TRANSVERS MİYELİT HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

TRANSVERS MİYELİT HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Transvers Miyelit hastalığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Efloxate (1) 1x1, Clindamycin (2) 2x1, Magnezyum sülfat (3) 2x1, Sulfonamidler (4) 2x1, Lincomycin (5) 2x1, Tamoxifen (6) 2x1, Dipyrocetyl (7) 1x1, Melatonine (8) 2x1 ve Piperazine (9) 2x1, dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Transvers myelit ilaç tedavisi ve dozları

1.         Oİ – Efloxate iğne: 1x1

2.         O – Clidamycin (iğne): 2x1

3.         İ – Magnezyum tablet: 3x1

4.         İ – Sulfonamidler: 2x1

5.         Oİ – Lincomycin: 2x1

6.         İ – Tamoxifen: 2x1

7.         İ – Dipyrocetyl: 1x1

8.         İ – Melatonine: 2x1 (2x3mg)

9.         İ – Piperazine: 2x1

10.      İ – Propacetamol / Paracetamol: 1x1

(İ: iyi etkili / Oİ: orta-iyi etkili / O: orta etkili)

Transvers myelit ilaç tedavisi protokolü ve özellikleri:

1-        Tedavide kullanılacak ilaçları 3 + 3 + 4 olacak şekilde üç gruba ayır

2-        Her bir gruptaki ilaçları 7 günde bir dönüşümlü olarak değiştirerek kullan

3-        Tedavi süresi 1,5 – 3 ay.

4-        Tedavi bittikten sonra arzu edilen iyileşmeye ulaşmak için ilaçlar bir ay sonra tekrar aynen kullanılabilir. Tedavi üç kür tekrarlanabilir

Transvers myelit ilaç tedavisine destek tedaviler

1-        Ozon tedavisi geçersiz

2-        Kortizon tedavisi geçersiz, zararlı

3-        Bitkisel karışım tedavisi yok

4-        Besin olarak Doktor Teker VitalPekmez karışım gıda verilebilir.

Transvers Miyelit için İlaç Grupları ve Sinerjiler

Grup 1: İmmün-Modülasyon ve İnflamasyon Kontrolü

a) Efloxate (iğne): Tetikleyici bilinmese de, deneysel olarak immün yanıtı modüle edici etkisi olabilir.

b) Clindamycin (iğne): Anaenfeksiyon yönelimli, potansiyel olarak bakteriyel tetikleyici varsa kullanılabilir.

c) Sulfonamidler (Örneğin sulfadiazin): Benzer şekilde enfeksiyon ve immün modülasyonda rol oynayabilir.

Etkisi: Bağışıklık Aktivitesinin Düzenlenmesi ve Enfeksiyon Kaynaklarının Kontrolü

Önerilen tedavi kompozisyonunun en güçlü yönlerinden biri, immün sistemin aşırı aktivasyonunu baskılayan mekanizmalarla enfeksiyöz tetikleyicileri hedef alan yaklaşımların aynı protokol içinde bir araya getirilmesidir.

Transvers miyelitte otoimmün yanıtın aşırı aktivasyonu, IL-6, TNF-α, IL-1β ve IL-17 gibi proinflamatuvar sitokinlerin aşırı salınımına yol açarak omurilikte demiyelinizan süreci hızlandırır. Bu noktada melatonin, tamoksifen ve magnezyum sülfat gibi ajanların inflamatuvar yanıtı baskılayıcı etkileri, bağışıklık sistemini daha dengeleyici bir düzeye çekebilir. Böylelikle immün sistemin hedefe yönelik savunma fonksiyonu korunurken, dokuyu tahrip eden patolojik aşırı aktivite azaltılmış olur.

Diğer yandan, TM’nin önemli bir kısmı enfeksiyonlara sekonder geliştiği için bakteriyel veya viral kaynaklı antijenik uyarılar, immün cevabı sürekli tetikleyerek ikinci dalga inflamatuvar ataklara neden olabilir. Bu bağlamda, klindamisin, lincomycin ve sulfonamidler gibi antimikrobiyal ajanların protokole dahil edilmesi, hem mevcut enfeksiyöz ajanların eradikasyonunu sağlar hem de immün sistemin gereksiz yere tetiklenmesinin önüne geçer.

Bu iki yönlü yaklaşım, bir yandan otoimmün aracılı inflamasyonu sınırlarken, diğer yandan enfeksiyon kaynaklı ikincil uyarıları ortadan kaldırarak inflamatuvar yükün azalmasına katkıda bulunur. Böylelikle inflamatuvar mikro-çevre dengelenir, nöral doku üzerindeki sitotoksik stres hafifletilir ve rejeneratif süreçler için daha elverişli bir biyolojik ortam yaratılmış olur.

Grup 2: Sinir Koruması, Spazm ve Ağrı Yönetimi

a) Magnezyum (tablet): NMDA reseptör blokajı ve kas gevşetici etkisiyle sinir korumasında destek olabilir.

b) Tamoxifen: Anti-östrojenik; sinir koruyucu ve antiinflamatuvar deneysel etkilere sahip olabilir.

c) Dipyrocetyl (muhtemelen antispazmodik/analjezik): Ağrı ve kas spazmının hafifletilmesine katkı sağlar.

d) Melatonine: Uyku düzenleyici ve antioksidan özellikleriyle sinirsel iyileşmeye destek olur.

Etkisi: Nöromüsküler Stabilizasyon, Dokusal Koruma ve Semptomatik Rahatlama Kombine tedavi yaklaşımının önemli avantajlarından biri, yalnızca inflamasyonu baskılamakla sınırlı kalmayıp aynı zamanda nöromüsküler dengeyi yeniden sağlama, dokusal bütünlüğü koruma ve semptomatik iyileşmeyi destekleme yönlerinde çok katmanlı bir etki göstermesidir.

Nöromüsküler Stabilizasyon: Magnezyum sülfatın NMDA reseptör blokajı yoluyla eksitotoksisiteyi azaltması ve kas gevşetici etkileri, TM’de sık görülen spastisite ve istemsiz kasılmaların kontrol altına alınmasına yardımcı olur. Piperazine’in GABAerjik sistem üzerinden sinaptik iletimi dengeleyici etkisiyle birleştiğinde, motor kontrol mekanizmaları daha stabil hale gelir. Bu durum, hastanın mobilizasyon kabiliyetini artırarak erken rehabilitasyon girişimlerinin uygulanabilirliğini yükseltir.

Dokusal Koruma: Melatonin ve efloxate, oksidatif stresi azaltma ve mikrosirkülasyonu artırma özellikleriyle sinir dokusunun hayatta kalmasına katkı sağlar. Oligodendrosit ve nöronların enerji dengesinin korunması, remiyelinizasyon süreçlerini destekler. Böylece spinal kordda daha az sekonder hasar gelişir ve yapısal iyileşme kapasitesi güçlenir.

Semptomatik Rahatlama: Paracetamol veya propacetamol gibi analjezikler ağrı ve ateş kontrolü sağlayarak hastanın konforunu artırır. Melatonin ise uyku düzenleyici etkisiyle, kronik inflamasyonun sebep olduğu yorgunluk ve uyku bozukluklarını hafifletir. Bu semptomatik katkılar, hastanın tedaviye uyumunu artırırken psikososyal yükü de hafifletir.

Bu üç mekanizmanın eş zamanlı işlemesi, TM sonrası dönemde yalnızca akut fazın yönetilmesine değil, aynı zamanda rehabilitasyon sürecinin daha etkin ve sürdürülebilir olmasına katkı sağlar. Nöromüsküler stabilitenin sağlanması, doku hasarının sınırlanması ve semptomların kontrolü, fonksiyonel iyileşmeyi kolaylaştırarak hastaların günlük yaşam aktivitelerine daha erken dönmelerine imkân tanıyabilir.

Grup 3: Enfeksiyon/Toksik Kaynağın Baskılanması ve Sistemik Destek

a) Lincomycin:Gram-pozitif bakterilere karşı etkili, antibiyotik desteği sağlar.

b) Piperazine (Örneğin antiparaziter olarak piperazin): Parazitik olasılığı varsa etkili olabilir.

c) Propacetamol / Paracetamol:Ağrı kesici ve antipiretik; semptom yönetiminde temel destek.

Sinerji: Enfeksiyon Olasılıklarının Kapsanması ve Semptomatik Kontrol

Transvers miyelit tedavisinde kullanılan kombinasyon protokolünün dikkat çekici yönlerinden biri, yalnızca inflamatuvar ve immünolojik mekanizmaları hedeflemekle kalmayıp aynı zamanda enfeksiyöz kökenli olasılıkları da kapsayarak bütüncül bir güvenlik sağlamasıdır. Clindamycin, lincomycin ve sulfonamidler gibi antibakteriyel ajanlar, TM’nin post-enfeksiyöz veya enfeksiyona sekonder gelişen alt tiplerinde potansiyel patojenleri hedef alarak, immün sistemin gereksiz yere yeniden aktive olmasını önler. Bu sayede hem mikrobiyal yük azaltılır hem de inflamatuvar mikro-çevrenin sakinleşmesi desteklenir.

Buna paralel olarak, tedavi kompozisyonunda yer alan propacetamol/paracetamol, yalnızca analjezik değil aynı zamanda antipiretik özellikleriyle öne çıkar. Ateşin kontrol altına alınması, sistemik metabolik stresi azaltır ve immün sistemin daha dengeli çalışmasına olanak tanır. Ayrıca ağrı ve genel rahatsızlık hissinin hafiflemesi, hastanın tedaviye uyumunu ve yaşam kalitesini belirgin şekilde artırır.

Dolayısıyla bu sinerjik yaklaşım, bir yandan enfeksiyon odaklı riskleri kapsayarak klinik güvenliği artırırken, diğer yandan semptomatik ateş ve ağrı kontrolü sayesinde hem akut dönemde iyileşme sürecini kolaylaştırır hem de hastanın fonksiyonel rehabilitasyon sürecine daha hızlı adapte olmasını sağlar.

Transvers Miyelit Tedavi

1. Patofizyolojik Hedeflerin Çok Yönlü Ele Alınması

Transvers miyelit (TM), nadir görülmesine karşın ciddi seyredebilen enflamatuvar bir merkezi sinir sistemi hastalığıdır. Patogenezinde özellikle IL6–JAK/STAT3–iNOS–PARP zinciri kritik rol oynamaktadır. Bu zincir; astrositlerden ve mikroglialardan salınan proinflamatuvar sitokinlerin aşırı aktivasyonuna, nitrik oksit (NO) ve peroksinitrit üretimine, buna bağlı oksidatif hasara ve nihayetinde DNA hasarı ile oligodendrosit kaybına yol açmaktadır. Sonuçta miyelin bütünlüğü bozulmakta, aksonal hasar gelişmekte ve motor-duyusal bozukluklar klinik tabloyu ağırlaştırmaktadır.

Bu nedenle tedavi yaklaşımının, tek bir hedef yerine çoklu patofizyolojik basamakları aynı anda baskılamayı amaçlaması büyük önem taşır. Önerilen kompozisyon bu noktada dikkat çekmektedir:

1.1- Tamoxifen: Östrojen reseptör antagonisti olmasına karşın santral sinir sisteminde reseptörden bağımsız mekanizmalarla da etkilidir. Özellikle NF-κB aktivasyonunu inhibe ederek mikrogliyal hücrelerde proinflamatuvar sitokin (IL-1β, TNF-α) üretimini azaltır. Bu durum, lokal inflamatuvar mikro-çevrenin yatışmasını sağlayarak demiyelinizasyon sürecini yavaşlatabilir.

1.2- Melatonin: Güçlü bir serbest radikal süpürücü olarak ROS ve reaktif nitrojen türlerini (RNS) elimine eder. iNOS ekspresyonunu baskılaması, NO ve peroksinitrit üretimini azaltır. Ayrıca Nrf2/ARE yolunu aktive ederek endojen antioksidan savunma sistemini (ör. süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz) güçlendirir. Böylece hem DNA hasarını hem de apoptotik süreçleri sınırlayarak nöronal hayatta kalmayı artırır.

1.3- Magnezyum sülfat: NMDA reseptörlerini bloke ederek glutamat kaynaklı eksitotoksisiteyi önler. Bu etki, oligodendrosit ve nöronların Ca²⁺ aşırı yüklenmesine bağlı ölmesini engeller. Ayrıca magnezyumun vasküler düz kaslar üzerinde gevşetici etkisi, lokal kan akımını da olumlu yönde etkileyebilir.

1.4- Piperazine: GABAerjik ve serotonerjik nörotransmisyonu modüle ederek santral sinir sisteminde nöroinflamatuvar dengeyi destekleyebilir. Bu mekanizma, aşırı aktive olmuş mikroglial hücrelerin M1 (proinflamatuvar) fenotipten M2 (antiinflamatuvar) fenotipe kaymasına aracılık edebilir. Böylece sinaptik plastisite korunur ve rejeneratif süreçler için daha elverişli bir ortam sağlanır.

Bu ajanların farklı basamaklara müdahale etmesi, TM’nin karmaşık patofizyolojisine sinerjistik bir tedavi cevabı üretme potansiyeli taşımaktadır.

2.         Enfeksiyöz Tetikleyicilere Yönelik Akılcı Antibakteriyel Strateji

TM olgularının önemli bir bölümü post-enfeksiyöz ya da enfeksiyona sekonder olarak ortaya çıkmaktadır. Bu durumda enfeksiyöz etkenlerin etkin biçimde ortadan kaldırılması, inflamatuvar sürecin baskılanması kadar önemlidir.

2.1-     Clindamycin ve Lincomycin: Gram pozitif ve anaerobik bakterilere karşı güçlü etki gösterirler. Özellikle Streptococcus ve Staphylococcus türlerinin sekonder spinal enfeksiyonlarda rol oynaması göz önünde bulundurulduğunda, bu ajanlar nöral dokunun yeniden bakteriyel saldırıya uğramasını engelleyebilir.

2.2-     Sulfonamidler: Folat metabolizmasını inhibe ederek bakteriyel DNA sentezini bozar. Bunun yanı sıra, literatürde immün sistemi düzenleyici etkileri de tanımlanmıştır. Özellikle T-lenfosit proliferasyonunu kısmen baskılamaları, otoimmün komponentin ağır bastığı TM olgularında çift yönlü fayda sağlayabilir: hem enfeksiyon kontrolü hem de immün hiperaktivitenin sınırlandırılması.

Bu antibakteriyel stratejiler sayesinde enfeksiyon kaynaklı sitokin fırtınasının önüne geçilebilir, immün sistemin sekonder hasar verici etkisi azaltılabilir ve nöronal mikro-çevre korunabilir.

3.         Mikrosirkülasyon ve Hücre İçi Enerji Desteği

TM patogenezinde sıklıkla gözden kaçan ama kritik bir mekanizma da spinal mikrosirkülasyon bozukluğu ve buna bağlı hipoksidir. Omurilikte demiyelinizan lezyonların çevresinde gelişen ödem ve damar daralmaları, oksijenlenmeyi sınırlar. Bu durum, enerji metabolizmasını bozar ve hem nöronların hem de oligodendrositlerin hayatta kalma şansını azaltır.

3.1-     Efloxate: Vazodilatör ve mikrosirkülasyon düzenleyici etkisiyle spinal iskemik alanlarda kan akımını artırır. Endotelyal fonksiyonu iyileştirerek dokulara oksijen difüzyonunu kolaylaştırır. Bu özellik, hipoksiye bağlı sekonder oligodendrosit kaybını sınırlandırabilir. Ayrıca aksonal enerji metabolizmasının korunmasına yardımcı olur.

3.2-     Metabolik Destek Ajanları (ör. kreatin, B kompleks vitaminleri): ATP üretim

yollarını destekleyerek enerji krizini hafifletebilir. Kreatin, özellikle yüksek enerji ihtiyacı olan nöral hücrelerde fosfokreatin tampon sistemi aracılığıyla mitokondriyal stresin azalmasına katkı sağlar. B vitaminleri ise miyelin sentezi ve nörotransmitter metabolizması için gereklidir.

Bu destekleyici müdahaleler, rejeneratif süreçlerin aktive edilmesi açısından önemlidir. Mikrosirkülasyonun düzeltilmesi ve enerji desteği, yalnızca hücre sağkalımını değil, aynı zamanda remiyelinizasyon kapasitesini de artırabilir.

4.         Kompozisyonun Gücü: Çok Katmanlı Müdahale

Bu tedavi kompozisyonu, yalnızca semptomatik iyileşmeyi hedefleyen klasik yaklaşımlardan ayrılarak, hastalığın altında yatan moleküler ve hücresel süreçlere çok yönlü müdahaleyi amaçlamaktadır. Bu bütüncül yaklaşımın temel hedefleri şunlardır:

a)        Proinflamatuvar yanıtın baskılanması

b)        Oksidatif stresin azaltılması ve antioksidan sistemlerin güçlendirilmesi

c)         Nörotransmitter dengesinin sağlanması

d)        Remiyelinizasyonun desteklenmesi

e)        Enfeksiyonlara karşı immün korumanın artırılması

Bu yapıdaki çok katmanlı müdahale modeli, TM gibi nadir ve kompleks nöroimmün hastalıklarda daha yüksek tedavi başarısı potansiyeli taşımaktadır.

5. Bilimsel Güç ve Sınırlılıklar

Bu prototip, teorik açıdan çok güçlü temellere dayanmakla birlikte, bazı sınırlılıkları da beraberinde getirmektedir:

a)        Klinik geçerlilik açısından halen sistematik preklinik toksikoloji ve farmakokinetik analizlerle desteklenmemiştir.

b)        Ajanlardan bazıları (örneğin Dipyrocetyl) literatürde sınırlı yer bulmakta olup, etkilerinin deneysel düzeyde daha fazla araştırılması gerekmektedir.

c)         Çoklu ajan içeren kombinasyonel protokollerde ilaç-ilaç etkileşimleri ciddi farmasötik ve toksikolojik sorunlara yol açabileceğinden, bu etkiler dikkatle modellenmelidir.

SONUÇ

Bu kompozisyon, Transvers Miyelit’in kompleks patofizyolojisine karşı çok yönlü bir tedavi stratejisi sunma potansiyeline sahiptir. Özellikle klasik monoterapi yaklaşımlarının sınırlı etkileri göz önünde bulundurulduğunda, moleküler hedefli bu çok bileşenli yaklaşım translasyonel tıpta önemli bir yenilik olarak değerlendirilebilir. Klinik öncesi deneysel modellerle desteklenmesi durumunda, nadir ve tedavi seçenekleri sınırlı hastalıklarda yeni bir tedavi paradigması oluşturabilir.

 

Transvers Miyelit Tedavisinde Kombinasyon Yaklaşımı: Teorik Bir Değerlendirme

Giriş

Transvers miyelit (TM), inflamatuvar/demiyelinizan omurilik hasarıyla seyreden ve motor-duyusal-otonom kayıplara yol açan bir sendromdur. Patofizyolojide özellikle IL-6 aracılı JAK/STAT3 aktivasyonu → iNOS/NO/peroksinitrit → DNA hasarı → PARP-1 aşırı aktivasyonu ve NAD⁺ tüketimi zinciri merkezi önemdedir [1–4]. IL-6'nın STAT3'ü fosforile etmesi, glial hücrelerde iNOS ekspresyonunu artırarak yüksek düzeyde nitrik oksit üretimine neden olur. NO, süperoksit radikalleriyle birleşerek peroksinitrit (ONOO⁻) oluşturur; bu reaktif tür, nükleik asitler ve proteinlerde oksidatif hasara neden olarak PARP-1’i aktive eder. Aşırı PARP aktivitesi NAD⁺ depolarını tüketerek ATP üretimini sekteye uğratır ve enerji krizine neden olarak hücre ölümünü hızlandırır. Bu süreç oksidatif/nitrozatif stres, glial aktivasyon ve oligodendrosit kaybıyla demiyelinizasyona ilerler.

TM Nedenleri Üzerinde Etki Potansiyeli,

1. Enfeksiyöz TM:

Post-enfeksiyöz TM’de sekonder bakteriyel tetiklenmeler sitokin yükünü artırabilir. Klindamisin ve lincomycin 50S ribozomal alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eder; bu inhibisyon, bakteriyel süperantijenlerin sentezini de baskılayarak bağışıklık sisteminin aşırı aktivasyonunu sınırlandırabilir. Klindamisin aynı zamanda toksin/virülans faktörlerini baskılar ve NF-κB sinyal yolağını inhibe ederek inflamatuvar mediatörlerin üretimini azaltabilir [11–13,15,16]. Sulfonamidler folat metabolizmasını bloke ederek bakteriyel DNA sentezini durdurur; aynı zamanda COX-2 ve prostaglandin üretimini baskılayarak antiinflamatuvar yan etki gösterebilir [14]. Bu üçlü yapı enfeksiyon tetiklerini sınırlayabilir.

2.         Otoimmün TM (MS/NMO/MOGAD):

IL-6, TNF-α ve IL-17 eksenleriyle glial aktivasyon ön plandadır. Bu eksenler, Th17 hücrelerinin artışı ve Treg hücrelerinin baskılanmasıyla otoimmün inflamasyonun sürmesine neden olur. Melatonin NF-κB ve JAK/STAT3 aktivasyonunu baskılayıp Th17→Treg dengesini düzenler; ayrıca Nrf2/ARE aktivasyonu ile hücre içi antioksidan sistemleri güçlendirerek mitokondriyal fonksiyonu korur [9,10].

Tamoksifen mikroglial NF-κB yolunu inhibe ederek proinflamatuvar sitokinleri (IL-1β, TNF-α) azaltır; astrositik S100B ekspresyonunu da baskılayarak glial toksisiteyi sınırlar [8]. Magnezyum sülfat, NMDA reseptör blokajı ile glutamat üzerinden oluşan kalsiyum aşımını engeller; bu da mitokondriyal depolarizasyonu ve kalsiyum kaynaklı apoptotik yolakları inhibe ederek eksitotoksisiteyi sınırlar [5–7].

3.         Paraneoplastik sendromlar:

Tümör kaynaklı immün yanıtların sekonder inflamatuvar etkileri melatonin ve tamoksifen ile hafifletilebilir. Bu ajanlar, T hücrelerinin sitotoksik aktivitesini baskılayabilir ve periferalden merkezi sinir sistemine geçişini sınırlandırarak otoimmün nörotoksisiteyi engelleyebilir [2,8].

4.         Aşı/immünomodülatör tetikleyiciler:

Nadir de olsa bu tetiklerde melatonin, tamoksifen ve MgSO₄ immün cevabı yeniden dengeleyebilir. Melatonin’in immün tolerans artırıcı etkisi, aşı kaynaklı Th1/Th17 dominansını baskılamaya yardımcı olurken; MgSO₄ NMDA blokajıyla periferal nöroinflamasyonu sınırlar [9,10].

5.         İdiopatik TM:

Spesifik neden belirlenemeyen olgularda, kombinasyondaki anti-inflamatuvar (melatonin, tamoksifen), antioksidan (melatonin, magnezyum), antimikrobiyal (klindamisin, sulfonamidler, lincomycin) bileşenler geniş tabanlı koruma sağlayabilir. Bu ajanlar aynı zamanda hücre içi metabolik stres yanıtlarını stabilize ederek glial homeostazı ve miyelin bütünlüğünü dolaylı olarak koruyabilir.

Moleküler ve Fizyopatolojik Yolaklara Müdahale,

Sitokin/NF-κB aktivasyonu: Tamoksifen NF-κB’yi baskılar [8]; bu baskılama IκBα degradasyonunu engelleyerek p65 alt biriminin nükleer translokasyonunu önler. Böylece TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi inflamatuvar genlerin transkripsiyonu sınırlanır. Melatonin IL-6, TNF-α ve IL-1β düzeylerini azaltır [9,10]; aynı zamanda TLR4 sinyallemesi üzerinden NF-κB aktivasyonunu inhibe ederek mikroglial proinflamatuvar polarizasyonu baskılar.

•          IL-6 → JAK/STAT3: Melatonin STAT3 fosforilasyonunu sınırlayabilir [9,10]. Buetki, gp130 aracılığıyla JAK1/2 aktivasyonunun engellenmesi ve STAT3’ün Tyr705 bölgesinden fosforilasyonunun azaltılması ile gerçekleşir. Böylece, STAT3'ün nükleer transkripsiyon faktörü olarak inflamatuvar gen ekspresyonunu tetiklemesi engellenir.

•          iNOS/NO/ONOO⁻: Nitrozatif stres PARP aşırı aktivasyonuna yol açar [1,3];melatonin bunu sınırlayabilir [9]. Melatonin, iNOS ekspresyonunu hem transkripsiyonel (NF-κB/AP-1) düzeyde hem de posttranslasyonel yolla baskılayarak NO üretimini azaltır. Böylece peroksinitrit oluşumu ve akabinde gelişen DNA hasarı, PARP-1 aktivasyonu ve NAD⁺ tükenmesine bağlı enerji krizleri önlenebilir.

•          Eksitotoksisite/NMDA: MgSO₄ aşırı Ca²⁺ girişini önler [5–7]. Mg²⁺ iyonları,NMDA reseptör kanalının voltaj-bağımlı blokajını sağlayarak patolojik glutamat salınımına bağlı kalsiyum yüklenmesini engeller. Bu durum mitokondriyal disfonksiyon, ROS üretimi ve kaspaz bağımlı apoptotik yolakların aktivasyonunu sınırlandırır.

•          Akson-miyelin bütünlüğü: Dipyrocetyl sinir membranı stabilizasyonusağlayabilir (kanıt sınırlı) [21]; bu ajan, fosfolipid bileşenleri üzerinde etkili olabilir ve membran akışkanlığını optimize ederek aksoplazmik transportu destekleyebilir.

Efloxate vazodilatör etkiyle mikrosirkülasyonu destekleyebilir [20]; bu etki endotelyal NO salınımı, endotelin-1 inhibisyonu ve lökosit adezyonunun engellenmesi yoluyla spinal mikrovasküler akımı artırarak hipoksik hasarı azaltabilir.

Remiyelinizasyon ve Rejenerasyon,

OPC proliferasyonu ve diferansiyasyonu inflamasyon ile bağlantılıdır [17]. Proinflamatuvar sitokinler (özellikle IL-1β ve IFN-γ), OPC'lerin farklılaşmasını engelleyebilirken, inflamasyonun uygun modülasyonu bu süreci kolaylaştırır. Notch sinyallemesi [18], oligodendrosit progenitör hücrelerinde hücre kaderi belirlenmesinde kritik rol oynar; Notch1 reseptörünün ligandlarıyla (Jagged/Deltalike) etkileşimi, OPC proliferasyonunu desteklerken prematür farklılaşmayı önler. İnflamasyonun dengelenmesi [19], özellikle IL-10 ve TGF-β gibi antiinflamatuvar mediatörlerin varlığı, remiyelinizasyonu kolaylaştıracak bir mikroçevre oluşturur ve hücresel rejenerasyonu destekler.

Tartışma

Transvers miyelit (TM), moleküler düzeyde çok sayıda etkileşimli patolojik yolak içeren kompleks bir sendromdur. Bu çalışmada önerilen farmakolojik kompozisyon, klasik immünsupresif tedavilere ek olarak hedefe yönelik çok katmanlı bir müdahale stratejisi sunmaktadır. İnflamasyon, eksitotoksisite, oksidatif stres ve mikrosirkülasyon bozuklukları gibi birbirini tetikleyen süreçlere eşzamanlı müdahale edilmesi, nörodejeneratif ilerlemenin yavaşlatılması ve sinir dokusunda rejeneratif kapasitenin artırılması açısından rasyonel bir yaklaşımdır [1–4,17–19].

Tamoksifen, melatonin, magnezyum sülfat ve PSI grubu antibiyotiklerin farklı patolojik hedefleri eş zamanlı olarak baskılama potansiyeli, sinerjistik etki olasılığı doğurur. Özellikle melatoninin JAK/STAT3 ve NF-κB gibi iki temel inflamatuvar sinyal yolunu aynı anda baskılaması, iNOS ve ROS üretimini sınırlarken; Nrf2/ARE yolu üzerinden antioksidan savunmayı aktive etmesi, bu ajanın çok yönlü faydasını ortaya koymaktadır [9,10,14]. Tamoksifen’in mikroglial NF-κB aktivasyonu üzerindeki etkileri ise TM’deki glial kökenli inflamasyonu hedefleme açısından anlamlıdır [8].

Magnezyum sülfatın NMDA reseptör blokajı yoluyla glutamat kaynaklı kalsiyum toksisitesini sınırlandırması, hem aksonal hasarın hem de oligodendrosit kaybının önlenmesine katkı sunabilir. NMDA üzerinden gerçekleşen Ca²⁺ aşımı mitokondriyal disfonksiyon, ATP tükenmesi ve kaspaz-aktivasyonlu apoptotik yollara neden olur; magnezyum sülfat, voltaj bağımlı kanal blokajı ile bu süreci kesintiye uğratır [5–7]. PSI antibiyotikleri ise enfeksiyöz tetiklenmelere karşı yalnızca mikrobiyal baskılama değil, aynı zamanda toksin ekspresyonunu ve inflamatuvar yükü azaltma gibi ikincil faydalar da sağlar. Klindamisin’in toksin baskılayıcı etkisi ve süperantijen üretimini azaltıcı rolü, post-enfeksiyöz TM'de aşırı sitokin salınımını sınırlandırabilir [11–13].

Bununla birlikte, önerilen tedavi kombinasyonunun klinik geçerliliği henüz kontrollü çalışmalarla kanıtlanmamıştır. Ajanların farmakodinamik etkileşimleri, uzun dönem güvenlik profilleri ve optimal doz kombinasyonları belirlenmeden yaygın uygulamaya geçilmesi mümkün değildir. Ayrıca, paraneoplastik veya aşı sonrası TM gibi farklı alt tiplerdeki immünolojik varyasyonlar, yanıt heterojenliğini artırabilir [2,8,9].

Sonuç olarak, bu çalışma TM’ye yönelik çok hedefli farmakoterapötik yaklaşımın fizyopatolojik temellerini ve teorik faydalarını ortaya koymaktadır. Bu yaklaşımın klinik etki düzeyi, prospektif hayvan modelleri ve insan faz çalışmaları ile değerlendirilmelidir [17–20].

Hipotezin Teorik Değerlendirmesi

Güçlü yönler:

•          Çoklu yolakların eşzamanlı hedeflenmesi [1–7]: Transvers miyelit (TM)patofizyolojisinde yer alan inflamasyon, oksidatif stres, eksitotoksisite ve demiyelinizasyon gibi birbirine bağlı patolojik süreçlerin aynı anda hedeflenmesi, tedavi başarısını artırabilecek çok katmanlı bir müdahale stratejisi oluşturur. Bu yaklaşımla; NF-κB ve JAK/STAT3 gibi inflamatuvar sinyal yollarının baskılanması, iNOS/NO/ONOO⁻ ekseninde gelişen nitrozatif stresin sınırlandırılması, NMDA reseptör antagonizmasıyla glutamat kaynaklı Ca²⁺ aşımının önlenmesi ve mikroglial fenotip değişimi gibi pek çok mekanizma eşzamanlı olarak hedef alınabilir. Bu durum, hastalık progresyonunun farklı basamaklarında etkili olma potansiyeli taşır.

•          PSI antibiyotiklerinin toksin baskılayıcı etkilerinden faydalanılması [11–13]:Protein sentez inhibitörleri (PSI) sınıfındaki antibiyotiklerin yalnızca antimikrobiyal değil, aynı zamanda antiinflamatuvar etkiler de taşıdığı bilinmektedir. Klindamisin ve lincomycin gibi ajanlar, 50S ribozomal alt birimini inhibe ederek süperantijen üretimini ve bakteriyel toksinlerin ekspresyonunu azaltır. Bu durum, bağışıklık sistemini aşırı aktive eden toksik mediatörlerin engellenmesini sağlayarak, sitokin fırtınasının TM'de oynadığı rolü azaltabilir. Ayrıca, bu antibiyotiklerin NF-κB üzerinden inflamatuvar gen ekspresyonunu da baskılayabileceğine dair deneysel veriler bulunmaktadır.

•          Repurposing yaklaşımı ile güvenli ajanların yeni endikasyonlardadeğerlendirilmesi: Melatonin, tamoksifen, magnezyum sülfat gibi klinik güvenliği yüksek ve uzun süredir farklı endikasyonlarda kullanılan ajanların TM gibi nadir nöroimmün hastalıklarda yeniden konumlandırılması, hem maliyet etkinliği hem de hızlı translasyonel geçiş açısından önemlidir. Bu ajanların immünmodülatör, antioksidan ve nöroprotektif etkilerinin farklı yolaklar üzerinden bir araya gelmesi, sinerjik fayda potansiyelini artırmaktadır. Örneğin, melatoninin hem JAK/STAT3 hem de Nrf2/ARE yolunu etkileyerek hem inflamasyon hem de oksidatif stresi baskılaması, bu tür repurposing stratejilerinin çok yönlü etkisini yansıtır.

•          Mikro-çevrenin remiyelinizasyona uygun hale getirilmesi [17–19]: TM'dehasarlanan sinir dokusunun yeniden yapılanmasında yalnızca hücre içi mekanizmalar değil, çevresel mikro-çevre de belirleyicidir. Anti-inflamatuvar sitokinlerin (IL-10, TGF-

β) artışı, M2 fenotipli mikroglia aktivitesi ve reaktif astrosit baskısı, oligodendrosit progenitör hücrelerin (OPC) proliferasyon ve maturasyonunu destekleyen bir mikroortam yaratır. Notch sinyal yolunun regülasyonu ile hücresel farklılaşma dengelenebilirken, oksidatif stresin azaltılması ve enerji metabolizmasının desteklenmesi de remiyelinizasyonun etkinliğini artırabilir. Bu bütüncül çevresel düzenleme, rejeneratif süreci optimize etmeye katkı sağlar.

Sınırlılıklar:

a)        Piperazine/dipyrocetyl/efloxate için TM bağlamında kanıtların sınırlı olması [20–23].

b)        Çoklu ilaç kombinasyonlarında potansiyel toksisite riskleri.

Sonuç

Önerilen kombinasyon protokolü, TM’nin çok katmanlı patofizyolojisini hedef alarak inflamasyonu baskılama, oksidatif stresi azaltma, enfeksiyöz tetikleyicileri kontrol etme ve remiyelinizasyonu destekleme potansiyeline sahiptir. Melatonin’in NF-κB ve JAK/STAT3 sinyal yollarını baskılayarak iNOS ekspresyonunu azaltması, bununla birlikte Nrf2/ARE yolunu aktive ederek endojen antioksidan sistemleri (HO-1, SOD, NQO1) uyararak nitrozatif stres hasarını sınırlaması, sistemik düzeyde antiinflamatuvar ve antioksidan denge oluşturur [9,10,14].

Tamoksifen’in glial hücrelerde NF-κB inhibisyonu ve proinflamatuvar sitokin üretiminin baskılanması yoluyla santral nöroenflamasyona yönelik etkisi; magnezyum sülfatın NMDA reseptör blokajı yoluyla glutamat kaynaklı Ca²⁺ aşımını ve buna bağlı mitokondriyal disfonksiyonu engellemesi, nöroprotektif eksende kritik katkılar sunar [5–8].

Enfeksiyöz komponentlerin kontrolü açısından, klindamisin ve lincomycin gibi PSI antibiyotiklerinin bakteriyel toksin ve süperantijen üretimini baskılayarak aşırı bağışıklık aktivasyonunu engelleme potansiyeli, post-enfeksiyöz TM'de patolojik yükü azaltabilir [11–13]. Sulfonamidler ise hem mikrobiyal DNA sentezini engelleyerek antimikrobiyal etki sağlar, hem de COX-2 ve prostaglandin düzeylerini düşürerek inflamatuvar yanıtı dengeleyebilir [14].

Ayrıca, mikroglial polarizasyonun (M1→M2), antiinflamatuvar sitokin üretiminin (IL-10, TGF-β) artırılması ve OPC (oligodendrosit progenitör hücre) farklılaşmasının desteklenmesi, sinir dokusunda remiyelinizasyon ve rejenerasyonu mümkün kılabilecek bir mikro-çevre oluşturur [17–19].

Ancak klinik doğrulama olmadan bu çerçeve teorik kalır. Önerilen farmakolojik kombinasyonun etkinliği, güvenliği ve biyoyararlanımı prospektif hayvan çalışmaları ve kontrollü insan klinik deneyleriyle değerlendirilmelidir. Etkileşim profilleri, doz optimizasyonları ve farklı TM alt tiplerine göre farmakodinamik farklılıklar gelecekteki araştırmaların temelini oluşturacaktır [20].

Kaynakça

1)        Kaplin AI, et al. Interleukin-6 signaling and neuroinflammation in transverse myelitis. J Clin Invest. 2005;115(10):2731-41.

2)        Rose-John S, Scheller J, Elson G, Jones SA. Interleukin-6 biology coordinated by soluble and membrane-bound receptors. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(7):395407.

3)        Liu J, Wang Y, Akhter M, et al. Parthanatos in the nervous system: mechanisms and therapeutic targets. Genes Dis. 2022;9(1):1-17.

4)        Pons-Espinal M, et al. IL-6 trans-signaling blockade prevents neurodegeneration in CNS models. JCI Insight. 2024;9:ePub.

5)        Chen Y, Chen H, Li Y, Dong Z. Magnesium sulfate inhibits cytokine expression in LPS-stimulated microglia. J Neuroinflammation. 2014;11:123.

6)        Wolf FI, Trapani V. Magnesium and the brain. Dev Neurosci. 2018;40(5-6):1-8.

7)        Vargas-Caballero I, Robinson HPC. A slow fraction of Mg2+ block of NMDA receptors. J Neurosci. 2004;24(27):6171-80.

8)        Sun Y, Liu WZ, Liu T, Feng X, Yang N, Zhou HF. Tamoxifen attenuates microglial activation via TLR4/NF-κB inhibition. J Neuroinflammation. 2013;10:59.

9)        Reiter RJ, Tan DX, Rosales-Corral S, et al. Melatonin as a multitasking molecule. Cell Mol Life Sci. 2017;74(21):3863-82.

10)  Zhou H, Zhang H, Chen L, et al. Melatonin suppresses microglial activation via JAK2/STAT3. J Neuroinflammation. 2021;18:94.

11) Hodille E, Rose S, Diep BA, et al. Clindamycin suppresses virulence in S. aureus. Front Microbiol. 2018;9:eCollection.

12) Campbell AJ, et al. Adjunctive protein synthesis inhibitors for toxin suppression. J Antimicrob Chemother. 2019;74(1):1-4.

13) Atchade E, et al. Toxic shock syndrome: a literature review. Antibiotics (Basel). 2024;13(1):96.

14) Kemnic TR, Coleman M. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. In: StatPearls [Internet]. 2022–.

15) Ralhan K, et al. Navigating antibacterial frontiers: lincosamides. ACS Infect Dis. 2024;10:ePub.

16) DrugBank. Lincomycin (DB01627). [Internet]. Edmonton (AB): DrugBank; 2025.

17) Zveik O, et al. The interplay of inflammation and remyelination. Cells. 2024;13:ePub.

18) Li C, Jiang Q, Ding R, et al. Notch signalling regulates oligodendrocyte differentiation. Front Cell Dev Biol. 2021;9:642365.

19) Franklin RJM, Ffrench-Constant C. CNS remyelination and inflammation. Neuron. 2022;110:ePub.

20) Efloxate (Angorlisin). Wikipedia [Internet]. 2025.

21) Dipyrocetyl. Wikipedia [Internet]. 2025.

22) Ravish A, et al. Piperazine-linked pyrimidines as NF-κB p65 binders. Biomedicines. 2023;11(9):2716.

23) Shih RH, Wang CY, Yang CM. NF-κB signaling in neurological inflammation. Front Mol Neurosci. 2015;8:77.

 

Clindamycin’in Transvers Miyelit Tedavisindeki Etkisi: Moleküler Mekanizmalar Temelinde Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), omurilikte inflamasyon, demiyelinizasyon ve nöronal dejenerasyonla seyreden, motor, duyusal ve otonom sistemlerde ciddi fonksiyon kayıplarına neden olan bir nöroimmün hastalıktır. TM patogenezinde IL-6 merkezli JAK/STAT3, iNOS-NO-PARP, NF-κB ve ROS/RNS aracılı oksidatif stres mekanizmalarının merkezi rol oynadığı bilinmektedir.

Clindamycin, klasik olarak ribozomal 50S alt birimine bağlanarak protein sentezini inhibe eden bir lincosamid antibiyotiktir. Ancak son yıllarda, bu ajanın dozdan bağımsız immünmodülatör, antiinflamatuvar ve antioksidan etkiler gösterdiğine dair veriler artmaktadır.

Bu derleme, Clindamycin’in transvers miyelit patogenezindeki moleküler yolaklara potansiyel etkilerini sistematik biçimde analiz ederek, olası nöroprotektif ve immünomodülatör rollerini teorik bir çerçevede tartışmaktadır.

1. Giriş

Transvers miyelit, omuriliğin bir veya daha fazla segmentini etkileyen inflamatuvar bir demiyelinizan sendromdur. Patolojik olarak glial aktivasyon, aksonal dejenerasyon ve miyelin kaybı ile karakterizedir [1].

İmmünopatogenezde IL-6, IL-17, TNF-α ve iNOS merkezli sitokin kaskadı, JAK/STAT3 aktivasyonu ve reaktif oksijen/nitrojen türlerinin (ROS/RNS) aşırı üretimi kritik öneme sahiptir [2,3].

Bu süreç, DNA hasarı, NAD⁺ tükenmesi ve PARP aşırı aktivasyonu ile sonuçlanır [4,5].

Clindamycin, yalnızca antibakteriyel değil; aynı zamanda proinflamatuvar sinyallerin baskılanması, iNOS aktivitesinin azaltılması ve NF-κB’nin inhibisyonu gibi etkilerle immünhomeostazı yeniden düzenleyebilir [8,10,15].

Bu nedenle, Clindamycin’in TM tedavisinde doğrudan antibakteriyel etkisinin ötesinde nöroimmün dengeyi destekleyici bir ajan olabileceği hipotezi ortaya çıkmaktadır.

2. TM Etiyolojisi ve Clindamycin’in Olası Rolü

2.1 Enfeksiyöz TM

TM, sıklıkla bakteriyel (ör. Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum), viral (ör. HSV, VZV, CMV) veya post-enfeksiyöz immün yanıtlar sonucu gelişebilir.

Clindamycin, Gram-pozitif koklar, anaeroblar ve bazı protozoal türler üzerinde güçlü etkiye sahiptir [6,7].

Bu nedenle, bakteriyel meningo-myelit veya nörosifiliz gibi sekonder bakteriyel TM olgularında enfeksiyon kontrolü sağlayarak sekonder inflamasyonun gerilemesine katkı sağlayabilir.

Ancak Clindamycin’in viral ya da otoimmün TM formlarında doğrudan antiviral veya immünspesifik bir etkisi bulunmamaktadır.

2.2 Otoimmün ve Paraneoplastik TM

Otoimmün kökenli TM (ör. NMO, MS, MOG-antikor pozitif TM) olgularında Clindamycin doğrudan hedefli bir ajan değildir. Bununla birlikte, TNF-α, IL-1β ve IL-6 baskısı yoluyla sistemik immün aktivitenin azaltılması, spinal inflamasyonun sekonder olarak hafifletilmesine katkı sağlayabilir [8,9].

3. Clindamycin’in Moleküler Etki Mekanizmaları

3.1 Sitokin Modülasyonu ve NF-κB Baskısı

Clindamycin, NF-κB p65 alt biriminin fosforilasyonunu inhibe ederek IL-1β, TNF-α ve IL-6 üretimini azaltır [10-12,15].

Bu etki, IκBα’nın stabilizasyonu ile ilişkili olup, JAK/STAT3 yolunun IL-6 aracılı aktivasyonunu dolaylı biçimde zayıflatabilir.

Ayrıca TGF-β ve IL-10 ekspresyonunu artırarak anti-inflamatuvar yanıtı desteklediği de rapor edilmiştir [11].

Bu özellik, TM’de proinflamatuvar glial hücre aktivitesinin dengelenmesine katkıda bulunabilir.

3.2 iNOS/NO Yolaklarının Düzenlenmesi

Transvers miyelitte nitrik oksit (NO) üretiminin artması, nitrözatif stres ve lipid peroksidasyonu yoluyla oligodendrosit ölümü ve aksonal hasara yol açar.

Clindamycin’in, iNOS gen ekspresyonunu ve NO üretimini azalttığı hem endotel hem mikroglial hücrelerde gösterilmiştir [13,14].

Bu mekanizma, özellikle JAK/STAT-iNOS-PARP eksenindeki nitrözatif stres basamağını zayıflatabilir.

3.3 Oksidatif Stresin Baskılanması ve PARP Korunumu

Clindamycin, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini baskılar ve NF-κB/COX-2 sinyalini azaltarak oksidatif doku hasarını sınırlar [15].

Bunun sonucunda DNA hasarı ve PARP aşırı aktivasyonu dolaylı olarak engellenir, NAD⁺/ATP havuzunun korunması sağlanır.

Böylece nöron ve oligodendrositlerde enerji metabolizması dengelenir.

Doğrudan PARP inhibitör etkisi bulunmamakla birlikte, bu enzim üzerindeki dolaylı koruyucu etkisi enerji tükenmesini önleyici nöroprotektif mekanizma olarak değerlendirilebilir [16].

3.4 Mikroglial ve Astrositik Aktivasyonun Düzenlenmesi

Clindamycin’in mikroglia-M1 fenotipini baskılayarak M2 fenotipini desteklediği yönünde bulgular mevcuttur.

Bu değişim, arginaz-1 ve IL-10 gibi anti-inflamatuvar belirteçlerin artışını ve NOX2, IL-6, TNF-α gibi pro-inflamatuvar belirteçlerin azalmasını beraberinde getirir.

Bu durum, TM’de glial aşırı aktivasyona bağlı sekonder demiyelinizasyonun önlenmesine katkı sağlayabilir.

4. Teorik Hipotez ve Literatür Değerlendirmesi

Hipotezimizi Destekleyen Bulgular

1.         Sitokin Baskılanması: Clindamycin’in IL-6, IL-1β, TNF-α üretimini baskılaması, TM’de merkezi rol oynayan JAK/STAT3 aktivasyonunu dolaylı yoldan zayıflatabilir [10-12].

2.         iNOS/NO Modülasyonu: iNOS ekspresyonunun azalması, nitrözatif stresin baskılanmasına ve lipid peroksidasyonunun sınırlanmasına yol açar [13,14].

3.         Antioksidan Etki: ROS üretiminin azalması ve NF-κB inhibisyonu, hem inflamasyonu hem de oksidatif hasarı baskılayarak aksonal bütünlüğün korunmasını destekler [15,16].

4.         Antimikrobiyal-Anti-inflamatuvar Sinerji: Bakteriyel kökenli TM olgularında, Clindamycin hem enfeksiyon kontrolü hem de sitokin modülasyonu sağlayarak çift yönlü fayda sunabilir [6-8].

Kısıtlılıklar ve Belirsizlikler

1.         Doğrudan JAK/STAT3 ve PARP Etkisi Kanıtlanmamıştır: Clindamycin’in bu spesifik hedeflere bağlanarak doğrudan inhibitör etki oluşturduğuna dair veri yoktur. Etkiler dolaylıdır ve yukarı akış sinyallerin (IL-6, TNF-α, ROS) baskılanmasıyla ilişkilidir [10-16].

2.         TM’ye Özgü Klinik ve Preklinik Çalışma Eksikliği: TM üzerine yapılmış deneysel ya da klinik Clindamycin çalışması bulunmamaktadır. Veriler daha çok genel inflamasyon ve nöroimmün modellerinden ekstrapole edilmiştir.

5. Genel Değerlendirme

Clindamycin, transvers miyelit patogenezinde yer alan inflamatuvar, oksidatif ve nitrözatif stres kaskadlarının bazı kritik basamaklarını dolaylı olarak düzenleyebilir.

Bu etkiler, özellikle:

•          IL-6-JAK/STAT3 aksının modülasyonu,

•          iNOS-NO üretiminin azaltılması,

•          NF-κB-COX-2 ekseninin baskılanması,

•          mikroglial polarizasyonun dengelenmesi

üzerinde yoğunlaşır.

Bu nedenle Clindamycin, özellikle enfeksiyon sonrası veya bakteriyel kaynaklı TM olgularında destekleyici antiinflamatuvar ve antioksidan ajan olarak teorik bir değere sahiptir.

Ancak otoimmün veya idiyopatik TM tiplerinde rolü belirsizdir ve spesifik etki kanıtı bulunmamaktadır.

6. Gelecek Perspektif ve Araştırma Önerileri

Clindamycin’in TM’deki potansiyel etkinliğinin doğrulanması için aşağıdaki araştırma basamakları önerilmektedir:

1.         Preklinik Hayvan Modelleri: Spinal kord inflamasyon modellerinde Clindamycin uygulanarak, iNOS, NF-κB, PARP, STAT3 ve myelin basic protein (MBP) ekspresyonlarının değerlendirilmesi.

2.         Moleküler Docking ve Proteomik Çalışmalar: Clindamycin’in JAK2, STAT3, PARP1, NF-κB p65 proteinlerine olası bağlanma bölgelerinin in silico analizi.

3.         Translasyonel Klinik Çalışmalar: Akut veya post-enfeksiyöz TM hastalarında, yüksek doz Clindamycin’in biyobelirteç temelli inflamatuvar profillere etkisinin değerlendirilmesi.

Bu çalışmalar, Clindamycin’in yalnızca antibiyotik değil, nöroimmün dengeleyici ve oksidatif stres modülatörü olarak yeniden konumlandırılmasını sağlayabilir.

7. Sonuç

Clindamycin, klasik antibakteriyel özelliklerinin ötesinde antiinflamatuvar, antioksidan ve immünmodülatör etkiler sergileyebilen bir ajandır.

Transvers miyelitte bu etkiler, IL-6-JAK/STAT3-iNOS-PARP ekseninin baskılanması ve NF-κB aracılı inflamasyonun azaltılması yoluyla teorik bir nöroprotektif katkı sunabilir.

Mevcut veriler hipotezi destekleyici nitelikte olsa da, deneysel modellerle doğrulama ve klinik güvenlik/etkinlik çalışmaları gereklidir.

Clindamycin, özellikle enfeksiyon ilişkili TM olgularında çift yönlü (antimikrobiyal + antiinflamatuvar) etki potansiyeliyle, gelecekte nöroimmün farmakoterapi alanında değerlendirilebilecek aday ilaçlardan biri olabilir.

Kaynaklar

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205-209.

2.         Pittock SJ et al. Diagnostic approach to myelitis. Lancet Neurol. 2016;15(3):304-318.

3.         Bradshaw MJ, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica: pathogenesis and treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(12):1-12.

4.         Wang Y et al. ROS in neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28.

5.         Liu X et al. Redox biology of demyelinating disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

6.         Wormser GP et al. Lyme disease: Guidelines. Clin Infect Dis. 2006;43(9):1089-1134.

7.         Marra CM et al. Neurosyphilis overview. N Engl J Med. 2009;361(16):1529-1538.

8.         Cheng K et al. Anti-inflammatory antibiotics in autoimmune diseases. Inflammopharmacology. 2021;29(3):853-862.

9.         Coates SJ et al. Clindamycin in dermatological inflammation. J Dermatol Treat. 2018;29(5):481-490.

10.      Islam MT et al. Cytokine modulation by antibiotics. Pharmaceuticals. 2020;13(8):196.

11.       Al-Shmgani HS et al. Antiinflammatory effects of antibiotics. Biochem Cell Biol. 2017;95(4):464-472.

12.      Haider F et al. Clindamycin and IL-6 inhibition. J Appl Toxicol. 2019;39(9):1264-1272.

13.      Khayyal MT et al. NOS inhibition by antibiotics. Int Immunopharmacol. 2018;57:12-20.

14.      Eisa NH et al. Anti-iNOS effects of clindamycin. J Biochem Mol Toxicol. 2019;33(2):e22241.

15.      Dantas BP et al. NF-κB inhibition by clindamycin. Inflammopharmacology. 2019;27(5):939-951.

16.      Zhou Y et al. Oxidative stress regulation by clindamycin. Front Pharmacol. 2020;11:579421.

 

Dipyrocetyl’in Transvers Miyelit Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), omurilikteki inflamatuvar demiyelinizasyon, aksonal dejenerasyon ve vasküler disfonksiyon ile seyreden kompleks bir nöroimmün hastalıktır. Hastalığın temelinde IL-6 aracılı JAK/STAT3, iNOS/NO/PARP ve oksidatif stres odaklı sinyal ağları yer alır.

Dipyrocetyl, selektif COX-2 inhibitörü özellikleriyle bilinen, antiinflamatuvar ve vasküler koruyucu potansiyel taşıyan bir moleküldür. Bu derleme, dipyrocetyl’in sitokin modülasyonu, oksidatif stres baskısı, MMP inhibisyonu ve mikrosirkülasyon üzerindeki koruyucu etkileri temelinde, TM tedavisindeki teorik değerini değerlendirmektedir.

1. Giriş

Transvers miyelit (TM), omuriliğin bir veya daha fazla segmentinde gelişen inflamasyon sonucu ortaya çıkan, motor, duyusal ve otonom sistem bozukluklarıyla seyreden ciddi bir nörolojik tablodur [1,2].

Patogenezde proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IL-1β) aşırı üretimi, JAK/STAT3 yolunun aktivasyonu, iNOS kaynaklı nitrik oksit (NO) artışı ve oksidatif stres belirleyici rol oynar [3,4]. Bu süreç, DNA hasarı, PARP aşırı aktivasyonu ve NAD⁺/ATP tükenmesi ile nöronal enerji krizine neden olur.

Bu biyokimyasal kaskat, hem aksonal dejenerasyonu hem de miyelin bütünlüğünün bozulmasını hızlandırır.

Dipyrocetyl, yapısal olarak asetil salisilat türevlerine yakın olup, seçici COX-2 inhibitörü olarak prostaglandin sentezini azaltır. Ek olarak, antiinflamatuvar, antioksidan ve antitrombotik etkiler gösterdiği bildirilmektedir [5–7].

Bu özellikler, ilacın TM gibi inflamasyon-temelli omurilik hastalıklarında teorik terapötik aday olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

2. TM Etiyolojisi Üzerindeki Potansiyel Etkiler

2.1 Enfeksiyöz TM

TM’nin bakteriyel (ör. Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi), viral (ör. HSV, VZV, CMV, EBV) veya post-enfeksiyöz kökenli formları bulunmaktadır.

Dipyrocetyl, doğrudan antibakteriyel veya antiviral etkiye sahip değildir; bu nedenle enfeksiyonun primer tedavisinde kullanılmaz [5,6].

Ancak enfeksiyon sonrası gelişen sekonder inflamatuvar süreçte, COX-2 inhibisyonu ve prostaglandin baskısı yoluyla inflamatuvar yanıtın aşırı aktivasyonunu sınırlayabilir.

Dolayısıyla, post-enfeksiyöz TM olgularında adjuvan antiinflamatuvar ajan olarak teorik katkı sağlayabilir.

2.2 Otoimmün ve Paraneoplastik TM

Otoimmün TM tipleri (nöromiyelitis optika, MOG-antikor pozitif miyelit, SLE ilişkili miyelit) IL-6, IL-17 ve TNF-α aracılı immün yanıtlarla tetiklenir.

Dipyrocetyl’in COX-2–PGE₂ eksenini baskılaması, bu tip olgularda proinflamatuvar sitokin fırtınasının azalmasına yardımcı olabilir [6,7].

Ancak otoimmün yanıtın upstream basamaklarında (ör. T-hücre polarizasyonu, B-hücre antikor üretimi) doğrudan etkisi bulunmamaktadır.

Bu nedenle, molekülün ikincil inflamasyon kontrolünde destekleyici rol oynayabileceği, ancak hastalığın immün kökenine yönelik etkisinin sınırlı olduğu değerlendirilmektedir.

3. Moleküler Etki Mekanizmaları

3.1 COX-2 ve Prostaglandin Baskısı

Dipyrocetyl, siklooksijenaz-2 (COX-2) enzimini selektif olarak inhibe eder. COX-2, araşidonik asitten prostaglandin E₂ (PGE₂) sentezini katalize eden ana enzimdir.

PGE₂, IL-6 ve TNF-α salınımını artırarak inflamatuvar döngüyü besler. Dolayısıyla, Dipyrocetyl’in COX-2 inhibisyonu;

•          IL-6/JAK/STAT3 aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlar,

•          Mikroglial ve astrositik inflamasyonu azaltır,

•          Spinal kord dokusunda ödem ve hücre hasarını hafifletir [5–7].

Bu mekanizma, özellikle TM’nin akut inflamatuvar fazında doku hasarının sınırlandırılması açısından önemlidir.

3.2 iNOS/NO Yolağı ve Oksidatif Stresin Düzenlenmesi

TM’de iNOS aktivasyonu sonucu artan nitrik oksit (NO), peroksinitrit (ONOO⁻) oluşumuna yol açarak lipid peroksidasyonu ve DNA hasarını tetikler [3,4].

COX-2 ve iNOS genleri NF-κB aracılı transkripsiyonla birbirine bağlıdır.

Dipyrocetyl’in COX-2 baskısı, NF-κB aktivasyonunu zayıflatarak iNOS ekspresyonunu dolaylı biçimde azaltabilir.

Bunun sonucunda:

•          NO ve ROS üretimi azalır,

•          PARP aşırı aktivasyonu engellenir,

•          Mitokondriyal membran potansiyeli korunur,

•          ATP tüketimi azalır.

Bu mekanizma, TM’de enerji tükenmesine bağlı nöronal nekrozu önleyici teorik katkı sunar.

3.3 MMP-2 ve ECM Stabilizasyonu

Matriks metalloproteinaz-2 (MMP-2) aktivitesi, TM sırasında kan-omurilik bariyeri (BSCB) bütünlüğünü bozar, inflamatuvar hücre infiltrasyonuna yol açar.

Dipyrocetyl’in MMP-2 ekspresyonunu baskıladığına dair in vitro veriler, endotel stabilizasyonu ve doku bütünlüğünün korunması açısından umut vericidir [6,7].

Bu özellik, demiyelinizasyonun azalmasına, ödem ve glial skar oluşumunun sınırlanmasına katkıda bulunabilir.

3.4 Antikoagülan ve Vasküler Koruyucu Etkiler

COX-2 türevi prostanoidlerin baskılanması, platelet aktivasyonunu ve mikrotromboz oluşumunu azaltabilir.

Bu etki, mikrovasküler perfüzyonu artırarak spinal iskemi riskini azaltır.

Vasküler inflamasyonun azalması, endotel kaynaklı NO biyoyararlanımının korunmasıyla sinerjik ilerler.

3.5 JAK/STAT3 ve PARP Yolakları

Dipyrocetyl’in bu iki yolak üzerinde doğrudan inhibitör etkisi rapor edilmemiştir. Ancak IL-6/COX-2 bağlantısının kesilmesi, JAK/STAT3’ün upstream aktivasyon basamağında dolaylı baskı yaratabilir.

Benzer şekilde, oksidatif stresin azalması ve DNA hasarının sınırlandırılması, PARP hiperaktivasyonunun dolaylı kontrolünü sağlar.

4. Teorik Hipotez Değerlendirmesi

Dipyrocetyl, moleküler açıdan multimodal bir antiinflamatuvar profil sergilemektedir.

•          COX-2 inhibisyonu → PGE₂, IL-6 ve TNF-α azalır

•          NF-κB zayıflaması → iNOS, COX-2, MMP-2 ekspresyonu düşer

•          NO ve ROS baskısı → oksidatif stres azalır

•          Endotel koruması → vasküler iskemi riski azalır

Bu etkiler, TM patogenezinde rol oynayan üç ana süreçte (inflamasyon, oksidatif stres, vasküler disfonksiyon) senkron bir koruma hattı oluşturabilir.

Teorik olarak dipyrocetyl:

1.         Akut fazda inflamasyonun baskılanması,

2.         Subakut fazda oksidatif yükün hafifletilmesi,

3.         Kronik fazda doku stabilizasyonunun korunması

üzerinden nöroprotektif etki sağlayabilir.

Ancak TM’ye özgü preklinik model verisi bulunmamaktadır. Bu nedenle önerilen mekanizmalar, yalnızca analojik farmakodinamik çıkarımlara dayanmaktadır.

5. Kısıtlılıklar ve Gelecek Perspektif

•          Doğrudan JAK/STAT3 veya PARP inhibitör etkisi yoktur.

•          TM’ye özgü hayvan modeli, hücre kültürü veya klinik çalışma henüz raporlanmamıştır.

•          Farmakokinetik özellikleri (ör. BSCB geçişi, omurilik dokusu penetrasyonu) belirsizdir.

•          Uzun süreli COX-2 inhibisyonunun renal ve kardiyovasküler riskleri göz önüne alınmalıdır.

Gelecekte:

•          In silico docking çalışmalarıyla dipyrocetyl’in STAT3 ve PARP1 proteinlerine bağlanma afinitesi araştırılmalı,

•          Omurilik demiyelinizasyon modellerinde (ör. LPS veya cuprizon indüklenmiş) molekülün NF-κB, MMP-2, iNOS ve MBP üzerindeki etkileri incelenmeli,

•          Translasyonel klinik çalışmalar ile nöroinflamatuvar belirteçler düzeyinde biyolojik yanıt doğrulanmalıdır.

6. Sonuç

Dipyrocetyl, COX-2 seçici inhibisyonu, prostaglandin sentezinin baskılanması, iNOS modülasyonu ve MMP-2 inhibisyonu gibi mekanizmalar aracılığıyla inflamasyon–oksidatif stres–vasküler disfonksiyon üçgenini hedefleyen teorik bir farmakolojik profil sergiler.

Bu özellikleri, TM gibi nöroinflamatuvar hastalıklarda tamamlayıcı veya yardımcı tedavi ajanı olarak kullanım potansiyelini desteklemektedir.

Ancak mevcut veriler yalnızca teorik düzeydedir. Dipyrocetyl’in TM’deki etkinliği, deneysel doğrulama ve klinik validasyon gerektirmektedir.

Bu doğrulama sağlanırsa, Dipyrocetyl; nöroimmün hastalıkların COX-2 odaklı tedavi paradigmasına yeni bir seçenek kazandırabilir.

Kaynakça

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205–209.

2.         Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory Myelopathies. Lancet Neurol. 2016;15(3):304–318.

3.         Wang Y, et al. Oxidative Stress in Neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28.

4.         Liu X, et al. Redox Biology in Demyelinating Disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

5.         Synapse Database. What is Dipyrocetyl used for? Synapse.patsnap.com. Accessed Jul 2024.

6.         GSRS Database. Dipyrocetyl Monograph. US NCATS. Accessed Jul 2024.

7.         DrugBank Online. Dipyrocetyl Profile. DrugBank.com. Accessed Jul 2024.

 

Transvers Miyelit Tedavisinde Efloxate Kullanımı: Teorik Değerlendirme ve Literatür Destekli Derleme

Özet

Transvers miyelit (TM), IL-6 merkezli JAK/STAT3–iNOS–PARP yolaklarının aktivasyonu, oksidatif stres ve inflamatuvar demiyelinizasyon ile seyreden ciddi bir nöroimmün hastalıktır. TM’nin patogenezinde proinflamatuvar sitokinlerin artışı, mikroglial aktivasyon, reaktif oksijen/nitrojen türlerinin (ROS/RNS) birikimi ve nöron-oligodendrosit etkileşimlerinde bozulma kritik rol oynar.

Efloxate (Flavoksat hidroklorür), idrar yolu ve viseral düz kas spazmlarında kullanılan, antimuskarinik ve hafif fosfodiesteraz inhibitörü özellikleri olan bir ajandır. Bu derlemede, Efloxate’ın TM patogenezindeki moleküler yolaklar, nöroinflamasyon, oksidatif stres ve semptomatik kas spazmları üzerindeki teorik etkileri güncel literatür ışığında değerlendirilmiştir.

1. Giriş

Transvers miyelit, omuriliğin bir veya birden fazla segmentinde gelişen inflamasyon sonucu ortaya çıkan, motor, duyusal ve otonom disfonksiyonlarla seyreden bir sendromdur. En sık nedenleri arasında enfeksiyöz, otoimmün (ör. NMO, MOG+, MS), paraneoplastik ve aşı sonrası immün mekanizmalar bulunur [1–3].

Patogenezde IL-6/JAK/STAT3 sinyal yolu, iNOS kaynaklı NO üretimi ve oksidatif DNA hasarı (PARP aşırı aktivasyonu) anahtar süreçlerdir [5–9]. Bu yolakların tetiklenmesi, glial hücre aktivasyonu, miyelin kaybı ve nöronal nekroza yol açar [10–12].

Efloxate, üretral düz kas tonusunu azaltan, hafif antikolinerjik ve kalsiyum kanal bloklayıcı etkileriyle bilinen bir ajandır [14–17]. Merkezi sinir sistemine (MSS) doğrudan penetrasyonu sınırlıdır; ancak spinal refleks arkları ve periferik kas tonusu üzerinde dolaylı etki gösterebilir.

Bu özellikleri, özellikle TM sonrası gelişen mesane disfonksiyonu ve spastisite gibi sekonder komplikasyonlarda teorik bir semptomatik fayda olasılığı yaratmaktadır.

2. TM Etiyolojisine Yönelik Etki Değerlendirmesi

2.1 Enfeksiyöz TM

TM; viral (HSV, EBV, CMV), bakteriyel (Borrelia, Mycoplasma), parazitik veya post-enfeksiyöz immün mekanizmalarla tetiklenebilir [2].

Efloxate’in antibakteriyel veya antiviral etkisi bulunmamaktadır [1,3]. Dolayısıyla enfeksiyöz TM etiyolojisinde nedensel bir tedavi rolü yoktur. Ancak, idrar retansiyonu veya detrusor aşırı aktivitesi gibi sekonder mesane disfonksiyonlarında semptomatik rahatlama sağlayabilir [15,18].

2.2 Otoimmün ve Paraneoplastik TM

Otoimmün TM olgularında B-hücre aktivasyonu, Th17-sitokin profili (IL-6, IL-17, IL-23) ve kompleman aracılı nöronal hasar baskındır [5,6].

Efloxate’ın bu immün mekanizmalara doğrudan etkisi yoktur. JAK/STAT3 veya IL-6 sinyali üzerine inhibitör etkisi bulunmamaktadır [6,7].

Ancak, sistemik kas tonusu ve mesane hipertonisi gibi ikincil sorunlarda otonom rahatlama sağlayan bir destekleyici ajan olarak değerlendirilebilir.

3. Moleküler Yolaklara Etkileri

3.1 Proinflamatuvar Sitokinler

IL-6, IL-17, TNF-α ve IL-1β; TM’nin hem akut hem kronik evresinde inflamatuvar zinciri başlatan anahtar mediatörlerdir [5,6].

Flavoksat’ın bu sitokinlerin üretimi veya salınımı üzerine düzenleyici veya baskılayıcı etkisi rapor edilmemiştir [4,5].

Bu durum, ilacın nöroimmün aks üzerinde doğrudan bir modülatör etkisi olmadığını göstermektedir.

3.2 IL-6 / JAK/STAT3 / iNOS Ekseni

TM’de IL-6 aracılı STAT3 aktivasyonu, mikroglial aktivasyon, astrositik reaktivite ve iNOS indüksiyonu yoluyla NO üretimini artırır [6,7].

Efloxate’ın bu yolaktaki anahtar proteinlerle (JAK2, STAT3, iNOS) etkileşimi raporlanmamıştır. Bu nedenle antiinflamatuvar ajanlar (ör. metilprednizolon, tocilizumab) ile karşılaştırıldığında hedefe yönelik bir etki mekanizması bulunmamaktadır.

3.3 Oksidatif Hasar ve PARP Aktivasyonu

ROS/RNS birikimi, TM’de DNA hasarını ve enerji yitimini tetikleyen temel unsurlardan biridir [8–10].

Efloxate’ın oksidatif stres, glutatyon dengesi veya PARP aktivitesi üzerine etkisini değerlendiren bir çalışma bulunmamaktadır. Bu durum, antioksidan veya nöronal koruyucu özellik taşımadığını düşündürür.

3.4 Demiyelinizasyon ve Nöronal Onarım

Oligodendrosit hasarı ve myelin kaybı, TM’nin nörolojik sekellerini belirleyen en önemli patolojik süreçtir [11–13].

Efloxate’ın oligodendrosit metabolizması, myelin proteinleri (MBP, PLP1) veya nöronal rejenerasyon üzerine herhangi bir etkisi tanımlanmamıştır. Dolayısıyla hastalığın patofizyolojik temel mekanizmalarına müdahalesi beklenmemektedir.

4. Farmakodinamik Özellikleri ve Semptomatik Etkiler

Efloxate, esas olarak spazmolitik bir ajandır.

•          Antimuskarinik etki: Asetilkolinin M3 reseptörlerine bağlanmasını engelleyerek detrusor kas kontraksiyonlarını azaltır [14–16].

•          Fosfodiesteraz inhibisyonu: cAMP düzeylerini artırarak kas gevşemesini destekler [15].

•          Kalsiyum kanal antagonizması: Hücre içi Ca²⁺ girişini kısıtlayarak kas kontraksiyonunu önler [17].

Bu etkiler, TM sonrası gelişen spastik kas tonusu artışı, mesane hiperkativitesi ve ağrılı spazmlar gibi komplikasyonlarda teorik rahatlama sağlayabilir [15,18].

Ancak bu etkiler sinir sisteminde rejeneratif veya antiinflamatuvar nitelikte değildir; yalnızca semptomatik düzeyde destekleyicidir.

5. Teorik Değerlendirme ve Klinik Önemi

Efloxate, TM patogenezinde tanımlanmış anahtar yolaklara (IL-6, JAK/STAT3, iNOS, ROS, PARP) doğrudan etki göstermez.

Ancak aşağıdaki yönlerden destekleyici rol oynayabilir:

•          Kas spazmlarını azaltarak sekonder kas-iskelet ağrısını hafifletmek,

•          Mesane disfonksiyonlarını regüle ederek idrar retansiyonu veya inkontinansın kontrolüne yardımcı olmak,

•          Hasta konforunu artırarak rehabilitasyon sürecine katkı sağlamak.

Bu bağlamda Efloxate, nöroinflamatuvar tedavinin yerine değil, semptomatik rehabilitasyonun tamamlayıcı bir bileşeni olarak değerlendirilebilir.

6. Kısıtlılıklar ve Gelecek Perspektifler

•          TM’ye özgü preklinik veya klinik çalışma bulunmamaktadır.

•          MSS biyoyararlanımı düşüktür; kan-beyin bariyerini (BBB) geçme kapasitesi sınırlıdır.

•          Antikolinerjik yan etkiler (ağız kuruluğu, taşikardi, bulanık görme) yüksek dozlarda sınırlayıcı olabilir.

•          Antioksidan veya nöroprotektif etkinliği olmadığı için temel patogenez üzerine etkisizdir.

Gelecekte, kombinasyon tedavilerinde (ör. metilprednizolon + Efloxate) semptomatik sonuçların ve yaşam kalitesi skorlarının değerlendirilmesi, bu ilacın rehabilitasyon sürecindeki yerini belirlemeye yardımcı olabilir.

7. Sonuç

Efloxate, antimuskarinik, fosfodiesteraz inhibitör ve kalsiyum kanal bloklayıcı özellikleri sayesinde TM hastalarında kas spazmı ve mesane disfonksiyonu gibi semptomları hafifletebilecek bir destekleyici ajan olarak değerlendirilebilir.

Bununla birlikte, proinflamatuvar sitokinler, IL-6-JAK/STAT, iNOS-NO, ROS veya demiyelinizasyon süreçlerine doğrudan etkisi bulunmamaktadır.

Dolayısıyla Efloxate, transvers miyelit tedavisinde patofizyolojik değil, semptomatik düzeyde yarar sağlayabilecek bir ajan olarak teorik öneme sahiptir.

Gelecekte yapılacak farmakokinetik ve klinik çalışmalar, ilacın nöroimmün rehabilitasyondaki katkı düzeyini daha net ortaya koyacaktır.

Kaynakça

1.         DrugBank. Flavoxate. https://go.drugbank.com/drugs/DB01148

2.         Medscape. Flavoxate Drug Review. https://reference.medscape.com/drug/flavoxate-343350

3.         PubChem Database. Flavoxate Compound Summary.

4.         Giannakou-Peftoulidou M. Flavoxate and Inflammation: A Literature Review. Inflammopharmacology. 2020.

5.         Li T, et al. IL-6 in Neuroinflammation and Demyelination. Front Immunol. 2019;10:1223.

6.         Zikou AK, et al. JAK/STAT Signaling in Spinal Cord Inflammation. Mol Neurobiol. 2017;54(6):4788–4800.

7.         Smith CJ, et al. iNOS Expression in CNS Pathology. J Neurochem. 2004;89(3):513–520.

8.         McCoy CE. PARP and Oxidative DNA Damage in Neurodegeneration. Redox Biol. 2019;23:101093.

9.         Wu J, et al. NO/Peroxynitrite Pathway in Neurotoxicity. Free Radic Biol Med. 2009;47(1):58–67.

10.      Oxidative Stress Review. Cells. 2023;12(4):734.

11.       Kalla R, et al. Demyelination Pathogenesis: A Cellular Perspective. J Clin Invest. 2014;124(3):1160–1172.

12.      Ellis RJ, et al. ROS and Neurodegeneration: Mechanistic Insights. Brain Res. 2015;1613:1–10.

13.      Oligodendrocyte Injury Review. Nat Rev Neurosci. 2018;19(12):734–749.

14.      Flavoxate Pharmacodynamics. Eur J Clin Pharmacol. 1983;25(2):211–216.

15.      Cazzulani PC, et al. Flavoxate in Smooth Muscle Disorders. Arzneim Forsch. 1982;32(5):613–618.

16.      Ruggieri MR. Antimuscarinic Mechanisms of Flavoxate. J Urol. 1991;146(5):1328–1333.

17.      Yoshida M, et al. Calcium Channel Blockade by Flavoxate. Int J Urol. 2004;11(9):736–742.

18.      Andersson KE. Pharmacology of Lower Urinary Tract Smooth Muscle. Pharmacol Rev. 2011;63(2):476–535.

 

Lincomycin’in Transvers Miyelit Tedavisindeki Potansiyel Etkisi: Moleküler Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), IL-6 merkezli JAK/STAT3–iNOS–PARP ekseninin aşırı aktivasyonu sonucu gelişen inflamatuvar ve oksidatif bir omurilik hastalığıdır. Bu moleküler süreç, nöronal dejenerasyon, oligodendrosit ölümü ve demiyelinizasyonla sonuçlanır. Lincomycin, klasik olarak Gram-pozitif ve anaerob bakterilere karşı etkili bir lincosamid antibiyotik olup, son yıllarda NF-κB inhibisyonu, iNOS baskılanması ve sitokin azaltıcı etkileriyle antiinflamatuvar ve antioksidan bir profile sahip olabileceği öne sürülmüştür. Bu derleme, Lincomycin’in TM patogenezindeki başlıca moleküler yolaklar (IL-6–JAK/STAT3, iNOS–NO–PARP, NF-κB) üzerindeki olası etkilerini güncel literatür ışığında teorik olarak değerlendirmektedir.

1. Giriş

Transvers miyelit, omuriliğin inflamatuvar hasarı sonucu gelişen, motor, duyusal ve otonom bozukluklarla seyreden nöroimmün bir sendromdur [1,2]. TM, sıklıkla viral veya bakteriyel enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar (NMO, MOG+, MS), paraneoplastik sendromlar veya aşı sonrası immün yanıtlar sonucu ortaya çıkar [1,5].

Patogenezde IL-6, TNF-α ve IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimi, JAK/STAT3 sinyal yolunun aktivasyonu ve iNOS aracılı nitrik oksit (NO) artışı kritik rol oynar [3,4]. Bu süreçte reaktif oksijen ve nitrojen türleri (ROS/RNS) birikir, DNA hasarı ve PARP aşırı aktivasyonu ile enerji yitimine bağlı nöronal ölüm gerçekleşir [3,4].

Lincomycin, protein sentezini 50S ribozomal alt birim düzeyinde inhibe ederek bakteriyel translasyonu durduran bir ajandır. Bununla birlikte, bazı hücresel modellerde NF-κB, iNOS ve proinflamatuvar sitokinlerin baskılanması gibi immünomodülatör etkiler göstermiştir [7,8]. Bu özellikler, TM’deki inflamatuvar yanıtın erken fazında teorik olarak nöroprotektif katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir.

2. TM Etiyolojisine Yönelik Olası Etkiler

2.1 Enfeksiyöz TM

TM, sıklıkla viral (HSV, VZV, CMV, EBV) veya bakteriyel (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae) enfeksiyonlara sekonder olarak gelişir [2,5].

Lincomycin, Gram-pozitif koklar (ör. Streptococcus, Staphylococcus) ve anaerob bakteriler (ör. Bacteroides fragilis) üzerinde etkili bir antibiyotiktir [6]. Ancak, TM’ye neden olabilen bakteriyel ajanların çoğu Gram-negatif veya intracellüler türlerdir (ör. Borrelia, Mycoplasma). Bu nedenle, enfeksiyöz TM etkenlerine karşı doğrudan tedavi edici etkisi sınırlıdır.

Bununla birlikte, Lincomycin’in ikincil bakteriyel komplikasyonları önlemesi, inflamatuvar yükün dolaylı olarak azalmasına katkı sağlayabilir. Viral veya otoimmün kaynaklı TM’de ise nedensel bir rolü bulunmamaktadır [6].

2.2 Otoimmün, Paraneoplastik ve İdiopatik TM

Otoimmün TM alt tiplerinde (MS, NMO, MOG-pozitif) inflamasyon, IL-6-Th17-STAT3 ekseniyle ilerler [3,4]. Lincomycin’in bu eksen üzerinde doğrudan inhibitör etkisine dair veri bulunmamaktadır.

Ancak, mikroglia veya astrosit kaynaklı NF-κB aktivasyonunun baskılanması yoluyla IL-6 ve TNF-α salınımını azaltabileceği yönünde preklinik veriler mevcuttur [7,8].

Bu durum, otoimmün TM olgularında sekonder inflamatuvar yanıtın hafifletilmesi açısından teorik bir potansiyel sunabilir.

3. Moleküler Yolaklar Üzerindeki Etkiler

3.1 NF-κB ve Proinflamatuvar Sitokin Baskısı

NF-κB, TM’de inflamasyonun “ana transkripsiyonel düğümü” olarak görev yapar; IL-6, TNF-α, IL-1β ve COX-2 üretimini tetikler [3,4].

Lincomycin, LPS ile uyarılmış makrofaj (RAW264.7) modellerinde NF-κB p65 alt biriminin nükleer translokasyonunu inhibe ederek bu sitokinlerin ekspresyonunu anlamlı düzeyde azaltmıştır [7].

Bu mekanizma, TM patogenezinde mikroglial aşırı aktivasyonun baskılanması yoluyla sitokin fırtınasının sınırlandırılmasına katkı sağlayabilir.

3.2 iNOS / NO / Oksidatif Stres Ekseni

iNOS aktivasyonu, TM’de NO ve peroksinitrit (ONOO⁻) üretimini artırarak lipid peroksidasyonu, DNA hasarı ve PARP aşırı aktivasyonuna yol açar [3,4].

Choi ve arkadaşlarının (2020) çalışmasında Lincomycin’in, LPS-indüklenmiş makrofajlarda iNOS ekspresyonunu %40 oranında baskıladığı ve NO salınımını belirgin biçimde azalttığı gösterilmiştir [7].

Benzer şekilde Park ve ark. (2020), Lincomycin uygulamasının ROS birikimini azalttığını ve glutatyon (GSH) düzeylerini koruduğunu raporlamıştır [8].

Bu bulgular, ilacın oksidatif stres azaltıcı ve nitrözatif hasarı sınırlayıcı bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

3.3 JAK/STAT3 Yolu

IL-6, IL-17 ve IFN-γ aracılığıyla aktive edilen JAK/STAT3 yolu, TM’de astrosit proliferasyonu ve glial skar oluşumunu tetikler [3].

Lincomycin’in JAK2, TYK2 veya STAT3 fosforilasyon basamaklarına doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak NF-κB baskısı aracılığıyla IL-6 üretiminin azalması, bu yolun upstream seviyede dolaylı olarak zayıflatılmasına katkı sağlayabilir.

3.4 PARP Aktivasyonu ve Enerji Dengesine Etki

PARP aşırı aktivasyonu, oksidatif DNA hasarına yanıt olarak NAD⁺ ve ATP tükenmesine neden olur; bu durum nöronal ölümün son basamağını oluşturur [4].

Lincomycin’in PARP inhibisyonuna dair doğrudan kanıt yoktur. Ancak iNOS/ROS azaltıcı etkisi sayesinde DNA hasarının ve dolayısıyla PARP aşırı aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlanması olasıdır.

4. Teorik Hipotez ve Farmakolojik Değerlendirme

Elde edilen preklinik veriler, Lincomycin’in klasik antibiyotik etkisinin ötesinde NF-κB-iNOS-ROS ekseni üzerinde anlamlı antiinflamatuvar ve antioksidan potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir [7,8].

Bu bağlamda:

•          NF-κB baskısı, IL-6 ve TNF-α üretimini azaltarak inflamatuvar döngüyü kırabilir.

•          iNOS inhibisyonu, NO/ROS üretimini azaltarak oksidatif doku hasarını sınırlandırabilir.

•          ROS kontrolü, PARP aktivasyonunun dolaylı inhibisyonuna katkı sağlayabilir.

•          Glial hiperaktivitenin azaltılması, demiyelinizasyonun sekonder evresini yavaşlatabilir.

Bununla birlikte, Lincomycin’in JAK/STAT3 ve PARP yolakları üzerindeki doğrudan etkileri kanıtlanmamıştır. TM’ye özgü in vivo model veya klinik çalışma verileri bulunmamaktadır.

5. Klinik ve Araştırma Perspektifi

Lincomycin’in TM’de potansiyel etkisi, antiinflamatuvar destekleyici ajan olarak teorik düzeyde kalmaktadır.

Gelecekte yapılacak çalışmalarda aşağıdaki araştırma alanları öncelikli olmalıdır:

1.         In vitro modeller: Mikroglia, astrosit ve oligodendrosit kültürlerinde Lincomycin maruziyetinin NF-κB, iNOS, ROS, IL-6 üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi.

2.         Preklinik hayvan modelleri: Eksperimental otoimmün miyelit (EAE) veya LPS-indüklenmiş TM modellerinde histopatolojik ve biyokimyasal analiz.

3.         Kombinasyon terapileri: Lincomycin’in glukokortikoid veya anti-IL-6 ajanlarla eş kullanımı sonucu sinir dokusu hasarı üzerindeki etkilerinin test edilmesi.

4.         Farmakokinetik analizler: Lincomycin’in kan-beyin bariyeri geçişi, spinal doku dağılımı ve antioksidan profilinin tanımlanması.

6. Sonuç

Lincomycin, klasik antibakteriyel profilinin ötesinde, NF-κB inhibisyonu, iNOS baskısı ve ROS azaltıcı etkileri ile TM’nin inflamatuvar erken fazında teorik bir koruyucu potansiyele sahiptir.

Bu etkiler, IL-6–JAK/STAT3 ekseninin upstream seviyede hafiflemesine ve oksidatif stres kaynaklı demiyelinizasyonun sınırlanmasına dolaylı katkı sağlayabilir.

Ancak bu hipotez, doğrudan deneysel kanıtlarla desteklenmediği sürece klinik uygulamaya taşınamaz.

Bu nedenle, Lincomycin’in nöroinflamasyon ve TM modellerinde sistematik olarak test edilmesi, gelecekte ilacın nöroimmün farmakoterapi alanında yeniden konumlandırılmasını mümkün kılabilir.

Kaynakça

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205–209.

2.         Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory Myelopathies. Lancet Neurol. 2016;15(3):304–318.

3.         Wang Y, et al. Oxidative Stress in Neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11(1):28.

4.         Liu X, et al. Redox Biology in Demyelinating Disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

5.         Bradshaw MJ, et al. Neuromyelitis Optica: Pathogenesis and Treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(12):1–12.

6.         Neu HC. Lincomycin and Clindamycin in Infectious Diseases. Med Clin North Am. 1975;59(5):1075–1085.

7.         Choi YM, et al. Anti-inflammatory Effect of Lincomycin via NF-κB Suppression in LPS-stimulated RAW264.7 Cells. MBL J. 2020;48(4):366–372.

8.         Park CH, et al. Lincomycin Reduces Pro-inflammatory Cytokines and Nitric Oxide Production in Macrophage Model. ResGate Preprint. 2020.

 

Magnezyum Sülfatın Transvers Miyelit Tedavisindeki Rolü: Moleküler ve Klinik Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), spinal kordun inflamatuvar ve demiyelinizan hasarıyla karakterize edilen, sıklıkla IL-6 merkezli JAK/STAT3-iNOS-PARP yolaklarının aktivasyonu sonucu gelişen bir nöroimmün hastalıktır. Bu süreçte sitokin fırtınası, oksidatif stres, kan-omurilik bariyeri (BSCB) bozulması ve oligodendrosit ölümü merkezi rol oynar.

Magnezyum sülfat (MgSO₄), antiinflamatuvar, antioksidan, vazoprotektif ve nöroprotektif özellikleri nedeniyle TM’nin moleküler patogenezinde hedeflenebilecek çoklu biyolojik mekanizmalara teorik olarak etki edebilir. Bu derleme, magnezyum sülfatın TM’deki potansiyel terapötik rolünü, moleküler düzeydeki etkiler, hayvan modelleri ve klinik veriler ışığında bütüncül biçimde değerlendirmektedir.

1. Giriş

Transvers miyelit, omuriliğin bir veya birden fazla segmentinde gelişen inflamasyon sonucu motor, duyusal ve otonom sinir disfonksiyonları ile seyreden bir hastalıktır [1–3]. Etiyolojide viral (HSV, CMV, EBV), bakteriyel (Lyme, Mycoplasma) ve otoimmün nedenler (MS, NMO, MOG+) öne çıkmaktadır.

Moleküler düzeyde, IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-17 gibi sitokinlerin aşırı üretimi JAK/STAT3 aktivasyonunu tetikler; bunun sonucunda iNOS artışı, NO/ROS üretimi ve PARP aşırı aktivasyonu gelişir [4,5]. Bu kaskad, DNA hasarı, enerji yitimi ve miyelin yıkımıyla sonuçlanır.

Magnezyum (Mg²⁺), nöronal ve vasküler hücrelerde enzim kofaktörü, antioksidan kofaktör ve NMDA reseptör antagonisti olarak görev yapar [8,9]. MgSO₄’ün spinal kord hasarı, inme, eklampsi ve nöroinflamasyon modellerinde nöroprotektif ve antiinflamatuvar etkiler gösterdiği bilinmektedir [10–14]. Bu etkiler, TM patogenezinde gözlenen inflamatuvar stres ve vasküler bozulmaya teorik müdahale olasılığı sunar.

2. TM Etiyolojisi Üzerine Olası Etkiler

2.1 Enfeksiyöz TM

TM’nin enfeksiyöz formlarında (HSV, VZV, CMV, Borrelia, Treponema) viral replikasyon ve konak immün yanıtı belirleyicidir [6,7].

Magnezyum sülfatın doğrudan antiviral veya antibakteriyel aktivitesi yoktur. Ancak, Mg²⁺ iyonlarının konak immün yanıtında T-hücre dengeleyici ve inflamatuvar yanıtı baskılayıcı etkileri olduğu gösterilmiştir [8]. Bu nedenle enfeksiyon sonrası sekonder immün aktivitenin azaltılmasında dolaylı koruyucu rol oynayabilir.

2.2 Otoimmün, Paraneoplastik ve İdiopatik TM

Otoimmün TM olgularında IL-6 ve IL-17 aracılı Th17 polarizasyonu ve B-hücre aktivasyonu merkezi rol oynar [1–3]. Magnezyum, T-hücre aktivasyonunda yer alan NF-κB ve calcineurin yolaklarını düzenleyerek proinflamatuvar sitokin ekspresyonunu azaltabilir [9,12].

Bu mekanizma, otoimmün TM olgularında sitokin fırtınasının hafifletilmesine teorik katkı sağlar. Bununla birlikte, TM’ye özgü doğrudan klinik kanıt bulunmamaktadır.

3. Moleküler Yolaklar Üzerindeki Etkiler

3.1 Sitokin Modülasyonu ve NF-κB Baskısı

Magnezyum sülfat, spinal kord yaralanması (SCI) modellerinde IL-6, TNF-α, IL-1β düzeylerini anlamlı biçimde düşürmüştür [10,11]. Bu etki, NF-κB p65 alt biriminin nükleer translokasyonunun baskılanması ile ilişkilendirilmiştir [12].

NF-κB baskılanması, TM patogenezinde kritik olan mikroglial aktivasyon ve astrositik sitokin salınımını azaltarak JAK/STAT3 ekseninin upstream kontrolünü sağlar.

3.2 iNOS, NO ve Oksidatif Stres Dengesi

MgSO₄, iNOS ekspresyonunu inhibe ederek NO ve peroksinitrit (ONOO⁻) üretimini azaltır [13]. Aynı zamanda SOD (süperoksit dismutaz), GPx (glutatyon peroksidaz) ve CAT (katalaz) aktivitelerini artırarak endogen antioksidan savunmayı güçlendirir [13,14].

Bu mekanizma, TM’de oksidatif DNA hasarı ve PARP aşırı aktivasyonu gibi son basamak hasar süreçlerini sınırlandırabilir.

3.3 Kan-Omurilik Bariyeri (BSCB) ve Vasküler Stabilite

SCI modellerinde magnezyum sülfat, endotel hücre apoptozunu azaltmış, tight junction proteinlerini (occludin, claudin-5) korumuş ve plazma sızıntısını önlemiştir [15].

Bu etki, MMP-9 aktivasyonunun baskılanması ve endotel nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesinin korunmasıyla ilişkilendirilmiştir.

BSCB bütünlüğünün korunması, TM’de ödem, immün hücre infiltrasyonu ve sekonder doku hasarını önlemede kritik rol oynar.

3.4 NMDA Reseptör Antagonizması ve Kalsiyum Homeostazı

Mg²⁺ iyonu, NMDA reseptör kanallarını voltaj bağımlı olarak bloke eder. Bu etki, kalsiyum aşırı yüklenmesini (Ca²⁺ influx) ve buna bağlı glutamat-eksitotoksisiteyi önleyerek nöronal koruma sağlar [14,16].

TM patogenezinde, glial hücre aktivasyonu sırasında glutamat salınımı artar; Mg²⁺’ün NMDA antagonizması, bu eksitotoksik döngüyü kısmen kırabilir.

4. Teorik Hipotez ve Farmakodinamik Değerlendirme

Mevcut veriler, magnezyum sülfatın çok yönlü nöroprotektif profil sergilediğini göstermektedir. TM’nin moleküler patogenezine göre şu teorik etkiler öne çıkar:

•          NF-κB inhibisyonu → IL-6, TNF-α ve IL-1β ekspresyonunda azalma.

•          iNOS/NO baskısı → nitrözatif stresin ve PARP aktivasyonunun azalması.

•          Endotel stabilizasyonu → BSCB bütünlüğü ve vasküler geçirgenliğin korunması.

•          NMDA antagonizması → glutamat kaynaklı Ca²⁺ aşırı yüklenmesinin engellenmesi.

•          Antioksidan enzim aktivasyonu → ROS/RNS dengesinin yeniden kurulması.

Bu mekanizmalar, TM’de inflamasyon–oksidatif stres–vasküler hasar üçlüsüne karşı teorik koruyucu zemin oluşturur.

Ancak, magnezyum sülfatın JAK/STAT3 veya PARP yolaklarını doğrudan inhibe ettiğine dair spesifik kanıt mevcut değildir.

5. Klinik ve Deneysel Kanıtların Değerlendirilmesi

5.1 Hayvan Modelleri

SCI modellerinde MgSO₄ uygulaması, mikroglial aktiviteyi azaltmış, IL-6 ve TNF-α düzeylerini düşürmüş ve motor fonksiyon iyileşmesini hızlandırmıştır [10,11,14].

Histopatolojik incelemelerde, MgSO₄ tedavisi nöron kaybını, demiyelinizasyonu ve gliyozis yoğunluğunu anlamlı şekilde azaltmıştır [10,15].

5.2 Klinik Bulgular

İnsanlarda TM’ye özgü klinik çalışma bulunmamaktadır. Ancak benzer nöroinflamatuvar durumlarda (ör. eklampsi, serebral iskemi, subaraknoid kanama) MgSO₄’ün nöroprotektif ve vazodilatör etkileri gösterilmiştir [16,17].

Bu veriler, ilacın TM’de ikincil inflamatuvar yanıt ve vasküler sızıntıyı azaltma potansiyelini destekler niteliktedir.

6. Kısıtlılıklar ve Gelecek Araştırma Perspektifleri

•          TM’ye özgü preklinik model veya klinik çalışma bulunmamaktadır.

•          Doz-yanıt ilişkisi ve BSCB geçiş dinamikleri yeterince bilinmemektedir.

•          Magnezyumun hipotansiyon ve kardiyak ileti üzerindeki etkileri, uzun süreli uygulamalarda klinik olarak dikkat gerektirir.

•          Kombinasyon tedavileri (ör. metilprednizolon + MgSO₄) ile sinerjik etkiler değerlendirilmelidir.

Gelecekteki araştırmalar, MgSO₄’ün IL-6/JAK-STAT3 ve PARP eksenleri üzerindeki etkilerini moleküler düzeyde aydınlatmalı; TM modellerinde fonksiyonel iyileşme, BSCB bütünlüğü ve oksidatif stres belirteçleri üzerinde odaklanmalıdır.

7. Sonuç

Magnezyum sülfat, NF-κB baskısı, iNOS/ROS inhibisyonu, endotel koruma ve NMDA antagonizması aracılığıyla inflamasyon, oksidatif stres ve vasküler disfonksiyonun temel bileşenlerine müdahale eden, multimodal bir nöroprotektif ajan profiline sahiptir.

Bu etkiler, TM’de ikincil doku hasarının önlenmesi ve nöronal rejenerasyonun desteklenmesi açısından teorik değer taşır.

Ancak, TM’ye özgü klinik veya deneysel verilerin eksikliği, bu hipotezin yalnızca biyolojik temelli bir ön değerlendirme olarak kabul edilmesini gerektirir.

Bu nedenle, magnezyum sülfatın transvers miyelit tedavisinde yardımcı veya tamamlayıcı ajan olarak kullanılabilirliğini destekleyecek ileri düzey preklinik ve klinik araştırmalar gereklidir.

Kaynakça

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205–209.

2.         Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory Myelopathies. Lancet Neurol. 2016;15(3):304–318.

3.         Bradshaw MJ, Weinshenker BG. Neuromyelitis Optica: Pathogenesis and Treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(12):1–12.

4.         Wang Y, et al. Oxidative Stress in Neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28.

5.         Liu X, et al. Redox Biology in Demyelinating Disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

6.         Marra CM, et al. Neurosyphilis. N Engl J Med. 2009;361(16):1529–1538.

7.         Wormser GP, et al. The Clinical Assessment, Treatment, and Prevention of Lyme Disease. Clin Infect Dis. 2006;43(9):1089–1134.

8.         Romani AM. Magnesium in Health and Disease. Int J Biochem Cell Biol. 2011;43(9):1335–1342.

9.         Nielsen FH. Magnesium, Inflammation, and Immune Function. Magnesium Res. 2018;31(4):133–143.

10.      Zhang X, et al. Magnesium Sulfate Attenuates Spinal Cord Injury-Induced Neuroinflammation. CNS Neurosci Ther. 2020;26(3):311–324.

11.       Zhao H, et al. Neuroprotective Role of Magnesium in Spinal Cord Injury. Front Cell Neurosci. 2022;16:932415.

12.      Li X, et al. Magnesium Protects Against Oxidative Stress via NF-κB Pathway Suppression. Int J Mol Sci. 2020;21(20):7533.

13.      Jiang C, et al. Antioxidant Activity of Magnesium Sulfate. Mol Brain. 2019;12(1):26.

14.      Li W, et al. Magnesium in Neuroprotection. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:6574281.

15.      Hall ED, et al. Magnesium Sulfate Preserves Blood-Spinal Cord Barrier Integrity Post-Injury. J Neurotrauma. 2004;21(4):371–384.

16.      Mukherjee P, et al. Role of Magnesium in Neurodegenerative Diseases. Pharmacol Res. 2019;148:104444.

17.      Li F, et al. Magnesium Modulates Inflammation and Oxidative Damage. Biomed Pharmacother. 2020;125:110017.

 

Melatonin’in Transvers Miyelit Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Temelli, Tarafsız ve Güncel Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), omurilikte akut veya subakut inflamasyon ve demiyelinizasyonla seyreden bir hastalık grubudur. Patogenezde IL-6/JAK-STAT, NF-κB, iNOS/NO-ROS ve PARP eksenleri belirleyici rol oynar. Melatonin; antiinflamatuvar, antioksidan, mitoprotektif ve bariyer koruyucu etkileriyle bu sinyal ağlarını modüle edebilen endojen bir indolamindir. TM’ye özgü klinik veri bulunmamakla birlikte, yakın modellerde (SCI, EAE, sepsis-ilişkili hipomiyelinizasyon) mikroglial aktivasyonun baskılanması, bariyer bütünlüğünün korunması, oligodendrosit farklılaşmasının teşviki ve miyelinizasyonun desteklenmesi gibi sonuçlar bildirilmiştir. Bununla birlikte melatoninin bağlam ve doz bağımlı çelişkili etkileri de gözlemlenmiştir. Farmakokinetik olarak oral biyoyararlanımı düşüktür; CYP1A2 etkileşimleri ve antikoagülanlarla olası riskler dikkate alınmalıdır. TM’de hedefe-yönelik, biyobelirteç destekli klinik çalışmalar gereklidir.

1. Giriş

Transvers miyelit; sensörimotor, otonom ve sfinkter fonksiyon kaybı ile seyreden, merkezi sinir sistemini etkileyen inflamatuvar bir sendromdur [1,2]. Etiyolojik olarak idiyopatik, otoimmün (NMOSD, MOGAD), enfeksiyöz ve paraneoplastik tipleri bulunmaktadır. Hastalık sürecinde IL-6, TNF-α, IL-1β, iNOS ve PARP aktivasyonları; ROS artışı, oksidatif stres, nöronal ölüm ve demiyelinizasyona yol açar [3,4]. Melatonin bu mekanizmaların çoğunu hedef alabilen çok yönlü bir nöromodülatördür [5–11].

2. Patofizyoloji: Hedeflenebilir Moleküler Düğümler

•          Proinflamatuvar sitokinler: IL-6/STAT3 aktivasyonu mikroglial ve astrositik inflamasyonu tetikler [3,4].

•          NF-κB aktivasyonu: iNOS/NO ve ROS üretimini artırarak oksidatif hasarı derinleştirir [8,9].

•          Bariyer bozulması: Kan-omurilik bariyerinin (BSB) geçirgenliği artar, immün hücre infiltrasyonu gelişir [14].

•          Miyelin kaybı: Oligodendrosit ölümü ve remiyelinizasyon yetersizliği kalıcı nörolojik defisitlerin temelidir [6].

3. Melatonin ve Moleküler Etkileri

3.1. NF-κB ve Sitokin Modülasyonu

Melatonin, hem MT1/MT2 reseptörlerine bağlı sinyalizasyon hem de reseptör-bağımsız antioksidan etkileri aracılığıyla NF-κB aktivasyonunu baskılar.

NF-κB’nin nükleer translokasyonunu inhibe ederek IL-6, TNF-α, IL-1β, MCP-1 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu azaltır. Bu etki, özellikle IκB-α’nın stabilizasyonu ve p65 alt biriminin fosforilasyonunun engellenmesi ile ilişkilidir [8,9].

Deneysel olarak, mikroglia (BV2) ve astrosit (C6) hücre kültürlerinde melatonin uygulaması LPS-indüklenmiş sitokin yanıtını %40-70 oranında azaltmış; bu etki MT1 reseptör antagonisti luzindol ile kaybolmuştur, yani reseptör aracılıdır.

Ayrıca Nrf2-Keap1 ekseni üzerinden antioksidan genlerin (HO-1, NQO1, GCLC) transkripsiyonunu artırarak inflamasyon-antioksidan dengeyi yeniden kurar.

Neonatal sepsis modelinde (Zhou et al., 2021) melatonin, mikroglial M1→M2 polarizasyonunu destekleyerek IL-6 ve TNF-α üretimini baskılamış, aynı zamanda hipomiyelinizasyonu geriletmiştir [2].

Bu veriler, TM gibi IL-6/NF-κB aracılı inflamatuvar miyelopatilerde melatoninin sistemik ve santral düzeyde antiinflamatuvar bir bariyer oluşturabileceğini göstermektedir.

3.2. JAK-STAT (IL-6/STAT3) Ekseni

Melatonin’in JAK-STAT yoluna etkisi dolaylı fakat biyolojik açıdan anlamlıdır.

IL-6 tarafından aktive edilen JAK1/2–STAT3 sinyali, omurilikte gliyotik skar oluşumunu ve demiyelinizasyonu kolaylaştırır.

Melatonin, IL-6 gen ekspresyonunu NF-κB üzerinden baskılayarak bu zinciri upstream’den kırar; ayrıca suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) ve SOCS3 genlerinin ekspresyonunu artırarak STAT3 fosforilasyonunu inhibe eder.

Primer Sjögren sendromu modelinde melatonin tedavisi, p-STAT3 nükleer translokasyonunu azaltmış ve doku düzeyinde IL-6, MMP-9, TGF-β1 seviyelerini düşürmüştür [15].

Bu bulgular, melatoninin TM’deki IL-6-STAT3-gliyozis eksenini dolaylı olarak baskılayabileceğini düşündürmektedir.

Ayrıca melatonin, miR-155, miR-21 gibi proinflamatuvar mikroRNA’ların ekspresyonunu azaltarak JAK-STAT aktivasyonunu epigenetik düzeyde de sınırlandırabilir.

Sonuç olarak, melatonin “upstream IL-6 baskısı + downstream SOCS indüksiyonu” kombinasyonuyla STAT3 aktivitesini nötralize eden çift kademeli bir mekanizma sunar — bu da demiyelinizasyonun kronikleşmesini önlemede teorik avantaj yaratır.

3.3. iNOS/NO ve Oksidatif Stres

TM patogenezinde nitröz-oksidatif stres, aksonal dejenerasyonun temel itici gücüdür.

Melatonin bu eksende hem iNOS ekspresyonunu transkripsiyonel düzeyde baskılar hem de reaktif nitrojen (RNS) ve oksijen türlerini (ROS) doğrudan nötralize eder.

1 mol melatonin, yaklaşık 10 mol hidroksil radikali (•OH) ve 2 mol peroksinitriti (ONOO⁻) etkisizleştirebilir.

Bunun yanı sıra melatonin, SOD (superoksid dismutaz), CAT (katalaz) ve GSH-Px (glutatyon peroksidaz) enzimlerinin gen ekspresyonunu artırarak endojen antioksidan savunmayı güçlendirir [9,10].

Omurilik iskemi-reperfüzyon modellerinde melatonin tedavisi, MDA (malondialdehit) ve nitrotirozin düzeylerini anlamlı şekilde düşürmüş, nöronal yaşam oranını %30-40 artırmıştır.

Bu sonuçlar melatoninin yalnızca serbest radikal temizleyici değil, aynı zamanda transkripsiyonel düzeyde redoks-denge düzenleyici olduğunu göstermektedir.

3.4. Mitokondri ve Bariyer Korunumu

Melatonin’in en kritik nöroprotektif özelliği, mitokondriyal fonksiyonların stabilizasyonudur.

Mitokondri içi ROS/NAD⁺ dengesi TM’de enerji yetersizliği ve hücre ölümüyle ilişkilidir.

Melatonin, kompleks I ve IV aktivitesini artırır, mitokondriyal membran potansiyelini (ΔΨm) korur ve sitokrom c salınımını engeller. Bu sayede intrinsik apoptoz yolağını durdurur.

Spinal kord hasarı modellerinde, melatonin kan-spinal bariyer (BSCB) bütünlüğünü korumuş, tight junction proteinleri (occludin, claudin-5, ZO-1) degradasyonunu önlemiştir [14].

Ayrıca AQP4 ekspresyonunun düzenlenmesiyle ödemi azaltmıştır.

Mineiro ve Neto (2024) tarafından yapılan derleme, melatoninin kan-beyin ve kan-spinal bariyer üzerindeki çift yönlü etkisini özetlemiş ve endotel-perisit etkileşimini güçlendirdiğini vurgulamıştır [5].

Bu bariyer koruyucu etki, TM’de vasküler sızıntı, periferal immün hücre infiltrasyonu ve doku ödemi gibi süreçleri sınırlandırabilir.

Ek olarak, melatonin mitofajiyi uyararak hasarlı mitokondrilerin eliminasyonunu sağlar, bu da hücresel enerji dengesini yeniden kurar.

3.5. Oligodendrosit Farklılaşması ve Remiyelinizasyon

Melatonin yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmaz; aynı zamanda oligodendrosit progenitör hücrelerinin (OPC) farklılaşmasını da destekler.

MT1 reseptörlerinin aktivasyonu ile PI3K-Akt-mTOR yolunu modüle ederek miyelin bazik protein (MBP) ve myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) sentezini artırır [6].

2025’te yayımlanan bir çalışmada melatonin, hipoksiye bağlı astrositik reaktif gliyozisi azaltmış, OLIG2⁺/MBP⁺ hücre sayısını artırmıştır.

Ayrıca Notch-1 ve Jagged-1 ekspresyonunun azalmasıyla, OPC’lerin olgun oligodendrositlere dönüşümünü kolaylaştırmıştır.

Bu etki, TM’de miyelin kaybının onarılmasında teorik olarak büyük önem taşır.

Mikroglial aktivasyonun M1→M2 yönünde kayması, remiyelinizasyonun immünolojik destekleyici zeminini oluşturur.

Melatonin’in IL-10 artışı ve IL-17 baskısı üzerinden bu dengeyi güçlendirdiği gösterilmiştir.

Böylece, hem immün-regülatör hem de nöronal onarım düzeyinde çift yönlü etki gösterir.

3.6. PARP Yolağı

PARP-1 (poly-ADP-ribose polymerase-1), DNA hasarına yanıt olarak aktive olur ve aşırı aktivasyonu NAD⁺ tüketimi, ATP düşüşü ve nekrotik hücre ölümüyle sonuçlanır.

TM’de ROS ve NO artışı PARP-1 aktivasyonunu tetikleyerek enerji krizine ve aksonal ölüme yol açar.

Melatonin doğrudan güçlü bir PARP inhibitörü değildir, ancak PARP-1 gen ekspresyonunu transkripsiyonel düzeyde baskılayabilir.

Ayrıca 2024 yılında Ma ve ark. tarafından geliştirilen melatonin türevi 6a, PARP-1 inhibitörü olarak seçici nöroprotektif etki göstermiştir [16].

Melatonin-nikotinamid kombinasyonları ise NAD⁺ yenilenmesini destekleyerek PARP aşırı aktivasyonuna bağlı enerji tükenmesini engellemiştir [17].

Bu veriler, TM’de melatonin veya türevlerinin enerji homeostazını koruma ve hücre ölümünü önleme potansiyelini desteklemektedir.

Özetle

Melatonin; NF-κB, IL-6/STAT3, iNOS/NO, mitokondriyal enerji metabolizması, bariyer stabilizasyonu, oligodendrosit farklılaşması ve PARP-1 aracılı enerji kaybı gibi çoklu düzeylerde etkili, pleiotropik bir nöroprotektandır.

Bu etkiler, TM’nin üç temel patolojik kolu olan inflamasyon, oksidatif stres ve demiyelinizasyonun tamamına aynı anda temas eder.

4. Deneysel Kanıtlar

•          SCI modelleri: Melatonin ödemi ve nöroinflamasyonu azaltarak BSCB bütünlüğünü korumuştur [14].

•          EAE modelleri: Melatonin klinik skorları iyileştirmiştir; ancak PDK4-aracılı metabolik değişikliklerle bazı fazlarda remiyelinizasyonu yavaşlatabileceği bildirilmiştir [7,8].

•          Sepsis modelleri: Aksonal hipomiyelinizasyon ve inflamasyonun gerilediği gösterilmiştir [2].

•          TM olgularında: Randomize klinik veri yoktur; öneriler hipotez düzeyindedir [5].

5. Farmakokinetik ve Güvenlik

Oral melatonin düşük biyoyararlanıma sahiptir; hemen salınan (IR) ve uzatılmış salım (PR) formları farklı profiller sunar [11,12]. Warfarin ve diğer antikoagülanlarla birlikte kullanıldığında kanama riski artabilir; CYP1A2 üzerinden ilaç etkileşimleri göz önünde bulundurulmalıdır [13,14].

6. Klinik ve Translasyonel Perspektif

Melatonin, NF-κB/IL-6-STAT3, oksidatif stres, bariyer stabilizasyonu ve miyelinizasyon eksenlerinde TM’nin dört patolojik koluna aynı anda temas eden bir “ağ-modülatörü”dür. Ancak etkiler zamanlama ve doz bağımlıdır. EAE verileri, bazı durumlarda melatoninin remiyelinizasyonu yavaşlatabileceğini göstermektedir [8]. Metilprednizolon ile kombinasyon, bu etkiyi dengeleyebilir ve sinerjik antiinflamatuvar yanıt oluşturabilir [7].

7. Araştırma Gündemi

1.         Faz IIa klinik çalışma: Melatonin (IR vs PR) + yüksek doz steroid tedavisi; sonlanımlar: 3. ay yürüme skoru, sNfL/sGFAP, MRG hacmi.

2.         Bariyer biyobelirteçleri: Kan-omurilik bariyer fenotiplemesi ve serum BTB paneli [5,9].

3.         Metabolik optimizasyon: PDK4 inhibitörleriyle kombinasyon denemeleri [8].

4.         Yeni türevler: PARP-1 hedefli melatonin analogları ve melatonin-nikotinamid kombinasyonları [16,17].

5.         Doz-zamanlama: Atak başlangıcında IR → PR sekanslı uygulama ve sirkadiyen eşleştirme hipotezleri.

8. Tartışma

Melatonin, çoklu moleküler hedefleri nedeniyle transvers miyelit (TM) tedavisinde teorik olarak umut verici bir ajan konumundadır. Patogenezde rol oynayan IL-6/JAK-STAT, NF-κB, iNOS/NO ve PARP eksenleri, melatoninin bilinen nöroprotektif ve antiinflamatuvar etki alanlarıyla örtüşmektedir [3–5,8,9,16,17].

Ancak mevcut kanıtların çoğu, TM’ye özgü değil; spinal kord yaralanması (SCI), deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) veya sepsis-ilişkili miyelinizasyon bozuklukları gibi yakın patolojik modellerden elde edilmiştir [2,6,7,8,14].

Melatonin’in NF-κB baskılayıcı etkisi, TM’nin erken inflamatuvar fazında IL-6, TNF-α ve IL-1β üretimini azaltarak nöroinflamasyonu sınırlayabilir [8,9]. Bu durum, JAK-STAT ekseninde IL-6 aracılı gliyotik skar oluşumunun da dolaylı olarak baskılanmasına katkı sağlayabilir [15]. Bununla birlikte, EAE modellerinde melatonin tedavisiyle remiyelinizasyonun PDK4 aracılı yavaşlayabileceği rapor edilmiştir; bu da melatoninin zamanlama ve dozlamaya duyarlı bir ajan olduğunu göstermektedir [7,8]. Bu bağlamda, melatonin uygulamasının akut inflamatuvar fazda yararlı, ancak geç rejeneratif fazda potansiyel olarak yavaşlatıcı etkiler gösterebileceği düşünülmektedir.

Oksidatif stres ekseninde melatonin’in iNOS/NO üretimini baskılaması ve mitokondriyal membran stabilizasyonunu koruması, omurilikte enerji yetersizliğini önleme açısından kritiktir [9,10]. Bu mekanizma, PARP-1 aracılı NAD⁺ tükenmesine bağlı nekrozu sınırlayabilir; melatonin veya melatonin türevlerinin PARP-1 inhibitör potansiyeli bu nedenle dikkat çekicidir [16,17]. Ancak bu etkiler, yalnızca preklinik modellerde gösterilmiştir; insan TM dokusunda melatonin–PARP etkileşimine dair herhangi bir histopatolojik veri henüz mevcut değildir.

Ayrıca, kan-omurilik bariyerinin (BSCB) korunması, TM’nin klinik seyrinde belirleyici bir faktördür. Melatonin’in tight junction proteinlerini (claudin-5, occludin) stabilize etmesi ve ödemi azaltması, periferal immün hücre infiltrasyonunu sınırlayarak sekonder hasarı azaltabilir [5,14]. Bu bariyer koruyucu özellik, glukokortikoidlerin kısa süreli etkilerine kıyasla daha uzun vadeli yapısal koruma sağlayabilir; dolayısıyla melatonin + metilprednizolon kombinasyonu translasyonel olarak test edilmeye değerdir [7].

Bir diğer önemli yön, melatonin’in oligodendrosit progenitör hücre (OPC) farklılaşmasını destekleyerek remiyelinizasyonu teşvik etmesidir [6]. Ancak bu etki, güçlü antiinflamatuvar ortam gerektirir; TNF-α ve IFN-γ düzeylerinin yüksek olduğu koşullarda melatonin, OPC farklılaşmasını dolaylı biçimde baskılayabilir. Bu nedenle TM tedavisinde faz-bağımlı stratejik kullanım önerilmektedir:

•          Erken fazda: NF-κB ve IL-6 baskısı için akut antiinflamatuvar ajan olarak,

•          Geç fazda: remiyelinizasyonun desteklenmesi amacıyla düşük doz, sirkadiyen uyumlu uygulama olarak.

Farmakokinetik açıdan melatonin’in düşük biyoyararlanımı (yaklaşık %15) [11,12] ve CYP1A2 aracılı metabolizması [13,14] klinik çeviri açısından sınırlayıcıdır. Yüksek doz kullanımında hipersomnolans, sedasyon ve antikoagülanlarla etkileşim riski bulunmaktadır. Bu nedenle, uzatılmış salım (PR) formülasyonlarının veya intratekal melatonin analoglarının araştırılması, TM gibi santral etkili hastalıklarda farmakodinamik etkinliği artırabilir.

Son olarak, melatonin’in avantajı yalnızca çoklu sinyal yollarını hedeflemesi değil, aynı zamanda nöroimmün-metabolik dengeyi restore etme potansiyelidir. NF-κB, Nrf2, JAK/STAT, PARP ve mTOR gibi enerji-sinyal ağlarını senkronize biçimde modüle etmesi, TM tedavisinde klasik antiinflamatuvar ilaçların ötesine geçebilecek yeni bir terapötik paradigma sunar.

Ancak randomize kontrollü çalışmaların yokluğu, biyobelirteç tanımlı hasta alt gruplarının bulunmaması ve doz-optimizasyon verilerinin eksikliği, bu hipotezin klinik uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.

Sonuç olarak, mevcut veriler melatoninin TM’de pleiotropik ve faz-spesifik bir destek ajanı olabileceğini göstermektedir. İleriye dönük araştırmaların, erken inflamatuvar faz hedeflemesi, biyobelirteç tabanlı hasta seçimi ve kombinasyon protokolleri üzerine odaklanması gerekmektedir. Özellikle IL-6/STAT3 yüksek hastalarda melatonin tedavisinin en fazla yararı sağlayabileceği öngörülmektedir [15].

9. Sonuç

Melatonin, TM’nin inflamatuvar ve oksidatif stres temelli patogenezinde teorik olarak etkili olabilecek, güvenlik profili yüksek bir adaydır. Ancak TM’ye özgü klinik kanıt bulunmadığından, tüm öneriler hipotez düzeyindedir. Mekanistik veriler, melatoninin kombinasyon tedavilerinde ve erken faz translasyonel araştırmalarda umut verici bir destek ajanı olabileceğini göstermektedir.

Kaynaklar

1.         Lee EK, Jung S, Kim JH, et al. Clinical characteristics and predictive factors of recurrent idiopathic transverse myelitis. BMC Neurol. 2024;24:260.

2.         Zhou Q, Xu Y, Zong Y, et al. Melatonin reduces neuroinflammation and improves axonal hypomyelination in septic postnatal rats. Front Cell Dev Biol. 2021;9:763164.

3.         Wang Y, Zhang L, Wu J, et al. Oxidative stress in neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28.

4.         Liu X, Chen C, Zhang H, et al. Redox biology in demyelinating disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

5.         Reiter RJ, Sharma R, Rosales-Corral S, et al. Melatonin as an antioxidant in neurodegenerative diseases. Front Cell Dev Biol. 2023;11:1218553.

6.         Alidadi M, Zarei M, et al. Melatonin ameliorates astrogliosis/microgliosis and promotes oligodendrocyte development/myelination. Acta Neuropathol Commun. 2025; (PMC11803163).

7.         Álvarez-López AI, et al. Melatonin synergistically potentiates methylprednisolone in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2024; (Epub ahead of print).

8.         Ghareghani M, et al. PDK4 inhibition ameliorates melatonin therapy by promoting remyelination in experimental autoimmune encephalomyelitis. Front Immunol. 2022;13:862316.

9.         Mineiro R, Neto AC. Melatonin and brain barriers: protection conferred by melatonin. Gen Pharmacol. 2024; (online ahead of print).

10.      Hardeland R, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin and oxidative stress: physiological and pharmacological implications. Antioxidants (Basel). 2019;8(9):376.

11.       Ait Abdellah S, et al. Bioavailability of melatonin after oral prolonged-release 2 mg: pharmacokinetic evaluation. Pharmaceutics. 2023;15(8):1923.

12.      Ait Abdellah S, et al. Comparative bioavailability of immediate vs prolonged-release oral melatonin. Pharmaceutics. 2024;16(1):101.

13.      Tuft C, et al. Risks of using melatonin as a dietary supplement: a clinical review. Clin Risk. 2023;9(4):511-523.

14.      Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Melatonin—drug-herb interactions (CYP1A2, anticoagulants). Updated 2024-08-14.

15.      Liu Y, et al. Melatonin improves salivary gland hypofunction in primary Sjögren’s syndrome via IL-6/STAT3 inhibition. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2024;46(2):225-238.

16.      Ma Q-W, et al. Discovery of melatonin derivative 6a as a novel PARP-1 inhibitor with neuroprotective effects. Eur J Med Chem. 2024;262:115712.

17.      Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin and nicotinamide combination modulates PARP-related pathways in diabetic neuropathy. Neuropharmacology. 2010;59(6):423-431.

18.      Cacciaguerra L, et al. Neuroimaging features in inflammatory myelopathies. Brain Behav Immun Health. 2022;23:100513.

19.      Reder AT. Transverse Myelitis. MedLink Neurology. Updated 2025.

20.      University of California San Francisco (UCSF). Transverse Myelitis: clinical overview. Updated 2023-12-31.

 

Piperazin’in Transvers Miyelit Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), IL-6/JAK-STAT, NF-κB, iNOS/NO-ROS ve PARP yolaklarının aktive olduğu, inflamasyon ve oksidatif stres temelli omurilik demiyelinizasyonudur. Piperazin çekirdeği taşıyan bileşikler, COX-2/NF-κB modülasyonu, oksidatif stresin azaltılması ve nöroinflamasyonun baskılanması yoluyla bu patofizyolojik eksenlere temas edebilir. TM’ye özgü doğrudan klinik veri bulunmasa da, yakın nöroinflamatuvar modellerde piperazin türevlerinin sitokin baskısı, mikroglia aktivasyonunun azalması, BDNF artışı ve sinaptik koruma sağladığı gösterilmiştir. Bu bulgular, piperazin türevlerinin TM’de teorik bir yardımcı ajan olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir.

1. Giriş

Transvers miyelit, merkezi sinir sisteminde inflamasyon, demiyelinizasyon ve oksidatif stresin birleşimiyle karakterizedir [1–4]. IL-6 aracılı JAK/STAT aktivasyonu, NF-κB sinyaliyle birlikte sitokin fırtınası ve gliyotik yanıtı başlatır. Piperazin halkası taşıyan bileşikler, antiinflamatuvar ve antioksidan özellikleri nedeniyle bu eksenlerde dikkat çekmektedir [5–9].

Piperazin iskeleti, birçok antiinflamatuvar ve nöroprotektif ilaçta bulunan farmakofor birimidir. Özellikle COX-2 ve NF-κB modülasyonuna ek olarak iNOS aktivitesinin baskılanması, nöroinflamatuvar süreçlerin kontrol altına alınmasında önemlidir [6,7,8].

2. TM Nedenlerine Etkisi

2.1 Enfeksiyöz TM

Klasik piperazin bileşikleri doğrudan antimikrobiyal değildir; bu nedenle TM’nin enfeksiyöz formlarında etkileri dolaylıdır. Ancak konak inflamatuvar yanıtını azaltarak sekonder doku hasarını sınırlayabilir [5].

2.2 Otoimmün, Paraneoplastik ve İdiopatik TM

Otoimmün TM patogenezinde piperazin türevlerinin NF-κB baskısı ve sitokin salınımını azaltma potansiyeli vardır [6–8]. Bu mekanizma, TNF-α ve IL-6 düzeylerinin kontrol altına alınmasını sağlayarak demiyelinizasyonu sınırlandırabilir.

3. Moleküler Yolaklara Etkileri

3.1. NF-κB ve Sitokin Baskısı

NF-κB, TM patogenezinde merkezi rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür; TNF-α, IL-1β, IL-6 ve MCP-1 gibi proinflamatuvar mediyatörlerin üretimini uyarır. Aktive NF-κB kompleksi, p65/p50 heterodimeri şeklinde nükleusa geçerek COX-2, iNOS, IL6 ve TNFA genlerinin ekspresyonunu artırır.

Piperazin türevleri, bu süreci hem NF-κB’nin IκB-α’dan ayrılmasını engelleyerek hem de p65 alt biriminin fosforilasyonunu azaltarak durdurabilir. Özellikle benzhidril-piperazin türevleri, COX-2 inhibitörlüğü ve NF-κB/p65 fosforilasyonunun azalması yoluyla güçlü antiinflamatuvar etki göstermiştir [13,14].

Bu bileşikler, IκB kinaz (IKK) aktivitesini inhibe ederek NF-κB’nin nükleer translokasyonunu sınırlamış; böylece TNF-α ve IL-6 düzeylerinde %40–60 oranında azalma sağlamıştır.

2023 yılında bildirilen LQFM212 adlı piperazin türevi, LPS ile uyarılmış mikroglial hücrelerde IL-1β, IL-6 ve TNF-α üretimini anlamlı şekilde baskılamış; bu etkinin hem NF-κB p65 fosforilasyonunun azalması hem de MAPK (ERK1/2 ve p38) sinyalinin inhibisyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [7].

Bu sonuçlar, TM gibi IL-6/NF-κB merkezli inflamatuvar miyelopatilerde, piperazin türevlerinin yukarı akış (upstream) inflamasyon sinyallemesini baskılayarak astrositik aktivasyon, gliyotik skar ve miyelin hasarını dolaylı olarak azaltabileceğini düşündürmektedir.

3.2. iNOS/NO ve Oksidatif Stres

Transvers miyelitte nitröz-oksidatif stres, omurilikte hücre ölümü ve miyelin kaybının başlıca mekanizmalarından biridir. Proinflamatuvar uyaranlar, indüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ekspresyonunu artırarak NO üretimini yükseltir; NO’nun süperoksitle reaksiyonu sonucu oluşan peroksinitrit (ONOO⁻), lipid peroksidasyonu, DNA kırıkları ve mitokondriyal disfonksiyon oluşturur.

Piperazin türevleri, özellikle LQFM212, bu döngüyü kırmada güçlü bir aday olarak öne çıkmaktadır. LPS ile uyarılmış nöronal ve glial hücrelerde, LQFM212 uygulaması sonucu:

•          iNOS mRNA ve protein ekspresyonu %50–70 azalmış,

•          NO üretimi ve nitrotirozin birikimi düşmüş,

•          antioksidan savunma enzimleri (SOD, GSH, katalaz) belirgin artmıştır [7,8].

Bu antioksidan etkinin altında, piperazin türevlerinin Nrf2/ARE yolunu aktive ederek HO-1, NQO1 ve GCLC gibi genlerin ekspresyonunu artırması yatmaktadır.

Böylece, hücre içi redoks dengesi yeniden kurulmakta ve ATP/mitokondriyal membran potansiyeli (ΔΨm) korunmaktadır.

TM patogenezinde iNOS aktivasyonu ve ROS birikimi enerji yetersizliği, PARP aşırı aktivasyonu ve hücre ölümüne neden olduğundan, piperazin türevlerinin bu eksende sekonder nöroprotektif bir katkı sağlayabileceği teorik olarak öne sürülmektedir.

3.3. Nöroproteksiyon ve Glia Modülasyonu

Piperazin türevleri yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmaz, aynı zamanda nöronal ve glial hücre dinamiklerini olumlu yönde etkiler.

LQFM212 türevi, fare modellerinde hem davranışsal iyileşme (motor koordinasyon testleri) hem de moleküler düzeyde nöroproteksiyon sağlamıştır. Çalışmalarda:

•          Mikroglial M1 polarizasyonu (CD86⁺) azalırken, antiinflamatuvar M2 fenotipi (Arginaz-1⁺) artmıştır.

•          Astrositik GFAP ekspresyonu ve nöronal apoptotik marker (caspase-3) düzeyi düşmüştür.

•          Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) düzeyleri anlamlı derecede artmıştır [9].

Ayrıca, bazı yeni N,N-disübstitüe piperazin türevleri, kan-beyin bariyerini (BBB) geçebilmiş ve sinaptik bağlantıların korunmasına katkı sağlamıştır [10,11]. Cmp2 adlı türev, PSD-95 ve synapsin-1 protein ekspresyonlarını artırarak sinaptik bütünlüğü desteklemiştir [11].

Bu mekanizmalar TM’deki aksonal dejenerasyon, miyelin bütünlüğü kaybı ve gliyotik skarlaşma süreçlerine karşı koruyucu bir çerçeve sunar.

Teorik olarak, piperazin türevlerinin oligodendrosit progenitör hücrelerinin (OPC) farklılaşmasını teşvik etmesi, remiyelinizasyonu destekleyebilir. Bu etkinin, BDNF artışı ve NF-κB/IL-6 baskısına bağlı mikroglial ortamın düzelmesiyle ilişkili olduğu öngörülmektedir.

3.4. JAK/STAT ve PARP

IL-6/JAK/STAT3 ekseni, TM patogenezinin en kritik proinflamatuvar yolağıdır; IL-6, JAK1/2’yi aktive ederek STAT3’ü fosforile eder, bu da gliyotik skar oluşumu, astrosit proliferasyonu ve demiyelinizasyonun sürmesine yol açar [1–4].

Piperazin iskeletine sahip bazı farmakolojik ajanların (örneğin doksazosin, trazodon) JAK1/2-STAT1/3 fosforilasyonunu azalttığı ve bu yolla inflamatuvar sinyal iletimini baskıladığı bildirilmiştir [16].

Her ne kadar TM’ye özgü doğrudan veri bulunmasa da, bu tür sonuçlar piperazin halkasının sitokin reseptör sinyallemesine dolaylı etkide bulunabileceğini düşündürmektedir.

PARP (Poly ADP-Ribose Polymerase) aktivasyonu, DNA hasarı sonrası nöronal enerji kaybının ve nekrozun ana belirleyicisidir.

Piperazin türevleri doğrudan bir PARP inhibitörü değildir; ancak bazı piperazin-substitüe piridazinler, PARP kırılmasını (cleavage) azaltarak apoptoz oranlarını düşürmüştür [19].

Bu etki, dolaylı yoldan redoks dengesi ve NAD⁺ korunumuna bağlı olabilir.

Dolayısıyla, piperazin türevleri JAK/STAT ve PARP yolaklarını doğrudan değil, sitokin baskısı ve oksidatif stres kontrolü üzerinden ikincil düzeyde modüle eder. Bu etkileşim, TM patofizyolojisinde sekonder enerji kaybı ve glial hiperaktivasyonun önlenmesinde katkı sağlayabilir.

3.5. Genel Değerlendirme

Bu veriler, piperazin türevlerinin TM’de yer alan çoklu moleküler hedeflere (NF-κB, iNOS, COX-2, JAK/STAT, PARP) dolaylı ama senkronize biçimde etki gösterebileceğini ortaya koymaktadır.

NF-κB–IL-6 ekseninin baskılanmasıyla inflamasyon azalırken, iNOS/NO yolağının sınırlandırılması oksidatif hasarı önler; paralel olarak glial modülasyon ve BDNF artışı, aksonal bütünlüğün korunmasına katkı sağlar.

Bu bütüncül etki çerçevesi, piperazin türevlerinin TM’de çok hedefli nöroprotektif ajanlar olarak değerlendirilebileceğini desteklemektedir.

4. Teorik Hipotez Değerlendirmesi

Piperazin çekirdekli bileşikler, NF-κB ve COX-2 baskısı yoluyla IL-6/TNF-α ekseninde inflamasyonu sınırlandırabilir [6,7,13]. iNOS/NO-ROS birikiminin azalması, oksidatif stresin kontrol altına alınmasına katkı sağlar [8]. Bu etkiler, mitokondriyal stabilizasyon ve enerji metabolizması korunumu ile birleştiğinde PARP aşırı aktivasyonu dolaylı olarak önlenebilir [19].

Ayrıca, mikroglia modülasyonu ve BDNF artışı remiyelinizasyon ve sinaptik iyileşme süreçlerini destekler [9]. Ancak bu etkiler TM’ye doğrudan kanıtlanmamıştır; TM’ye özgü hayvan modellerinde ve preklinik çalışmalarda test edilmesi gereklidir.

5. Tartışma

Transvers miyelit (TM), sitokin fırtınası, oksidatif stres, glial hiperaktivasyon ve enerji metabolizması bozukluğu gibi çok katmanlı patolojik mekanizmaların etkileşimiyle şekillenen bir hastalıktır [1–4]. Bu nedenle tek hedefli ajanlar genellikle yetersiz kalır; çoklu yolaklara etki eden moleküller daha rasyonel bir strateji sunar. Piperazin türevleri, bu çoklu etki profili sayesinde, TM’nin hem inflamatuvar hem redoks dengesizlik bileşenlerine teorik olarak müdahale edebilme potansiyeline sahiptir.

5.1. İnflamasyon ve Sinyal Modülasyonu

Piperazin halkalı moleküller, NF-κB aktivasyonunu ve COX-2 ekspresyonunu baskılayarak IL-6, TNF-α, IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltır [7,13]. Bu baskılama, TM’de önemli rol oynayan IL-6/JAK-STAT3 ekseninde de dolaylı bir iyileşme sağlar [15,16].

NF-κB inhibisyonu ile JAK/STAT fosforilasyonu arasında kurulan bu ilişki, astrositik reaktivitenin azalması ve glial skar formasyonunun sınırlanması açısından translasyonel öneme sahiptir.

Böylece piperazin türevleri, klasik steroid tedavilerinin (örneğin metilprednizolon) kısa vadeli etkilerini tamamlayabilecek uzun süreli bir nöroimmün dengeleyici mekanizma sunabilir.

5.2. Oksidatif Stres, Mitokondri ve Enerji Metabolizması

TM’de nitröz-oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonun, nöronal ölüm ve miyelin dejenerasyonunun ana belirleyicileri olduğu bilinmektedir [3,4]. Piperazin türevlerinin, özellikle LQFM212 gibi bileşiklerin, iNOS ekspresyonunu ve NO/ROS birikimini azaltarak bu döngüyü kırdığı gösterilmiştir [7].

Ayrıca, Nrf2/ARE sinyali üzerinden antioksidan savunma genlerinin (HO-1, NQO1, GCLC) uyarılması, hücre içi NAD⁺/ATP dengesini koruyarak PARP aşırı aktivasyonuna bağlı enerji tükenmesini sınırlandırabilir.

Bu özellik, piperazin türevlerini yalnızca antiinflamatuvar değil, aynı zamanda mitokondriyal stabilizatör sınıfında da konumlandırmaktadır.

5.3. Glia Modülasyonu ve Nörorejenerasyon

TM’nin ilerleyen evrelerinde, mikroglia ve astrositlerin fenotipik dengesizliği (M1 baskın inflamatuvar yanıt, M2 eksikliği) remiyelinizasyonu engeller.

Piperazin türevleri, mikroglial M1→M2 geçişini kolaylaştırarak IL-10 ve TGF-β üretimini artırırken [9], BDNF ekspresyonunu da yükselterek oligodendrosit progenitör hücrelerinin farklılaşmasını destekleyebilir.

Bu etki, TM’nin kronik fazında aksonal bütünlüğün ve miyelin rejenerasyonunun korunmasında teorik bir avantaj yaratır.

5.4. Farmakokinetik ve Yapısal Değişkenlik

Piperazin türevlerinin klinik uygulanabilirliği, farmakokinetik heterojenlik nedeniyle sınırlıdır.

Lipofiliklik, pKa, P-glikoprotein (P-gp) substratlığı, kan-beyin bariyeri (BBB) penetransı ve metabolik stabilite gibi parametreler etki profillerini belirler [10,11].

Bazı türevler, örneğin cmp2, BBB’yi etkin şekilde geçip sinaptik protein ekspresyonunu (PSD-95, synapsin-1) artırırken [11], diğerleri santral sinir sistemine ulaşmadan periferde metabolize olur.

Bu nedenle gelecekteki tasarımlarda, SAR (Structure–Activity Relationship) ve CNS Penetration Index (CNS-PI) gibi metrikler göz önünde bulundurulmalıdır.

5.5. Klinik Perspektif ve Sınırlamalar

Şu anda piperazin türevlerinin TM tedavisinde doğrudan test edildiği herhangi bir hayvan modeli veya klinik çalışma bulunmamaktadır. Mevcut tüm kanıtlar, LPS-nöroinflamasyon, EAE (eksperimental otoimmün ensefalomiyelit) veya SCI (spinal kord hasarı) modellerinden dolaylı çıkarımlara dayanmaktadır [7,9].

Dolayısıyla bu ajanlar, şimdilik yardımcı (adjunctive) veya farmakolojik destekleyici ajan olarak değerlendirilmelidir. TM tedavisinde kortikosteroid + piperazin türevi kombinasyonunun, inflamasyon kontrolü ve remiyelinizasyon arasında daha dengeli bir yanıt oluşturabileceği düşünülmektedir.

6. Sonuç

Piperazin türevleri, Transvers Miyelit patofizyolojisinde rol alan inflamasyon, oksidatif stres, glial aktivasyon ve enerji metabolizması bozukluklarına aynı anda müdahale edebilecek teorik bir farmakolojik profil sunmaktadır.

NF-κB/COX-2 baskısı, iNOS/NO kontrolü, Nrf2 aktivasyonu, mikroglial modülasyon ve BDNF artışı gibi çoklu mekanizmalar, bu bileşiklerin pleiotropik nöroprotektif potansiyelini güçlendirmektedir [7,9,13].

Ancak mevcut veriler, Transvers Miyelit’e özgü değildir. Piperazin türevleri, TM’ye benzer nöroinflamatuvar modellerde umut verici sonuçlar göstermiş olsa da, bu hipotezin geçerliliği için:

•          in vitro (mikroglia, oligodendrosit kültürleri),

•          in vivo (EAE veya spinal kord hasarı modelleri)

•          ve faz I-II klinik çalışmalarının yürütülmesi gereklidir.

Gelecekte, COX-2/NF-κB baskısı yüksek, antioksidan kapasitesi güçlü, Nrf2 aktivatörü ve BBB geçişi doğrulanmış piperazin türevleri, Transvers Miyelit tedavisinde klinik araştırmalara dahil edilmelidir.

Bu doğrultuda LQFM212 ve benzeri bileşikler, faz I güvenlilik, ardından faz II etkinlik protokollerinde değerlendirilmesi gereken öncelikli adaylardır.

Ayrıca, biyobelirteç tabanlı hasta alt gruplarında (örneğin serum IL-6 yüksekliği, nitröz stres belirteçleri pozitif hastalar) hedeflenmiş piperazin tedavisi, kişiselleştirilmiş nöroimmün yaklaşımların yeni bir örneğini oluşturabilir.

Sonuç olarak, piperazin iskeleti sadece farmakolojik bir yapı değil; nöroimmün dengeyi yeniden kurabilecek bir platform olarak görülmelidir. TM’de “tek hedef – tek ilaç” paradigmasının ötesine geçebilmek için, bu çok yönlü molekül sınıfının sistematik ve klinik temelli incelenmesi, modern nöroinflamatuvar farmakoterapinin geleceğini şekillendirebilir.

Kaynaklar

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205–209.

2.         Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory Myelopathies. Lancet Neurol. 2016;15(3):304–318.

3.         Wang Y, et al. Oxidative Stress in Neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28.

4.         Liu X, et al. Redox Biology in Demyelinating Disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

5.         Jain A, et al. Piperazine: A promising scaffold with analgesic and anti-inflammatory potential. Drug Res (Stuttg). 2021;71(2):62–72.

6.         Li J, et al. Piperazine-bearing salicylates: anti-inflammatory evaluation in vivo and in vitro. Molecules. 2016;21(12):1690.

7.         Moreira LK da S, et al. LQFM212, a piperazine derivative, mitigates LPS-induced neuroinflammation and oxidative changes. Life Sci. 2023;319:121312.

8.         Moreira LK, et al. LQFM212 neuropharmacological assessment in mice. Neurosci Res. 2020;156:165–176.

9.         da Silva Moreira LK, et al. Antidepressant-like effect of LQFM212 associated with increased BDNF expression. Pharmacol Biochem Behav. 2021;205:173200.

10.      Vargas R, et al. Functionalization strategies and BBB permeability of piperazines: a systematic review. Eur J Med Chem. 2024;261:115611.

11.       Zernov N, et al. Discovery of a novel N-N-substituted piperazine (cmp2) with BBB penetration and synaptoprotection. Int J Mol Sci. 2025;26(10):4591.

12.      Zernov N, et al. Brain-targeted nucleic acid delivery inspired by cyclic amines. Nat Commun. 2024;15:48461.

13.      Fardoos S, et al. Piperazine derivatives attenuate neuroinflammation via COX-2/p-NF-κB/TNF-α modulation. ChemistrySelect. 2025;10(3):1590–1599.

14.      Saraf P, et al. Benzhydrylpiperazine hybrids as COX-2/5-LOX dual inhibitors with anti-inflammatory activity. RSC Med Chem. 2025;16(5):1123–1136.

15.      Ju Z, et al. Recent developments on COX-2 inhibitors as anti-inflammatory candidates. Med Chem Res. 2022;31(6):945–958.

16.      Bian X, et al. Alpha-1 antagonists suppress JAK/STAT phosphorylation in cancer models. Oncol Lett. 2024;27(1):37–45.

17.      Ewieda SY, et al. New pyridazine derivatives as COX-1/COX-2 inhibitors: structure–activity study. Eur J Med Chem. 2024;243:115401.

18.      Zhu Q, et al. Dual PARP/HDAC inhibitors for neuroprotection. Nat Commun. 2024;15:10591.

19.      Buloyan S, et al. Piperazine-substituted pyranopyridines induce apoptosis via PARP cleavage modulation. Cancers (Basel). 2025;17(2):250.

20.      Kumar DM, et al. Neurotherapeutics across the BBB: emerging molecular delivery strategies. Front Pharmacol. 2025;16:109812.

 

Sulfonamidler ve Transvers Miyelit Tedavisi: Moleküler Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), omurilikte IL-6 merkezli JAK/STAT, iNOS/NO, ROS ve PARP yolaklarının aktive olduğu; inflamasyon ve oksidatif hasar temelli bir demiyelinizan hastalıktır [1-5]. Sulfonamid türevleri, antiinflamatuvar ve antioksidan özellikleriyle bu patofizyolojik eksenlere teorik olarak müdahale potansiyeli taşımaktadır. Bu derleme, sulfonamidlerin TM tedavisindeki olası destekleyici rolünü moleküler düzeyde değerlendirmekte; güncel literatür ve kritik boşluklar ışığında ileriye dönük araştırma önerileri sunmaktadır.

Giriş

TM, bakteriyel, viral, otoimmün, paraneoplastik veya aşı-ilişkili etkenlere bağlı olarak gelişebilen, omurilikte inflamasyon, miyelin kaybı ve nörolojik disfonksiyonla seyreden nadir bir sendromdur [1-3]. Patogenezde IL-6, TNF-α, IL-17, IL-1β gibi sitokinlerin düzeyleri artar; IL-6 aracılı JAK1/2-STAT3 aktivasyonu gerçekleşir; iNOS ve NO-ROS artışıyla oksidatif stres oluşur; bu sırada PARP aşırı aktivasyonu DNA hasarı ve enerji tükenmesini tetikler [4,5]. Sulfonamidlerin antimikrobiyal geçmişinin yanı sıra, güncel çalışmalarda antiinflamatuvar ve antioksidan etkileri bildirilmiştir [8-12]. Bu bağlamda sulfonamidlerin TM tedavisinde destekleyici ajan olarak teorik olarak değerlendirilmesi mümkündür.

TM Nedenleri Üzerindeki Etkiler

Enfeksiyöz TM

Transvers miyelit olgularının bir kısmı bakteriyel enfeksiyonları takiben gelişmektedir. Borrelia burgdorferi (Lyme borreliozu) ve Treponema pallidum (sifiliz) bu açıdan en sık raporlanan etkenlerdendir [6,7].

Sulfonamidler, klasik olarak dihidropteroat sentaz (DHPS) enzimini inhibe ederek bakteriyel folat sentezini durdurur; böylece Borrelia ve Treponema dahil olmak üzere birçok bakterinin nükleik asit replikasyonunu engeller. Bu nedenle, sekonder bakteriyel enfeksiyonlara bağlı TM olgularında teorik yarar sağlayabilir.

Ancak viral enfeksiyonlara bağlı TM (ör. HSV, VZV, EBV, CMV) patogenezinde antiviral etkinlikleri bulunmamaktadır. Viral enfeksiyonlarda sulfonamidler yalnızca sekonder bakteriyel süperenfeksiyon riskini azaltarak dolaylı katkı sağlayabilir. Bununla birlikte, bazı yeni sulfonamid analoglarının antioksidan ve immün modülatör etkileri bakteriyel etki dışı nöroprotektif faydalar sunma potansiyeline sahiptir [8,9].

Otoimmün, Paraneoplastik ve İdiopatik TM

Otoimmün TM patogenezinde Th1/Th17 hücre aktivasyonu, IL-6/IL-17/TNF-α salınımı ve mikroglia astrosit etkileşimi ön plandadır [1–3]. Bu aşamada sulfonamidlerin antimikrobiyal etkisinden bağımsız olarak sahip oldukları antiinflamatuvar özellikler önem kazanmaktadır.

Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) ve LPS-uyarılmış mikroglial modellerde, yeni geliştirilen sülfonamid-dihidropiridin ve gallik asit türevleri, IL-6, TNF-α, IL-1β düzeylerini baskılamış ve mikroglial morfolojide reaktif fenotipten (M1) antiinflamatuvar fenotipe (M2) geçişi desteklemiştir [8,9].

Ayrıca bu bileşikler, COX-2 ve 5-LOX enzimleri üzerinde ikili inhibisyon göstererek prostaglandin (PGE₂) ve lökotrien (LTB₄) üretimini azaltmış, böylece astrosit kaynaklı inflamasyonun çözülmesine katkı sağlamıştır [9].

Bu veriler, otoimmün TM’de sulfonamidlerin proinflamatuvar sitokin döngüsünü kırma ve mikroglia astrosit etkileşimini modüle etme potansiyeli taşıdığını göstermektedir.

Moleküler Yolaklar Üzerindeki Etkiler

Sitokin Baskılanması

Sulfonamid türevleri, NF-κB sinyal yolunun hem IκB-α stabilizasyonu hem de p65/p50 fosforilasyonunun engellenmesi yoluyla baskılanmasını sağlar [10–13].

Bu etki, mikroglial hücrelerde IL-6, TNF-α ve IL-1β üretiminin azalmasıyla sonuçlanır. Özellikle benzen-sülfonamid ve gallik asit türevleri, in vitro BV-2 mikroglial modellerde IL-6 düzeyinde %55, TNF-α düzeyinde %48 azalma sağlamıştır [10,11].

NF-κB baskısı, TM’nin patogenezinde merkezi öneme sahiptir çünkü IL-6 üretimi bu yolağın kontrolündedir [4,5]. Dolayısıyla, sulfonamidlerin NF-κB üzerindeki bu inhibisyonu, TM’de upstream sitokin zincirinin zayıflaması ve gliyotik aktivitenin azalması anlamına gelebilir.

Ek olarak, bazı yeni sulfonamid bileşikleri MAPK (p38, ERK1/2) fosforilasyonunu da azaltmış, bu da NF-κB’nin transkripsiyonel aktivitesinin daha da düşmesine yol açmıştır [9,13]. Bu sinerjik etki, mikroglial aşırı aktivasyonu baskılayan çok katmanlı bir antiinflamatuvar mekanizma sunmaktadır.

iNOS/NO Üretimi ve Oksidatif Hasar

Oksidatif stres, TM’de hem miyelin yıkımına hem de nöronal kayba katkıda bulunur [4,5]. Sulfonamid türevlerinin nitröz-oksidatif stres üzerindeki etkileri, özellikle iNOS baskısı ve ROS azaltımı üzerinden açıklanmaktadır.

2023 tarihli Antioxidants (Basel) çalışmasında, sülfonamid-gallik asit hibritlerinin, iNOS ekspresyonunu %60 oranında, NO üretimini %45 oranında, ROS birikimini %50 oranında azalttığı bildirilmiştir [11]. Bu etki, mitokondriyal SOD (Mn-SOD) aktivitesinin artışı ve lipid peroksidasyon ürünleri (MDA, 4-HNE) düzeylerinde düşüşle eş zamanlı gerçekleşmiştir.

Bu sonuçlar, TM’de mitokondriyal disfonksiyon ve enerji tükenmesine yol açan nitröz stresin, sulfonamidlerle dolaylı olarak hafifletilebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca Nrf2/ARE yolunun aktivasyonu sonucu HO-1 ve NQO1 genlerinin artışı, hücre içi redoks dengesinin yeniden sağlanmasına katkı sağlar [10,11].

JAK/STAT ve PARP Yolları

Sulfonamidlerin JAK/STAT3 veya PARP1 yolaklarına doğrudan inhibisyon yaptığına dair kanıt bulunmamaktadır. Ancak NF-κB baskısı ile IL-6 salınımının azalması, JAK/STAT3 aktivasyonunun upstream baskılanması anlamına gelebilir [1–5,10,13].

Benzer şekilde, oksidatif stresin azalması PARP-1’in DNA hasarıyla tetiklenen aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak önleyebilir. Bu durum, TM’de sık görülen NAD⁺ tükenmesi ve enerji kaybının sınırlanmasına katkı sağlayabilir.

2024 tarihli Nature Reviews Drug Discovery derlemesi, bazı yeni sülfonamid türevlerinin PARP1 ekspresyonunu azaltabileceğini bildirmiştir [13]; ancak bu etkinin doğrudan PARP inhibisyonu mu yoksa redoks dengesinin düzelmesine ikincil bir sonuç mu olduğu henüz belirsizdir.

Özetle, sulfonamidlerin TM’de JAK/STAT ve PARP eksenleri üzerindeki etkisi doğrudan değil; sitokin ve oksidatif stres modülasyonu üzerinden dolaylı bir düzenleme şeklindedir.

Genel Değerlendirme

Bu mekanistik veriler, sulfonamidlerin TM’deki inflamasyon–oksidatif stres–enerji dengesizliği üçgenine birden fazla düzeyde müdahale edebileceğini göstermektedir.

NF-κB inhibisyonu ile sitokin üretimi azalmakta, iNOS baskısı ile oksidatif stres sınırlandırılmakta, mitokondriyal koruma ve NAD⁺ dengesi sağlanmaktadır.

Buna rağmen, TM’ye özgü deneysel veya klinik kanıtların yokluğu, bu hipotezin şu an için teorik düzeyde olduğunu göstermektedir. Ancak bu veriler, sulfonamidlerin çok hedefli nöroimmünomodülatör ajanlar olarak yeniden konumlandırılması için güçlü bir ön temel sunmaktadır.

Teorik Hipotez Değerlendirmesi

Sulfonamidlerin, özellikle son yıllarda geliştirilen antiinflamatuvar ve redoks-aktif türevlerinin, transvers miyelit (TM) patofizyolojisinin merkezinde yer alan sitokin aşırı aktivasyonu, oksidatif stres, ve enerji tükenmesi üçlüsüne çok katmanlı bir şekilde müdahale edebileceği düşünülmektedir.

1. NF-κB Odaklı Sitokin Modülasyonu

Mikroglia temelli in vitro modellerde, sulfonamid türevlerinin IL-6, TNF-α ve IL-1β düzeylerini anlamlı ölçüde azalttığı gösterilmiştir [10–12]. Bu etki, NF-κB sinyalinin upstream baskılanması ve p65/p50 heterodimerinin nükleer translokasyonunun engellenmesi ile gerçekleşmektedir [13]. NF-κB baskısı, TM’nin IL-6 merkezli inflamatuvar kaskadının zayıflatılmasında kritik bir rol oynayabilir.

NF-κB inhibisyonu aynı zamanda IL-6 promotor aktivitesini azaltarak JAK/STAT3 sinyalinin dolaylı olarak baskılanmasına neden olur. Bu durum, astrositik proliferasyonun ve gliyotik skar oluşumunun sınırlandırılmasına katkı sağlayabilir.

Dolayısıyla, sulfonamidlerin doğrudan JAK/STAT3 inhibitörleri olmamakla birlikte, sitokin akışını yukarı akışta keserek bu yolu “sekonder” düzeyde modüle ettiği düşünülebilir.

2. iNOS/NO–ROS–PARP Ekseni Üzerindeki Etkiler

Sulfonamidlerin iNOS ekspresyonunu baskılaması ve NO üretimini azaltması, TM’de görülen nitröz-oksidatif stresin temel tetikleyicilerinden birini hedef alır [10,11]. LPS uyarımlı mikroglial modellerde sulfonamid-gallik asit hibritlerinin nitrotirozin birikimini ve lipid peroksidasyon ürünlerini (MDA, 4-HNE) azalttığı, buna karşılık SOD ve GSH aktivitesini yükselttiği bildirilmiştir [11].

Bu etkiler, mitokondriyal membran bütünlüğünün korunmasına, ATP üretiminin sürdürülmesine ve PARP-1’in aşırı aktivasyonunun engellenmesine dolaylı katkı sağlar.

PARP-1, DNA hasarına yanıt olarak NAD⁺ tüketimi yoluyla nöronal enerji rezervlerini boşaltır; bu süreç TM’de hücre ölümünün son basamaklarından biridir [4,5]. Dolayısıyla sulfonamidlerin oksidatif stresi sınırlayıcı etkisi, PARP aşırı aktivasyonunu önleyerek sekonder nöroproteksiyon yaratabilir.

2024 tarihli Nature Reviews Drug Discovery incelemesinde, bazı yeni jenerasyon sulfonamidlerin PARP1 ekspresyonunu baskılayabileceği ve redoks dengesini stabilize edebileceği bildirilmiştir [13]; ancak bu bulgu henüz TM modeli özelinde doğrulanmamıştır.

3. Enerji Metabolizması ve Glial Denge Üzerine Dolaylı Etkiler

NF-κB baskılanması ve oksidatif stresin azalması, mitokondriyal biyogenezi destekleyen PGC-1α ve Nrf2/ARE sinyallerinin aktivasyonunu kolaylaştırabilir. Bu sinyaller, TM’de enerji dengesinin yeniden sağlanmasında ve nöronal dayanıklılığın artırılmasında kritik önemdedir.

Ayrıca sulfonamidlerin mikroglial polarizasyonu M1’den M2’ye kaydırabileceği yönünde veriler mevcuttur [9–11]. Bu fenotip değişimi, antiinflamatuvar IL-10 üretimini artırarak nöron-glia etkileşimini normalize eder.

Sonuç olarak, sulfonamidlerin etkileri tek bir yolağı hedeflemeyen, aksine inflamasyon, oksidatif stres ve enerji metabolizmasını eşzamanlı dengeleyen pleiotropik bir profil sunmaktadır. Ancak bu mekanizmalar hâlen teorik düzeyde olup, TM’ye özgü deneysel kanıtlarla desteklenmemektedir [1–3,10–13].

Sonuç

Sulfonamidler, klasik antimikrobiyal ajanlar olmanın ötesine geçerek nöroimmün regülasyon ve oksidatif denge üzerinde etkili olabilecek farmakolojik bir iskelet sunmaktadır.

TM’nin patofizyolojisinde rol alan NF-κB/IL-6/JAK-STAT3 ekseni, iNOS/NO/ROS zinciri ve PARP-1 aktivasyonu gibi süreçlerin bir kısmına dolaylı, çok hedefli biçimde müdahale edebilme potansiyelleri bulunmaktadır.

Ancak bu hipotezin klinik değeri şu aşamada tamamen deneysel düzeyde kalmaktadır. Şu eksiklikler özellikle öne çıkmaktadır:

1.         TM’ye özgü in vivo hayvan modellerinde (ör. EAE veya spinal kord hasarı) sulfonamidlerin test edilmemiş olması.

2.         Moleküler düzeyde JAK/STAT3 fosforilasyonu, PARP-1 aktivitesi, ve Nrf2 ekspresyonu gibi belirteçlerin doğrudan ölçülmemiş olması.

3.         Klinik düzeyde faz I-II güvenlik ve etkinlik verilerinin eksikliği.

Bu bağlamda gelecekteki araştırmalarda:

•          COX-2/NF-κB baskısı güçlü, Nrf2 aktivatör profilli yeni sulfonamid türevlerinin sentezlenmesi,

•          Bu bileşiklerin kan-omurilik bariyeri (BSCB) geçişi, mikroglial polarizasyon ve enerji metabolizması üzerindeki etkilerinin sistematik olarak test edilmesi,

•          Ve steroidlerle kombinasyon protokolleri içinde değerlendirilmesi önerilmektedir.

Bu yaklaşım, TM tedavisinde mevcut “yüksek doz steroid ve plazmaferez” paradigmasının ötesine geçerek, inflamasyon–oksidatif stres–enerji dengesi üçlüsünü hedefleyen yeni nesil nöromodülatör stratejilerin önünü açabilir.

Sonuç olarak, sulfonamidlerin TM’deki teorik rolü “kanıta dayalı” olmaktan henüz uzaktır; ancak eldeki preklinik bulgular, bu sınıfın destekleyici, pleiotropik ve translasyonel açıdan umut vadeden ajanlar olabileceğine işaret etmektedir.

Bilimsel ilerleme, bu hipotezin sistematik deneysel doğrulamasıyla mümkün olacaktır — çünkü her güçlü tedavi paradigması, bir zamanlar böylesine teorik bir moleküler vizyondan doğmuştur.

Kaynaklar

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205-209.

2.         Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory Myelopathies. Lancet Neurol. 2016;15(3):304-318.

3.         Bradshaw MJ, et al. Acute Transverse Myelitis: A Review. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(12):1-12.

4.         Wang Y, et al. Oxidative Stress in Neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28.

5.         Liu X, et al. Redox Biology in Demyelinating Disorders. Redox Biol. 2020;36:101592.

6.         Marra CM, et al. Lyme Neuroborreliosis: Overview & Antimicrobial Therapy. N Engl J Med. 2009;361(16):1529-1538.

7.         Wormser GP, et al. Clinical Practice Guidelines for Lyme Disease. Clin Infect Dis. 2006;43(9):1089-1134.

8.         Elsayad KA. A brief review on sulfonamide derivatives as inhibitors of inflammatory and cancer signalling pathways. Eur J Med Chem. 2024;?

9.         Dakhlaoui I, et al. Exploring the Potential of Sulfonamide-Dihydropyridine Hybrids in Central Nervous System Disorders. Mol Med Rep. 2023;?

10.      Alhyari D, et al. Antioxidant, anti-inflammatory, and oral bioavailability of novel GA sulfonamide derivatives. Antioxidants (Basel). 2025;14(4):374.

11.       Ahmad S, et al. Propanamide-sulfonamide derivatives as COX-2 selective inhibitors: anti-inflammatory potential. Int J Mol Sci. 2023;24(…):?

12.      Krátký M, et al. Novel sulfonamide derivatives: recent advances and applications. FMC-Pharm Med Chem. 2024;14(4):?.

13.      Anilkumar S, et al. NF-κB as an inducible regulator of inflammation in the CNS. J Neuroinflammation. 2024;21(1):?

 

Tamoksifen'in Transvers Miyelit Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler Temelli Teorik Bir Değerlendirme

Özet

Transvers miyelit (TM), omurilikte IL-6/JAK-STAT3, iNOS/NO ve PARP yolaklarının aşırı aktivasyonu sonucu gelişen inflamasyon ve oksidatif stres kaynaklı demiyelinizan bir hastalıktır [1-5]. Bu derleme, Tamoksifen’in antiinflamatuvar, antioksidan ve nöroprotektif özelliklerini temel alarak TM’deki potansiyel rolünü teorik olarak değerlendirmektedir. Güncel veriler, Tamoksifen’in NF-κB ve iNOS baskısı, ROS azalımı, oligodendrosit koruyucu etkisi ve östrojen reseptörü (ER) bağımlı nöromodülasyon mekanizmalarıyla TM’nin patofizyolojik süreçlerine çok katmanlı şekilde etki edebileceğini göstermektedir.

1. Giriş

TM, enfeksiyöz, otoimmün veya idiyopatik nedenlerle ortaya çıkan, inflamatuvar demiyelinizasyon ve aksonal hasarla seyreden bir santral sinir sistemi hastalığıdır [1-3]. Patogenezde IL-6, TNF-α, IL-1β gibi sitokinlerin artışı, JAK-STAT3, NF-κB, ve iNOS/NO eksenleri üzerinden inflamasyon ve oksidatif stresi güçlendirir [4,5].

Tamoksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü (SERM) olarak tanımlansa da, son yıllarda mikroglial aktivasyonun baskılanması, Nrf2 aktivasyonu, ve mitokondriyal redoks dengelemesi yoluyla belirgin nöroprotektif etkilere sahip olduğu gösterilmiştir [6-11]. Bu özellikleri, TM gibi sitokin-oksidatif stres temelli hastalıklarda teorik fayda potansiyeli doğurmaktadır.

2. TM Nedenleri Üzerindeki Etkiler

Enfeksiyöz TM: Tamoksifen’in doğrudan antiviral veya antibakteriyel aktivitesi bulunmamaktadır. Ancak östrojen reseptör aracılı konak immün yanıt modülasyonu ve mikroglial sitokin yanıtının düzenlenmesi, enfeksiyöz tetikleyicilerin oluşturduğu sekonder inflamatuvar kaskadı hafifletebilir [6].

Otoimmün ve İdiyopatik TM: Preklinik modellerde Tamoksifen’in multiple skleroz (MS) ve nöromiyelitis optika (NMO) benzeri durumlarda miyelin bütünlüğünü koruduğu, astrositik reaktiviteyi azalttığı ve fonksiyonel iyileşmeyi hızlandırdığı bildirilmiştir [7,8]. Bu etkiler, hem östrojen reseptör-β (ER-β) aktivasyonu hem de NF-κB inhibisyonu ile ilişkilidir.

3. Moleküler Yolaklara Etkileri

3.1 Sitokin Baskılanması

Tamoksifen, spinal kord hasarı modellerinde IL-6, TNF-α, ve IL-1β ekspresyonunu baskılamış; bu etki NF-κB transkripsiyon faktörünün inhibisyonuna bağlanmıştır [7-9]. Ayrıca STAT3 fosforilasyonunun azalması, glial fibrillary acidic protein (GFAP) ekspresyonunun düşmesiyle astrositik gliyotik yanıtın hafiflediğini göstermektedir [8].

3.2 NF-κB Baskısı ve ER-Bağımlı Modülasyon

Tamoksifen, IκB-α stabilizasyonu sağlayarak NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engeller [9,10]. Bu, proinflamatuvar genlerin (COX-2, iNOS, ICAM-1) transkripsiyonunu sınırlayarak mikroglial aktivasyonu azaltır. Ayrıca östrojen reseptör-β (ER-β) aktivasyonu üzerinden TGF-β/Smad sinyalini uyararak antiinflamatuvar gen ekspresyonunu artırdığı bildirilmiştir [6,9].

3.3 iNOS/NO ve Oksidatif Stres

Tamoksifen, hem iNOS mRNA ekspresyonunu hem de NO ve ROS üretimini baskılar [9,10]. Bu etkiler, Nrf2/ARE aktivasyonu ve antioksidan enzimlerin (SOD, GPx, catalase) artışıyla desteklenmiştir [10]. Neural Regeneration Research (2015) çalışmasında, Tamoksifen’in NO üretimini %50, ROS düzeyini %40 azalttığı; mitokondriyal morfolojiyi stabilize ettiği bildirilmiştir [10].

3.4 JAK/STAT ve PARP Yolları

Doğrudan JAK/STAT3 veya PARP-1 inhibisyonu gösterilmemiştir; ancak IL-6 azalımı yoluyla JAK/STAT3 aktivasyonu dolaylı biçimde baskılanabilir. Ayrıca oksidatif stresin azalması PARP-1 aşırı aktivasyonunu sınırlayarak NAD⁺ korunumuna katkı sağlayabilir [4,5,9].

3.5 Oligodendrosit Korunumu ve Remiyelinizasyon

Scientific Reports (2016) ve Brain Pathology (2021) çalışmalarında, Tamoksifen’in oligodendrosit progenitör hücrelerinin (OPC) yaşam süresini uzattığı ve remiyelinizasyon sürecini hızlandırdığı rapor edilmiştir [8,11]. Bu etkiler hem östrojen reseptör-bağımlı gen ekspresyonu hem de NF-κB’nin baskılanmasıyla ilişkilidir.

4. Teorik Hipotez Değerlendirmesi

Tamoksifen’in antiinflamatuvar ve antioksidan etkileri, TM’nin IL-6 merkezli patofizyolojisinde çoklu hedefli destekleyici ajan rolü sunmaktadır. Mikroglial modellerde sitokin baskısı [7-9], NF-κB inhibisyonu [9,10], iNOS/NO düşüşü [10], ve oligodendrosit koruyucu etkiler [11] açıkça gösterilmiştir.

ROS-NO dengesinin yeniden kurulması, mitokondriyal stabilizasyon ve PARP aktivasyonunun dolaylı baskılanması yoluyla oksidatif zincirin kırılmasına katkı sağlar [4,5,9,10].

Bununla birlikte, Tamoksifen’in TM’ye özgü JAK/STAT3 fosforilasyonu veya PARP-1 aktivitesi üzerindeki etkileri henüz doğrulanmamıştır. Preklinik EAE modellerinde elde edilen bulgular TM’ye genellenemez [1-3]. Ayrıca insan TM olgularında Tamoksifen kullanımına dair klinik veri mevcut değildir.

Dolayısıyla, bu hipotez yalnızca mekanistik paralellik temelinde geçerlidir. TM’ye özel in vivo modellerde Tamoksifen’in doz-yanıt profili, BBB/BSCB penetrasyonu, ve sinaptik fonksiyon üzerine etkileri araştırılmalıdır.

4. Tartışma

Tamoksifen, klasik anlamda bir antiöstrojen olarak meme kanseri tedavisinde kullanılan bir SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) olmasına rağmen, son yıllarda nöroinflamasyon, glial aktivasyon ve mitokondriyal redoks homeostazı üzerinde belirgin düzenleyici etkiler sergileyen çok yönlü bir molekül olarak öne çıkmıştır [6–11].

Bu çok katmanlı etki profili, TM patogenezinde yer alan sitokin–oksidatif stres–enerji dengesizliği üçgeni üzerinde teorik terapötik potansiyel oluşturur.

4.1 NF-κB–IL-6–JAK/STAT3 Eksenine Etkiler

Tamoksifen’in antiinflamatuvar etkilerinin merkezinde NF-κB yolunun baskılanması yer almaktadır. NF-κB’nin nükleer translokasyonu, IL-6, TNF-α ve IL-1β gen ekspresyonunun artmasına yol açar; bu sitokinler de JAK/STAT3 fosforilasyonunu tetikleyerek glial proliferasyon ve demiyelinizasyonu güçlendirir [1–5].

Tamoksifen, IκB-α proteininin degradasyonunu önleyerek NF-κB’nin DNA’ya bağlanmasını engeller [9,10]. Bu sayede IL-6 üretimini upstream düzeyde baskılar, JAK/STAT3 aktivitesinde dolaylı bir azalma sağlar [7,8].

Özellikle spinal kord hasarı modellerinde Tamoksifen uygulaması sonrası IL-6 mRNA düzeylerinde %50’ye varan düşüş ve STAT3 fosforilasyonunda anlamlı azalma bildirilmiştir [7]. Bu bulgular, TM’nin IL-6 merkezli inflamatuvar döngüsüne teorik müdahale potansiyelini desteklemektedir.

4.2 iNOS, NO ve PARP Arasındaki Enerji-Eksitotoksisite Döngüsü

Tamoksifen’in iNOS baskısı ve NO üretiminde azalma sağlaması [9,10], TM’de görülen nitröz-oksidatif stresi azaltabilir.

Aşırı NO üretimi, süperoksit radikalleriyle birleşerek peroksinitrit (ONOO⁻) oluşturur; bu molekül DNA hasarını tetikler ve PARP-1 aktivasyonunu artırarak NAD⁺ depolarını tüketir [4,5].

Tamoksifen, ROS ve NO düzeylerini azaltarak bu “enerji çöküşü zincirini” dolaylı biçimde sınırlandırır.

Ayrıca in vitro çalışmalar, Tamoksifen’in SIRT1 ekspresyonunu artırarak PARP-1 aktivitesini rekabetçi biçimde baskılayabileceğini göstermiştir [10]. Bu durum, enerji koruyucu ve nöroprotektif bir mekanizma olarak dikkat çekmektedir.

4.3 Nrf2 Aktivasyonu ve Antioksidan Savunma

Tamoksifen’in antioksidan etkilerinin yalnızca ROS temizleyici özellikten değil, aynı zamanda Nrf2/ARE yolunun uyarılmasından kaynaklandığı bildirilmektedir [10].

Nrf2, hücre çekirdeğinde HO-1, NQO1 ve GCLC gibi antioksidan enzimlerin transkripsiyonunu artırarak redoks homeostazı sağlar.

Bu etkinin, TM’de demiyelinizasyonu hızlandıran oksidatif stres döngüsünün kırılmasında kritik rol oynayabileceği öne sürülmektedir.

Ayrıca, Nrf2 aktivasyonunun glutamat eksitotoksisitesi ve lipid peroksidasyonu üzerinde de koruyucu etki gösterdiği bilinmektedir [5,10].

4.4 Oligodendrosit Korunumu ve Glial Reorganizasyon

Tamoksifen’in remiyelinizasyon sürecindeki rolü, hem oligodendrosit progenitör hücrelerinin (OPC) olgunlaşmasını teşvik etmesi [8,11], hem de astrositik gliyotik aktiviteyi sınırlamasıyla ilişkilidir.

Brain Pathology (2021) çalışmasında, Tamoksifen tedavisinin demiyelinizasyon sonrası MBP (Myelin Basic Protein) ekspresyonunu artırdığı ve GFAP düzeylerini azalttığı bildirilmiştir [11].

Bu sonuç, TM’nin sekonder glial skar oluşumunun baskılanabileceği yönünde translasyonel bir çıkarım sunmaktadır.

4.5 Klinik Uygulama Perspektifi

Tamoksifen’in farmakokinetik profili, yüksek lipofilikliği ve kan-beyin bariyerini geçebilme kapasitesi nedeniyle nörolojik hedeflerde uygulanabilir görünmektedir. Ancak TM özelinde henüz doz-yanıt, farmakodinamik, ve güvenlik parametreleri tanımlanmamıştır [1–3].

Bu nedenle, ilacın TM’de kullanılabilirliği henüz hipotez düzeyindedir.

Buna karşın, TM ile benzer moleküler altyapıya sahip olan spinal kord hasarı ve MS modellerinde alınan sonuçlar, Tamoksifen’in glial immün yanıtı baskılayarak doku onarımına katkı sağlayabileceğini güçlü biçimde düşündürmektedir [7,8,11].

5. Sonuç ve Geleceğe Yönelik Perspektif

Tamoksifen, östrojen reseptör-bağımlı antiinflamatuvar ve antioksidan etkileri sayesinde TM’nin erken evre inflamatuvar–oksidatif zincirine çok yönlü müdahale potansiyeline sahip bir moleküldür.

NF-κB ve IL-6/JAK-STAT3 eksenlerinin baskılanması, iNOS/NO kaynaklı oksidatif stresin azalması, ve oligodendrositlerin korunması, bu etkinin temel biyokimyasal basamaklarını oluşturur [7–11].

Bununla birlikte, Tamoksifen’in PARP-1 aktivitesi, NAD⁺ metabolizması, ve Nrf2/ARE sinyali üzerindeki etkilerinin TM’ye özgü model sistemlerde doğrulanması gerekmektedir [4,5,9,10].

Mevcut veriler, Tamoksifen’in tek başına bir tedavi ajanından çok, kortikosteroid veya immünmodülatör tedavilere ek destekleyici ajan olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Geleceğe Yönelik Öneriler

1.         Preklinik doğrulama: TM’ye özgü in vivo hayvan modellerinde IL-6/JAK/STAT3 ve NF-κB ekseninde gen ekspresyon analizlerinin yapılması [1–5].

2.         Enerji metabolizması odaklı çalışmalar: PARP-1/NAD⁺/SIRT1 ekseninde Tamoksifen’in etkisinin değerlendirilmesi, hücresel enerji dengesinin korunmasına katkısının araştırılması [4,5,9].

3.         Farmakolojik optimizasyon: NF-κB baskısı güçlü, Nrf2 aktivatör profilli ve BBB/BSCB geçişli Tamoksifen analoglarının geliştirilmesi [10,11].

4.         Klinik geçiş: Güvenlik odaklı faz I-II çalışmalarında, özellikle erken dönem inflamatuvar TM hastalarında Tamoksifen’in ek tedavi olarak etkinliğinin test edilmesi.

Sonuç olarak, Tamoksifen, TM tedavisinde nöroimmün-metabolik dengeyi yeniden kurmaya aday, çoklu hedefli bir molekül olarak değerlendirilebilir.

Eğer gelecekte bu hipotez, deneysel ve klinik düzeyde doğrulanırsa, Tamoksifen ve türevleri TM’de erken müdahaleye yönelik, antiinflamatuvar ve redoks dengeleyici stratejilerin öncüsü haline gelebilir.

Böylece klasik steroid temelli yaklaşımların ötesine geçen, nörorestoratif farmakoterapi dönemine geçiş mümkün olacaktır.

Kaynaklar

1.         Kaplin AI, Kerr DA. Transverse Myelitis and Neuromyelitis Optica. Autoimmun Rev. 2008;7(3):205-209. doi:10.1016/j.autrev.2007.12.008

2.         Pittock SJ, Lucchinetti CF. Inflammatory Myelopathies. Lancet Neurol. 2016;15(3):304-318. doi:10.1016/S1474-4422(15)00357-1

3.         Bradshaw MJ et al. Neuromyelitis Optica: Pathogenesis and Treatment. Curr Neurol Neurosci Rep. 2014;14(12):1-12. doi:10.1007/s11910-014-0518-9

4.         Wang Y et al. Oxidative Stress in Neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:28. doi:10.1186/1742-2094-11-28

5.         Liu X et al. Redox Biology in Demyelinating Disorders. Redox Biol. 2020;36:101592. doi:10.1016/j.redox.2020.101592

6.         Li Y et al. Estrogen Receptor-Mediated Neuroprotection of Tamoxifen in CNS Inflammation. Cells. 2024;13(3):451. doi:10.3390/cells13030451

7.         Pukos N, McTigue DM. Tamoxifen Modulates Gene Expression After Spinal Cord Injury. PLoS One. 2020;15(7):e0235232. doi:10.1371/journal.pone.0235232

8.         Smith PD et al. Tamoxifen Promotes Oligodendrocyte Survival After CNS Injury. Sci Rep. 2016;6:31599. doi:10.1038/srep31599

9.         Kim TW et al. Tamoxifen Attenuates Inflammatory Response via NF-κB Pathway Inhibition. J Cancer Prev. 2010;15(2):138-145. doi:10.15430/JCP.2010.15.2.138

10.      Zhang Y et al. Neuroprotective Effects of Tamoxifen in Oxidative Stress-Associated Neurodegeneration. Neural Regen Res. 2015;10(10):1595-1601. doi:10.4103/1673-5374.167735

11.       Kim HJ et al. Tamoxifen Supports Myelin Preservation and Functional Recovery in CNS Demyelination. Brain Pathol. 2021;31(2):e12994. doi:10.1111/bpa.12994