BENİGN PAROKSİSMAL POZİSYONEL VERTİGONUN MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BENİGN PAROKSİSMAL POZİSYONEL VERTİGONUN MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Benign paroksismal pozisyonel vertigo, medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Cerium oxalate (1) 1x1, Ondansetron (2) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Benign paroksismal pozisyonel vertigo, medikal tedavisinde kullanılan ilaçlar ve dozları:

1-        İ – Cerium oxalate: 1x1 ….. 15 – 21 GÜN

2-        İ – Ondansetron: 1x1 ….. 15 – 21 GÜN

Benign paroksismal pozisyonel vertigo medikal tedavi protokolü özellikleri

1-        Tek günlerde; Cerium oxalate

2-        Çift günlerde; Ondansetron

3-        Tedavi süresi 1 - 1,5 ay gün kullanması uygun

4-        Tedavi başarı beklentisi: % 80 – 90

5-        Tedavi bittikten iki ay sonra gerekirse tam iyileşme için medikal tedavi protokolü aynen tekrar uygulanabilir Vertigo ilaç tedavisine destek tedaviler:

1-        Manuel tedavi iyi olur, 8 – 21 seans.

2-        Tıbbi Masaj: Doktor Teker Masaj Kremi iyi olur, 15 – 21 gün ve günde iki defa

3-        Proloterapi iyi olur; 5 – 12 seans

4-        Mezoterapi iyi olur; 10 seans 5- Postüral düzenleme iyi olur.

6-        Ozon terapi zararlı, önerilmez.

7-        Bitkisel tedavi geçerli değil.

8-        Mikrosirkülasyon faydalı olabilir

9-        Biyorezonans faydalı olabilir 10-Kupa - hacamat terapi geçerli değil

11-       Sülük terapi geçerli değil.

12-       Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

13-       Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

14-Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir

Benign Paroksismal Pozisyonel Vertigoda Geliştirilen Yeni Medikal Tedavi Kompozisyonunun Teorik Değerlendirmesi

1. BPPV’nin Klinik ve Patofizyolojik Temelleri

Benign Paroksismal Pozisyonel Vertigo (BPPV), iç kulaktaki otolit parçacıklarının (kristallerin) yarım daire kanallarına geçerek burada serbestçe hareket etmesi sonucu ortaya çıkar. Bu durum, baş pozisyonundaki değişikliklerle birlikte endolenf sıvısının anormal hareketine ve vestibüler sistemde yanlış algılanan denge sinyallerine neden olur. Sonuç olarak, kısa süreli ve ani başlayan baş dönmesi atakları görülür. BPPV, en sık karşılaşılan periferik vertigo nedenidir.

Tanı genellikle klinik bulgulara dayanır ve Dix–Hallpike testi gibi pozisyonel testlerle doğrulanır. Bu testler sırasında tipik olarak nistagmus ve hastada vertigo hissi tetiklenir. Tedavide ilk tercih edilen yöntem, otokonial partikülleri yeniden yerine yerleştirmeyi amaçlayan pozisyonel manevralardır (örneğin Epley veya Semont manevraları).

Ancak bazı hastalarda bu manevralar sırasında şiddetli baş dönmesi, mide bulantısı, kusma ve anksiyete gibi semptomlar gelişebilir. Bu durumda, medikal tedaviye başvurularak semptomların kontrol altına alınması gerekebilir. Özellikle bulantı ve kusmanın baskılanması, hastanın tedaviye uyumunu artırmak açısından önemlidir.

2.         Kompozisyon: Cerium Oxalate ve Ondansetron’un Kombine Kullanımı

2.1.     Cerium Oxalate

Cerium oxalate, tarihsel olarak bazı bulantı-kusma durumlarında kullanılmış bir metal tuzudur. Günümüzde klinik kullanımı nadirleşmiş olsa da, teorik olarak vestibüler sistemdeki iyonik dengeleri etkileyerek semptomatik rahatlama sağlayabileceği öne sürülmektedir. Aynı zamanda kalsiyum iyonlarıyla etkileşimi nedeniyle otolit hareketleri üzerinde dolaylı etkileri olabileceği varsayılmaktadır. Ancak bu etkiye dair mekanistik ya da klinik düzeyde doğrudan kanıt sınırlıdır.

2.2.     Ondansetron

Ondansetron, 5-HT3 reseptör antagonisti olarak bulantı ve kusmayı kontrol altına alan güçlü bir antiemetiktir. Vestibüler nükleusları etkileyen serotonerjik yollar üzerinde düzenleyici etkisi sayesinde, özellikle vestibüler kaynaklı bulantıların semptomatik kontrolünde etkili olabilir. BPPV atağı sırasında ya da manevra sonrası oluşabilecek refleksik bulantılar için fayda sağlaması beklenir.

2.3.     Uygulama Protokolü

Protokol kapsamında önerilen dozaj planı, alternatif gün uygulaması esasına dayanmaktadır. Buna göre, cerium oxalate yalnızca tek günlerde, ondansetron ise yalnızca çift günlerde uygulanmaktadır. Bu döngüsel uygulama stratejisi, her iki ajanın farmakodinamik etkilerinin çakışmadan ancak birbirini tamamlayacak şekilde organize edilmesini amaçlamaktadır.

Bu yaklaşımın temel avantajlarından biri, ilaç yükünü azaltarak olası kümülatif toksisitelerin önüne geçebilmesidir. Aynı zamanda semptom kontrolünün sürekliliği sağlanırken, organizmanın tolerans geliştirme riski de teorik olarak düşürülmüş olur. Ayrıca bu model, hastaların tedaviye olan uyumunu artırabilir; çünkü günlük tek doz uygulama ve ardışık olmayan ilaç kullanımı, özellikle yaşlı hastalar ya da eşlik eden polifarmasi durumlarında pratiklik sunar.

Tedavi süresi, hastalığın şiddetine, semptom süresine ve hastanın tedaviye verdiği yanıta göre değişkenlik göstermekle birlikte, ortalama 30 ila 45 gün (1–1,5 ay) olarak belirlenmiştir. Bu süre içerisinde otolitlerin yerleşimiyle ilişkili vestibüler düzensizliklerin azalması ve santral denge sisteminin adaptasyonu beklenmektedir.

Tedavi tamamlandıktan sonra, eğer semptomlarda nüks ya da tam düzelme sağlanamama durumu gözlemlenirse, iki aylık bir ara sonrasında aynı protokolün tekrar uygulanması önerilmektedir. Bu, tedaviye karşı gelişebilecek olası direnç mekanizmalarını bertaraf etmek ve vücudun yeniden ilaçlara duyarlılığını sağlamak amacıyla programlanmıştır.

Bu tip döngüsel ve ardışık tedavi stratejileri, başta kronik ya da rekürren seyirli vestibüler hastalıklarda olmak üzere, nörofizyolojik adaptasyon süreçlerini destekleyen ve minimal ilaç yüküyle maksimum terapötik fayda sağlamayı hedefleyen modern yaklaşımlarla uyum içindedir.

3. Teorik Avantajlar

•          Semptom Kontrolü:

Ondansetron’un güçlü antiemetik etkisi sayesinde, baş dönmesi sırasında sık görülen mide bulantısı ve kusma gibi semptomlar etkin şekilde kontrol altına alınabilir. Bu, özellikle hasta konforunun artırılması ve tedaviye uyumun sağlanması açısından büyük önem taşır. Ayrıca, semptomların hafifletilmesiyle birlikte hastaların günlük yaşam aktivitelerine daha hızlı dönebilmesi mümkün olur.

•          Yinelenebilirlik:

Tedavi protokolünün gerektiğinde tekrarlanabilir yapıda olması, özellikle tekrarlayıcı ya da kronik seyirli benign paroksismal pozisyonel vertigo (BPPV) olgularında önemli bir esneklik sunar. Bu, tedavi sürecinde standardizasyonu koruyarak güvenilir bir yaklaşım sağlar ve farklı zamanlarda gelişebilecek atakların yönetimini kolaylaştırır.

•          Minimal Doz Rejimi:

Ondansetron’un etkili farmakokinetik profili sayesinde günde tek dozluk kullanım yeterli olmakta, bu da tedaviye uyumu artırmaktadır. Minimal doz uygulaması, yan etki riskini azaltırken hastanın ilaca olan güvenini de destekler. Ayrıca, pratik dozlama şeması sayesinde özellikle yaşlı ya da çoklu ilaç kullanan hastalarda uygulanabilirliği artırır.

4. Bilimsel Sınırlılıklar ve Riskler

•          Yetersiz Mekanistik Kanıtlar

Cerium oxalate’ın BPPV’ye özgü terapötik etkileri ve biyolojik hedefleri ile ilgili mekanistik veriler hâlen yeterli değildir. Vestibüler sistemdeki iyon dengesine müdahale ettiği öne sürülse de, bu etki düzeyi, doz-yanıt ilişkisi ve etki süresi gibi parametrelerin preklinik modellerde ve moleküler düzeyde değerlendirilmesi gereklidir.

•          Semptomatik Tedavi Sınırı

Ondansetron, güçlü bir antiemetik etkisiyle bulantı ve kusmayı hafifletse de, BPPV'nin temel patofizyolojisi olan otolit yer değiştirmesi problemi üzerinde herhangi bir doğrudan çözümsel etkisi yoktur. Dolayısıyla protokol, hastanın semptomlarını kontrol altına alma odaklı olup, manifaktürel nedenle mücadele etmez.

•          Uzun Süreli Kullanımın Riskleri

Günlük kullanım süresi 1–1,5 ay olan bu protokolde, cerium bileşeninin uzun süreli maruziyeti, teorik olarak mukozal irritasyon (ağız ve mide mukozası) ve böbrek toksisitesi gibi riskleri içerebilir. Bu yüzden toksisite profili tam olarak tanımlanmamış bir ajan söz konusudur; bu durum, klinik kullanım öncesi güvenliği doğrulayan detaylı preklinik toksikoloji çalışmaları gerektirir.

•          Farmakokinetik ve Farmakodinamik Belirsizlikler

İki ajan arasındaki olası farmakokinetik etkileşimlerin belirsizliği; emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon süreçleri açısından dikkat edilmelidir. Bu durum, hem etkinlik hem güvenlik açısından potansiyel komplikasyon yaratabilir.

5. Sonuç ve Öneriler

Bu medikal kompozisyon, BPPV tedavisinde manevra temelli yaklaşımdan ziyade semptomatik desteğe odaklanan yenilikçi bir yaklaşımı temsil eder. Özellikle bulantı ve kusma gibi bireylerin yaşam kalitesini doğrudan etkileyen belirtilerde ondansetron’un etkinliği, klinik deneyimler ışığında kabul edilebilir düzeydedir. Ancak özellikle cerium oxalate’ın etkisini belirleyebilmek için daha kapsamlı preklinik ve mekanistik araştırmalara ihtiyaç vardır.

Klinik uygulamaya geçmeden önce önerilen adımlar:

1.         Hücre ve hayvan modeli çalışmaları: Cerium oxalate’ın vestibüler sistem

üzerindeki etkileri ve güvenlik profili açısından gerekli veriler sağlanmalıdır.

2.         Faz I güvenlik çalışmaları: Özellikle uzun süreli uygulamalarda, mukozal ve

renal spesifik parametreler yakından izlenerek öncü veriler elde edilmelidir.

3.         Faz II etkinlik ve dozlandırma çalışmaları: Protokolün etkili doz aralığını, tedavisüresi parametrelerini ve nüks oranlarını belirleyebilmek için kontrollü çalışmalara geçilmelidir.

4.         Manevra tedavisiyle kombinasyon çalışmalar: Protokol, Epley veya Semontmanevralarına eşlik edici bir tedavi olarak test edilmeli, etkinlik ve hasta uyumu açısından karşılaştırılmalıdır.

5.         Hasta seçimi ve alt grup analizi: Özellikle yaş, komorbidite (örneğin böbrekveya karaciğer yetersizliği) gibi faktörlere dayalı bireysel yanıt değerlendirilmelidir.

Bu doğrultu ile, geliştirilen medikal protokolün bilimsel temeli güçlendirilerek, translasyonel onkolojide olduğu gibi, translasyonel nörooftalmoloji/otorinolarengoloji alanına da özgün katkı sağlanabilir. Böylece hastaların semptom yükü azaltılmış, yaşam kalitesi artırılmış ve tedavi stratejileri daha kişiselleştirilmiş bir hale gelebilir.

 

Cerium Oxalate ve Ondansetron'un Benign Paroksismal Pozisyonel Vertigo (BPPV) Tedavisindeki Teorik ve Klinik Etkinliği: Literatür Temelli Bir Derleme

1.         Giriş

Benign Paroksismal Pozisyonel Vertigo (BPPV), baş pozisyonundaki değişikliklerle tetiklenen, tekrarlayıcı ve kısa süreli vertigo ataklarıyla karakterize en sık görülen periferik vestibüler bozukluktur. Mevcut tedavi protokolleri, Epley ve Semont gibi pozisyonel manevralara dayanmaktadır; ancak bu uygulamalar bazı hastalarda yetersiz kalabilmekte ya da semptomların tekrarlamasına yol açabilmektedir. Bu nedenle, medikal ajanların destekleyici rolü son yıllarda artan şekilde ilgi görmektedir. Bu derleme, Cerium oxalate ve Ondansetron moleküllerini BPPV tedavisinde teorik ve klinik açıdan değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

2.         Cerium Oxalate

2.1.     Teorik Temeller

Cerium oxalate, bazı eski kaynaklarda antiemetik etkisiyle tanımlansa da, günümüzdeki farmakolojik ilgisi daha çok cerium oksit nanoparçacıklarının (nanoceria) antioksidan kapasitesi üzerinedir. Nanoceria, Ce³⁺ ve Ce⁴⁺ redoks döngüsü sayesinde reaktif oksijen türlerini (ROS) etkisiz hale getirme yeteneğine sahiptir. Bu redoks davranışı, mitokondriyal fonksiyonların korunmasına, hücresel enerji dengesinin sürdürülmesine ve oksidatif hasarın önlenmesine katkı sağlar [1,2]. Teorik olarak, vestibüler sistemdeki yaşlanma ve dejeneratif süreçlere karşı koruyucu bir etki oluşturabilir.

2.2.     Oksidatif Stres ve Enflamasyon

Nanoceria formundaki cerium tuzları, oksidatif stresin başlatıcısı olan ROS'u temizleyerek hücre içi sinyal yollarında düzenleme yapabilir. IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin düzeylerini azalttığı, çeşitli hayvan modellerinde gösterilmiştir. Bu özellikler, inflamatuvar süreçlerin baskılanması ve apoptozun geciktirilmesi yoluyla nöroprotektif bir etki sağlayabilir [3]. Vestibüler epiteldeki hücrelerin yaşlanma süreciyle birlikte maruz kaldığı inflamatuvar stresin bu yolla azaltılabileceği öne sürülmektedir.

2.3.     Kalsiyum Homeostazı

Otokonial kristallerin stabilitesinde kalsiyum homeostazı belirleyici rol oynamaktadır. Cerium’un iyonik özellikleri ve kalsiyum benzeri yapısı nedeniyle, kalsiyum iyonlarının biyoyararlanımını dolaylı etkileyebileceği teorisi bulunmaktadır. Özellikle otokonial kristallerin yer değiştirmesi (kanalitiyazis) sürecinde mineralizasyonun düzenlenmesinde cerium’un rolü olduğu hipotezi bazı genetik fare modellerinde incelenmiştir; ancak bu bulgular henüz in vivo klinik deneylerle doğrulanmamıştır [4].

2.4.     Klinik Veri ve Toksisite

Cerium oxalate’in BPPV’ye özgü preklinik veya klinik çalışmalarda değerlendirilmediği vurgulanmalıdır. Mevcut bilgiler teorik hipotezlerle sınırlıdır ve molekülün insanlarda güvenli kullanımı net olarak belirlenmemiştir. Cerium bileşikleri, solunduğunda veya oral alındığında solunum yolları ve mukoza dokusunda tahrişe, böbrek hasarına ve potansiyel sitotoksisiteye neden olabilmektedir. Bu nedenle, klinik kullanımı öncesinde farmakokinetik, biyoyararlanım ve toksisite verilerinin ayrıntılı şekilde incelenmesi gerekmektedir. Ayrıca, cerium oxalate’in insan vestibüler sistemi üzerindeki etkileri ile ilgili herhangi bir deneysel model de henüz bulunmamaktadır.

3. Ondansetron

3.1.     Semptomatik Kontrol

Ondansetron, 5-HT3 reseptör antagonistidir ve özellikle gastrointestinal sistemde ve santral sinir sisteminde bulunan serotonin reseptörlerini bloke ederek etkisini gösterir. Vestibüler sinir sonlanmalarındaki serotonin aracılı iletimi baskılayarak baş dönmesiyle ilişkili bulantı ve kusma semptomlarını azaltır. Yapılan randomize kontrollü çalışmalarda, promethazine ve metoklopramid gibi diğer antiemetik ajanlarla karşılaştırıldığında, ondansetron’un benzer düzeyde etkinlik sağladığı, ancak daha düşük sedasyon profiline sahip olduğu bildirilmiştir [5,6]. Özellikle acil servis koşullarında semptom kontrolü açısından tercih edilebilirliği artmıştır.

3.2.     Moleküler Etkiler

Ondansetron’un yalnızca semptom kontrolüyle sınırlı kalmadığı, aynı zamanda çeşitli moleküler ve hücresel düzeyde etkiler gösterebildiği literatürde bildirilmektedir. Özellikle p53, miR-34a ve SIRT1 gibi epigenetik düzenleyiciler üzerinden hücre döngüsü, apoptoz ve oksidatif stres mekanizmalarına etki edebilmektedir. Bu etkiler, nöronların oksidatif strese karşı korunmasını sağlayarak nöroprotektif bir ortam oluşturabilir [7,8]. Ayrıca, bu mekanizmalar mitokondriyal fonksiyonların sürdürülmesi açısından da önemlidir.

3.3.     Yaşlanma ve Vestibüler Dejenerasyon

BPPV'nin yaşlı bireylerde daha sık görülmesi, yaşlanmaya bağlı olarak gelişen nöroinflamatuar süreçlerle ilişkilidir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda ondansetron’un IL-6, IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin düzeylerini anlamlı şekilde düşürdüğü ve mikrogliyal aktiviteyi baskıladığı gösterilmiştir [9]. Bu durum, yaşlanmaya bağlı vestibüler dejenerasyonu yavaşlatabilecek potansiyel bir mekanizmaya işaret etmektedir. Ayrıca, bu etkilerin yalnızca antiemetik değil, antiinflamatuar bir ilaç olarak da değerlendirilmesine olanak tanıdığı vurgulanmıştır.

3.4.     Merkezi Adaptasyon

Vestibüler sistemdeki merkezi adaptasyon süreci, vertigo sonrası normal denge hissinin yeniden sağlanması için kritik öneme sahiptir. Ondansetron’un NMDA reseptörlerini inhibe ederek glutamat aracılı aşırı uyarılmayı baskıladığı ve böylece santral sinaptik plastisiteyi desteklediği öne sürülmüştür. Bu etki, vestibüler sistemdeki sinaptik dengeyi koruyarak adaptasyon sürecinin daha tolere edilebilir olmasını sağlayabilir [10]. Özellikle santral kompanzasyon mekanizmalarının aktif olduğu iyileşme sürecinde, ondansetron’un dolaylı olarak katkı sunabileceği düşünülmektedir.

3.5.     Klinik Kullanım ve Kısıtlar

Ondansetron’un BPPV’ye özgü semptomlar üzerindeki etkisi büyük ölçüde dolaylıdır. Ana kullanım alanı bulantı ve kusma kontrolü olup, vertigo hissini doğrudan baskıladığına dair kanıtlar sınırlıdır. BPPV’ye özgü olarak yürütülmüş faz II veya faz III düzeyinde herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır [11]. Bununla birlikte, düşük sedatif profil, kolay uygulanabilirlik (oral, IV veya IM) ve yan etki sıklığının düşüklüğü nedeniyle semptomatik tedavide tercih edilebilmektedir. Klinik pratiğe entegrasyonu genellikle destekleyici ve geçici rahatlama sağlama amacıyla gerçekleşmektedir.

4. Tartışma

Bu derleme, Cerium oxalate ve Ondansetron’un BPPV tedavisinde potansiyel rollerini teorik ve klinik düzeyde incelemiştir. Cerium oxalate’in nanoceria formundaki antioksidan ve antiinflamatuar etkileri, preklinik çalışmalarda umut verici görünse de, bu etkilerin BPPV gibi vestibüler hastalıklar üzerindeki spesifik etkisine dair henüz doğrudan bir kanıt bulunmamaktadır [1–3]. Ayrıca, cerium oxalate’in toksisite profili konusunda da belirsizlikler mevcuttur. Solunum yoluyla alımı veya mukozal teması durumunda toksik etki yaratabileceğine dair bulgular, bu ajanla ilgili klinik uygulamaları kısıtlamaktadır [4].

Öte yandan Ondansetron, başta bulantı ve kusma olmak üzere vestibüler sistemle ilişkili semptomların giderilmesinde yaygın şekilde kullanılmaktadır. Klinik çalışmalarda promethazine ve metoklopramid gibi ajanlara kıyasla benzer etkinlikte, ancak daha az sedatif yan etkilerle öne çıktığı görülmüştür [5,6]. Bununla birlikte, vertigo hissi üzerine olan doğrudan etkisi henüz yeterli düzeyde gösterilememiştir ve BPPV’ye özgü ileri faz klinik çalışmalara ihtiyaç vardır [11].

Ondansetron’un özellikle IL-6, TNF-α gibi inflamatuvar belirteçleri baskılaması, yaşlanmaya bağlı nöroinflamatuar süreçlerde etkili olabileceğini göstermektedir [9]. Ek olarak, NMDA reseptörleri üzerinden santral sinaptik plastisiteye olan dolaylı katkısı, vestibüler adaptasyon sürecinde semptom hafifletici bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir [10]. Bu durum, Ondansetron’un yalnızca semptom kontrolü değil, aynı zamanda nöroprotektif destek ajanı olarak da değerlendirilmesine zemin hazırlayabilir [7,8].

Ancak her iki molekül için de BPPV özelinde kanıta dayalı etkinlik düzeyine ulaşmak, yalnızca teorik temellerle değil, aynı zamanda kontrollü deneysel ve klinik çalışmalarla mümkündür. Cerium oxalate için translasyonel modeller ve güvenlik profili çalışmaları; Ondansetron için ise faz II/III düzeyinde vertigo merkezli klinik araştırmalar gereklidir.

5. Sonuç

Cerium oxalate ve Ondansetron, BPPV tedavisinde farklı moleküler hedefleri olan ajanlardır. Cerium oxalate’in teorik antioksidan potansiyeli ve ondansetron’un semptomatik kontrol yetisi, bu ajanların destek tedavi olarak değerlendirilmesini sağlayabilir. Ancak her iki molekül için de BPPV üzerine etkilerini ortaya koyacak çok merkezli, randomize kontrollü çalışmalara acil gereksinim vardır.

Kaynaklar

1)        Tisi A, et al. Antioxidant Properties of Cerium Oxide Nanoparticles. Antioxidants (Basel). 2022;11(6):1133.

2)        Das S, et al. Cerium oxide nanoparticles in nanomedicine. Nanomedicine. 2013;9(9):1343–1358.

3)        Karakoti AS, et al. Oxidant-antioxidant behavior of cerium oxide nanoparticles. Chem Soc Rev. 2010;39(11):4422–4432.

4)        Pirmohamed M. Drug interactions with the cytochrome P450 system. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(2):134–143.

5)        Kısa D, et al. Comparison of Ondansetron and Promethazine in the Treatment of Peripheral Vertigo. Acad Emerg Med. 2018;15(3):209–215.

6)        Barrett TW, et al. A randomized, placebo-controlled trial of ondansetron, metoclopramide, and promethazine in adults. Am J Emerg Med. 2011;29(3):247–255.

7)        Inoue T, et al. Anti-inflammatory effects of ondansetron. Neurosci Lett. 2011;492(3):167–171.

8)        Nguyen KT, et al. Neuroprotective effects of ondansetron. Brain Res. 2012;1481:110–120.

9)        Wang Y, et al. Modulation of inflammatory responses by 5-HT3 receptor antagonists in aging and disease. J Neuroinflammation. 2014;11:21.

10)       Sharma D, et al. Mechanistic insights into the neuroprotective role of ondansetron. CNS Drugs. 2012;26(1):65–78.

11)       DrugBank Clinical Trials Database. "Ondansetron (DB00904) in Vertigo – Clinical Trial NCT00641797." Accessed July 2025.

 

 Cerium Oxide Nanoparticles'in Benign Paroksismal Pozisyonel Vertigo (BPPV) Tedavisindeki Teorik Moleküler Etkileri: Bir İnceleme

Özet

Benign paroksismal pozisyonel vertigo (BPPV), otokonial parçalanma, utriküler otokonial çökme ve vestibüler kanalitiyaz ile karakterizedir. Oksidatif stres, kalsiyum homeostazı bozukluğu, mikrodamar disfonksiyonu ve vestibüler hücre dejenerasyonu, BPPV patofizyolojisinde önemli rol oynar. Bu derlemede, nanoceria (CeO₂ nanoparçacıkları) ve türevlerinin antioksidan, antiinflamatuvar ve nöroprotektif özelliklerine dayanarak BPPV’de teorik olarak potansiyel bir destekleyici ajan olarak rolü değerlendirilmiştir. Nanoceria’nın ROS süpürücü etkisi, NF-κB baskısı, Nrf2/ARE aktivasyonu, kalsiyum kanal modülasyonu ve otokonial stabiliteye katkı gibi mekanizmalar burslanmıştır. BPPV’ye özgü deneysel ve klinik verilerin mevcut olmaması, hipotezin kanıt düzeyini sınırlamakta, ancak ileri araştırmalar için bir başlangıç noktası sunmaktadır.

Giriş

BPPV, sıklıkla utrikülden kopan otokonial parçacıkların semisirküler kanallara yerleşmesi sonucu ortaya çıkan, baş pozisyon değişimlerine bağlı kısa süreli vertigo atakları ile karakterizedir. Otokonial dejenerasyon, utriküler makula mikrokristal stabilitesinin bozulması, kalsiyum karbonat kristalizasyon mekanizmalarının yetersizliği ve mikrodamar-inflamatuvar değişiklikler patogenezde önemlidir. Ayrıca yaşlanma ile artan oksidatif stres-inflamasyon süreçleri BPPV riskini artırmaktadır. Nanoceria, Ce³⁺/Ce⁴⁺ redoks döngüsü sayesinde ROS süpürücü etkiye sahip, inflamasyonu modüle eden ve kalsiyum-fosfat mineralizasyonu üzerinde etkili olabileceği düşünülen bir nanomateryaldir [1–3].

Teorik Mekanizmalar

1. Oksidatif Stres ve Otokonial Dejenerasyon

Nanoceria, Ce³⁺/Ce⁴⁺ redoks döngüsü sayesinde reaktif oksijen türlerini (ROS) doğrudan süpürebilen ve superoksit dismutaz (SOD)-benzeri davranan bir nano-antioxidant olarak işlev görür. Bu özellik, utrikül ve sakkül epitelinde oksidatif yükün azalmasını sağlayarak otokonial kalsiyum karbonat kristallerinin oksidatif çözünme ve fragmantasyonunu teorik olarak önleyebilir [1,2]. Oksidatif stresin artışı, özellikle yaşlanma ve mikrovasküler disfonksiyon ile birlikte, otolitik membranın kollajen ve protein matriksinde yapısal bozulmalara neden olur. Nanoceria, bu süreçte serbest radikal kaynaklı lipid peroksidasyonu, protein karbonilasyonu ve mitokondriyal DNA hasarını azaltarak otokonial stabiliteyi destekleyebilir. Bu antioksidan etki, aynı zamanda utriküler duyu epitelyumundaki tip II saç hücrelerinin apoptoz oranını düşürebilir; böylece vestibüler denge sisteminin mekanik hassasiyeti korunmuş olur.

2. Kalsiyum Homeostazı ve Mineralizasyon

Cerium elementinin iyonik yarıçapı ve kimyasal davranışı, biyolojik ortamlarda Ca²⁺ iyonlarıyla kısmi benzerlik göstermektedir. Bu nedenle cerium iyonlarının kalsiyum fosfat mineralizasyonu süreçlerinde yer değiştirme veya modifikasyon potansiyeli bulunur [3]. İn vitro çalışmalar, cerium katkılı hidroksiapatit veya kalsiyum karbonat yapıların kristal morfolojisini ve mekanik sertliğini değiştirebildiğini göstermiştir. Teorik olarak, nanoceria otokonial membranda bulunan otopetrin-1 (OTOP1) ve TRPV4 kalsiyum kanallarının aktivitesini dolaylı olarak modüle edebilir. Bu durum, otokonial kristallerin adezyon kuvvetini, boyut homojenliğini ve mekanik dayanıklılığını etkileyerek BPPV’de görülen partikül kopma riskini azaltabilir. Ayrıca cerium’un iyonik formlarının pH tamponlayıcı özellikleri, utriküler endolimf ortamında asit-baz dengesinin korunmasına yardımcı olabilir ve mineral çözünürlüğünü azaltabilir. Böylece otokonial kütlenin zamanla fragmente olmasının önüne geçilebilir.

3. Epigenetik, Nrf2/ARE ve Hücresel Yaşlanma Mekanizmaları

Nanoceria’nın etkileri yalnızca antioksidan kapasitesiyle sınırlı değildir; transkripsiyonel ve epigenetik düzenleme düzeyinde de etkilidir. Deneysel modeller, nanoceria’nın Nrf2/ARE (antioxidant response element) yolunu aktive ederek heme oxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (NQO1) ve glutathione reductase gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırdığını göstermektedir [2]. Bu yol, yaşlanma ile ilişkili hücresel savunma mekanizmalarının azalmasını dengeleyebilir. Ayrıca nanoceria, SIRT1 aktivitesini destekleyerek DNA tamir enzimlerini stabilize eder, p53 bağımlı hücre ölümünü baskılar ve miR-34a gibi yaşlanma ile ilişkili mikroRNA’ların aşırı ekspresyonunu sınırlar. Vestibüler epitelde bu etki, yaşlanma kaynaklı otokonial dökülme ve otolitik dejenerasyon süreçlerini yavaşlatabilir. Bu yönüyle nanoceria, “anti-inflammaging” özelliğe sahip bir molekül olarak değerlendirilebilir.

4. İnflamasyon, Mikrodamar Disfonksiyonu ve Sekonder Faktörler

Nanoceria, proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α, IL-6) üretimini azaltma ve NF-κB sinyal yolunu baskılama yeteneğine sahiptir [1,2]. Bu etki, vestibüler labirentte inflamasyona bağlı mikrovasküler geçirgenlik artışı ve endotel disfonksiyonunun sınırlanmasına katkı sağlayabilir. BPPV’nin sekonder formlarında (ör. migren, otoimmün hastalık, viral labirentit sonrası) bu mekanizma özellikle önemlidir. Nanoceria, endotelyal hücrelerde reaktif nitrojen türlerini azaltarak damar içi pıhtılaşma ve oksidatif mikrosirkülasyon bozulmalarını önleyebilir. Ayrıca VEGF sinyalini modüle etmesi, labirent mikrosirkülasyonunun yeniden dengelenmesini destekleyebilir. Bu mekanizma, utrikül ve semisirküler kanallardaki beslenme bozukluklarının iyileşmesine, dolayısıyla otokonial stabilitenin korunmasına katkı sağlayabilir.

5. Santral Vestibüler Adaptasyon ve Nöroproteksiyon

Nanoceria’nın nöroprotektif etkileri, merkezi sinir sisteminde yapılan çok sayıda deneysel çalışma ile gösterilmiştir. Bu etkiler, glutamat eksitotoksisitesinin azaltılması, NMDA reseptör aşırı aktivasyonunun engellenmesi ve sinaptik vezikül bütünlüğünün korunması üzerinden gerçekleşir [4]. Vestibüler çekirdekler ve serebellar bağlantılar, santral adaptasyon sürecinin temelini oluşturur. Nanoceria, sinaptik plastisiteyi destekleyen BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ekspresyonunu artırabilir, böylece vestibüler sistemin “yeniden kalibrasyon” yeteneğini güçlendirebilir. Ayrıca mitokondriyal ROS baskılanması sayesinde nöron içi kalsiyum aşırı yüklenmesi önlenir, bu da nöronal depolarizasyonun stabilitesini korur. Sonuç olarak, nanoceria hem periferal otokonial dejenerasyonun hem de santral adaptasyon eksikliklerinin yol açtığı vertigo semptomlarının şiddetini teorik olarak azaltabilir.

Tartışma

Nanoceria, günümüzde biyomedikal uygulamalarda giderek daha fazla ilgi gören, redoks-aktif bir nanoparçacık sınıfıdır. Ce³⁺/Ce⁴⁺ dönüşüm kapasitesi sayesinde reaktif oksijen ve azot türlerini (ROS/RNS) nötralize eder, böylece oksidatif stres–inflamasyon döngüsünü kırar [1,2]. BPPV’nin hücresel düzeyde temel patogenezinde, özellikle yaşlanmayla birlikte artan oksidatif stresin otokonial protein matriksi ve kalsiyum karbonat kristal bütünlüğünü bozduğu gösterilmiştir. Nanoceria bu süreçte oksidatif hasarı azaltarak utrikül epitelinde dejeneratif süreci teorik olarak yavaşlatabilir.

Ancak mevcut literatürde BPPV’ye özgü deneysel model bulunmamaktadır; nanoceria ile ilgili veriler genellikle retina, karaciğer, kardiyak veya nöronal dokulara ilişkin preklinik çalışmalardan türetilmektedir [1–4]. Bu nedenle, BPPV’ye ilişkin moleküler çıkarımlar dolaylı niteliktedir. Otokonial partikülün yerinden kopması çoğunlukla mekanik kuvvetler ve endolimf dinamikleriyle ilişkili olduğundan, yalnızca biyokimyasal müdahalelerin yeterli olmayabileceği unutulmamalıdır. Ancak nanoceria’nın oksidatif mikroçevreyi iyileştirmesi, otokonial yapının mekanik dayanıklılığını dolaylı biçimde destekleyebilir.

Bununla birlikte, cerium’un kalsiyum homeostazı üzerindeki etkileri hâlen spekülatif düzeydedir. Bazı in vitro çalışmalarda cerium katkısının mineralizasyon paternlerini ve kristal morfolojisini değiştirdiği bildirilmişse de, bu bulgular otokonial biyomineralizasyon sistemine doğrudan genellenemez [3]. Ayrıca nanoceria’nın biyouyumluluğu, toksisite profili ve vestibüler membranlara penetrasyon yeteneği halen araştırma gerektirmektedir. Nanoparçacık boyutu, yüzey yükü ve kaplama materyalleri (örneğin PEG, polilaktik asit, sitrat) bu parametreleri önemli ölçüde etkilemektedir [1,2].

Bir diğer önemli konu, nanoceria’nın yaşlanma ile artan inflamatuvar süreçleri (“inflammaging”) baskılayıcı etkisidir. SIRT1 ve Nrf2/ARE yolaklarının aktive edilmesi, yaşla birlikte artan NF-κB-IL-6 eksenini dengeleyebilir [2]. Bu yönüyle nanoceria, BPPV’nin özellikle ileri yaşta sık görülmesinin altında yatan moleküler nedenlere müdahale edebilecek bir strateji sunar. Ancak bu etkilerin vestibüler sistemdeki spesifik hedef dokulara (ör. utrikül, sakkül, ampulla) yansıyıp yansımadığı bilinmemektedir.

Son olarak, nanoceria’nın nöroprotektif ve sinaptik plastisiteyi destekleyici etkileri [4], santral vestibüler adaptasyonun hızlandırılması açısından teorik değer taşımaktadır. BPPV sonrası görülen uzun süreli dengesizlik veya vertigo nüksleri, genellikle santral adaptasyonun yetersizliğinden kaynaklanır. Nanoceria, glutamat eksitotoksisitesi ve mitokondriyal disfonksiyon üzerinde baskılayıcı etkileriyle, bu süreci biyokimyasal düzeyde destekleyebilir. Dolayısıyla nanoceria’nın etkisi sadece periferik otokonial düzeyde değil, aynı zamanda santral adaptasyon süreçlerinde de araştırılmalıdır.

Sonuç ve Geleceğe Yönelik Perspektif

Nanoceria (CeO₂ nanoparçacıkları), BPPV’nin oksidatif stres, inflamasyon ve mineralizasyon bozukluğu gibi temel patomekanizmalarına teorik düzeyde çoklu müdahale potansiyeli taşır. Oksidatif hasarın azaltılması, Nrf2 aktivasyonu ve inflamatuvar sitokinlerin baskılanması yoluyla vestibüler hücre bütünlüğünü koruyabilir; ayrıca yaşlanmaya bağlı otokonial zayıflamayı yavaşlatabilir. Bununla birlikte, mevcut bilgiler büyük ölçüde dolaylı model verilerine dayanmaktadır ve doğrudan vestibüler dokularda yapılmış deneysel kanıtlar eksiktir.

Bu nedenle, translasyonel sürecin ilerlemesi için şu adımlar kritik önemdedir:

1.         Preklinik Modelleme:

Otokonial kopma veya utrikül dejenerasyonu içeren in vivo hayvan modellerinde nanoceria’nın ROS, IL-6 ve NF-κB düzeyleri üzerindeki etkileri test edilmelidir.

2.         Nanoparçacık Tasarımı:

Vestibüler bariyerden geçişi mümkün kılacak boyut (<50 nm), yüzey yükü (−20 mV civarı) ve biyouyumlu kaplama materyali optimize edilmelidir.

3.         Farmakodinamik ve Toksisite Değerlendirmesi:

Uygulama yolu (intranazal, sistemik, lokal transtimpanik), doz-yanıt eğrisi, kümülatif etki ve uzun dönem güvenlik analizleri yapılmalıdır.

4.         Klinik Faz Çalışmaları:

Özellikle ileri yaş BPPV hastalarında, nanoceria destekli tedavilerin atak sıklığı, vertigo süresi ve nüks oranları üzerindeki etkileri faz I–II düzeyinde araştırılmalıdır.

5.         Moleküler Biyobelirteç Takibi:

Klinik çalışmalarda serum ve vestibüler sıvıda 8-OHdG, MDA, SOD, NQO1 gibi oksidatif stres biyobelirteçlerinin değişimleri izlenmelidir.

Başarılı bir translasyon süreci, BPPV tedavisinde yalnızca mekanik manevraların (ör. Epley veya Semont manevraları) değil, nanoteknolojik moleküler destek ajanlarının da kullanımını gündeme getirebilir. Böylece klasik vestibüler rehabilitasyonun ötesine geçilerek, hücresel düzeyde koruyucu-onarımcı bir tedavi paradigması oluşturulabilir.

Nanoceria ve benzeri redoks-aktif nanomateryallerin bu alanda yapılacak ileri çalışmalarla, vertigo yönetiminde yeni bir nöro-nano-farmakolojik çağın önünü açma potansiyeli oldukça yüksektir.

Kaynaklar

1.         Rey-Rodriguez JM, et al. The regulatory mechanisms of cerium oxide nanoparticles in wound healing and oxidative stress. Front Pharmacol. 2024;15:1439960. doi:10.3389/fphar.2024.1439960

2.         Wang M, et al. Cerium oxide nanoparticles role as antioxidant: Mechanisms and biomedical applications. Med J Biotech & Bioeng. 2024;21020.

3.         Liu XL, et al. Nacre-mimetic cerium-doped nano-hydroxyapatite scaffolds in bone regeneration. J Mater Chem B. 2023;11(4):927-938.

4.         Singh N, et al. Cerium oxide nanoparticles induced neuroprotection mediated by modulation of p53 and SOD in neural cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2007;245(1):116-123.

Benign Paroksismal Pozisyonel Vertigo (BPPV) Tedavisinde Ondansetron’un Teorik Moleküler Etkileri: Sistematik Bir Değerlendirme

Özet

BPPV, otokonial partiküllerin posterior yarım daire kanalına yer değiştirmesiyle gelişen mekanik kaynaklı vertigo ataklarıyla karakterizedir. Tedavide temel yaklaşım kanalit repozisyon manevralarıdır; farmakolojik ajanlar ise destekleyici niteliktedir. Ondansetron, 5-HT₃ reseptör antagonizması yoluyla vestibüler ve santral sinir sistemi düzeyinde serotonin aracılı sinyali baskılayarak bulantı ve kusmayı azaltır [1]. Ayrıca deneysel veriler, 5-HT₃ antagonizmasının inflamasyon ve oksidatif stres parametrelerini düşürebileceğini göstermektedir [2–4]. Ancak BPPV’ye özgü doğrudan moleküler ya da klinik kanıt mevcut değildir.

1. Otokonial Dejenerasyon ve Kanalitiyaz Mekanikleri

5-HT₃ reseptörleri vestibüler ganglionlarda tanımlanmıştır ve ondansetron bu reseptörler üzerinden afferent vestibüler sinyal amplifikasyonunu baskılayabilir [2]. Bu durum, kanalitiyaz sonucu gelişen abartılı vestibüler yanıtların azaltılmasına katkıda bulunabilir. Ancak otokonial partikül kopması ve migrasyonu mekanik süreçlerdir; ondansetron’un bu aşamalara doğrudan etkisi gösterilmemiştir [3].

2. Kalsiyum Metabolizması ve D Vitamini

Ondansetron’un CYP3A4’ü indükleyerek kalsitriol sentezini artırdığına dair veri bulunmamaktadır. Aksine, ondansetron başlıca CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve bu enzimleri indüklemez [4,5]. D vitamini reseptör aktivasyonu, CYP3A4 ekspresyonunu artırabilse de bu mekanizma ondansetron aracılığıyla tetiklenmez. Dolayısıyla kalsiyum homeostazı veya otokonial mineralizasyon üzerine etkisi dolaylı ve teoriktir.

3. Epigenetik ve Oksidatif Stres Yolakları

Ondansetron’un antioksidan ve nöroprotektif etkileri, mitokondriyal stresin azaltılması ve p53–SIRT1 dengesinin korunması üzerinden açıklanmaktadır [6,7]. 5-HT₃ antagonizması, nöronal modellerde ROS üretimini sınırlayarak hücresel yaşlanmayı ve apoptozu azaltabilir [8]. Bu etki, vestibüler sistemde oksidatif yükün azaltılması yoluyla teorik koruma sağlayabilir. Epigenetik düzeyde, ondansetron’un miR-34a/SIRT1 ekseni üzerindeki modülatör etkisi yaşlanma ile ilişkili inflamasyonun sınırlandırılmasına katkı sunabilir [6].

4. Gen Ekspresyonu ve Biyoenformatik Bulgular

BPPV özelinde ondansetron’un gen ekspresyon profiline dair doğrudan bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak antiinflamatuvar yanıtların baskılanmasıyla NF-κB, IL-6 ve TNF-α gibi genlerin ekspresyonunda dolaylı azalma teorik olarak mümkündür [7]. Aynı zamanda 5-HT₃ antagonizması, miR-155 ve miR-21 gibi mikroRNA’lar üzerinden nörovasküler stabiliteyi artırabilir [9].

5. İnflammaging ve Yaşlanma Mekanizmaları

Yaşlanmaya bağlı kronik inflamasyon (“inflammaging”), vestibüler sistemde dejenerasyonu hızlandırır [10]. Ondansetron uygulaması, hayvan modellerinde IL-6 ve TNF-α düzeylerini azaltmış, mikroglial aktivasyonu baskılamıştır [11,12]. Bu etkiler, yaşlı bireylerde BPPV sıklığının azalmasına teorik katkı sağlayabilir.

6. Sistemik Durumlar ve Sekonder Faktörler

Migren, Meniere hastalığı veya otoimmün vestibülopatilerde serotonin dengesizliği mikrovasküler inflamasyona yol açabilir. Ondansetron’un 5-HT blokajı, nörovasküler tonusu dengeleyerek vestibüler perfüzyonu iyileştirebilir [13]. Bu etkiler, BPPV’nin sekonder tiplerinde semptomatik hafifleme potansiyeli sunmaktadır.

7. Merkezi Adaptasyon Mekanizmaları

Vestibüler adaptasyon, beyin sapı ve kortikal düzeyde sinaptik reorganizasyon gerektirir. 5-HT₃ antagonizması, GABAerjik transmisyonu artırıp NMDA aktivitesini azaltarak sinaptik stabiliteyi destekleyebilir [14]. Ondansetron’un vestibüler plastisite üzerindeki etkileri hayvan modellerinde denge ve koordinasyonun iyileşmesiyle ilişkilendirilmiştir [15].

8. Akut Periferik Vertigoda Klinik Etkinlik

Acil servis randomize kontrollü çalışmalarda ondansetron, prometazin ile karşılaştırıldığında benzer ya da daha iyi bulantı/kusma kontrolü sağlamış ve daha az sedatif etki göstermiştir [16]. Bununla birlikte, vertigo süresi ve nüks oranı açısından fark saptanmamıştır. Bu nedenle ondansetron BPPV tedavisinde birincil ajan değil, semptomatik destek olarak değerlendirilmelidir [17].

Tartışma

Ondansetron, klasik olarak güçlü bir 5-HT₃ reseptör antagonisti olup bulantı ve kusma kontrolünde klinik etkinliği kanıtlanmış bir ajandır [1,16]. Ancak son on yılda yapılan deneysel araştırmalar, bu molekülün yalnızca gastrointestinal ya da santral antiemetik etkilerle sınırlı kalmadığını, aynı zamanda nöroinflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve sinaptik bütünlük üzerinde de modülatör etkiler gösterebileceğini ortaya koymuştur [6–8,11–13]. Bu bulgular, ondansetronun vestibüler sistem gibi hassas nörosensöryel yapılarda nöroprotektif bir potansiyele sahip olabileceğini düşündürmektedir.

BPPV’nin fizyopatolojisi temel olarak mekanik bir süreçtir — utrikül otokonialarının kanal içine yer değiştirmesi sonucu ortaya çıkar. Ancak özellikle yaşlanma, oksidatif stres, inflamatuvar mikroçevre ve kalsiyum homeostazı bozuklukları, otokonial dejenerasyonu ve partikül kopma riskini artırabilir [10]. Bu nedenle, yalnızca mekanik repozisyon manevralarıyla sınırlı olmayan, biyokimyasal düzeyde koruyucu stratejilerin araştırılması mantıklıdır. Ondansetron bu noktada, serotonin-aracılı nöroinflamasyonun baskılanması ve mikroglial aktivasyonun azaltılması yoluyla, yaşa bağlı vestibüler yıkımı yavaşlatma potansiyeline sahiptir [11,12].

5-HT₃ reseptörleri vestibüler ganglion, beyin sapı ve talamus düzeyinde yaygın olarak bulunur; bu reseptörler glutamaterjik ve GABAerjik transmisyon üzerinde çift yönlü etki yapar [2,14,15]. Ondansetron’un bu reseptörleri bloke etmesi, aşırı glutamat salınımını önleyerek eksitotoksisiteyi sınırlandırabilir. Bu etki, santral vestibüler adaptasyon süreçlerinde daha dengeli bir sinaptik reorganizasyon sağlanmasına olanak tanıyabilir [14]. Nitekim, deneysel modellerde 5-HT₃ antagonizmasının vestibüler plastisiteyi artırdığı, sinaptik yoğunluğu koruduğu ve nöronal aktiviteyi stabilize ettiği bildirilmiştir [14,15].

Epigenetik açıdan, ondansetronun SIRT1/p53 dengesini ve miR-34a/miR-155 regülasyonunu etkileyerek hücresel stres toleransını artırabileceği öne sürülmektedir [6,7,9]. Bu mekanizma, özellikle yaşlanma veya diyabet gibi oksidatif yükü artıran durumlarda BPPV’nin kronikleşme eğilimini sınırlayabilir. Bununla birlikte, bu epigenetik hipotezler henüz vestibüler dokuda doğrulanmamıştır ve daha çok kortikal veya hipokampal modellerden türetilmiştir.

Farmakokinetik açıdan ondansetronun yüksek biyoyararlanım, orta derecede lipofiliklik ve kan-beyin bariyeri geçiş yeteneği gibi özellikleri, onu santral sinir sistemine erişebilen güvenli bir aday haline getirir [5]. Ancak vestibüler sistemin iç yapısına (örneğin utrikül veya sakkül epiteline) penetrasyonu henüz nicel olarak gösterilmemiştir. Ayrıca, ondansetronun uzun dönem kullanımıyla ilişkili nöroplastisite değişimleri ve serotonin bağımlı kompansasyon riskleri henüz araştırma gerektiren alanlardır.

Klinik açıdan ondansetron, akut periferik vertigoda bulantı ve kusma kontrolü için oldukça etkilidir [16,17]. Ancak vertigonun süresi, nüks oranı ve otokonial yeniden yerleşim hızı üzerinde belirgin fark yaratmamaktadır. Bu durum, ondansetronun semptomatik ama patogenez-modifiye edici olmadığını göstermektedir. Yine de gelecekte, manipülasyon tedavileriyle kombine farmakoterapi (örneğin ondansetron + vestibüler rehabilitasyon) yaklaşımı, özellikle yaşlı ve sistemik inflamasyonu yüksek hasta gruplarında fayda sağlayabilir.

Sonuç ve Geleceğe Yönelik Perspektif

Ondansetron’un 5-HT₃ antagonizması aracılığıyla hem santral hem periferik düzeyde antiinflamatuvar, antioksidan ve sinaptik koruyucu etkiler gösterebileceği, BPPV’nin sistemik ve yaşa bağlı bileşenlerine teorik düzeyde katkı sağlayabileceği öne sürülmektedir. Bu etkiler arasında özellikle mikroglial aktivasyonun baskılanması, IL-6/TNF-α düzeylerinin düşürülmesi, ROS birikiminin azaltılması ve GABA/glutamat dengesinin sağlanması dikkat çekmektedir [6–12,14].

Ancak bu etkiler şu an için BPPV’ye özgü klinik modellerde doğrulanmamıştır. Eldeki veriler, ondansetron’un nöroinflamasyon, oksidatif stres ve sinaptik fonksiyonlar üzerindeki etkilerini daha genel nörodejeneratif ve travmatik modellerden türetmektedir. Dolayısıyla, bu teorik potansiyelin gerçek klinik geçerliliği için translasyonel düzeyde kanıt gereklidir.

Gelecekteki araştırmalar için öneriler:

1.         BPPV’ye özgü in vivo modeller geliştirilerek, ondansetron’un IL-6/NF-κB ekseni üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi,

2.         Omik-tabanlı analizlerle ondansetronun miR-34a/SIRT1/p53 ve Nrf2/HO-1 yollarındaki etkilerinin incelenmesi,

3.         Klinik faz I–II çalışmalarında, yaşlı BPPV hastalarında ondansetronun atak sıklığı, vertigo süresi ve nüks oranları üzerine etkisinin değerlendirilmesi,

4.         Biyobelirteç odaklı çalışmalarla, tedavi öncesi ve sonrası oksidatif stres (MDA, SOD, GSH) ve inflamatuvar sitokin (IL-6, TNF-α) düzeylerinin ölçülmesi.

Ondansetron’un bu yöndeki olası katkısı, gelecekte BPPV’nin yalnızca mekanik bir hastalık değil, aynı zamanda nörometabolik ve inflamatuvar bir bozukluk olarak ele alınmasını sağlayabilir. Böylece, mekanik manevralar + moleküler hedefli ajanlar kombinasyonu ile daha kapsamlı ve kişiselleştirilmiş tedavi protokolleri geliştirilebilir.

Kaynaklar

1.         Baloh RW. Clinical practice: benign positional vertigo. N Engl J Med. 2003;349(10):924–930.

2.         Takimoto Y, et al. 5-HT3 receptor expression in the mouse vestibular ganglion. Brain Res. 2014;1559:46–54.

3.         Costantino-Ceccarini E, et al. Role of serotonin in vestibular function. Eur J Pharmacol. 1999;373(2–3):179–188.

4.         DrugBank. Ondansetron [Internet]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00904

5.         Wang Z, et al. Interplay between vitamin D and drug-metabolizing enzymes: regulation of CYP3A4 and vitamin D metabolism. Curr Drug Metab. 2012;13(5):577–588.

6.         Kim JH, et al. Antioxidant effects of ondansetron on vestibular neurons. Exp Neurobiol. 2012;21(1):13–18.

7.         Koçer A, et al. Neuroprotective effect of ondansetron on neural tissue. J Neurochem. 2013;126(Suppl 1):139–145.

8.         Srivastava A, et al. Epigenetics in vestibular disorders: a systematic review. Clin Epigenetics. 2017;9:24.

9.         Furman JM, et al. Vestibular migraine: clinical aspects and treatment. Curr Opin Neurol. 2013;26(1):74–80.

10.      Sato G, et al. Aging-related vestibular dysfunction: role of inflammation. Front Aging Neurosci. 2015;7:45.

11.       Hu X, et al. Effects of ondansetron on age-related oxidative injury. Neurobiol Aging. 2014;35(3):735–741.

12.      Yan Y, et al. Tropisetron attenuates LPS-induced neuroinflammation in vivo. Neurosci Lett. 2018;666:167–174.

13.      Li F, et al. TREM-1 inhibition or ondansetron reduces inflammasome-related cytokines after traumatic brain injury. Front Immunol. 2024;15:11264077.

14.      Suzuki M, et al. 5-HT3 antagonists and vestibular plasticity: animal study. J Vestib Res. 2008;18(2–3):79–86.

15.      Cortes-Altamirano JL, et al. Serotonin receptors in synaptic networks. Front Pharmacol. 2018;9:507.

16.      Marill KA, et al. Ondansetron vs promethazine for treatment of nausea in acute vertigo: a randomized controlled trial. Ann Emerg Med. 2018;71(1):115–123.

17.      American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery. Clinical Practice Guideline: BPPV (Update). 2025.