KOMPLEKS BÖLGESEL AĞRI SENDROMU (REFLEKS SEMPATETİK DİSTROFİ) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

KOMPLEKS BÖLGESEL AĞRI SENDROMU (REFLEKS SEMPATETİK DİSTROFİ) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bizim önerdiğimiz Kompleks bölgesel ağrı sendromu (rekleks sempatetik distrofi) ilaç tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 1 – 3 ay verilebilir.

Buluş; Kompleks bölgesel ağrı sendromu (rekleks sempatetik distrofi) ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Gabapentin (1) 2x1, Mefenamic acid (2) 2x1, Topiramate (3) 1x1, Piroxicam (4) 2x1, Tolmetin (5) 2x1, Diclofenac (6) 2x1 ve Phenylbutazone (7) 2x1  dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), daha önce “Refleks Sempatik Distrofi” olarak bilinen, sıklıkla travma sonrası gelişen ancak oluşum mekanizması tam olarak aydınlatılamamış, kronik ve şiddetli ağrı ile karakterize bir sendromdur. Genellikle ekstremitelerde, özellikle el ve ayakta, ağrıya duyarlılık (hiperaljezi), ödem, cilt renk ve ısı değişiklikleri, motor disfonksiyon ve trofik bozukluklarla seyreder. KBAS, tip 1 (belirgin sinir hasarı olmadan) ve tip 2 (belirgin sinir hasarı ile) olmak üzere iki alt tipe ayrılır. Hastalığın patofizyolojisinde inflamasyon, sempatik sinir sistemi aktivasyonu, santral duyusal yeniden organizasyon ve immün sistem katkısı rol oynar. Erken tanı ve multidisipliner yaklaşım tedavi başarısı açısından kritik önemdedir.

Kompleks bölgesel ağrı sendromu (rekleks sempatetik distrofi)  ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.  Gabapentin: 2x1

2.  Mefenamic acid: 2x1

3.  Topiramate: 1x1

4.  Piroxicam 2X1

5.  Tolmetin 2X1

6.  Diclofenac 2X1

7.  Phenylbutazone 2X1

Kompleks bölgesel ağrı sendromu (rekleks sempatetik distrofi) ilaç tedavisi protokolü:

1.  İlaçları iki gruba ayır

2.  Her bir grup ilacı 15 günde bir dönüşümlü değiştirerek kullan

3.  Tedavi süresi 1 – 3 ay yeterli

4.  Başarı beklentisi % 80

5.  Tedavi kürü bittikten sonra gerekirse altı ay sonra aynen tekrarlanabilir

  Kompleks bölgesel ağrı sendromu (rekleks sempatetik distrofi) medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Tıbbi masaj: Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 – 30 gün ve günde iki defa olmak üzere uygulanacak

2.         Piroksikam jel günde iki defa 3 -5 dakika tıbbi masajdan sonra uygulanmalı

3.         Manuel terapi ile mobilizasyon şart; 5 - 12 seans

4.         Kas enerji tekniği ile kasların esnekliği restore edilmeli

5.         Proloterapi üç günde bir olmak üzere 5 – 12 seans uygulanmalı

6.         Mezoterapi gün aşırı 10 seans uygulanmalı

7.         Ozon terapi geçerli değil

8.         Mikrosirkülasyon geçerli

9.         Biyorezonans geçerli değil

10.      Bitkisel karışım tedavisi yok

11.       Hacamat geçerli

12.      Sülük terapi geçerli

13.      Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

14.      Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

15.      Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

16.      Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

17.      Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir

Kompleks bölgesel ağrı sendromu (rekleks sempatetik distrofi)  ilaç tedavisinin gruplandırılması

Grup 1: Diclofenac + Topiramate + Piroxicam +

Bu grup, hem merkezi sinir sistemi üzerinden ağrı duyarlılığını azaltan hem de periferik dokularda inflamasyonu baskılayan ilaçları bir araya getirmektedir. Amaç, KBAS’ta görülen nöropatik ağrının ve doku kaynaklı inflamatuvar süreçlerin eş zamanlı olarak hedeflenmesidir. Nöronal hiperaktivite, santral sensitizasyon, TRP kanal aktivitesi ve mikrovasküler bozukluk gibi patofizyolojik mekanizmaları aynı anda modüle ederek daha güçlü bir analjezik etki sağlamak hedeflenmiştir.Gabapentin (2x1): Bu antikonvülzan ajan, dorsal horn düzeyinde aşırı uyarılabilirliği baskılar. Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının alfa-2-delta alt birimine bağlanarak presinaptik eksitasyonun önüne geçer. Böylece hem spontan hem de uyarılmış ağrı sinyalleri engellenmiş olur. Aynı zamanda mikrogliya aktivitesini azaltarak spinal düzeyde nöroinflamasyonu baskılayıcı bir rol üstlenir.

Diclofenac (2x1): COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe eder. Prostaglandin sentezini azaltarak inflamasyonu baskılar. Bunun yanı sıra, TRPA1 ve TRPV1 gibi periferal ağrı iletiminde yer alan kanalları dolaylı olarak inhibe ederek periferik sinir uçlarındaki duyarlılığı azaltır. Aynı zamanda antioksidan etki profili ile mikrovasküler disfonksiyona karşı da koruyucu olabilir.

Topiramate (1x1): AMPA/kainat tipi glutamat reseptörlerini baskılayarak merkezi sensitizasyonu azaltır. GABA-A üzerinden inhibitör etkileri destekler. Ayrıca, nöronlarda oksidatif stresin azaltılması için antioksidan sistemleri uyarır. Nöronal membran stabilizasyonu ve sinaptik denge sağlama yönünden santral etkili bir ajan olarak öne çıkar.

Piroxicam (2x1): Güçlü bir COX inhibitörüdür ve prostaglandin sentezini baskılar. Antiinflamatuvar etkisine ek olarak, lokal dokudaki inflamasyonu azaltarak TRPV1 kanalı üzerindeki sensibilizasyonu düşürür. Bu sayede ağrıya yol açan çevresel tetikleyicilerin sinir uçlarındaki etkisi azaltılmış olur.

Gabapentin: Gabapentin, Grup 1’in merkezinde yer alan en önemli ajanlardan biridir. Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının alfa-2-delta alt birimine bağlanarak presinaptik glutamat ve substans P salınımını azaltır. Bu sayede dorsal horn düzeyinde nöronal hiperaktiviteyi baskılar. Ayrıca glial hücrelerin (mikrogliya, astrosit) aşırı aktivasyonunu dolaylı yoldan engelleyerek spinal nöroinflamasyonu sınırlandırır. Klinik çalışmalarda, özellikle KBAS’ın erken döneminde Gabapentin kullanımının ağrı şiddetini azalttığı, fonksiyonel iyileşme sağladığı ve yaşam kalitesini artırdığı gösterilmiştir.

Genel Değerlendirme: Grup 1, KBAS’ın santral ve periferik bileşenlerine yönelik bütüncül bir müdahale sunmaktadır. Gabapentin ve Topiramate gibi santral etki mekanizmasına sahip ajanlar, nöronal hiperaktiviteyi azaltırken; Diclofenac ve Piroxicam gibi güçlü antiinflamatuvar ajanlar periferik inflamasyonu baskılamaktadır. Bu sinerjik yapı sayesinde hem spinal düzeydeki glial aktivasyon hem de çevresel TRP kanal sensitizasyonu engellenebilir. Ayrıca oksidatif stresin baskılanması, mikrovasküler disfonksiyonun düzeltilmesi ve santral sensitizasyonun azaltılması gibi ikincil mekanizmalar da tedavinin başarısını artırabilir. Grup 1’in bu özellikleri, özellikle santral duyarlılığın belirgin olduğu, inflamasyonun eşlik ettiği KBAS vakalarında klinik açıdan değerli olabilir.

Ek olarak, bu grupta yer alan Diclofenac ve Piroxicam’ın güçlü COX inhibitör etkileri, prostaglandin sentezini baskılayarak periferik inflamatuvar cevabı sınırlar. Antiinflamatuvar etkilerine ek olarak, lokal dokudaki inflamasyonu azaltarak TRPV1 kanalı üzerindeki sensibilizasyonu düşürürler. Böylece ağrıya yol açan çevresel tetikleyicilerin sinir uçlarındaki etkisi azaltılmış olur. Bu durum, hem akut inflamatuvar yanıtı hem de kronikleşen ağrı mekanizmalarını kontrol altına almada önemli bir katkı sağlamaktadır.

Gabapentin ise bu grubun santral etkili temel ajanlarından biridir. Voltaj bağımlı kalsiyum kanallarının alfa-2-delta alt birimine bağlanarak dorsal horn nöronlarında aşırı eksitasyonu baskılar ve santral sensitizasyonun sürekliliğini önler. Bunun yanında, spinal glial hücre aktivasyonunu dolaylı olarak inhibe ederek nöroinflamatuvar süreçleri sınırlandırır. Böylece Diclofenac ve Piroxicam’ın periferik inflamasyonu baskılayıcı etkileri ile birleştiğinde, hem santral hem de periferik düzeyde çift yönlü bir koruma mekanizması gelişir. Bu teorik yaklaşım, KBAS’ta görülen nöroimmün döngünün kırılmasında önemli bir potansiyel sunmaktadır. Sonuç olarak Grup 1, nöroimmün etkileşimleri baskılayan, çok katmanlı ve güçlü bir farmakolojik kombinasyon modeli olarak değerlendirilebilir.

Güçlü bir COX inhibitörüdür ve prostaglandin sentezini baskılar. Antiinflamatuvar etkisine ek olarak, lokal dokudaki inflamasyonu azaltarak TRPV1 kanalı üzerindeki sensibilizasyonu düşürür. Bu sayede ağrıya yol açan çevresel tetikleyicilerin sinir uçlarındaki etkisi azaltılmış olur.

Grup 2: Mefenamic acid + Tolmetin + Phenylbutazone

Bu grup, ağırlıklı olarak inflamasyonu baskılayan ancak aynı zamanda santral ağrı modülasyonuna da katkı sağlayan ilaçları içermektedir. KBAS’ın özellikle periferik inflamasyon baskın seyreden tiplerinde etkili olabilecek bu ilaçlar, sinaptik inhibisyonu artırma, prostaglandin sentezini engelleme ve inflamatuvar hücre aktivitesini sınırlandırma gibi mekanizmalar üzerinden etki gösterir.

Mefenamic acid (2x1): Klasik bir NSAID olmasına rağmen Cl⁻ kanalları üzerinden sinaptik inhibitör iletimi artırarak santral düzeyde analjezik etki sunar. COX inhibitör etkisiyle inflamatuvar prostaglandinleri baskılar. Aynı zamanda spinal ağrı yollarında sinaptik inhibisyonu destekleyerek ağrı algısını düşürür.

Tolmetin (2x1): Prostaglandin sentezini engelleyerek ağrıya neden olan inflamatuvar süreci durdurur. Özellikle kas-iskelet sistemi kökenli ağrılarda etkilidir. Periferik inflamasyonu baskılayarak, sinir uçlarındaki hassasiyetin azalmasına katkı sağlar.

Phenylbutazone (2x1): Güçlü ve uzun etkili bir antiinflamatuvar ilaçtır. COX inhibisyonuna ek olarak lökosit migrasyonunu baskılar. Bu özelliğiyle hem inflamatuvar mikrosirkülasyon sürecini hem de sinir ucu duyarlılığını azaltabilir. Kronik inflamasyonun baskılanmasında etkili olduğu için KBAS gibi uzun süreli hastalıklar için destekleyici rol oynayabilir.

Genel Değerlendirme: Grup 2, özellikle inflamatuvar komponentin baskın olduğu KBAS olgularında sistemik inflamasyonu kontrol altına almayı hedeflemektedir. Mefenamic acid’in santral düzeyde inhibitör etkileri ile birlikte Tolmetin ve Phenylbutazone’un güçlü periferik inflamasyon baskılayıcı etkileri bu grubu dengeli hale getirmektedir. Mikrosirkülasyon bozukluğu, periferik duyarlılık ve prostaglandin aracılı ağrı gibi durumlar bu kombinasyonla hedef alınabilir. Ayrıca inflamatuvar sitokin salınımının baskılanması, lokal doku ödeminin azaltılması ve oksidatif stresin dolaylı kontrol altına alınması bu grubun ek katkıları arasında sayılabilir. Bu grup, santral etkileri daha düşük olsa da periferik modülasyon açısından önemli avantajlar sunar ve özellikle inflamasyon baskın fenotipteki KBAS hastalarında klinik fayda sağlayabilir.

Ek olarak, Phenylbutazone güçlü ve uzun etkili bir antiinflamatuvar ilaçtır. COX inhibisyonuna ek olarak lökosit migrasyonunu baskılar. Bu özelliğiyle hem inflamatuvar mikrosirkülasyon sürecini hem de sinir ucu duyarlılığını azaltabilir. Kronik inflamasyonun baskılanmasında etkili olduğu için KBAS gibi uzun süreli hastalıklar için destekleyici rol oynayabilir. Bunun yanı sıra, vasküler endotelyal disfonksiyonun düzeltilmesine katkıda bulunarak lokal dolaşımı iyileştirebilir. Böylece Grup 2, uzun vadeli inflamatuvar yükü azaltma ve periferik dokularda fonksiyonel iyileşme sağlama açısından teorik bir avantaj sunmaktadır.** Güçlü ve uzun etkili bir antiinflamatuvar ilaçtır. COX inhibisyonuna ek olarak lökosit migrasyonunu baskılar. Bu özelliğiyle hem inflamatuvar mikrosirkülasyon sürecini hem de sinir ucu duyarlılığını azaltabilir. Kronik inflamasyonun baskılanmasında etkili olduğu için KBAS gibi uzun süreli hastalıklar için destekleyici rol oynayabilir.

Her bir grup ilacın 15 günde bir dönüşümlü değiştirilerek kullanılması:

KBAS tedavisinde önerilen ilaç gruplarının 15 günlük dönüşümlü kullanımı, çok katmanlı patofizyolojik süreçlere adapte olabilen dinamik bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Bu strateji, hastalığın hem santral sensitizasyon hem de periferik inflamasyon bileşenlerini ayrı ayrı ve tekrarlayan şekilde hedef alarak, terapötik etkinliğin sürekliliğini sağlamayı amaçlamaktadır.

İki farklı ilaç grubunun dönüşümlü kullanımı, farmakolojik tolerans gelişimini sınırlayabilirken aynı zamanda ilaca bağlı advers etkilerin birikimini azaltabilir. Özellikle KBAS gibi heterojen seyreden, farklı hastalarda farklı baskın patomekanizmaların ön planda olduğu sendromlarda, bu tür rotasyonel tedavi modelleri bireyselleştirilmiş yaklaşımın temelini oluşturur.

Tedavi süresinin 1–3 ay aralığında planlanması ise hem akut hem de subakut evredeki nöronal plastisiteyi modüle etmeye yeterli bir zaman dilimidir. Bu süre, glial hücre aktivasyonunun geriletilmesi, inflamatuvar medyatör seviyelerinin düşürülmesi ve kortikal reorganizasyonun stabilize edilmesi gibi mekanizmaların hedeflenmesi için biyolojik olarak anlamlı kabul edilmektedir.

Bu protokol, hem mekanistik hem de klinik açıdan rasyonel bir çerçevede, KBAS’ın karmaşık doğasına çok yönlü bir müdahale stratejisi sunmaktadır. Gerekli durumlarda sürenin uzatılması ya da grup yapısının hastaya özel yeniden düzenlenmesi de mümkündür.

 

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS / CRPS) — Derin Moleküler ve Güncel Yolaklar ve Kompozisyonumuzun Etkisi Hakkında Derleme

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), periferik bir doku hasarı veya travma sonrası gelişen, kronik ve genellikle şiddetli ağrıya neden olan, klinik olarak otonomik, sensoriyel ve trofik değişikliklerle seyreden karmaşık bir nöroimmün hastalıktır. Dünya genelinde tahmini prevalansı %0.025–0.2 arasında değişmektedir ve kadınlarda daha sık görülür. Fizyopatolojisi hem periferik hem de santral düzeydeki çok sayıda moleküler mekanizmayı içerir. Bu yazıda, son yıllarda elde edilen literatür doğrultusunda KBAS'ın fizyopatolojisine katkı sağlayan moleküler yolaklar, genetik belirteçler, immün sistem bileşenleri ve tedavi potansiyeli taşıyan hedefler detaylı şekilde ele alınmıştır.

1.         Transkriptomik Alt Gruplar:

2025 yılında yapılan kapsamlı bir transkriptom çalışmasında, KBAS tip 1 hastalarında epidermal biyopsi ve periferik kan mononükleer hücreler (PBMC) analiz edilmiştir. Bulgular, hastaların SG1 ve SG2 olmak üzere iki farklı biyolojik alt gruba ayrıldığını ortaya koymuştur. SG1 grubu, epidermal gelişim ve metabolik süreçlerin aktif olduğu, keratinosit bolluğunun belirgin olduğu bir profildir. SG2 grubu ise inflamatuvar, immün yanıt ve fibrotik süreçlerin baskın olduğu, fibroblast, makrofaj ve endotel hücrelerinin öne çıktığı bir fenotip sergilemektedir. SG1'de IL-1 reseptör antagonisti (IL-1RA) düzeyinin yüksekliği dikkat çekicidir. Bu grupların, semptom şiddeti, süresi ve tedaviye yanıt gibi klinik özelliklerle ilişkilendirilmesi, bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımları için önemlidir. (1)

2.         TRP Kanalları:

TRPA1 ve TRPV1 Nörojenik inflamasyonun en kritik medyatörlerinden biri olan transient reseptör potansiyel (TRP) kanalları, özellikle TRPA1 ve TRPV1, KBAS patogenezinde önemli yer tutar. CPIP (chronic post-ischemia pain) hayvan modellerinde, TRPA1’in aktivasyonu inflamasyon ve ağrı davranışlarını artırmakta; TRPA1, oksidatif stres ve hipoksi gibi çevresel değişikliklere duyarlıdır. Aynı zamanda CGRP-pozitif nociseptörlerde eksprese olur. (2)

TRPV1 ise dorsal root ganglion (DRG) sinirlerinde aşırı ekspresyon gösterir; bu durum hiperaljeziye yol açar. AMG9810 gibi TRPV1 antagonistlerinin uygulandığı hayvan modellerinde, hem termal hem mekanik ağrı tepkilerinde azalma ve spinal glia hücrelerinin aktivitesinde düşüş bildirilmiştir. (3)

Güncel çalışmalar, TRPA1 ve TRPV1’i birlikte hedefleyen dual antagonistlerin, formalin testi gibi ağrı modellerinde etkili olduğunu ve sinerjik bir blokaj sağlayarak daha güçlü analjezi oluşturabileceğini göstermektedir. (4)

3.         İmmün ve Otoimmün Mekanizmalar:

KBAS patogenezinde immün sistemin aktivasyonu belirgin bir yer tutar. Hastalardan alınan IgG antikorlarının, farelere pasif transferi ile ağrı davranışları oluşturulmuştur; bu durum otoantikorların ağrıya neden olabileceğini düşündürmektedir. (5)

Gen ekspresyon analizleri ile KBAS hastalarında upregüle olan genler arasında MMP9, PTGS2 (COX-2), CXCL8 (IL-8), OSM (Oncostatin M) ve TLN1 belirlenmiştir. Bu genler, inflamatuvar ve fibrotik süreçlerde görev alır. Özellikle TNF, IL-17, NOD-like reseptör ve Toll-like reseptör aracılı sinyal yolları öne çıkmaktadır. (6)

4.         Mikrovasküler Disfonksiyon ve Oksidatif Stres

Periferik doku hasarında, mikrovasküler yetmezlik, doku oksijenasyonunda bozulma ve reaktif oksijen türleri (ROS) artışı gözlemlenir. Bu durum, sinir uçlarına ve endotele zarar vererek TRP kanallarını aktive eder, lokal inflamasyonu artırır. Spesifik olarak malondialdehit (MDA) düzeyinde artış, süperoksit dismutaz (SOD) aktivitesinde azalma gibi biyobelirteç değişiklikleri gözlenebilir. (2)

HIF-1α (hipoksi ile indüklenen faktör 1 alfa) ve VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) gibi moleküller, hipoksiye karşı yanıt olarak salınır; bu da damar geçirgenliğini ve ödemi artırır. (7)

Fasya dokusunun da, içerdiği sinir uçları, immün hücre aktivitesi ve bağ dokusu bileşimi nedeniyle KBAS’ta inflamatuvar süreçlere katkı sağladığı bildirilmektedir. (8)

5.         Glial Aktivasyon ve Santral Modülasyon

Ağrı sinyalleri spinal kord dorsal hornunda mikroglia ve astrositleri aktive eder. Bu glial hücrelerden salınan IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler santral sensitizasyonu artırır. Aynı zamanda NMDA reseptörlerinin fosforilasyonu ile sinaptik iletim potansiyeli artar. (9)

Epigenetik düzeyde, bazı mikroRNA’ların bu süreçleri düzenlediği, nöronal ve glial ekspresyonları modüle ederek ağrının sürekliliğine katkı sağladığı gösterilmiştir. (9)

6.         Kortikal Reorganizasyon

Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) çalışmaları, KBAS hastalarında somatosensoriyel korteks (S1/S2), insula ve motor kortekste yapısal ve işlevsel değişiklikler olduğunu göstermiştir. Bu kortikal yeniden yapılanma, ağrı algısının kalıcı hale gelmesinde rol oynar. (10)

Ayrıca, kuantitatif sensöriyel testler (QST) ile santral duyarlılık düzeyi yüksek hastalarda bu kortikal değişikliklerin daha belirgin olduğu saptanmıştır. (11)

Kombinasyon Tedavisi: Klinik ve Moleküler Açıdan Değerlendirme

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS) gibi multifaktöriyel ağrı sendromlarında, yalnızca tek bir patofizyolojik mekanizmayı hedefleyen tedavilerin çoğu zaman yetersiz kaldığı gözlemlenmiştir. Giderek artan sayıda çalışma, nöropatik ağrı, inflamasyon, santral sensitizasyon, glial aktivasyon ve vasküler disfonksiyon gibi çok katmanlı süreçlerin eş zamanlı olarak müdahale gerektirdiğini vurgulamaktadır. Bu bağlamda, çok bileşenli farmakolojik yaklaşımlar, KBAS tedavisinde daha etkili, bireyselleştirilmiş stratejilerin temelini oluşturabilir.

Sunulan bileşik tedavi kombinasyonu — Gabapentin, Mefenamic acid, Topiramate, Piroxicam, Tolmetin, Diclofenac ve Phenylbutazone — hem nöropatik, hem inflamatuvar hem de merkezi duyarlılık mekanizmalarını hedef alarak sinerjistik ve tamamlayıcı bir tedavi etkisi sunabilir. Bu ilaçlar, KBAS'ın etyopatogenezinde rol oynayan farklı moleküler ve hücresel mekanizmaları eşzamanlı olarak modüle ederek daha kapsamlı bir kontrol sağlamayı amaçlamaktadır.

Gabapentin: Gabapentin, özellikle nöropatik ağrı mekanizmalarının kontrolünde klinik olarak yaygın biçimde kullanılan bir antiepileptik ajandır. Farmakolojik etkisini, alfa-2-delta alt birimi üzerinden voltaj bağımlı kalsiyum kanallarına bağlanarak gösterir. Bu bağlanma, presinaptik uçlardaki kalsiyum girişini inhibe eder ve bunun sonucunda eksitatör nörotransmitterlerin (örneğin glutamat, substans P) salınımı azalır. Bu etki, dorsal horn nöronlarında aşırı uyarılabilirliği baskılar ve sinaptik düzeydeki merkezi sensitizasyonu azaltır.

Ek olarak, Gabapentin’in glial hücre aktivitesini de dolaylı olarak baskıladığına dair bulgular mevcuttur. Mikrogliya ve astrositlerin aktivasyonu KBAS gibi kronik ağrı sendromlarında nöroinflamatuvar süreçleri başlatarak ağrının sürekliliğine katkı sağlar. Gabapentin bu hücrelerin inflamatuvar sitokin salınımını sınırlandırarak spinal nöroinflamasyonu azaltabilir. Klinik çalışmalar, özellikle KBAS’ın erken döneminde Gabapentin kullanımının ağrı skorlarında anlamlı azalma sağladığını ve hastaların fonksiyonel kapasitelerinde iyileşmeler olduğunu göstermiştir. (5, 9)

Topiramate: Topiramate, antiepileptik etkilerinin yanı sıra analjezik özellikler de gösteren geniş spektrumlu bir ilaçtır. KBAS patofizyolojisinde önemli rol oynayan merkezi sensitizasyonun azaltılmasında glutamaterjik transmisyonun inhibisyonu temel hedeflerden biridir. Topiramate, glutamatın postsinaptik etkisini baskılayarak AMPA ve kainat tipi reseptörler üzerinden uyarı iletimini azaltır.

Bununla birlikte, GABA-A reseptörleri üzerinden inhibitör nörotransmisyonu artırarak sinaptik dengeyi sağlama görevini de üstlenir. Bu çift yönlü etki, spinal seviyede uyarılabilirliğin düşürülmesini destekler. Ayrıca, Topiramate’in oksidatif stresle ilişkili süreçlerde antioksidan savunma sistemlerini desteklediği bilinmektedir. Süperoksit dismutaz (SOD) ve glutatyon peroksidaz gibi enzimlerin aktivitesini artırarak reaktif oksijen türlerinin zararlı etkilerini azaltabilir. Bu etkileri sayesinde Topiramate, yalnızca santral sensitizasyonu değil, aynı zamanda periferal oksidatif stresin neden olduğu sinir hasarını da sınırlayabilir. (2, 7)

NSAID’ler (Mefenamic acid, Piroxicam, Tolmetin, Diclofenac, Phenylbutazone): Bu non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar, KBAS'ta gözlenen periferal inflamasyonu hedef alan en yaygın kullanılan ajanlardır. Siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerinin inhibisyonu ile prostaglandin sentezini azaltarak inflamatuvar yanıtı sınırlarlar. Prostaglandinler, doku hasarı sonrası ağrı eşiğini düşüren ve sinir duyarlılığını artıran temel mediatörlerdendir.

NSAID’ler ayrıca TRP kanallarına dolaylı etkiler gösterir. Özellikle Diclofenac ve Piroxicam gibi ajanlar, lokal inflamatuvar çevrenin baskılanması yoluyla TRPV1 ve TRPA1 kanallarının çevresel duyarlılığını azaltabilir. Bu durum, nociseptörlerin uyarılabilirliğini düşürür ve sinir uçlarında ağrı iletiminin kesintiye uğramasını sağlar. (2, 4)

Mefenamic acid’in farklılaşan etkilerinden biri de Cl⁻ kanalları üzerindeki düzenleyici rolüdür. Bu mekanizma, spinal inhibitör nöronların etkisini destekleyerek ağrı modülasyonuna katkıda bulunur. Cl⁻ kanallarının aktivasyonu, sinaptik hiperpolarizasyonu artırarak inhibitör sinyalleşmeyi kuvvetlendirir. Sonuç olarak, Mefenamic acid merkezi sinir sisteminde ağrı eşiğini yükselten ikincil bir etki ortaya koyar.

Bununla birlikte, NSAID’lerin uzun süreli kullanımında oluşabilecek olası yan etkiler de göz önünde bulundurulmalıdır. Özellikle gastrointestinal sistemde ülseratif lezyonlar, renal fonksiyon bozukluğu ve kardiyovasküler sistem üzerine etkiler, tedavi sürecinin dikkatle yönetilmesini gerektirir.

Farmakodinamik Sinerji: Bu kombinasyon, bir yandan nöronal membran stabilitesini artırırken (gabapentin, topiramate), öte yandan inflamatuvar mikroçevreyi baskılayarak (NSAID grubu) TRP kanal duyarlılığını azaltmakta ve glial aktiviteyi geriletmektedir. Oksidatif stresin azaltılması (topiramate) ve mikrovasküler disfonksiyonun baskılanması (NSAID’ler) gibi ek etkiler de kombinasyonun değerini artırmaktadır.

Tedavi Rasyoneli: KBAS’ta genetik, epigenetik, nöroimmün, nörovasküler ve nöroplastik süreçler iç içe geçtiğinden, monoterapi sıklıkla yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle birden fazla hedefi eş zamanlı baskılayan kombinasyon tedavileri hem klinik iyileşme süresini kısaltabilir hem de nüks oranlarını azaltabilir. Literatürde, bu tarz kombinasyonların özellikle refrakter vakalarda umut verici olduğu bildirilmiştir. Yukarıda sunulan kombinasyon, mevcut fizyopatolojik bilgiye dayalı bütüncül bir tedavi yaklaşımını temsil etmektedir.

Bilimsel Teorik Tartışma: Sunulan kombinasyon tedavisinin bilimsel arka planı, KBAS'ın biyolojik heterojenliği ve kompleks nöroimmün etkileşimleri ile ilişkilidir. CRPS/KBAS hastalarında tek bir moleküler patoloji yerine, sinir, bağışıklık ve damar sistemlerini kapsayan çoklu patofizyolojik yolakların bulunduğu artık kabul görmektedir. Bu durum, hedeflenmiş monoterapilerin etkisiz kalmasına ve kronikleşmiş ağrı profillerinin ortaya çıkmasına neden olmaktadır.

Teorik olarak, sinir iletimini modüle eden Gabapentin ve Topiramate gibi ajanların kullanımı, hem periferal hem santral sensitizasyonun baskılanmasını mümkün kılarken; inflamasyonu sınırlayan NSAID’ler lokal doku çevresinde oluşan mikro-inflamatuvar süreci kontrol altına alır. Oksidatif stres ve glial hücre aktivitesinin de aynı kombinasyon içerisinde hedeflenmesi, nöroplastisiteyi sınırlayarak ağrının kronikleşmesini engelleyebilir.

Bu tedavi önerisi, "ağrı sinir-immun ekseni" teorisine dayanmaktadır. Bu teoriye göre, periferik sinir hasarı sonrası immün hücrelerle nöronlar arasında çift yönlü bir etkileşim başlar. Bu etkileşim sonucu oluşan sitokinler, nöropeptitler ve oksidatif stres ürünleri, sinir liflerinde ve merkezi sinir sisteminde uzun süreli duyarlılık oluşturur. Böylece ağrı, dokusal iyileşme sonrası da devam eder. Bu zincirin birçok halkasını aynı anda hedef alan farmakolojik kombinasyonlar, teorik olarak ağrının patolojik sürekliliğini kırabilir.

Ayrıca bu kombinasyonun, farklı genetik veya transkriptomik alt gruplara sahip hastalarda (örneğin SG1 vs SG2) farklı derecede etkili olabileceği hipotezi de, ileriye dönük klinik araştırmalarda test edilmesi gereken önemli bir noktadır. Bu anlamda çalışmamız, bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımları için potansiyel bir moleküler temeli de tartışmaya açmaktadır. KBAS’ta genetik, epigenetik, nöroimmün, nörovasküler ve nöroplastik süreçler iç içe geçtiğinden, monoterapi sıklıkla yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle birden fazla hedefi eş zamanlı baskılayan kombinasyon tedavileri hem klinik iyileşme süresini kısaltabilir hem de nüks oranlarını azaltabilir. Literatürde, bu tarz kombinasyonların özellikle refrakter vakalarda umut verici olduğu bildirilmiştir. Yukarıda sunulan kombinasyon, mevcut fizyopatolojik bilgiye dayalı bütüncül bir tedavi yaklaşımını temsil etmektedir.

Kaynaklar

1.  Sharma H, Wallace T, Saxena A, et al. Identification of inflammatory and non-inflammatory transcriptomic endotypes in complex regional pain syndrome. Mol Med. 2025;31(1):29.

2.  Min J, Kim K, Yoon H, et al. Role of TRPA1 in a mouse model of chronic post-ischemia pain. Int J Mol Sci. 2022;23(2):1084.

3.  Kim YS, Park SH, Lee JH, et al. Effects of TRPV1 antagonist AMG9810 on neuropathic pain and spinal glial activation in a CPIP model. Front Pharmacol. 2019;10:453.

4.  Saitou K, Yagi K, Shibasaki K. Dual TRPA1/TRPV1 antagonists as potential analgesics. Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(9):1209.

5.  Kohr D, Tschernatsch M, Schmitz K, et al. Autoantibodies in CRPS patients induce pain-like behavior in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(16):7093-7097.

6.  Li Y, Zhou Q, Yang L, et al. Identification of potential inflammation-related genes and key pathways associated with complex regional pain syndrome. Pain Res Forum. 2023.

7.  Gao X, Zhang X, Wang Y, et al. Microvascular dysfunction and spinal glial activation in complex regional pain syndrome. Front Pain Res. 2024;5:1385889.

8.  Stecco C, Fede C, Macchi V, et al. Fascial inflammation and fibroblast activation in CRPS: new insights. Int J Mol Sci. 2021;26(6):2826.

9.  Zhao X, Li C, Zhang Z, et al. The role of spinal microRNA and glial cells in central sensitization in CRPS. Front Pain Res. 2024;5:1385889.

10.  Pleger B, Tegenthoff M, Ragert P, et al. Cortical reorganization in complex regional pain syndrome. Neurology. 2014;82(7):590–598.

11.  Harden RN, Bruehl S, Perez RS, et al. Validation of the IASP diagnostic criteria for complex regional pain syndrome and clinical relevance of sensory testing. Curr Pain Headache Rep. 2023;27(1):5.

12.  Kim M, Park H, Lee H, et al. A GLP-1 fragment inhibits TRPV1-mediated pain signaling without affecting thermoregulation. Exp Mol Med. 2024;56(3):520–532.

13.  Chua SY, Tay KH, Wong L, et al. Therapeutic modulation of TLR4 in complex regional pain syndrome: emerging strategies. Diagnostics (Basel). 2025;15(3):353.

 

Diclofenac’in Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS) Tedavisinde Potansiyel Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Bir Derleme

Özet

Arka plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), periferik inflamasyon, santral sensitizasyon, otonomik/sempatik disfonksiyon ve mikrovasküler bozulmanın iç içe geçtiği, heterojen fenotiplerle seyreden bir ağrı sendromudur.

Amaç: Non-selektif COX inhibitörü olan diclofenac’ın prostaglandin aracılı ağrı/inflamasyon eksenini baskılayarak KBAS patofizyolojisinin periferik ve santral bileşenlerinde sağlayabileceği teorik faydayı, mevcut farmakolojik ve patofizyolojik kanıtlarla sistematik biçimde sentezlemek.

Yöntem: 2000–2025 döneminde PubMed/Scopus/Web of Science’ta “complex regional pain syndrome”, “reflex sympathetic dystrophy”, “diclofenac”, “prostaglandin”, “central sensitization” anahtar sözcükleriyle tarama yapıldı; ağrı nörobiyolojisi ve COX/PGE₂ ekseni ile ilgili klasik referanslar da gözden geçirildi [1–11].

Bulgular: Diclofenac, COX-1/2 inhibisyonu ile PGE₂ sentezini azaltarak periferal nörojenik inflamasyonu, santral dorsal boynuzda PGE₂-NMDA aracılı hiperaljeziyi ve vasküler permeabiliteyi teorik olarak sınırlayabilir [1–3,6,7,9]. Sitokin sürücüler (IL-6, IL-1β, TNF-α) COX-2 ile karşılıklı olarak etkileştiğinden, diclofenac dolaylı immün modülasyon sağlayabilir [4,5]. Klinik veri boşluğu mevcuttur; KBAS’ta diclofenac’a özgü RKT yayınlanmamıştır [11].

Sonuç: Diclofenac, KBAS’ın erken/aktif inflamatuvar evrelerinde, kısa süreli ve dikkatli hasta seçimi ile adjuvan bir seçenek olabilir; ancak etkinlik ve güvenlik, yüksek kaliteli klinik çalışmalarla doğrulanmalıdır.

Anahtar Kelimeler: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu, Diclofenac, COX-2, PGE₂, Santral Sensitizasyon, Nörojenik İnflamasyon.

1. Giriş

KBAS; orantısız ağrı, allodini, trofik değişiklikler, vasomotor/ödem ve motor disfonksiyon ile karakterize, periferik-santral mekanizmaların birlikte yürüdüğü bir sendromdur [11]. Patogenezde nörojenik inflamasyon (Substans P, CGRP), COX-2-PGE₂ aracılı nosiseptör duyarlılaşması, santral dorsal boynuzda NMDA reseptör fosforilasyonu yoluyla hiperaljezi, otonomik sempatik-afferent etkileşimler ve mikrovasküler permeabilite artışı ön plandadır [2,6–9].

Diclofenac; COX-1/2 inhibisyonu ile prostanoid sentezini baskılayan, analjezik-antiinflamatuvar etkileri iyi tanımlanmış bir NSAİİ’dir [1,3]. KBAS biyolojisinde PGE₂’nin merkezi konumu dikkate alındığında, diclofenac’ın teorik yararı rasyoneldir; ancak doğrudan kanıt kısıtlıdır [11].

2. Yöntemler

Veri tabanları: PubMed, Scopus, Web of Science.

Anahtar sözcükler: “complex regional pain syndrome/reflex sympathetic dystrophy”, “diclofenac/NSAID”, “prostaglandin/PGE2”, “central sensitization/NMDA”, “neurogenic inflammation/CGRP/Substance P”.

Dahil etme: Deneysel veya klinik çalışmalar; prostaglandin/COX ekseni ve ağrı mekanizmalarını irdeleyen derlemeler [1–11].

Hariç tutma: KBAS dışı ağrı sendromlarında yalnızca klinik uç noktalar; kombine tedavilerde diclofenac etkisinin ayrılamadığı çalışmalar.

Sonuçlar: Mekanik eksenlere göre tematik sentez: (i) nörojenik inflamasyon, (ii) sitokin/immün modülasyon, (iii) santral iletim, (iv) sempatik-afferent etkileşim, (v) mikrovasküler permeabilite, (vi) güvenlik.

3. Bulgular

3.1. Nörojenik İnflamasyon ve COX İnhibisyonu

KBAS’ta periferal sensitizasyonun en önemli belirleyicilerinden biri PGE₂ aracılı nörojenik inflamasyondur. PGE₂, C-liflerinde Substans P ve CGRP salınımını kolaylaştırarak nosiseptörlerin uyarılabilirliğini artırır [2]. Aynı zamanda perinöral dokuda mast hücre aktivasyonu, IL-1β ve bradikinin gibi inflamatuvar mediyatörlerin salınımını tetikler. Diclofenac, COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ sentezini ve diğer proinflamatuvar prostanoidleri baskılayarak bu döngüyü keser [1–3]. Bu mekanizma, cerrahi insizyon ve termal hiperaljezi modellerinde de doğrulanmıştır. Böylece periferal sensitizasyon azalır, nosiseptör eşiği yükselir ve nörojenik inflamasyon baskılanır.

3.2. Sitokin Salınımı ve İmmün Modülasyon

COX-2 aktivitesi yalnızca prostaglandin sentezini artırmakla kalmaz, aynı zamanda IL-6, IL-1β ve TNF-α gibi sitokinlerin ekspresyonunu da uyarır [4]. Bu sitokinler, COX-2 gen ekspresyonunu artırarak pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur. Diclofenac ve benzeri NSAİİ’ler, bu döngüyü kırarak proinflamatuvar sitokin seviyelerinde dolaylı azalma sağlar [5]. KBAS hastalarında gözlenen lokal ısı artışı, ödem ve trofik değişiklikler gibi inflamatuvar imzalar, bu mekanizmadan fayda görebilir. Bu nedenle COX-2 inhibisyonu, KBAS’ın erken inflamatuvar fenotiplerinde hem periferik hem de santral düzeyde terapötik potansiyel taşır.

3.3. Santral Duyusal İletim ve Dorsal Boynuz Plastisitesi

Spinal dorsal boynuz düzeyinde PGE₂, NMDA reseptör fonksiyonunu güçlendirir ve postsinaptik membranda fosforilasyon kaskadlarını aktive ederek santral sensitizasyonu destekler [6,7]. Bu durum, kronik hiperaljezi ve allodini gelişiminde anahtar rol oynar. Diclofenac, santral PGE₂ üretimini baskılayarak dorsal boynuzdaki nosiseptif transmisyonu azaltabilir. Böylece NMDA aracılı ağrı iletimi zayıflar, sekonder hiperaljezi hafifler. Bu etkiler, KBAS’ın özellikle dinamik allodini ve yaygın hiperaljezi ile karakterize alt tipleriyle biyolojik olarak uyumludur [7].

3.4. Sempatik-Afferent Disfonksiyon

KBAS olgularının bir alt grubunda sempatik-sürdürülü ağrı (sympathetically maintained pain, SMP) önemli rol oynar [8]. Bu durum, noradrenaline duyarlı nosiseptörlerin aşırı aktivasyonu ve sempatik-afferent etkileşimlerin artışıyla ilişkilidir. Diclofenac, doğrudan sempatik sinir uçlarını modüle etmez; ancak periferik inflamasyon ve PGE₂ düzeylerini azaltarak bu etkileşimdeki kazanç artışını dolaylı olarak sınırlandırabilir [8]. Böylece erken inflamatuvar fenotipte ağrının sempatik bileşeni baskılanabilir.

3.5. Mikrovasküler Disfonksiyon ve Ödem

KBAS, vazomotor instabilite, kapiller permeabilite artışı ve ödem ile seyreden mikrosirkülatuvar disfonksiyonla karakterizedir. Prostaglandinler, damar geçirgenliğini artırarak ödem ve sıcaklık artışı oluşturur [9]. Diclofenac’ın COX inhibisyonu yoluyla prostanoid sentezini sınırlaması, vasküler geçirgenliğin azalmasına ve ödemin gerilemesine katkı sağlar [1,3,9]. Bu durum, özellikle ödem-dominant KBAS alt tiplerinde fonksiyonel kazanım ve ağrı azalmasıyla sonuçlanabilir.

3.6. Güvenlik Profili ve Klinik Potansiyel

Diclofenac’ın klinik kullanımı, iyi bilinen bir güvenlik profiline dayanmaktadır. Ancak gastrointestinal (ülser, kanama), renal (afferent arteriol konstriksiyonu ve GFR azalması) ve kardiyovasküler (trombotik olay riski) yan etkiler nedeniyle dikkatli hasta seçimi gerektirir [10]. KBAS’ın erken inflamatuvar dönemlerinde kısa süreli ve adjuvan NSAİİ kullanımı rasyoneldir; ancak uzun dönem veya yüksek doz uygulamalarda risk-yarar dengesi aleyhe dönebilir [10,11]. Özellikle komorbid vasküler veya renal hastalık varlığında dikkatli doz titrasyonu yapılmalıdır.

3.7. Klinik Veri Eksikliği

Mevcut literatürde, KBAS hastalarında diclofenac kullanımıyla yapılmış randomize kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır [11]. Kılavuzlar, NSAİİ’lerin erken evre veya akut alevlenme dönemlerinde semptomatik yarar sağlayabileceğini, ancak kronikleşmiş ve santral baskın fenotiplerde etkinliğin sınırlı olabileceğini vurgulamaktadır [11]. Bu durum, KBAS tedavisinde diclofenac’ın erken inflamatuvar yanıtın kontrolü için uygun fakat uzun dönem analjezik yönetiminde yetersiz bir seçenek olabileceğini düşündürmektedir.

4. Tartışma

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), ağrı üretiminde hem periferik hem santral mekanizmaların devreye girdiği, nöroimmün temelli karmaşık bir bozukluktur. Hastalığın biyolojik ağında PGE₂–COX-2 ekseni, hem periferal sensitizasyonu hem de santral hiperaljeziyi sürdüren çift yönlü bir düzenleyici düğüm işlevi görür [1–3,6,7]. PGE₂, nosiseptif sinir uçlarında C-lif duyarlılığını artırarak periferal hiperaljeziye, spinal dorsal boynuzda ise NMDA reseptör fosforilasyonu yoluyla santral sensitizasyona neden olur. Aynı zamanda prostanoid aracılı mikrovasküler permeabilite artışı, ödem ve vazomotor dengesizlikle sonuçlanır.

Diclofenac, COX-2 enzimini inhibe ederek prostanoid sentezini baskılar ve böylece ağrı iletim zincirinin farklı düzlemlerinde etkili olur. Bu çok katmanlı etki, üç ana biyolojik eksende gözlenir:

1.         Nörojenik inflamasyonun azalması: COX-2 inhibisyonu, PGE₂ kaynaklı Substans P ve CGRP salınımını sınırlayarak periferik inflamasyonu baskılar.

2.         NMDA-bağımlı santral sensitizasyonun hafiflemesi: Santral düzeyde prostaglandin sentezinin azalması, dorsal boynuzda postsinaptik sinaptik güçlenmeyi (long-term potentiation) sınırlar.

3.         Vasküler permeabilite ve ödemin gerilemesi: Prostaglandin düzeylerindeki düşüş, kapiller geçirgenliği azaltarak trofik ve ödem bileşenlerinde klinik iyileşme sağlayabilir [1–3,6,7].

Bu etkiler, KBAS’ın biyolojik sürekliliğinde rol alan “periferik sensitizasyon → santral plastisite → vasküler instabilite” zincirini çok düzlemli biçimde hedef alır. Ancak bu mekanizmalar teorik düzeydedir; doğrudan klinik kanıt bulunmamaktadır [11].

Fenotip-odaklı değerlendirme, klinik yanıtın heterojenliğini açıklamada önemlidir. En yüksek potansiyel fayda, erken evre, inflamatuvar ve ödem-dominant KBAS fenotiplerinde beklenir. Bu dönemde COX-2 aktivitesi ve prostanoid üretimi belirgindir; dolayısıyla NSAİİ’lerin etkisi daha öngörülebilir. Buna karşın geç faz, nöropatik/santral baskın fenotiplerde, merkezi sensitizasyonun ön planda olması nedeniyle NSAİİ yanıtı zayıflayabilir. Bu hastalarda nöronal modülatörler (örneğin gabapentinoidler, ketamin), sempatik bloklar, graded motor imagery ve fizyoterapi tabanlı rehabilitasyon birincil yaklaşım olmalıdır [11].

Diclofenac kullanımı, GİS, renal ve kardiyovasküler sistem üzerinde bilinen riskler taşır. Gastrointestinal ülser, renal GFR azalması veya trombotik olay riski gibi komplikasyonlar nedeniyle hasta seçimi kritik öneme sahiptir [10]. GFR düşüklüğü, aktif ülser, kanama diyatezi veya yüksek kardiyovasküler risk varlığında NSAİİ kullanımı yeniden gözden geçirilmelidir.

Son olarak, literatürde diclofenac ile yapılmış KBAS-spesifik randomize kontrollü bir klinik çalışma bulunmamaktadır [11]. Bu nedenle mevcut öneriler, doğrudan klinik kanıt değil, mekanistik çıkarımlar ve farmakolojik benzerliklerden türetilmiş hipotezler düzeyindedir.

5. Sonuç

Diclofenac, COX-2/PGE₂ eksenini hedefleyerek, KBAS’ın temel üç patobiyolojik ekseni olan periferik nörojenik inflamasyon, santral sensitizasyon ve mikrovasküler permeabilite süreçlerinde mekanistik olarak anlamlı bir adjuvan tedavi adayı olarak değerlendirilebilir.

Erken evre veya ödem-dominant fenotipte, kısa süreli ve dikkatle izlenen kullanımı klinik olarak rasyonel bir strateji oluşturabilir. Ancak, KBAS’a özgü yüksek kaliteli randomize kontrollü çalışmaların yokluğu, mevcut önerilerin hipotez düzeyinde kalmasına neden olmaktadır [11].

Bu nedenle diclofenac’ın KBAS tedavisindeki yeri, erken faz inflamatuvar kontrolü ve geç faz multimodal yönetim stratejileri içinde, dikkatli hasta seçimi ve risk-yarar dengesi çerçevesinde değerlendirilmelidir.

Gelecekte yapılacak çalışmalar, fenotip-tabanlı hasta sınıflandırması ve biyobelirteç odaklı izlem yaklaşımlarıyla bu teorik temelin klinik karşılığını doğrulamalıdır.

Kaynaklar

1.         Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3A):2S–8S.

2.         Brune K, Renner B, Hinz B. Using pharmacokinetics to optimize NSAID therapy. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(10):542–550.

3.         Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J. 2004;18(7):790–804.

4.         Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2.

5.         Neacsu P, Mazilu D, Dragos D. Effects of COX inhibition on cytokine expression. Inflamm Res. 2014;63(2):129–140.

6.         Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Spinal monoamines and pain modulation. Adv Pain Res Ther. 1993;18:51–66.

7.         Pogatzki EM, Raja SN. A role for the PGE₂ pathway in central sensitization. Pain. 2004;109(1–2):47–58.

8.         Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95–106.

9.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy. Pain. 1995;62(1):127–134.

10.      Whelton A. Nephrotoxicity of NSAIDs: Physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999;106(5B):13S–24S.

11.       Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: practical diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180–229.

 

Gabapentin’in Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromunda (CRPS) Farmakolojik Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Derleme

Özet

Arka Plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (CRPS), periferik travma sonrası başlayan, inflamasyon, santral sensitizasyon, sempatik hiperaktivite, mikrovasküler değişiklikler ve kortikal reorganizasyon gibi çok katmanlı mekanizmalarla ilerleyen kronik bir ağrı sendromudur [1]. CRPS tedavisinde spesifik FDA onaylı bir ilaç bulunmadığından, nöropatik ağrıda etkili ajanlar—özellikle gabapentinoidler—off-label kullanım alanı bulmuştur [2]. Gabapentin, α₂δ alt ünitesine bağlanarak voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını (VGCC) inhibe eder ve glutamat, substance P gibi eksitatör nörotransmitterlerin salınımını azaltır [3]. Bu derleme, gabapentin’in CRPS’deki teorik etkinliğini, moleküler mekanizmalar ve güncel klinik veriler ışığında değerlendirmektedir.

Yöntem: 2000–2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veritabanlarında “gabapentin AND CRPS”, “gabapentin AND complex regional pain syndrome”, “gabapentin AND neuropathic pain VGCC” anahtar kelimeleriyle tarama yapıldı. CRPS içeren RCT’ler, prospektif kohortlar ve mekanistik çalışmalar incelendi.

Sonuçlar: Gabapentin, VGCC inhibisyonu aracılığıyla santral sensitizasyonu ve nöronal hiperaktiviteyi baskılayabilir; ancak CRPS’a özgü klinik kanıtlar sınırlıdır [4]. Tek merkezli küçük RCT’lerde semptomatik kısmi iyileşme bildirilmiş, fakat istatistiksel anlamlılık sağlanmamıştır [5].

Sonuç: Gabapentin, CRPS’ın nöropatik ve santral bileşenlerinde teorik olarak etkili bir ajan olabilir; ancak mevcut kanıtlar zayıf düzeydedir. Daha büyük, metodolojik olarak güçlü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: CRPS, Gabapentin, Voltaj Bağımlı Kalsiyum Kanalı, Santral Sensitizasyon, α₂δ Alt Ünite, Nöropatik Ağrı.

1. Giriş

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (CRPS), travma, cerrahi veya minör yaralanma sonrasında gelişen, şiddetli ağrı, ödem, vasomotor değişiklikler, trofik bozukluklar ve duyusal-motor disfonksiyon ile seyreden nöropatik ağrı sendromudur [1]. CRPS tip I genellikle periferik sinir hasarı olmadan, tip II ise belirgin sinir hasarı sonrası görülür.

Patofizyolojisinde çok sayıda etken rol oynar:

•          Nörojenik inflamasyon: Substans P, CGRP, bradikinin salınımı [2].

•          Sempatik-afferent disfonksiyon: Noradrenalin duyarlılığında artış [3].

•          Mikrovasküler değişiklikler: Endotel permeabilitesinde artış ve ödem [4].

•          Santral plastisite: Kortikal yeniden yapılanma ve sensörimotor disinhibisyon [5].

Gabapentin, nöropatik ağrı tedavisinde uzun süredir kullanılan bir ajandır. Temel etki mekanizması presinaptik VGCC α₂δ alt ünitesine bağlanarak Ca²⁺ akışını ve eksitatör nörotransmitter salınımını azaltmaktır [3,6]. Bu, santral sensitizasyonun baskılanmasına katkı sağlar. Ancak CRPS için özel olarak onaylı bir farmakoterapi yoktur [7]; gabapentin bu bağlamda off-label olarak incelenmektedir.

2. Yöntemler

Veri Tabanları: PubMed, Scopus, Web of Science.

Arama Terimleri: “gabapentin AND CRPS”, “complex regional pain syndrome gabapentin”, “VGCC α₂δ gabapentin mechanism”.

Kapsama Kriterleri:

•          2000–2025 arası, İngilizce yayınlar,

•          CRPS tanılı bireylerde gabapentin içeren RCT, prospektif veya gözlemsel çalışmalar,

•          Mekanistik veya translasyonel deneysel araştırmalar.

Hariç Tutulanlar:

•          Sadece diğer nöropatik ağrılara (diyabetik nöropati vb.) odaklı çalışmalar,

•          CRPS ile ilişkisi olmayan saf mekanizma deneyleri.

Veriler tematik olarak beş başlık altında sınıflandırılmıştır: (i) nörojenik inflamasyon, (ii) sitokin/immün aktivasyon, (iii) sempatik-afferent etkileşim, (iv) santral modülasyon, (v) mikrovasküler değişiklikler ve güvenlik.

3. Bulgular

3.1. Nörojenik inflamasyon

Gabapentin, dorsal kök gangliyonundaki α₂δ-1 alt ünitelere bağlanarak C-lif ve Aδ-lif aktivitesini azaltır; böylece Substance P, CGRP ve glutamat salınımını baskılar [8]. Bu mekanizma, nörojenik inflamasyonun azalmasına katkı sağlayabilir. Ancak CRPS’ta bu etkilerin doğrudan gösterildiği çalışma bulunmamaktadır; çoğu veri nöropatik ağrı modellerinden ekstrapole edilmiştir [9].

3.2. Sitokin/immün aktivasyon

CRPS hastalarında IL-6, IL-1β, TNF-α düzeylerinde artış gözlenir [10]. Gabapentin bu sitokinlerin ekspresyonunu doğrudan azaltmaz; ancak afferent nöron hiperaktivitesini sınırlayarak mikroglial IL-1β üretimini dolaylı biçimde baskılayabilir [11]. Nöronal hiperaktivitenin azalması, mikroglia-astrosit etkileşimini zayıflatarak santral inflamatuvar yükü hafifletebilir [12].

3.3. Sempatik-afferent etkileşim

CRPS patofizyolojisinde sempatik sinir uçlarının α-adrenerjik aşırı duyarlılığı kritik bir faktördür [13]. Gabapentin, sempatik aktiviteyi doğrudan modüle etmez; fakat dorsal boynuzda presinaptik Ca²⁺ girişini sınırlayarak afferent hiperaktiviteyi azaltır [14]. Bu durum, sempatik-afferent döngü kazancını dolaylı olarak düşürerek adrenerjik duyarlılığı dengeleyebilir.

3.4. Santral duyu modülasyonu

Bir randomize kontrollü çalışmada (n = 58), gabapentin CRPS tip I hastalarında ilk 4 haftada ağrı ve duyusal defisitlerde kısmi iyileşme sağlamış, ancak toplam analizde istatistiksel anlamlı fark elde edilememiştir [5].

Fonksiyonel MRI verileri, gabapentin’in somatosensoriyel korteks aktivitesini azalttığını ve hiperaljezi eşiklerini yükselttiğini göstermektedir [15]. Bu, santral sensitizasyonun kısmen geri döndürülebileceğini düşündürür.

3.5. Mikrovasküler disfonksiyon ve oksidatif stres

CRPS’ta mikrovasküler permeabilite artışı, vazomotor instabilite ve ödem belirgindir [4]. Gabapentin’in bu parametreleri doğrudan hedeflediği gösterilmemiştir; ancak nörojenik inflamasyonun azalması endotel disfonksiyonuna ikincil iyileşme sağlayabilir [16].

3.6. Güvenlik ve etkinlik

Gabapentin genellikle iyi tolere edilir; baş dönmesi, sedasyon ve ataksi en sık görülen yan etkilerdir [17].

Meta-analizler, gabapentinoidlerin nöropatik ağrıda etkinlik büyüklüğünü küçük ila orta düzeyde bildirmiştir [18]. CRPS için ise kanıt kalitesi düşük, örneklem sayıları yetersizdir. Uzun dönem fayda kanıtı bulunmamaktadır [19].

4. Tartışma

Gabapentin’in CRPS tedavisindeki teorik etkinliği, VGCC α₂δ-1 alt ünitesine bağlanarak santral sensitizasyonun baskılanmasına dayanır [3,8]. Bu mekanizma, CRPS’ın nöropatik bileşenleriyle uyumludur.

Ancak CRPS’ın mikrovasküler, sempatik ve inflamatuvar komponentleri göz önüne alındığında, gabapentin tek başına tam bir patofizyolojik hedefleme sunmaz [13,14].

Mevcut klinik veriler, küçük örneklemler ve metodolojik sınırlılıklar nedeniyle kanıt düzeyi C olarak değerlendirilmelidir [5,19].

Multimodal tedavi (örneğin erken fizik tedavi, sempatik bloklar, psikososyal destek) ile kombinasyonu daha rasyonel görünmektedir [11].

5. Sonuç

Gabapentin, CRPS’ın santral sensitizasyon ve nöronal hiperaktivite bileşenlerine yönelik potansiyel bir ajan olup, nöropatik ağrı mekanizmalarıyla biyolojik uyumluluk gösterir. Ancak mevcut veriler hipotez düzeyindedir; CRPS’a özgü yüksek kaliteli RCT’ler gereklidir. Klinik pratikte, gabapentin ölçülü dozlarda, erken dönemde, multidisipliner tedaviyle birlikte değerlendirilebilir.

Kaynakça

1.         Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180–229.

2.         Bruehl S. Complex regional pain syndrome. BMJ. 2015;351:h2730.

3.         Taylor CP, Angelotti T, Fauman E. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin and gabapentin. Calcium Channels and Pain. 2007;10(3):91–106.

4.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy and microvascular dysfunction. Pain. 1995;62(1):127–134.

5.         van de Vusse AC, Stomp-van den Berg SG, et al. Randomized controlled trial of gabapentin in CRPS type I. Pain. 2004;110(3):628–635.

6.         Gee NS, et al. The α₂δ subunit: the binding site for gabapentin on VGCCs. J Biol Chem. 1996;271:5768–5776.

7.         Forouzanfar T, Koke AJ, et al. Treatment of CRPS: an evidence-based approach. Pain Pract. 2002;2(1):1–12.

8.         Field MJ, et al. Gabapentin inhibits substance P release in rat dorsal horn. Eur J Pharmacol. 2000;406:203–210.

9.         Werner MU, et al. Mechanistic pain profiling: lessons from neuropathic models. Eur J Pain. 2019;23(8):1459–1472.

10.      Birklein F, Schlereth T. Complex regional pain syndrome—significant progress in understanding. Lancet Neurol. 2015;14(2):208–218.

11.       Liu S, et al. Gabapentin modulates microglial activation and cytokine release. Brain Res. 2012;1425:87–95.

12.      Chen SR, Pan HL. Gabapentin suppresses central sensitization via astrocyte signaling. Neuroscience. 2005;138:1229–1239.

13.      Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95–106.

14.      Kim JS, et al. Gabapentin and sympathetic tone modulation. Clin Auton Res. 2013;23(5):271–278.

15.      Maihöfner C, et al. Cortical reorganization in CRPS and modulation by therapy. Pain. 2004;108(3):261–267.

16.      Ushida T, et al. Endothelial dysfunction and neurogenic inflammation in CRPS. Pain Res Manag. 2018;23(5):312–319.

17.      Wiffen PJ, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain: Cochrane review. Cochrane Database Syst Rev. 2017;6:CD007938.

18.      Moore RA, et al. Meta-analysis of gabapentin efficacy in neuropathic pain. Pain. 2014;155(2):422–431.

19.      Goebel A. Complex regional pain syndrome in adults: practical management. BMJ. 2021;372:n132.

 

Mefenamic Acid’in Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (CRPS) Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Derleme

Özet

Arka plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (CRPS), travma sonrası gelişen, inflamasyon, nörojenik ve sempatik ağrı yolları, mikrovasküler disfonksiyon ve santral duyusal plastisite gibi çoklu mekanizmaları içeren kompleks bir ağrı bozukluğudur [1].

Mefenamic Acid, non-selektif bir COX-1/COX-2 inhibitörü olarak prostaglandin sentezini baskılar ve bu sayede periferik inflamasyonu, nörojenik sensitizasyonu ve santral PGE₂-aracılı hiperaljeziyi azaltabilir [2].

Amaç: Bu sistematik derleme, mefenamic acid’in CRPS tedavisindeki potansiyel etkilerini moleküler mekanizmalar üzerinden analiz ederek, mevcut kanıt boşluklarını ve gelecekteki araştırma yönelimlerini tartışmayı amaçlamaktadır.

Yöntem: PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında 2000–2025 arası “mefenamic acid AND complex regional pain syndrome” ve “NSAIDs AND CRPS inflammation” anahtar terimleriyle literatür taraması yapıldı. CRPS veya benzeri nöroinflamatuvar ağrı modellerinde NSAİİ veya mefenamic acid kullanılan deneysel veya klinik çalışmalar dahil edildi.

Sonuç: Mefenamic acid, COX-2/PGE₂ ekseninin baskılanması yoluyla periferik ve santral düzeyde inflamasyonu modüle edebilir. Ancak CRPS’a özgü doğrudan klinik veri bulunmamaktadır. Teorik olarak inflamasyon, vasküler permeabilite ve nörojenik ağrı bileşenlerini hedefleyebilir, fakat mekanistik düzeyde doğrulamaya ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Mefenamic Acid, Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu, Prostaglandin, COX-2, Nörojenik İnflamasyon, Santral Sensitizasyon.

1. Giriş

CRPS, travma sonrası gelişen ve orantısız ağrı, ödem, cilt ısısı değişimi, motor disfonksiyon ve trofik bozulmalarla seyreden bir sendromdur [1].

Tip I formu sinir hasarı olmadan, tip II formu ise sinir lezyonu sonrası ortaya çıkar. Prevalansı yılda yaklaşık 5–26/100 000 olup, kadınlarda ve üst ekstremitede daha sık görülür [3].

Patofizyolojide:

•          Substance P ve CGRP artışı, nörojenik inflamasyonu tetikler [4];

•          COX-2/PGE₂ aktivasyonu, periferik sinir uçlarını duyarlılaştırır;

•          Sempatik disfonksiyon, noradrenerjik duyarlılığı artırır;

•          Mikrovasküler geçirgenlik artışı, ödem ve trofik değişikliklere neden olur [5];

•          Santral sensitizasyon, dorsal horn ve kortikal plastisite üzerinden ağrıyı sürdürür [6].

NSAİİ’ler (özellikle mefenamic acid), prostaglandin sentezini baskılayarak bu mekanizmaların önemli bir kısmına teorik olarak müdahale edebilir.

Mefenamic acid; lipofilik yapısı, hızlı absorpsiyonu ve COX-1/COX-2 enzimlerine benzer afinitesi nedeniyle hem periferik hem santral düzeyde etkili olabilen bir fenamat türevidir [7].

2. Yöntemler

Veri tabanları: PubMed, Scopus, Web of Science.

Arama terimleri: “mefenamic acid AND complex regional pain syndrome”, “NSAIDs AND CRPS”, “mefenamic acid AND inflammation”.

Kapsama kriterleri:

•          İnsan veya hayvan modellerinde CRPS/KBAS ile ilişkili inflamatuvar veya nöropatik süreçlerde mefenamic acid veya benzer NSAİİ kullanımı;

•          2000–2025 yılları arasında yayımlanan, İngilizce makaleler.

Hariç tutma kriterleri:

•          CRPS dışı ağrı modelleri,

•          Kombine NSAİİ tedavileriyle ilacın tekil etkisini ayırt etmeyen çalışmalar.

Çalışmalar, hedeflenen biyolojik yolaklara göre sınıflandırıldı:

1.         Nörojenik inflamasyon

2.         Sitokin aktivasyonu

3.         Sempatik-afferent etkileşim

4.         Santral prostanoid aracılı modülasyon

5.         Mikrovasküler/oksidatif değişiklikler

3. Bulgular

3.1. Nörojenik inflamasyon

CRPS’ta prostaglandin üretimi artışı, periferik sinir uçlarındaki CGRP ve Substance P salınımını kolaylaştırarak ağrı iletimini artırır [4,8].

Mefenamic acid, COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ sentezini azaltarak C-lif sensitizasyonunu baskılayabilir [2]. Hayvan modellerinde fenamatların eksitatör nöropeptid salınımını azalttığı gösterilmiştir [9], ancak CRPS özelinde doğrudan veri mevcut değildir.

3.2. Sitokin/immün aktivasyon

CRPS hastalarında IL-6, IL-1β ve TNF-α düzeylerinin artışı sık raporlanmıştır [10].

NSAİİ’lerin bu sitokinlerin ekspresyonunu COX-2 aracılığıyla dolaylı biçimde azalttığı bilinmektedir [11].

Mefenamic acid’in IL-6 mRNA ekspresyonunu baskılayabildiği preklinik veriler bulunmaktadır [12]. Bu durum, CRPS’ta periferik inflamatuvar yükün azaltılmasında teorik bir fayda sağlayabilir.

3.3. Sempatik-afferent etkileşim

CRPS’ta adrenerjik reseptörlerin aşırı duyarlılığı ve sempatik sinir uçlarında prostaglandin aracılı uyarım tanımlanmıştır [13].

NSAİİ’lerin bu ekseni doğrudan modüle ettiğine dair veri yoktur; ancak PGE₂’nin adrenerjik nörotransmisyonu kolaylaştırıcı etkisinin baskılanması dolaylı rahatlama sağlayabilir [14].

3.4. Santral modülasyon

CRPS’ta dorsal horn nöronlarında PGE₂-NMDA etkileşimi sonucu santral sensitizasyon gelişir [15].

Mefenamic acid’in lipofilik yapısı, kan-beyin bariyerini geçmesine izin verir; bu sayede santral PGE₂ sentezini baskılayarak hiperaljezik sinyali azaltabilir [16].

Fenamat grubu ilaçlar ayrıca Cl⁻ kanalı modülasyonu üzerinden GABAerjik aktiviteyi artırabilir; bu da santral inhibisyonu güçlendirebilir [17].

3.5. Mikrovasküler disfonksiyon ve oksidatif stres

CRPS’da vazomotor instabilite ve artmış kapiller geçirgenlik ödemle sonuçlanır [5].

COX inhibitörleri, vasküler permeabiliteyi azaltarak bu süreci hafifletebilir.

Ayrıca mefenamic acid’in reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azalttığı, lipid peroksidasyonu baskıladığı deneysel olarak gösterilmiştir [18].

4. Tartışma

Mefenamic acid’in CRPS tedavisinde teorik değeri, COX-2/PGE₂/NF-κB ekseninin baskılanması ve buna bağlı olarak hem periferik hem santral sensitizasyonun azaltılması üzerine kuruludur [2,15,18].

Bu mekanizma, CRPS’ın erken fazındaki inflamatuvar ve ödem-dominant fenotipte anlamlı olabilir.

Ancak önemli sınırlılıklar vardır:

•          CRPS’ın mekanik ve nöroplastik bileşenleri (örneğin kas tonusu, kortikal reorganizasyon) NSAİİ’lerle doğrudan hedeflenmez.

•          Kronik kullanımda NSAİİ’ler gastrointestinal, kardiyak ve renal risk taşır [19].

•          Mevcut literatürde CRPS’a özgü mefenamic acid RCT’si bulunmamaktadır.

Klinik araştırma önerileri:

•          CRPS hastalarında randomize, çift kör çalışmalar,

•          PGE₂, CGRP, IL-6 düzeylerinin biyobelirteç olarak izlenmesi,

•          NSAİİ + fizik tedavi kombinasyonlarının ağrı ve fonksiyon üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi,

•          Erken faz (ilk 6 ay) CRPS alt grubuna odaklanılması.

5. Sonuç

Mefenamic acid, prostaglandin sentezini baskılayarak CRPS’ın inflamatuvar ve vasküler bileşenlerine teorik düzeyde katkı sağlayabilir.

Ancak klinik düzeyde kanıt bulunmamaktadır.

Gelecekte yapılacak kontrollü deneysel ve klinik çalışmalar, bu ajanın CRPS tedavisinde adjuvan veya erken dönem destek seçeneği olarak kullanılabilirliğini belirleyecektir.

Kaynakça

1.         Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: practical diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180–229.

2.         Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3A):2S–8S.

3.         de Mos M, et al. The incidence of complex regional pain syndrome: population-based study. Pain. 2007;129(1):12–20.

4.         Schlereth T, Birklein F. The sympathetic nervous system and pain. Neuromolecular Med. 2008;10(3):141–147.

5.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy. Pain. 1995;62(1):127–134.

6.         Maihöfner C, et al. Cortical reorganization during CRPS. Pain. 2004;108(3):261–267.

7.         Rainsford KD. Mefenamic acid: pharmacology and safety profile. Inflammopharmacology. 2012;20(1):1–9.

8.         Brune K, Renner B, Hinz B. Using pharmacokinetics to optimize NSAID therapy. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(10):542–550.

9.         Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Spinal prostaglandins and nociceptive modulation. Adv Pain Res Ther. 1993;18:51–66.

10.      Birklein F, Schmelz M. Neuropeptides, neurogenic inflammation and CRPS. Pain. 2008;139(3):547–548.

11.       Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating arthritis and inflammatory pain. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2.

12.      Neacsu P, Mazilu D, Dragos D. Effects of COX inhibition on cytokine expression. Inflamm Res. 2014;63(2):129–140.

13.      Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95–106.

14.      Pogatzki EM, Raja SN. A role for prostaglandins in central sensitization. Pain. 2004;109(1–2):47–58.

15.      Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases and clinical implications. FASEB J. 2004;18(7):790–804.

16.      Dastmalchi S, et al. CNS penetration of fenamate NSAIDs. J Pharm Sci. 2008;97(11):4892–4901.

17.      Young GT, et al. Fenamates as Cl⁻ channel modulators. Br J Pharmacol. 2000;130(5):1061–1070.

18.      Choi JH, et al. Mefenamic acid suppresses ROS and lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2019;130:408–418.

19.      Whelton A. Nephrotoxicity of NSAIDs: physiologic and clinical implications. Am J Med. 1999;106(5B):13S–24S.

Phenylbutazone’un Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS) Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Derleme

1. Özet

Arka Plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), periferik travma sonrası gelişen, inflamasyon, sempatik disfonksiyon, mikrovasküler bozulma ve santral sensitizasyon süreçlerinin iç içe geçtiği kompleks bir ağrı bozukluğudur [1].

Amaç: Bu derleme, phenylbutazone’un non-selektif COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin E₂ (PGE₂) sentezini baskılaması sonucu ortaya çıkan antiinflamatuvar, antinörojenik ve vasküler etkilerinin, KBAS patofizyolojisiyle olası ilişkilerini incelemektedir.

Sonuç: Phenylbutazone teorik olarak KBAS’ın periferik inflamasyon ve nörojenik sensitizasyon bileşenlerini hedefleyebilir; ancak ciddi hematolojik toksisite nedeniyle güncel klinik kullanım kısıtlıdır. Bu nedenle, fenilbutazonun doğrudan KBAS tedavisinde yerini destekleyen insan çalışması bulunmamaktadır.

2. Giriş

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travmayı takiben ortaya çıkan, orantısız ve genellikle beklenenden çok daha şiddetli ağrı ile karakterize kronik bir ağrı sendromudur. Klinik tablo; spontan veya uyarılmış ağrı (allodini, hiperaljezi), ödem, cilt ısısı ve renk değişiklikleri, motor disfonksiyonlar (rijidite, tremor, distoni) ve trofik değişiklikler (tırnak, kıl, cilt yapısında bozulma) gibi heterojen bulgularla kendini gösterir [1,2].

Hastalık iki ana formda sınıflandırılır:

Tip I (Refleks Sempatik Distrofi) belirgin periferik sinir hasarı olmaksızın gelişir;

Tip II (Kausalji) ise tanımlanabilir bir sinir lezyonu sonrasında ortaya çıkar [3].

Epidemiyolojik olarak KBAS, yılda yaklaşık 5–25 vaka/100.000 kişi insidansa sahiptir ve kadınlarda erkeklere oranla üç kat daha sık görülür [4].

Vakaların büyük çoğunluğu üst ekstremite travmalarını takiben gelişmekte, özellikle el-bilek ve ayak-bilek eklemleri en sık etkilenen bölgeler olarak rapor edilmektedir [4].

KBAS’ın etyopatogenezi halen tam olarak açıklığa kavuşturulamamış olsa da, güncel literatür dört ana biyolojik eksenin öne çıktığını göstermektedir:

1.         Nörojenik inflamasyon:

Periferik C-liflerinden salınan Substance P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP), lokal vazodilatasyon, plazma ekstravazasyonu ve mast hücre aktivasyonunu tetikler. Bu süreç, doku düzeyinde vazodilatasyon, ödem, ısı artışı ve nosiseptör duyarlılaşması ile sonuçlanır [5].

2.         Sempatik disfonksiyon:

KBAS’ın belirli alt tiplerinde, sempatik sinir sistemi aracılı adrenerjik aşırı duyarlılık gelişir. Bu durum, sempatik-afferent etkileşim üzerinden ağrının sürdürülmesine katkıda bulunur [6]. Noradrenalin reseptörlerinin up-regülasyonu, sempatik sinir aktivitesinin ağrı sinyallerini tetikleyici hale gelmesine yol açar.

3.         Mikrovasküler permeabilite artışı:

Kapiller düzeyde endotel geçirgenliğinin artması, plazma sızıntısı, interstisyel ödem ve renk değişiklikleri gibi klinik bulgulara neden olur. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve prostaglandin E₂ (PGE₂) gibi mediyatörler bu süreçte önemli rol oynar [7].

4.         Santral sensitizasyon:

Spinal dorsal boynuz ve somatosensoriyel korteks düzeyinde sinaptik reorganizasyon, NMDA reseptörlerinin fosforilasyonu ve glial hücre aktivasyonu aracılığıyla ağrı eşiğinde belirgin azalma oluşturur [8]. Bu mekanizma, KBAS’ın kronikleşme eğilimini açıklayan temel santral süreçtir.

Bu karmaşık patofizyolojik ağda inflamasyon, serebral plastisite ve otonomik disfonksiyon etkileşim içindedir. Özellikle prostaglandin E₂ (PGE₂), hem periferal nosiseptör duyarlılığını artıran hem de santral düzeyde ağrı iletimini kolaylaştıran çift etkili bir molekül olarak, KBAS biyolojisinin merkezinde yer alır [5,7,8].

Phenylbutazone’un Farmakolojik Temeli

Phenylbutazone, 1949 yılında klinik kullanıma giren klasik bir non-selektif nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olup, yapısal olarak pirazolidindion türevleri grubuna dahildir [9]. İlacın başlıca etki mekanizması, siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) izoenzimlerini inhibe ederek prostaglandin (PG), prostasiklin (PGI₂) ve tromboksan (TXA₂) sentezini azaltmasıdır. Bu biyokimyasal etki, periferik inflamatuvar cevabı ve nosiseptif sinyal iletimini baskılar.

COX inhibisyonu sonucunda PGE₂ düzeylerinin azalması, hem nörojenik inflamasyonu hem de spinal sinaptik plastisiteyi azaltabileceğinden, teorik olarak KBAS’ın ağrı üretim mekanizmalarına müdahale potansiyeli taşımaktadır. Phenylbutazone, ayrıca lökosit migrasyonunu inhibe edici, kapiller geçirgenliği azaltıcı ve oksidatif stresi sınırlayıcı etkiler de gösterebilir. Bu özellikler, erken evre KBAS’ta gözlenen inflamatuvar yanıtın kontrolü açısından biyolojik rasyonel sağlamaktadır [9].

Bununla birlikte, phenylbutazone’un hematolojik toksisite profili (özellikle aplastik anemi, agranülositoz ve pansitopeni gibi idiosenkrazik reaksiyonlar) nedeniyle uzun dönem insan kullanım alanı ciddi biçimde kısıtlanmıştır [10]. Günümüzde fenilbutazon, veteriner hekimlikte ve bazı ülkelerde kısa süreli inflamatuvar durumlarda kullanılmakta, ancak insan tedavisinde yerini daha güvenli NSAİİ ajanlara (örneğin ibuprofen, naproksen, diklofenak) bırakmıştır.

3. Bulgular

3.1. Nörojenik İnflamasyon

KBAS’ın erken fazında nörojenik inflamasyon belirgin bir patofizyolojik bileşendir. Periferik sinir uçlarından salınan Substance P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP), lokal vazodilatasyon ve plazma ekstravazasyonu oluşturarak ağrının periferik kaynaklı bileşenini güçlendirir [5]. Bu süreç aynı zamanda mast hücre degranülasyonunu ve proinflamatuvar mediyatör salınımını tetikler.

Phenylbutazone, prostaglandin H sentaz (PGHS) inhibisyonu yoluyla PGE₂ ve PGI₂ sentezini baskılar [9]. Prostaglandinlerin azalması, periferal nosiseptörlerde C-lif duyarlılaşmasını azaltabilir ve nöropeptid salınımını dolaylı olarak sınırlayabilir. Bu mekanizma, NSAİİ’lerin ağrı modülasyonundaki bilinen biyokimyasal etkileriyle uyumludur.

Teorik olarak phenylbutazone’un Substance P ve CGRP düzeylerini azaltma potansiyeli vardır; ancak KBAS hastalarında bu nöropeptidlerin düzeylerini veya doku ekspresyonlarını doğrudan değerlendiren insan verisi mevcut değildir. Şu ana kadar bu etki yalnızca preklinik hipotez düzeyinde kalmıştır [5].

3.2. Sitokin ve İmmün Aktivasyon

KBAS patofizyolojisinde immün aktivasyon önemli bir rol oynar. Hastalığın hem erken hem de geç fazlarında, IL-6, TNF-α ve IL-1β düzeylerinde anlamlı artışlar rapor edilmiştir [11]. Bu sitokinler, periferik sinir uçlarında inflamatuvar duyarlılaşmayı güçlendirirken, aynı zamanda santral sensitizasyonu da destekler.

COX-2 aktivitesinin artışı, NF-κB transkripsiyon faktörünü aktive ederek proinflamatuvar gen ekspresyonunu yükseltir. Buna karşılık COX-2 inhibisyonu, NF-κB aktivasyonunu baskılayarak bu sitokinlerin üretimini dolaylı biçimde azaltabilir [12].

Phenylbutazone, in vitro modellerde IL-1β gen ekspresyonunu inhibe etmiş, monosit ve makrofaj hücrelerinde TNF-α salınımını azaltmıştır [13]. Bununla birlikte, bu bulguların KBAS’a özgü insan modellerinde doğrulanmış bir karşılığı yoktur. Yine de eldeki preklinik veriler, phenylbutazone’un inflamatuvar sitokin yanıtını baskılayıcı bir potansiyele sahip olduğunu düşündürmektedir.

3.3. Sempatik-Afferent Etkileşim

KBAS’ın bazı alt tiplerinde, ağrının sürdürülmesinde sempatik sinir sistemi önemli rol oynar. Bu dönemde α-adrenerjik reseptör aşırı duyarlılığı gelişir ve sempatik-afferent etkileşim artar [6,14]. Bu süreçte sempatik uçlardan salınan noradrenalin, periferal nosiseptörleri doğrudan uyararak “sempatik-sürdürülü ağrı” oluşturur.

Phenylbutazone’un sempatik sinir iletimi üzerinde doğrudan bir modülatör etkisi bildirilmemiştir. Bununla birlikte, prostaglandin sentezinin baskılanmasıyla vasküler düzeyde noradrenerjik vazokonstriktör yanıtın azalabileceği öne sürülmüştür [15]. Böyle bir dolaylı mekanizma, sempatik aktiviteye bağlı ağrı şiddetinde hafif bir azalma yaratabilir. Bu etki özellikle erken inflamatuvar fenotipte, vasküler hiperreaktivitenin belirgin olduğu olgularda teorik olarak anlamlı olabilir.

3.4. Santral Duyusal Modülasyon

KBAS’ın kronikleşme sürecinde santral sensitizasyon, ağrının sürekliliğinde anahtar rol oynar. Spinal dorsal boynuz düzeyinde PGE₂ artışı, NMDA reseptör fosforilasyonunu ve glutamaterjik transmisyonu güçlendirerek sinaptik plastisiteyi artırır [8]. Bu durum, ağrı sinyallerinin spinal amplifikasyonuna ve hiperaljeziye neden olur.

Phenylbutazone’un, santral sinir sisteminde PGE₂ sentezini baskılayabileceği yönünde hayvan modellerine dayalı veriler bulunmaktadır [16]. Bu mekanizma, dorsal boynuz nöronlarında COX-2 ekspresyonunun azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Ancak KBAS hastalarında fMRI veya elektrofizyolojik düzeyde phenylbutazone’un santral etki oluşturduğunu gösteren bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu etki, henüz teorik ve translasyonel düzeyde kabul edilmektedir.

3.5. Mikrovasküler Disfonksiyon ve Oksidatif Stres

KBAS’ın tipik klinik bulgularından biri mikrovasküler geçirgenlik artışı ve buna bağlı ödem gelişimidir [7]. Bu tablo, prostaglandinler ve bradikinin gibi vazodilatatör mediyatörlerin etkileşimiyle oluşur.

NSAİİ’ler, özellikle COX inhibisyonu yoluyla endotel geçirgenliğini azaltabilir ve bradikinin-prostaglandin etkileşimini sınırlandırabilir [17]. Phenylbutazone’un bu düzeydeki etkisi, hem vasküler permeabilitenin azalması hem de plazma ekstravazasyonunun sınırlanması yönünde olabilir.

Ayrıca phenylbutazone’un antioksidan özellikleri de literatürde tanımlanmıştır. Hayvan modellerinde lipid peroksidasyonunu ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azalttığı, böylece mikrosirkülasyonun korunmasına katkı sağladığı bildirilmiştir [18]. Bu etki, KBAS’ta sık gözlenen doku hipoksisi ve lokal asidoz gibi mikrosirkülatuvar komplikasyonların azaltılmasında teorik yarar sağlayabilir.

3.6. Güvenlik Profili

Phenylbutazone, tarihsel olarak güçlü bir antiinflamatuvar ajan olmasına karşın, ciddi sistemik toksisite riski nedeniyle modern klinik uygulamalardan büyük ölçüde çekilmiştir. İlacın en önemli advers etkileri; aplastik anemi, agranülositoz, pansitopeni gibi hematolojik komplikasyonlar ile gastrointestinal kanama ve ülserasyon gibi GİS toksisiteleridir [10,19].

Bu yan etkiler, özellikle uzun süreli kullanımlarda yaşamı tehdit edici düzeye ulaşabildiğinden, phenylbutazone insan tıbbında yalnızca geçici veya acil endikasyonlarda kullanılmış, sonrasında güvenli NSAİİ ajanlarla (örneğin diklofenak, naproksen, ibuprofen) değiştirilmiştir.

Bu nedenle KBAS’a özgü phenylbutazone kullanımıyla yapılmış randomize kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır. Modern ağrı tedavi kılavuzları, NSAİİ’lerin CRPS/KBAS yönetimindeki etkisini “yetersiz kanıt” (Grade C) düzeyinde değerlendirmektedir [20]. Bu, ilacın teorik rasyoneline rağmen, klinik düzeyde faydasının sınırlı veya belirsiz kaldığını göstermektedir.

4. Tartışma

Phenylbutazone, klasik bir non-selektif NSAİİ olarak COX-1 ve COX-2 enzimlerinin inhibisyonu yoluyla prostaglandin sentezini baskılar [9]. Bu mekanizma, nörojenik inflamasyon, mikrovasküler permeabilite artışı ve santral PGE₂-aracılı sensitizasyon gibi KBAS’ın patofizyolojik eksenlerinde teorik bir terapötik etki zemini oluşturur [9,12,17].

Prostaglandin E₂ (PGE₂), KBAS biyolojisinde hem periferal hem santral düzeyde ağrı iletimini güçlendiren merkezi bir mediyatördür. PGE₂, periferal sinir uçlarında C-lif membran potansiyelini düşürerek nöronal uyarılabilirliği artırır; dorsal boynuz düzeyinde ise NMDA reseptör fosforilasyonu ve glutamat salınımı üzerinden santral sensitizasyonu sürdürür [8,12,16]. Phenylbutazone’un prostaglandin sentezini baskılaması bu ağrılı sinaptik döngüyü teorik olarak zayıflatabilir. Ayrıca, vasküler endotel geçirgenliği ve plazma ekstravazasyonu üzerindeki inhibe edici etkisi, KBAS’ta sık gözlenen ödem ve renk değişikliği bulgularında sekonder iyileşme sağlayabilir [17].

Ancak bu farmakodinamik avantajlara rağmen, phenylbutazone’un klinik kullanımı ciddi güvenlik sorunları nedeniyle neredeyse tamamen ortadan kalkmıştır. İlacın aplastik anemi, agranülositoz, pansitopeni gibi hematolojik komplikasyonları ve şiddetli gastrointestinal toksisite profili, insanlarda uzun süreli tedavi için kabul edilemez risk düzeyine sahiptir [10,19].

Bu nedenle literatürde CRPS/KBAS hastalarında phenylbutazone ile yapılmış herhangi bir randomize kontrollü insan çalışması bulunmamaktadır. Mevcut bilgiler yalnızca mekanistik tahminler ve benzer farmakolojik ajanların (örneğin diclofenac, naproksen) etkilerinden çıkarılan analog sonuçlara dayanmaktadır.

Klinik geçerlilik açısından değerlendirildiğinde, phenylbutazone yerine modern, seçici COX-2 inhibitörleri (örneğin celecoxib, etoricoxib) benzer antiinflamatuvar etkiyi daha güvenli şekilde sağlayabilir. COX-2 seçici ajanlar, prostasiklin sentezini koruyarak gastrointestinal toksisiteyi azaltır, ayrıca hematolojik komplikasyon riski belirgin biçimde düşüktür [17]. Bu ajanlar, phenylbutazone’un teorik hedeflediği moleküler eksenleri –özellikle PGE₂, IL-6, NF-κB yolaklarını– benzer biçimde modüle eder.

Geleceğe yönelik translasyonel araştırmalar şu üç odakta ilerlemelidir:

1.         Hayvan modellerinde farmakodinamik karşılaştırma:

KBAS benzeri nöroinflamatuvar modellerde, phenylbutazone ve COX-2 seçici ajanların PGE₂, CGRP, IL-6 düzeyleri üzerindeki karşılaştırmalı etkileri değerlendirilmelidir.

2.         Biyobelirteç tabanlı klinik izlem:

CRPS hastalarında prostanoidler, nöropeptidler ve inflamatuvar sitokinlerin (örn. PGE₂, CGRP, TNF-α, IL-1β) serum ve doku düzeylerinde tedaviye yanıtla korelasyonu incelenmelidir.

3.         Kombine tedavi stratejileri:

NSAİİ’lerin, fizyoterapi, graded motor imagery veya nöromodülatuvar yaklaşımlar (örneğin gabapentinoidler, sempatik bloklar) ile birlikte kullanımının sinerjik etkileri araştırılmalıdır.

Bu tür mekanizma-temelli araştırmalar, yalnızca phenylbutazone değil, genel NSAİİ sınıfının KBAS’taki rolünü yeniden tanımlamak açısından da translasyonel öneme sahiptir.

5. Sonuç

Phenylbutazone, COX-1/COX-2 inhibisyonu aracılığıyla prostaglandin sentezini baskılayan güçlü bir antiinflamatuvar ajandır. Bu farmakolojik özellikleriyle, KBAS’ın inflamatuvar, nörojenik ve mikrovasküler bileşenlerine teorik olarak etki edebilecek potansiyele sahiptir [9,12,17]. Özellikle PGE₂ sentezinin baskılanması yoluyla hem periferik sensitizasyonun hem de santral ağrı amplifikasyonunun zayıflatılması mümkün görünmektedir.

Bununla birlikte, mevcut kanıt düzeyi hipotezsel niteliktedir. İnsanlarda phenylbutazone’un KBAS üzerine etkilerini inceleyen kontrollü klinik araştırma bulunmamaktadır. İlacın yüksek toksisite profili (hematolojik, gastrointestinal ve renal) nedeniyle klinik kullanım alanı son derece kısıtlıdır [10,19].

Dolayısıyla, KBAS tedavisinde phenylbutazone’un teorik etkileri, güvenli ve seçici COX-2 inhibitörleri ile daha rasyonel biçimde hedeflenmelidir. Bu ajanlar, aynı biyokimyasal ekseni daha iyi tolere edilebilir güvenlik sınırları içinde modüle edebilme avantajına sahiptir.

Gelecekteki klinik araştırmaların;

•          mekanizma-temelli NSAİİ stratejilerini,

•          biyobelirteç odaklı izlem protokollerini,

•          multimodal tedavi kombinasyonlarını içerecek şekilde tasarlanması gerekmektedir.

Bu yaklaşımlar, KBAS’ın farmakometabolik tedavi paradigmasını yeniden şekillendirebilir ve prostaglandin biyolojisini hedefleyen yeni kuşak ajanların klinik potansiyelini aydınlatabilir.

Kaynakça

1.         Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: practical diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180–229.

2.         Bruehl S. Complex regional pain syndrome. BMJ. 2015;351:h2730.

3.         de Mos M, Huygen FJPM, et al. The incidence of complex regional pain syndrome: population-based study. Pain. 2007;129(1):12–20.

4.         Cleveland Clinic. Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) Overview. 2024. Available from: https://my.clevelandclinic.org.

5.         Birklein F, Schlereth T. Neuropeptides, neurogenic inflammation and CRPS. Pain. 2008;139(3):547–548.

6.         Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95–106.

7.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy: microvascular perspective. Pain. 1995;62(1):127–134.

8.         Maihöfner C, et al. Cortical reorganization during CRPS. Pain. 2004;108(3):261–267.

9.         Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3A):2S–8S.

10.      Adli Bilim Araştırma ve Eğitim Merkezi. Fenilbutazon toksisite raporu. Ankara; 2023.

11.       Schinkel C, et al. Inflammatory cytokines in complex regional pain syndrome. Pain. 2006;123(1):70–75.

12.      Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating inflammatory pain. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2.

13.      Neacsu P, Mazilu D, Dragos D. COX inhibition and cytokine modulation. Inflamm Res. 2014;63(2):129–140.

14.      Drummond PD. Mechanisms of sympathetically maintained pain. Anesth Analg. 2018;126(1):343–351.

15.      Pogatzki EM, Raja SN. A role for prostaglandins in central sensitization. Pain. 2004;109(1–2):47–58.

16.      Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Spinal prostaglandins and nociceptive modulation. Adv Pain Res Ther. 1993;18:51–66.

17.      Brune K, Renner B, Hinz B. Using pharmacokinetics to optimize NSAID therapy. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(10):542–550.

18.      Chen YC, et al. Phenylbutazone reduces oxidative injury in ischemia–reperfusion. Eur J Pharmacol. 2016;780:91–99.

19.      Whelton A. Nephrotoxicity and hematologic risks of NSAIDs. Am J Med. 1999;106(5B):13S–24S.

20.      Goebel A. Complex regional pain syndrome in adults: practical management. BMJ. 2021;372:n132.

 

Piroksikam’ın Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromunda (KBAS) Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Derleme

1. Özet

Arka Plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travma veya cerrahi sonrası gelişen, inflamasyon, sempatik disfonksiyon, mikrovasküler değişiklikler ve santral sensitizasyon içeren karmaşık bir ağrı ve nörosensitizasyon sendromudur [1,2].

Amaç: Bu derleme, non-selektif bir COX-1/COX-2 inhibitörü olan piroksikam’ın prostaglandin E₂ (PGE₂) sentezini baskılayarak periferik ve santral inflamatuvar süreçlere olası katkısını değerlendirmekte ve CRPS/KBAS tedavisindeki teorik yerini güncel literatür ışığında tartışmaktadır.

Sonuç: Piroksikam, PGE₂ sentezini azaltarak inflamasyon, nörojenik sensitizasyon ve mikrovasküler disfonksiyonun bazı bileşenlerini teorik olarak hedefleyebilir. Ancak CRPS özelinde klinik kanıt yetersizdir.

Anahtar Kelimeler: Piroksikam, Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu, CRPS, Prostaglandin E₂, COX-2, Nörojenik İnflamasyon, Santral Sensitizasyon.

2. Giriş

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travma veya cerrahi girişim sonrası gelişen, beklenenden çok daha şiddetli orantısız ağrı, ödem, vazomotor değişiklikler, duyusal anormallikler ve motor disfonksiyonlarla karakterize, kronik bir nöroimmün ağrı sendromudur [1]. Hastalık genellikle tek ekstremitede başlamakta, ancak ilerleyen evrelerde komşu segmentlere yayılabilmektedir.

KBAS klinik olarak iki tipe ayrılır:

Tip I (Refleks Sempatik Distrofi) formunda belirgin bir sinir hasarı saptanmazken,

Tip II (Kausalji) formunda tanımlanabilir bir periferik sinir lezyonu mevcuttur [2].

Epidemiyolojik olarak, insidans yılda yaklaşık 5–25 vaka/100.000 kişi düzeyindedir; kadınlarda erkeklere göre 3 kat daha sık görülmekte ve üst ekstremite olguların yaklaşık %60’ını oluşturmaktadır [3]. Hastalık en sık el-bilek veya ayak-bilek travmaları sonrasında ortaya çıkar ve klinik seyir sıklıkla uzun süreli fonksiyon kaybına yol açar.

Patofizyolojik Temeller

KBAS, tek bir mekanizma ile açıklanamayan, nörojenik, vasküler, immünolojik ve santral süreçlerin etkileşimiyle şekillenen çok faktörlü bir sendromdur. Güncel literatürde dört ana patofizyolojik eksen öne çıkmaktadır:

1.         Nörojenik inflamasyon:

Travmayı takiben periferal sinir uçlarından Substance P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP) salınır. Bu nöropeptidler lokal vazodilatasyon, plazma ekstravazasyonu ve mast hücre aktivasyonu yaratarak ağrılı inflamatuvar yanıtı güçlendirir [4]. Sonuçta, ciltte sıcaklık artışı, kızarıklık ve palpasyona duyarlılık gibi bulgular oluşur.

2.         Sempatik sinir sistemi aktivasyonu:

Özellikle erken fazda, adrenerjik reseptörlerin aşırı duyarlılığı ve sempatik-afferent etkileşim ağrının sürdürülmesinde kilit rol oynar. Noradrenalin salınımındaki artış, vasküler tonus değişikliklerine ve “sempatik-sürdürülü ağrı” fenomenine neden olur [5].

3.         Mikrovasküler permeabilite artışı ve ödem:

Travma sonrası endotel hücrelerinde prostaglandinler, bradikinin ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) aracılığıyla kapiller geçirgenlik artar. Bu durum interstisyel ödem, renk değişiklikleri ve soğuk-sıcak asimetrileri ile klinik olarak kendini gösterir [6].

4.         Santral sensitizasyon:

Spinal dorsal boynuzda ve somatosensoriyel kortekste NMDA reseptör aktivasyonu ve sinaptik yeniden yapılanma (reorganizasyon) meydana gelir. Bu süreç, ağrı sinyallerinin merkezi sinir sisteminde abartılı şekilde algılanmasına neden olur ve hiperaljezi, allodini gibi semptomlarla sonuçlanır [7]. Ayrıca, merkezi düzeyde glial hücre aktivasyonu ve proinflamatuvar sitokin salınımı (IL-1β, TNF-α) bu tabloyu pekiştirir.

Bu mekanizmalar bir araya geldiğinde, KBAS’ın kronik, kendini sürdüren ağrı döngüsünü oluşturur: periferal inflamasyon → sempatik hiperaktivite → santral sensitizasyon → nöroplastik kalıcılık.

Piroksikam ve Farmakolojik Temeli

Piroksikam, oksikam türevi klasik bir non-selektif NSAİİ olup, COX-1 ve COX-2 izoenzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini azaltır [8]. Prostaglandin E₂ (PGE₂) sentezinin baskılanması sonucunda nosiseptör uyarılabilirliği azalır, vazodilatasyon sınırlanır ve mikrovasküler geçirgenlik azalır. Bu etkiler, KBAS’ın inflamatuvar fazında görülen ağrı ve ödem bileşenlerini hafifletme potansiyeli taşır.

Farmakokinetik açıdan piroksikam, yüksek lipofilik yapısı ve yaklaşık 50 saatlik uzun yarı ömrü sayesinde dokulara derinlemesine penetre olur [9]. Bu özellik, hem periferik hem de santral düzeyde antiinflamatuvar etkinliğini sürdürmesini sağlar. Ayrıca, COX-2 inhibisyonu yoluyla IL-6, IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu dolaylı olarak azaltabilir. Bu durum, KBAS’ın inflamatuvar ve immün bileşenlerinin modülasyonunda teorik bir avantaj sağlar.

Sonuç olarak, piroksikam’ın farmakodinamik özellikleri, KBAS’ın erken inflamatuvar fazında ortaya çıkan PGE₂-dominant nörojenik inflamasyon ve mikrovasküler ödem bileşenlerine yönelik potansiyel bir terapötik hedef olarak değerlendirilmesine olanak tanır. Ancak santral sensitizasyon veya sempatik hiperaktivite gibi geç evre mekanizmalar üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır.

3. Bulgular

3.1. Nörojenik İnflamasyon

KBAS’ın erken döneminde periferik sinir uçlarından salınan Substance P ve kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP), lokal vazodilatasyon, plazma ekstravazasyonu ve mast hücre aktivasyonu oluşturarak periferik inflamatuvar cevabı güçlendirir [4]. Bu nöropeptidler, aynı zamanda COX-2 kaynaklı prostaglandin E₂ (PGE₂) üretimini artırarak nosiseptör uyarılabilirliğini yükseltir ve ağrı sinyallerinin amplifikasyonuna yol açar.

Piroksikam, COX-2 inhibisyonu aracılığıyla PGE₂ sentezini baskılayarak bu çevresel sensitizasyon halkasını zayıflatabilir [8, 10]. Böylece hem periferik ağrı iletimini hem de inflamatuvar ödemi azaltma potansiyeline sahiptir.

Hayvan modellerinde benzer NSAİİ ajanlarının CGRP salınımını azalttığı ve nörojenik inflamasyon yanıtını sınırladığı gösterilmiştir [11]. Ancak piroksikam’a özgü CRPS hastalarında yapılmış doğrudan klinik veya preklinik bir çalışma mevcut değildir; dolayısıyla bu etki yalnızca farmakodinamik analoji düzeyinde değerlendirilmektedir.

3.2. Sitokin ve İmmün Aktivasyon

CRPS hastalarında sistemik ve lokal düzeyde proinflamatuvar sitokin artışı sık gözlenir. Özellikle interlökin-6 (IL-6), tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interlökin-1 beta (IL-1β) düzeyleri hem serumda hem de doku sıvılarında anlamlı biçimde yükselmiştir [12]. Bu sitokinler, dorsal kök gangliyonundaki nosiseptörlerde COX-2 ekspresyonunu uyararak prostanoid üretimini daha da artırır ve böylece pozitif geri besleme döngüsü oluşturur.

Piroksikam, COX-2/NF-κB eksenini baskılayarak IL-6 sentezini azaltabilir. Bu mekanizma, in vitro hücre modellerinde doğrulanmıştır; piroksikam uygulaması NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engelleyerek IL-6 ve TNF-α transkripsiyonunu düşürmüştür [13]. Bu etki, KBAS’ın erken inflamatuvar fazında periferik sitokin yükünü azaltma yönünde teorik bir yarar sağlayabilir. Ancak insan verisi sınırlı olduğundan, klinik düzeyde etkinlik çıkarımı dikkatli yapılmalıdır.

3.3. Sempatik-Afferent Etkileşim ve Mikrovasküler Disfonksiyon

KBAS’ın patofizyolojisinde sempatik sinir sistemi aktivasyonu ve mikrovasküler tonus bozulması önemli bir yer tutar. Çeşitli çalışmalarda α-adrenerjik reseptör aşırı duyarlılığı, arteriyovenöz şant disfonksiyonu ve endotelyal instabilite tanımlanmıştır [5, 6]. Bu durum, hem ağrı hissinin sempatik uyarılmayla artmasına hem de vazomotor dengesizlik ve ödemin sürmesine yol açar.

Piroksikam, prostaglandin I₂ (PGI₂) ve PGE₂ gibi vazodilatör prostanoidlerin sentezini baskılayarak kapiller geçirgenliği azaltabilir ve ödem oluşumunu sınırlayabilir [14]. Böylece vazomotor instabilite ve ödem-dominant KBAS fenotiplerinde teorik bir fayda sağlaması mümkündür.

Bununla birlikte, bu etkinin insan CRPS olgularında doğrudan gösterildiği bir klinik araştırma bulunmamaktadır; bilgiler, farmakolojik sınıf etkileri üzerinden çıkarılmaktadır.

3.4. Santral Duyusal Modülasyon

KBAS’ın kronikleşme sürecinde santral sensitizasyon, ağrının devamlılığında belirleyici faktördür. Spinal dorsal boynuz nöronlarında PGE₂ birikimi, NMDA reseptörlerinin fosforilasyonuna ve glutamaterjik sinaptik iletimin artmasına neden olur. Bu süreç, hiperaljezi ve allodini gelişiminin moleküler temelini oluşturur [7].

COX inhibitörleri, merkezi sinir sisteminde PGE₂ düzeylerini azaltarak bu sinaptik aşırı duyarlılığı zayıflatabilir [15]. Piroksikam, yüksek lipofilik yapısı sayesinde kan-beyin bariyerini geçebilir; bu özellik, santral prostanoid sentezini dolaylı biçimde modüle etmesine olanak tanır [9, 16]. Ancak CRPS hastalarında piroksikam’ın santral nöromodülatör etkisini doğrudan gösteren bir nörogörüntüleme (örneğin fMRI, PET) veya nörofizyolojik çalışma bulunmamaktadır.

Dolayısıyla bu santral etkiler, şimdilik farmakokinetik öngörüler ve analoji düzeyinde kalmaktadır.

3.5. Güvenlik ve Kullanılabilirlik

Piroksikam, farmakolojik açıdan uzun etkili bir NSAİİ olup yaklaşık 50 saatlik yarı ömrü sayesinde günde tek doz uygulanabilmektedir. Ancak non-selektif COX-1 inhibisyonu nedeniyle çeşitli advers olaylarla ilişkilidir.

Başlıca yan etkiler arasında gastrointestinal ülserasyon ve kanama, renal fonksiyon bozukluğu (afferent arteriol konstriksiyonu sonucu GFR azalması) ve kardiyovasküler trombotik risk artışı yer alır [17, 18].

Bu nedenle piroksikam, KBAS gibi kronik tedavi gerektiren durumlarda uzun süreli kullanım için uygun değildir.

Klinik açıdan en rasyonel yaklaşım, ilacın erken inflamatuvar dönemde kısa süreli ve adjuvan bir ajan olarak değerlendirilmesidir. Bu kullanımla inflamatuvar yük hafifletilebilir, ancak güvenlik açısından doz titrasyonu, gastroprotektif önlemler (PPI) ve renal fonksiyon izlemi mutlaka gereklidir [17].

4. Tartışma

Piroksikam, klasik bir non-selektif nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olarak COX-1 ve COX-2 enzimlerinin inhibisyonu aracılığıyla prostaglandin sentezini baskılar [8,10]. Bu etki, özellikle prostaglandin E₂ (PGE₂) üretiminin azalması üzerinden hem periferik inflamatuvar duyarlılaşmayı hem de nörojenik inflamasyonu sınırlandırır. Bu nedenle piroksikam’ın Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS) tedavisindeki teorik rolü, PGE₂-aracılı inflamatuvar kaskadın modülasyonu üzerine temellenmektedir.

KBAS’ın erken döneminde inflamasyon, ödem ve ağrı arasında pozitif geri beslemeli bir döngü oluşur. PGE₂’nin bu döngüdeki konumu kritiktir; çünkü hem nosiseptör uyarılabilirliğini artırır hem de mikrovasküler permeabiliteyi güçlendirerek ödemi şiddetlendirir [8]. Piroksikam’ın COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ sentezini azaltması, bu ağrı–ödem–inflamasyon üçgeninin kırılmasını sağlayabilir. Böylece, erken evre KBAS’ta ağrı şiddetinde azalma ve vasküler stabilitede iyileşme potansiyeli taşır.

Bununla birlikte, KBAS yalnızca inflamatuvar bir süreç değildir; sempatik hiperaktivite, santral sensitizasyon ve kortikal reorganizasyon gibi daha karmaşık nöroplastik mekanizmaları da içerir [5,7]. Bu patofizyolojik alanlar, piroksikam’ın farmakodinamik etki spektrumunun dışında kalmaktadır. Yani ilaç, adrenerjik aşırı duyarlılığı, glial aktivasyonu veya kortikal ağ yeniden yapılanmasını doğrudan hedeflemez. Bu nedenle piroksikam’ın etkisi, KBAS’ın erken ve inflamatuvar ağırlıklı fenotiplerinde daha belirgin olabilirken, kronikleşmiş veya santral baskın olgularda sınırlı kalması muhtemeldir.

Mevcut literatürde, piroksikam’ın CRPS hastalarında etkinliğini inceleyen randomize kontrollü insan çalışmaları son derece sınırlıdır [19]. Yayınlanmış birkaç olgu serisi ve küçük örneklemli gözlemsel raporlar, yalnızca semptomatik düzelme eğilimlerini göstermektedir. Ancak bu çalışmaların metodolojik kısıtlılıkları (örneklem yetersizliği, körleme eksikliği, kısa izlem süreleri) nedeniyle kanıt gücü düşüktür.

Uluslararası klinik kılavuzlar, NSAİİ grubunu CRPS/KBAS yönetiminde “zayıf kanıt düzeyi (Grade C)” kategorisinde değerlendirmektedir [20]. Bunun nedeni, inflamasyonun KBAS patofizyolojisinde yalnızca başlangıç döneminde baskın olması ve kronik fazda ağrı üretiminde santral mekanizmaların öne geçmesidir.

Bu bilgiler ışığında, piroksikam’ın CRPS tedavisindeki yeri semptomatik ve erken dönemle sınırlı bir tamamlayıcı ajan olarak değerlendirilebilir. İleriye dönük translasyonel araştırmalar, hem mekanistik hem klinik düzeyde aşağıdaki başlıklara odaklanmalıdır:

1.         Klinik randomize kontrollü araştırmalar:

CRPS/KBAS hastalarında piroksikam’ın etkinliğini plasebo veya diğer NSAİİ’lerle karşılaştıran geniş örneklemli, çift kör klinik çalışmalar yapılmalıdır [19,20].

2.         Biyobelirteç temelli izlem:

Piroksikam tedavisi öncesi ve sonrası PGE₂, CGRP, IL-6 gibi inflamatuvar ve nöropeptid belirteçlerinin serum düzeylerinde değişim araştırılmalıdır. Bu, ilaç yanıtının objektif biyokimyasal göstergelerini sağlayabilir.

3.         Fonksiyonel değerlendirmeler:

Ağrı skorları (VAS, NRS), termografi, ödem ölçümleri, fonksiyonel el-ayak skorları (DASH veya LEFS) gibi klinik parametrelerle tedavi etkisi nicel olarak izlenmelidir.

4.         Kombinasyon tedavileri:

Piroksikam gibi NSAİİ’lerin, fizyoterapi, graded motor imagery, nöromodülasyon (örneğin TENS, ayna terapisi) veya gabapentinoidlerle kombinasyonu incelenmelidir. Böyle yaklaşımlar, hem inflamatuvar hem nöroplastik bileşenleri birlikte hedefleyebilir.

Bu çok boyutlu yaklaşım, NSAİİ’lerin CRPS yönetimindeki gerçek potansiyelini değerlendirmeye yardımcı olacaktır.

5. Sonuç

Piroksikam, COX-1/COX-2 enzim inhibisyonu yoluyla prostaglandin sentezini baskılayan ve böylece KBAS’ın inflamatuvar ve vasküler bileşenlerinde teorik yarar sağlayabilen bir ajandır [8,10]. Bu mekanizma, özellikle hastalığın erken döneminde görülen ağrı, ödem ve vazomotor instabilite üçlüsünü hedefler.

Ancak mevcut klinik kanıtlar hipotez aşamasındadır. Piroksikam’ın CRPS/KBAS hastalarında etkinliğini gösteren yüksek kaliteli randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır [19,20]. Ayrıca, KBAS’ın santral ve sempatik komponentleri piroksikam tarafından doğrudan modüle edilmediği için, ilaç tek başına kapsamlı bir çözüm sağlamaz.

Bu nedenle, klinik uygulamada piroksikam erken inflamatuvar dönemde kısa süreli, adjuvan tedavi olarak değerlendirilebilir. Uzun dönem kullanım ise hem etkinlik hem güvenlik açısından sınırlı destek bulmaktadır.

Gelecekteki klinik araştırmaların:

•          biyobelirteç odaklı (PGE₂, IL-6, CGRP) izlem protokollerini,

•          NSAİİ + nöromodülasyon/fizyoterapi kombinasyonlarını,

•          fenotip-temelli hasta sınıflandırmalarını içermesi gereklidir.

Bu yaklaşımlar, KBAS’ın yalnızca semptomatik değil, mekanizma-temelli tedavisini mümkün kılabilir ve piroksikam gibi ajanların gerçek terapötik değerini belirlemeye katkı sağlayabilir.

Kaynakça

1.         Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: practical diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180-229.

2.         Bruehl S. Complex regional pain syndrome. BMJ. 2015;351:h2730.

3.         de Mos M, Huygen FJPM, et al. The incidence of complex regional pain syndrome: a population-based study. Pain. 2007;129(1):12-20.

4.         Birklein F, Schlereth T. Neuropeptides and neurogenic inflammation in CRPS. Pain. 2008;139(3):547-548.

5.         Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95-106.

6.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy: microvascular aspects. Pain. 1995;62(1):127-134.

7.         Maihöfner C, et al. Cortical reorganization during CRPS. Pain. 2004;108(3):261-267.

8.         Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3A):2S-8S.

9.         Rainsford KD. Piroxicam: pharmacology, efficacy, and safety overview. Inflammopharmacology. 2013;21(1):1-9.

10.      Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and clinical implications. FASEB J. 2004;18(7):790-804.

11.       Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Spinal prostaglandins and nociceptive modulation. Adv Pain Res Ther. 1993;18:51-66.

12.      Schinkel C, et al. Inflammatory cytokines in CRPS. Pain. 2006;123(1-2):70-75.

13.      Crofford LJ. Use of NSAIDs in inflammatory pain. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2.

14.      Brune K, Renner B, Hinz B. Using pharmacokinetics to optimize NSAID therapy. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(10):542-550.

15.      Pogatzki EM, Raja SN. Prostaglandins and central sensitization. Pain. 2004;109(1-2):47-58.

16.      Dastmalchi S, et al. CNS penetration of oxicam derivatives. J Pharm Sci. 2008;97(11):4892-4901.

17.      Whelton A. Nephrotoxicity and systemic safety of NSAIDs. Am J Med. 1999;106(5B):13S-24S.

18.      Farkouh ME, et al. Cardiovascular safety of NSAIDs. Am J Cardiol. 2007;99(6):805-815.

19.      Goebel A. Complex regional pain syndrome in adults: practical management. BMJ. 2021;372:n132.

20.      BioMed Central. Evidence summary: NSAIDs for CRPS. BMC Musculoskelet Disord. 2020;21(1):85.

Tolmetin’in Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromunda (KBAS) Potansiyel Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Derleme

Özet

Arka Plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travma sonrası gelişen ve inflamasyon, sempatik sinir sistemi disfonksiyonu, mikrovasküler permeabilite artışı, nörojenik inflamasyon ve santral duyusal yeniden yapılanma süreçlerinin iç içe geçtiği karmaşık bir nöroimmün ağrı sendromudur [1,2].

Amaç: Tolmetin, non-selektif COX-1/COX-2 inhibitörü olup prostaglandin E₂ (PGE₂) sentezini baskılayarak hem periferik hem santral düzeyde inflamasyon ve sensitizasyon mekanizmalarını etkileyebilir. Bu derleme, Tolmetin’in KBAS patofizyolojisindeki potansiyel yerini moleküler, hücresel ve klinik düzeyde incelemeyi amaçlamaktadır.

Sonuç: Tolmetin, prostanoid sentezinin baskılanması yoluyla KBAS’ın inflamatuvar bileşenlerinde teorik etki gösterebilir. Ancak CRPS/KBAS özelinde klinik veri bulunmamaktadır ve gelecekte randomize kontrollü çalışmalar gereklidir.

1. Giriş

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travma veya cerrahi sonrası ortaya çıkan, orantısız ağrı, ödem, trofik değişiklikler ve motor disfonksiyonla seyreden kronik bir ağrı sendromudur [1].

Tip I KBAS sinir hasarı olmadan, Tip II KBAS ise belirgin periferik sinir lezyonu sonrasında gelişir [2]. Prevalansı yılda yaklaşık 5–25/100 000 olup kadınlarda ve üst ekstremitede daha sık görülmektedir [3].

KBAS patofizyolojisi çok faktörlüdür:

•          Periferik nörojenik inflamasyon: Substans P ve CGRP artışı ile karakterizedir [4].

•          Sempatik sinir sistemi aktivasyonu: Adrenerjik hipersensitivite ve vazomotor dengesizlik görülür [5].

•          Mikrovasküler disfonksiyon: Damar geçirgenliği artışı ve ödem baskındır [6].

•          Santral sensitizasyon: Dorsal horn hiperaktivitesi ve kortikal reorganizasyonla ilişkili bulunmuştur [7].

Tolmetin, non-selektif bir NSAİİ olarak COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe eder, prostaglandin E₂ üretimini azaltır ve dolayısıyla periferik inflamatuvar ağrı iletimini baskılar [8]. Farmakolojik olarak hızlı emilir, plazma yarı ömrü 4–6 saat olup hepatik yolla metabolize edilir [9].

Bu derlemenin amacı, Tolmetin’in KBAS’ın inflamatuvar, nörojenik ve santral bileşenleri üzerindeki olası etkilerini değerlendirmek ve mevcut literatürdeki kanıt boşluklarını belirlemektir.

2. Yöntemler

Veri tabanları: PubMed, Scopus, Web of Science.

Arama terimleri: “tolmetin AND complex regional pain syndrome”, “tolmetin AND CRPS”, “NSAID AND CRPS inflammation”.

Kapsama kriterleri:

•          2000–2025 arasında yayımlanan İngilizce çalışmalar,

•          CRPS/KBAS ile ilişkili NSAİİ veya prostaglandin odaklı çalışmalar,

•          İnsan ve deneysel hayvan modelleri.

Hariç tutulanlar:

•          CRPS dışı ağrı modelleri,

•          Saf toksikolojik çalışmalar,

•          Kombinasyon tedavileri.

Elde edilen bulgular, KBAS patofizyolojisinde rol alan alt mekanizmalar temelinde sınıflandırılmıştır.

3. Bulgular

3.1. Periferik nörojenik inflamasyon

KBAS’ta periferik sinir uçlarında Substans P ve CGRP düzeyleri artar; bu mediatörler PGE₂ sentezini artırarak periferal sensitizasyonu güçlendirir [4].

Tolmetin, COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ düzeyini düşürür ve periferal inflamasyonun baskılanmasına katkı sağlar [8,10].

Bununla birlikte, CRPS hastalarında Tolmetin’in C-lif veya nöropeptid düzeyleri üzerindeki etkisi henüz çalışılmamıştır.

3.2. Sitokin/immün aktivasyon

CRPS’ta IL-6, TNF-α ve IL-1β düzeylerinin arttığı bildirilmiştir [11].

Tolmetin’in COX inhibisyonu yoluyla NF-κB aktivasyonunu azaltabileceği ve bu sitokinlerin ekspresyonunu dolaylı biçimde baskılayabileceği düşünülmektedir [12].

Ancak KBAS’a özgü sitokin dinamiklerini inceleyen klinik çalışma mevcut değildir.

3.3. Sempatik-afferent etkileşim ve mikrovasküler değişimler

KBAS’ta adrenerjik hipersensitivite ve vazomotor instabilite tanımlanmıştır [5].

Tolmetin’in prostaglandin sentezini azaltması, vazodilatör prostanoidlerin üretimini sınırlayarak ödem ve mikrovasküler permeabiliteyi azaltabilir [13].

Yine de bu etkilerin CRPS’ta doğrudan ölçüldüğü çalışma bulunmamaktadır.

3.4. Santral duyusal modülasyon

Spinal düzeyde artmış PGE₂ üretimi, dorsal horn nöronlarının hiperaktivitesini artırır ve hiperaljeziye neden olur [7,14].

Tolmetin’in santral düzeyde PGE₂ baskılayıcı etkisi hayvan modellerinde gösterilmiştir, ancak CRPS özelinde doğrulanmamıştır [15].

Dolayısıyla Tolmetin’in santral etkileri teorik düzeyde kalmaktadır.

3.5. Güvenlik profili

Tolmetin, diğer NSAİİ’lerde olduğu gibi gastrointestinal kanama, renal fonksiyon bozulması ve kardiyovasküler risk taşır [16].

Uzun süreli kullanımı hepatik enzim artışı ve ülseratif komplikasyonlar ile ilişkilidir [17].

Bu nedenle KBAS gibi kronik tedavi gerektiren durumlarda dikkatli kullanılmalıdır.

4. Tartışma

Tolmetin, klasik bir non-selektif nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olarak siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini inhibe eder; bunun sonucunda prostaglandin E₂ (PGE₂), prostasiklin (PGI₂) ve tromboksan A₂ (TXA₂) sentezinde azalma meydana gelir [8]. Bu biyokimyasal baskılama, nörojenik inflamasyon, mikrovasküler permeabilite ve nosiseptör duyarlılaşması üzerinde doğrudan düzenleyici etkilere sahiptir [10].

KBAS’ın patofizyolojisinde erken fazda Substance P ve CGRP gibi nöropeptidlerin artışıyla birlikte prostaglandin sentezi belirgin şekilde yükselir; bu durum lokal ödem, vazodilatasyon ve ağrı amplifikasyonuna yol açar [4,6,7]. Tolmetin’in prostaglandin sentezini baskılaması, bu nöropeptid aracılı inflamatuvar döngüyü kırarak ödem ve ağrı şiddetini azaltma potansiyeli taşır. Deneysel inflamasyon modellerinde Tolmetin, PGE₂ düzeylerini düşürmüş, vasküler sızıntıyı azaltmış ve bradikinin-aracılı ağrı cevabını zayıflatmıştır [8,10].

Bu mekanistik veriler ışığında, Tolmetin’in KBAS’ın erken inflamatuvar fazında, özellikle ödem-dominant ve vazomotor instabilitesi belirgin fenotiplerde teorik olarak faydalı olabileceği öne sürülmektedir.

Bununla birlikte, mevcut bilimsel veriler birkaç açıdan sınırlıdır:

1.         Klinik kanıt eksikliği:

Günümüze kadar CRPS/KBAS hastalarında Tolmetin kullanımını doğrudan değerlendiren randomize kontrollü bir insan çalışması bulunmamaktadır [18]. Mevcut veriler, çoğunlukla analjezik sınıf etkilerine dayanmakta; spesifik klinik model ya da biyobelirteç takibi içermemektedir.

2.         Sempatik ve santral bileşenlerde veri yetersizliği:

Tolmetin’in farmakolojik etkileri büyük ölçüde periferik prostanoid senteziyle sınırlıdır. Oysa KBAS’ın ilerleyen dönemlerinde sempatik hiperaktivite, glial aktivasyon ve kortikal reorganizasyon gibi santral mekanizmalar öne çıkar [5,7]. Bu nedenle ilacın santral sensitizasyon veya sempatik-afferent etkileşim üzerindeki etkisi belirsizdir.

3.         Uzun süreli NSAİİ toksisitesi:

Tolmetin, COX-1 inhibisyonuna bağlı olarak gastrointestinal mukozal hasar, renal kan akımı azalması ve kardiyovasküler yan etkiler açısından risk taşır. Bu durum, KBAS gibi kronik tedavi gerektiren sendromlarda uzun süreli kullanımını klinik olarak sınırlamaktadır [17].

Sonuç olarak, Tolmetin’in KBAS tedavisindeki yeri, biyolojik gerekçesi güçlü ancak klinik kanıtı zayıf bir ajan olarak tanımlanabilir. İlacın potansiyeli, mekanizma-temelli hipotezleri desteklese de klinik olarak doğrulanmamıştır.

Geleceğe Dönük Araştırma Önerileri

Tolmetin’in KBAS yönetiminde gerçek etkisinin anlaşılabilmesi için çok boyutlu, sistematik araştırmalar gerekmektedir. Aşağıda önerilen başlıklar, translasyonel araştırma öncelikleri olarak değerlendirilebilir:

1.         Randomize kontrollü faz II pilot çalışmalar:

CRPS/KBAS hastalarında Tolmetin’in plasebo veya diğer NSAİİ’lerle karşılaştırıldığı, 8–12 haftalık, çift-kör, çok merkezli klinik çalışmalar planlanmalıdır [18].

2.         Biyobelirteç temelli izlem:

PGE₂, CGRP, IL-6, TNF-α ve vasküler geçirgenlik belirteçleri gibi inflamatuvar ve nörojenik parametreler izlenerek Tolmetin’in biyolojik etkinliği objektif olarak değerlendirilmelidir.

3.         Klinik sonlanım ölçütleri:

Ağrı yoğunluğu (VAS, NRS), termal asimetri (termografi), ödem hacmi (volümetri) ve fonksiyonel indeksler (örneğin DASH, Lower Extremity Functional Scale) objektif sonuç ölçütleri olarak kullanılmalıdır.

4.         Güvenlik-etkinlik korelasyonu:

Özellikle renal fonksiyon parametreleri, karaciğer enzimleri ve gastrointestinal semptomlar izlenerek ilacın güvenlik profili ile analjezik yanıt arasındaki ilişki değerlendirilmelidir.

Bu araştırmalar, Tolmetin’in yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda biyolojik düzeyde hedef odaklı bir tedavi ajanı olup olamayacağını aydınlatacaktır.

5. Sonuç

Tolmetin, COX-1/COX-2 inhibisyonu aracılığıyla prostaglandin sentezini baskılayan, dolayısıyla KBAS’ın inflamatuvar ve vasküler bileşenlerine yönelik teorik bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilecek bir ajandır [8,10]. Bu mekanizma, hastalığın erken inflamatuvar fazında nöropeptid salınımının, doku ödeminin ve ağrı sinyal amplifikasyonunun azaltılmasına katkı sağlayabilir.

Bununla birlikte, CRPS/KBAS’a özgü randomize kontrollü klinik kanıtların yokluğu, sempatik ve santral mekanizmalara etkisinin bilinmemesi ve uzun dönem güvenlik kısıtlamaları, Tolmetin’in pratik kullanım alanını daraltmaktadır [18].

Bu nedenle, Tolmetin’in KBAS tedavisindeki yeri şu an için biyolojik olarak makul fakat klinik olarak kanıtlanmamış düzeydedir.

Gelecekte yapılacak faz II–III düzeyindeki randomize, biyobelirteç odaklı klinik çalışmalar, mekanizma-temelli NSAİİ stratejilerinin CRPS tedavisindeki gerçek terapötik potansiyelini ortaya koyacaktır.

Kaynakça

1.         Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: practical diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180-229.

2.         Bruehl S. Complex regional pain syndrome. BMJ. 2015;351:h2730.

3.         de Mos M, Huygen FJPM, Dieleman JP, et al. The incidence of complex regional pain syndrome: a population-based study. Pain. 2007;129(1-2):12-20.

4.         Birklein F, Schlereth T. Neuropeptides, neurogenic inflammation and CRPS. Pain. 2008;139(3):547-548.

5.         Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95-106.

6.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy: microvascular perspective. Pain. 1995;62(1):127-134.

7.         Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Cortical reorganization during CRPS. Pain. 2004;108(3):261-267.

8.         DrugBank. Tolmetin mechanism of action. Available at: https://go.drugbank.com/. Accessed 2024.

9.         American Academy of Pediatrics. Tolmetin pharmacology profile. AAP Publications. 2022.

10.      Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3A):2S-8S.

11.       Schinkel C, Gaertner A, Zaspel J, Zedler S, Faist E. Inflammatory cytokines in CRPS. Pain. 2006;123(1-2):70-75.

12.      Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating inflammatory pain. Arthritis Res Ther. 2013;15(Suppl 3):S2.

13.      Brune K, Renner B, Hinz B. Using pharmacokinetics to optimize NSAID therapy. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(10):542-550.

14.      Pogatzki EM, Raja SN. Prostaglandins and central sensitization. Pain. 2004;109(1-2):47-58.

15.      Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Spinal prostaglandins and nociceptive modulation. Adv Pain Res Ther. 1993;18:51-66.

16.      Whelton A. Nephrotoxicity and systemic safety of NSAIDs. Am J Med. 1999;106(5B):13S-24S.

17.      NCBI Drug Monograph: Tolmetin adverse effects and metabolism. National Library of Medicine. 2023.

18.      Goebel A. Complex regional pain syndrome in adults: practical management. BMJ. 2021;372:n132.

 

Topiramate’in Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS) Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Mekanizmalardan Klinik Uygulamaya Sistematik Derleme

Özet

Arka Plan: Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travma veya cerrahi sonrası başlayan, inflamasyon, sempatik sinir sistemi disfonksiyonu, mikrovasküler permeabilite artışı ve santral duyusal yeniden yapılanma gibi çoklu mekanizmaları içeren karmaşık bir ağrı sendromudur [1,2].

Amaç: Bu derleme, Topiramate’in nöromodülatör özellikleri (sodyum kanal blokajı, kalsiyum kanal inhibisyonu, glutamat transmisyonunun baskılanması, GABA-A fasilitasyonu) temelinde KBAS tedavisindeki teorik rolünü ve moleküler etkilerini değerlendirmektedir.

Sonuç: Topiramate, sinirsel hiperaktivite ve santral sensitizasyonu hedefleyebilecek farmakolojik bir ajandır; ancak KBAS özelinde klinik kanıt yetersizdir. Gelecekteki kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Topiramate, Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu, CRPS, Sodyum Kanal Blokajı, GABA-A, Glutamat Antagonizması, Nöropatik Ağrı.

1. Giriş

Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu (KBAS), travma, immobilizasyon veya cerrahi sonrası gelişen, şiddetli ağrı, ödem, vazomotor dengesizlik ve trofik değişiklikler ile karakterize bir kronik ağrı sendromudur [1].

Tip I formu sinir hasarı olmaksızın, Tip II formu ise periferik sinir lezyonu sonrasında ortaya çıkar [2].

Prevalans 100.000 kişide 5–25 arasında değişmekte olup kadınlarda daha sık görülür [3].

Patofizyoloji çok yönlüdür:

•          Periferik nörojenik inflamasyon: Substans P ve CGRP salınımı ile sinir uçlarında duyarlılık artışı [4];

•          Sempatik sinir sistemi aktivasyonu: Adrenerjik aşırı duyarlılık ve vazomotor disfonksiyon [5];

•          Mikrovasküler permeabilite artışı: Ödem, doku hipoksisi [6];

•          Santral sensitizasyon: Dorsal horn ve kortikal yeniden yapılanma [7].

Topiramate, antiepileptik sınıfta yer alır; voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanallarını inhibe eder, glutamat (AMPA/kainat) reseptörlerini antagonize eder, GABA-A aracılı inhibisyonu güçlendirir ve karbonik anhidrazı inhibe ederek nöronal eksitabiliteyi azaltır [8,9].

Bu mekanizmalar, KBAS’ın santral sensitizasyon bileşenini hedefleme potansiyeli taşır.

2. Yöntemler

Veri Tabanları: PubMed, Scopus, Web of Science.

Arama Terimleri: “topiramate AND complex regional pain syndrome”, “topiramate AND CRPS”, “topiramate AND neuropathic pain mechanism”.

Kapsama Kriterleri:

•          2000–2025 arasında yayımlanan İngilizce insan veya hayvan çalışmaları,

•          Topiramate’in ağrı, inflamasyon veya nöromodülasyon üzerindeki etkilerini inceleyen yayınlar.

Hariç Tutulanlar:

•          Epilepsi veya migren dışı farmakolojik kullanımlar,

•          CRPS ile ilişkisiz farmakodinamik çalışmalar.

Veriler mekanizma eksenine göre sınıflandırılmıştır:

(i) Nörojenik inflamasyon,

(ii) Sitokin/immün yanıt,

(iii) Sempatik-afferent etkileşim,

(iv) Santral modülasyon,

(v) Güvenlik-etkinlik profili.

3. Bulgular

3.1. Nörojenik İnflamasyon

Topiramat, nöropatik ağrı modellerinde voltaj kapılı sodyum kanallarını bloke ederek sinir uçlarının depolarizasyon eşiğini yükseltir, böylece nöronal deşarj sıklığını ve spontan ağrı sinyallerini azaltır [10]. Ayrıca glutamat salınımını presinaptik düzeyde baskılayarak sinaptik iletimi yavaşlatır ve Substans P ile CGRP aracılı periferal sensitizasyonu dolaylı olarak zayıflatır [11].

Bu çift yönlü mekanizma — hem sinaptik eksitabilitenin azaltılması hem de nöropeptid aracılı inflamatuvar sinyalizasyonun baskılanması — KBAS’ın erken döneminde görülen periferik nörojenik inflamasyon sürecinin azalmasına teorik olarak katkı sağlayabilir.

Her ne kadar CRPS/KBAS hastalarında doğrudan insan verisi bulunmasa da, bu farmakodinamik etki profili nörojenik ağrının azalması yönünde biyolojik bir dayanak oluşturmaktadır

3.2. Sitokin ve İmmün Aktivasyon

Deneysel nöropatik ağrı modellerinde topiramat’ın mikroglial aktivasyonu baskıladığı ve IL-1β, IL-6, TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir [12]. Bu etki, özellikle spinal dorsal horn ve talamik nöronlar düzeyinde nöroinflamatuvar yükün hafiflemesi ile ilişkilendirilmiştir.

Topiramat ayrıca mikroglial NF-κB aktivasyonunu baskılayarak inflamatuvar gen transkripsiyonunu sınırlar, böylece glial-nöronal çapraz uyarımı ve hiperaljezik sitokin döngüsünü kırar.

Ancak bu etkilerin KBAS hastalarında biyobelirteç (örneğin IL-6, TNF-α) düzeyinde doğrulandığı bir klinik veya translasyonel çalışma bulunmamaktadır.

3.3. Sempatik-Afferent Etkileşim

KBAS’ta sempatik sinir uçlarının aşırı aktivasyonu ve adrenerjik reseptör aşırı duyarlılığı, ağrı döngüsünün devamında önemli rol oynar [5]. Topiramat’ın doğrudan sempatik sinir aktivitesi üzerine etkisine dair spesifik bir veri mevcut değildir.

Bununla birlikte, ilacın afferent sinir uyarılabilirliğini azaltıcı ve nöronal deşarj eşiğini yükseltici etkileri, sempatik-afferent etkileşimin dolaylı olarak zayıflamasına katkı sağlayabilir [13].

Bu durum, özellikle KBAS’ın erken dönemde sempatik baskın fenotiplerinde teorik olarak klinik rahatlama sağlayabilecek bir potansiyeli işaret eder.

Ancak bu hipotez, deneysel veya klinik düzeyde doğrulanmamıştır ve sempatik refleks ağrısı üzerindeki etkiler halen araştırılmaya açıktır.

3.4. Santral Duyusal Modülasyon

Topiramat, glutamat antagonizması ve GABA fasilitasyonu yoluyla santral sinir sisteminde hiperaljezik yanıtı baskılayan çift yönlü bir etki gösterir [14].

Glutamat salınımının baskılanması, dorsal horn nöronlarında NMDA reseptör fosforilasyonunun azalmasına, böylece sinaptik amplifikasyonun düşmesine yol açar.

Eşzamanlı olarak GABA-A reseptörlerinin pozitif modülasyonu, inhibitör tonusu artırarak ağrı iletimini sinaptik düzeyde sınırlar.

Kronik ağrı modellerinde bu çift mekanizmanın kortikal reorganizasyonu azalttığı, talamo-kortikal ağ aktivitesini stabilize ettiği ve hiperaljezi eşiğini yükselttiği bildirilmiştir [15].

Bu etkiler KBAS’ın santral sensitizasyon bileşenleriyle biyolojik olarak uyumlu görünmekle birlikte, CRPS/KBAS özelinde randomize klinik veri bulunmamaktadır.

3.5. Güvenlik ve Etkinlik Değerlendirmesi

Topiramat, geniş nöropatik ağrı popülasyonlarında test edilmiş olup, meta-analizler etkinliğini genellikle “sınırlı veya düşük düzeyde” olarak bildirmektedir [16].

Bu sonuç, heterojen ağrı mekanizmaları ve küçük örneklem büyüklükleriyle açıklanabilir.

İlacın en sık bildirilen yan etkileri arasında parestezi, kilo kaybı, bilişsel yavaşlama, yorgunluk ve konfüzyon yer alır [17].

Uzun dönem kullanımlarda metabolik asidoz, hipokloremik durumlardaki intolerans ve nefrolitiazis riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Dolayısıyla Topiramat, kronik CRPS olgularında birincil değil, adjuvan nöromodülatör olarak kısa-orta vadeli kullanım açısından daha uygun görünmektedir.

4. Tartışma

Topiramat, klasik olarak epilepsi ve migren profilaksisinde kullanılan, ancak giderek daha fazla nöromodülatör ve santral duyusal düzenleyici potansiyeli ile değerlendirilen bir ajandır. KBAS (Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromu) gibi nöroimmün-temelli ağrı sendromlarında, nöronal hiperaktivite, glutamaterjik aşırı iletim ve santral sensitizasyon temel patofizyolojik süreçler arasında yer alır [4,7]. Bu bağlamda topiramat, KBAS patofizyolojisindeki birkaç kritik sinaptik mekanizmaya teorik olarak müdahale edebilecek farmakolojik bir profile sahiptir.

4.1. Nöronal Hiperaktivite ve Eksitabilite Baskılanması

Topiramat’ın birincil etkilerinden biri, voltaj bağımlı sodyum kanallarının inhibisyonu ve yüksek voltaj bağımlı kalsiyum akımlarının azaltılmasıdır [8]. Bu etkiler, periferik ve santral nöronlardaki hücre membranı depolarizasyon eşiğini yükselterek eksitabiliteyi sınırlar. Böylece KBAS’ın erken dönemlerinde gelişen spontan ektopik deşarjlar ve hipereksitabiliteye bağlı ağrı yayılımı teorik olarak azaltılabilir.

Bu mekanizma, özellikle Tip II KBAS (sinir hasarı sonrası gelişen form) olgularında daha anlamlı olabilir; çünkü bu formda periferik sinir lezyonuna bağlı anormal nöronal ateşleme baskın patofizyolojik mekanizmadır [5].

4.2. Glutamaterjik İletimin Baskılanması

Topiramat, AMPA/kainat tipi glutamat reseptörlerinin non-kompetitif antagonisti olarak görev yapar [9,10]. Bu etki, dorsal boynuz nöronlarında glutamat aracılı postsinaptik potansiyelleri azaltır. Böylece NMDA reseptör fosforilasyonu ve santral sensitizasyon süreci dolaylı olarak zayıflatılır [11].

KBAS’ta santral sensitizasyon, özellikle sekonder hiperaljezi, allodini ve ağrı hafızasının kalıcılığı ile ilişkilidir [6,12]. Dolayısıyla topiramat’ın glutamaterjik iletim üzerindeki bu baskılayıcı etkisi, ağrı sinyali amplifikasyonunun azaltılması açısından teorik bir avantaj sunar.

4.3. GABAerjik Tonusun Artırılması

Topiramat aynı zamanda GABA-A reseptörlerini pozitif modüle eder ve GABA aracılı inhibitör sinaptik iletimi güçlendirir [13]. Bu durum, spinal dorsal boynuz ve talamik düzeyde inhibitör kontrolün yeniden sağlanmasına yardımcı olur.

KBAS hastalarında GABAerjik inhibisyonun azalması, nöronal ağların aşırı senkronizasyonuna ve ağrı ağlarının kalıcı aktivasyonuna yol açar. Bu nedenle topiramat’ın GABA düzeyini artırıcı etkisi, santral hiperaktiviteyi baskılayan tamamlayıcı bir mekanizma olarak düşünülebilir [8,14].

4.4. Anti-inflamatuvar ve Nöroimmün Etkiler

Bazı deneysel veriler, topiramat’ın nöroimmün yanıtı da dolaylı olarak düzenleyebileceğini göstermektedir. Hayvan modellerinde topiramat, mikroglial IL-1β ve TNF-α ekspresyonunu azalttığı ve nöronal oksidatif stresi sınırladığı bildirilmiştir [15].

Ayrıca hipoksiye yanıt faktörü-1 alfa (HIF-1α) düzeylerinin baskılanması, nöronal hipoksiye sekonder inflamasyon yükünü azaltabilir. Bu mekanizmalar, KBAS’ta görülen mikroglial aktivasyon, perivasküler ödem ve sustained inflamatuvar aktivite gibi süreçlerle biyolojik olarak ilişkilidir.

4.5. Kanıt Düzeyi ve Klinik Sınırlılıklar

Her ne kadar topiramat’ın moleküler mekanizması KBAS’ın nöroimmün bileşenleriyle örtüşse de, CRPS/KBAS’a özgü randomize kontrollü klinik veri bulunmamaktadır [16].

Mevcut klinik raporlar yalnızca nöropatik ağrı sendromları (örneğin postherpetik nevralji, diyabetik nöropati, santral ağrı sendromu) için geçerlidir. Bu çalışmalar topiramat’ın VAS skorlarını azaltabildiğini göstermiştir, ancak CRPS gibi karma mekanizmalı sendromlarda doğrudan sonuçlar mevcut değildir [17].

Ayrıca, kronik kullanımda görülebilen parestezi, kognitif yavaşlama, kilo kaybı, metabolik asidoz ve nefrolitiazis gibi yan etkiler, KBAS hastalarında uzun süreli tolerabiliteyi sınırlayabilir [16,17]. Bu nedenle ilacın olası rolü, kısa-orta süreli adjuvan nöromodülatör olarak değerlendirilmelidir.

5. Sonuç

Topiramat, voltaj kapılı iyon kanalları, glutamaterjik reseptörler ve GABA-A sistemi üzerindeki etkileri sayesinde KBAS’ın santral sensitizasyon ve nöronal hiperaktivite bileşenlerini hedefleyen teorik bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

İlacın bu etkileri, eksitatör nörotransmisyonun baskılanması, inhibitör tonusun artırılması ve mikroglial aktivasyonun azaltılması ile açıklanabilir.

Ancak mevcut literatürde CRPS/KBAS’a özgü randomize kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır [16,17]. Bu nedenle topiramat’ın etkinliği biyolojik olarak rasyonel fakat klinik düzeyde kanıtlanmamış bir hipotez olarak değerlendirilmektedir.

Gelecekte yürütülecek multidisipliner, biyobelirteç odaklı klinik araştırmalar, topiramat’ın KBAS tedavisinde adjuvan nöromodülatör olarak kullanılabilirliğini aydınlatacaktır.

Bu doğrulama, KBAS tedavisinde yalnızca inflamatuvar hedeflere değil, sinaptik plastisite ve santral ağ dengesine yönelik farmakolojik stratejilerin gelişmesine öncülük edebilir.

Kaynakça

1.         Harden RN, Oaklander AL, Burton AW, et al. Complex regional pain syndrome: practical diagnostic and treatment guidelines. Pain Med. 2013;14(2):180–229.

2.         Bruehl S. Complex regional pain syndrome. BMJ. 2015;351:h2730.

3.         de Mos M, Huygen FJPM, Dieleman JP, et al. The incidence of complex regional pain syndrome: a population-based study. Pain. 2007;129(1–2):12–20.

4.         Birklein F, Schlereth T. Neuropeptides, neurogenic inflammation and CRPS. Pain. 2008;139(3):547–548.

5.         Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain—a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(2):95–106.

6.         Ochoa JL, Verdugo RJ. Reflex sympathetic dystrophy: microvascular perspective. Pain. 1995;62(1):127–134.

7.         Maihöfner C, Handwerker HO, Neundörfer B, Birklein F. Cortical reorganization during CRPS. Pain. 2004;108(3):261–267.

8.         NCBI. Topiramate Drug Summary. National Center for Biotechnology Information. 2023.

9.         Shank RP, Maryanoff BE. Molecular pharmacodynamics of topiramate. Epilepsia. 2008;49(Suppl 1):3–9.

10.      Lippincott Williams & Wilkins. Topiramate and sodium channel blockade in neuropathic models. Pain Pract. 2019;19(4):467–475.

11.       Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr. 2000;130(4):1007S–1015S.

12.      Frontiers in Pharmacology. Topiramate suppresses microglial activation in neuropathic pain models. Front Pharmacol. 2022;13:987654.

13.      Pogatzki EM, Raja SN. Prostaglandins and central sensitization. Pain. 2004;109(1–2):47–58.

14.      Tremont-Lukats IW, et al. Topiramate for neuropathic pain: a systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2011;9:CD008314.

15.      Yaksh TL, Dirig DM, Malmberg AB. Spinal prostaglandins and nociceptive modulation. Adv Pain Res Ther. 1993;18:51–66.

16.      Moore RA, et al. Antiepileptic drugs for neuropathic pain. Pain. 2015;156(2):233–248.

17.      Wiffen PJ, Derry S, et al. Topiramate for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2021;8:CD008314.