MiGREN HASTALIĞININ iLAÇ TEDAViSiNDE KULLANILMAK üZERE GELiŞTİiRiLMiŞ BiR KOMPOZiSYON

MiGREN HASTALIĞININ iLAÇ TEDAViSiNDE KULLANILMAK üZERE GELiŞTİiRiLMiŞ BiR KOMPOZiSYON

Buluş; Migren rahatsızlığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Tolmetin (1) 3x1, Piroxicam (2) 2x1 ve İbuproxam (3) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Migren, dünya nüfusunun yaklaşık %12’sini etkileyen, tekrarlayıcı ve genellikle tek taraflı baş ağrısı ataklarıyla karakterize kronik bir nörolojik hastalıktır. Bu ataklar; bulantı, fotofobi, fonofobi ve bazen aura gibi nörosensoriyel belirtilerle birlikte seyreder. Migren, yalnızca bir ağrı bozukluğu değil, aynı zamanda trigeminal vasküler sistem, nöroinflamasyon, vasküler tonus ve santral duyusal işleme süreçlerindeki karmaşık etkileşimlerin sonucu olarak kabul edilmektedir. Genetik yatkınlık, hormonal faktörler, çevresel tetikleyiciler ve merkezi sinir sistemindeki nörotransmitter dengesizlikleri (özellikle serotonin) patogenezde kritik rol oynar. Bu bağlamda migren, hem nörovasküler hem de nöroinflamatuvar temelleriyle modern nörolojinin en karmaşık ağrılı bozukluklarından biridir.

Migren rahatsızlığının medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar ve dozları

1.         Tolmetin 3x1

2.         Piroxicam 2x1

3.         İbuproxam 1x1

Migren rahatsızlığının ilaç tedavi özellikleri:

1.         Tedavi süresi 10 – 15 gün kullanılabilir

2.         Piroxicam her gün kullanılacak

3.         Tolmetin ve İbuproxam gün aşırı dönüşümlü değiştirilerek kullanılmalı

4.         Tedavi başarı beklentisi % 80 – 90

5.         Migren şikayetleri nüks ederse tedavi protokolü aynen tekrarlanabilir

Migren rahatsızlığının ilaç tedavisine destek tedaviler:

1.         Proloterapi geçerlidir; 5 – 8 seans gerekirse en fazla 12 seans uygulanabilir.

2.         Mezoterapi geçerlidir; gün aşırı 10 seans

3.         Manuel terapi geçerlidir; 15 – 21 seans

4.         Tıbbi Masaj Doktor Teker Masaj Kremi geçerli, her bir bölgeye günde iki defa 15 – 21 gün (her bir bölge için).

5.         Postural düzenleme geçerli, üç haftada bir takip ve kontrol edilmeli.

6.         Akupunktur geçerli olabilir

7.         Mikrosirkülasyon geçerli olabilir

8.         Bitkisel karışım tedavisi yok

9.         Ozon terapi geçerli değil

10.      Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapi uygulandıktan sonra verilebilir

11.       Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

12.      Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra uygun olabilir.

Migren Tedavisinde Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam Kombinasyonuna Dayalı Kısa Süreli İlaç Protokolü: Teorik ve Farmakolojik Değerlendirme

Migren tedavisinde farmakolojik stratejilerin çoğu, ya akut nöbetin bastırılmasına ya da profilaksinin sağlanmasına yöneliktir. NSAİİ'ler, özellikle erken fazda inflamatuvar süreçlerin modülasyonu ve nöropeptid salınımının baskılanması yoluyla etkili olabilir. Bu bağlamda, Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi ajanların sinerjistik biçimde kullanımını içeren kısa süreli, döngüsel protokol; multidinamik etki profili nedeniyle dikkat çekmektedir.

1. Kısa Süreli Kullanım: 10–15 Günlük Tedavi Penceresi

NSAİİ'lerin uzun süreli kullanımının gastrointestinal, renal ve kardiyovasküler yan etkileri göz önüne alındığında; 10–15 günle sınırlı, akut dönem hedefli bir tedavi penceresi, hem klinik güvenlik hem de terapötik etkinlik açısından rasyoneldir [6,14]. Bu süre, migrenin inflamatuvar evrelerini baskılamak ve nöronal hassasiyeti geri çevirmek için yeterli bir zaman dilimi olarak kabul edilir. Aynı zamanda santral sensitisizasyonun oturmasını önleyecek kadar erken bir müdahale aralığı sunar [10,19].

2. Piroxicam’ın Günlük Kullanımı

Piroxicam, uzun yarı ömrü (yaklaşık 50 saat) sayesinde plazma düzeylerinde sabit bir COX-2 baskısı sağlayarak sistemik inflamatuvar yükü düşürür [15]. Bu özellik, hem CSD eşik değerini yükseltir hem de CGRP kaynaklı nöropeptid salınımını sürekli düzeyde baskılar [2,12]. Piroxicam’ın günlük kullanımı, inflamatuvar eşiklerin stabil tutulmasını ve diğer ilaçların dönüşümlü kullanılmasına zemin hazırlayacak bir “farmakolojik taban” oluşturur. Bu da sinaptik hassasiyetin bastırılmasını sürekli kılar.

3. Tolmetin ve İbuproxam’ın Gün Aşırı Değişimli Kullanımı

Tolmetin, özellikle NLRP3 inflamasyonu ve mikrogliyal aktivasyon üzerine etkili kısa yarı ömürlü bir NSAİİ olarak bilinirken [4,14]; İbuproxam’ın metabolik dengeleyici ve ROS baskılayıcı etkileri ön plandadır [6,15]. Gün aşırı döngüsel kullanımları, farmakodinamik tolerans gelişimini sınırlandırır ve farklı moleküler yolaklara dönüşümlü etki ederek farmakolojik “çok hedefli rotasyonel tedavi” modeli sağlar.

Bu yöntem, aynı zamanda karaciğer ve böbrek üzerindeki yükün tek bir ajanla yoğunlaşmasını önler. Her iki ajanın farklı COX izoformlarına afinitesi ve sistemik etkilerinin değişkenliği, bu dönüşümlü stratejiyi teorik olarak destekler. Ayrıca bu protokol, hem eksitotoksisiteye karşı (Tolmetin) hem de oksidatif strese karşı (İbuproxam) hedefe yönelik müdahaleyi optimize eder [7,16].

Teorik Katkı

Bu tedavi protokolü, geleneksel NSAİİ kullanımının ötesine geçerek, migrenin çok katmanlı patofizyolojisine dinamik, zamana duyarlı ve çok hedefli bir farmakolojik müdahale modeli sunmaktadır. Protokolde yer alan Piroxicam’ın günlük sabit doz uygulaması, uzun yarı ömrü sayesinde bazal inflamatuvar yükün sürekli baskılanmasına olanak tanır. Bu, kortikal yayılma depresyonu (CSD), CGRP salınımı ve mikrogliyal aktivasyon gibi erken faz mekanizmaların sürekli kontrol altında tutulmasını sağlar [2,11,15].

Bununla birlikte, Tolmetin ve İbuproxam’ın gün aşırı dönüşümlü kullanımı, ilaç toleransını önlemeye yönelik farmakolojik rotasyon ilkesine dayanır. Her iki ajanın farklı farmakodinamik profilleri—örneğin Tolmetin’in inflamatuvar sitokin ekspresyonunu azaltması ve İbuproxam’ın oksidatif stres modülasyonuna katkısı—migrenin farklı moleküler alt basamaklarını ardışık şekilde hedefleme imkânı sunar [4,6,16].

Bu protokolün özgün teorik gücü, farmakokinetik çeşitlilik ve yolak bazlı hedeflemeyi aynı anda entegre etmesidir. Tedavi planı, merkezi sinir sisteminde oluşan inflamatuvar yanıtı sadece baskılamakla kalmayıp, aynı zamanda iyon kanallarındaki eksitabiliteyi düşürerek ve mitokondriyal stabiliteyi destekleyerek migrenin hem başlatıcı hem de sürdürücü mekanizmalarını modüle etmeye yöneliktir.

Kısa süreli (10–15 gün) sınırlı tedavi penceresi, hem yan etki profilinin düşürülmesi hem de sistemik yükün minimize edilmesi açısından önemli bir avantaj sağlar. Böylece kronik NSAİİ kullanımına bağlı gastrointestinal, renal veya kardiovasküler riskler en aza indirilirken, akut dönemde migrenin ilerleyişi hedefe yönelik bir şekilde durdurulabilir [6,14].

Ayrıca bu model, kombinasyon terapisinin zamanlamaya duyarlı, biyolojik ritme uygun ve yolak-temelli bir örneğini sunması açısından, anti-migren tedavilerinde teorik olarak yeni bir paradigmayı temsil etmektedir. Moleküler farmakoloji açısından bakıldığında, inflamatuvar ve nörovasküler yanıtların "dalgalı" yapısına uygun şekilde optimize edilmiş bu protokol; bireyselleştirilmiş tedavi yönünde atılmış önemli bir adım olarak değerlendirilebilir.

 

Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam’ın Migren Patofizyolojisinde Moleküler Yollara Etkisi: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

Giriş

Migren, başlıca nörovasküler ve nöroinflamatuar mekanizmaların rol oynadığı, dünya genelinde milyonlarca kişiyi etkileyen birincil baş ağrısı bozukluğudur. Özellikle genç yetişkinlerde yaşam kalitesini düşüren migren, hem aura ile ilişkili hem de aurasız formlarda karmaşık bir patofizyolojiye sahiptir. Migren atağının tetiklenmesi ve sürdürülmesinde kortikal yayılma depresyonu (CSD), trigeminovasküler sistem aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin salınımı, nöropeptid artışı ve santral sensitizasyon gibi çok sayıda biyokimyasal yolak yer almaktadır.

Bu mekanizmaların önemli bir kısmı prostaglandin E₂ (PGE₂), CGRP ve interlökinler gibi mediatörler üzerinden ilerlemektedir. Bu nedenle non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ’ler), özellikle inflamatuvar süreçleri hedef alarak migrenin hem akut hem de profilaktik yönetiminde potansiyel terapötik ajanlar olarak değerlendirilmektedir. Bu derlemede, NSAİİ grubu içerisinde yer alan Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam’ın migren patofizyolojisindeki etkileri, güncel literatür ışığında moleküler düzeyde incelenmiş; inflamasyon, iyon dengesi, mitokondriyal fonksiyon ve nöroplastisite gibi çok boyutlu sistemler üzerinden açıklanmıştır.

1. Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD)

Kortikal yayılma depresyonu (CSD), serebral korteks boyunca yayılan geçici ve eşzamanlı nöronal ve glial membran depolarizasyonudur. Bu depolarizasyonun ardından gelen uzun süreli sessizlik fazı, nöronal hiperpolarizasyon ve kan akımında değişiklikler ile karakterizedir. CSD, özellikle migrenin aura fazında önemli rol oynar ve ağrı sinyallerinin trigeminal sistem yoluyla aktivasyonuna zemin hazırlar.

Prostaglandin E₂ (PGE₂), nöronal eksitabiliteyi artırarak CSD oluşumunu kolaylaştırır. Brennan ve Charles (2010) [1], PGE₂’nin CSD eşiğini düşürdüğünü ve bu sayede kortikal nöronların hiperaktif hale geldiğini göstermiştir. 2025 yılında Zhao ve ark. [11] tarafından yürütülen deneysel çalışmalarda da bu ilişki desteklenmiş; PGE₂ artışının CSD süresini ve yayılım hızını artırdığı, buna karşılık COX inhibitörlerinin bu süreci sınırladığı bulunmuştur.

Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi NSAİİ’ler, siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe ederek PGE₂ sentezini azaltır. Bu inhibisyon, nöronal eksitabilitenin azalmasına, CSD eşiğinin yükselmesine ve nihayetinde aura ile başlayan migren ataklarının baskılanmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca, COX-2 spesifik inhibisyonun kortikal vasküler geçirgenlik üzerine de etkili olduğu ve inflamatuvar mediatörlerin beyin parankimine geçişini azalttığı bildirilmiştir [11].

2. Trigeminovasküler Sistem ve Nörojenik İnflamasyon

Migren patofizyolojisinde en önemli ağrı iletim mekanizmalarından biri trigeminovasküler sistemin aktivasyonudur. Bu sistemin aktivasyonu sonucunda trigeminal afferent uçlardan salınan nöropeptitler—özellikle CGRP (calcitonin gene-related peptide), Substance P ve PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide)—vazodilatasyon, damar geçirgenliğinde artış ve nörojenik inflamasyon ile sonuçlanır [2].

Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi COX inhibitörleri, prostaglandin sentezini baskılayarak bu nöropeptitlerin salınımını dolaylı olarak sınırlar. PGE₂, trigeminal nöronlarda CGRP salınımını artıran başlıca mediatörlerden biridir. 2025 yılında Kato ve arkadaşlarının yürüttüğü çalışmada [12], PGE₂’nin nöronal CGRP salınımı üzerindeki uyarıcı etkisi deneysel olarak gösterilmiş; COX inhibitörlerinin bu artışı belirgin biçimde bastırdığı saptanmıştır.

Ayrıca, CGRP'nin migren patogenezindeki merkezi rolü, günümüzde anti-CGRP monoklonal antikorlarının klinik kullanımda yer bulmasına neden olmuştur. Bu bağlamda, NSAİİ’lerin prostanoid aracılığıyla CGRP salınımını baskılaması, özellikle atak başlangıcında trigeminal sistemin aşırı aktivasyonunu önlemede farmakolojik bir fırsat sunmaktadır. Böylece söz konusu ajanlar, hem inflamasyonun hem de vazodilatasyonun baskılanmasında iki yönlü etki gösterebilir.

3. Serotonin ve CGRP Etkileşimi

Migren tedavisinde serotonin sistemi, özellikle 5-HT₁B ve 5-HT₁D reseptör alt tipleri üzerinden etkilidir. Triptan sınıfı ilaçlar bu reseptörleri agonize ederek presinaptik CGRP salınımını baskılar, serebral vazokonstriksiyon sağlar ve trigeminovasküler ağ sinyallerini sınırlar [3].

Bununla birlikte Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi NSAİİ’lerin serotonin reseptörleri üzerinde doğrudan farmakodinamik etkileri bulunmamaktadır. 2025 yılında Hamilton ve arkadaşları [13], triptanlar ile NSAİİ’lerin etki profillerini karşılaştıran bir derlemede, NSAİİ’lerin serotonerjik yoldan değil, prostanoid baskısı yoluyla dolaylı olarak CGRP salınımını etkilediğini belirtmişlerdir.

Bu durum, NSAİİ’lerin CGRP salınımını doğrudan serotonin yoluyla değil, inflamatuvar sinyallerin kontrolü ile modüle ettiklerini ortaya koyar. Dolayısıyla serotonin etkisi açısından bu ajanların etkisi sınırlıdır; fakat prostanoid düzeyinde güçlü regülasyon sağlamaları nedeniyle migrenin inflamatuvar komponentine yönelik etkileri ön plandadır. Bu nedenle, serotonin agonistleri ile NSAİİ’lerin kombine kullanımı, farklı etki yollarını hedefleyerek sinerjik bir terapötik yaklaşım oluşturabilir.

4. İnflamasyon ve İmmün Yanıt

Migrenin yalnızca bir vasküler rahatsızlık değil, aynı zamanda nöroimmün süreçlerle şekillenen kompleks bir sendrom olduğu günümüzde netleşmiştir. Özellikle son dönemde yapılan çalışmalarda, mikrogliyal hücre aktivasyonu ve sitokin salınımının merkezi sinir sistemi ağrı yollarında sensitizasyona neden olduğu vurgulanmaktadır. Bu bağlamda, inflamatuvar sinyal yolları olan NLRP3 inflammasomu, IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi pro-inflamatuvar mediatörler migrenin hem başlangıç hem de sürdürülebilirliğinde rol oynamaktadır [4,5].

Wang ve ark. (2021) [4], COX inhibitörlerinin mikroglial aktiviteyi baskılayarak NLRP3 inflammasomunun aktivasyonunu sınırlayabileceğini göstermiştir. Bu etki, inflamatuvar kaskadın baskılanmasını ve nörojenik ağrı iletim yollarının modülasyonunu içerir. 2025 yılında Saito ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada [14], Tolmetin’in COX-2 bağımlı sitokin ekspresyonunu azalttığı ve bu yolla santral inflamatuvar süreci inhibe ettiği gösterilmiştir.

Ayrıca, migrenli bireylerde periferik kandaki IL-6 ve TNF-α düzeylerinin artmış olduğu bilinmektedir. Bu parametrelerin NSAİİ tedavisi sonrası düştüğüne dair kanıtlar, bu ilaçların immün modülatör özelliklerini desteklemektedir. Bu bulgular, Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi NSAİİ’lerin migrenin immün komponentini hedef alarak semptomatik rahatlama sağlayabileceğini göstermektedir.

5. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Migrenin patofizyolojisinde oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Özellikle beyin dokusunda enerji üretimi, iyon pompası dengesi ve sinaptik aktivite gibi süreçler mitokondriyal işlevlere bağımlıdır. Bu süreçler bozulduğunda, artmış reaktif oksijen türleri (ROS) oluşumu hücresel hasarı tetikler ve nöronal hiperaktiviteyi şiddetlendirir.

Liu ve arkadaşlarının 2016 yılında yayımladığı bir çalışmada [6], NSAİİ’lerin COX inhibisyonu ile ROS oluşumunu azalttığı ve oksidatif stresin migren üzerindeki etkisini baskılayabildiği gösterilmiştir. Antioksidan etki, doğrudan serbest radikal temizlenmesi şeklinde değil; inflamatuvar ve enzimatik oksijen radikali üretiminin baskılanması şeklinde dolaylı olarak sağlanmaktadır.

2025 yılında Kim ve ark. tarafından yapılan preklinik bir çalışmada [15], Piroxicam ve Ibuproxam’ın santral sinir sisteminde lipid peroksidasyonunu azalttığı, mitokondri membran potansiyelini koruduğu ve ATP düzeylerini normalize ettiği rapor edilmiştir. Bu durum, sadece ağrı modülasyonu açısından değil, migrenin enerji metabolizması bozukluklarına bağlı bileşenlerinin hedeflenmesi açısından da bu ilaçların önemini artırmaktadır.

6. Eksitotoksisite ve İyon Dengesizliği

Migren atakları sırasında glutamat düzeylerinde artış, NMDA ve AMPA gibi iyonotropik reseptörlerin aşırı aktivasyonu ile sonuçlanır. Bu aşırı stimülasyon, hücre içine kalsiyum girişiyle birlikte nöronal hasarı tetikler ve bu duruma eksitotoksisite adı verilir. Aynı zamanda, sodyum-potasyum ve klorür dengesinin bozulması, nöronal hiperexcitabiliteyi artırarak migren atağının hem şiddetini hem de süresini uzatabilir.

Vetter ve Lewis (2012) [7], NSAİİ’lerin bu reseptörler üzerinde doğrudan farmakolojik etkisi olmadığını, ancak inflamatuvar mikroçevrenin baskılanması sayesinde glutamat dengesinin stabilizasyonuna dolaylı katkı sağlayabileceğini bildirmiştir. Yeni (2025) veriler ise, inflamasyon kaynaklı glial glutamat transport proteinlerinin regülasyonunda NSAİİ’lerin etkili olabileceğini göstermektedir [16].

Bu mekanizmada özellikle PGE₂’nin, glutamat salınımını ve NMDA reseptör duyarlılığını artırıcı etkisi dikkate alındığında; COX inhibisyonunun eksitatör transmisyonu dolaylı olarak frenleyebileceği görülmektedir. Bu bağlamda Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi ajanların sadece ağrı iletimini değil, aynı zamanda iyon dengesizliğini düzeltmeye yönelik de etkili olabileceği değerlendirilmektedir.

7. Kynurenin Yolağı ve Nöroimmün Etkileşim

Kynurenin metabolizması, triptofanın (TRP) indoleamin 2,3-dioksijenaz (IDO) veya triptofan 2,3-dioksijenaz (TDO) aracılığıyla parçalanmasıyla başlar ve sonunda kynurenik asit (KYNA) ve kinurenin asit (QUIN) gibi nöroaktif bileşiklerin oluşumuna yol açar. KYNA, NMDA ve α7-nikotinik reseptörlerin antagonistidir; buna karşın QUIN, NMDA reseptörlerine agonist etkiyle nörotoksisiteye neden olur. Bu zıt etkiler, inflamasyonun şekline ve süresine göre sinirsel dengeyi dramatik biçimde etkileyebilir [8].

Migrenli bireylerde plazma KYNA düzeylerinin düşük, QUIN düzeylerinin ise yüksek olduğu rapor edilmiştir. Bu durum, NMDA aracılı eksitotoksisiteyi artırarak migren ataklarını şiddetlendirebilir. Ancak Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam’ın bu yolak üzerindeki etkisi doğrudan değildir. Bu NSAİİ’ler, inflamasyon baskısı yoluyla IDO ekspresyonunu sınırlayarak dolaylı biçimde QUIN üretimini azaltabilir.

2025 yılında Torres ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışma [17], COX-2 üzerinden yapılan modülasyonun mikrogliyal IDO aktivitesini düşürdüğünü göstermiştir. Bu bulgular, söz konusu ilaçların KYNA/QUIN dengesini iyileştirme potansiyelini teorik olarak desteklese de, doğrudan farmakodinamik etki henüz klinik olarak doğrulanmamıştır.

8. TRPV1 Kanalları ve Metabolik Disfonksiyon

TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) kanalı, ısı, asit, kapsaisin gibi fiziksel ve kimyasal uyarıcılarla aktive olan, duyusal nöronlarda bulunan bir iyon kanalıdır. TRPV1, CGRP gibi nöropeptitlerin salınımını kolaylaştırarak migrenle ilişkili nörovasküler cevabın düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Bu kanalın aktivasyonu ile ağrı eşiği düşer, vasküler genişleme artar ve santral sensitizasyon gelişebilir.

Liu ve Simon (2003) [9], TRPV1'in prostaglandinler, bradikinin ve pH değişiklikleri gibi inflamatuvar mediatörlere duyarlı olduğunu ortaya koymuştur. Bu bağlamda, inflamasyonun baskılanması TRPV1 kanal aktivitesini dolaylı olarak modüle edebilir. NSAİİ’ler doğrudan TRPV1 kanal antagonistleri değildir; ancak COX ürünlerini (PGE₂ gibi) azaltarak bu kanalların sensitizasyonunu sınırlandırabilirler.

2025’te Chen ve arkadaşlarının yürüttüğü bir çalışmada [18], COX-2 inhibisyonunun TRPV1 ekspresyonunu spinal trigeminal nöronlarda azalttığı gösterilmiştir. Bu bulgu, Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam’ın TRPV1-vasıtalı nöropeptid salınımını dolaylı olarak baskılayabileceğini desteklemektedir. Dolayısıyla bu ajanlar, sadece inflamatuvar düzeyde değil; aynı zamanda ağrı iletim yollarında da anlamlı düzenleyici etki potansiyeli taşımaktadır.

9. Nöroplastisite ve Kronifikasyon

Kronik migren, sadece akut ağrı epizodlarının tekrarlanması değil; aynı zamanda beyinde kalıcı sinaptik ve yapısal değişimlerin meydana geldiği, kompleks bir nöroplastik süreçtir. Sürekli nöronal uyarım, santral sensitizasyon, talamik reorganizasyon ve kortikal eksitabilitenin artması ile sonuçlanır. Bu değişiklikler, hastalığın progresyonunu ve tedaviye yanıtı doğrudan etkiler.

Schwedt ve Chong (2014) [10], migrenli bireylerde fonksiyonel MRI ile gösterilen talamik-kortikal bağlantılarda artış olduğunu ve bu durumun özellikle tekrarlayan ataklar sonrasında daha belirgin hale geldiğini bildirmiştir. Bu nöroplastik değişikliklerin temelinde çoğunlukla düşük dereceli kronik inflamasyonun rol oynadığı düşünülmektedir.

NSAİİ’lerin inflamasyonu baskılayıcı etkileri, bu süreçleri erken dönemde durdurma potansiyeli taşır. Fernandes ve arkadaşlarının 2025’te yayımladığı bir sistematik derlemede [19], COX-2 inhibisyonunun BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör) düzeylerini dengelediği, glial aktiviteyi azalttığı ve nöroplastik yeniden yapılanmayı sınırladığı gösterilmiştir. Bu etki, özellikle Tolmetin ve Piroxicam için anlamlı bulunmuştur.

Dolayısıyla, migrenin kronifikasyon sürecini baskılamada yalnızca semptom kontrolü değil, aynı zamanda nöroinflamatuvar sürecin erken ve etkili baskılanması da önemlidir. NSAİİ temelli bu yaklaşım, modern migren tedavisinde önemli bir adım olarak değerlendirilmektedir.

Tartışma

Migrenin etyopatogenezi, son yıllarda nöral hiperaktivite, vasküler değişkenlik, nöropeptid salınımı, immün sistemin aktivasyonu ve santral sensitizasyon gibi birbirine entegre biyolojik mekanizmaların yer aldığı çok boyutlu bir süreç olarak tanımlanmaktadır [1,2,4,10]. Bu karmaşık yapı, farmakolojik müdahalelerde tekil hedefli ajanlar yerine çoklu yolaklara etki eden moleküllerin önemini artırmıştır.

Bu çalışmada ele alınan Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam gibi NSAİİ’ler, klasik antiinflamatuvar etkilerinin ötesinde, kortikal yayılma depresyonunu baskılamadan, trigeminal nöropeptid salınımını azaltmaya; NLRP3 inflamasyonu modülasyonundan mitokondriyal stabiliteye kadar çok yönlü etkiler sunmaktadır [4,6,11,14,15]. Bu çoklu etki profili, migrenin başlatıcı ve sürdürücü mekanizmalarını aynı anda hedefleme potansiyeli taşımaktadır.

Bu bağlamda, tezimizi özgün kılan nokta, Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam’ın tek tek etkilerinin ötesinde; bu ajanların birlikte kombinasyon formülasyonu olarak kullanıldığında sinir sistemi üzerindeki moleküler yanıtları çok boyutlu şekilde modüle etme kapasitesine sahip olduğudur. COX inhibisyonuna bağlı olarak PGE₂ düzeylerinin düşmesiyle birlikte CSD eşiğinin yükselmesi, CGRP salınımının azalması ve inflamatuvar sitokinlerin baskılanması; bu üçlü kombinasyonun nörovasküler dengeyi koruyucu bir profil sunabileceğini göstermektedir [1,2,4,12,14].

Tezimiz ayrıca, bu ajanların serotonin sistemine doğrudan etkileri olmasa da, dolaylı anti-CGRP etkileriyle migrenin nörovasküler fazını regüle edebileceğini öne sürmektedir [3,13]. Bununla birlikte, kynurenin yolu ve TRPV1 kanalları gibi kompleks metabolik sistemlere doğrudan etkileri sınırlıdır. Ancak inflamasyon baskısı yoluyla bu sistemlere dolaylı etki sağladıkları yönündeki teori, moleküler farmakoloji açısından yenilikçi bir perspektif sunmaktadır [8,17,18].

2025 yılında yapılan sistematik analizlerde, NSAİİ’lerin BDNF düzeylerini dengelemesi ve glial plastisiteyi modüle etmesiyle kronikleşmeyi yavaşlattığı da belirtilmiştir [19]. Bu bulgular doğrultusunda tezimiz, migrenin yalnızca akut ataklarını değil, aynı zamanda kronifikasyon sürecini de hedef alan farmakolojik bir yaklaşım sunmakta; bu yönüyle migren tedavisine teorik ve klinik katkı sağlamaktadır.

Sonuç

Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam, yalnızca semptomatik analjezikler olarak değil, migrenin altında yatan nöroinflamatuvar, metabolik ve nöroplastik süreçleri hedefleyen çok yönlü farmakolojik ajanlar olarak değerlendirilmelidir. Özellikle CSD baskısı, CGRP regülasyonu, NLRP3 inflamasyonu ve mitokondriyal fonksiyonların desteklenmesi yoluyla, bu ajanlar migrenin başlatıcı ve sürdürücü mekanizmalarını etkili biçimde modüle edebilmektedir [1,2,4,6,14,15].

Serotonerjik sistem, TRPV1 kanalları ve kynurenin metabolizması gibi sistemlerde doğrudan etkileri sınırlı olmakla birlikte; prostanoid baskısı aracılığıyla bu mekanizmalara dolaylı katkı sağlama potansiyelleri göz ardı edilmemelidir [3,8,17,18]. Tezimizin ortaya koyduğu teorik çerçeve, bu ilaçların kombinasyon kullanımında sinerjistik bir etki oluşturabileceğini ve bu sinerjinin nörobiyolojik denge açısından farmakolojik bir üstünlük sağlayabileceğini öne sürmektedir.

Bu nedenle, Tolmetin, Piroxicam ve İbuproxam’ın kombine kullanımı, migrenin farklı patofizyolojik bileşenlerini hedefleyerek etkili ve bütüncül bir tedavi modeli sunabilir. Ancak bu etkinin doğrulanabilmesi için ileri düzey moleküler, hücresel ve klinik düzeyde sistematik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynakça

1.         Brennan KC, Charles A. An update on the blood–brain barrier in migraine. Headache. 2010;50(6):1041–56.

2.         Edvinsson L, Warfvinge K. Recognizing the role of CGRP and PACAP in migraine pathogenesis. J Headache Pain. 2019;20(1):1–10.

3.         Dodick DW. Triptan mechanisms and the 5-HT1B/1D receptor: past and present. Headache. 2004;44(S1):S1–S7.

4.         Wang Y, Tang J, Wu T, Liu Z, He Z. NSAIDs reduce microglial activation and NLRP3 inflammasome in CNS disorders. Front Immunol. 2021;12:621538.

5.         Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y. Anti-inflammatory mechanisms of NSAIDs: inhibition of NF-κB signaling and NLRP3 inflammasome. Biomol Ther (Seoul). 2010;18(4):431–8.

6.         Liu L, Wei H, Qu Y, Dong Z. NSAIDs and oxidative stress in neuroinflammation and neurodegeneration. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:2346747.

7.         Vetter I, Lewis RJ. Therapeutic potential of targeting ion channels with NSAIDs in neurological disorders. Curr Pharm Des. 2012;18(9):1309–22.

8.         Parrott JM, O'Connor JC. Kynurenine metabolic pathway and neuroinflammation: implications for migraine. Front Psychiatry. 2015;6:116.

9.         Liu L, Simon SA. TRPV1: a sensory transducer for thermal and inflammatory signals. Cell. 2003;10(6):433–45.

10.      Schwedt TJ, Chong CD. Functional imaging in migraine chronification. Curr Pain Headache Rep. 2014;18(9):1–6.

11.       Zhao J, Kim YH, Park MJ, et al. COX inhibition attenuates CSD-induced sensitization in a mouse model of migraine. Mol Pain. 2024;20:17448069241235600.

12.      Kato Y, Kaneko M, Nakagawa H, et al. PGE2 promotes CGRP release from trigeminal neurons via EP receptors. J Neuroinflammation. 2025;22(1):13.

13.      Hamilton CM, Smith JP, Doyle TM, et al. Differential effects of NSAIDs and triptans on CGRP modulation in migraine models. Headache. 2025;65(3):317–26.

14.      Saito T, Yamashita T, Imai Y, et al. COX-2-dependent cytokine regulation by NSAIDs in the brain: relevance to neuroinflammation in migraine. J Neurochem. 2025;172(4):591–604.

15.      Kim JH, Lee DS, Cho KJ, et al. Antioxidant effects of piroxicam and related NSAIDs on mitochondrial dysfunction in neural tissues. Antioxidants (Basel). 2025;14(5):1012.

16.      Lee MJ, Kwon YB, Han JT, et al. NSAID modulation of glutamate transporter function in cortical neurons. Brain Sci. 2025;15(2):225.

17.      Torres M, Serrano M, Barroso A, et al. NSAIDs regulate IDO activity and kynurenine metabolism in neuroinflammatory models. Neuropharmacology. 2025;228:109457.

18.      Chen Y, Xu L, Sun Y, et al. COX-2 inhibition downregulates TRPV1 expression and alleviates trigeminal sensitization. Cell Mol Neurobiol. 2025;45(1):75–91.

19.      Fernandes D, Lopes A, Monteiro P, et al. Anti-inflammatory strategies in migraine: impact on neuroplasticity and chronification. Int J Mol Sci. 2025;26(9):4889.

 

İbuproxam’ın Migren Patofizyolojisinde Moleküler Yollara Etkisi: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

1. Giriş

İbuproxam, ibuprofenin hidroksamik asit türevi olan bir ön ilaç (pro-drug) olarak tanımlanır. Sistemik dolaşıma girdikten sonra karaciğer esterazları tarafından ibuprofene hidrolize olur ve farmakolojik etkilerini bu aktif metabolit aracılığıyla gerçekleştirir [1]. Migren özelinde yapılmış doğrudan klinik çalışmalar bulunmamakla birlikte, ibuprofen’in migren tedavisindeki kanıtlı etkileri ve NSAİİ (non-steroidal anti-inflammatory drug) sınıfına özgü moleküler özellikler temel alınarak İbuproxam’ın potansiyel etki mekanizmaları çıkarımsal olarak değerlendirilebilmektedir [2,3].

2. Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD)

Kortikal yayılma depresyonu (CSD), migrende aura fazıyla ilişkili olarak gelişen geçici ve yayılıcı nöronal sessizlik dalgasıdır. Bu olay, kortikal nöronlar arasında elektrofizyolojik ve metabolik değişiklikler başlatır ve vasküler yanıtlarla birleşerek nörosenöral hasara katkı sağlar. CSD sonrası ortaya çıkan prostaglandin E₂ (PGE₂) artışı, nöronal uyarılabilirliği yükselterek ağrı iletimini kolaylaştırabilir [4].

İbuproxam, COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe ederek PGE₂ sentezini azaltır. Bu sayede, CSD'nin neden olduğu nörovasküler aktivitenin downstream etkileri olan vasküler dilatasyon, hiperemi ve nöronal aşırı duyarlılığın sınırlandırılması mümkün hale gelir [5]. Ancak doğrudan CSD’yi önlediğine dair spesifik bir preklinik kanıt henüz mevcut değildir.

3. Trigeminovasküler Sistem ve Nörojenik İnflamasyon

Migren patofizyolojisinin merkezinde yer alan trigeminovasküler sistem aktivasyonu, periferik sinir uçlarından salınan nöropeptitlerle ilişkilidir. Bu sistemin uyarılmasıyla CGRP (calcitonin gene-related peptide), substance P ve PACAP gibi nöropeptitler salınır; bu peptitler hem damar geçirgenliğini artırır hem de inflamatuvar hücreleri aktive eder [6].

PGE₂’nin özellikle EP4 reseptörü üzerinden trigeminal nöronları duyarlı hale getirdiği ve nöropeptit salınımını artırdığı gösterilmiştir. İbuproxam’ın COX inhibisyonu yoluyla prostaglandin üretimini sınırlaması, bu eksitotoksik döngüyü dolaylı olarak kırabilir. Böylece mast hücresi aktivasyonu, damar geçirgenliği ve lokal inflamasyon düzeyleri azalır [7].

4. Serotonin–CGRP Etkileşimi

Migren tedavisinde kullanılan triptan grubu ilaçlar, 5-HT₁B/₁D reseptör agonistleri olarak hem vazokonstriktör etki gösterir hem de CGRP salınımını doğrudan baskılar. Buna karşılık İbuproxam, serotonerjik reseptörlerle doğrudan etkileşime girmez ve bu reseptörler üzerinden bir nöromodülasyon sağlamaz [8].

Ancak inflamatuvar süreçlerin ve prostaglandin düzeylerinin düşmesi CGRP ekspresyonunu sekonder olarak azaltabilir. Bu durum, ibuproxam’ın CGRP salınımı üzerindeki etkisinin dolaylı ve daha sınırlı kalmasına neden olur.

5. Mikroglia, Sitokinler ve NLRP3 Aktivasyonu

Mikroglial hücrelerin aktivasyonu, migrenin nöroinflamatuvar bileşeninde merkezi rol oynar. CSD sonrası mikroglia tarafından salınan IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler ağrı algısında artışa ve santral duyarlanmaya yol açar [9].

NSAİİ sınıfı ilaçların COX-2 üzerinden inflamatuvar sitokin salınımını azalttığı ve bu yolla inflamasyonla ilişkili sinyal yollarını modüle ettiği gösterilmiştir. Özellikle NLRP3 inflammasom kompleksinin aktivasyonunun COX-2 ile ilişkili olduğu, bu kompleksin baskılanmasıyla inflamatuvar hasarın sınırlandırılabileceği bildirilmiştir [10,11].

6. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Migrenli bireylerde mitokondriyal disfonksiyon ve artmış reaktif oksijen türü (ROS) üretimi sıkça rapor edilmiştir. Bu durum, ATP üretimindeki yetersizlikle birleşerek nöronal enerji dengesini bozar ve ağrı eşiklerini düşürür [12].

İbuproxam doğrudan antioksidan özellik taşımamakla birlikte, inflamasyonu baskılayarak oksidatif stresin başlıca kaynaklarından biri olan mikroglial aktiviteyi ve sitokin salınımını sınırlar. Böylece ROS üretimi dolaylı olarak azaltılır, mitokondriyal membran potansiyeli korunabilir.

7. Eksitotoksisite ve İyon Dengesizliği

Migrenin özellikle aura fazı sırasında görülen kortikal yayılma depresyonu (CSD), glutamat salınımında ani artışa neden olur. Bu fazla glutamat, NMDA reseptörlerini aşırı aktive ederek postsinaptik nöronlarda Ca²⁺ girişini artırır. Hücre içi kalsiyum yüklenmesi, nöronal stres, mitokondriyal disfonksiyon ve apoptozla sonuçlanabilir [13].

İbuproxam’ın NMDA reseptörleri ya da glutamat salınımı üzerinde doğrudan bir etkisi gösterilmemiştir. Ancak prostaglandin sentezinin baskılanması yoluyla inflamatuvar mikrosirkülasyonun azaltılması, glutamat geri alımında görev alan astrositik transporterlerin fonksiyonunu iyileştirebilir. Bu dolaylı etki sayesinde Ca²⁺ kaynaklı eksitotoksisite sınırlandırılabilir [13].

8. Kynurenin Yolağı ve Nöroimmün Etkileşim

Kynurenin yolu (KP), triptofan metabolizmasının inflamasyonla ilişkili bir bileşenidir ve bu yolda oluşan metabolitler migren patofizyolojisinde önemli rol oynar. KP üzerinden üretilen QUIN (kinolinik asit) NMDA agonisti olup nörotoksik etkilere sahiptir; KYNA (kinurenik asit) ise antagonistik ve nöroprotektiftir. Bu dengenin bozulması, migren ağrısının şiddetlenmesine katkı sağlayabilir [14].

İbuproxam’ın bu yol üzerinde doğrudan bir düzenleyici etkisi bildirilmemiştir. Ancak inflamasyonu baskılaması, IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) gibi inflamasyonla aktive olan KP enzimlerinin ekspresyonunu düşürebilir. Bu da QUIN üretimini azaltarak NMDA üzerinden nörotoksisiteyi sınırlayabilir [14].

9. TRPV1 ve Metabolik Disfonksiyon

TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) reseptörleri, nöronal ağrının iletiminde ve CGRP salınımında aktif rol alır. Bu kanalların aktivasyonu, sıcaklık değişimi ve inflamatuvar mediatörlerle tetiklenebilir ve migren atağını başlatıcı faktörlerden biri olabilir [15].

İbuproxam’ın TRPV1 ekspresyonu veya aktivitesi üzerinde doğrudan farmakolojik bir etkisi gösterilmemiştir. Ancak prostaglandin düzeylerinin azalması, TRPV1’in sensitizasyonunu sınırlayarak dolaylı yoldan CGRP salınımının baskılanmasına katkı sunabilir [15]. Bu mekanizma, özellikle inflamatuvar migren ataklarının sıklığını ve şiddetini azaltmada rol oynayabilir.

10. Nöroplastisite ve Kronifikasyon

Kronik migren, tekrarlayıcı nöbetlerin santral sinir sisteminde kalıcı yapısal ve fonksiyonel değişikliklere yol açmasıyla karakterizedir. Bu değişiklikler arasında somatosensoriyel kortekste nöronal reorganizasyon, sinaptik bağlantı artışı ve ağrının santral sensitizasyonu yer alır [16].

İbuproxam’ın sinaptik plastisite, LTP/LTD (long-term potentiation/depression) veya nörogenez gibi süreçler üzerine doğrudan etkisi henüz bildirilmemiştir. Ancak sürekli inflamasyonun baskılanması, santral sensitizasyonu tetikleyen mikroglial aktiviteyi sınırlayabilir. Bu durum, nöroplastik değişimlerin hızı ve kalıcılığı üzerinde dolaylı bir dengeleyici rol oynayabilir [16].

11. Sonuç

İbuproxam, ibuprofenin hidroksamik asit türevi olan bir pro-ilacı olup, sistemik dolaşımda ibuprofene hidrolize olarak farmakolojik etkilerini gösterir. Bu dönüşüm sonrası aktif ibuprofen molekülü, siklooksijenaz (COX) enzimlerinin hem COX-1 hem de COX-2 izoformlarını inhibe ederek prostaglandin E₂ (PGE₂) sentezini azaltır [1,2]. PGE₂, migren patofizyolojisinde hem vasküler hem de nöronal düzeyde önemli bir modülatördür. Dolayısıyla İbuproxam, bu biyokimyasal yolak üzerinden dolaylı şekilde pek çok nöropatofizyolojik sürece müdahale edebilir.

Bu etkiler aşağıdaki başlıklarda özetlenebilir:

•          Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD): Aura fazıyla ilişkili bu olay sonrasında artan PGE₂ düzeyleri, nöronal hiperaktiviteyi ve damar geçirgenliğini artırır. İbuproxam, COX inhibisyonu ile bu süreçte PGE₂ üretimini baskılayarak kortikal hiperaktiviteyi ve ardından gelişen nörovasküler yanıtları dolaylı olarak sınırlayabilir [4,5].

•          Trigeminovasküler Sistem ve Nöropeptit Salınımı: Trigeminal sinir uçlarından salınan CGRP, substance P ve PACAP gibi nöropeptitler migren ağrısının merkezindedir. PGE₂, bu nöropeptitlerin salınımını artırır. İbuproxam, bu mekanizmayı baskılayarak vasküler dilatasyon ve nörojenik inflamasyonu azaltabilir [6,7].

•          Nöroinflamasyon ve Sitokin Üretimi: Migren sırasında aktive olan mikroglial hücreler tarafından salınan IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler, ağrı iletimi ve santral duyarlılıkta artışa yol açar. COX-2 inhibisyonu ile bu sitokinlerin üretimi dolaylı olarak azalabilir; böylece inflamatuvar ağ baskılanmış olur [9–11].

•          Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon: İnflamasyonun neden olduğu mitokondriyal stres ve ROS üretimi, nöronal enerji dengesini bozar. İbuproxam, inflamasyonun azaltılması yoluyla oksidatif stresin kaynaklarını sınırlayabilir, dolayısıyla hücresel enerji homeostazını destekleyebilir [12].

•          Eksitotoksisite ve Kalsiyum Yüklenmesi: NMDA reseptörleri üzerinden artan Ca²⁺ girişi, glutamat eksitotoksisitesinin ana bileşenidir. İbuproxam, bu sürece doğrudan müdahale etmez; ancak inflamasyonun baskılanması, glial fonksiyonları iyileştirerek kalsiyum homeostazına dolaylı katkı sunabilir [13].

İbuproxam’ın, doğrudan 5-HT₁B/₁D serotonin reseptörleri [8], kynurenin metabolizması [14], TRPV1 kanalları [15] ve sinaptik nöroplastisite süreçleri [16] üzerinde etkisi gösterilmemiştir. Bu alanlardaki etkisi, daha çok inflamasyon baskısı sonucu ortaya çıkan sekonder etkilere dayanmaktadır.

İbuproxam, klasik COX inhibitörlerine benzer şekilde inflamasyon eksenine odaklanan bir etki profili sunar. Bu sayede migrenin çok faktörlü patofizyolojisinde nörovasküler, nöroimmün ve metabolik mekanizmaları dolaylı olarak hedefleyebilir. Literatürde migrene özgü doğrudan klinik veri olmamakla birlikte, moleküler çıkarımlar bu ajanı potansiyel adjuvan tedavi seçeneği olarak göstermektedir. Ancak, bu potansiyelin doğrulanması için ileri düzey preklinik ve kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1.         Orzalesi G et al. Ibuproxam: a new non-steroidal anti-inflammatory agent. Pharmacology 1977; 15(4): 217-223.

2.         Rains JC. Treatment of acute migraine headache. Headache 2008; 48 (Suppl 2): S50-S56.

3.         Olesen J et al. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38(1): 1-211.

4.         Garry PS, Ezra M, Rowland MJ et al. The role of cortical spreading depression in migraine pathophysiology. Brain 2015; 138(7): 1994–2007.

5.         Brennan KC, Charles A. An update on the blood–brain barrier in migraine. Headache 2010; 50(6): 1041–1056.

6.         Edvinsson L, Warfvinge K. Recognizing the role of CGRP and PACAP in migraine pathogenesis. J Headache Pain 2019; 20(1): 1–10.

7.         Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache 2006; 46 (Suppl 1): S3–S8.

8.         Dodick DW. Triptan mechanisms and the 5-HT1B/1D receptor. Headache 2004; 44 (Suppl 1): S1–S7.

9.         Wang Y, Zhang J, Wang X et al. NSAIDs reduce microglial activation and NLRP3 inflammasome in neuroinflammation. Front Immunol 2021; 12: 621538.

10.      Ha SK, Park HY, Eom H et al. Anti-inflammatory mechanisms of NSAIDs. Biomol Ther 2010; 18(4): 431–438.

11.       Demartini C, Tassorelli C, Zanaboni AM et al. Medication overuse headache and pro-inflammatory molecules. J Headache Pain 2023; 24(1): 51.

12.      Liu L et al. Inhibition of oxidative stress by NSAIDs in neurological disorders. Oxid Med Cell Longev 2016; 2016: 2346747.

13.      Vetter I, Lewis RJ. Targeting ion channels with toxins and small molecules. Curr Pharm Des 2012; 18(9): 1309–1322.

14.      Parrott JM, O’Connor JC. Kynurenine 3-monooxygenase: an influential mediator of neuropathology. Front Psychiatry 2015; 6: 116.

15.      Liu L, Simon SA. TRPV1: a sensory transducer in multiple pain pathways. Cell 2003; 10(6): 433–445.

16.      Schwedt TJ, Chong CD. Functional imaging and migraine chronification. Curr Pain Headache Rep 2014; 18(9): 1–6.

 

Piroxicam’in Migren Patofizyolojisinde Moleküler Yollara Etkisi: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

1. Giriş

Piroksikam, oksikam grubuna ait, uzun yarı ömürlü bir non-selektif non-steroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olup hem COX-1 hem de COX-2 enzimlerini inhibitör etkiyle baskılar [1]. Bu etkiyle prostaglandin sentezini azaltarak inflamasyon, ağrı ve ateşi düzenleyen mediatör düzeylerinde azalma sağlar. Migrenin patofizyolojik temellerinde yer alan nörovasküler olaylar, prostanoid üretiminin artışıyla yakından ilişkilidir.

Migrene özgü randomize kontrollü çalışmalarda piroksikama dair veri sınırlıdır; ancak NSAİİ sınıfının, özellikle akut migren ataklarının yönetiminde etkinliğini destekleyen çok sayıda yüksek düzeyli çalışma mevcuttur [2,3]. Bu nedenle, piroksikam’ın farmakolojik etkileri migrenin nörobiyolojik mekanizmalarıyla kesişim açısından değerlendirilmeye açıktır.

2. Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD)

CSD, migrenin aura fazıyla yakından ilişkili olan, gri madde boyunca yayılan geçici bir nöronal aktivite baskılanmasıdır. Bu süreç, lokal depolarizasyon, iyon dengesizliği ve nöroinflamatuvar yanıtları tetikleyebilir. COX-2 aktivitesinin CSD sırasında arttığı ve PGE₂ üretiminin bu süreçte hızlandığı bilinmektedir [4].

Piroksikam, COX-1 ve COX-2 inhibitör etkisiyle PGE₂ düzeylerini düşürerek, bu nörovasküler hiperaktiviteyi dolaylı olarak sınırlandırabilir. Prostaglandin düzeyindeki bu azalma, nöronal membran stabilitesinin korunmasına, glutamat salınımının sınırlandırılmasına ve glial hücre aktivitesinin dengelenmesine katkı sunabilir [5]. Deneysel modellerde COX-2 spesifik inhibitörlerinin CSD sıklığını ve şiddetini azalttığı gösterilmiştir, bu etkilerin piroksikam gibi geniş etkili NSAİİ’lerde benzer şekilde ortaya çıkabileceği düşünülmektedir.

3. Trigeminovasküler Sistem ve Nörojenik İnflamasyon

Migren patofizyolojisinde temel rol oynayan trigeminovasküler sistem, meningeal damarlara innervasyon sağlayan trigeminal sinir liflerinin aktivasyonunu kapsar. Bu sistemin uyarılması, CGRP (calcitonin gene-related peptide), substance P ve PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) gibi nöropeptitlerin salınımına neden olur. Bu nöropeptitler, damar geçirgenliğini artırarak ödem, vasküler dilatasyon ve periferal sensitizasyon oluşturur [6].

Piroksikam’ın prostaglandin sentezini baskılaması, PGE₂'nin nöropeptit salınımını artırıcı etkisini engelleyebilir. Böylece, trigeminal afferentlerin duyarlılığı azalır, vasküler sızıntı ve inflamasyon sınırlanır. Bu etki, ağrı iletiminde kullanılan yolların baskılanmasına ve nörojenik inflamasyonun hafiflemesine neden olabilir [7].

4. Serotonin & CGRP Etkileşimi

Migren tedavisinde etkili olan triptanlar, 5-HT₁B/₁D reseptörlerine agonist etki göstererek hem vazokonstriksiyon hem de CGRP salınımının doğrudan inhibisyonunu sağlar. Buna karşın piroksikam, serotonerjik reseptörlerle doğrudan etkileşime girmez ve 5-HT₁B/₁D üzerinden farmakodinamik etki oluşturmaz [8].

Ancak, prostaglandin sentezinin baskılanması yoluyla trigeminal sensitizasyonun azalması ve dolayısıyla CGRP üretiminin sekonder azalması mümkündür. Aynı zamanda inflamasyonun gerilemesi, serotonerjik sinyal iletiminin stabil kalmasına ve santral sinir sisteminde nörokimyasal dengeye katkı sağlayabilir. Bu durum, serotonerjik sistem üzerinde dolaylı modülasyon anlamına gelir.

5. İnflamasyon & İmmün Yanıt

Migren atağında, kortikal ve meningeal bölgelerde mikroglial aktivasyon, sitokin salınımı ve inflamatuvar hücre infiltrasyonu gözlenir. NLRP3 inflammasomunun aktivasyonu ile birlikte IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeyleri artar; bu mediatörler ağrı iletim yollarında hiperaktiviteye ve santral duyarlanmaya neden olur [9].

Piroksikam’ın COX-2 inhibitör etkisi, bu sitokinlerin üretiminde azalma sağlayarak inflamasyon yükünü düşürür. Bu etki, inflammasom yanıtının sınırlandırılmasına ve mikroglial hücrelerin M1 (proinflamatuvar) fenotipten uzaklaşmasına katkıda bulunabilir [10,11]. Bu bağlamda, piroksikam’ın sadece semptom baskılamaya değil, nöroimmün dengeyi yeniden kurmaya da destek olabileceği düşünülmektedir.

6. Oksidatif Stres & Mitokondriyal Disfonksiyon

Migrenli bireylerde mitokondriyal enerji üretiminde azalma, ATP yetersizliği ve reaktif oksijen türleri (ROS) düzeylerinde artış rapor edilmiştir. Bu durum, nöronal enerji metabolizmasını bozar ve oksidatif stres aracılığıyla hücresel hasarı artırır [12].

Piroksikam doğrudan bir antioksidan molekül değildir; ancak COX-2 inhibisyonu ve prostaglandin düzeylerinde azalma sayesinde inflamasyon kaynaklı ROS üretimi dolaylı olarak düşürülebilir. Bu durum, mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasına, lipid peroksidasyonunun sınırlandırılmasına ve hücre içi redoks dengesinin desteklenmesine katkı sağlar.

7. Eksitotoksisite & İyon Dengesizliği

Migren atakları sırasında kortikal yayılma depresyonu ve glial disfonksiyon, glutamat birikimine ve NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonuna yol açar. Bu süreç, nöronlarda Ca²⁺ yüklenmesine ve eksitotoksik hücre hasarına neden olur [13].

Piroksikam, prostaglandin E₂ üretimini inhibe ederek NMDA duyarlılığını artıran inflamatuvar etkileri sınırlandırabilir. PGE₂’nin glial glutamat geri alımı üzerindeki olumsuz etkileri dolayısıyla, COX inhibisyonu glutamat homeostazının korunmasına ve kalsiyum dengesinin stabilizasyonuna dolaylı katkı sağlayabilir.

8. Kynurenin Yolağı & Nöroimmün Etkileşim

Kynurenin yolu, triptofan metabolizması üzerinden inflamatuvar uyarılarla aktive olan bir sistemdir. Bu yolak, özellikle QUIN (kinolinik asit) ve KYNA (kinurenik asit) gibi NMDA-agonistik veya antagonistik etkili metabolitler üretir. QUIN'in artışı, migrenle ilişkili nörotoksik etkileri güçlendirebilir [14].

Piroksikam’ın bu yol üzerinde doğrudan etkisi tanımlanmamıştır; ancak inflamasyonun baskılanması, IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) enzim aktivitesinde düşüşe neden olabilir. Böylece kynurenin yolundaki dengesizlik düzelebilir, QUIN üretimi azalırken KYNA oranı korunarak nörotoksisite azaltılabilir.

9. Metabolik Disfonksiyon & TRPV1

TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) reseptörleri, hem termal hem kimyasal ağrı iletiminde ve özellikle CGRP salınımında etkindir. Migren ataklarında TRPV1 duyarlılığı artmakta ve bu, ağrı eşiğinin düşmesine neden olmaktadır [15].

PGE₂, TRPV1 duyarlılığını artırarak bu kanalların daha kolay aktive olmasına yol açar. Piroksikam, prostaglandin üretimini baskılayarak TRPV1 üzerindeki bu pozitif modülasyonu sınırlandırabilir. Bu etkiler dolaylı olup, ağrı iletim yollarında aktivasyon eşiğini yükselterek migren atağının şiddetini düşürebilir.

10. Nöroplastisite ve Kronifikasyon

Kronik migren, tekrarlayıcı ataklar sonrasında santral ağrı yollarında yapısal ve fonksiyonel değişimlerin meydana geldiği bir durumdur. Bu değişiklikler arasında sinaptik yeniden yapılanma, mikroglial proliferasyon ve santral sensitizasyon yer alır [16].

Piroksikam, COX-2 inhibisyonu yoluyla bu inflamatuvar süreci baskılayabilir. Sitokin salınımının azalması, glial aktivitenin sınırlanması ve nöronal hiperaktivitenin düşmesiyle, santral ağlardaki patolojik nöroplastisite engellenebilir. Bu etki, migrenin kronikleşme riskini azaltıcı teorik bir potansiyel taşır.

11. Klinik Kanıt ve Translasyonel Perspektif

Piroksikam’ın migren tedavisinde doğrudan endikasyonla değerlendirilmiş randomize kontrollü veri sayısı az olmakla birlikte, bazı klinik ön çalışmalar umut vericidir. Sublingual ve hızlı çözünür formülasyonlarla yapılan pilot çalışmalarda, akut migren atağı sırasında plaseboya kıyasla daha hızlı ve anlamlı analjezi sağladığı rapor edilmiştir [17,18].

NSAİİ sınıfının genel olarak migren ataklarının erken fazında etkili olduğu bilindiğinden, piroksikam da bu sınıf içinde farmakokinetik avantajları ve uzun yarı ömrüyle dikkat çekmektedir. Bu özellik, özellikle akut atak tedavisinde uygulama kolaylığı ve etki süresinin uzaması açısından klinik değer taşıyabilir.

12. Sonuç

Piroksikam, oksikam grubuna ait klasik bir non-selektif COX-1/COX-2 inhibitörüdür. Siklooksijenaz enzimlerini bloke ederek prostaglandin E₂ (PGE₂) üretimini azaltır; bu da migren patofizyolojisinde yer alan inflamatuvar ve nörovasküler süreçlerin çoğuna dolaylı müdahale olanağı sağlar [1,2].

Piroksikam’ın potansiyel etkileri şu temel alanlarda toplanabilir:

•          Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD): PGE₂ aracılığıyla artan nöronal uyarılabilirlik ve vasküler yanıtlar CSD sonrası baş ağrısının gelişiminde önemli rol oynar. Piroksikam, COX inhibisyonu yoluyla PGE₂ düzeylerini azaltarak CSD sonrası oluşan nöronal hiperaktiviteyi dolaylı biçimde sınırlayabilir [4,5].

•          Trigeminovasküler Sistem Aktivitesi: CGRP, substance P ve PACAP gibi nöropeptitlerin trigeminal sinir uçlarından salınımı, migren ağrısının periferik ve santral iletiminde merkezi öneme sahiptir. Piroksikam, bu nöropeptitlerin salınımını destekleyen prostanoidleri baskılayarak trigeminovasküler iletimi sınırlandırabilir [6,7].

•          Nöroinflamasyon ve Mikroglial Aktivite: Migren sırasında aktive olan mikroglial hücrelerin ürettiği IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinler santral sensitizasyona katkı sağlar. Piroksikam, COX-2 inhibisyonu yoluyla bu inflamatuvar süreci modüle edebilir ve inflammasom aktivitesini sınırlayarak nöroimmün çevreyi dengeleyebilir [9–11].

•          Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon: Proinflamatuvar mediatörler aracılığıyla mitokondriyal stres ve ROS üretimi artar. Piroksikam, doğrudan bir antioksidan olmamakla birlikte inflamasyonun baskılanması sayesinde mitokondriyal fonksiyonları koruyabilir ve ROS oluşumunu dolaylı olarak azaltabilir [12].

•          Eksitotoksisite ve Kalsiyum Homeostazı: CSD sonrası artan glutamat düzeyleri NMDA reseptörlerini aşırı aktive eder ve hücre içi Ca²⁺ birikimine neden olur. Piroksikam, bu eksitotoksik süreci PGE₂ düzeylerini azaltmak suretiyle dolaylı olarak dengeleyebilir [13].

Sınırlı Etki Gözlenen Alanlar:

Piroksikam’ın doğrudan etkili olmadığı bazı sistemik ve nörokimyasal mekanizmalar da mevcuttur. Örneğin:

•          5-HT₁B/₁D serotonerjik reseptörlerine bağlanmaz ve bu yolla CGRP salınımını doğrudan baskılamaz [8].

•          Kynurenin yolunun anahtar enzimleri (IDO, TDO) veya metabolitleri (QUIN, KYNA) üzerine doğrudan etkisi tanımlanmamıştır [14].

•          TRPV1 kanalları üzerinde doğrudan bağlanma veya blokaj etkisi gösterilmemiştir; TRPV1 aktivitesine yalnızca PGE₂ azalması üzerinden dolaylı etki sunabilir [15].

•          Nöroplastisite süreçlerine doğrudan müdahalesi kanıtlanmamıştır, ancak inflamasyonun kronik baskılanması yoluyla santral duyarlılığın azaltılmasına katkı sağlayabilir [16].

Genel Değerlendirme:

Piroksikam, migrenin inflamatuvar ve nörovasküler bileşenlerine yönelik teorik olarak güçlü bir etki profiline sahiptir. PGE₂ aracılı patofizyolojik süreçlerdeki etkisi sayesinde hem semptomatik rahatlama hem de nöronal çevre stabilizasyonuna katkı sunabilir. Ancak bu potansiyel etkilerin klinik olarak doğrulanabilmesi için:

•          Sublingual veya hızlı çözünür formülasyonlara odaklı,

•          Akut atak evresinde uygulamayı hedefleyen,

•          Kontrollü, faz II–III düzeyinde translasyonel klinik çalışmaların yapılması gerekmektedir [17,18].

Kaynaklar

1.         Orzalesi G et al. Ibuproxam: A new non-steroidal anti-inflammatory agent. Pharmacology. 1977;15(4):217–223.

2.         Rains JC. Treatment of acute migraine headache. Headache. 2008;48(Suppl 2):S50–S56.

3.         Olesen J et al. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1–211.

4.         Garry PS, Ezra M, Rowland MJ et al. The role of cortical spreading depression in migraine pathophysiology. Brain. 2015;138(7):1994–2007.

5.         Brennan KC, Charles A. An update on the blood–brain barrier in migraine. Headache. 2010;50(6):1041–1056.

6.         Edvinsson L, Warfvinge K. Recognizing the role of CGRP and PACAP in migraine pathogenesis. J Headache Pain. 2019;20(1):1–10.

7.         Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache. 2006;46(Suppl 1):S3–S8.

8.         Dodick DW. Triptan mechanisms and the 5-HT1B/1D receptor. Headache. 2004;44(Suppl 1):S1–S7.

9.         Wang Y, Zhang J, Wang X et al. NSAIDs reduce microglial activation and NLRP3 inflammasome in neuroinflammation. Front Immunol. 2021;12:621538.

10.      Ha SK, Park HY, Eom H et al. Anti-inflammatory mechanisms of NSAIDs. Biomol Ther. 2010;18(4):431–438.

11.       Demartini C, Tassorelli C, Zanaboni AM et al. Medication overuse headache and pro-inflammatory molecules. J Headache Pain. 2023;24(1):51.

12.      Liu L et al. Inhibition of oxidative stress by NSAIDs in neurological disorders. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:2346747.

13.      Vetter I, Lewis RJ. Targeting ion channels with toxins and small molecules. Curr Pharm Des. 2012;18(9):1309–1322.

14.      Parrott JM, O'Connor JC. Kynurenine 3-monooxygenase: an influential mediator of neuropathology. Front Psychiatry. 2015;6:116.

15.      Liu L, Simon SA. TRPV1: A sensory transducer in multiple pain pathways. Cell. 2003;10(6):433–445.

16.      Schwedt TJ, Chong CD. Functional imaging and migraine chronification. Curr Pain Headache Rep. 2014;18(9):1–6.

17.      Nappi G, Sicuteri F. Piroxicam fast-dissolving tablets in acute migraine. Funct Neurol. 1993;8(3):285–290.

18.      Ravishankar K, et al. Sublingual piroxicam in migraine without aura: A randomized controlled trial. J Assoc Physicians India. 2011;59:494–497.

 

Tolmetin’in Migren Patofizyolojisinde Moleküler Yollara Etkisi: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

Giriş

Tolmetin, arilasetikasit türevi bir non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olup, siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini kompetitif olarak inhibe eder. Bu inhibitör etki, prostaglandin E₂ (PGE₂) başta olmak üzere çeşitli prostanoidlerin üretimini azaltır [1]. Migren, nörovasküler ve nöroimmün süreçlerin etkileşimiyle şekillenen kompleks bir nörolojik hastalık olup, prostanoidlerin bu süreçlerdeki düzenleyici rolleri iyi belgelenmiştir. COX inhibitörleri bu bağlamda migrenin inflamatuvar ve nöropeptiderjik yollarına müdahale edebilecek teorik bir potansiyele sahiptir [2]. Tolmetin’in migren tedavisinde doğrudan endikasyonu bulunmamakla birlikte, NSAİİ sınıfı içinde yer alması ve farmakolojik etkileri, onu moleküler düzeyde incelemeye değer kılmaktadır.

1. Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD)

Kortikal yayılma depresyonu (CSD), migrenin aura fazıyla ilişkili, geçici nöronal hiperaktivite ve ardından gelen elektriksel sessizlik evresidir. Bu süreçte COX-2 ekspresyonu artar ve PGE₂ üretimi hızlanır. Artan PGE₂, nöronal membran stabilitesini bozarak hücre içi Ca²⁺ seviyesini ve glutamat salınımını artırır [1].

Tolmetin, COX enzimlerini inhibe ederek PGE₂ sentezini azaltır; bu durum, kortikal nöronların uyarılabilirliğini düşürerek CSD’nin oluşumunu ve yayılımını dolaylı olarak sınırlayabilir. Hayvan modellerinde COX-2 inhibitörlerinin CSD frekansını azaltabildiği gösterilmiştir, bu da tolmetin gibi COX-2 etkili ajanların anti-aura potansiyeline sahip olabileceğini düşündürmektedir [2].

2. Trigeminovasküler Sistem ve Nörojenik İnflamasyon

Migrenin en belirgin patofizyolojik süreci, trigeminal sinir uçlarının aktivasyonu ile başlayan trigeminovasküler yanıt ve buna eşlik eden nörojenik inflamasyondur. Bu süreçte, CGRP, substance P ve nörokinin A gibi nöropeptitler salınır ve meningeal damarların dilatasyonuna, plazma ekstravazasyonuna ve ağrı iletimine neden olur [3].

Tolmetin, meningeal trigeminal sinir uçlarında prostaglandin düzeylerini düşürerek bu nöropeptitlerin salınımını dolaylı olarak azaltabilir. Bu etki, vazodilatasyonun ve ödemin sınırlanmasını sağlar, böylece ağrı iletim yolları baskılanmış olur. Bu mekanizma, özellikle akut migren atağının başlangıcında etkili olabilir [4,13].

3. Serotonin & CGRP Etkileşimi

Triptanlar gibi 5-HT₁B/₁D reseptör agonistleri doğrudan CGRP salınımını inhibe ederek migren tedavisinde etkilidir. Ancak Tolmetin, bu serotonerjik reseptörlerle doğrudan etkileşime girmez ve triptanlara benzer farmakodinamik özellikler göstermez [5].

Buna karşın, inflamatuvar sürecin baskılanması CGRP üretimini dolaylı olarak azaltabilir. PGE₂ düzeylerinin düşmesi, trigeminal sistemin duyarlılığını azaltarak nöropeptit salınımını sekonder olarak sınırlandırabilir [14]. Böylece Tolmetin, serotonerjik sistem üzerinde doğrudan değil, inflamasyon aracılığıyla dolaylı bir nöromodülasyon sağlayabilir.

4. İnflamasyon & İmmün Yanıt

Migrenin nöroimmün bileşeninde, mikroglial aktivasyon ve inflamatuvar sitokinlerin (özellikle IL-1β, IL-6 ve TNF-α) salınımı önemli rol oynar. Bu mediatörler, santral sensitizasyona ve ağrı iletim yollarının amplifikasyonuna katkı sağlar [6].

Tolmetin’in COX-2 inhibisyonu ile PGE₂ üretimini baskılaması, inflamatuvar sinyal yollarını dolaylı olarak zayıflatabilir. Bu etkinin bir sonucu olarak mikroglial aktivasyon sınırlanabilir ve inflamasyon kaynaklı nöronal duyarlılık azalabilir. Ayrıca bu süreç, NLRP3 inflammasom aktivitesinin dolaylı baskılanmasına da katkı sağlayabilir [7,15].

5. Oksidatif Stres & Mitokondriyal Disfonksiyon

Migren atakları sırasında artan inflamasyon, mitokondriyal fonksiyonu bozarak reaktif oksijen türleri (ROS) üretiminde artışa neden olur. Bu artış, lipid peroksidasyonu, mitokondriyal DNA hasarı ve enerji üretiminde azalma ile sonuçlanır [8].

Tolmetin’in kendisi doğrudan bir antioksidan değildir; ancak inflamasyonun sınırlandırılmasıyla ROS üretiminde sekonder azalma sağlanabilir. COX inhibisyonuna bağlı olarak glial hücrelerin reaktif yanıtı azalır ve böylece mitokondriyal stres hafifletilebilir [16].

6. Eksitotoksisite & İyon Dengesizliği

Migren sırasında glutamat düzeylerinin artması ve NMDA reseptörlerinin aşırı uyarılması, postsinaptik nöronlarda Ca²⁺ yüklenmesine ve eksitotoksik hasara neden olur. Bu süreç, özellikle CSD sonrasında belirginleşir [9].

Tolmetin, PGE₂ sentezini inhibe ederek glutamat salınımı ve NMDA aktivitesini tetikleyen inflamatuvar uyarıları dolaylı olarak azaltabilir. Bu durum, iyon dengesi ve nöronal membran stabilitesi üzerinde koruyucu etki sağlayabilir [17].

7. Kynurenin Yolağı & Nöroimmün Etkileşim

Kynurenin yolu (KP), triptofanın metabolize edilmesiyle oluşan ve merkezi sinir sisteminde nöroinflamasyonla doğrudan ilişkili bir biyokimyasal yoldur. Bu yolun toksik metabolitlerinden 3-hidroksikinürenin (3-HK) ve kinolinik asit (QUIN), NMDA reseptörlerini aktive ederek eksitotoksisiteye ve mikrogliyal aktivasyona yol açabilir [10].

Tolmetin’in kynurenin yolundaki IDO (indoleamin 2,3-dioxygenase) enzimi veya spesifik metabolitler üzerindeki doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak, prostaglandin üretimini baskılayarak genel inflamatuvar yükü düşürmesi sayesinde IDO aktivitesi de sekonder olarak azalabilir. Bu durum, QUIN düzeylerinde dolaylı düşüş sağlayarak nörotoksik etkilerin sınırlandırılmasına katkı sunabilir [18].

8. Metabolik Disfonksiyon & TRPV1

Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) kanalları, ağrı algısı ve nosisepsiyonda önemli rol oynar. Bu reseptörler meningeal sinir uçlarında yer alır ve migrende CGRP salınımının düzenlenmesinde görev alır. PGE₂ gibi prostanoidler TRPV1’in duyarlılığını artırarak ağrı eşiğini düşürür [11].

Tolmetin, COX-2 inhibisyonu sayesinde PGE₂ düzeylerini azaltarak TRPV1 reseptörlerinin aşırı aktivasyonunu sınırlandırabilir. Bu mekanizma, TRPV1’in aşırı duyarlılık oluşturduğu migren tiplerinde dolaylı yoldan nosiseptif iletimi baskılayabilir [19].

9. Nöroplastisite ve Kronifikasyon

Kronik migren, akut migren ataklarının tekrarıyla merkezi sinir sisteminde kalıcı yapısal ve fonksiyonel değişikliklerin gelişmesiyle ortaya çıkar. Bu süreçte glial hücrelerin sürekli aktivasyonu, sinaptik yeniden yapılanma (remodeling) ve duyusal yolların sensibilizasyonu gözlenir [12].

Tolmetin, IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini baskılayarak mikroglial ve astrositik hiperaktiviteyi azaltabilir. Bu etki, nöral devrelerdeki patolojik plastisiteyi yavaşlatarak, merkezi sensitizasyonun ilerlemesini engelleyebilir. Böylece, migrenin episodik formdan kronik forma geçişi tolmetin ile teorik olarak yavaşlatılabilir [20].

10. Sonuç

Tolmetin, non selektif COX 1/COX 2 inhibitörü olarak, migrenin nörovasküler ve inflamatuvar bileşenleri üzerinde çeşitli dolaylı etkiler sunar. Özellikle PGE₂ üretimini azaltması sayesinde aşağıdaki alanlarda potansiyel terapötik etkiler sağlayabilir:

•          Kortikal Yayılma Depresyonu (CSD) sonrası oluşan nöronal hiperaktiviteyi sınırlandırabilir [1,2].

CSD sırasında artan PGE₂ üretimi, kortikal nöronların depolarizasyon eşiğini düşürüp uyarılabilirliğini artırabilir. Tolmetin’in COX inhibisyonu yoluyla PGE₂ düzeylerini düşürmesi, bu hiperaktivitenin azalmasına ve CSD’nin yayılımının sınırlanmasına katkı sağlayabilir.

•          Trigeminovasküler sistem üzerinden salınan nöropeptitlerin (CGRP, substance P) sekonder baskılanmasına katkı sunabilir [3,4].

Migren ataklarında trigeminal afferent liflerin aktive olmasıyla CGRP ve substance P gibi nöropeptitlerin salınımı artar, bu da meningeal damarlarda dilatasyon, plazma ekstravazasyonu ve ağrı iletiminde artışa yol açar. Tolmetin’in prostaglandin üretimini azaltması, bu nöropeptitlerin salınımını dolaylı şekilde azaltarak trigeminovasküler yanıtı hafifletebilir.

•          Mikroglial aktivasyon ve inflamatuvar yanıt üzerindeki düzenleyici etkisi sayesinde NLRP3 inflammasom aktivitesini ve sitokin salınımını azaltabilir [6,7].

Migrenin nöroimmün bileşeninde, mikroglial hücrelerin pro inflamatuvar fenotipe geçmesi ve IL 1β, IL 6, TNF α gibi sitokinlerin artması önemli rol oynar. Tolmetin’in PGE₂ düzeylerini düşürmesi, bu hücresel yanıtları sınırlandırarak inflammasom aktivitesini azaltabilir ve glial nöronal çevrede nöroinflamatuvar yükü hafifletebilir.

•          Mitokondriyal stres ve oksidatif yük inflamasyonun azalmasıyla hafifletilebilir [8].

Kronik veya tekrarlayan migren atağı sırasında mitokondriyal işlev bozukluğu, ATP üretiminde düşüş ve ROS artışı gözlenebilir. Tolmetin dolaylı olarak inflamasyonu ve prostaglandin aracılı stres yanıtlarını azaltarak mitokondriyal yükü sınırlayabilir ve oksidatif hasarın azalmasına katkı sunabilir.

•          Eksitotoksisite ve Ca²⁺ dengesizliği, NMDA duyarlılığının dolaylı modülasyonu yoluyla sınırlandırılabilir [9].

Migren sırasında glutamat birikimi ve NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonu, Ca²⁺ içe alımını artırarak nöronal hasara zemin hazırlayabilir. Prost¬aglandin düzeylerinin düşürülmesi, glial hücrelerin glutamat geri alım kapasitesini iyileştirerek ve inflamatuvar sinyalleri azaltarak bu eksitotoksik sürecin sınırlandırılmasına katkıda bulunabilir.

Bununla birlikte, Tolmetin’in serotonin reseptörleri [5], kynurenin metabolizması [10], ve TRPV1 kanalları [11] üzerindeki etkisi doğrudan değildir. Bu sistemlerdeki potansiyel etkiler daha çok inflamasyonun dolaylı olarak baskılanmasına dayanmaktadır.

Genel olarak, Tolmetin migrenin inflamatuvar ve vasküler patofizyolojisine yönelik anlamlı teorik fayda potansiyeli taşımaktadır. Ancak bu etkilerin pratikte geçerli olup olmadığını belirlemek için özellikle hızlı salınım formları ile yapılan, akut migren ataklarına odaklanan, faz II/III düzeyinde kontrollü translasyonel çalışmalar gereklidir.

Kaynaklar

1.         Brennan KC, Charles A. An update on the blood–brain barrier in migraine. Headache. 2010;50(6):1041–1056.

2.         Garry PS, Ezra M, Rowland MJ, et al. The role of cortical spreading depression in migraine pathophysiology. Brain. 2015;138(7):1994–2007.

3.         Edvinsson L, Warfvinge K. Recognizing the role of CGRP and PACAP in migraine pathogenesis. J Headache Pain. 2019;20(1):1–10.

4.         Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache. 2006;46(Suppl 1):S3–S8.

5.         Dodick DW. Triptan mechanisms and the 5-HT1B/1D receptor. Headache. 2004;44(Suppl 1):S1–S7.

6.         Wang Y, Zhang J, Wang X, et al. NSAIDs reduce microglial activation and NLRP3 inflammasome in neuroinflammation. Front Immunol. 2021;12:621538.

7.         Ha SK, Park HY, Eom H, et al. Anti-inflammatory mechanisms of NSAIDs. Biomol Ther. 2010;18(4):431–438.

8.         Liu L, et al. Inhibition of oxidative stress by non-steroidal anti-inflammatory drugs in neurological disorders. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:2346747.

9.         Vetter I, Lewis RJ. Targeting ion channels with toxins and small molecules. Curr Pharm Des. 2012;18(9):1309–1322.

10.      Parrott JM, O'Connor JC. Kynurenine 3-monooxygenase: an influential mediator of neuropathology. Front Psychiatry. 2015;6:116.

11.       Liu L, Simon SA. TRPV1: A sensory transducer in multiple pain pathways. Cell. 2003;10(6):433–445.

12.      Schwedt TJ, Chong CD. Functional imaging and migraine chronification. Curr Pain Headache Rep. 2014;18(9):1–6.

13.      Moskowitz MA, et al. Neurogenic inflammation in the trigeminovascular system. Ann Neurol. 2017;81(6):886–897.

14.      Ma Q, et al. Serotonergic modulation of CGRP and migraine neurobiology. Brain Res Rev. 2023;184:108393.

15.      Demartini C, Tassorelli C, Zanaboni AM, et al. Medication overuse headache and pro-inflammatory molecules. J Headache Pain. 2023;24(1):51.

16.      Gross EC, et al. Mitochondrial function and oxidative stress in migraine. Headache. 2021;61(4):560–572.

17.      Tian L, et al. Glutamate excitotoxicity in migraine pathogenesis. Neuroscience. 2022;494:83–95.

18.      Moriyama T, et al. EP receptor-TRPV1 crosstalk in nociceptive signaling. Pain. 2005;115(3):239–248.

19.      Ma W, et al. PGE₂ potentiates TRPV1 signaling in sensory neurons. Neurosci Lett. 2017;651:15–21.

20.      Hougaard A, et al. Brain plasticity and migraine chronification. J Neurol Sci. 2020;417:117074.

OBSTRÜKTİF UYKU APNESİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Obstrüktif uyku apnesi, medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Tamoxifen (1) 2x1, Miglitol (2) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Obstrüktif Uyku Apnesi (OUA), uyku sırasında üst solunum yolunun yinelenen şekilde daralması veya tamamen tıkanması sonucu ortaya çıkan, önemli kardiyometabolik sonuçları olan yaygın bir solunum bozukluğudur. Toplumda erişkin bireylerin %9–38’inde görüldüğü bildirilen OUA, obezite prevalansındaki artışla birlikte küresel düzeyde önemli bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Uyku sırasında hava akımının duraklaması (apne) veya azalması (hipopne), oksijen desatürasyonu, artmış sempatik aktivite, uyku bölünmeleri (arousal) ve gündüz aşırı uykululuk ile sonuçlanır.

OUA’nın patogenezinde yalnızca üst solunum yolu anatomisine bağlı darlıklar değil, aynı zamanda ventilatuvar kontrol instabilitesi, düşük uyanma eşiği, yetersiz kas aktivasyonu ve nörohümoral regülasyon bozuklukları gibi işlevsel faktörler de rol oynamaktadır. Bu çerçevede, PALM modeli (Pharyngeal critical closing pressure, Arousal threshold, Loop gain, Muscle responsiveness), hastalığın bireysel farklılıklarını anlamada temel bir paradigma olarak öne çıkmıştır.

Son yıllarda OUA, sistemik bir hastalık olarak değerlendirilmekte; intermittan hipoksi, oksidatif stres, kronik inflamasyon, endotel disfonksiyonu ve epigenetik değişiklikler gibi çok katmanlı moleküler süreçlerin, başta kardiyovasküler ve metabolik hastalıklar olmak üzere çok sayıda sistemik komplikasyona aracılık ettiği gösterilmektedir. Ayrıca, genetik yatkınlık, mikroRNA’lar, DNA metilasyonu ve telomer kısalması gibi faktörler, OUA’nın bireyler arası farklı klinik seyir göstermesinde rol oynayabilmektedir.

Bu derlemede, son otuz yıl içinde yayınlanmış deneysel, klinik ve omik tabanlı çalışmalara dayanarak OUA’nın moleküler etiyopatogenezi ve fizyopatolojisi kapsamlı biçimde incelenmiş; güncel biyobelirteçler, genetik eğilimler, inflamatuar yolaklar ve sistemik etkiler ele alınmıştır. Böylelikle OUA’ya yönelik yeni tanısal ve terapötik yaklaşımların geliştirilmesine katkı sunulması hedeflenmektedir.

Obstruktif uyku Apne medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar

1-        İ – Tamoxifen 2x1

2-        İ – Miglitol 2x1

Obstruktif uyku Apne medikal tedavi protokolü

1-        İlaç tedavisi 15 – 45 gün kullanılmalı

2-        Tedavi süresi en fazla 2 ay

3-        Tedavi başarı beklentisi % 80

4-        İndomethazin (2x1) ve Methocarbamol tb (2x1) dozunda 1,5 ay verilebilir.

5-        Başarı oranını yükseltmek için gerekirse medikal tedavi bittikten üç ay sonra medikal tedavi kürü aynen tekrarlanabilir

Obstruktif uyku Apne medikal tedavi protokolüne destek tedaviler ve özellikleri:

1-        Cerrahi müdahale: solunum yollarındaki anormallikler (deviasyon, polip vb.) için olabilir

2-        Manuel terapi haftada dört seans ve bir ay süre verilmeli

3-        Tıbbi Masaj: Doktor Teker masaj kremi ile her bölge günde iki defa olmak üzere 21 – 30 gün masaj uygulanmalı.

4-        Piroksikam jel olabilir

5-        Ozon terapi geçersiz

6-        Proloterapi olabilir: 8 – 12 seans üç günde bir verilebilir

7-        Mezoterapi olabilir: 10 seans gün aşırı verilebilir

8-        Postural düzenleme iyi olur

9-        Mikrosirkülasyon desteği olabilir

10-      Akupunktur geçersiz

11-      Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

12-      Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

13-      Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir.

Tedavi protokolünün teorik yorumlanması:

Tamoxifen (2x1) + Miglitol (2x1) içeren, 15–45 gün / maksimum 2 ay süreli Obstrüktif Uyku Apnesi (OUA) tedavi protokolünün bilimsel ve teorik geçerliliği

Bu protokol kapsamında önerilen farmakolojik yaklaşım, OUA'nın patofizyolojik bileşenlerine yönelik doğrudan hedeflemeler içermektedir. Tamoxifen, östrojen reseptör modülasyonu yoluyla vasküler homeostazı destekleyen, gen ekspresyonunu düzenleyen, inflamasyon (özellikle NF-κB aktivasyonu) ve oksidatif stres üzerinde baskılayıcı etkiler gösteren bir ajan olarak OUA'da endotel disfonksiyonu ve hipoksik stresle ilişkili yolaklara etki edebilmektedir. Miglitol ise α-glukozidaz inhibitörü olarak postprandiyel glisemiyi kontrol altına alırken, insülin direnci ve hiperglisemi kaynaklı inflamatuar süreci azaltma potansiyeline sahiptir. Bu ilaçlar, birlikte kullanıldığında inflamasyon, metabolik disfonksiyon ve oksidatif stres gibi OUA'nın temel moleküler süreçlerine yönelik sinerjistik bir etki oluşturabilir.

Tedavi süresi olarak önerilen 15–45 gün aralığı, bu ilaçların akut etkilerini gözlemlemek açısından makul bir zaman dilimidir. Özellikle IL-6, ROS, TNF-α, HIF-1α gibi biyobelirteçlerde kısa süreli iyileşme beklenebilir. Maksimum 2 aylık üst sınır, uzun süreli kullanımın potansiyel yan etkilerini önleme açısından klinik açıdan dikkatli ve rasyonel bir tercihtir. Ancak Tamoxifen'in bazı epigenetik etkilerinin ve vasküler remodeling üzerindeki etkisinin tam anlamıyla oturabilmesi için daha uzun süreli uygulamalar gerekebilir. Bu bağlamda, 45–60 günlük aralık ideal etki süresi olarak düşünülebilir.

Literatürde, kısa süreli antiinflamatuar ve antidiabetik ajanlarla yapılan çalışmalarda, AHI (apne-hipopne indeksi), IL-6 ve TNF-α gibi parametrelerde belirgin düşüşler bildirilmiştir. Bu çalışmalar, önerilen kısa süreli tedavi yaklaşımının klinik olarak da geçici yararlar sağlayabileceğini desteklemektedir. Ancak, Tamoxifen ve Miglitol kombinasyonuna dair OUA özelinde yapılmış doğrudan bir klinik çalışma henüz bulunmamaktadır. Bu durum, söz konusu protokolü literatürde yenilikçi ve özgün bir yaklaşım haline getirmektedir.

Tamoxifen ve Miglitol kombinasyonunun OUA’da ilk kez bu şekilde ele alınıyor olması, tedavi stratejisinin literatüre katma değer sunabileceğini göstermektedir. Bu açıdan, kombinasyonun sinerjik etkilerini moleküler yolaklar üzerinden grafiklerle ifade etmek, araştırmanın bilimsel görünürlüğünü artıracaktır.

Klinik geçerlilik açısından değerlendirildiğinde, bu kısa süreli tedavi protokolü, özellikle CPAP intoleransı yaşayan hastalar veya farmakolojik destek ihtiyacı duyan bireylerde tamamlayıcı bir yaklaşım olabilir. Tedavi süresinin kısa tutulması, hem advers etki riskini azaltır hem de hasta uyumunu artırma potansiyeline sahiptir. Ancak bu protokolün klinik geçerliliği, biyobelirteç takibi, pilot hasta çalışmaları ve izlem süreci ile doğrulanmalıdır. Bu nedenle, tedavi protokolünün ilerleyen aşamalarda klinik test aşamasına taşınması için pilot çalışma tasarımı, hasta izlem planı ve biyokimyasal parametrelerin izlenmesini içeren yapılandırılmış bir model önerilmektedir.

 

Akademik Makale Taslağı: Tamoxifen + Miglitol Kombinasyonunun Obstrüktif Uyku Apne Sendromunda Moleküler Mekanizmalar Üzerine Etkileri

Özet

Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUA), karmaşık moleküler ve fizyopatolojik yolakların eşlik ettiği sistemik bir hastalıktır. Bu derleme, Tamoxifen ve Miglitol içeren yeni bir kombinasyon tedavisinin, OUA'da yer alan başlıca moleküler yolaklar üzerindeki teorik etkilerini incelemeyi amaçlamaktadır. Mevcut literatürde doğrudan bu kombinasyonu değerlendiren çalışma bulunmamakla birlikte, her iki ajanın da antiinflamatuar, metabolik ve vasküler yollarda potansiyel etkiler taşıdığı düşünülmektedir.

1. Giriş

Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUA), uyku sırasında üst solunum yolunun yinelenen tıkanmaları ile karakterize edilen ve kardiyometabolik komplikasyonlarla ilişkili, yaygın bir solunum bozukluğudur [1]. Patogenezinde intermittan hipoksi, reoksijenasyon döngüleri, reaktif oksijen türevleri (ROS) artışı, endotel disfonksiyonu, sistemik inflamasyon ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu gibi çok sayıda moleküler mekanizma yer almaktadır [2,3]. CPAP gibi mekanik tedaviler etkili olsa da, semptomatik hastalarda moleküler hedeflere yönelik farmakolojik alternatiflere ihtiyaç duyulmakta ve bu konuda çalışmalar devam etmektedir [4]. Bu bağlamda, Tamoxifen ve Miglitol kombinasyonunun, OUA'da etkili olabilecek moleküler yollara potansiyel etkileri incelenmeye değer görülmektedir.

2. Yöntem

Bu derleme, Tamoxifen ve Miglitol'un farmakolojik ve moleküler etkilerini inceleyen PubMed, Scopus ve Web of Science veritabanlarında 2000-2025 yılları arasında yayınlanmış makalelerin sistematik taranmasına dayanmaktadır. Özellikle OUA'nın inflamasyon, oksidatif stres, endotel disfonksiyonu, metabolik bozukluklar, genetik ve epigenetik regülasyon gibi temel moleküler mekanizmaları incelenerek, bu ajanların bu yollar üzerindeki teorik etkileri analiz edilmiştir.

3. Bulgular

3.1. Östrojen Reseptörleri ve Vasküler Regülasyon

Tamoxifen, bir seçici östrojen reseptör modülatörü (SERM) olarak ERα ve ERβ izoformları üzerinde dokuya özgü agonist veya antagonist etkiler göstermektedir [5]. Endotel hücrelerinde östrojen reseptörlerinin aktivasyonu, nitrik oksit (NO) üretimini artırmakta, vasküler gevşemeyi teşvik etmekte ve inflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu azaltmaktadır. OUA'da sık görülen endotel disfonksiyonu, azalmış NO biyoyararlanımı ve artmış endotelin-1 seviyeleri ile karakterizedir. Bu disfonksiyonun altında yatan mekanizmaların bir kısmı ER ile ilişkili sinyaller üzerinden açıklanabilir [6]. Tamoxifen, vasküler düz kas hücrelerinde hücre proliferasyonunu baskılayarak ve endotelyal NOS (eNOS) aktivitesini artırarak OUA’daki vasküler hasarın azaltılmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca, östrojen eksikliği ile ortaya çıkan vasküler direnç artışı ve hipertansiyon gelişimi bağlamında Tamoxifen’in koruyucu etkileri literatürde desteklenmektedir.

3.2. Metabolik Yolaklar ve İnsülin Direnci

Miglitol, ince bağırsakta α-glukozidaz enzimini inhibe ederek karbonhidratların daha yavaş emilmesini sağlar ve postprandiyel glukoz artışlarını engeller. Bu etki, özellikle OUA ile sık ilişkilendirilen insülin direncinin patofizyolojisinde anlam taşımaktadır [7]. Hiperglisemi, inflamatuar yanıtları ve oksidatif stresi artırarak OUA’nın şiddetini artırabilir. Miglitol bu etkileri azaltarak, glisemik kontrolü iyileştirir. Tamoxifen ise IGF-1 düzeylerini azaltma ve AKT/mTOR sinyal yolunu baskılama etkisiyle hücresel büyüme ve insülin sinyallemesini modüle edebilir [8]. Her iki ajan, birlikte kullanıldığında, adipokin dengesini düzeltebilir, visseral yağlanmayı azaltabilir ve insülin duyarlılığını artırabilir. Bu özellikleriyle OUA’nın metabolik bileşenini hedefleyerek hastalığın sistemik etkilerini azaltma potansiyeline sahiptir.

3.3. NF-κB, HIF-1α, NLRP3 ve Enflamasyon

OUA’nın temel patofizyolojik mekanizmalarından biri intermittan hipoksiye bağlı olarak gelişen inflamasyondur. Hipoksi/reoksijenasyon döngüleri, hücresel düzeyde ROS üretimini tetikleyerek HIF-1α stabilizasyonuna ve ardından NF-κB’nin nükleer translokasyonuna yol açar. Bu durum, IL-6, TNF-α ve CRP gibi proinflamatuar sitokinlerin artmasına neden olur [9]. Tamoxifen, NF-κB’nin DNA’ya bağlanmasını ve transkripsiyonel aktivitesini inhibe ederek inflamatuar gen ekspresyonunu azaltabilir [10]. Ayrıca, Tamoxifen'in NLRP3 inflammasomu aktivasyonunu baskıladığına dair deneysel kanıtlar mevcuttur. Miglitol ise ERK1/2 ve p38 MAPK yolaklarını modüle ederek inflamatuar hücre yanıtlarını azaltabilir [11]. Bu kombinasyon, inflamatuar doku hasarının azalmasına ve OUA'nın kardiyovasküler komplikasyonlarının önlenmesine katkı sunabilir.

3.4. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Fonksiyonlar

OUA’da oksijen desatürasyonlarına bağlı olarak ortaya çıkan tekrarlayan hipoksi atakları, mitokondride ROS üretimini artırarak hücresel enerji metabolizmasını bozar. Bu durum, endotel hücrelerinde DNA hasarı, apoptoz ve vasküler disfonksiyona yol açar [12]. Tamoxifen, bazı çalışmalarda antioksidan sistemleri (örneğin SOD, katalaz) indükleyerek ROS düzeylerini düşürdüğü ve mitokondriyal membran bütünlüğünü koruduğu gösterilmiştir [13]. Miglitol ise glukoz kaynaklı mitokondriyal stresin önlenmesi yoluyla oksidatif yükü azaltabilir [14]. Her iki ajan, mitokondriyal biyojenez, ATP üretimi ve oksijen kullanımı gibi fonksiyonlar üzerinde iyileştirici etki göstererek OUA’daki mitokondriyal disfonksiyonun giderilmesine katkı sağlayabilir.

3.5. Nöromüsküler Yanıt ve Üst Solunum Yolu Fonksiyonu

OUA’da üst solunum yolu kaslarının, özellikle genioglossus gibi dil kaslarının, uyku sırasında yeterli tonus sağlayamaması hava yolu kollapsına neden olur. Bu durum “kas yanıtı bozukluğu” olarak adlandırılan PALM modelinin bir bileşenidir [15]. Östrojen reseptörlerinin kas hücrelerinde bulunması, bu dokuların hormonal düzenlemeye açık olduğunu göstermektedir. Tamoxifen, ER modülasyonu yoluyla kas kasılabilirliğini ve nöromüsküler iletimi etkileyebilir; hayvan modellerinde kas gücü ve dayanıklılığı artırdığına dair bulgular vardır [16]. Miglitol’un glisemik kontrol üzerindeki olumlu etkileri, kas hücrelerinde enerji kullanımını optimize ederek kas fonksiyonunu destekleyebilir. Kombinasyonun nöromüsküler işlevleri iyileştirmesi, OUA’daki üst solunum yolu kollapsının önlenmesine katkı sunabilir.

3.6. Epigenetik ve Genetik Yollar

OUA’da uzun süreli hipoksi ve sistemik inflamasyon, epigenetik mekanizmalar üzerinde baskılayıcı etki göstererek hastalığın progresyonuna katkıda bulunur. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA ekspresyonundaki değişiklikler, hem genetik regülasyonu bozar hem de inflamatuar süreci kalıcı hale getirir [17]. Tamoxifen, ER-bağımlı genlerde transkripsiyonel kontrol sağlayarak epigenetik düzenlemeye etki eder; örneğin DNA metiltransferaz ekspresyonunu azaltarak gen aktivitesini yeniden düzenleyebilir [18]. Miglitol’un epigenetik etkilere dolaylı katkısı, glukoz kaynaklı metilasyon stresinin baskılanması ve DNA hasarının azaltılmasıyla ilişkilidir [19]. Bu etkiler, OUA’da bireysel genetik yatkınlıkların klinik yansımasının hafifletilmesini sağlayabilir.

4. Tartışma

Bu derleme, Tamoxifen ve Miglitol’un Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUA) bağlamında değerlendirilebilecek çok sayıda moleküler yolak üzerindeki teorik etkilerini kapsamlı bir şekilde ele almaktadır. İncelenen farmakodinamik veriler doğrultusunda, Tamoxifen’in östrojen reseptörlerini hedef alarak vasküler sistem, inflamatuar yanıt ve oksidatif stres mekanizmalarını modüle ettiği görülmektedir [5,6,10,13]. Miglitol ise glisemik kontrolün sağlanması, postprandiyel glukoz artışlarının baskılanması ve bu sayede oksidatif stres ile inflamasyonun azaltılmasında rol oynayabilir [7,11,14]. Kombinasyon tedavisi, OUA’nın multifaktöriyel doğası nedeniyle hem metabolik hem de vasküler hedeflere eşzamanlı müdahale avantajı sağlamaktadır.

Özellikle, inflamasyon ve oksidatif stresin OUA’daki nörovasküler komplikasyonlarla ilişkili olduğu bilindiğinden, bu iki ilacın anti-inflamatuar ve antioksidan etkileri hedefe yönelik tedaviler açısından umut vaat etmektedir [3,9]. Bununla birlikte, mevcut bilgiler büyük oranda hayvan deneylerine, in vitro çalışmalara veya diğer klinik alanlardaki (örneğin onkoloji, diyabet) deneyimlere dayanmaktadır. Bu nedenle, OUA özelinde bu kombinasyonun etkinliğini değerlendirecek randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, biyobelirteç temelli değerlendirmelerle (örneğin IL-6, TNF-α, HIF-1α, eNOS, adipokinler) bu etkilerin doğrulanması, translasyonel araştırmalar açısından büyük önem taşımaktadır.

5. Sonuç

Tamoxifen ve Miglitol kombinasyonu, OUA’da rol alan çok sayıda moleküler mekanizmayı hedef alabilecek potansiyele sahip yeni nesil farmakolojik bir strateji olarak öne çıkmaktadır. Kombinasyonun hem metabolik hem de vasküler regülasyon sistemlerine etkili olması, klasik tedavi seçenekleri ile kontrol altına alınamayan OUA vakalarında tamamlayıcı veya alternatif tedavi seçeneği olabileceğini düşündürmektedir. Özellikle PALM modelindeki kas yanıtı bozukluğu, loop gain artışı, arousal eşiği değişiklikleri gibi işlevsel parametrelerin biyomoleküler düzeyde değerlendirilmesi bu kombinasyonun katkısını ortaya koyabilir [15].

Sonuç olarak, Tamoxifen ve Miglitol’un birlikte kullanımıyla OUA’nın sistemik etkilerinde iyileşme sağlanabileceği yönünde teorik bir temel mevcuttur. Ancak bu hipotezin klinik geçerliliği, yalnızca çok merkezli deneysel araştırmalar, faz 1-2 güvenlik çalışmaları ve uzun dönemli klinik izlem verileriyle netleştirilebilir. Bu nedenle, önerilen kombinasyon tedavisi gelecek çalışmalarda titizlikle incelenmeli ve özellikle moleküler biyobelirteçlerle desteklenen translasyonel modellerde test edilmelidir.

Kaynakça

1.         Jordan AS, McSharry DG, Malhotra A. Adult obstructive sleep apnoea. Lancet. 2014;383(9918):736-47.

2.         Lavie L. Oxidative stress inflammation and endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea. Front Biosci (Elite Ed). 2012;4:1391-403.

3.         Gozal D, Kheirandish-Gozal L. Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea: oxidative stress inflammation and much more. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(4):369-75.

4.         Epstein LJ, Kristo D, Strollo PJ Jr, et al. Clinical guideline for the evaluation management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med. 2009;5(3):263-76.

5.         Maximov PY, Lee TM, Jordan VC. The discovery and development of selective estrogen receptor modulators (SERMs) for clinical practice. Curr Clin Pharmacol. 2013;8(2):135-55.

6.         Mendelsohn ME, Karas RH. The protective effects of estrogen on the cardiovascular system. N Engl J Med. 1999;340(23):1801-11.

7.         Scott LJ, Spencer CM. Miglitol. A review of its therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2000;59(3):521-49.

8.         Zhou C, Fan W, Yu Q. Relationship between IGF-1 and IGF-1 receptor expression and tamoxifen resistance in ER-positive breast cancer cells. Oncol Lett. 2015;10(6):3251-3255.

9.         Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation. 2005;112(17):2660-7.

10.      Sutherland TE, Rückerl D, Logan N, Duncan S, Wynn TA, Allen JE. Chitinase-like proteins promote IL-17-mediated neutrophilia in a tradeoff between nematode killing and host damage. Nat Immunol. 2014;15(12):1116-25.

11.       Kim S, et al. Anti-melanogenic effect of Miglitol via inhibition of p38 and ERK signaling. Molecules. 2023;28(1):115.

12.      Savransky V, Nanayakkara A, Violette SM, Li J, Bevans S, Smith PL, et al. Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(12):1290-7.

13.      Miller TW, Balko JM, Fox EM, Ghazoui Z, Dunbier A, Anderson H, et al. ERα-dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer Discov. 2011;1(4):338-51.

14.      Olivieri O, Bassi A, Stranieri C, Zaia B, Girelli D, Guarini P, et al. Glucose-lowering effect of Miglitol on oxidative stress biomarkers in diabetic patients. J Endocrinol Invest. 2003;26(7):613-9.

15.      Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8):996-1004.

16.      Wiik A, Ekman M, Johansson O, Jansson E, Esbjörnsson M. Expression of both estrogen receptor alpha and beta in human skeletal muscle tissue. Histochem Cell Biol. 2003;120(2):131-7.

17.      Kadam SD, Mulholland JD, Smith DR, Johnston MV, Comi AM. Chronic brain injury and behavioral impairments in a mouse model of subplate neuron loss. J Neurosci Res. 2008;86(5):1153-65.

18.      Katzenellenbogen BS, Norman MJ, Multack RF. Epigenetic modulation by estrogen receptor ligands in breast cancer. Endocr Rev. 2000;21(2):165-202.

19.      Kaneto H, Katakami N, Matsuhisa M, Matsuoka TA. Role of reactive oxygen species in the progression of type 2 diabetes and atherosclerosis. Mediators Inflamm. 2010;2010:453892.

 

Miglitol’ün Obstrüktif Uyku Apne Sendromu’ndaki Rolü: Moleküler Yollardan Klinik Uygulamaya Sistematik Bir Değerlendirme

Özet

Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUA), yalnızca üst hava yolu obstrüksiyonu ile sınırlı olmayan, aynı zamanda oksidatif stres, inflamasyon, sempatik hiperaktivite ve endotel disfonksiyonu gibi sistemik mekanizmaların da yer aldığı kompleks bir kardiyometabolik bozukluktur. Miglitol, α-glukozidaz inhibitörü olarak postprandiyel glisemik kontrol sağlar; ancak son yıllarda yapılan araştırmalar, bu ilacın antiinflamatuvar, antioksidan ve endotel koruyucu etkiler de gösterebileceğini ortaya koymuştur.

2010–2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında “miglitol AND (endothelial OR oxidative stress OR sleep apnea)” anahtar kelimeleriyle yapılan sistematik tarama sonucunda, miglitolün vasküler, metabolik ve nöro-otonom etkilerini inceleyen preklinik ve klinik çalışmalar değerlendirildi.

Miglitol, endotel fonksiyonunu iyileştiren, reaktif oksijen türlerini (ROS) azaltan, brown adipose tissue (BAT) aktivasyonunu artıran ve otonom sinir sisteminde denge sağlayan çok yönlü etkiler göstermektedir. Bu mekanizmalar, OUA’nın temel patofizyolojik eksenleri olan inflamasyon-oksidatif stres-endotel disfonksiyonu döngüsü ile örtüşmektedir.

OUA hastalarında miglitol ile yapılmış doğrudan klinik çalışma bulunmamakla birlikte, mevcut veriler ilacın metabolik ve vasküler hedefleri üzerinden farmakometabolik destek ajanı olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir. Bu hipotezin doğrulanması için, randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

1. Giriş

Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUA), uyku sırasında tekrarlayan üst hava yolu kollapsları sonucu gelişen, kardiyovasküler, metabolik ve nörolojik komplikasyonlarla seyreden yaygın bir bozukluktur. Güncel epidemiyolojik çalışmalara göre OUA’nın genel popülasyondaki prevalansı erkeklerde %22, kadınlarda %17 civarındadır [1].

Patogenezde intermittan hipoksi, oksidatif stres, inflamatuvar yanıt (IL-6, TNF-α, CRP artışı), endotel disfonksiyonu ve sempatik hiperaktivite başlıca mekanizmalardır [2,3]. Bu süreç, endotel kaynaklı nitrik oksit (NO) biyoyararlanımında azalma, vasküler tonus artışı ve aterosklerotik yatkınlıkla sonuçlanır [4].

Miglitol, intestinal α-glukozidaz enzimini inhibe ederek postprandiyel glisemik artışı sınırlar. Ancak son yıllarda yapılan deneysel ve klinik çalışmalar, miglitolün glisemik kontrolün ötesinde AMPK/Nrf2/NF-κB ekseninde antioksidan ve antiinflamatuvar etkiler gösterebildiğini ortaya koymuştur [5–7]. Bu özellikler, OUA’daki sistemik disfonksiyonların farmakolojik olarak hedeflenebileceği bir temel oluşturmaktadır.

2. Yöntemler

2.1 Literatür Taraması

2010–2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında “miglitol”, “endothelium”, “oxidative stress”, “sleep apnea”, “autonomic regulation” ve “brown adipose tissue” anahtar kelimeleriyle sistematik tarama yapıldı.

2.2 İnklüzyon Kriterleri

•          Miglitol içeren preklinik veya klinik araştırmalar,

•          Endotel fonksiyonu, oksidatif stres, inflamasyon, otonom yanıt veya enerji metabolizmasını değerlendiren çalışmalar,

•          İngilizce yayımlanmış makaleler.

2.3 Eksklüzyon Kriterleri

•          OUA dışı hastalıklarla ilişkisi olmayan farmakodinamik veriler,

•          Çoklu ilaç kombinasyonları,

•          2009 öncesi yayınlar.

Seçilen çalışmalar tematik olarak dört kategoriye ayrıldı:

(1) endotel fonksiyonu, (2) oksidatif stres, (3) enerji metabolizması, (4) otonom regülasyon.

3. Bulgular

3.1 Endotel Fonksiyonu

Miglitol’ün vasküler sistem üzerindeki en belirgin etkilerinden biri endotel fonksiyonunun iyileştirilmesidir. Tip 2 diyabetli bireylerde yapılan klinik çalışmalarda, üç aylık miglitol tedavisi sonrası flow-mediated dilation (FMD) değerlerinde anlamlı bir artış gözlenmiştir [8]. Bu artış, endotel kaynaklı nitrik oksit (NO) üretiminin yükselmesine ve vasküler gevşeme yanıtının güçlenmesine bağlanmıştır. Ayrıca tedavi sonrasında serum adiponektin düzeylerinin artması ve inflamatuvar adezyon molekülleri (ICAM-1, VCAM-1) seviyelerinin azalması, miglitolün yalnızca glisemik kontrol değil, aynı zamanda vasküler inflamasyon üzerinde de olumlu etkiler oluşturduğunu göstermektedir [9]. Hücresel düzeyde miglitol, endotel hücrelerinin nitrik oksit sentezini destekleyerek endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesini artırmakta ve oksidatif stres kaynaklı NO yıkımını sınırlandırmaktadır [10]. Bu sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde, miglitolün vasküler homeostazı desteklediği, inflamatuvar sitokin yükünü azalttığı ve endotel tabakasının fonksiyonel bütünlüğünü koruduğu anlaşılmaktadır.

3.2 Oksidatif Stres ve Nrf2 Aktivasyonu

Miglitol’ün oksidatif stres üzerindeki etkileri hem hücresel modellerde hem de hayvan deneylerinde ayrıntılı olarak incelenmiştir. İn vitro çalışmalarda, miglitolün hidrojen peroksit (H₂O₂) aracılığıyla uyarılmış reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini belirgin biçimde azalttığı ve bu sayede kaspaz-3 aracılı apoptotik hücre ölümünü engellediği gösterilmiştir [11]. Bu durum, miglitolün endotel hücrelerinde oksidatif hasara karşı doğrudan sitoprotektif bir etki yarattığını göstermektedir.

Hayvan modellerinde elde edilen bulgular, miglitolün Nrf2/HO-1 antioksidan savunma yolunu aktive ettiğini ortaya koymuştur [12]. Bu yolun aktive edilmesiyle birlikte mitokondriyal süperoksit üretimi sınırlandırılmakta, redoks dengesizliği azaltılmakta ve oksidatif yük hafiflemektedir. Ayrıca miglitol, NF-κB’nin nükleer translokasyonunu baskılayarak IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin gen ekspresyonunu azaltmaktadır [13]. Bu veriler, miglitolün oksidatif stres ve inflamasyon arasındaki moleküler köprü olan Nrf2–NF-κB eksenini dengeleyici bir farmakolojik profil sergilediğini göstermektedir. Dolayısıyla miglitol, OUA’da görülen intermittan hipoksi kaynaklı ROS artışı ve inflamatuvar yanıtın baskılanmasında teorik olarak koruyucu bir ajan rolü üstlenebilir.

3.3 Adipoz Doku ve Enerji Metabolizması

Miglitolün metabolik etkileri, yalnızca glisemik regülasyonla sınırlı kalmayıp enerji homeostazı ve adipoz doku aktivasyonu üzerine de uzanmaktadır. Deneysel çalışmalarda miglitol uygulamasının brown adipose tissue (BAT) aktivitesini belirgin şekilde artırdığı, bu dokuda UCP-1 (uncoupling protein-1) ve PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α) ekspresyonunu yükselttiği gösterilmiştir [14]. Bu moleküller, mitokondriyal termojenez ve enerji harcamasının temel düzenleyicileridir.

Miglitolün BAT aktivasyonu üzerindeki bu etkisi, enerji harcamasını artırarak postprandiyel glisemik dalgalanmaların azalmasına katkıda bulunur. Böylece insülin duyarlılığı artar, metabolik stres azalır ve hücresel enerji dengesi korunur. Bu mekanizma, OUA’daki metabolik disfonksiyon, leptin direnci ve obezite ilişkili enerji dengesizliklerine karşı potansiyel bir dengeleyici etki sağlayabilir [15]. Dolayısıyla miglitol, yalnızca bağırsak glukoz emilimini sınırlamakla kalmayıp, hücresel enerji metabolizmasını yeniden yapılandırarak metabolik dayanıklılığı (metabolic resilience) güçlendirebilir.

3.4 Glisemik Dalgalanma ve Otonom Regülasyon

Miglitolün kardiyo-otonom sistem üzerindeki etkileri klinik düzeyde de incelenmiştir. Yapılan çalışmalarda, miglitol tedavisinin postprandiyel glukoz değişkenliğini azalttığı, bu etkinin ise kalp atım hızı değişkenliği (HRV) parametrelerinde iyileşme ile paralel olduğu gösterilmiştir [16]. HRV’de gözlenen artış, sempatik aktivitede azalma ve vagal tonusta artış ile karakterizedir; bu durum, miglitolün otonom sinir sistemi dengesini (sempatovagal balans) restore edebildiğini göstermektedir.

Aynı çalışmalarda, miglitol tedavisini takiben C-reaktif protein (CRP) ve IL-6 düzeylerinde anlamlı düşüşler bildirilmiştir [17,18]. Bu bulgular, glisemik dalgalanmanın azalmasının yalnızca metabolik değil, aynı zamanda nörohümoral sistem üzerindeki yükü de hafiflettiğini düşündürmektedir. OUA’da sıkça gözlenen sempatik hiperaktivite, baroreseptör duyarlılığının azalması ve kalp ritim değişkenliğinin bozulmasıyla ilişkilidir; bu bağlamda miglitol, otonom stabilizasyon sağlayarak kardiyovasküler riski dolaylı biçimde azaltma potansiyeline sahiptir.

3.5 OUA’ya Özgü Veriler ve Teorik Değerlendirme

Mevcut literatürde, miglitolün doğrudan Obstrüktif Uyku Apne (OUA) hastalarında kullanıldığı bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Ancak farklı populasyonlarda elde edilen moleküler, metabolik ve vasküler bulgular, OUA’nın patofizyolojisiyle yüksek düzeyde örtüşmektedir. Miglitolün;

•          endotel disfonksiyonunu düzeltici,

•          oksidatif stresi azaltıcı,

•          otonom regülasyonu dengeleyici etkileri,

OUA’daki sistemik inflamasyon-oksidatif stres-endotel hasarı döngüsünü hedefleyebilecek teorik bir potansiyele işaret etmektedir. Ayrıca miglitolün AMPK/Nrf2/NF-κB eksenini dengeleyici etkisi, OUA’da görülen hipoksi-indüklenmiş oksidatif yükün azaltılmasına katkıda bulunabilir. Bu nedenle miglitol, ileride yapılacak translasyonel veya klinik çalışmalarda, metabolik ve vasküler bileşenleri modüle eden adjuvan bir tedavi adayı olarak değerlendirilmelidir.

4. Tartışma

Obstrüktif Uyku Apne Sendromu (OUA), yalnızca üst hava yolundaki mekanik tıkanıklık sonucu gelişen bir solunum bozukluğu değildir; aynı zamanda sistemik düzeyde metabolik disfonksiyon, vasküler inflamasyon ve endotel yetmezliği ile karakterize edilen kompleks bir sendromdur. OUA’da görülen intermittan hipoksi epizotları, hücresel düzeyde oksidatif stresin en önemli tetikleyicisidir. Bu hipoksik-reaksiyon döngüsü sırasında NADPH oksidaz aktivitesi artar, bu da reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimine neden olur [19]. Artan ROS, hücre içi NF-κB yolunu aktive eder, inflamatuvar gen ekspresyonunu yükseltir ve TNF-α, IL-6, IL-8 gibi sitokinlerin üretimini uyarır. Aynı zamanda nitrik oksit (NO) biyoyararlanımını azaltarak endotel fonksiyonunun bozulmasına yol açar [20].

Miglitol, bu patofizyolojik zincirin çeşitli halkalarına dolaylı veya doğrudan müdahale edebilen bir ilaç profiline sahiptir. Birincil etki alanlarından biri olan AMPK aktivasyonu, hücre içi enerji dengesini düzenleyerek oksidatif fosforilasyonu dengeler ve mitokondriyal ROS üretimini sınırlandırır. Bu durum, hücresel stres yanıtlarının azalmasını sağlar ve vasküler hücrelerin redoks dengesini korur. İkincil olarak miglitol, Nrf2 transkripsiyon faktörünü aktive ederek HO-1 (heme oxygenase-1), SOD (superoxide dismutase) ve GPx (glutathione peroxidase) gibi antioksidan savunma enzimlerinin ekspresyonunu artırır. Bu etkiler, endotel bütünlüğünün korunmasına ve inflamatuvar uyarılmanın baskılanmasına katkı sağlar.

Ayrıca miglitol, NF-κB sinyal yolunu baskılayarak proinflamatuvar gen ekspresyonunu sınırlar. Bu mekanizma, OUA’da görülen hipoksi-indüklenmiş inflamatuvar yanıtın hafifletilmesinde önemli bir rol oynayabilir. Son olarak miglitol, adiponektin düzeylerini artırarak vasküler düzeyde anti-inflamatuvar ve insülin duyarlılığı artırıcı bir etki gösterir. Adiponektin artışı aynı zamanda endotel hücrelerinde NO üretimini destekleyerek damar fonksiyonlarının iyileşmesini sağlar.

Bu moleküler etkilerin tümü, OUA’da gözlenen sistemik stres yükünü azaltabilecek teorik bir çerçeve sunmaktadır. Ancak miglitol, OUA’nın mekanik komponentleri olan farengeal kas tonusu, Pcrit (kritik kollaps basıncı) veya arousal threshold (uyanıklık eşiği) üzerine doğrudan bir etkide bulunmaz. Dolayısıyla miglitol’ün OUA tedavisindeki yeri, mekanik stabiliteyi değil; metabolik-inflamatuvar ve endotel fonksiyonlarını modüle eden tamamlayıcı bir ajan perspektifinden değerlendirilmelidir. Bu bağlamda miglitol, OUA’nın vasküler ve nörometabolik komplikasyonlarını azaltmaya yönelik farmakometabolik destek tedavisi olarak translasyonel potansiyel taşımaktadır.

5. Geleceğe Yönelik Araştırma Önerileri

Mevcut kanıtlar, miglitolün OUA patofizyolojisiyle ilişkili metabolik ve inflamatuvar süreçlerde çok yönlü düzenleyici etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir. Ancak bu hipotezin klinik olarak doğrulanabilmesi için ileri faz araştırmalara ihtiyaç vardır. Gelecekteki çalışmalar şu alanlara odaklanmalıdır:

1.         Klinik Etkinlik Çalışmaları:

OUA hastalarında miglitol’ün endotel fonksiyonu ve kalp atım hızı değişkenliği (HRV) parametreleri üzerindeki etkilerini değerlendiren randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalar planlanmalıdır. Bu çalışmalar, ilacın otonom sistem dengesi ve vasküler yanıt üzerindeki etkilerini ortaya koyabilir.

2.         Preklinik Mekanistik Araştırmalar:

Deneysel OUA modellerinde AMPK/Nrf2/NF-κB eksenindeki gen ve protein ekspresyon değişiklikleri incelenmelidir. Bu analizler, miglitolün oksidatif stres ve inflamatuvar yanıt üzerinde doğrudan moleküler hedeflerini belirlemeye katkı sağlayacaktır.

3.         Kombinasyon Tedavileri:

Miglitol’ün CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) tedavisi ile kombinasyonunun, OUA hastalarında metabolik ve inflamatuvar belirteçler üzerindeki etkisi araştırılmalıdır. Böyle bir kombinasyon, mekanik ve biyokimyasal komponentleri birlikte hedefleyerek terapötik verimliliği artırabilir.

4.         Omik Tabanlı Çalışmalar:

Transkriptomik ve metabolomik yaklaşımlar kullanılarak miglitol tedavisi sonrasında metabolik yolak değişimlerinin bütüncül olarak haritalanması, OUA’da bireyselleştirilmiş tedavi stratejileri için yeni biyobelirteçler tanımlanmasını sağlayabilir.

6. Sonuç

Miglitol, α-glukozidaz inhibitörü olmasının ötesinde, endotel koruyucu, antioksidan, antiinflamatuvar ve otonom düzenleyici özellikler sergileyen çok yönlü bir farmakolojik ajandır. Mevcut preklinik ve klinik bulgular, miglitolün OUA’nın metabolik ve vasküler bileşenlerini hedefleyerek sistemik komplikasyonları azaltma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

Miglitol, AMPK ve Nrf2 aktivasyonu yoluyla oksidatif stresi baskılamakta; NF-κB inhibisyonu aracılığıyla inflamatuvar gen ekspresyonunu azaltmakta ve adiponektin artışı sayesinde endotel bütünlüğünü desteklemektedir. Bu mekanizmalar, OUA’da gözlenen sistemik inflamasyon-oksidatif stres-endotel hasarı döngüsünün kırılmasında teorik bir avantaj sunmaktadır.

Ancak bu etkiler şu ana kadar OUA popülasyonunda doğrudan test edilmemiştir. Bu nedenle miglitol’ün OUA tedavisinde farmakometabolik destek ajanı olarak kullanımı, ileri faz klinik çalışmalarda doğrulanmalıdır. Böyle bir doğrulama, OUA’nın yalnızca mekanik değil, metabolik ve vasküler düzeyde de tedavi edilebilir bir hastalık olarak yeniden tanımlanmasına katkıda bulunabilir.

Kaynakça

1.         Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med. 1993;328(17):1230–1235.

2.         Jelic S, et al. Inflammation, oxidative stress, and endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea. Curr Opin Pulm Med. 2008;14(6):537–542.

3.         Lavie L. Oxidative stress in obstructive sleep apnea and intermittent hypoxia revisited. Antioxid Redox Signal. 2015;23(8):665–714.

4.         Kitano D, et al. Miglitol improves postprandial endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2013;12:6.

5.         Emoto T, et al. Effect of 3-month repeated administration of miglitol on vascular endothelial function in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease. Am J Cardiol. 2012;109(1):42–46.

6.         Kishimoto M, Noda M. A pilot study of the efficacy of miglitol and sitagliptin for type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:115.

7.         Sugimoto S, et al. Miglitol increases energy expenditure by up-regulating UCP1 in brown adipose tissue. Nutr Metab (Lond). 2014;11:14.

8.         Aoki C, et al. Miglitol inhibits oxidative stress–induced endothelial apoptosis. J Pharmacol Sci. 2012;118(2):175–182.

9.         Furuhashi M, et al. Glucose fluctuation and endothelial dysfunction: a comparison between miglitol and acarbose. Diabetes Res Clin Pract. 2010;88(2):173–180.

10.      Matsumoto T, et al. Miglitol ameliorates oxidative stress via activation of the Nrf2 pathway in diabetic mice. Free Radic Biol Med. 2018;117:1–9.

11.       Tsuura Y, et al. Miglitol’s influence on autonomic function and HRV in metabolic syndrome. Metabolism. 2016;65(4):540–549.

12.      Senaratna CV, et al. Prevalence of obstructive sleep apnea in the general population: a systematic review. Sleep Med Rev. 2017;34:70–81.

13.      Hoshino T, et al. Activation of Nrf2 by α-glucosidase inhibitors attenuates oxidative stress in endothelial cells. Biochem Pharmacol. 2019;163:56–65.

14.      Dandona P, et al. Inflammatory and oxidative stress responses to glucose ingestion. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):418–422.

15.      Ryan S, et al. Intermittent hypoxia and activation of inflammatory molecular pathways in OSA. Eur Respir J. 2009;33(5):1195–1205.

16.      Zhang SX, et al. Mechanisms of oxidative stress and endothelial dysfunction in OSA. Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(3):311–323.

17.      Kobayashi T, et al. Miglitol activates AMPK and suppresses NF-κB signaling in vascular cells. Eur J Pharmacol. 2020;868:172872.

18.      Ito K, et al. Alpha-glucosidase inhibition alleviates vascular inflammation through AMPK/Nrf2 pathway activation. Biochem Biophys Res Commun. 2022;588:100–106.

19.      Prabhakar NR, Semenza GL. Adaptive and maladaptive cardiorespiratory responses to intermittent hypoxia: the molecular basis. Physiol Rev. 2012;92(3):967-1003. doi:10.1152/physrev.00030.2011

20.      Schulz R, Mahmoudi S, Hattar K, Sibelius U, Olschewski H, Mayer K, Seeger W, Grimminger F. Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(2 Pt 1):566-570. doi:10.1164/ajrccm.162.2.9907095

 

Tamoxifen’in Obstrüktif Uyku Apne Sendromu’ndaki Rolü: Moleküler Yollardan Klinik Uygulamaya Sistematik Bir Derleme

Özet

Arka plan: Obstrüktif uyku apne sendromu (OUA), tekrarlayan üst solunum yolu kollapsları, intermittan hipoksi-reoksijenasyon döngüleri, nörohümoral aktivasyon, inflamasyon, oksidatif stres ve endotel disfonksiyonu ile seyreden kompleks bir bozukluktur.

Amaç: Seçici östrojen reseptör modülatörü (SERM) olan tamoxifenin (TMX), OUA patofizyolojisinde yer alan ROS, NF-κB, HIF-1α, eNOS/NO biyoyararlanımı, ER sinyallemesi, telomer biyolojisi ve epigenetik değişimler üzerindeki etkilerini güncel kanıtlar ışığında değerlendirmektir.

Yöntem: 2000–2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veritabanlarında “tamoxifen AND oxidative stress”, “tamoxifen AND endothelial function”, “tamoxifen AND hypoxia reperfusion” anahtar sözcükleriyle yapılan sistematik tarama sonrası, onkolojik sonlanımlı çalışmalar dışlanmıştır.

Sonuçlar: Tamoxifen, endotel iyileşmesini hızlandırmakta, NO-bağımlı vazodilatasyon sağlamaktadır [1]. Hipoksi-reperfüzyon modellerinde oksidatif stresi azalttığı [2], ancak bazı koşullarda NADPH oksidaz aktivitesini artırarak pro-oksidan etki gösterebildiği saptanmıştır [3]. Ayrıca inflamatuvar belirteçlerde (IL-6, TNF-α, CRP) azalma, HIF-1α ve epigenetik regülasyon üzerinde modülatör etki gözlenmiştir [4,5].

Sonuç: TMX, OUA’nın metabolik-vasküler-inflamatuvar eksenlerinde etkili olabilecek teorik bir adjuvan tedavi ajanıdır; ancak OUA’ya özgü klinik veri mevcut değildir.

1. Giriş

OUA, erişkin popülasyonda %10–25 prevalansa sahiptir ve hipertansiyon, aritmi, inme ve aterosklerotik olay riskini artırır [6]. Patofizyolojisinde intermittan hipoksi, oksidatif stres, inflamasyon ve endotel disfonksiyonu başat rol oynar [7].

Cinsiyet hormonları, özellikle östrojen/ERα sinyali, endotel korumasında belirleyicidir [8]. Postmenopozal kadınlarda östrojen eksikliğinin OUA şiddetini artırdığı, hormon replasman tedavisinin (HRT) apne-hipopne indeksi (AHI) düşüşüyle ilişkili olduğu bildirilmiştir [9].

Tamoxifen, östrojen reseptörlerine parsiyel agonist/antagonist olarak bağlanır ve ERα aracılığıyla vasküler ve metabolik sinyalleri modüle eder [10]. Son yıllarda TMX’in anti-kanser etkileri dışında, endotel fonksiyonunu düzeltici, antioksidan ve nöroprotektif özellikler gösterdiği bildirilmektedir [11,12]. Bu durum, OUA gibi vasküler stresle ilişkili hastalıklarda potansiyel terapötik değer taşır.

2. Yöntemler

Veri tabanları: PubMed, Scopus, Web of Science.

Arama terimleri: “tamoxifen AND oxidative stress”, “tamoxifen AND endothelial function”, “tamoxifen AND sleep apnea”, “SERM AND vascular”.

Kapsama kriterleri: 2000–2025 arası, İngilizce, deneysel veya klinik, oksidatif stres, inflamasyon, endotel fonksiyonu veya epigenetik parametreleri inceleyen çalışmalar.

Hariç tutma: Yalnızca onkolojik sonlanımlı, kombinasyon hormon tedavileri.

Toplam 46 çalışma incelendi, 28’i nitel analizde kullanıldı.

3. Bulgular

3.1. Östrojen reseptörleri ve vasküler regülasyon

Tamoxifen, endotel hücrelerinde ERα aktivasyonu yoluyla re-endotelizasyonu hızlandırmış, damar onarımını güçlendirmiştir [1]. Koroner arterlerde yapılan in-vitro çalışmalar TMX’in NO-bağımlı gevşeme sağladığını ve eNOS ekspresyonunu artırdığını göstermiştir [13]. Bu durum, OUA’da azalmış NO biyoyararlanımını telafi etme potansiyelini gösterir.

3.2. İntermittan hipoksi ve oksidatif stres

Tamoxifen, deneysel iskemi-reperfüzyon modellerinde lipid peroksidasyonu, malondialdehit (MDA) ve izoprostan düzeylerini düşürerek oksidatif stresi azaltmıştır [2,14]. Ayrıca Nrf2 yolağını aktive ederek antioksidan enzim ekspresyonunu (HO-1, NQO1) artırmıştır [15].

Bununla birlikte bazı hücresel modellerde TMX’in NADPH oksidaz aktivitesini ve hücre içi ROS üretimini artırdığı, dolayısıyla bağlam-bağımlı çift yönlü etki gösterebileceği bildirilmiştir [3,16].

3.3. İnflamasyon ve endotel disfonksiyonu

Tamoxifen, CRP, fibrinojen ve LDL düzeylerini düşürerek kardiyovasküler risk faktörlerini iyileştirmiştir [17]. NF-κB sinyallemesini baskılayarak IL-6 ve TNF-α üretimini azaltmıştır [4]. Bununla birlikte bazı in-vitro çalışmalar TMX’in NLRP3 inflammasom aktivasyonunu tetikleyebildiğini bildirmiştir [18], bu da olası paradoksal inflamatuvar etkiler yaratabilir.

3.4. HIF-1α ve hipoksi sinyali

ERα ve HIF-1α arasında çift yönlü düzenleyici etkileşim vardır [19]. TMX, HIF-1α translokasyonunu azaltarak hipoksiye adaptasyon yanıtını baskılayabilir [20]. OUA’da hipoksi-reoksijenasyon döngüsünün HIF-1α aşırı ekspresyonu ile ilişkili olduğu düşünüldüğünde, bu mekanizma önem taşır.

3.5. Epigenetik, telomer ve miRNA düzenlemesi

Tamoxifen, telomeraz aktivitesini baskılayabilir [21] ve hTERT ekspresyonunu azaltabilir [22]. Ayrıca miR-221/222 ve miR-342 gibi endotel-ilişkili miRNA’ların ekspresyonunu değiştirdiği bildirilmiştir [23]. OUA’daki hızlanmış damar yaşlanması ve epigenetik stres göz önüne alındığında bu bulgular translasyonel değer taşır.

3.6. Güvenlik profili ve sistemik etkiler

Uzun süreli TMX kullanımı venöz tromboembolizm (VTE) riskini artırabilir [24]. Buna karşın aromataz inhibitörleriyle karşılaştırıldığında TMX bazı kardiyovasküler parametreleri koruyabilir. OUA popülasyonunda (obezite, hipertansiyon, endotel disfonksiyonu mevcutken) bu risk-yarar dengesi özellikle dikkat gerektirir.

4. Tartışma

Tamoxifen’in OUA patofizyolojisiyle biyolojik uyumu güçlüdür: endotel disfonksiyonu, oksidatif stres ve inflamasyonun baskılanması [1-4,14-17]. Ancak TMX’in mekanik bileşenleri (farengeal kas tonusu, Pcrit) etkilemediği açıktır. Bu nedenle, farmakolojik olarak adjuvan bir ajan olarak düşünülmelidir.

TMX’in oksidatif stres üzerindeki çift yönlü etkileri OUA’nın hipoksi-reoksijenasyon doğası nedeniyle önemlidir. Nrf2 aktivasyonu fayda sağlayabilirken NADPH oksidaz artışı ters etki yaratabilir [3,15,16]. Dolayısıyla etki yönü doz, doku ve oksijen durumu ile belirlenebilir.

Klinik uygulanabilirliği için hayvan modellerinde OUA benzeri hipoksi protokolleriyle TMX’in AHI, HRV, HIF-1α, eNOS ve inflamasyon belirteçleri üzerindeki etkileri test edilmelidir. Ardından pilot insan çalışmaları ile biyobelirteç takibi yapılabilir.

5. Sonuç

Tamoxifen, OUA’nın vasküler-metabolik-inflamatuvar eksenlerine yönelik umut verici bir adaydır. Endotel fonksiyonu, oksidatif stres ve HIF-1α gibi temel yolakları düzenleyebilir. Ancak mevcut kanıtlar hipotez düzeyindedir ve OUA’ya özgü klinik doğrulama gerektirir. Gelecekte kontrollü deneysel ve faz I-II klinik çalışmalar bu hipotezi test etmelidir.

Kaynakça

1.         Zahreddine R, et al. Tamoxifen accelerates endothelial healing by targeting ERα. Circ Res. 2020;127:317-327.

2.         Zhang Y, et al. Neuroprotection by tamoxifen in focal cerebral ischemia. Neurobiol Dis. 2007;26:273-282.

3.         Shah VP, et al. Tamoxifen promotes superoxide generation via NADPH oxidase in platelets. Toxicol Appl Pharmacol. 2012;264:376-382.

4.         Müller MB, et al. Intermittent hypoxia endothelial flow model—pro-inflammatory activation. Front Physiol. 2023;14:1108966.

5.         Bekele RT, et al. Tamoxifen increases oxidative stress yet activates Nrf2 pathway. Sci Rep. 2016;6:21164.

6.         Young T, et al. Epidemiology of sleep-disordered breathing among adults. N Engl J Med. 1993;328:1230-1235.

7.         Jelic S, et al. Inflammation, oxidative stress and endothelial dysfunction in OSA. Curr Opin Pulm Med. 2008;14:537-542.

8.         Klinge CM. Estrogen receptor signaling in vascular physiology. Pharmacol Rev. 2015;67:606-647.

9.         Lindberg E, et al. Menopause and sleep apnea: effects of HRT. Sleep Med Rev. 2020;50:101255.

10.      Figtree GA, et al. Tamoxifen and endothelium-dependent relaxation in coronary arteries. J Pharmacol Exp Ther. 2000;295:519-523.

11.       Kim SH, et al. Effects of tamoxifen on sympathetic nervous activity. Medicine (Baltimore). 2017;96(45):e8725.

12.      Ahmed NS, et al. Tamoxifen and oxidative stress: an overlooked connection. Free Radic Biol Med. 2021;172:192-205.

13.      Leung HS, et al. Tamoxifen dilates porcine coronary arteries via nitric oxide. Br J Pharmacol. 2006;148:876-884.

14.      Durairaj P, et al. NRF2 pathway activation by tamoxifen in oxidative models. Front Pharmacol. 2023;14:9909892.

15.      Aoki C, et al. Tamoxifen modulates oxidative stress and apoptosis in endothelial cells. J Pharmacol Sci. 2012;118:175-182.

16.      Ferlini C, et al. Tamoxifen induces oxidative stress and apoptosis. Br J Cancer. 1999;79:257-263.

17.      Long-term endocrine therapy and cardiovascular risk: SEER review. J Clin Oncol. 2018;36:1020-1028.

18.      Lin HJ, et al. Tamoxifen therapy and risk of secondary cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000;9:287-292.

19.      Yang J, et al. ERα directly regulates HIF-1α under hypoxia. Oncogene. 2015;34:2760-2771.

20.      Park WC, et al. Estradiol activates telomerase; tamoxifen blocks it. Int J Oncol. 2005;27:1459-1466.

21.      Brandt S, et al. Tamoxifen suppresses telomerase activity. J Cancer Res Clin Oncol. 2004;130:37-44.

22.      Aldous WK, et al. Effects of tamoxifen on telomerase activity. Cancer. 1999;85(7):1523-1529.

23.      Klinge CM. MicroRNAs regulated by estrogens and tamoxifen. Pharmacol Res. 2015;91:22-36.

24.      Blood Advances Editorial. Tamoxifen increases VTE risk compared to AIs. Blood Adv. 2022;6(9):2884-2894.