SPORADİK AMYOTROFİK LATERAL SKLEROZ HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

SPORADİK AMYOTROFİK LATERAL SKLEROZ HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Bu protokol, sporadik Amyotrofik Lateral Skleroz (sALS) hastalığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilen farmakolojik bir kombinasyonu içermektedir. Kompozisyon, hastalığın farklı patofizyolojik bileşenlerini hedeflemek üzere 12 farklı ilaçtan oluşmaktadır. Tedavi süresi, hastalığın evresine bağlı olarak 7–8,5 ay arasında planlanabilir.

İlaçlar ve Dozaj Bilgileri (Oral veya İntramüsküler / Doz / Süre):

1. Alginik Asit: 2x1 (500 mg) – 3 ay
2. Carboprost: 2x1 (250–500 mcg) – 1,5–2,5 ay
3. Dexamethasone: 2x0.5 mg – 1,5 ay
4. Docosahexaenoic Asit (DHA): 2x1 – 1,5 ay
5. Glutamik Asit: 3x1 (500 mg) – 3 ay
6. Linopirdine: 2x1 – 1,5 ay
7. Linsidomine: 2x1 – 1,5–2 ay
8. Lubiproston: 2x1 (6–12 mcg) – 1,5 ay
9. Niclosamide: 1x1 – 1,5–2 ay
10. Norfloksasin: 2x1 (400–500 mg) – 1,5 ay
11. Pentoxyverin: 2x1 – 3 ay
12. Zolimidine: 1x1 – 2–2,5 ay

 

Sporadik ALS (sALS) Tedavi Protokolü – Dönüşümlü İlaç Modeli

 1. İlaç Grupları (Üçlü Rotasyon Modeli)

Hastalık çoklu patofizyolojik süreci içerdiğinden, tedavi üç ayrı ilaç grubuna ayrılarak üç haftada bir dönüşümlü olarak kullanılır. Bu yaklaşım, her grubun farklı hedef mekanizmalara müdahale etmesini sağlar.

Grup 1: Niclosamid + Linsidomine + Carboprost + Norfloxacin

Grup 2: DHA + Dexamethason + Lubiproston + Zolimidine

Grup 3: Linopirdin + Pentoxyverin + Glutamik Asit + Alginik Asit

Uygulama Şekli: Her grup 3 hafta boyunca kullanılır. Ardından bir sonraki gruba geçilir. Bu döngü sürekli dönüşümlü şekilde devam eder.

2. Tam Kür Sonrası Tamamlayıcı Destek Programı

a. Antioksidan Destek (Vitamin Takviyesi)

• C Vitamini (Azalan doz şeması):
  • İlk 15 gün: 3 gram/gün
  • Sonraki 15 gün: 2 gram/gün
  • 3. 15 gün: 1 gram/gün
  • 4. 15 gün: 0,5 gram/gün

b. E Vitamini:
• Günde 1 kez 200 IU, 1,5–3 ay süreyle kullanılabilir.

         c. B Vitamini Kompleksi:
• Kullanılmamalıdır. (Nörotoksisite riski nedeniyle)

3. Kür Tekrarı ve Şifa Tanımı

• Eğer tedavi tamamlandıktan 6 ay sonra klinik nüks gözlenirse, aynı ilaç protokolü birebir tekrar edilebilir.
• Tam klinik şifa durumu, tedaviden 2 yıl sonra hiçbir klinik bulgu kalmamışsa kabul edilir.

 

Sporadik ALS’de Destekleyici ve Alternatif Yaklaşımlar

Uygulanabilir Yardımcı Yöntemler

• Ballı tereyağlı macun ve Dr. Teker VitalPekmez gibi doğal ürünler destekleyici olarak önerilebilir.
• Mikrosirkülasyon desteği (örn. NO donörleri veya dolaşım artırıcılar) yapılabilir.
• Ozon tedavisi, tam kür bittikten 6 ay sonra, 5–8 seanslık kürler halinde uygulanabilir.
• Manuel terapi, özellikle kas yorgunluğunu azaltmak ve dolaşımı artırmak için günlük masaj şeklinde uygulanabilir.

Etkisiz veya Önerilmeyen Yöntemler

• Bitkisel tedavi: Etkisiz kabul edilir.
• Biyorezonans, akupunktur, hipnoz: Geçersiz/klinik katkısı bulunmamaktadır.
• Kupa veya hacamat ve sülük tedavisi geçersizdir

İleri Destek ve Rehabilitasyon Yaklaşımları

• Proloterapi ve Mezoterapi: Tedavi sonrası gelişebilecek kas-iskelet sistemine bağlı kireçlenmeler için uygulanabilir.
• Kireçlenme medikal tedavisi tedavi bittikten sonra kullanılabilir
• PRP (Platelet Rich Plasma): Tedavi sonrası dönemde destekleyici rehabilitasyon amacıyla değerlendirilebilir.

 

ALS Medikal Tedavi Protokolü: Her grup reçete 3 hafta uygulanır

Grup 1: Niclosamid + Linsidomine + Carboprost + Norfloxacin

Hedef: Enerji metabolizması, mikrosirkülasyon ve sekonder hücresel streslerin modülasyonu

Bu grup, ALS’de ilerleme kaydettikçe ağırlaşan enerji yetmezliği, oksidatif yük ve mikrovasküler yetersizlik gibi ikincil süreçleri hedef alır. Özellikle orta–ileri evrede nöronal çevreyi desteklemek için tasarlanmıştır.

• Niclosamid: Wnt/STAT3 baskılaması ile proteotoksisiteyi azaltır, mitofaji ve otofaji süreçlerini tetikleyerek hücre içi atık temizliğini artırır.
• Linsidomine: NO üretimi ile mikrosirkülasyonu artırarak nöronal oksijenlenmeyi ve metabolik destek sağlar. Fakat aşırı NO üretimi, oksidatif stres riskini artırabilir.
• Carboprost: Dolaşım ve düz kas kontraktilitesini artırarak kas beslenmesini ve solunumsal fonksiyonu destekler.
• Norfloxacin: Sekonder enfeksiyonları önlemede kullanılabilir, ancak GABA-A antagonizması nedeniyle sadece kısa süreli ve kontrollü endikasyonlarda yer almalıdır.

Teorik Etki: Bu grup, ALS’de ilerleyici nöronal yıkımın sonucunda gelişen sekonder sistemik dengesizlikleri hedef alarak, hastalığın dolaylı ama kritik bileşenlerine müdahale etmeyi amaçlar. Özellikle mitokondriyal yetersizlik, dolaşım bozukluğu ve sistemik enfeksiyon riski gibi ikincil süreçler, nöron çevresindeki fizyolojik ortamı bozarak progresyonu hızlandırabilir. Bu grubun temel amacı, nöronal çevreyi stabilize ederek hücresel ortamı iyileştirmek ve hastalık ilerlemesini sistemik düzeyde yavaşlatmaktır.

Niclosamid, hücre içi proteostazı düzenleyerek mitokondri fonksiyonlarını destekler ve sitotoksik protein birikimini baskılar. Bu etki, özellikle TDP-43 veya SOD1 gibi toksik proteinlerin biriktiği bölgelerde nöron çevresindeki metabolik stresi azaltarak daha yaşanabilir bir mikroçevre oluşmasına katkı sağlar. Böylece nöronal yaşamsallık uzatılabilir.

Linsidomine, nitrik oksit üretimi yoluyla periferik ve santral mikrosirkülasyonu destekler. Oksijen ve besin difüzyonunun artması, enerjiye aç motor nöronlarda metabolik dengeyi olumlu yönde etkileyebilir. Ancak nitrik oksit düzeylerinin iyi ayarlanması gerekir, zira aşırı NO üretimi oksidatif yükü artırabilir.

Carboprost, periferik düz kas tonusunu artırarak dolaşımı ve kas fonksiyonunu destekler. Özellikle solunum kasları gibi fonksiyonel önemi yüksek kas gruplarında kas atrofisinin yavaşlatılmasına yardımcı olabilir. Böylece hastanın solunum kapasitesi ve genel yaşam kalitesi geçici olarak korunabilir.

Norfloxacin, sekonder enfeksiyonlara karşı kullanılabilecek bir ajandır. Bu enfeksiyonlar sistemik inflamatuvar yükü artırarak hem bağışıklık sistemini hem de merkezi sinir sistemini baskılayabilir. Norfloxacin bu yükü düşürerek dolaylı yoldan sinir sistemine destek olabilir. Ancak GABA antagonizması nedeniyle nörotoksisite riski taşıdığından sadece dikkatle, kısa süreli ve gerektiği durumlarda kullanılmalıdır.

Sonuç olarak, bu grup ALS’de doğrudan motor nöronları hedef almak yerine, nöronların çevresel fizyolojisini stabilize etmeye ve sistemik dengenin yeniden kurulmasına yöneliktir. Bu sayede, hastalığın ilerleme hızı dolaylı yollarla yavaşlatılabilir. Ancak grubun içerdiği bazı ajanlar, dar terapötik pencereye sahip olduğundan, klinik uygulamada dikkatli doz ayarlaması ve sıkı hasta izlem gerektirir.

 

Grup 2: DHA + Dexamethason + Lubiproston + Zolimidine

Hedef: İnflamasyon, protein agregasyonu ve gastrointestinal tolerans üzerine odaklanmak

Bu grup, ALS’nin çekirdek patolojisini hedefler: TDP-43/SOD1 gibi anormal proteinler, mitokondriyal hasar, mikroglial aktivite ve bağırsak-beyin ekseni bozukluğu.

• DHA: Membran stabilitesi ve mitokondriyal fonksiyonlar üzerinde etkilidir. TDP-43 agregasyonunu azaltır, prion-benzeri yayılımı yavaşlatabilir.
• Dexamethason: NF-κB üzerinden inflamasyonu baskılayarak nöronal mikro ortamı stabilize eder.
• Lubiproston: Bağırsak geçirgenliğini azaltarak sistemik endotoksin yükünü düşürür, böylece CNS inflamasyonunu dolaylı yoldan azaltır.
• Zolimidine: Mide mukozasını koruyarak uzun süreli steroid veya oral ajanların toleransını artırır.

Teorik Etki: Bu kombinasyon, ALS’nin moleküler düzeyde başlayan ve klinik düzeyde ilerleyen temel patofizyolojik süreçlerine karşı çok katmanlı bir koruma sağlamayı hedefler. Hastalığın başlatıcı mekanizmaları arasında yer alan TDP-43/SOD1 protein agregasyonu, mikroglial inflamasyon, mitokondriyal stres ve bağırsak-beyin ekseni bozulmaları bu grup tarafından eşzamanlı olarak hedef alınır. Bu yönüyle, erken ve orta evre ALS’de hastalığın seyrini yavaşlatabilecek “çekirdek müdahale platformu” işlevi görür.

DHA, nöronal zar bütünlüğünü koruyarak TDP-43’ün hücre içinde anormal birikimini sınırlandırabilir. Aynı zamanda mitokondri zarına yerleşerek oksidatif stresi azaltır, enerji üretimini optimize eder ve protein yanlış katlanmasını engelleyen bir ortam sağlar. DHA’nın antiinflamatuvar lipid mediyatör üretimini tetiklemesi de nöronal çevrede bağışıklık sistemine karşı dirençli bir mikromilieu oluşmasına yardımcı olur.

Dexamethason, NF-κB başta olmak üzere proinflamatuvar yolakları baskılayarak mikroglial hiperaktiviteyi azaltır. Bu da nöron etrafında süregen inflamatuvar yanıtın baskılanmasına, sitokin fırtınasının kontrol altına alınmasına ve astrositlerin daha destekleyici bir fenotipe yönelmesine katkı sağlar. Özellikle TDP-43 proteininin inflamasyonla sinerjik olarak zarar verdiği bölgelerde kortikosteroid etkisi belirgin olabilir.

Lubiproston, gastrointestinal sistem üzerinden etki gösterse de, sistemik inflamasyonun periferik kaynağı olan bağırsak bariyer bütünlüğünü koruyarak dolaylı şekilde merkezi sinir sistemine destek sunar. Geçirgen bağırsağın neden olduğu endotoksin geçişi, mikroglial aktiviteyi tetikleyebilir. Bu zincir, Lubiproston’un bariyer düzeyinde oluşturduğu etkilerle kırılabilir.

Zolimidine, doğrudan nöronlara etkili olmasa da mide mukozasını koruyarak tedavi uyumunu ve steroidlerin uzun süreli kullanım toleransını artırır. Özellikle gastrointestinal yan etkilerin sık görüldüğü ALS hastalarında bu destek, tedavi sürekliliği açısından önemlidir.

Bu kombinasyonun teorik temelinde, ALS'nin erken döneminde hücresel yapının korunması, mitokondriyal işlevin sürdürülmesi ve inflamasyonun bastırılması yer alır. Böylece hastalığın hızla ilerlemesine neden olan içsel tetikleyici faktörler zayıflatılır. Klinik olarak bu kombinasyon, motor nöronların korunmasına katkıda bulunarak fonksiyon kaybının yavaşlatılmasına yardımcı olabilir. Özellikle erken ve orta evre hastalarda uygulandığında, hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilecek potansiyel bir çekirdek tedavi yaklaşımı sunar.

 

Grup 3: Linopirdin + Pentoxyverin + Glutamik Asit + Alginik Asit

Hedef: Sinaptik ileti, motor birim sürekliliği ve fonksiyonel destek

Bu grup, ALS’de motor nöron–kas arasındaki iletişim zincirini korumaya ve güçlendirmeye odaklanır. Sinaptik plastisite ve nörotransmisyon, bu grupta merkezde yer alır.

• Linopirdin: Kolinerjik iletimi güçlendirerek motor nöron iletimini artırır. TDP-43'ün bozduğu sinaptik yapıyı telafi edebilir.
• Pentoxyverin: Sigma-1 reseptör aktivasyonu ile mitokondriyal stresi azaltır, glutatyon seviyelerini yükselterek oksidatif hasara karşı tamponlama sağlar.
• Glutamik Asit (mikrodoz): Sinaptik aktiviteyi uyarır, ancak eksitotoksisite riski nedeniyle sadece kontrollü dozlarda tercih edilmelidir.
• Alginik Asit: Mide mukozasında asit etkisini tamponlayarak oral ajanların emilimini destekler.

Teorik Etki: Bu grup, ALS hastalarında motor nöronların hedef kaslara sinyal iletim kapasitesini geçici olarak güçlendirmeyi hedefleyen, işlev koruyucu nitelikte bir destek modelidir. Sinaptik iletimin modülasyonu ve nöromüsküler fonksiyonun sürekliliği üzerinden etkili olmayı amaçlar. Özellikle hastalığın fonksiyonel döneminde, istemli hareketlerdeki azalmayı yavaşlatma ve kas yanıtını artırma potansiyeline sahiptir.

Linopirdin, presinaptik sinaptik uçlarda asetilkolin salınımını artırarak, nöromüsküler kavşaktaki iletiyi güçlendirir. ALS'de kolinerjik sistemin zayıflaması motor yanıtın verimliliğini düşürürken, linopirdin bu eksikliği geçici olarak telafi edebilir. Bu etki, kasların istemli kontrolünü ve günlük yaşam aktivitelerine katılımı iyileştirebilir.

Pentoxyverin, sigma-1 reseptör agonisti olarak görev yapar. Bu reseptör, endoplazmik retikulum–mitokondri etkileşimlerinde önemli bir dengeleyici rol oynar. Pentoxyverin bu sayede hücre içi stres toleransını artırır ve glutatyon seviyelerini yükselterek sinaptik dengeyi destekler. Bu etki, motor nöronun iletim kapasitesinin sürdürülebilirliğine katkı sağlayabilir.

Glutamik asit, nörotransmisyonun temel yapı taşlarından biridir. Kontrollü mikrodozda verildiğinde sinaptik aktiviteyi artırarak motor sistemdeki ileti akışını destekleyebilir. Ancak ALS'de glutamat geri alım sistemleri bozulduğundan, eksitotoksisite riski taşıdığı için bu madde yalnızca düşük doz ve kısa süreli uygulanmalıdır.

Alginik asit ise doğrudan nörolojik etki göstermese de mide asidini tamponlayarak bu ajanların daha iyi tolere edilmesini sağlar. Özellikle oral ajanlara bağlı gelişebilecek mide rahatsızlıklarını önleyerek tedaviye uyum süresini uzatabilir.

Genel olarak bu grup, nöronal yapıyı korumaktan ziyade mevcut sinaptik ve nöromüsküler kapasiteyi geçici olarak maksimize etmeyi hedefler. Bu yönüyle, motor fonksiyonların halen sürdürülebildiği dönemlerde uygulandığında, klinik stabilizasyonun korunmasına ve yaşam kalitesinin geçici olarak artırılmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca işlevsel kaybın yavaşlatılmasında destekleyici bir rol üstlenebilir.

 

Tam Kür Sonrası Destek Uygulamasının Teorik Etkileri

1. C Vitamini (Azalan Doz Protokolü)

• Antioksidan Rolü: ALS’de oksidatif stres, motor nöron dejenerasyonunun temel bileşenidir. Yüksek doz C vitamini, özellikle glutatyon sentezini destekleyerek serbest radikallerin temizlenmesini hızlandırır.
• Tapering (azaltmalı) uygulama: İlk fazda agresif ROS temizliği yapılır, sonraki fazlarda doz kademeli azaltılarak redox rebound riski (oksidan-antioksidan dengesinin bozulması) önlenir. Böylece organizma homeostatik adaptasyona zorlanmadan desteklenmiş olur.

2. E Vitamini (Alfa-Tokoferol, 200 IU/gün)

• Lipid membran koruyuculuğu: ALS’de membran lipid peroksidasyonu yaygındır. E vitamini bu süreci engelleyerek sinir hücre zarının stabilitesine katkı sağlar.
• Mitokondriyel stabilizasyon: Mitokondri iç zarı üzerinde koruyucu etkisiyle enerji üretimini destekler. Ayrıca E vitamini, nöronal apoptozu azaltıcı etki gösterebilir.
• Uzamış kullanım (1.5–3 ay): C vitamini ile birlikte kullanıldığında sinir hücresi rejenerasyonu ve remiyelinizasyon süreçlerine katkıda bulunabilir.

3. B Vitamini Kompleksi: Neden Dışlanmalı?

• Potansiyel Nörotoksik Etki: Özellikle B6 (piridoksin) yüksek dozlarda duyusal nöropatiyi tetikleyebilir. ALS'de hassaslaşmış sinir sisteminde bu durum ek hasar oluşturabilir.
• Ayrıca, bazı B vitaminleri glutamat metabolizmasını dolaylı yoldan etkileyerek eksitotoksisite riskini artırabilir.

4. Kür Tekrarı (6 ay sonra nüks varsa)

• Bu protokolün yeniden uygulanması, hastalığın tekrarlayan/pik gösteren dalgalarında hastalığı baskılama kapasitesine işaret eder.
• 6 aylık ara, hem vücudun toparlanmasına hem de toksikikolojik birikimlerin dağılmasına olanak tanır.

5. Klinik Şifa Tanımı (2 yıl belirtisiz dönem)

• ALS gibi progresif hastalıklarda bu kriter oldukça iddialı olsa da, semptomların 2 yıl boyunca tamamen ortadan kalkması, sistemik inflamasyonun baskılanıp nörodejenerasyonun durduğu anlamına gelir.
• Bu da tedavinin potansiyel modifiye edici (hastalığın doğal seyrini değiştiren) bir etkisi olabileceğini düşündürür.

 

Bu tedavi protokolü, sALS hastalarında çok yönlü patofizyolojik hedefleri içeren kombine bir yaklaşımla, pratik uygulanabilirliği gözeterek geliştirilmiştir. Takip ve doz ayarlamaları hastalığın evresine ve hastanın bireysel klinik gidişatına göre dinamik biçimde planlanmalıdır.

Sporadik ALS Tedavisinde Dönüşümlü İlaç Kullanımın Avantajları ve Etkileri

1. Çoklu Patofizyolojik Hedeflere Sıralı Müdahale:

ALS multifaktöriyel bir hastalık olduğundan, her grubun farklı patolojik sürece odaklanması sayesinde dönüşümlü kullanım, hastalığın farklı evrelerine paralel ve sürekli müdahale sağlar.

2. Tolerans Gelişiminin Azaltılması:

Sürekli aynı grup kullanıldığında bazı ajanlara karşı farmakodinamik tolerans gelişebilir (örneğin kortikosteroidlerde). Dönüşümlü kullanım, bu riski azaltarak etkinliğin korunmasını sağlar.

3. Kümülatif Toksisite Riskinin Azaltılması:

Özellikle Norfloxacin, Dexamethason, Linsidomine gibi ajanların uzun süreli kullanımıyla oluşabilecek nörotoksisite, bağışıklık baskılanması veya oksidatif stres gibi riskler dönüşümlü protokolle düşürülebilir.

4. Homeostatik Adaptasyon Sürelerine Uyum:

3 haftalık dönemler, vücudun ilaca yanıt geliştirmesi ve homeostatik adaptasyonu gözlemlemek için yeterli süredir. Aynı zamanda bu süre, olası yan etkileri fark etmek ve dengelemek için de ideal olabilir.

5. Tedavi Yorgunluğunu Azaltma:

ALS hastalarında tedavi süreci uzun ve yorucudur. Her 3 haftada bir grup değişimi, tedaviye psikolojik motivasyon ve fizyolojik tazelenme etkisi kazandırabilir.

6. Sinerjik Etki Birikimi:

Dönüşüm sayesinde bir grup tarafından başlatılan biyolojik süreçler (örneğin antiinflamatuvar zemin), sonraki grup tarafından fonksiyonel olarak tamamlanabilir veya desteklenebilir. Bu da kümülatif ama kontrollü bir sinerji yaratır.

 

Sporadik Amyotrofik Lateral Sklerozda Prion-Benzeri Mekanizmalar ve BMAA Toksini: Klinik, Preklinik ve Moleküler Bulguların Eleştirel Bir Derlemesi

Özet
Sporadik ALS (sALS), motor nöron kaybı ve ilerleyici nörodejenerasyon ile seyreden, etiyolojisi büyük ölçüde belirsiz bir hastalıktır. Son yıllarda iki hipotez öne çıkmıştır: (i) TDP-43, SOD1, FUS ve C9orf72 gibi proteinlerin prion-benzeri yayılımı, (ii) çevresel nörotoksinlerden β-metilamino-L-alanin (BMAA) maruziyeti. Bu derleme, her iki mekanizmayı moleküler, preklinik ve klinik açıdan değerlendirerek olası kesişim noktalarını tartışmaktadır. Literatürde destekleyici kanıtlar kadar, karşıt bulgular da mevcuttur; bu nedenle prion-benzeri patolojiler ile BMAA toksisitesinin ALS’deki yeri henüz kesinleşmemiştir.

1. Giriş
ALS vakalarının %90’ından fazlası sporadiktir [1]. Son 20 yılda özellikle TDP-43 proteininin anormal fosforilasyonu, sitoplazmik agregatları ve nöronlar arasında “seeded propagation” göstermesi, prion-benzeri hipotezi güçlendirmiştir [2]. TDP-43’ün nükleustan sitoplazmaya taşınmasında bozulma, hücre içi transport mekanizmalarının aksamasına ve RNA metabolizmasında disfonksiyona neden olur. Sitoplazmik TDP-43 oligomerleri, seeding davranışı ile diğer hücrelerde nükleasyon merkezleri oluşturabilir. Paralel olarak, siyanobakteri kaynaklı BMAA maruziyetinin Guam ve Kıbrıs gibi bazı bölgelerde ALS insidansını artırdığı bildirilmiştir [3]. BMAA, serin yerine proteine inkorpore olarak yanlış katlanan proteinlerin oluşmasına neden olur ve ayrıca glutamat reseptörleri üzerinden eksitotoksisiteye neden olabilir. Ancak epidemiyolojik kanıtlar tutarsızdır; bu nedenle her iki mekanizmanın ayrı ayrı ve birlikte nasıl işlediği halen tartışma konusudur.

2. Prion-Benzeri Mekanizmalar
• TDP-43: Sitoplazmik agregatları, nükleer taşınma defekti ve “seeding” davranışı ile ALS’nin imza patolojisidir [2]. TDP-43’ün C-terminal kısmındaki düşük komplekslik bölgesi (LCD), “liquid-liquid phase separation” (LLPS) sürecine yatkındır. Patolojik koşullarda bu faz ayrımı, dinamik granüllerden katı fibril agregatlarına dönüşebilir. Bu yapılar, hücrede proteostatik stresi artırarak nöronal ölümü tetikler.

• SOD1: Mutant SOD1, prion-benzeri misfolding ile komşu hücrelerde benzer agregatları tetikleyebilir [4]. SOD1 dimerlerinin disosiasyonu sonrası ortaya çıkan monomerik formlar, β-yapılarla zenginleşerek toksik oligomerik türlere dönüşür. Bu türler, hem endozomal yolakla hem de tunneling nanotubes aracılığıyla hücreler arasında geçiş yapabilir.

• FUS ve hnRNPA1: RNA-bağlayıcı proteinlerdeki düşük komplekslik bölgeleri (LCDs), “liquid-liquid phase separation” bozukluğu yoluyla agregasyona zemin hazırlar [5]. Normalde reversibl olan LLPS, FUS’un nükleer export sinyalinin bozulmasıyla sitoplazmada anormal granüllere dönüşür. Bu granüller zamanla kalıcı fibrillere dönüşerek hücre içi taşıma ve RNA işleme yollarını bozar.

• C9orf72: GGGGCC tekrar ekspansiyonları, dipeptid tekrar proteinleri üzerinden proteotoksik stres yaratır [6]. Özellikle polyglycine-alanine (poly-GA) ve polyproline-arginine (poly-PR) gibi ürünlerin nükleolus fonksiyonlarını bozarak ribozomal RNA sentezini engellediği ve nükleer stres yanıtını aktive ettiği gösterilmiştir. Bu tekrarlardan üretilen dipeptidler ayrıca nükleer transport proteinleriyle etkileşerek RanGTPaz sistemini engeller.

Hayvan modellerinde TDP-43 ve SOD1 agregatlarının omurilik boyunca anterograd ve retrograd şekilde yayıldığı gösterilmiştir [7]. Bu yayılımda hücreler arası ekzosomal taşıma, sinaptik veziküller ve endositoz yolaklarının rol oynadığı düşünülmektedir. Bu da prion-benzeri hastalıkların klasik sinaptik iletim dışında hücreler arası aktif yayılım mekanizmalarıyla desteklendiğini gösterir.

1. BMAA Toksininin Etkileri
BMAA, siyanobakteriler ve bazı diatomlar tarafından üretilen non-protein aminoasittir [3].

• Protein sentezinde yanlış inkorporasyon: Serin yerine geçerek proteostazı bozar, katlanma defektlerine ve agregatlara yol açar [8]. Bu yanlış inkorporasyon, ribozomal translasyon sürecinde “mistranslation” hatalarına neden olur; sonuçta ortaya çıkan proteinler fonksiyonel olmayan veya toksik agregatlara dönüşebilir. Özellikle nöronal proteinlerde yanlış katlanmış izoformların artışı, hücre içi şaperon sistemlerini aşırı yükler ve proteazomal degradasyon kapasitesini zorlar.

• Eksitotoksisite: NMDA reseptör aktivasyonu ile kalsiyum yüklenmesine ve oksidatif strese neden olur [9]. BMAA’nın glutamat reseptörlerine bağlanması sonucu postsinaptik Ca²⁺ girişinde artış meydana gelir; bu durum, mitokondriyal kalsiyum tamponlama kapasitesini aşarak mitokondriyal membran potansiyelinin çökmesine, ROS üretiminin artmasına ve apoptotik yolakların (kaspaz-3 aktivasyonu) devreye girmesine neden olur.

• Mitokondriyal ve ER stres: Hayvan modellerinde BMAA, ROS artışı, mitokondriyal depolarizasyon ve ER stres yanıtlarını tetikler [10]. Bu stres, PERK-eIF2α-CHOP ekseni üzerinden unfolded protein response (UPR) aktivasyonuna yol açar. UPR’nin kronik aktivasyonu, proapoptotik sinyalleme ve nöron kaybına neden olur. Ayrıca mitokondriyal membran geçirgenliğinin artışı, sitokrom c salınımını tetikleyerek intrinsik apoptotik mekanizmaları güçlendirir.

• Epigenetik etkiler: Son çalışmalar, BMAA’nın histon metilasyonu ve DNA metilasyonunda değişikliklere yol açabileceğini öne sürmektedir [11]. Özellikle H3K9 trimetilasyonu ve DNA hipometilasyonu gibi değişiklikler, nöronal gen ekspresyonunda epigenetik yeniden programlama oluşturabilir. Bu durum, sinaptik plastisite, hücre döngüsü kontrolü ve nöroinflamatuvar yanıtların regülasyonunda kalıcı bozukluklara zemin hazırlayabilir.

2. Preklinik Bulgular
• Rodent modellerinde: BMAA uygulaması motor nöron kaybı, astrositik reaktivite ve proteotoksik yük artışı ile ilişkilendirilmiştir [10]. Bu bulgular, GFAP ekspresyonunun artışıyla kanıtlanan astrositik skar oluşumunu da içermektedir. Ayrıca, spinal kordda ubikuitin-pozitif agregatların görülmesi, proteostaz mekanizmalarının BMAA ile doğrudan bozulduğunu göstermektedir.

• Zebra balığı modellerinde: BMAA maruziyeti motor davranış bozuklukları ve NfL düzeylerinde yükselişle korele bulunmuştur [12]. Motor fonksiyonlardaki bu bozulma, özellikle dopamin ve glutamat nörotransmisyonunda dengesizlik ile ilişkilendirilmiştir. Nörofilaman hafif zincir (NfL) artışı, aksonal bütünlüğün bozulduğunu biyobelirteç düzeyinde göstermektedir.

• İnsan hücrelerinde: BMAA’nın proteine yanlış inkorporasyonu, özellikle TDP-43’ün anormal katlanma eğilimini artırmıştır [8]. Bu süreç, TDP-43’ün sitoplazmik inklüzyonlar oluşturmasına zemin hazırlayarak ALS patolojisindeki prion-benzeri mekanizmalarla kesişmektedir. Ayrıca, mitokondriyal stres yanıtının insan motor nöron kültürlerinde erken dönemde aktive olduğu gösterilmiştir.

Ancak doz ve süre farklılıkları önemli bir sınırlamadır. Akut yüksek doz toksisite yaratırken, kronik düşük doz maruziyetin ALS’ye katkısı halen belirsizdir. Bu durum, çevresel maruziyet ile klinik hastalık arasındaki nedensellik ilişkisinin netleştirilmesi için uzun dönemli epidemiyolojik ve deneysel çalışmaların gerekliliğini ortaya koymaktadır.

1. Klinik Bulgular

• Postmortem incelemeler: ALS ve Alzheimer hastalarının beyin dokularında BMAA tespit edilmiştir [13]. Bu bulgu, BMAA’nın uzun süreli maruziyet sonrası nöronal proteinlere kovalent bağlanarak biyokimyasal olarak stabil bir şekilde birikebildiğini göstermektedir. Özellikle proteine yanlış inkorporasyon yoluyla serin rezidülerinin yerini alan BMAA, agregatların çözünmezliğini artırabilir. Postmortem analizlerde BMAA’nın yoğunlaştığı bölgelerin motor korteks, hipokampus ve omurilik motor nöronları olması, ALS ve Alzheimer’daki bölgesel duyarlılıkla uyumludur.

• Epidemiyoloji: Guam’da yüksek ALS insidansı BMAA ile ilişkilendirilmiş olsa da, Kuzey Amerika ve Avrupa’daki çalışmalarda tutarlı korelasyon bulunmamıştır [14]. Guam’daki Chamorro halkında sikad tohumları ve uçan tilki gibi besin zincirleri üzerinden yüksek BMAA maruziyeti rapor edilmiştir. Bununla birlikte, çevresel faktörlerin genetik yatkınlıkla (örn. CYP450 polimorfizmleri, glutamat taşıyıcı gen varyantları) etkileşime girerek risk modülasyonu yapabileceği öne sürülmektedir. Bu nedenle, BMAA tek başına değil, “gene–environment interaction” çerçevesinde değerlendirilmelidir.

• Biyobelirteçler: TDP-43 yayılımı, NfL ve pTDP-43 düzeyleri ile korele bulunmuştur [15]. NfL (nörofilaman hafif zincir), aksonal dejenerasyonun erken göstergesi olup, ALS hastalarında BOS ve serum düzeylerinde belirgin yükseliş göstermektedir. pTDP-43 düzeyleri ise, prion-benzeri yayılımın biyokimyasal karşılığını yansıtarak nörodejeneratif yükün ölçümünde kullanılabilir. Yeni çalışmalar, serum miRNA profilleri ve GFAP artışını da potansiyel biyobelirteçler olarak gündeme getirmiştir [16]. Özellikle miR-9, miR-206 ve miR-218 gibi motor nöron fonksiyonlarıyla ilişkili miRNA’larda görülen değişiklikler, ALS’nin hem tanısal hem de prognostik takibinde umut vadetmektedir. GFAP düzeylerindeki artış ise astrositik reaktivite ve glial skar oluşumunun biyobelirteci olarak yorumlanabilir.

1. Tartışma
Prion-benzeri proteinler ve BMAA toksisitesi ALS patogenezinde ayrı fakat potansiyel olarak etkileşimli iki önemli mekanizmadır. Prion-benzeri protein agregasyonları, özellikle TDP-43, SOD1 ve FUS gibi proteinlerin yanlış katlanması ve hücreler arası yayılımı ile karakterize edilir [2,4,5]. Bu süreçler, hücre içi proteostazı bozar, nükleer-sitoplazmik taşınmayı aksatır ve nöronal ölümü tetikler. TDP-43’ün sitoplazmik yanlış katlanması, stress granüllerinde faz geçiş bozukluğu ile birleştiğinde kalıcı fibril oluşumuna yol açar [2]. Benzer şekilde, mutant SOD1 ve FUS, β-sheet zengin oligomerler oluşturarak endozomal/ekzosomal yollar üzerinden komşu nöronlara aktarılabilir [4,5]. Öte yandan, çevresel nörotoksin olan BMAA, serin yerine yanlış inkorporasyonla protein sentezine dahil olabilir ve bu da katlanma hataları ve proteotoksik agregasyonlara yol açabilir [8]. Dolayısıyla, BMAA’nın bu özelliği, proteostatik sistemlerin (şaperonlar, proteazom, otofaji) yükünü artırarak prion-benzeri agregasyonun başlaması için gerekli eşiği düşürebilir [9–11].

2. Eksitotoksik ortamın varlığı — özellikle NMDA reseptör aktivasyonu ve kalsiyum yüklenmesine bağlı olarak gelişen oksidatif stres — hem TDP-43 agregatlarının stabilitesini bozabilir hem de agregatların nöronlar arası yayılımını hızlandırabilir [9]. NMDA aracılı Ca²⁺ aşımı mitokondriyal membran potansiyelinde çökme, ROS/RNS üretiminde artış ve kaspaz-3 aktivasyonuna yol açar [6,7]. Bu oksidatif ortam, TDP-43’ün C-terminal parçalanmasını ve ubikuitinasyonunu artırarak sitoplazmik inklüzyonların daha kolay oluşmasına neden olabilir [2]. Ayrıca, artan ROS seviyesi ekzosomal salınımı ve hücreler arası veziküler trafiği artırarak, agregatların nöronlar arasında daha hızlı yayılmasına aracılık edebilir [7]. Böyle bir senaryo, ALS’nin hızlı ilerleyen alt tiplerinde gözlemlenen yaygın TDP-43 patolojisini açıklamakta kullanılabilecek potansiyel bir mekanizma sunmaktadır [2,7].

3. Ancak bu hipotezleri destekleyecek kesin veriler henüz mevcut değildir. Çoğu bulgu hücre kültürü ve hayvan modellerinden elde edilmiş olup, insan verileri sınırlı kalmaktadır [3,10]. Hem prion-benzeri yayılım hem de BMAA toksisitesi bağlamında translasyonel boşluk, klinik doğrulamayı güçleştirmektedir. Özellikle kronik düşük doz BMAA maruziyetinin uzun vadeli etkilerinin insan sinir dokusunda nasıl birikimsel sonuçlar doğurduğu halen netleştirilememiştir [11,12].

4. Nedensellik Belirsizdir: İnsanlarda BMAA ile ALS arasında doğrudan nedensel bir ilişki kuran epidemiyolojik veya genetik kanıtlar yetersizdir. Özellikle kontrollü popülasyon çalışmalarında BMAA maruziyeti ile ALS görülme sıklığı arasında anlamlı korelasyon saptanamamıştır [14]. Bunun yanında, bireysel duyarlılıkta genetik faktörlerin (örn. C9orf72 tekrar genişlemeleri veya SOD1 mutasyonları) BMAA’nın toksik etkilerine karşı farklı hassasiyetler oluşturabileceği öne sürülmektedir [6]. Bu da ALS’nin çok faktörlü doğasını destekleyen bir argümandır.

5. Çelişkili Veriler:
BMAA düzeylerini ölçen çalışmalarda yöntem farklılıkları, çevresel kontaminasyon, diyet ve bölgesel farklılıklar gibi etkenler sonuçların güvenilirliğini etkilemiştir. Kullanılan analitik teknikler (örn. HPLC, LC-MS/MS, GC-MS) arasındaki duyarlılık farkları, yanlış pozitif veya negatif sonuçlara yol açabilmektedir [13]. Ayrıca örneklerin çevresel BMAA ile kontamine olması, biyolojik doku içi gerçek konsantrasyonların belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Guam gibi sınırlı bölgelerde yüksek insidans gözlense de, bu sonuçlar genellenebilir değildir [14]. Nüfuslar arası genetik çeşitlilik (örn. glutamat taşıyıcıları EAAT2’de polimorfizmler) ve beslenme alışkanlıkları da epidemiyolojik verilerin heterojenliğini artırmaktadır.

6. Mekanistik Eksiklik:
BMAA’nın TDP-43 gibi proteinlerle olan etkileşimini doğrudan gösteren moleküler çalışmalar henüz sınırlıdır. İn vitro ortamda yapılan çalışmalar, TDP-43’ün BMAA etkisiyle daha kolay agregat oluşturduğunu öne sürse de, bu verilerin in vivo modellerle desteklenmesi gereklidir [8,10]. Özellikle BMAA’nın serin yerine translasyon sürecinde inkorpore olması, TDP-43’ün düşük komplekslik bölgesindeki (LCD) faz ayrımını bozabilir ve “liquid-to-solid” dönüşümünü hızlandırabilir [2,5]. Bu durum, TDP-43’ün sitoplazmik stres granüllerinden çözünmez fibrillere dönüşmesini kolaylaştırarak nöronal toksisiteyi artırabilir. Ayrıca bu etkilerin nörolojik fonksiyonlar üzerindeki uzun vadeli yansımaları henüz tam olarak ortaya konulamamıştır; örneğin kronik düşük doz BMAA maruziyetinin proteostaz sistemleri (şaperonlar, otofaji, proteazom) üzerinde kümülatif baskı yaratarak motor nöron dayanıklılığını zamanla azaltabileceği düşünülmektedir [9,11].

7. Tüm bu belirsizlikler göz önünde bulundurulduğunda, hastalığın moleküler patolojisine karşı çoklu hedefli ilaç kombinasyonları daha gerçekçi bir müdahale yolu sunabilir. Bu bağlamda, önerilen ajanlar yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmaz; aynı zamanda proteostazı destekler, enerji metabolizmasını düzenler ve sinaptik iletimi güçlendirerek ALS’nin temel biyolojik bozukluklarına geniş spektrumlu bir yanıt geliştirebilir [1,6,7]. Örneğin, melatonin Nrf2/ARE yolunu aktive ederek oksidatif stresi azaltırken [9,10], magnezyum sülfat NMDA aracılı kalsiyum aşımını sınırlandırır [5–7]. Tamoksifen mikroglial NF-κB aktivasyonunu baskılayarak glial kaynaklı inflamasyonu kontrol altına alabilir [8]. PSI grubu antibiyotikler yalnızca mikrobiyal toksinleri azaltmakla kalmaz, aynı zamanda protein sentezi üzerinden proteostatik yükü modüle edebilir [11–13]. Bu bütünleşik yaklaşım, BMAA’nın proteostatik sistem üzerindeki olası bozucu etkilerine karşı da koruyucu bir bariyer oluşturabilir.

1. Önerilen 3 Grup

Grup 1 – Nöroprotektif ve İmmünomodülatör Çekirdek
Amaç: Hastalığın temelinde yer alan inflamasyon, protein agregasyonu ve NMJ hasarını yavaşlatmak.

• Docosahexaenoic Asit (DHA): Mitokondriyal fonksiyon, inflamasyon çözülmesi ve NMJ koruması yoluyla TDP-43 ve SOD1 gibi proteinlerin stabilitesini destekler [1]. DHA, resolvin/protectin üretimi ile inflamasyonu çözebilir ve membran bütünlüğünü koruyarak “prion-seeding” etkisini zayıflatabilir [2].

• Dexamethason: Mikroglial aktiviteyi ve inflamatuvar yanıtları baskılayarak, BMAA’nın tetiklediği nöroenflamatuvar süreci modüle eder [3]. Glukokortikoid reseptörü üzerinden NF-κB ve AP-1 transkripsiyon faktörlerini baskılar [4].

• Lubiproston: Bağırsak geçirgenliğini azaltarak periferik inflamasyonu düzenleyebilir [5]. ClC-2 kanal aktivasyonu ile “leaky gut” kaynaklı LPS translokasyonunu azaltarak sistemik inflamatuvar yükü düşürür [6].

Grup 2 – Sinaptik İletişim ve Motor Fonksiyon Destekleyiciler
Amaç: Motor nöron → kas ileti zincirini daha işlevsel hale getirmek.

• Linopirdin: Kolinerjik sinaptik iletimi güçlendirerek nöromüsküler fonksiyonu destekler [7]. KCNQ (Kv7) kanal inhibisyonu yoluyla presinaptik asetilkolin salınımını artırır [8].

• Pentoxyverin: Sigma-1 reseptörü üzerinden sinaptik dengeyi korur ve glutatyon seviyelerini artırarak oksidatif stresi azaltabilir [9]. Sigma-1 aktivasyonu ER-mitokondriyal temas bölgelerinde Ca²⁺ homeostazını destekler [10].

• Düşük doz Glutamik Asit: Sinaptik aktiviteyi artırabilir; ancak eksitotoksisite riskine karşı dikkatli dozlanmalıdır [11]. Yüksek dozda NMDA reseptör aktivasyonu kalsiyum aşımına ve ROS üretimine yol açar [12].

Grup 3 – Enerji Metabolizması ve Sinyal Modülatörleri (Dikkatli Kullanım)
Amaç: Mitokondri, redoks ve hücre içi sinyal ağlarını hedeflemek.

• Niclosamid: Wnt/STAT3 inhibisyonu ile nöroenflamasyonu ve proteotoksisiteyi baskılar [13]. AMPK aktivasyonu yoluyla otofajiyi destekler [14].

• Linsidomine: NO donörü olarak dolaşımı destekleyebilir; fakat aşırı dozda oksidatif yük artışı riski vardır [15]. NO’nun süperoksit ile birleşmesi sonucu peroksinitrit oluşumu nitrozatif stresi artırır [16].

• Carboprost: Prostaglandin analogudur; dolaşım ve kas tonusunu artırabilir ancak nörolojik etkisi sınırlıdır [17]. Vazodilatasyon sağlarken doğrudan nöroprotektif etki göstermediği rapor edilmiştir [18].

• Norfloxacin: Antimikrobiyal ajan olarak kullanılabilir; fakat GABA antagonizması yoluyla nörotoksik risk taşır [19]. Konvülsif yan etkiler GABA-A inhibisyonuna bağlanmaktadır [20].

1. Sonuç

sALS’de prion-benzeri mekanizmalar güçlü bir patojenetik çerçeve sunmaktadır. BMAA ise bu süreci tetikleyebilecek olası bir çevresel faktördür. Ancak şu anki kanıtlar hipotez düzeyindedir. Buna karşılık, yukarıda önerilen ilaç grupları hem moleküler hem de hücresel düzeyde prion-benzeri protein agregasyonu, eksitotoksisite ve mitokondriyal stres gibi temel patolojik mekanizmalara müdahale edebilecek potansiyele sahiptir. Bu kombinasyonların kontrollü preklinik ve klinik çalışmalarla detaylandırılması gerekmektedir.

Teorik olarak, önerdiğimiz ilaç grupları sALS patogenezinde yer alan birbirini tetikleyen süreçleri çok yönlü biçimde hedef alacak şekilde yapılandırılmıştır. Grup 1, hastalığın merkezinde yer alan inflamatuvar yükü ve mitokondriyal zayıflığı azaltarak TDP-43 ve SOD1 gibi proteinlerin agregasyon eğilimini baskılayabilir. Bu, hem prion-benzeri yayılımın başlangıç hızını düşürebilir hem de sinaptik bütünlüğü koruyabilir.

Grup 2, motor nöron-kas ileti zincirinin güçlendirilmesine odaklanarak fonksiyonel kaybı telafi etmeye yöneliktir. Bu, klinik semptomların erken evrede yavaşlatılmasını sağlayabilir ve nöromüsküler iletiyi iyileştirerek motor birimlerde daha uzun süreli fonksiyonel denge oluşturabilir.

Grup 3, dikkatli doz ve izlem ile kullanıldığında, enerji metabolizmasını destekleyerek hücresel hayatta kalma süresini artırabilir. Niclosamide’in Wnt/STAT3 baskısı ve epigenetik düzenleyicilere etkisi gibi özgün yollar, BMAA gibi çevresel toksinlerin sinyal bozucu etkilerine karşı tampon görevi görebilir.

Genel olarak, bu kombinasyon yaklaşımı; monoterapi yetersizliklerini aşmak, sinerji oluşturmak ve farmakolojik geçimsizliği minimize etmek için tasarlanmıştır. Teorik bazda bu yaklaşım, sALS gibi heterojen patogenezli hastalıklar için yeni nesil tedavi paradigmasının bir ön adımı olabilir. sALS’de prion-benzeri mekanizmalar güçlü bir patojenetik çerçeve sunmaktadır. BMAA ise bu süreci tetikleyebilecek olası bir çevresel faktördür. Ancak şu anki kanıtlar hipotez düzeyindedir. Buna karşılık, yukarıda önerilen ilaç grupları hem moleküler hem de hücresel düzeyde prion-benzeri protein agregasyonu, eksitotoksisite ve mitokondriyal stres gibi temel patolojik mekanizmalara müdahale edebilecek potansiyele sahiptir. Bu kombinasyonların kontrollü preklinik ve klinik çalışmalarla detaylandırılması gerekmektedir.

 

Kaynaklar

1. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17071.
2. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK, et al. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal degeneration and ALS. Science. 2006;314(5796):130–3.
3. Cox PA, Banack SA, Murch SJ. Biomagnification of cyanobacterial neurotoxins and neurodegenerative disease among the Chamorro people of Guam. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100(23):13380–3.
4. Grad LI, et al. Intercellular propagated misfolding of wild-type SOD1. PNAS. 2014;111(9):3620–5.
5. Mackenzie IR, Rademakers R, Neumann M. TDP-43 and FUS in amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Lancet Neurol. 2010;9(10):995–1007.
6. Mori K, et al. The C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins. Science. 2013;339(6125):1335–8.
7. Brettschneider J, et al. Stages of pTDP-43 pathology in ALS. Ann Neurol. 2013;74(1):20–38.
8. Dunlop RA, Cox PA, Banack SA, Rodgers KJ. The non-protein amino acid BMAA is misincorporated into human proteins in place of L-serine causing protein misfolding and aggregation. Neurotox Res. 2013;23(2):131–40.
9. Weiss JH, et al. Excitotoxic mechanisms of neurodegeneration in acute and chronic CNS disorders. Eur J Pharmacol. 2000;405(1–3):329–36.
10. Lobner D, et al. β-N-methylamino-L-alanine enhances neurotoxicity through multiple mechanisms. Brain Res. 2007;1155:190–8.
11. Murch SJ, Cox PA, Banack SA, Steele JC, Sacks OW. Occurrence of BMAA in ALS/PDC patients from Guam. Acta Neurol Scand. 2004;110(4):267–9.
12. Zhang L, et al. β-N-methylamino-L-alanine induces neurobehavioral changes in zebrafish. Neurotoxicol Teratol. 2017;59:19–26.
13. Pablo J, et al. Cyanobacterial neurotoxin BMAA in ALS and Alzheimer’s disease. Neuroreport. 2009;20(12):1184–8.
14. Caller TA, et al. A cluster of amyotrophic lateral sclerosis in New Hampshire: a possible role for cyanobacteria. Amyotroph Lateral Scler. 2009;10 Suppl 2:101–8.
15. Gendron TF, et al. Pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal lobar degeneration involving TDP-43. Nat Rev Neurol. 2020;16(1):1–14.
16. Steinacker P, et al. Neurofilaments in the diagnosis of motor neuron diseases: a prospective study on 455 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016;87(1):12–20.