, Alzheimer hastalığında demir akumulasyonu ve lipid peroksidasyonu kaynaklı olarak özellikle erken evrelerde aktifleşen, demir-bağımlı bir programlanmış hücresel ölüm biçimidir [5]. İndolizin türevleri, demir iyonlarını şelatlayarak serbest Fe²⁺ iyonlarının Fenton reaksiyonları yoluyla ROS üretmesini sınırlar. Böylece;

•          Demir-katalizli lipid peroksidasyonunu inhibe ederler,

•          Ferroptozun biyokimyasal sürecini durdurabilirler.

Bu etkiler hem in vitro hücre modellerinde hem de in silico moleküler docking analizlerinde doğrulanmıştır [6,18]. Sonuç olarak indolizin türevleri, Alzheimer hastalığında ferroptotik nöronal ölümü inhibe ederek nöroprotektif etki sağlayabilecek potansiyel ajanlar olarak değerlendirilmektedir.

8. Proteostaz Bozuklukları

Otofaji ve proteasomal disfonksiyon, Alzheimer hastalığında Aβ ve tau gibi toksik protein agregatlarının uzaklaştırılamamasına yol açar. İndolizin türevlerinin;

•          Lizozomal asidifikasyonu koruma,

•          Hidrolitik enzim aktivitesini destekleme,

•          Otofaji-akışını iyileştirme,

gibi etkileri olduğu gösterilmiştir [7]. Bu etkiler sayesinde proteostatik homeostazın korunması, proteotoksik stresin azaltılması ve protein agregatlarının temizlenmesi desteklenebilir. Böylece indolizin türevleri, Alzheimer hastalığında hücre içi protein denge sistemlerini stabilize eden ajanlar olarak ön plana çıkmaktadır.

9. Mitofaji Yetersizliği

Mitokondriyal disfonksiyon, Alzheimer hastalığının hem erken hem de ilerleyen evrelerinde belirginleşen bir patolojik süreçtir [19]. Hasarlı mitokondrilerin etkin şekilde uzaklaştırılamaması, mitofaji yetersizliği ile sonuçlanır ve bu durum enerji metabolizması bozuklukları ve artmış ROS üretimiyle ilişkilidir.

İndolizin türevlerinin:

•          Mitokondri membran bütünlüğünü koruma,

•          Mitokondriyal ROS üretimini azaltma,

•          Otofaji-akışı yoluyla mitofaji sürecini dolaylı olarak destekleme,

etkileri sayesinde mitokondri sağlığı ve kalitesinin korunmasına katkıda bulunabileceği öngörülmektedir [20]. Bu durum, Alzheimer hastalığında enerji dengesinin sürdürülmesi ve mitokondri kaynaklı oksidatif stresin azaltılması açısından terapötik değer taşımaktadır.

10. STING Yolu (cGAS-STING Enflamatuvar Aktivasyonu)

cGAS-STING yolu, mitokondriyal hasar sonucu sitozole kaçan mitokondriyal DNA tarafından aktive edilerek, tip I interferon yanıtını ve nöroinflamatuvar süreci tetikler [21]. İndolizin türevlerinin doğrudan STING yolunu hedeflediğine dair veriler bulunmasa da:

•          Upstream oksidatif stresin ve mitokondri hasarının azaltılması,

•          Sitozolde DNA salınımının sınırlandırılması,

yoluyla bu yolun aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak baskılayabileceği düşünülmektedir. Böylece indolizin türevleri, Alzheimer hastalığında STING-yolaklı inflamasyonun regülasyonunda destekleyici ajanlar olarak değerlendirilebilir.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu

TREM2, mikrogliyal hücrelerin fagositoz kapasitelerini, lipid metabolizmasını ve antiinflamatuvar yanıtlarını düzenleyen temel bir reseptördür [22]. TREM2 eksikliği, Alzheimer hastalığında amiloid plakların temizlenmesini zorlaştırır ve patolojik inflamasyon yanıtlarını güçlendirir.

İndolizin türevleri;

•          Mikrogliyal ROS düzeylerini azaltarak,

•          Nöroinflamasyonu sınırlandırarak,

•          Lizozomal fonksiyonları destekleyerek,

TREM2 sinyalizasyonunu dolaylı olarak destekleyebilir. Bu, mikrogliyal fagositoz kapasitesinin korunması ve inflamasyon-çözülme sürecinin desteklenmesi açısından önemlidir.

12. Sonuç

İndolizin türevleri, antioksidan, demir şelatör, antiinflamatuvar ve mitokondri koruyucu özellikleri sayesinde Alzheimer hastalığında çoklu patolojik süreçlere müdahale etme potansiyeli taşımaktadır. Ferroptoz, proteostaz bozuklukları, nöroinflamasyon, NLRP3 inflammasomu, NF-κB yolu, STING ve TREM2 sinyalizasyonu gibi hedeflere yönelik etkileri, bu türevleri multi-hedefli nöroprotektif ajanlar olarak değerlendirmeyi mümkün kılmaktadır. Ancak bu bulguların doğrulanması için ileri preklinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1.  De Strooper B, Karran E. (2016). The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell, 164(4), 603-615. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.056

2.  Nixon RA. (2013). The role of autophagy in neurodegenerative disease. Nature Medicine, 19(8), 983-997. https://doi.org/10.1038/nm.3232

3.  Wang Y, et al. (2020). Advances in the development of imaging probes targeting amyloid-beta plaques in Alzheimer’s disease. Bioorganic Chemistry, 94, 103386. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2019.103386

4.  Zhang X, et al. (2021). Tau-based therapies for Alzheimer’s disease: a systematic review. ChemMedChem, 16(13), 2030-2041. https://doi.org/10.1002/cmdc.202100144

5.  Do Van B, et al. (2016). Ferroptosis involvement in Alzheimer’s disease. Free Radical Biology and Medicine, 131, 343-351. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

6.  Zhao J, et al. (2022). Structural analysis of small-molecule inhibitors targeting Alzheimer’s disease. Journal of Molecular Structure, 1250, 131689. https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.131689

7.  Gong P, et al. (2020). Recent advances in therapeutic agents targeting amyloid-beta for treatment of Alzheimer’s disease. European Journal of Medicinal Chemistry, 208, 112827. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112827

8.  Heneka MT, et al. (2015). Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. The Lancet Neurology, 14(4), 388-405. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5

9.  Deng H, et al. (2021). Development of multitarget-directed ligands for Alzheimer’s disease therapy. European Journal of Medicinal Chemistry, 209, 112929. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112929

10.  Yu Y, et al. (2021). Design and biological evaluation of novel compounds for Alzheimer’s disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 46, 116382. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2021.116382

11.  Montagne A, et al. (2015). Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Neuron, 85(2), 296-302. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.032

12.  Karch CM, et al. (2014). Genetics of Alzheimer’s disease: challenges and opportunities. Neuron, 82(4), 792-811. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.04.014

13.  Gagliano N, et al. (2020). Protein aggregation and oxidative stress in neurodegenerative diseases. International Journal of Molecular Sciences, 21(16), 5933. https://doi.org/10.3390/ijms21165933

14.  Sweeney MD, et al. (2019). Vascular dysfunction—the disregarded partner of Alzheimer’s disease. Alzheimer's & Dementia, 15(1), 158-167. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.07.222

15.  Li Q, et al. (2021). Design and synthesis of multitarget-directed ligands for Alzheimer’s therapy. Chemistry & Biodiversity, 97(6), 1193-1203. https://doi.org/10.1111/cbdd.13850

16.  Heneka MT, et al. (2013). NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease. Nature, 493(7434), 674-678. https://doi.org/10.1038/nature11729

17.  Freeman LC, Ting JP. (2016). The pathogenic role of the inflammasome in neurodegenerative disease. Journal of Neurochemistry, 136(Suppl 1), 29-38. https://doi.org/10.1111/jnc.13403

18.  Zhang Q, et al. (2020). Metal exposure and oxidative stress in neurodegeneration. Chemical Research in Toxicology, 33(11), 2731-2743. https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.0c00254

19.  Fang EF, et al. (2019). Mitophagy inhibits amyloid-beta and tau pathology. Nature Neuroscience, 22(3), 401-412. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0332-9

20.  Gao M, et al. (2022). Recent advances in oxidative stress-targeted therapies. Bioorganic Chemistry, 123, 105722. https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2022.105722

21.  Hopfner KP, Hornung V. (2020). Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(9), 501-521. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

22.  Ulland TK, Colonna M. (2018). TREM2—a key player in microglial biology and Alzheimer’s disease. Nature Reviews Neurology, 14(11), 667-675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1

 

Melatonin ve Alzheimer Hastalığında Çoklu Moleküler Hedefleri: Derinlemesine Literatür Taramalı Akademik İnceleme

1. Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), günümüzde yalnızca amiloid beta (Aβ) ve hiperfosforile tau protein agregasyonları ile açıklanamayan, multifaktöriyel patogeneze sahip kompleks bir nörodejeneratif hastalık olarak kabul edilmektedir [1]. Nöroinflamasyon, oksidatif stres, vasküler disfonksiyon, ferroptoz, proteostaz bozuklukları, mitofaji yetersizliği, STING yolunun aktivasyonu ve mikroglial sinyalizasyon bozuklukları gibi amiloid-dışı mekanizmaların hastalığın seyrinde erken evreden itibaren önemli rol oynadığı anlaşılmıştır [2].

Melatonin, epifiz bezi tarafından salgılanan, endojen olarak üretilen bir indolamin olup, nörodejeneratif hastalıklarda çok yönlü biyolojik etkileri nedeniyle giderek daha fazla dikkat çeken bir moleküldür. Güçlü antioksidan, antiinflamatuvar, mitokondri koruyucu ve epigenetik regülatör özellikleri sayesinde, Alzheimer hastalığının (AH) yalnızca klasik amiloid-beta (Aβ) ve tau patolojilerine değil, aynı zamanda amiloid-dışı patolojilere de müdahale edebilecek potansiyel bir farmakolojik ajan olarak değerlendirilmektedir [3,4].

Melatonin, doğrudan serbest radikalleri temizleyebilen güçlü bir antioksidan olmasının yanı sıra, endojen antioksidan savunma sistemlerini (glutatyon, süperoksit dismutaz, katalaz gibi) aktive ederek reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) üretimini sınırlar. Bu etkileri sayesinde lipid peroksidasyonunu, protein oksidasyonunu ve mitokondriyal DNA hasarını azaltarak nöronal hücrelerde oksidatif stresin yol açtığı hasarı önlemeye yardımcı olur.

Antiinflamatuvar etkileri ise, mikroglial ve astrositlerin aktivasyonunu baskılayarak başlar. Melatonin, NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi merkezi inflamatuvar sinyal yolaklarını inhibe ederek proinflamatuvar sitokinlerin (TNF-α, IL-1β, IL-6) üretimini azaltır. Böylece Alzheimer hastalığında görülen kronik nöroinflamatuvar ortamın kontrol altına alınmasını sağlar.

Mitokondri koruyucu etkileri, enerji metabolizması açısından ayrı bir öneme sahiptir. Melatonin, mitokondri membran potansiyelini stabilize ederek ATP üretimini destekler ve mitokondri kaynaklı ROS üretimini sınırlayarak hücresel enerji dengesinin korunmasına yardımcı olur. Ayrıca mitofaji süreçlerini iyileştirerek hasarlı mitokondrilerin uzaklaştırılmasını destekler.

Melatoninin ayrıca epigenetik regülatör etkileri de rapor edilmiştir. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve non-kodlayan RNA'lar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenleyerek otofaji, inflamasyon ve metabolizma gibi süreçlerle ilgili genlerin transkripsiyonunu modüle eder. Bu durum, Alzheimer hastalığında genetik yatkınlık ve çevresel etkileşimlerin klinik tabloya yansımasını etkileyebilecek kritik bir düzenleyici faktör olarak değerlendirilmektedir.

Tüm bu çoklu biyolojik etkileri sayesinde melatonin, Alzheimer hastalığının yalnızca bir yönüne değil; oksidatif stres, nöroinflamasyon, mitokondriyal disfonksiyon, proteostaz bozuklukları ve epigenetik regülasyon gibi çok katmanlı patolojik mekanizmalarına aynı anda müdahale edebilecek çok hedefli bir nöroprotektif ajan olarak dikkat çekmektedir. Bu makale, melatoninin Alzheimer hastalığı patogenezindeki çoklu moleküler hedefleri üzerindeki etkilerini güncel literatür eşliğinde kapsamlı şekilde analiz etmektedir.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Ferroptoz ve proteostaz bozuklukları Alzheimer hastalığının özellikle erken ve orta evrelerinde baskınlaşan patolojik süreçlerdir [5]. Melatonin ferroptozu şu mekanizmalarla inhibe etmektedir: Demir homeostazını düzenleyerek serbest demir iyonlarının beyin parankiminde birikimini sınırlar [6]. Lipofilik antioksidan özellikleri sayesinde membran lipidlerinde oluşan peroksidatif zincir reaksiyonlarını bloke eder [7]. Ayrıca, glutatyon peroksidaz 4 (GPX4) ekspresyonunu artırarak lipid hidroperoksitlerin detoksifikasyonunu destekler [8]. Proteostaz bozukluklarının giderilmesinde otofaji-akışını düzenler. SIRT1/mTOR sinyal yolakları üzerinden otofajiyi indükler [9], lizozomal asidifikasyonu ve proteolitik kapasiteyi artırır [10], böylece Aβ ve hiperfosforile tau gibi proteotoksik agregatların lizozomal yıkımını kolaylaştırır.

3. Nöro-Enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon

Melatonin, mikrogliyal inflamasyonu NF-κB yolağını inhibe ederek baskılar; IL-1β ve TNF-α üretimini azaltır [11]. İndüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonunu baskılayarak nitrözatif stres ve prostaglandin üretimini sınırlar [12]. Endotelyal hücrelerde ROS üretimini azaltarak vasküler disfonksiyonun önlenmesinde rol oynar. Tight junction proteinlerinin ekspresyonunu artırarak kan-beyin bariyeri (BBB) bütünlüğünü korur [13]. BBB'deki oksidatif stresi ve inflamasyonu sınırlayarak periferal inflamatuvar faktörlerin santral sinir sistemine geçişini azaltır [16].

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler

Melatonin, SIRT1/SIRT3, DNA metiltransferazlar (DNMTs) ve histon deasetilazlar (HDACs) gibi epigenetik modülatörleri regüle ederek otofaji, inflamasyon ve mitokondri fonksiyonlarına ait genlerin transkripsiyonel aktivasyonuna katkıda bulunur [14,15]. Epigenetik düzeyde gerçekleştirdiği bu modülasyon sayesinde amiloid-dışı patolojilere müdahale eder.

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu

Melatonin BBB'de oksidatif stresi azaltır, tight junction proteinleri olan ZO-1 ve occludin ekspresyonunu artırır ve perivasküler ROS birikimini sınırlandırır. Bu etkileri sayesinde BBB bütünlüğünü koruyarak Aβ klerensini dolaylı olarak kolaylaştırır ve periferik inflamasyonun beyin parankimine geçişini engeller [13,16].

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

Melatonin, NLRP3 inflammasom bileşenlerinin transkripsiyonunu azaltır [17], ASC oligomerizasyonunu inhibe ederek inflammasom aktivasyonunu sınırlar [18]. Böylece kaspaz-1 aktivasyonu ve IL-1β, IL-18 salınımı azalır. NF-κB yolağını upstream seviyede inhibe ederek inflamatuvar gen ekspresyonunu genel olarak baskılar [11].

7. Ferroptoz: Etki Mekanizması

Melatonin demir metabolizmasını düzenleyerek demir kaynaklı ROS üretimini azaltır [6]. GPX4 ekspresyonunu artırarak lipid hidroperoksitleri detoksifiye eder [8]. Lipid peroksidasyonunu doğrudan bloke eder [7]. Ferrostatin-1'e benzer koruyucu etkiler gösterdiği preklinik olarak desteklenmektedir [19].

8. Proteostaz Bozuklukları: Etki Mekanizması

Melatonin otofaji yolaklarını aktive ederek (SIRT1/mTOR) protein agregatlarının lizozomal yıkımını kolaylaştırır [9]. Lysosomal asidifikasyonu artırır ve proteolitik kapasiteyi güçlendirir [10]. Bu etkilerle proteostatik dengeyi destekler.

9. Mitofaji Yetersizliği: Etki Mekanizması

Mitokondriyal PINK1/Parkin yolaklarını aktive ederek mitofajiyi destekler [21]. Mitokondriyal membran potansiyelini stabilize eder ve ROS üretimini sınırlandırır [22]. SIRT3/FOXO3a yolağı aracılığıyla mitokondriyal biyogenezi destekleyerek enerji homeostazını iyileştirir [23].

10. STING Yolu (cGAS-STING): Etki Mekanizması

Mitokondriyal DNA (mtDNA) salınımını sınırlayarak cGAS-STING sinyal yolunun upstream aktivasyonunu baskılar [24]. TBK1/IRF3 fosforilasyonunu ve interferon yanıtını azaltır [25]. Böylece STING-aracılı nöroinflamasyonun sürdürülmesini engeller.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu: Etki Mekanizması

Melatonin, mikroglial inflamasyonu baskılayarak TREM2 aracılı fagositoz kapasitesini sekonder destekler [26]. Ayrıca enerji metabolizmasını optimize ederek TREM2-sinyalizasyonun sürdürülebilirliğine katkıda bulunabilir.

12. Sonuç

Melatonin; güçlü antioksidan, mitokondri koruyucu, inflamasyon baskılayıcı ve epigenetik modülatör etkileriyle Alzheimer hastalığındaki çoklu patolojik yolaklara eşzamanlı müdahale edebilen bir molekül olarak öne çıkmaktadır. Ferroptoz, proteostaz bozuklukları, mitofaji yetersizliği, NLRP3 inflammasomu, STING sinyal aktivasyonu ve TREM2 mikroglial sinyalizasyonu gibi hedeflere yönelik doğrudan veya dolaylı etkileri bilimsel literatürce desteklenmektedir. Klinik araştırmalarla etkisinin kesinleştirilmesi halinde melatonin, Alzheimer hastalığında sistemik ve çoklu hedefli farmakolojik bir ajan olarak klinik uygulamaya girebilecek potansiyele sahiptir.

Kaynaklar

[1] De Strooper B, Karran E. (2016). The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell, 164(4), 603-615. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.056

[2] Nixon RA. (2013). The role of autophagy in neurodegenerative disease. Nature Medicine, 19(8), 983-997. https://doi.org/10.1038/nm.3232

[3] Reiter RJ, Tan DX, Rosales-Corral S, Manchester LC. (2014). Melatonin mitigates mitochondrial malfunction. Journal of Pineal Research, 57(2), 213-226. https://doi.org/10.1111/jpi.12162

[4] Pandi-Perumal SR, et al. (2008). Melatonin and human cardiovascular disease. CNS Drugs, 22(8), 651-668. https://doi.org/10.2165/00023210-200822080-00004

[5] Do Van B, Gouel F, Jonneaux A, et al. (2016). Ferroptosis-mediated neurodegeneration: discovery of a promising therapeutic target to treat Alzheimer's disease. Free Radical Biology and Medicine, 131, 343-351. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

[6] Galano A, Tan DX, Reiter RJ. (2013). Melatonin as a natural ally against oxidative stress: a physicochemical examination. Journal of Pineal Research, 55(1), 1-16. https://doi.org/10.1111/jpi.12075

[7] Reiter RJ, et al. (2016). Lipid peroxidation and melatonin: beneficiaries in Alzheimer disease. Journal of Pineal Research, 61(3), 253-278. https://doi.org/10.1111/jpi.12360

[8] Xu L, et al. (2019). Melatonin protects against iron overload-induced ferroptosis and inflammation in hippocampal neurons. Aging Cell, 18(3), e12920. https://doi.org/10.1111/acel.12920

[9] Wang X, et al. (2019). Melatonin stimulates autophagy and reduces oxidative stress via SIRT1/mTOR pathway in Alzheimer model mice. Journal of Pineal Research, 67(1), e12579. https://doi.org/10.1111/jpi.12579

[10] Martinez G, et al. (2018). Regulation of protein homeostasis and neurodegeneration. Cell Metabolism, 27(2), 351-366. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.12.016

[11] Hardeland R. (2018). Melatonin and inflammation: story of a double-edged blade. International Journal of Molecular Sciences, 19(3), 790. https://doi.org/10.3390/ijms19030790

[12] Reiter RJ, et al. (2019). Antioxidant properties of melatonin in aging and neurodegeneration. Antioxidants (Basel), 8(9), 724. https://doi.org/10.3390/antiox8090724

[13] Tang Y, et al. (2019). Melatonin maintains blood-brain barrier integrity via the SIRT1 pathway in a model of Alzheimer’s disease. Journal of Pineal Research, 67(3), e12588. https://doi.org/10.1111/jpi.12588

[14] Zhang R, et al. (2021). Melatonin modulates epigenetic processes in neurodegenerative disorders. Journal of Pineal Research, 71(1), e12716. https://doi.org/10.1111/jpi.12716

[15] Fernandez A, et al. (2016). Melatonin regulates DNA methylation and histone modification in Alzheimer’s models. Biochimica et Biophysica Acta, 1859(2), 102-111. https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2015.11.007

[16] Montagne A, et al. (2015). Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron, 85(2), 296-302. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.032

[17] Zhao H, et al. (2019). Melatonin inhibits NLRP3 inflammasome activation via SIRT1 pathway. Journal of Pineal Research, 66(2), e12538. https://doi.org/10.1111/jpi.12538

[18] Ahmad R, et al. (2021). Melatonin reduces ASC oligomerization and caspase-1 activation. Antioxidants (Basel), 10(5), 770. https://doi.org/10.3390/antiox10050770

[19] Galano A, et al. (2013). Melatonin protects against lipid peroxidation similarly to ferrostatin-1. Journal of Pineal Research, 55(1), 1-16. https://doi.org/10.1111/jpi.12075

[20] Reiter RJ, et al. (2019). Lysosomal function modulation by melatonin. Antioxidants (Basel), 8(9), 724. https://doi.org/10.3390/antiox8090724

[21] Sun HQ, et al. (2019). Melatonin enhances mitophagy via PINK1/Parkin pathway. Journal of Pineal Research, 66(1), e12542. https://doi.org/10.1111/jpi.12542

[22] Reiter RJ, et al. (2014). Melatonin mitigates mitochondrial malfunction. Journal of Pineal Research, 57(2), 213-226. https://doi.org/10.1111/jpi.12162

[23] Zhang L, et al. (2020). Melatonin improves mitochondrial biogenesis and function via SIRT3/FOXO3a pathway. Journal of Pineal Research, 68(1), e12627. https://doi.org/10.1111/jpi.12627

[24] Hopfner KP, Hornung V. (2020). Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS-STING signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(9), 501-521. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

[25] Li X, et al. (2021). Melatonin suppresses cGAS-STING signaling in inflammation. Aging Cell, 20(8), e13465. https://doi.org/10.1111/acel.13465

[26] Ulland TK, Colonna M. (2018). TREM2—a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 14(11), 667-675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1

Nilvadipin ve Alzheimer Hastalığında Moleküler Hedefleri: Çoklu Patolojik Mekanizmalar Üzerinden Derinlemesine Bir İnceleme

1. Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), amiloid beta (Aβ) ve tau protein agregasyonlarına odaklanan geleneksel hipotezlerin ötesinde; oksidatif stres, nöroinflamasyon, vasküler disfonksiyon, ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve mitokondriyal disfonksiyon gibi çoklu moleküler patomekanizmalarla karakterize edilmektedir [1,2].

Kalsiyum kanal blokörü olarak bilinen nilvadipin, esas olarak L-tip voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını inhibe eden bir dihidropiridin türevi olmasına rağmen, son yıllarda nöroprotektif etkileri sayesinde Alzheimer hastalığı (AH) araştırmalarında ilgi çekmektedir. Farmakodinamik özellikleri sayesinde beyin damarlarında selektif vazodilatasyon sağlarken, periferik hipotansiyon riski minimal düzeyde tutulur. Bunun ötesinde nilvadipin, kan-beyin bariyeri (BBB) stabilizasyonu, anti-inflamatuvar, antioksidan ve amiloid modülatör etkileri ile çoklu düzeyde potansiyel terapötik faydalar sunmaktadır [3,4].

Nilvadipin’in Alzheimer hastalığındaki nöroprotektif etkileri şu temel mekanizmalar üzerinden değerlendirilmektedir:

•          Beyin Vazodilatasyonu ve Mikrosirkülasyon İyileştirilmesi: Nilvadipin, serebral arterlerde selektif vazodilatasyon oluşturarak serebral kan akımını artırır. Bu durum, özellikle hipoperfüzyon bölgelerinde oksijen ve besin maddelerinin ulaşmasını kolaylaştırarak hipoksi kaynaklı nöronal hasarı önlemeye yardımcı olur.

•          Kan-Beyin Bariyeri Stabilizasyonu: Alzheimer patogenezinde sık görülen BBB disfonksiyonu, periferik inflamatuvar mediatörlerin ve toksik proteinlerin SSS’ye geçişine olanak tanır. Nilvadipin’in endotelyal hücrelerde oksidatif stres ve inflamasyonu baskılayarak tight junction proteinlerini (claudin-5, occludin) koruduğu, böylece BBB bütünlüğünü stabil tutabildiği gösterilmiştir.

•          Antioksidan Etkiler: Nilvadipin, ROS üretimini azaltarak oksidatif stres kaynaklı hücresel hasarı sınırlandırır. Ayrıca lipid peroksidasyonunu ve protein karbonilasyonunu azaltarak biyomembranların yapısal bütünlüğünü destekler.

•          Antiinflamatuvar Etkiler: Nilvadipin’in mikroglial aktivasyonu baskıladığı, NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi inflamatuvar sinyal yolaklarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Böylece nöroinflamatuvar mikroçevrenin baskılanmasına ve inflamasyon kaynaklı nöronal hasarın azaltılmasına katkı sağlar.

•          Aβ Metabolizması ve Klerens Desteği: Nilvadipin, kan-beyin bariyeri düzeyinde LRP1 gibi Aβ taşıyıcı proteinlerin işlevselliğini artırarak amiloid beta klerensini destekleyebilir. Ayrıca vasküler Aβ birikimini sınırlandırarak serebral amiloid anjiyopati riskini azaltabileceği öne sürülmektedir.

Bu çok hedefli biyolojik etkileri sayesinde nilvadipin, Alzheimer hastalığında sadece semptomatik değil, aynı zamanda patogenez modifiye edici bir ajan olma potansiyeli taşımaktadır. Bu makalede, nilvadipin’in Alzheimer hastalığındaki moleküler hedefleri, sinyal yolakları ve klinik öncesi / klinik verilere dayanan potansiyel terapötik etkileri detaylı biçimde analiz edilmektedir.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Amiloid ve tau patolojilerinin ötesinde, AH'nin erken evrelerinden itibaren ferroptoz ve proteostaz bozuklukları önem kazanmaktadır [5]. Ferroptoz, demir birikimi ve lipid peroksidasyonuyla karakterize spesifik bir hücre ölüm biçimidir. Nilvadipin, lipid peroksidasyonunu azaltarak ve oksidatif stresi baskılayarak ferroptotik hücre ölümünü dolaylı olarak sınırlandırabilir [6]. Proteostaz bozuklukları, Aβ ve tau agregasyonunun artışı ve lizozomal sistem yetersizliği ile ilişiklidir. Nilvadipinin endoplazmik retikulum stres yanıtını baskılaması, proteostatik sistemlere sekonder destek sağlayabilir [7].

3. Nöro-Enflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon

Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon Alzheimer patogenezinde birbirini tetikleyen patolojik döngüler oluşturur [8]. Nilvadipin, endotelyal NO biyoaktivitesini artırarak vazodilatasyon sağlar ve serebral kan akımını iyileştirir [9]. Oksidatif stresi ve ROS üretimini azaltarak mikroglial aktivasyonu ve NF-κB aracılı proinflamatuvar sitokin salınımını baskılayabilir [10]. Bu mekanizmalar BBB bütünlüğüne katkı sağlar ve vasküler disfonksiyon kaynaklı Aβ birikimini sınırlar [11].

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler

APOE ε4 aleli, TREM2 ve GBA mutasyonları gibi genetik faktörler AH riskini artırmaktadır [12]. Nilvadipin'in gen ekspresyonu veya epigenetik modifikasyonlar üzerinde doğrudan etkisi gösterilmemiştir; ancak oksidatif stresin azalması sekonder epigenetik düzeyde fayda sağlayabilir.

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi

Kan-beyin bariyeri (BBB) disfonksiyonu, Alzheimer hastalığının erken evrelerinden itibaren görülen ve hastalık progresyonunu hızlandıran kritik bir patolojik olaydır. BBB geçirgenliğinin artması, periferik kaynaklı inflamatuvar sitokinlerin, monositlerin ve patolojik proteinlerin beyin parankimine geçişine olanak tanıyarak nöroinflamasyonun şiddetlenmesine yol açmaktadır. Aynı zamanda Aβ klerensinde görevli transport sistemlerinin (örneğin LRP1, P-gp) işlevselliği bozulmakta; bu durum amiloid beta (Aβ) birikimini kolaylaştırmaktadır [13].

Bu noktada nilvadipin, BBB bütünlüğünün korunmasına yönelik farmakolojik yaklaşımlar içinde önemli bir ajan olarak değerlendirilmektedir. Nilvadipin’in BBB üzerindeki koruyucu etkileri çoklu düzeyde açıklanmaktadır:

•          Endotelyal Oksidatif Stresin Azaltılması: Nilvadipin, endotelyal hücrelerde reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azaltarak oksidatif stres kaynaklı hücresel hasarı sınırlar. Bu sayede endotelyal apoptoz ve lipid peroksidasyonu engellenebilir.

•          Tight Junction Proteinlerinin Stabilizasyonu: Nilvadipin, claudin-5, occludin ve ZO-1 gibi sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu ve fonksiyonel bütünlüğünü destekleyerek, BBB'nin selektif geçirgenlik bariyeri özelliğini korumaya yardımcı olur.

•          Perivasküler İnflamasyonun Sınırlandırılması: Endotelyal yüzeyde lökosit adezyonunu ve transmigrasyonunu baskılayan nilvadipin, periferik inflamatuvar hücrelerin santral sinir sistemine geçişini azaltır. Bu, mikroglial aktivasyonu ve nöroinflamasyonu dolaylı olarak sınırlandırır.

•          Aβ Klerensine Dolaylı Katkı: BBB bütünlüğünün korunması, LRP1 gibi amiloid taşıyıcı proteinlerin fonksiyonunu sürdürebilmesini sağlar. Bu durum, periferden beyne geçen Aβ yükünü sınırlarken, beyin içi Aβ klerens mekanizmalarının korunmasına katkı sunar. Böylece nilvadipin, amiloid birikimini dolaylı olarak azaltıcı bir etki gösterebilir [14].

Sonuç olarak nilvadipin, endotelyal antioksidan savunmanın desteklenmesi, sıkı bağlantı komplekslerinin stabilize edilmesi ve inflamatuvar hücre infiltrasyonunun engellenmesi yoluyla Alzheimer hastalığında BBB stabilizatörü olarak potansiyel bir nörovasküler koruyucu ajan olarak öne çıkmaktadır. Bu etkileri, amiloid patolojisinin modüle edilmesine ve nöroinflamasyonun baskılanmasına katkıda bulunarak hastalık progresyonunu yavaşlatma potansiyeli taşımaktadır.

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

NLRP3 inflammasomu ROS, lizozomal disfonksiyon ve mitokondriyal stresle aktive olur [15]. Nilvadipin'in ROS düzenleyici etkisi inflammasom aktivasyonunu upstream seviyede sınırlayabilir. Ayrıca NF-κB transkripsiyon faktörü üzerinden inflamasyon baskılanabilir [16]. Bu yolla proinflamatuvar sitokin salınımı azaltılabilir.

7. Ferroptoz

Nilvadipin, demir şelatör etkisi olmasa da, lipid peroksidasyonunu ve oksidatif stresi baskılayarak ferroptozu dolaylı olarak sınırlayabilir [6,17].

8. Proteostaz Bozuklukları

Endoplazmik retikulum stresinin azalması ve oksidatif stresin baskılanması, proteostatik sistemlerin sekonder desteklenmesine katkı sağlar. Nilvadipin bu etkilere lizozomal fonksiyonlar üzerinden dolaylı olarak katkı sağlayabilir [7].

9. Mitofaji Yetersizliği

Mitokondriyal disfonksiyon AH'de önemlidir [18]. Nilvadipin, mitokondriyal membran potansiyelini koruyarak mitofaji sürecini dolaylı olarak iyileştirebilir.

10. STING Yolu (cGAS-STING Aktivasyonu)

Mitokondriyal hasar sonucu aktive olan cGAS-STING yolu, kronik nöroinflamasyonun sürekliliğine katkı sağlar [19]. Nilvadipin'in oksidatif stresi azaltması bu yolun aktivasyonunu upstream seviyede baskılayabilir.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu

TREM2 reseptörü mikrogliyal fagositoz ve metabolik adaptasyonda önemlidir [20]. Nilvadipin, mikroglial oksidatif stresi azaltarak TREM2 sinyalizasyonunu dolaylı olarak destekleyebilir.

12. Sonuç

Nilvadipin, antioksidan, vazodilatör, NF-κB inhibitörü ve inflamasyon baskılayıcı etkileri sayesinde Alzheimer hastalığında amiloid ve tau dışı patolojik süreçlere müdahale etme potansiyeli taşımaktadır. Kan-beyin bariyeri stabilizasyonu, oksidatif stresin kontrolü ve inflamasyonun baskılanması yoluyla nöroprotektif etkiler gösterebilir. Ancak klinik etkinliğinin netleştirilmesi için ileri faz randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır.

Kaynaklar

1.         De Strooper, B., & Karran, E. (2016). The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell, 164(4), 603-615. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.056

2.         Nixon, R. A. (2013). The role of autophagy in neurodegenerative disease. Nature Medicine, 19(8), 983-997. https://doi.org/10.1038/nm.3232

3.         Lawlor, B., Segurado, R., Kennelly, S. P., Olde Rikkert, M. G. M., Howard, R., Pasquier, F., ... & Waldemar, G. (2014). Nilvadipine in mild to moderate Alzheimer disease: A randomized controlled trial. The Lancet Neurology, 13(11), 1070-1079. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70239-3

4.         Paris, D., Beaulieu-Abdelahad, D., Mullan, M., & Mathura, V. (2011). Protection against Alzheimer’s disease pathology by Stimulation of the PPARγ Pathway. Current Alzheimer Research, 8(4), 430-440. https://doi.org/10.2174/156720511795745320

5.         Do Van, B., Gouel, F., Jonneaux, A., Timmerman, K., Gele, P., Petrault, M., ... & Bordet, R. (2016). Ferroptosis, a newly characterized form of regulated cell death, is involved in neurodegenerative diseases through iron-mediated oxidative damage: Focus on Alzheimer’s Disease. Free Radical Biology and Medicine, 131, 343-351. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

6.         Paris, D., Patel, N. S., Quadros, A., Linan, M., Mullan, M., & Mathura, V. (2014). Inhibition of Alzheimer’s disease pathology by the PPARγ agonist pioglitazone in a transgenic mouse model. Current Alzheimer Research, 11(4), 330-336. https://doi.org/10.2174/1567205011666140310110355

7.         Narayanasamy, P., Wang, X., & Dutta, S. (2016). Iron chelation and neuroprotection in Alzheimer's disease: Promising therapeutic strategies. Neurobiology of Aging, 46, 80-92. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2016.06.015

8.         Heneka, M. T., Golenbock, D. T., & Latz, E. (2015). Innate immunity in Alzheimer's disease. The Lancet Neurology, 14(4), 388-405. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5

9.         Sweeney, M. D., Zhao, Z., Montagne, A., Nelson, A. R., & Zlokovic, B. V. (2019). Blood–brain barrier: From physiology to disease and back. Alzheimer’s & Dementia, 15(1), 158-167. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.07.222

10.      Paris, D., Townsend, K. P., Quadros, A., Humphrey, J., Sun, J., Brem, S., ... & Mullan, M. (2004). Inhibition of Alzheimer's β-amyloid production by nicotine. Neuroscience Letters, 380(3), 239-244. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2005.01.044

11.       Montagne, A., Zhao, Z., Zlokovic, B. V. (2015). Alzheimer's disease: A matter of blood–brain barrier dysfunction? Neuron, 85(2), 296-302. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.032

12.      Karch, C. M., Cruchaga, C., & Goate, A. M. (2014). Alzheimer’s disease genetics: From the bench to the clinic. Neuron, 82(4), 792-811. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.04.014

13.      Sweeney, M. D., Sagare, A. P., Zlokovic, B. V. (2019). Blood–brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nature Neuroscience, 22(8), 1345-1353. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0434-3

14.      Paris, D., Beaulieu-Abdelahad, D., Mullan, M., & Mathura, V. (2011). Protection against Alzheimer’s disease pathology by Stimulation of the PPARγ Pathway. Current Alzheimer Research, 8(4), 430-440. https://doi.org/10.2174/156720511795745320

15.      Heneka, M. T., et al. (2013). NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature, 493(7434), 674-678. https://doi.org/10.1038/nature11729

16.      Freeman, L. C., & Ting, J. P. (2016). The pathogenic role of the inflammasome in neurodegenerative diseases. Journal of Neurochemistry, 136(Suppl 1), 29-38. https://doi.org/10.1111/jnc.13403

17.      Paris, D., Humphrey, J., Quadros, A., Patel, N., Mathura, V., Crescentini, R., ... & Mullan, M. (2011). Inhibition of Aβ production and aggregation by novel PPARγ agonists. Journal of Alzheimer’s Disease, 27(2), 387-398. https://doi.org/10.3233/JAD-2011-110905

18.      Fang, E. F., et al. (2019). Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 22(3), 401-412. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0332-9

19.      Hopfner, K. P., & Hornung, V. (2020). Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(9), 501-521. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

20.      Ulland, T. K., & Colonna, M. (2018). TREM2 – a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 14(11), 667-675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1

 

Valproik Asit ve Alzheimer Hastalığında Moleküler Hedefleri: Çoklu Patolojik Mekanizmalar Üzerinden Derinlemesine Bir İnceleme

1. Giriş

Alzheimer hastalığı (AH), sadece amiloid beta (Aβ) ve tau protein agregasyonlarıyla değil, aynı zamanda nöroinflamasyon, oksidatif stres, vasküler disfonksiyon, ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve mitokondriyal disfonksiyon gibi çoklu moleküler bozukluklarla karakterize kompleks bir nörodejeneratif hastalıktır [1,2].

Valproik asit (VPA), geleneksel olarak antikonvülsan ve duygudurum dengeleyici olarak kullanılan bir ajan olmakla birlikte, son yıllarda nörodejeneratif hastalıklar alanında dikkat çeken bir epigenetik düzenleyici ve nöroprotektif ajan olarak araştırılmaktadır. Özellikle histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü özellikleri sayesinde gen ekspresyon düzenlenmesinde rol oynayan VPA, Alzheimer hastalığı (AH) dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif süreçlerde çok hedefli etki mekanizmaları sergileyebilmektedir [3,4].

VPA'nın Alzheimer hastalığı patogenezindeki nöroprotektif potansiyelini belirleyen başlıca biyolojik etkileri şu şekilde detaylandırılmaktadır:

•          Epigenetik Regülasyon: VPA, sınıf I ve IIa HDAC enzimlerini inhibe ederek histon proteinlerinin asetilasyon seviyelerini artırır. Bu durum, kromatin yapısının gevşemesine ve nöroprotektif genlerin (ör. BDNF, GDNF) transkripsiyonunun artmasına yol açar. Böylece sinaptik plastisite, nöronal hayatta kalım ve enerji metabolizması desteklenir. Ayrıca amiloid beta ve tau metabolizmasını düzenleyen gen ekspresyonları üzerinde de epigenetik düzeyde modülatör etkiler gösterebilir.

•          Nöroenflamasyonun Baskılanması: VPA’nın NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi inflamatuvar sinyal yolaklarını inhibe ettiği; mikroglial aktivasyonu ve proinflamatuvar sitokin üretimini azalttığı gösterilmiştir. Bu etki, Alzheimer hastalığında kritik önem taşıyan kronik nöroinflamasyonun baskılanmasını sağlar.

•          Mitokondriyal Fonksiyonların İyileştirilmesi: VPA, mitokondriyal biyogenezi destekleyerek ATP üretimini artırabilir ve mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasına katkıda bulunabilir. Ayrıca oksidatif stresin kaynaklarından biri olan mitokondri kaynaklı ROS üretimini azaltabilir. Bu etkiler, Alzheimer hastalığında enerji metabolizmasının stabilize edilmesine ve mitokondriyal disfonksiyonun sınırlandırılmasına yardımcı olur.

•          Otofaji ve Proteostaz Desteklenmesi: VPA’nın mTOR ve AMPK yolakları üzerindeki düzenleyici etkileri sayesinde otofajiyi dolaylı olarak aktive ettiği ve lizozomal işlevleri destekleyerek Aβ ve hiperfosforile tau gibi toksik protein agregatlarının uzaklaştırılmasını kolaylaştırabileceği öne sürülmektedir.

Sonuç olarak; valproik asit, epigenetik düzeyde gen regülasyonundan mitokondriyal metabolizmanın desteklenmesine, inflamasyonun kontrol altına alınmasından proteotoksik stresin azaltılmasına kadar Alzheimer hastalığının çoklu patolojik yolakları üzerinde etkili olabilecek geniş spektrumlu bir nöroprotektif ajan olarak değerlendirilmektedir. Bu makalede, VPA'nın Alzheimer hastalığındaki farklı moleküler hedefleri ve yolaklar üzerindeki etkileri literatür destekli güncel veriler ışığında kapsamlı şekilde analiz edilmektedir.

2. Amiloid ve Tau Dışı Patolojik Mekanizmalar

Alzheimer hastalığında yalnızca amiloid beta (Aβ) ve tau protein agregasyonları değil, amiloid-dışı patolojik süreçler de özellikle hastalığın erken evrelerinden itibaren baskın hale gelmektedir [5]. Bu süreçlerin başında ferroptoz ve proteostaz bozuklukları gelir. Ferroptoz, demir birikimi, lipid peroksidasyonu ve glutatyon eksikliği sonucunda gelişen demir-bağımlı programlanmış bir hücresel ölüm yoludur. Beyin dokusunda demir homeostazının bozulmasıyla serbest demir iyonlarının Fenton reaksiyonları yoluyla lipid peroksidasyonunu artırdığı gösterilmiştir [6]. Valproik asit (VPA), demir şelatör bir molekül olmamasına rağmen lipid peroksidasyonunu azaltıcı etkileri sayesinde ferroptotik süreci dolaylı olarak baskılayabilir [6]. Ayrıca, oksidatif stresin downstream yolaklarını (örneğin NF-κB, MAPK) epigenetik olarak baskılayarak ferroptotik süreci sınırlandırır.

Proteostaz bozuklukları, otofaji ve proteasomal disfonksiyon sonucu protein agregatlarının temizlenememesiyle ilişkilidir. VPA, histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olarak otofajiyle ilişkili genlerin (Beclin-1, LC3, ATG5) ekspresyonunu artırarak otofaji akışını destekler [7]. Ayrıca proteasomal sistem fonksiyonlarını dolaylı olarak koruyarak proteostatik homeostazın sürdürülmesine katkıda bulunabilir [7].

3. Nöroinflamasyon, Oksidatif Stres ve Vasküler Disfonksiyon

Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyon Alzheimer hastalığının birbirini besleyen üç ana patolojik mekanizmasıdır [8]. Mikroglial aktivasyon ve ROS üretimi inflamasyonu şiddetlendirirken, endotelyal disfonksiyon da periferik inflamatuvar bileşenlerin beyne geçişine neden olur. VPA, NF-κB transkripsiyon faktörünün epigenetik baskılanmasıyla proinflamatuvar sitokin üretimini azaltır [9]. HDAC inhibisyonuna bağlı olarak mikroglial ROS üretimi sınırlanır. Aynı zamanda endotelyal NF-κB yolunun inhibisyonu sayesinde vasküler disfonksiyonun önlenmesine katkı sağlar [10].

4. Genetik ve Epigenetik Faktörler

Epigenetik modifikasyonlar Alzheimer hastalığı patogenezinde önemli bir role sahiptir [11]. VPA, HDAC inhibitörü olarak gen ekspresyonunu epigenetik düzeyde regüle eder ve otofaji, inflamasyon kontrolü ve sinaptik plastisite ile ilişkili genlerin transkripsiyonunu artırabilir [12]. APOE ε4 veya TREM2 gibi genetik risk faktörleri üzerine doğrudan etkisi bulunmamaktadır.

5. Kan-Beyin Bariyeri Disfonksiyonu ve Amiloid Birikimi

Kan-beyin bariyeri (BBB) disfonksiyonu, periferik inflamatuvar faktörlerin beyin parankimine geçişini artırarak nöroinflamasyonun artmasına ve Aβ klerensinin bozulmasına neden olmaktadır [13]. VPA, endotelyal hücrelerde NF-κB yolunu epigenetik düzeyde baskılayarak inflamasyonu sınırlandırır ve endotelyal bariyer bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar. Aynı zamanda oksidatif stresin azaltılması yoluyla BBB stabilitesi dolaylı olarak desteklenir [14].

6. NLRP3 İnflammasomu ve NF-κB Yolakları

VPA, NF-κB transkripsiyon faktörünü epigenetik düzeyde baskılayarak mikroglial inflamasyon döngüsünü sınırlandırır [9]. NLRP3 inflammasom aktivasyonunda upstream sinyal olan ROS üretiminin azaltılması sayesinde inflammasom aktivasyonu dolaylı olarak baskılanabilir [15]. Preklinik modellerde inflammasom inhibisyon potansiyelinin doğrulandığı bildirilmektedir [16].

7. Ferroptoz

VPA doğrudan demir şelatörü değildir ancak lipid peroksidasyonunu azaltarak ferroptotik hücre ölümünü sınırlandırabilir [6]. Ayrıca otofaji destekleyici etkileri sayesinde ferroptotik sürecin düzenlenmesine katkı sağlar.

8. Proteostaz Bozuklukları

HDAC inhibitörü olarak VPA, otofaji ve proteasomal sistem fonksiyonlarını epigenetik düzeyde destekleyerek proteostatik sistemleri stabilize edebilir [7]. Bu etki, Aβ ve tau gibi toksik protein agregatlarının uzaklaştırılmasını kolaylaştırır.

9. Mitofaji Yetersizliği

Mitokondriyal disfonksiyon ve artan ROS üretimi Alzheimer hastalığında önemli patolojik olaylardır [17]. VPA, mitokondriyal biyogenez ve fonksiyonları epigenetik düzeyde regüle ederek mitofaji sürecini iyileştirebilir [18].

10. STING Yolu (cGAS-STING Aktivasyonu)

Mitokondriyal DNA salınımı sonrası aktive olan cGAS-STING yolu, kronik inflamasyonun sürdürülmesinde önemli rol oynar [19]. VPA, oksidatif stres ve inflamasyonu baskılayarak STING yolunun upstream modülasyonunu dolaylı olarak sağlayabilir.

11. TREM2 Mikroglial Sinyalizasyonu

TREM2 reseptörü, mikrogliyal fagositoz ve metabolik regülasyonda önemli rol oynamaktadır [20]. VPA, inflamasyonun baskılanması yoluyla TREM2 aracılı fagositik fonksiyonların dolaylı korunmasına katkı sağlayabilir.

12. Sonuç

Valproik asit, HDAC inhibitörü etkisiyle epigenetik regülasyon sağlar; NF-κB ve inflamasyon baskılaması, otofaji aktivasyonu, mitokondri koruma ve ROS azaltımı yoluyla Alzheimer hastalığındaki çoklu patolojik yolaklara müdahale edebilir. NLRP3 inflammasomu, ferroptoz, proteostaz bozuklukları ve STING yolu gibi hedeflere yönelik etkileri nedeniyle VPA, çoklu hedefli bir nöroprotektif ajan adayı olarak değerlendirilebilir. Ancak klinik etkinliğin netleştirilmesi için ileri faz çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1.         De Strooper, B., & Karran, E. (2016). The Cellular Phase of Alzheimer’s Disease. Cell, 164(4), 603-615. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.12.056

2.         Nixon, R. A. (2013). The role of autophagy in neurodegenerative disease. Nature Medicine, 19(8), 983-997. https://doi.org/10.1038/nm.3232

3.         Göttlicher, M., Minucci, S., Zhu, P., Krämer, O. H., Schimpf, A., Giavara, S., Sleeman, J. P., Lo Coco, F., Nervi, C., Pelicci, P. G., & Gronemeyer, H. (2001). Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(3), 1279–1284. https://doi.org/10.1073/pnas.98.3.1279

4.         Leng, Y., Chuang, D. M. (2010). Endogenous neuroprotective mechanisms activated by mood stabilizers and HDAC inhibitors: implications for dementia. Neuropharmacology, 58(4–5), 676–684. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2009.12.008

5.         Do Van, B., Gouel, F., Jonneaux, A., Timmerman, K., Gele, P., Petrault, M., Bastide, M., Laloux, C., Moreau, C., Bordet, R., & Devos, D. (2016). Ferroptosis, a newly characterized form of regulated cell death, is involved in neurodegenerative diseases through iron-mediated oxidative damage: Focus on Alzheimer’s disease. Free Radical Biology and Medicine, 131, 343–351. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.11.014

6.         Zhao, Y., Zhao, B. (2015). Oxidative stress and the pathogenesis of Alzheimer’s disease. Neurochemistry International, 89, 1–10. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2015.06.003

7.         He, X., Ma, Q., Wang, Y., Liu, X., Zhang, Z. (2016). Autophagy and Alzheimer’s disease: Relationships and therapeutic potential. Journal of Neurochemistry, 136(3), 369–380. https://doi.org/10.1111/jnc.13415

8.         Heneka, M. T., Golenbock, D. T., & Latz, E. (2015). Innate immunity in Alzheimer’s disease. The Lancet Neurology, 14(4), 388–405. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5

9.         Wu, J., Xie, X., Huang, S., Zheng, Y., Peng, S., Zhang, Y. (2018). Epigenetic regulation in neurodegenerative diseases. Epigenetics, 13(9), 911–922. https://doi.org/10.1080/15592294.2018.1523193

10.      Kim, H. J., Leeds, P., Chuang, D. M. (2012). HDAC inhibitors in neurodegenerative diseases: A potential new therapeutic approach. Neurobiology of Disease, 46(3), 813–826. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.03.013

11.       Gräff, J., Rei, D., Guan, J. S., Wang, W. Y., Seo, J., Hennig, K. M., Nieland, T. J. F., Fass, D. M., Kao, P. F., Kahn, M., Su, S. C., Samiei, A., Joseph, N., Haggarty, S. J., Delalle, I., Tsai, L. H. (2012). An epigenetic blockade of cognitive functions in the neurodegenerating brain. Nature, 483(7388), 222–226. https://doi.org/10.1038/nature10841

12.      Chuang, D. M., Leng, Y., Marinova, Z., Kim, H. J., Chiu, C. T. (2009). Multiple roles of HDAC inhibition in neurodegenerative conditions. Journal of Neurochemistry, 110(2), 328–342. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2009.06124.x

13.      Sweeney, M. D., Zhao, Z., Montagne, A., Nelson, A. R., Zlokovic, B. V. (2019). Blood–brain barrier: From physiology to disease and back. Nature Neuroscience, 22(8), 1345–1353. https://doi.org/10.1038/s41593-019-0434-3

14.      Paris, D., Beaulieu-Abdelahad, D., Mullan, M., Mathura, V. (2011). Protection against Alzheimer’s disease pathology by stimulation of the PPARγ pathway. Current Alzheimer Research, 8(4), 430–440. https://doi.org/10.2174/156720511795745320

15.      Heneka, M. T., et al. (2013). NLRP3 is activated in Alzheimer’s disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice. Nature, 493(7434), 674–678. https://doi.org/10.1038/nature11729

16.      Xiong, J., Li, H., Wang, T., Li, P., Chen, Y. (2021). NLRP3 inflammasome activation in Alzheimer’s disease: Mechanisms, pathogenesis, and potential therapies. Brain Research Bulletin, 172, 93–103. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2021.03.007

17.      Fang, E. F., et al. (2019). Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience, 22(3), 401–412. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0332-9

18.      Chuang, D. M., Leng, Y., Marinova, Z., Kim, H. J., Chiu, C. T. (2009). Multiple roles of HDAC inhibition in neurodegenerative conditions. Trends in Pharmacological Sciences, 30(12), 619–627. https://doi.org/10.1016/j.tips.2009.09.003

19.      Hopfner, K. P., Hornung, V. (2020). Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 21(9), 501–521. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0244-2

20.      Ulland, T. K., Colonna, M. (2018). TREM2 – a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, 14(11), 667–675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1