FASYA SERTLİĞİ VEYA FASYA KİREÇLENMESİ (KURUMASI) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

FASYA SERTLİĞİ VEYA FASYA KİREÇLENMESİ (KURUMASI) İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Fasya sertliği veya fasya kireçlenmesi (kuruması) ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Terfenadin (1) 1x1, Madezepam (2) 2x1, Diclofenac (3) 1x1 ve Piroksikam (4) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Fasya, kas, kemik ve organları saran, yapısal bütünlüğü destekleyen özel bir bağ dokusudur. Normalde esnek ve dinamik bir yapı gösteren fasya, yaşlanma, inflamasyon, mekanik stres ve metabolik bozukluklar gibi nedenlerle elastikiyetini kaybedebilir. Bu süreçler sonucunda fasya sertliği (fibrozis) veya fasya kireçlenmesi (kalsifikasyon) gelişebilir. Fibrozis, kollajen birikimi ve elastin kaybıyla; kireçlenme ise hidroksiapatit gibi minerallerin dokuya çökmesiyle karakterizedir. Her iki durum da hareket kısıtlılığı, ağrı ve doku fonksiyon kaybına yol açabilir. Bu nedenle, altta yatan moleküler mekanizmaların anlaşılması, etkili tedavi stratejileri geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.

Fasya sertliği veya fasya kireçlenmesi (kuruması) medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Terfenadin: 1x1 (akşam)

2.         Medazepam: 2x1

3.         Diclofenac (ampul): 1x1

4.         Piroksikam: 2x1

Fasya sertliği veya fasya kireçlenmesi (kuruması)  ilaç tedavisi protokolü:

1.         Tüm ilaçlar birlikte kullanılacak

2.         Tedavi süresi 1 – 2 ay

3.         Tedavi başarı beklentisi % 80 – 90  

4.         Tedaviden 12 ay sonra GEREKİRSE tekrar ilaç tedavisi verilebilir

5.         Tıbbi Masaj: Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 gün ve günde iki defa 20 dakika

6.         Piroksikam jel tıbbi masajdan sonra 3 -5 dakika uygulanacak

7.        Günlük yürüyüş mutlaka 30 dakika

8.        Haftada en az üç gün 1 – 1,5 saat kas kuvvetlendirme eksersizi yapılacak,

 

Fasya sertliği veya fasya kireçlenmesi (kuruması)  ilaç tedavisine destek tedavi özellikleri:

1-        Bitkisel tedavisi yok,

2-        Ozon tedavi geçersiz

3-        Mikrosirkülasyon olabilir

4-        Kupa terapi – hacamat geçersiz

5-        Sülük terapi geçersiz

6-        Proloterapi: kireçlenme varsa tedavi öncesi 8 – 10 seans

7-        Mezoterapi: kireçlenme varsa tedavi öncesi gün aşırı 10 seans

8-        Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

9-        Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir.

Fasya Sertliği veya Kireçlenmesi Tedavi Protokolünün Teorik Üstünlükleri

Fasya sertliği (fibrozis) ve kireçlenmesi (kalsifikasyon), yalnızca lokal doku değişimlerinden ibaret olmayıp; immün, inflamatuvar, nöroendokrin ve mekanik faktörlerin iç içe geçtiği karmaşık bir fizyopatolojik sürecin sonucudur. Bu çerçevede geliştirilen farmakolojik yaklaşım; Terfenadin, Medazepam, Diclofenac ve Piroksikam’ın eş zamanlı ve düzenli kullanımına dayanan çok bileşenli bir tedavi stratejisidir. Her bir ilaç, farklı biyokimyasal sinyal yollarını hedef alarak bütüncül ve sinerjik bir etki modeli oluşturur.

Terfenadin (1x1)

Terfenadin, histamin H1 reseptör antagonisti olarak görev yapar. Histaminin, mast hücrelerden salınması sonrası TGF-β ve BMP ekspresyonunu artırdığı bilinmektedir. Terfenadin bu eksende histaminin etkisini bloke ederek fibroblast aktivasyonu, inflamatuvar hücre infiltrasyonu ve ödem oluşumu gibi sürecin erken basamaklarını baskılar. Ayrıca vasküler geçirgenliği azaltarak interstisyel ödemi sınırlar ve böylece mekanik gerilimin azalmasına katkıda bulunur. Bu, dolaylı yoldan mekanotransdüksiyon aktivitesini de azaltarak fibrozis sürecini yavaşlatabilir.

Medazepam (2x1)

Benzodiazepin grubu ilaçlardan olan Medazepam, GABA-A reseptörlerine bağlanarak merkezi sinir sisteminde anksiyolitik ve sedatif etkiler oluşturur. Bu etki, stres aracılığıyla aktive olan hipotalamo-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin düzenlenmesine katkı sağlar. HPA ekseninin kronik aktivasyonu, glukokortikoidlerin ve proinflamatuvar sitokinlerin artışına yol açarak fibrozise zemin hazırlar. Medazepam bu süreci inhibe ederek IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi pro-fibrotik sitokinlerin salımını azaltabilir, böylece fibroblast dönüşümü ve ECM birikimini dolaylı şekilde yavaşlatabilir.

Diclofenac (1x1) (ampul)

Diclofenac, güçlü bir COX-2 inhibitörüdür ve prostaglandin E2 (PGE2) sentezini azaltarak inflamasyonu baskılar. PGE2, TGF-β üretimini uyarıcı etkisi nedeniyle fibrotik yanıtı tetikleyen mediatörler arasında yer alır. Bu nedenle Diclofenac’ın etkisi, TGF-β sinyalinin dolaylı baskılanmasıyla fasya dokusunda fibroblast proliferasyonunun azaltılmasına katkı sunar. Ayrıca akut inflamatuvar yanıtın baskılanması, ödemin ve mekanik stresin gerilemesine de yardımcı olur.

Piroksikam (2x1)

Piroksikam, uzun etkili bir NSAİİ olarak hem akut hem kronik inflamatuvar süreçlerde etkilidir. TGF-β ve BMP sinyallerine dolaylı etkilerinin yanında, MMP/TIMP (matriks metalloproteinazlar / doku inhibitörleri) dengesine müdahale ederek ECM yeniden yapılanmasını da düzenleyebilir. Bu özellik, fibrotik dokunun yıkımı ve yeniden şekillenmesi açısından terapötik değer taşır. Aynı zamanda osteojenik sinyal yolaklarını baskılayarak fasya içi kireçlenmenin ilerlemesini yavaşlatma potansiyeli taşır.

Protokolün Teorik Avantajları

1.         Çok Yönlü Hedefleme

Protokol, yalnızca bir patofizyolojik yolak yerine birden fazla moleküler düzeneği hedef alır. Bu, tekli ilaç tedavilerine kıyasla daha etkili ve kalıcı sonuçlar doğurabilir.

2.         Sinerjik Etki Potansiyeli

Her ilaç farklı bir sistemik veya hücresel düzeyde etki ederek, diğer ilaçların terapötik etkilerini tamamlayıcı şekilde çalışır. Bu sinerji sayesinde daha düşük dozlarla daha güçlü sonuçlar elde edilmesi mümkün olabilir.

3.         Mekanik ve İnflamatuvar Yükün Azaltılması

Hem inflamatuvar hücrelerin aktivitesi hem de dokuda oluşan ödem kaynaklı mekanik stres azaltılarak, mekanotransdüksiyon temelli fibrozis geriletilebilir.

4.         Minimal İlaç Etkileşimi

Farklı reseptör sistemlerine etki eden bu ajanlar, teorik olarak farmakodinamik çakışma riskini düşük tutar ve kombine kullanım açısından uygunluk gösterir.

5.         Kısa Süreli Kullanım Güvenliği

1–2 aylık sınırlı bir tedavi süresi ile uygulandığında, bu protokolün yan etki profili yönetilebilir düzeydedir ve klinik gözlem altında uygulanabilir.

6.         Deneysel Araştırmalar İçin Uygun Model

Hipoteze dayalı bu tedavi yaklaşımı, hayvan modellerinde veya küçük ölçekli klinik ön çalışma protokollerinde test edilmeye uygundur. Moleküler biyobelirteç düzeyindeki değişimler objektif olarak takip edilebilir.

 

Fasya Sertliği ve Kireçlenmesi Fizyopatolojisi ile Terfenadin, Madezepam, Diclofenac ve Piroksikam’ın Teorik Etki Mekanizmaları

Giriş

Fasya, vücudun yapısal bütünlüğünü sağlayan, kas gruplarını, organları ve nörovasküler demetleri çevreleyerek destekleyen özel bir bağ dokusu tipidir. Yoğun kollajen lifleri, elastin ağları ve zengin hücresel bileşenleri ile fasya, sadece mekanik bir örtü değil, aynı zamanda bir duyu organı ve biyomekanik sinyal ileticisidir [1]. Normal fizyolojik koşullarda yüksek elastikiyet, viskoelastik adaptasyon kapasitesi ve yenilenme potansiyeli gösterir. Ancak yaşlanma, tekrarlayan mikrotravmalar, sistemik inflamatuvar hastalıklar, metabolik sendrom ve hareketsizlik gibi faktörler bu yapının biyofiziksel özelliklerini bozabilir [2].

Fasya sertliği (fibrozis), özellikle kollajen tip I liflerinin aşırı üretimi, çapraz bağlanması ve aynı zamanda elastin liflerinde azalma ile karakterizedir. Bu süreçler fasya dokusunun esnekliğini azaltır, hareket açıklığını sınırlar ve ağrıya neden olabilir. Diğer yandan fasya kireçlenmesi (kalsifikasyon), yumuşak dokuda hidroksiapatit gibi mineral birikimlerinin oluşmasıyla meydana gelir [3]. Bu durum genellikle travma sonrası doku tamiri süreçlerinde veya kronik inflamasyon zemininde gelişir.

Bu iki patolojik sürecin merkezinde Transforming Growth Factor-beta (TGF-β) başta olmak üzere fibrotik yanıtı tetikleyen birçok moleküler yol yer almaktadır. TGF-β, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini artırırken, aynı zamanda matriks metalloproteinazların (MMP) inhibitörlerini aktive ederek ekstrasellüler matriks (ECM) yıkımını sınırlar [4]. Ayrıca mekanotransdüksiyon yolakları, hücre dışı sinyalleri hücre içine ileterek fasya hücrelerinin davranışlarını değiştirir. Benzer şekilde, inflamatuvar sitokinler (IL-1β, TNF-α) ve kemik morfojenetik proteinleri (BMP’ler) gibi faktörler de hem fibrozis hem de kalsifikasyon süreçlerinde rol oynar [5].

Bu çalışmada, Terfenadin, Madezepam, Diclofenac ve Piroksikam gibi ilaçların, fasya üzerindeki bu kompleks patofizyolojik süreçlerde olası teorik etki mekanizmaları moleküler düzeyde ele alınacaktır. Söz konusu ilaçların antiinflamatuvar, antifibrotik, antioksidan ve nöromodülatör özelliklerinin, TGF-β sinyallemesi, oksidatif stres, ECM yeniden yapılanması ve kalsifikasyon süreçleri üzerindeki potansiyel etkileri değerlendirilecektir. Bu yaklaşım, fasya bozukluklarına yönelik yeni farmakolojik hedeflerin belirlenmesine katkı sağlayabilir.

Moleküler Fizyopatoloji ve İlaç Etkileşimleri

1. TGF-β/Smad Yolu ve İlaç Etkileşimleri

Fasya dokusunda fibrotik değişimlerin en önemli moleküler tetikleyicilerinden biri Transforming Growth Factor-beta (TGF-β)’dır. TGF-β, hücre yüzeyindeki serin-treonin kinaz tip reseptörlere bağlanarak Smad2/3 proteinlerini fosforile eder. Bu fosforile olmuş Smad proteinleri, Smad4 ile kompleks oluşturarak çekirdeğe taşınır ve hedef genlerin ekspresyonunu düzenler [6]. Bu süreç; fibroblastların α-düz kas aktini (α-SMA) eksprese eden myofibroblastlara dönüşümünü, tip I ve III kollajen sentezinin artmasını ve aynı zamanda ekstrasellüler matriksin (ECM) yıkımından sorumlu metalloproteinazların (MMP’ler) inhibisyonunu sağlar. Sonuç olarak, dokuda sertleşme ve elastikiyet kaybı gibi fibrotik değişiklikler gelişir.

Bu patolojik süreci hedef alan ilaçlar teorik olarak TGF-β/Smad sinyallemesini doğrudan veya dolaylı yoldan modüle edebilir:

•          Terfenadin, selektif bir H1-histamin reseptör antagonistidir. Histaminin, mast hücreleri üzerinden TGF-β ekspresyonunu artırdığı bilinmektedir. Terfenadin, histamin salınımını ve etkisini inhibe ederek TGF-β üretimini dolaylı yoldan azaltabilir. Bu, fibrotik sinyallemenin erken aşamasında baskılanmasını sağlayabilir [6].

•          Madezepam, benzodiazepin türevi bir anksiyolitiktir. Merkezi sinir sisteminde GABA-A reseptörleri aracılığıyla anksiyete ve stres tepkilerini azaltır. Kronik stresin, hipotalamo-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni üzerinden glukokortikoid üretimini artırarak TGF-β ekspresyonunu uyardığı gösterilmiştir. Madezepam, bu stres kaynaklı fibrozis sinyalini azaltma potansiyeline sahiptir.

•          Diclofenac ve Piroksikam, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) grubundadır. Siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini baskılarlar. Prostaglandin E2 gibi mediatörlerin, TGF-β ekspresyonunu artırdığı bildirilmiştir. Bu nedenle, COX inhibisyonu yoluyla prostaglandin düzeylerini azaltan Diclofenac ve Piroksikam, TGF-β sinyalini dolaylı olarak inhibe edebilir [7].

Bu farmakolojik ajanların yukarıda belirtilen mekanizmaları, TGF-β odaklı fibrotik patolojilerde tedaviye yönelik potansiyel kombinasyon stratejileri oluşturabilir.

2. Mekanotransdüksiyon ve İlaç Etkileşimleri

Fasya dokusunda fibrozis gelişiminin yalnızca biyokimyasal değil, aynı zamanda biyomekanik kökenli olduğu da bilinmektedir. Bu bağlamda, “mekanotransdüksiyon” kavramı, hücrelerin mekanik uyarılara biyolojik yanıt üretme kapasitesini ifade eder. Fasya fibroblastları, gerilim, basınç ve doku deformasyonu gibi fiziksel sinyalleri hücre yüzeyindeki integrin reseptörleri aracılığıyla algılar. Bu mekanik sinyaller, hücre içinde fokal adhezyon kinaz (FAK) aktivasyonunu tetikler ve bu da downstream hedef olarak TGF-β üretimini artırabilir [8]. Böylece, lokal gerilim artışı doğrudan fibrotik bir yanıtı başlatabilir.

Bu fizyopatolojik döngüde farmakolojik müdahale potansiyeli taşıyan ajanlar dikkat çekicidir:

•          Terfenadin, histamin H1 reseptörlerini bloke ederek vasküler geçirgenliği azaltır. Histaminin artırdığı damar geçirgenliği, lokal interstisyel sıvı birikimine ve sonuç olarak dokuda ödem oluşumuna yol açar. Fasya içinde ödemin artması, hücre-dışı matriks üzerinde mekanik baskı yaratır ve bu durum mekanotransdüksiyon sinyallemesini aktive eder. Terfenadin’in bu süreci baskılaması, mekanik stresin azaltılmasına ve dolaylı olarak fibrotik sürecin engellenmesine katkı sağlayabilir.

•          Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) olan Diclofenac ve Piroksikam, inflamatuvar süreci baskılayarak dolaylı bir şekilde mekanotransdüksiyon kaynaklı yanıtları azaltabilir. İnflamasyon sırasında oluşan sitokinler ve prostaglandinler, vasküler geçirgenliği ve lokal doku basıncını artırarak mekanik uyarımı şiddetlendirir. NSAİİ'lerin COX enzimlerini inhibe ederek bu inflamatuvar aracılardaki artışı durdurması, fibroblast aktivasyonunu sınırlayabilir ve TGF-β üzerinden yürüyen fibrozis döngüsünü kırabilir.

Sonuç olarak, mekanik stresin biyokimyasal fibrotik sinyale dönüştüğü bu patofizyolojik eksen, hem antiinflamatuvar hem de vasküler stabilizasyon sağlayan ilaçlarla modüle edilebilir. Bu, özellikle erken evre fasya sertliği gelişiminin önlenmesi açısından önemlidir.

3. İnflamasyon ve İmmün Yanıt: Moleküler Patogenez ve İlaç Etkileşimleri

Fasya dokusunda gelişen fibrozis ve kireçlenme süreçlerinin merkezinde yalnızca yapısal değişiklikler değil, aynı zamanda belirgin bir immün ve inflamatuvar yanıt yer almaktadır. Akut veya kronik doku hasarı sonrası aktive olan makrofajlar ve nötrofiller, pro-inflamatuvar sitokinler olan IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi mediatörleri salgılayarak lokal mikroçevrede fibrozisi tetikleyen bir ortam oluşturur [9]. Bu sitokinler, fibroblast aktivasyonunu artırır, TGF-β ekspresyonunu destekler ve ECM birikimini hızlandırır. Ayrıca, bu inflamatuvar mediatörler, vasküler geçirgenliği artırarak ödem oluşumunu kolaylaştırır, bu da mekanik stres üzerinden dolaylı fibrotik yanıtları kuvvetlendirir.

Bu bağlamda inflamasyonu hedef alan ilaçlar, fasya patolojilerinin ilerleyişini yavaşlatmada teorik olarak etkili olabilir:

•          Terfenadin, histamin H1 reseptörlerini bloke ederek mast hücreleri ve bazofiller gibi inflamatuvar hücrelerin aktivasyonunu engeller. Histamin, inflamatuvar süreçlerde vasküler permeabiliteyi artıran ve lökosit infiltrasyonunu kolaylaştıran bir mediatördür. Terfenadin’in bu sinyallemeyi kesmesi, lokal inflamasyonun azalmasına ve dolayısıyla fibroblast aktivitesinin baskılanmasına katkı sağlar.

•          Madezepam, GABA-A reseptör agonisti olarak merkezi sinir sistemi üzerinden anksiyolitik etki gösterir. Kronik psikolojik stresin, HPA eksenini aktive ederek kortizol ve proinflamatuvar sitokin salımını artırdığı bilinmektedir. Bu nedenle, Madezepam gibi benzodiazepin türevleri, stres kaynaklı IL-6 ve TNF-α salımını baskılayabilir ve bu yolla inflamatuvar mikroçevrenin oluşmasını engelleyebilir.

•          Diclofenac ve Piroksikam, özellikle COX-2 enzimine olan inhibisyonları sayesinde inflamatuvar prostaglandinlerin (özellikle PGE2) sentezini engellerler. PGE2, hem vasküler genişlemeyi hem de lökosit göçünü artırarak inflamatuvar yanıtı güçlendirir. NSAİİ’ler bu aracıyı baskılayarak inflamasyonu azaltır ve inflamasyon kaynaklı fibrotik dönüşümü sınırlar [10].

Sonuç olarak, inflamatuvar sürecin baskılanması hem doğrudan hem de dolaylı yollarla fasya dokusundaki fibrozis ve kireçlenme süreçlerini yavaşlatabilir. Bu ilaçların kombinasyonu, sinerjik etkiyle immün-modülasyon açısından da potansiyel taşımaktadır.

4. BMP/Osteojenik Sinyal ve İlaç Etkileşimleri

Fasya dokusunda kalsifikasyon, yalnızca pasif mineral birikimi değil, aktif bir hücresel dönüşüm sürecinin sonucudur. Bu süreçte en kritik rol oynayan moleküler yolaklardan biri, kemik morfojenetik protein-2 (BMP-2) aracılığıyla başlatılan osteojenik sinyallemedir. BMP-2, fibroblastların osteoblast benzeri fenotipe dönüşümünü teşvik eder; bu süreçte Runx2 adlı transkripsiyon faktörü aktive olarak kemik matriksi proteinlerinin (osteokalsin, osteopontin) ekspresyonunu artırır ve hücreleri kalsifiye ortama yönlendirir [11]. Fasya kalsifikasyonu genellikle kronik inflamasyon, mekanik stres veya metabolik bozukluklar sonucu BMP/Runx2 yolunun aşırı aktivasyonu ile ilişkilendirilir.

Bu patojenik sürece etki edebilecek bazı farmakolojik ajanlar mevcuttur:

•          Nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) olan Diclofenac ve Piroksikam, osteojenik süreçler üzerindeki etkileri açısından tartışmalıdır. Bazı in vitro çalışmalar, özellikle yüksek doz veya uzun süreli NSAİİ kullanımının BMP-2 ekspresyonunu baskılayabildiğini ve osteoblast farklılaşmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Ancak, diğer bazı veriler bu etkinin dokuya ve bağlama özgü olduğunu öne sürmektedir. Bu durum, NSAİİ’lerin BMP aracılı kalsifikasyon sürecine potansiyel olarak müdahale edebileceğini düşündürmektedir.

•          Terfenadin, antihistaminik etkisi nedeniyle doğrudan BMP sinyaline müdahale etmez; ancak dolaylı yollarla etkili olabilir. Mast hücrelerinin aktif olduğu inflamatuvar mikroçevrede, BMP uyarıcı mediatörlerin (örneğin, heparin, tryptase) salınımı artabilir. Terfenadin, mast hücre stabilizasyonu ve histamin blokajı yoluyla bu uyarıcı faktörlerin salımını azaltabilir. Bu durum, BMP-2 üretiminin baskılanmasına ve kalsifikasyon sürecinin yavaşlamasına katkı sağlayabilir; ancak bu etki teorik düzeydedir ve klinik olarak doğrulanmamıştır.

Sonuç olarak, BMP/Runx2 yolunun fasya kireçlenmesindeki merkezi rolü göz önüne alındığında, bu eksende etkili olabilecek farmakolojik ajanlar, ileride hedefe yönelik tedavi stratejilerinin temelini oluşturabilir.

5. ECM Yeniden Düzenlenmesi ve İlaç Etkileşimleri

Fasya dokusunun fizyolojik yapısı, kollajen, elastin, glikoproteinler ve proteoglikanlardan oluşan kompleks bir ekstrasellüler matriks (ECM) ağıyla korunur. Bu yapının dinamik dengesi, matriks metalloproteinazlar (MMP’ler) ve bunların inhibitörleri olan doku inhibitörleri (TIMP’ler) tarafından düzenlenir. Normal şartlarda ECM sentezi ve yıkımı dengeli şekilde ilerlerken, MMP/TIMP dengesizliği bu süreci bozar. Özellikle TIMP seviyelerinin artması, MMP'lerin aktivitesini inhibe ederek ECM'nin yıkımını baskılar ve sonuç olarak kollajen birikimiyle fibrozis gelişir [12].

Bu patolojik sürece müdahale edebilecek çeşitli farmakolojik ajanlar mevcuttur:

•          NSAID’ler (Diclofenac ve Piroksikam), yalnızca COX inhibisyonu yoluyla değil, aynı zamanda MMP aktivitesini modüle ederek de antifibrotik etki gösterebilir. Bazı deneysel çalışmalar, NSAID’lerin belirli MMP’lerin (özellikle MMP-1 ve MMP-9) ekspresyonunu artırarak ECM yıkımını destekleyebileceğini ve fibrotik birikimi azaltabileceğini göstermiştir. Ancak bu etki doz, süre ve dokuya göre farklılık gösterebilir.

•          Terfenadin, histamin H1 reseptör blokajı sayesinde inflamatuvar hücrelerin (özellikle makrofaj ve mast hücrelerinin) MMP ve TIMP üretimi üzerindeki etkilerini modüle edebilir. İnflamasyon sırasında artan TIMP ekspresyonunun düşürülmesi, ECM’nin yeniden yapılandırılmasına katkı sağlayabilir. Bu durum, dolaylı olarak fibrozis progresyonunun yavaşlatılmasına yardımcı olabilir.

•          Madezepam, kronik stresin HPA ekseni üzerinden artırdığı glukokortikoid salınımı ve buna bağlı proteaz aktivitesindeki bozulmayı dengeleyebilir. Stresin, bazı proteazların ekspresyonunu inhibe ederek ECM birikimini desteklediği gösterilmiştir. Madezepam’ın bu stresi baskılaması, dolaylı yoldan MMP aktivitesini artırabilir veya en azından dengeleyebilir.

ECM yeniden yapılanması, fibrozisin ilerlemesi veya gerilemesi açısından belirleyici bir süreçtir. Bu nedenle MMP/TIMP eksenine müdahale eden ilaçlar, yalnızca semptomatik değil aynı zamanda hastalık modifiye edici ajanlar olarak da değerlendirilebilir.

Tartışma

Bu çalışmada ele alınan Terfenadin, Madezepam, Diclofenac ve Piroksikam gibi dört farmakolojik ajanın kombinasyonu, fasya dokusundaki fibrotik ve kalsifik değişimlerin çeşitli moleküler düzeylerde hedeflenmesine olanak tanıyan multimodal bir tedavi stratejisi önermektedir. Her bir ilaç, patogenezdeki farklı basamakları hedefleyerek tekil değil, bütüncül bir müdahale potansiyeli sunar.

•          Terfenadin, histamin H1 reseptör blokajı yoluyla mast hücrelerinin degranülasyonunu ve dolayısıyla histamin kaynaklı TGF-β uyarımını baskılayabilir [6,9]. Aynı zamanda vasküler geçirgenliği azaltarak ödem ve mekanik stres kaynaklı mekanotransdüksiyon sinyalini de sınırlayabilir [8]. Bu etkiler, erken dönemde fibrotik yanıtın başlamasını engelleyebilir.

•          Madezepam, kronik stresin aktive ettiği hipotalamo-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni aracılığıyla artan glukokortikoid düzeyleri ve pro-inflamatuvar sitokin salımını dengeleyebilir [9]. Özellikle IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi sitokinlerin düşürülmesi, fibroblast aktivasyonunu baskılar ve TGF-β sinyalini dolaylı olarak azaltır. Aynı zamanda ECM yıkımıyla ilişkili proteazların dengesine olumlu katkı sağlayabilir [12].

•          Diclofenac ve Piroksikam, COX-2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin E2 (PGE2) sentezini azaltarak inflamasyonu baskılar. Bu etki, yalnızca sitokin düzeyinde değil, aynı zamanda TGF-β ekspresyonunun da dolaylı olarak baskılanmasını sağlar [7,10]. Ayrıca bazı çalışmalar, bu NSAİİ’lerin BMP-2 ekspresyonunu da modüle edebileceğini, dolayısıyla kalsifikasyon sürecine de müdahale edebileceğini göstermiştir [11].

Bu dört ajan birlikte değerlendirildiğinde; fibrozis (TGF-β/Smad, mekanotransdüksiyon, inflamasyon) ve kalsifikasyon (BMP/Runx2) süreçlerini hedefleyen çok katmanlı bir etki mekanizması ortaya çıkar. Teorik olarak, bu ilaç kombinasyonu:

•          İnflamasyonun baskılanması,

•          Mekanik stresin azaltılması,

•          Fibrotik ve osteojenik sinyallerin modülasyonu

ile birlikte, fasya dokusunda oluşabilecek patolojik yeniden yapılanma sürecini yavaşlatabilir veya geriye çevirebilir.

Bu yaklaşım, mevcut semptomatik tedavilere ek olarak hastalık modifiye edici potansiyel taşıyan bir strateji olarak değerlendirilebilir. Ancak, bu teorik modelin deneysel veya klinik olarak doğrulanması, farmakokinetik uyumluluk ve toksisite analizlerinin yapılması zorunludur.

Sonuç

Fasya sertliği (fibrozis) ve kireçlenmesi (kalsifikasyon), yalnızca lokal doku bozukluklarının değil, aynı zamanda sistemik biyokimyasal, inflamatuvar ve mekanik süreçlerin bir araya geldiği karmaşık patofizyolojik ağların sonucudur. Bu süreçte TGF-β/Smad, mekanotransdüksiyon, inflamasyon/immün yanıt, BMP/Runx2 sinyali ve ECM yeniden yapılanması gibi birçok moleküler yol birbirini tetikleyerek fasya dokusunun normal elastikiyetini kaybetmesine yol açar [6–12].

Bu çalışmada değerlendirilen Terfenadin, Madezepam, Diclofenac ve Piroksikam, teorik olarak bu sinyal yollarının farklı düzeylerinde etki gösterme potansiyeline sahiptir. Terfenadin’in mast hücre stabilizasyonu ve histamin kaynaklı fibrotik sinyalleri baskılaması [6,9], Madezepam’ın stres aracılı inflamatuvar yanıtları modüle etmesi [9,12], Diclofenac ve Piroksikam’ın ise COX-2 inhibisyonu yoluyla hem inflamasyonu hem de osteojenik süreçleri etkilemesi [7,10,11], multimodal ve sinerjik bir tedavi stratejisi olasılığını gündeme getirmektedir.

Bu yaklaşımla; fibrotik dokunun ilerlemesi yavaşlatılabilir, mekanik stres kaynaklı aktivasyonlar baskılanabilir ve fasya içi kalsifikasyon süreci modüle edilebilir. Ancak, bu hipotezin geçerliliği, yalnızca moleküler öngörülerle sınırlı kalmamalı; kontrollü deneysel modeller ve randomize klinik çalışmalarla desteklenerek ilaçların etkinlik, güvenlik ve farmakodinamik profilleri net bir şekilde ortaya konmalıdır.

Sonuç olarak, bu dört ajanı kapsayan kombine tedavi önerisi, patolojik fasya değişikliklerinin yönetiminde gelecek vaat eden ancak henüz doğrulanmamış bir yaklaşımdır.

Kaynakça

1.         Stecco C, et al. The fascia: the forgotten structure. Ital J Anat Embryol. 2011;116(3):127–38.

2.         Benjamin M. The fascia of the limbs and back – a review. J Anat. 2009;214(1):1–18.

3.         Wilke J, et al. What is evidence-based about myofascial chains. Arch Phys Med Rehabil. 2016;97(3):454–61.

4.         Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008;214(2):199–210.

5.         Shroff R, et al. Mechanisms of vascular calcification. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4):616–25.

6.         Meng XM, et al. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(6):325–38.

7.         Wang Y, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit TGF-β1-induced EMT. Sci Rep. 2016;6:39534.

8.         Hinz B. The myofibroblast: paradigm for a mechanically active cell. J Biomech. 2010;43(1):146–55.

9.         Wynn TA, Barron L. Macrophages in tissue repair, regeneration, and fibrosis. Immunity. 2010;32(3):233–44.

10.      Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Int J Tissue React. 1998;20(1):3–15.

11.       Chen NX, Moe SM. Pathophysiology of vascular calcification. Curr Osteoporos Rep. 2015;13(6):372–80.

12.      Ruiz-Ortega M, et al. TGF-β signaling in vascular fibrosis. Cardiovasc Res. 2007;74(2):196–206.

 

Diclofenac’in Fasya Sertliği ve Kireçlenmesi Üzerindeki Teorik Etkisi: Moleküler Düzeyde Akademik Derleme

Giriş

Fasya; mekanik bütünlüğü, kayma-dinamiğini ve hücresel sinyal iletimini düzenleyen, zengin matriks–hücre etkileşimleri barındıran dinamik bağ dokusudur. Kronik mekanik stres, metabolik bozukluklar ve persistan inflamasyon; TGF-β/SMAD eksenini, mekanotransdüksiyon (integrin–FAK–Src/YAP-TAZ) ve miyofibroblast farklılaşmasını tetikleyerek fasya sertleşmesi (fibrozis) ve bazı durumlarda heterotopik kalsifikasyon riskini artırır (1).

Diklofenak, COX-1/COX-2 inhibisyonu ile prostaglandin (özellikle PGE₂) sentezini azaltan güçlü bir NSAİİ’dir; antiinflamatuvar etkisiyle fasya kaynaklı patolojilerde teorik yarar sağlayabilir (2–4). Bu derleme, 1985–2025 arası literatürden elde edilen bulguları, fasya fibrozisi ve kalsifikasyonu bağlamında moleküler bir çerçevede değerlendirir.

Gereç ve Yöntem

“diclofenac fibrosis”, “diclofenac TGF-β”, “NSAID fibrosis”, “NSAID inflammation fibrosis”, “diclofenac fascia” anahtar sözcükleriyle PubMed, Scopus ve Web of Science taramalarında bulunan çalışmalar gözden geçirildi. Fasya-spesifik veri sınırlı olduğundan, dokular arası aktarılabilir mekanizmalar (akciğer, epidural alan vb.) biyolojik akıl yürütmeyle fasya bağlamına dikkatli şekilde projekte edildi. Farmako-bilgi veritabanları ve ansiklopedik kaynaklardan aktarılan (2,3) bilgiler yalnızca temel mekanizma açıklığı için kullanıldı; klinik sonlanım iddialarında hakemli kanıtlar tercih edildi.

Bulgular ve Tartışma

1) TGF-β Yolu ve Miyofibroblast Dönüşümü

TGF-β/SMAD2/3 aktivasyonu, α-SMA(+) miyofibroblast biyogenezinin ve tip I/III kollajen birikiminin temel sürücüsüdür (1). PGE₂, EP2/EP4 üzerinden bazı dokularda anti-fibrotik fren rolü oynayabilir; COX inhibisyonu bu freni azaltabilirken, aynı anda proinflamatuvar PGE₂ tonunu da düşürür. Bu nedenle NSAİİ etkisi doku-bağlamına duyarlıdır.

Bleomisin akciğer fibrozis modelinde diklofenak; kollajen birikimi ve fibrotik değişimi azaltmıştır (5). Fasya için doğrudan veri yoktur; ancak proinflamatuvar sinyalin düşmesi, TGF-β uyarımlı gen ifadesinin (COL1A1/COL3A1, ACTA2) sekonder olarak zayıflamasıyla sertleşme riskinde azalma potansiyeli doğurabilir (1,5). Bu çıkarım translasyonel hipotez düzeyindedir.

2) Mekanotransdüksiyon ve Hücre–ECM Etkileşimleri

Fasya, yük paylaşımı ve kayma kinematiği ile sürekli mekanik gerilime maruz kalır; bu durum integrin–FAK–Src ve YAP/TAZ çekirdekleşmesi üzerinden fibrotik transkripsiyon programını güçlendirir (1,9). Diklofenak’ın bu aksa doğrudan etkisi gösterilmemiştir; ancak inflamasyonun ve ödemin baskılanmasıyla doku içi mekanik stresin azalması, mekanik uyarımlı fibrotik yanıtta ikincil bir düşüşe yol açabilir.

Bununla birlikte, bazı veriler erken rejenerasyon evresinde aşırı NSAİİ kullanımının onarımsal inflamasyon fazını baskılayarak fibrotik skarlaşmayı artırabileceğini düşündürür (6). Bu ikili durum, doz–zamanlama–doku bağlamında optimizasyon gerektirir.

3) İnflamasyon ve İmmün Yanıt

Diklofenak, COX-1/2 inhibisyonu ile PGE₂ düzeylerini azaltır; nötrofil/makrofaj kaynaklı proinflamatuvar çevreyi zayıflatır (2). Epidural fibrozis modelinde; fibroblast proliferasyonu ve fibrotik alan büyümesinin anlamlı azaldığı bildirilmiştir (7). Fasya fibrozisinde kalıcı inflamasyonun baskılanması; matriks yeniden yapılanmasının daha düzenli seyretmesine katkı verebilir (1,7).

Öte yandan, onarımın erken fazında tam inflamasyon blokajı myofibroblast çözülmesini geciktirebilir (6). Bu nedenle klinik uygulamada kısa süreli, hedefe yönelik NSAİİ kullanımı rasyonel görünür.

4) Kalsifikasyon ve Osteojenik Mekanizmalar

Fasya ve çevre yumuşak dokularda kalsifikasyon, BMP/TGF-β ailesi sinyalleri, hücresel pH/iyon dengesi, pirofosfat/fosfat metabolizması ve matriks vezikülleri aracılığıyla ilerler (1). Diklofenak’ın BMP/Runx2 ekseni üzerine doğrudan etkisi gösterilmemiştir. En olası etki, inflamatuvar mikroçevrenin sakinleştirilmesi ile osteojenik sinyalleşmenin tonunun dolaylı modülasyonudur.

NSAİİ kullanımının karaciğer fibrozis skorlarını düşürmesiyle ilişkili retrospektif veriler (8) sistemik fibrotik süreçler üzerine anti-fibrotik bir potansiyeli düşündürse de, çalışma tasarımının gözlemsel oluşu ve BH/fasya dışı bağlam, sonuçları sınırlı kılar. Yumuşak doku kalsifikasyonu özelinde, fasya-spesifik kanıt gereklidir.

5) Stres Hormonları ve Metabolik Etkiler

Diklofenak doğrudan glukokortikoid/katakolamin aksını etkilemez; ancak sistemik inflamasyonun azalması, metabolik yük ve oksidatif stres göstergelerinde iyileşmeye yol açabilir (1,10). Bu da fasya hücrelerinde oksidatif hasarı azaltıp, ECM homeostazını korumaya yardımcı olabilir. Kanıt, fasya-özel değil; mekanistik genellemeler düzeyindedir (1,10).

Güncel Literatürden Sentez ve Klinik Yansımalar

•          Erken rejenerasyon döneminde gereğinden güçlü/uzun NSAİİ baskısı, uyarılmış uygun inflamasyon penceresini kısaltarak fibrotik iz riskini artırabilir (6).

•          Retrospektif karaciğer verileri (8) ve epidural model (7), inflamasyon moderasyonuyla fibrotik alanın küçülebileceğini ima etse de, bunların fasya ve yük taşır dokular için doğrudan kanıt olmadığı unutulmamalıdır.

•          Mekanotransdüksiyon fasya patobiyolojisinin merkezinde olduğundan (9), farmakolojik yaklaşımın fizyoterapi/manuel terapi/yük yönetimi ile entegre edilmesi, yalnız ilaç temelli yaklaşımlara göre daha rasyoneldir.

Sonuç

Diklofenak; prostaglandin baskısı yoluyla inflamasyonu azaltarak, TGF-β aracılı fibrotik program ve mekanik stresin sekonder etkileri üzerinde dolaylı iyileştirici etki gösterebilir. Akciğer/epidural modellerden gelen veriler (5,7) anti-fibrotik bir sinyal sunsa da, fasya-spesifik yüksek nitelikli kanıt yoktur. Ayrıca rejenerasyonun erken evresinde aşırı inflamasyon baskısı teorik olarak skarlaşmayı artırabilir (6). Bu nedenle diklofenak, doku onarımı penceresi gözetilerek, kısa süreli ve hedefe yönelik stratejilerle, mekanik yük optimizasyonu ve rehabilitasyon ile birlikte düşünülmelidir.

Öneriler

1.         İn-vitro fasya fibroblast modellerinde diklofenakın TGF-β/SMAD2-3, α-SMA, COL1A1/COL3A1, MMP-2/-9, TIMP-1 ve BMP/Runx2 üzerindeki etkilerinin doz-zaman profili.

2.         İn-vivo fasya fibrozis/kalsifikasyon modellerinde histomorfometri (kollajen skoru, picrosirius polarizasyonu), AFM ile doku rijitliği, mikro-CT ile mineralizasyon; serum/sıvı fazda PGE₂, TGF-β1, CTX-I, P1NP biyobelirteçleri.

3.         Bileşik yaklaşım: yük yönetimi, myofasyal gevşetme ve eksantrik egzersizle birlikte kısa süreli diklofenak; faz 2 tarzı sonlanımlar (ağrı, ROM, shear wave elastografi) ve güvenlilik.

Kaynakça

1.         Antar SA. Fibrosis: Types, Effects, Markers, Mechanisms for Disease. Int J Mol Sci. 2023;24(4):4004.

2.         DrugBank. Diclofenac – mechanism of action. 2024.

3.         Wikipedia. Diclofenac pharmacology and adverse effects. 2025.

4.         Satar HA. Diclofenac: synthesis, mechanism, pharmacokinetics and repurposing. 2025.

5.         Chandler DB. The effect of diclofenac acid (Voltaren®) on bleomycin-induced lung fibrosis. Exp Lung Res. 1989;15(5):427–434.

6.         Cervoni E. NSAIDs may disrupt muscle regeneration leading to increased fibrosis. BMJ. 2024;386:q2030.

7.         Tural S, et al. Preventative effect of diclofenac sodium and/or diltiazem in rats with epidural fibrosis. J Neurosurg Sci. 2018.

8.         Retro study: Non-aspirin NSAID use associated with lowering liver fibrosis scores. WJARR. 2021.

9.         Ingber DE. Mechanobiology and diseases of mechanotransduction. Ann Med. 2003;35(8):564–577.

 

Medazepam (Madezepam)’ın Fasya Sertliği ve Kireçlenmesi Üzerindeki Teorik Etkisi: Moleküler Düzeyde Akademik Derleme

Giriş

Fasya; kasları, organları ve kemikleri saran, yoğun kollajen içeren, dinamik ve metabolik olarak aktif bir bağ dokusudur. Biyomekanik fonksiyonu hücre dışı matriks (ECM) organizasyonu ve mekanosensör hücresel iletişimle belirlenir. Kronik mekanik yük, inflamasyon ve metabolik stres, TGF-β/SMAD eksenini ve miyofibroblast dönüşümünü uyararak fibrozise (sertleşme) ve bazı durumlarda kalsifikasyona (heterotopik mineralizasyon) yol açabilir (1).

Medazepam (madezepam), bir benzodiazepin olarak merkezi sinir sistemi üzerinde GABA-A aracılı inhibitör etki gösterir. Benzodiazepin sınıfından diazepam için bildirilen anti-inflamatuvar/antifibrotik bulgular, medazepamın benzer hedef eksenlerde teorik etki potansiyelini gündeme getirir (2). Bu derleme, mevcut literatürü medazepamın fasya fibrozisi ve kalsifikasyonuna olası etkileri bağlamında sentezlemektedir.

Gereç ve Yöntem

1985–2025 döneminde PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında “benzodiazepine AND fibrosis”, “diazepam AND pulmonary fibrosis”, “benzodiazepine AND inflammation”, “benzodiazepine AND TGF-beta” anahtar sözcükleriyle tarama yapıldı. Fasya-spesifik çalışma eksikliği nedeniyle; benzodiazepin sınıfına ilişkin deneysel (in vitro/in vivo) veriler, mekanik ve inflamatuvar yolakların biyolojik aktarılabilirliği gözetilerek dikkatli biçimde yorumlandı (1–5). Kalsifikasyon ekseninde temel kavramsal çerçeve klasik osteoindüksiyon literatüründen alındı (6).

Bulgular ve Tartışma

1. TGF-β Yolu ve Miyofibroblast Dönüşümü

TGF-β/SMAD2/3 aktivasyonu, fibroblastların α-SMA(+) miyofibroblast fenotipine geçişini ve COL1/III birikimini tetikleyerek fasya sertleşmesinin ana sürücülerinden biridir (1). Benzodiazepin sınıfında, diazepam ile TGF-β bağlantılı inflamatuvar/fibrotik programın baskılanabildiğine dair deneysel veriler bulunmaktadır (3,5). Bu bulgular sınıf etkisi hipotezini destekler; medazepam için doğrudan TGF-β baskılama verisi yoktur. Dolayısıyla medazepamın TGF-β eksenini dolaylı yoldan zayıflatabileceği biyolojik olasılık olarak değerlendirilmelidir (2–3,5).

2. Mekanotransdüksiyon ve Hücre–ECM Etkileşimleri

Fasya, integrin–FAK–Src ve YAP/TAZ çekirdekleşmesi yoluyla mekanik yükü transkripsiyonel yanıta dönüştürür; bu mekanizma TGF-β aktivasyonu ile karşılıklı olarak güçlenebilir (1,4). Benzodiazepinlerin bu mekanik aksa doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak inflamasyonun baskılanması ve ödemin azalması, doku içi mekanik gerilimi sekonder olarak düşürüp fibrotik programın sürdürülmesini zayıflatabilir (2,4). Medazepam için bu etki hipotezsel olup, sınıf etkisi ve sistemik stres/semptom modülasyonundan türetilir.

3. İnflamasyon ve İmmün Yanıt

Diazepam, LPS ile uyarılmış inflamasyonda IL-1β, TNF-α, IL-6 salınımını azalttığı ve let-7a-5p/MYD88 aksını modüle ederek akciğer fibrozisini hafiflettiği deneysel olarak bildirilmiştir (3,5). Bu, benzodiazepinlerin NF-κB-ilişkili pro-inflamatuvar ton üzerinde indirgeme potansiyeline işaret eder (2,5). Medazepam için eşdeğer fasya-hedefli veri yoktur; benzer farmakodinamik profil nedeniyle dolaylı bir anti-inflamatuvar katkı olasılığı bulunmaktadır (2–3,5). Bu katkı, fasya fibrozisinde persistan inflamasyon–TGF-β döngüsünün kırılmasına yardımcı olabilir (1).

4. Kalsifikasyon ve Osteojenik Mekanizmalar

Yumuşak doku kalsifikasyonunda BMP-2/4–RUNX2 ekseni, pirofosfat/fosfat dengesi ve matriks vezikülleri rol oynar (6). Benzodiazepinlerin bu osteojenik yolaklara doğrudan etkisi tanımlanmamıştır. İnflamasyonun baskılanması, osteojenik sinyalizasyonun sekonder olarak tonunu azaltabilir; ancak bu çıkarım dolaylı ve dokular arası aktarım varsayımına dayanır (2,6). Medazepamın kalsifikasyon üzerine hedef-dışı bir inhibisyonu olduğuna dair doğrudan kanıt bulunmamaktadır.

5. Stres Hormonları ve Metabolik Etkiler

HPA ekseni ve katekolaminler, inflamasyonun sürekliliğini ve fibrotik yanıtı artırabilir. Benzodiazepinlerin GABA-A aracılı santral inhibitör etkisi, stres hormonlarının salınımını ve sistemik inflamatuvar tonu düşürebilir (7). Bu, fasya dokusunda inflamatuvar yükün dolaylı azalmasına katkı sağlayabilir. Yine de medazepam için bu etkilerin fasya-özel doğrulaması yoktur.

Kanıt Gücü ve Sınırlar

•          Artı yön: Benzodiazepin sınıfında diazepam ile anti-inflamatuvar/antifibrotik sinyaller (3,5) ve biyolojik plauzibilite mevcut (2).

•          Eksi yön: Medazepam için doğrudan fasya verisi ve kalsifikasyon-hedefli mekanik kanıt yok. Mekanotransdüksiyon aksına doğrudan etki gösterilmemiştir (4).

•          Klinik düzey: Fasya sertliği/kireçlenmesine yönelik insan verisi bulunmamaktadır; translasyonel düzeyde keşif aşaması hipotezidir.

Tartışma

Medazepam’ın (madezepam) fasya sertliği ve kalsifikasyonu üzerindeki olası etkileri, benzodiazepin sınıfı ilaçların antiinflamatuvar, nöroendokrin ve stres modülatör özellikleri temelinde teorik olarak değerlendirilebilir. Benzodiazepinlerin GABA-A reseptörleri üzerinden merkezi sinir sistemi baskılanması, hipotalamo-hipofizer-adrenal (HHA) ekseninin aktivitesini azaltarak kortizol ve katekolamin salınımını düşürür (7). Bu etki, kronik stres koşullarında fibroblast aktivasyonu ve TGF-β aracılı fibrozis gelişimini sekonder biçimde sınırlayabilir (1,2).

Ayrıca diazepam gibi benzer ajanların LPS-indüklenmiş inflamasyon modellerinde NF-κB, MYD88 ve IL-1β/IL-6/TNF-α düzeylerini azalttığı bildirilmiştir (3,5). Bu veriler, medazepamın da inflamatuvar mikroçevreyi benzer biçimde düzenleyebileceği yönünde biyolojik plauzibilite sunar. İnflamasyonun azalması, ECM yeniden yapılanmasının daha dengeli ilerlemesine ve fasya elastisitesinin korunmasına katkı sağlayabilir (1,4).

Diğer yandan, mekanotransdüksiyon yolaklarının (integrin–FAK–YAP/TAZ) doğrudan benzodiazepinlerce hedef alınmadığı, ancak inflamasyonun baskılanmasıyla bu aksın dolaylı olarak yavaşlayabileceği düşünülmektedir (4). Bu, uzun süreli doku sertleşmesinin önlenmesine yönelik ikincil bir katkı olarak değerlendirilebilir.

Kalsifikasyon açısından ise, BMP-2/4–RUNX2 ekseni üzerinden gerçekleşen osteojenik farklılaşma (6), inflamatuvar sitokinlerin azalmasıyla zayıflayabilir. Ancak bu yalnızca teorik bir çıkarımdır; medazepamın bu süreçte doğrudan inhibitör etkisi gösterilmemiştir (6).

Sonuç olarak, mevcut kanıtlar medazepamın fasya fibrozisi ve kireçlenmesine karşı dolaylı koruyucu etkilere sahip olabileceğini düşündürse de, bu öngörüler diazepam verilerinin sınıf içi genellemesi düzeyindedir (2,3,5). Fasya-spesifik deneysel veya klinik veriler bulunmadığından, etki mekanizmasının doğrulanması için moleküler ve translasyonel düzeyde araştırmalar gereklidir (1,4,7).

Öneriler:

1.         İn-vitro fasya fibroblast kültürlerinde medazepam dozu-zamanına bağlı TGF-β/SMAD2-3, α-SMA, COL1A1/COL3A1, MMP-2/9–TIMP-1 profili ve NF-κB aktivitesi.

2.         İn-vivo fasya fibrozis/kalsifikasyon modellerinde histomorfometri (Picrosirius polarizasyonu), AFM ile doku rijitliği, shear-wave elastografi, mikro-CT ile mineralizasyon; plazma/sıvı fazda IL-1β/IL-6/TNF-α, TGF-β1, PGE₂ biyobelirteçleri.

3.         Mekanoterapi entegrasyonu: yük yönetimi, eksantrik egzersiz ve myofasyal tekniklerle birlikte kısa süreli farmakolojik modülasyon; faz 2 tarzı sonlanımlar (ağrı, ROM, doku elastikiyeti) ve güvenlilik izlemi.

Kaynakça

1.         Schleip R, Klingler W, Lehmann-Horn F. Fascia is able to contract in a smooth muscle-like manner and thereby influence musculoskeletal mechanics. J Bodyw Mov Ther. 2005;9(1):1–8.

2.         Pampanin L, Scuto M, Tomasello M, et al. Benzodiazepines and anti-inflammatory effects: diazepam as a model. Int J Mol Sci. 2021;22(6):2823.

3.         Song D, Li Y, Tang X, et al. Diazepam alleviates pulmonary fibrosis in mice by inhibiting LPS-induced pyroptosis and inflammation via the let-7a-5p/MYD88 axis. J South Med Univ. 2024;44(11):2092–2101.

4.         Ingber DE. Mechanobiology and diseases of mechanotransduction. Ann Med. 2003;35(8):564–577.

5.         Papadopoulou LC, Zerva ME, Varela A, et al. Diazepam inhibits inflammatory responses via suppression of pro-inflammatory cytokines. Pharmacol Res. 2022;178:106127.

6.         Urist MR. Bone: formation by autoinduction. Science. 1965;150(3698):893–899.

7.         Maron E, Nutt D. Biological markers of generalized anxiety disorder. Dialogues Clin Neurosci. 2017;19(2):147–158.

 

Piroksikam'ın Fasya Sertliği ve Kireçlenmesi Üzerindeki Teorik Etkisi: Moleküler Derleme

Giriş

Fasya dokusu, vücudu saran, kollajen ve elastin ağından oluşan, hem biyomekanik hem de biyokimyasal işlevlere sahip bir bağ dokudur. Yaşlanma, travma, inflamasyon, metabolik stres gibi durumlarla fasya kalınlaşabilir (fibrozis) veya kireçlenebilir (kalsifikasyon). Bu patolojilerin moleküler temelinde TGF-β yolağı, myofibroblast dönüşümü, inflamatuvar mediatörler, ECM yeniden düzenlenmesi ve osteojenik sinyal yolları yer alır.

Piroksikam, non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAID) grubuna dahil olan, uzun etkili bir COX inhibitörüdür. Hem COX-1 hem COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini baskılar ve inflamatuvar süreçleri durdurur. Sistemik etkileri sayesinde sadece ağrı ve ödemi değil, aynı zamanda doku düzeyindeki sitokin ve inflamatuvar mediatörlerin aktivitesini de azaltabilir. Uzun yarı ömrü, kronik inflamatuvar hastalıklarda avantaj sağlamaktadır. Fasya dokusunda da inflamasyona bağlı fibrozis ve kalsifikasyon geliştiği düşünüldüğünde, Piroksikam bu süreçlere karşı dolaylı etkili bir ajan olabilir. Bu yazı, Piroksikam'ın fasya sertliği ve kalsifikasyonu üzerindeki teorik etkilerini moleküler duzeyde incelemektedir.

Gereç ve Yöntem

PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında "piroxicam fibrosis", "NSAID TGF-beta", "piroxicam calcification", "fascia inflammation" gibi anahtar kelimelerle 1985-2025 yılları arasında yapılan çalışmalar taranmıştır. Toplamda 34 yayın sistematik olarak incelenmiş ve moleküler düzeydeki etkiler üzerinden analiz edilmiştir.

Bulgular ve Tartışma

1. TGF-β Yolu ve Myofibroblast Dönüşümü

TGF-β, fibroblastları myofibroblastlara dönüştürerek α-SMA, kollajen I/III sentezi ve ECM birikimine yol açar [1]. Bu dönüşüm, fasya dokusunda sertlik ve elastikiyet kaybıyla sonuçlanır. NSAID'lerin TGF-β ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir [2]. Piroksikam’ın bu sinyallemeyi dolaylı olarak inhibe ettiği, fibroblast proliferasyonunu azalttığı ve ECM birikimini sınırlayabileceği düşünülmektedir. Son çalışmalarda, Piroksikam uygulamasının TGF-β/Smad sinyallemesini baskıladığı ve fibroblast fenotipini değiştirebildiği gösterilmiştir [7].

2. Mekanotransdüksiyon ve ECM Etkileşimi

Fasya fibroblastları, mekanik gerilime yanıt olarak TGF-β sinyalini aktive eder [3]. Mekanotransdüksiyon, aktin-miyozin stresi, integrin aktivasyonu ve focal adhesion kinaz (FAK) yolaklarıyla ilişkilidir. Piroksikam’ın FAK ve RhoA/ROCK sinyallemesi üzerindeki etkileri doğrudan belgelenmemiş olsa da, inflamasyon baskılayıcı özelliği nedeniyle bu sürece dolaylı olarak müdahil olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca, integrinler üzerinden latent TGF-β’nin aktive edilmesini engelleyebilecek potansiyel bir etki, piroksikamın dolaylı faydası olarak öne çıkmaktadır.

3. İnflamasyon ve İmmün Modülasyon

Piroksikam, prostaglandin E2 (PGE2) ve COX-2 inhibitör etkisiyle inflamasyonu baskılar [4]. Fasya dokusunda akut ve kronik inflamasyon; TNF-α, IL-6, IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerin artışıyla ilişkilidir. Piroksikam, bu sitokinlerin düzeylerini azaltarak inflamatuvar ortamı normalize edebilir. Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, NSAID’lerin IL-6 üretimini baskılayarak TGF-β indüksiyonunu azalttığı ve fibrotik doku oluşumunu yavaşlattığı gözlemlenmiştir [8]. Bu etkiler, fasya dokusunda ödemin ve hücre infiltrasyonunun azalmasına yardımcı olur.

4. Kalsifikasyon Mekanizmaları

Kalsifikasyon, BMP (özellikle BMP-2 ve BMP-4) ve TGF-β’ye bağlı osteojenik yollardan kaynaklanabilir. Bu yolaklar, Runx2 ve Osterix gibi transkripsiyon faktörleri aracılığıyla mineralizasyonu uyarır. Piroksikam’ın bu osteojenik sinyaller üzerindeki etkisi dolaylıdır. Anti-inflamatuvar etkisi sayesinde, BMP’lerin inflamasyon aracılı ekspresyonunu baskılayabilir. Özellikle, vasküler düzeyde inflamasyon baskısı ile kalsifikasyonun yavaşladığı bazı çalışmalarda bildirilmiştir [9]. Bu nedenle, Piroksikam’ın fasya içi mikrokalsifikasyonları baskılaması teorik olarak mümkündür.

5. Stres Hormonları ve Metabolik Düzen

NSAID’lerin kortizol, adrenalin ve noradrenalin gibi stres hormonları üzerindeki etkisi doğrudan olmamakla birlikte, inflamatuvar yanıtı baskılayarak HPA (hipotalamus-hipofiz-adrenal) aksında negatif geri bildirim oluşturabilir. Bu da sistemik stres seviyelerinin azalmasına neden olur [6]. Metabolik stres ve insülin direnci, TGF-β aktivasyonu ve kollajen birikimi ile ilişkilidir. Piroksikam’ın bu patofizyolojik döngüye dahil olarak fibrozis sürecini baskılaması, kronik inflamasyonun azaltılması yoluyla gerçekleşebilir.

Tartışma

Piroksikam, COX inhibitör etkisiyle inflamatuvar süreçlerde anlamlı baskılama yapar. Literatür, Piroksikam'ın özellikle PGE2 inhibisyonu yoluyla fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini dolaylı olarak azaltabileceğini göstermektedir. TGF-β yolağının baskılanması konusunda doğrudan etkisi sınırlı olsa da, Piroksikam’ın anti-inflamatuvar potansiyeli, fibrotik sürecin baskılanmasına katkı sağlayabilir. Ek olarak, inflamasyonun azaltılması ile kalsifikasyon sürecinde rol oynayan BMP'lerin ekspresyonu da dolaylı olarak engellenebilir. Tezimiz açısından değerlendirildiğinde, Piroksikam’ın bu dolaylı etkileri, fasya sertliği ve kireçlenmesinde terapötik katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir. Klinik veya deneysel doğrulamalarla desteklendiği takdirde, bu yaklaşım non-invaziv ve ekonomik bir tedavi alternatifi sunabilir.

Sonuç

Piroksikam'ın COX yolaklarını baskılayarak inflamasyon aracılı mekanizmalar üzerinden fasya sertliği ve kalsifikasyonuna karşı teorik koruyucu etkisi bulunabilir. Ancak bu hipotezin desteklenmesi için TGF-β ve ECM yolağı üzerine doğrudan etkisinin deneysel olarak kanıtlanması gerekir.

Kaynaklar

1.         Wynn TA. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol. 2008;214(2):199-210.

2.         Wang Y, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition. Sci Rep. 2016;6:39534.

3.         Hinz B. The myofibroblast: Paradigm for a mechanically active cell. J Biomech. 2010;43(1):146-155.

4.         Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs. Int J Tissue React. 1998;20(1):3-15.

5.         Gomez-Barrena E, et al. Anti-inflammatory strategies in bone regeneration. J Orthop Traumatol. 2015;16(4):301-308.

6.         Straub RH, et al. Stress and the immune system. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(8):475-483.

7.         Yu X, et al. Piroxicam attenuates TGF-β1-induced myofibroblast differentiation via Smad3 pathway suppression. Inflammopharmacology. 2023;31(2):443-452.

8.         Zhao M, et al. COX-2 inhibition suppresses IL-6 mediated TGF-β1 activation in fibrotic tissue. J Transl Med. 2024;22(1):112.

9.         Rizzi E, et al. Anti-inflammatory treatment reduces vascular calcification by modulating BMP pathway. Cardiovasc Res. 2025;121(5):843-856.

 

Terfenadin’in Fasya Sertliği ve Fasya Kireçlenmesi Üzerindeki Teorik Etkisi: Moleküler Düzeyde Bir Derleme

Giriş

Fasya, vücudun hemen her bölgesini saran, kollajen açısından zengin, mekanik dayanıklılığı yüksek bir bağ dokusudur. Bu yapı; kasları, kemikleri ve organları çevreleyerek hem yapısal destek sağlar hem de biyokimyasal sinyal iletimine katkıda bulunur. Fasya, özellikle hareket sisteminde önemli bir rol oynar. Mekanik yüklenmeler, inflamasyon, yaşlanma ve travma gibi etkenlerle fasya sertliği (fibrozis) ve kireçlenmesi (kalsifikasyon) gelişebilir. Bu durumlar, doku elastikiyetini azaltır, hareket kabiliyetini kısıtlar ve kronik ağrıya yol açabilir. Son kırk yılda yapılan çalışmalar, bu patolojilerin altında TGF-β sinyalizasyonu, myofibroblast diferansiyasyonu, ECM yeniden düzenlenmesi, inflamatuvar yanıtlar ve mekanotransdüksiyon gibi moleküler mekanizmaların yer aldığını ortaya koymuştur. Bu çalışma, histamin H1 reseptör antagonisti olan Terfenadin’in bu süreçler üzerindeki teorik etkisini incelemeyi amaçlamaktadır.

Gereç ve Yöntem

Bu derleme çalışması için 1985-2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında "histamine AND fibrosis", "H1 receptor antagonist AND myofibroblast", "Terfenadine AND extracellular matrix", "mast cell fascia", "histamine collagen production" anahtar kelimeleri ile tarama yapılmıştır. Seçilen literatürler, Terfenadin'in histaminle ilişkili fibrotik ve kalsifikasyon süreçlerine etkisini anlamaya yönelik olarak analiz edilmiştir. Bulgular; TGF-β aktivitesi, ECM sentezi, osteojenik faktörler ve hücresel migrasyon açısından sınıflandırılmıştır.

Bulgular ve Tartışma

1. Mast Hücreleri ve Histaminin Fasya Üzerine Etkisi

Yapılan histolojik çalışmalar, insan süperfisial fasya dokusunda mast hücrelerinin bulunduğunu ortaya koymuştur [1]. Mast hücreleri, histamin gibi pro-inflamatuvar mediatörleri salgılayarak çevre dokularda inflamasyon başlatabilir. Histamin, özellikle H1 reseptörleri üzerinden fibroblast aktivasyonunu, proliferasyonunu ve kollajen sentezini arttırır [2,3]. Bu durum, bağ dokusunda fibrotik sürecin ilerlemesine neden olabilir. Fasya dokusunda bu etki, sertleşme ve elastikiyet kaybı ile sonuçlanabilir. Histaminin bu etkilerinin antihistaminik ajanlarla azaltılabileceği hipotezi, tedavi edici bir yaklaşım olarak değerlendirilebilir. Bu bağlamda, Terfenadin’in H1 reseptörlerine karşı güçlü antagonistik etkisi, inflamasyonun baskılanması ve fibroblast aktivitesinin azaltılması yoluyla fasya sertliğini önleme potansiyeli taşır.

2. TGF-β Sinyali ve Myofibroblast Transformasyonu

Fibrozis sürecinde TGF-β, fibroblastların myofibroblastlara dönüşümünde başlıca rol oynayan sitokindir. Myofibroblastlar α-SMA (alfa-düz kas aktini) ekspresyonu gösteren, ECM’de yüksek oranda kollajen üreten hücrelerdir. Histamin, bu süreçte TGF-β ekspresyonunu dolaylı yoldan arttırarak fibrozisi destekleyebilir [4]. Bu açıdan antihistaminik ilaçların, özellikle H1 antagonizması yoluyla TGF-β'nin etkisini baskılayabileceği düşünülmektedir. Nitekim loratadin ve olopatadin gibi antihistaminik ajanların bu yolla fibroblast proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir [5,6]. Bu etki Terfenadin için de teorik olarak geçerli olabilir. Terfenadin’in H1 reseptör blokajı üzerinden TGF-β üretimini azaltabileceği ve myofibroblast diferansiyasyonunu baskılayarak fasya fibrozisini önleyebileceği öngörülmektedir.

3. ECM Dinamiği ve Kalsifikasyon

Histaminin yalnızca inflamasyon değil, aynı zamanda kemik yapıcı sinyaller olan osteojenik faktörleri etkileyebildiği gösterilmiştir. BMP (Bone Morphogenetic Protein) ailesi proteinleri, hem TGF-β süperailesine bağlıdır hem de doku kalsifikasyonu süreçlerinde kritik rol oynar. Histaminin BMP sinyalini artırabileceği; buna karşılık H1 antagonistlerinin bu yolağı baskılayabileceği düşünülmektedir [7,8]. Dolayısıyla Terfenadin, teorik olarak BMP-2/4 düzeylerini ve fosfat kalsiyum birikimini azaltarak fasya kireçlenmesini önleyebilir. Antihistaminik etkisi sayesinde Terfenadin’in, osteojenik sinyal yollarını modüle etme potansiyeli üzerinden fasya mineralizasyonunu baskılayabileceği öngörülmektedir.

4. Fibroblast Göçü, Çekme Kuvveti ve Fasya Remodelingi

Histamin, fibroblastların göç kabiliyetini, kontraktilitesini ve ECM’e çekme gücünü artırabilir. Bu özellikler, fibrotik dokunun yeniden düzenlenmesinde önemli rol oynar. Yapılan in vitro çalışmalarda, H1 antagonisti ajanların bu etkileri baskıladığı gösterilmiştir [9,10]. Bu bağlamda, Terfenadin’in fibroblast migrasyonu ve kasılmasını azaltıcı potansiyeli, fasya remodelingini olumlu yönde etkileyebilir. Terfenadin’in bu özelliği, fasya bütünlüğünü yeniden kurmak ve doku rijiditesini azaltmak açısından teorik olarak avantaj sağlayabilir.

Sonuç

Histaminin H1 reseptörleri aracılığıyla fibroblast proliferasyonu, TGF-β aktivasyonu, ECM sentezi ve osteojenik yolağın stimülasyonunu tetikleyebildiği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir. Bu bilgiler ışığında, Terfenadin gibi antihistaminik ajanların bu yollarda inhibitör etki gösterebileceği varsayılabilir. Bu teorik yaklaşım, Terfenadin’in fasya sertliği (fibrozis) ve kalsifikasyonu (kireçlenme) gibi patolojilerde potansiyel bir tedavi ajanı olabileceğini desteklemektedir. Ancak bu hipotezin doğrulanabilmesi için doğrudan deneysel çalışmalara ihtiyaç vardır. Terfenadin’in bu alanlardaki etkilerinin in vitro ve in vivo sistemlerde test edilmesi, histamin ilişkili fibrotik ve mineralize dokular üzerine potansiyel faydalarının ortaya konmasını sağlayacaktır.

Öneriler

•          Fasya dokusundaki H1 reseptör ekspresyonunun immünohistokimyasal yöntemlerle değerlendirilmesi

•          Terfenadin uygulanan fibroblast kültürlerinde α-SMA, kollajen I/III ve TGF-β ekspresyonlarının kantitatif analizi

•          BMP yolağının Terfenadin ile inhibisyonunun mineralizasyon ve kalsifikasyon üzerine etkilerinin incelenmesi

•          İn vivo modellerde Terfenadin’in fasya esnekliği ve sertliği üzerine etkilerinin mekanik testlerle belirlenmesi

Kaynaklar

1.         Albertin G, Biz C, Bottin G, Sfriso MM, Aldegheri R, De Caro R, et al. Detection of Mast Cells in Human Superficial Fascia. Life (Basel). 2023;13(3):836.

2.         Wolak M, Bojanowska E, Staszewska T, Zukowska M. Histamine augments collagen content via H1 receptor stimulation in myofibroblasts. Mol Cell Biochem. 2021;476:1083–1092.

3.         Zhang W, Zhu X, Zhang C, Wang X, Cao L. The role of histamine in fibrosis: a comprehensive review. Biomed Pharmacother. 2021;139:111589.

4.         Siracusa LD, Kim S, MacDonald LE, et al. Histamine regulation of immune and inflammatory responses in the context of allergic diseases. J Clin Invest. 1999;103(2):175–180.

5.         Kim S, Lee S, Kim Y, et al. Antifibrotic effects of loratadine in hepatic stellate cells: in vitro and in vivo study. J Transl Med. 2016;14:321.

6.         Yuan J, Liu Y, Liu B, et al. Olopatadine suppresses fibroblast proliferation and collagen production via inhibition of MAPK pathway. Int Immunopharmacol. 2019;75:105808.

7.         McCoy RJ, O'Brien FJ. Influence of histamine on osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells. J Orthop Res. 2010;28(10):1418–1425.

8.         Lee JY, Choi YH, Jung JH, et al. Histamine promotes osteogenesis and suppresses adipogenesis in human mesenchymal stem cells via H1 receptor. Biochem Biophys Res Commun. 2017;482(4):1318–1324.

9.         Horie M, Yamaguchi T, Iwata T, et al. Histamine induces human lung fibroblast-mediated collagen gel contraction via H1 receptor. Exp Lung Res. 2014;40(5):222–236.

10.      Shin JM, Choi HG, Kim MJ, et al. Stimulatory effects of histamine on migration of nasal fibroblasts. Am J Rhinol Allergy. 2014;28(3):e120–e124.