Sporadik Amyotrofik Lateral Sklerozda Prion-Benzeri Mekanizmalar ve BMAA Toksini

Sporadik Amyotrofik Lateral Sklerozda Prion-Benzeri Mekanizmalar ve BMAA Toksini: Klinik, Preklinik ve Moleküler Bulguların Eleştirel Bir Derlemesi

Özet

Sporadik ALS (sALS), motor nöron kaybı ve ilerleyici nörodejenerasyon ile seyreden, etiyolojisi büyük ölçüde belirsiz bir hastalıktır. Son yıllarda iki hipotez öne çıkmıştır: (i) TDP-43, SOD1, FUS ve C9orf72 gibi proteinlerin prion-benzeri yayılımı, (ii) çevresel nörotoksinlerden β-metilamino-L-alanin (BMAA) maruziyeti. Bu derleme, her iki mekanizmayı moleküler, preklinik ve klinik açıdan değerlendirerek olası kesişim noktalarını tartışmaktadır. Literatürde destekleyici kanıtlar kadar, karşıt bulgular da mevcuttur; bu nedenle prion-benzeri patolojiler ile BMAA toksisitesinin ALS’deki yeri henüz kesinleşmemiştir.

1. Giriş

ALS vakalarının %90’ından fazlası sporadiktir [1]. Son 20 yılda özellikle TDP-43 proteininin anormal fosforilasyonu, sitoplazmik agregatları ve nöronlar arasında “seeded propagation” göstermesi, prion-benzeri hipotezi güçlendirmiştir [2]. Paralel olarak, siyanobakteri kaynaklı BMAA maruziyetinin Guam ve Kıbrıs gibi bazı bölgelerde ALS insidansını artırdığı bildirilmiştir [3]. Ancak epidemiyolojik kanıtlar tutarsızdır; bu nedenle her iki mekanizmanın ayrı ayrı ve birlikte nasıl işlediği halen tartışma konusudur.

2. Prion-Benzeri Mekanizmalar

• TDP-43: Sitoplazmik agregatları, nükleer taşınma defekti ve “seeding” davranışı ile ALS’nin imza patolojisidir [2].
• SOD1: Mutant SOD1, prion-benzeri misfolding ile komşu hücrelerde benzer agregatları tetikleyebilir [4].
• FUS ve hnRNPA1: RNA-bağlayıcı proteinlerdeki düşük komplekslik bölgeleri (LCDs), “liquid-liquid phase separation” bozukluğu yoluyla agregasyona zemin hazırlar [5].
• C9orf72: GGGGCC tekrar ekspansiyonları, dipeptid tekrar proteinleri üzerinden proteotoksik stres yaratır [6].

Hayvan modellerinde TDP-43 ve SOD1 agregatlarının omurilik boyunca anterograd ve retrograd şekilde yayıldığı gösterilmiştir [7].

3. BMAA Toksininin Etkileri

BMAA, siyanobakteriler ve bazı diatomlar tarafından üretilen non-protein aminoasittir [3].

• Protein sentezinde yanlış inkorporasyon: Serin yerine geçerek proteostazı bozar, katlanma defektlerine ve agregatlara yol açar [8].
• Eksitotoksisite: NMDA reseptör aktivasyonu ile kalsiyum yüklenmesine ve oksidatif strese neden olur [9].
• Mitokondriyal ve ER stres: Hayvan modellerinde BMAA, ROS artışı, mitokondriyal depolarizasyon ve ER stres yanıtlarını tetikler [10].
• Epigenetik etkiler: Son çalışmalar, BMAA’nın histon metilasyonu ve DNA metilasyonunda değişikliklere yol açabileceğini öne sürmektedir [11].

4. Preklinik Bulgular

• Rodent modellerinde: BMAA uygulaması motor nöron kaybı, astrositik reaktivite ve proteotoksik yük artışı ile ilişkilendirilmiştir [10].
• Zebra balığı modellerinde: BMAA maruziyeti motor davranış bozuklukları ve NfL düzeylerinde yükselişle korele bulunmuştur [12].
• İnsan hücrelerinde: BMAA’nın proteine yanlış inkorporasyonu, özellikle TDP-43’ün anormal katlanma eğilimini artırmıştır [8].

Ancak doz ve süre farklılıkları önemli bir sınırlamadır. Akut yüksek doz toksisite yaratırken, kronik düşük doz maruziyetin ALS’ye katkısı halen belirsizdir.

5. Klinik Bulgular

• Postmortem incelemeler: ALS ve Alzheimer hastalarının beyin dokularında BMAA tespit edilmiştir [13].
• Epidemiyoloji: Guam’da yüksek ALS insidansı BMAA ile ilişkilendirilmiş olsa da, Kuzey Amerika ve Avrupa’daki çalışmalarda tutarlı korelasyon bulunmamıştır [14].
• Biyobelirteçler: TDP-43 yayılımı, NfL ve pTDP-43 düzeyleri ile korele bulunmuştur [15]. Yeni çalışmalar, serum miRNA profilleri ve GFAP artışını da potansiyel biyobelirteçler olarak gündeme getirmiştir [16].

6. Tartışma

Prion-benzeri proteinler ve BMAA toksisitesi arasında olası bir etkileşimden söz edilmektedir. BMAA’nın proteine yanlış inkorporasyonu, TDP-43 gibi hassas proteinlerde agregasyon eşiğini düşürebilir. Eksitotoksik ortam, agregat stabilitesini bozarak prion-benzeri yayılımı hızlandırabilir.

Ancak eleştirel bakışla üç noktayı vurgulamak gerekir:

1. Nedensellik belirsizdir: İnsanlarda BMAA ile ALS arasında kesin bir nedensel ilişki gösterilmemiştir [14].
2. Çelişkili veriler vardır: Bazı büyük kohortlarda BMAA düzeyleri ile ALS riski arasında anlamlı fark saptanmamıştır.
3. Mekanistik eksiklik: BMAA’nın TDP-43’ü doğrudan nasıl etkilediği halen net değildir; in vitro bulgular klinik patolojiye genellenemez.

Gelecekteki çalışmalar, (i) uzunlamasına epidemiyolojik tasarımlar, (ii) insan nöronlarında BMAA-TDP-43 etkileşim modelleri ve (iii) biyobelirteç korelasyonları üzerine odaklanmalıdır.

7. Sonuç

sALS’de prion-benzeri mekanizmalar güçlü bir patojenetik çerçeve sunmaktadır. BMAA ise bu süreci tetikleyebilecek olası bir çevresel faktördür. Ancak şu anki kanıtlar hipotez düzeyindedir. Çok merkezli klinik çalışmalar ve mekanistik deneysel tasarımlar olmadan BMAA’nın kesin katkısı belirlenemez.

Kaynaklar

1. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17071.
2. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal degeneration and ALS. Science. 2006;314(5796):130–3.
3. Cox PA, Banack SA, Murch SJ. Biomagnification of cyanobacterial neurotoxins and neurodegenerative disease among the Chamorro people of Guam. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(23):13380–3.
4. Grad LI, et al. Intercellular propagated misfolding of wild-type SOD1. PNAS. 2014;111(9):3620–5.
5. Mackenzie IR, Rademakers R, Neumann M. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Lancet Neurol. 2010;9(10):995–1007.
6. Mori K, et al. The C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins. Science. 2013;339(6125):1335–8.
7. Brettschneider J, et al. Stages of pTDP-43 pathology in ALS. Ann Neurol. 2013;74(1):20–38.
8. Dunlop RA, Cox PA, Banack SA, Rodgers KJ. The non-protein amino acid BMAA is misincorporated into human proteins in place of L-serine causing protein misfolding and aggregation. Neurotox Res. 2013;23(2):131–40.
9. Weiss JH, et al. Excitotoxic mechanisms of neurodegeneration in acute and chronic CNS disorders. Eur J Pharmacol. 2000;405(1–3):329–36.
10. Lobner D, et al. β-N-methylamino-L-alanine enhances neurotoxicity through multiple mechanisms. Brain Res. 2007;1155:190–8.
11. Murch SJ, Cox PA, Banack SA, Steele JC, Sacks OW. Occurrence of BMAA in ALS/PDC patients from Guam. Acta Neurol Scand. 2004;110(4):267–9.
12. Zhang L, et al. β-N-methylamino-L-alanine induces neurobehavioral changes in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2017;59:19–26.
13. Pablo J, et al. Cyanobacterial neurotoxin BMAA in ALS and Alzheimer’s disease. Neuroreport. 2009;20(12):1184–8.
14. Caller TA, et al. A cluster of amyotrophic lateral sclerosis in New Hampshire: a possible role for cyanobacteria. Amyotroph Lateral Scler. 2009;10 Suppl 2:101–8.
15. Gendron TF, et al. Pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration involving TDP-43. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):1–14.
16. Steinacker P, et al. Neurofilaments in the diagnosis of motor neuron diseases: a prospective study on 455 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(1):12–20.