PERİFERİK SİNİR KILIFI İYİ HUYLU TÜMÖRLERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

PERİFERİK SİNİR KILIFI İYİ HUYLU TÜMÖRLERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Periferik sinir kılıfı iyi huylu tümörleri ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Zomepirac (1) 2x1, ve Oxametacin (2) 2x1, dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Periferik sinir kılıfı tümörleri, sinirlerin etrafını saran Schwann hücresi kökenli yapılardan gelişen ve büyük oranda iyi huylu (benign) karakterde seyreden tümörlerdir. Bu tümörler, sinir iletimini sağlayan aksonları çevreleyen kılıf yapıdan kaynaklandıkları için çoğunlukla sinir boyunca düzgün sınırlı, yavaş büyüyen kitleler şeklinde görülürler.

Klinik spektrumda en sık karşılaşılan tipler arasında:

•          Schwannoma (tek tip Schwann hücresinden gelişir, kapsüllüdür),

•          Neurofibroma (karışık hücre içeriklidir, kapsülsüzdür)  yer alır.

Genellikle ağrısız, yavaş büyüyen kitle şeklinde fark edilirler ve çoğu vakada fonksiyonel bozukluk yaratmadan uzun süre sessiz kalabilirler. Bununla birlikte, büyüdükçe komşu sinirlere baskı yaparak ağrı, uyuşma, kas güçsüzlüğü gibi nörolojik belirtilere yol açabilirler.

Histolojik olarak iyi sınırlı olmaları, düşük mitotik aktivite göstermeleri ve metastaz yapmamaları nedeniyle malign dönüşüm riski çok düşüktür. Ancak bazı genetik sendromlarla (örneğin Neurofibromatosis Tip 1 ve Neurofibromatosis Tip 2) ilişkilendirildiklerinde çoklu odaklar oluşturabilir ve bu durum cerrahi yönetimi zorlaştırabilir.

Bu tümörlerin biyolojik davranışlarını anlamak, hem erken tanı ve uygun cerrahi planlama hem de gerekli durumlarda hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi açısından kritik öneme sahiptir.

Periferik sinir kılıfı iyi huylu tümörleri ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Zomepirac: 2x1 …… 7 – 15 gün

2.         Oxametacin: 2x1 …… 7 – 15 gün

Periferik sinir kılıfı iyi huylu tümörleri ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçları eş zamanlı birlikte kullanılacak

2.         Tedavi süresi hastalığın evresine göre 7 – 21 gün yeterli

3.         Başarı beklentisi % 80

4.         Tedavi kürü bittikten sonra gerekirse üç ay sonra aynen tekrarlanabilir

Periferik sinir kılıfı iyi huylu tümörleri medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Tıbbi masaj: Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 gün ve günde iki defa olmak üzere uygulanacak

2.         Piroksikam jel günde iki defa 3 -5 dakika tıbbi masajdan sonra uygulanmalı

3.         Manuel terapi ile mobilizasyon şart

4.         Kas enerji tekniği ile kasların esnekliği restore edilmeli

5.         Ozon terapi geçerli değil

6.         Mikrosirkülasyon geçerli

7.         Biyorezonans geçerli değil

8.         Bitkisel karışım tedavisi yok

9.         Hacamat geçersiz

10.      Sülük terapi geçersiz

NSAİİ’lerin (Zomepirac ve Oxametacin) Schwannoma ve Neurofibroma Tedavisindeki Teorik Yeri: Fizyopatoloji, Moleküler Mekanizmalar ve Entegratif Etki Önerisi

Özet

Schwann hücre kökenli tümörler (schwannoma, nörofibroma) ve schwannomatozis; NF2/merlin, NF1/neurofibromin ve SMARCB1/LZTR1 eksenlerindeki genetik bozukluklarla karakterizedir. Bu bozukluklar Hippo/YAP, PI3K/AKT/mTOR, RAF–MEK–ERK, PAK gibi büyüme ve plastisite yolaklarını kalıcı biçimde aktive eder; mikroçevrede mast hücresi–makrofaj–fibroblast–endotel etkileşimini pro-tümöral bir profile kaydırır [1–11]. Bu makale; üç ayrı notunuzu tek bir çerçevede birleştirerek Zomepirac ve Oxametacin için COX/PG ekseninde antiinflamatuvar, mikroçevre düzenleyici ve büyüme sinyaliyle dolaylı kesişen teorik antitümör etkileri sentezler. Sonuç olarak iki ajan da doğrudan kanıt olmaksızın yalnızca teorik/yardımcı (adjuvan) potansiyel taşır; doğrulama için hedefe-yönelik preklinik ve erken faz klinik çalışma tasarımları önerilir [12–13].

1)        Hastalık Spektrumu ve Moleküler Zemin

1.1 Schwannoma (NF2 ekseni)

Schwannomalar, esas olarak NF2 genindeki kayıplarla ilişkili olan, Schwann hücrelerinden köken alan benign sinir kılıfı tümörleridir. NF2, merlin (schwannomin) isimli bir tümör baskılayıcı proteini kodlar. Merlin, hücre membranı ile sitokeleton arasındaki bağlantıyı stabilize eder, hücre-hücre temasında proliferasyonu baskılar ve çeşitli sinyal yollarını (özellikle Hippo signaling pathway) negatif düzenler.

NF2 gen kaybıyla merlin proteininin yokluğu, Hippo/YAP sinyal yolunun frensiz kalmasına, YAP1/TAZ transkripsiyon faktörlerinin nükleusa taşınmasına ve proliferatif gen ekspresyonunun artmasına yol açar [1,2]. Aynı zamanda, mTOR signaling pathway, PAK1 ve PI3K/AKT signaling pathway gibi büyüme ve sağkalım yollarında tonik aktivasyon gelişir.

Histolojik olarak yalnız Schwann hücrelerinden oluştuğu düşünülse de güncel bulgular, schwannomalarda makrofajlar, T lenfositler, perisitler ve endotel hücrelerinden oluşan karma bir tümör mikroçevresi (TME) bulunduğunu göstermiştir. Bu hücreler, pro-anjiyojenik ve immünsüpresif bir niş oluşturarak tümör progresyonunu destekleyebilir [3].

Klinik olarak en sık görülen alt tip olan Vestibüler schwannoma, işitme kaybı, tinnitus, denge bozukluğu ve fasiyal ağrı gibi nörolojik belirtilerle seyreder [4,5].

1.2 Neurofibroma (NF1 ekseni)

Neurofibromalar, Neurofibromatosis Tip 1 (NF1) hastalığında görülen, Schwann hücrelerinden köken alan benign periferik sinir kılıfı tümörleridir. NF1 geni, neurofibromin isimli tümör baskılayıcı proteini kodlar. Neurofibromin, RAS proteinini inaktive eden bir GTPaz-aktive edici protein (RAS-GAP) olarak görev yapar.

NF1 geninin iki alelinin de inaktive olması, RAS’ın sürekli aktif kalmasına yol açar. Bu da RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway ve PI3K/AKT/mTOR signaling pathway gibi proliferasyon ve hücre sağkalımını destekleyen yolaklarda kalıcı aktivasyona neden olur [6,7].

Nörofibromaların gelişiminde, yalnızca tümör hücrelerinin genetik durumu değil, aynı zamanda mikroçevredeki hücrelerin genetik ve fonksiyonel durumu da belirleyicidir. NF1+/− stromal hücreler (fibroblastlar, mast hücreleri) ve bağışıklık hücreleri, NF1−/− Schwann hücrelerinden türeyen tümörlere parakrin büyüme faktörleri ve sitokinler yoluyla destek sağlar [8]. Bu mikroçevresel destek, tümör büyümesini hızlandırır ve tedaviye direnç geliştirilmesine katkıda bulunabilir.

Klinik olarak Plexiform nörofibroma alt tipi, diffüz yapısı nedeniyle cerrahi olarak tamamen çıkarılamaz ve zamanla Malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST) dönüşüm riski taşır. NF1 hastalarında ayrıca kognitif bozukluklar, dikkat sorunları, öğrenme güçlüğü ve ciltte kafe-au-lait lekeleri, Lisch nodülü gibi pigmenter bulgular da sık görülür [9].

Son yıllarda hedefe yönelik tedaviler geliştirilmiştir: Özellikle Selumetinib isimli bir MEK signaling pathway inhibitörü, pediatrik inoperabl plexiform nörofibromaların tedavisi için onay almış; Sirolimus gibi mTOR signaling pathway inhibitörleri ise halen klinik araştırmalarda değerlendirilmektedir [10].

1.3 Schwannomatosis

Schwannomatosis, NF1 veya NF2 tanı kriterlerini karşılamayan, çoklu schwannoma gelişimiyle seyreden nadir bir tümör sendromudur. Moleküler olarak en sık SMARCB1 veya LZTR1 genlerinde germline mutasyonlar saptanır. Bu mutasyonlar, genellikle ikincil somatik NF2 kayıplarıyla birleşerek tümör gelişimine yol açar ve bu durum “iki vuruş (two-hit) hipotezi” ile açıklanır [11].

Schwannomatozis olgularında genetik heterojenlik fazladır; hastalık genellikle erişkin yaşlarda ortaya çıkar, vestibüler schwannom görülmez, ancak yaygın ağrı ve nörolojik bozukluklara yol açabilir. Bu heterojen yapı, moleküler tedavi yaklaşımlarını karmaşıklaştırmakta ve hasta bazlı genetik doğrulamanın önemini artırmaktadır.

2) Prostaglandin signaling pathway Ekseni ve Tümör Mikroçevresi (TME)

Schwannoma ve Neurofibroma gibi Schwann hücre kökenli tümörlerin biyolojisinde yalnızca genetik mutasyonlar değil, aynı zamanda tümör mikroçevresi (TME) de belirleyici bir rol üstlenmektedir. Bu tümörlerde TME, başlıca mast hücresi ve makrofaj kökenli hücrelerle zenginleşmiştir; ayrıca fibroblastlar, perisitler, endotelyal hücreler ve lenfositler de bu ortamın parçasıdır [1–3,6–8].

Bu hücreler tarafından üretilen prostaglandin E2 (PGE2) ve prostaglandin D2 (PGD2), TME’de bir dizi pro-tümöral süreci tetikler:

a)        Vasküler geçirgenlik ve anjiyogenez: PGE2 ve PGD2, damar endoteli üzerinde VEGF ve ANGPT2 gibi anjiyojenik faktörlerin ekspresyonunu artırarak yeni damar oluşumunu destekler. Bu, tümör hücrelerine oksijen ve besin sunumunu kolaylaştırır.

b)        Ağrı ve nörosensitizasyon: PGD2 özellikle DP1/DP2 reseptörleri üzerinden nosiseptif sinyallemeyi artırır; bu durum vestibüler schwannomalarda sık gözlenen ağrı ve baş dönmesi gibi semptomlara katkıda bulunur.

c)         İmmün baskılama: PGE2, T hücresi aktivasyonunu inhibe eder, dendritik hücre olgunlaşmasını baskılar ve makrofajları M2-benzeri immünsüpresif fenotipe yönlendirir. Böylece tümör, bağışıklık sisteminden kaçabilir.

d)        Stromal yeniden yapılanma: PGE2/PGD2, fibroblast kaynaklı MMP9 ve COL1A1 gibi matriks yeniden şekillendirici proteinlerin üretimini artırarak, tümör hücrelerinin büyüme ve göçü için elverişli bir zemin yaratır.

Bu nedenle, prostaglandin biyosentezinin ana basamağı olan COX enzyme pathway (PTGS1/PTGS2) yolunun baskılanması teorik olarak üç düzeyde antitümör potansiyel taşıyabilir:

a)        İnflamatuvar sitokinlerin ve PG-aracılı immünsüpresyonun azaltılması: COX inhibisyonu, IL-6, TNF-α ve TGF-β gibi tümör büyümesini destekleyen sitokinlerin salınımını düşürebilir. Bu durum T hücresi aktivitesini yeniden canlandırarak bağışıklık sisteminin tümörle savaşma kapasitesini artırabilir.

b)        Anjiyogenezin ve stromal destek sinyallerinin zayıflatılması: COX ürünlerinin azalması, VEGF ekspresyonunun baskılanmasına ve ECM yeniden yapılanmasının yavaşlamasına neden olabilir. Böylece tümörün oksijen ve besin erişimi azalırken, mekanik olarak büyümesini destekleyen stromal yapı da zayıflar.

c)         PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ve MAPK/ERK signaling pathway ile dolaylı kesişim: Prostaglandin sinyali, EP/DP reseptörleri aracılığıyla PIK3CA ve MAPK1 gibi büyüme yollarının yukarı akımında pozitif düzenleyici rol oynar. Bu nedenle prostaglandin düzeylerinin düşmesi, bu proliferatif yolaklara giden girdi akışını dolaylı olarak zayıflatabilir, böylece tümör hücrelerinin sağkalım sinyalleri azalabilir [1–3,6–8].

Bu ilişkiler nedensellik kanıtı değildir; mevcut veriler, prostaglandin/COX ekseninin Schwann hücreli tümörlerdeki genetik ve stromal ağlarla hipotez üreten düzeyde kesişebileceğini düşündürmektedir.

3) Zomepirac ve Oxametacin: Kimyasal-Farmakolojik Profiller

3.1 Zomepirac

Zomepirac, non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAİİ) grubunda yer alan, salisilik asit türevi bir moleküldür ve yapısında karakteristik olarak karboksilik asit fonksiyonel grubu bulunur. Bu yapı, ilacın COX enzyme pathway (PTGS1/PTGS2) üzerindeki inhibisyon etkinliğini belirleyen kritik bir özelliktir. Zomepirac, COX-1 ve COX-2 izoenzimlerini geri dönüşümsüz şekilde inhibe ederek prostaglandin E2 (PGE2) ve prostaglandin D2 (PGD2) üretimini baskılar [12]. Bu etki, ilacın güçlü analjezik ve antiinflamatuvar özelliklerinin temelini oluşturur.

Onko-mikroçevre bağlamında teorik etkiler: Zomepirac’ın prostaglandin sentezini baskılaması, tümör mikroçevresindeki (TME) bazı kritik pro-tümöral sinyallerin zayıflamasına aracılık edebilir:

a)        PGD2 azalması, özellikle mast hücresi kaynaklı anjiyogenik ve immünsüpresif programları baskılayabilir; bu da Schwannoma ve Neurofibroma gibi Schwann hücreli tümörlerde vasküler destek ve immün kaçış kapasitesini azaltabilir.

b)        PGE2 düzeylerindeki düşüş, makrofajların M2-benzeri fenotipe yönelimini azaltabilir ve böylece TME’deki immün baskılayıcı profilin kırılmasına katkı sağlayabilir. Aynı zamanda fibroblast kaynaklı stromal yeniden yapılanma sinyallerini de baskılayabilir.

c)         Bu prostaglandin düşüşü, PI3K/AKT/mTOR signaling pathway gibi büyüme ve sağkalım yolaklarına olan PG-bağımlı yukarı akım sinyallerini dolaylı olarak zayıflatabilir, böylece proliferatif baskı oluşturabilir [12].

Kanıt durumu ve sınırlılıklar:

Zomepirac’ın bu etkileri teorik düzeydedir; literatürde ne Schwannoma ne de Neurofibroma modellerinde doğrudan antitümör etkisini gösteren in vitro veya in vivo çalışma bulunmamaktadır [12]. Üstelik, Zomepirac geçmişte şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları (idiyosenkratik anafilaktoid olaylar) ile ilişkilendirilmiş olup farmakovijilans kayıtlarında bu nedenle piyasadan çekilmiştir. Bu nedenle, Zomepirac günümüzde klinik kullanıma önerilmemekte, yalnızca laboratuvar düzeyinde hipotez üretici bir araç olarak değerlendirilebilecek niteliktedir [12].

3.2 Oxametacin

Oxametacin, non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAİİ) sınıfında yer alan, Indometacin türevi bir moleküldür ve yapısında indol halkası içeren bir omurga yapısına sahiptir. Bu yapı, ilacın COX enzyme pathway (PTGS1/PTGS2) enzimleri üzerindeki güçlü inhibisyon kapasitesini destekler. Oxametacin, COX-1 ve COX-2’yi inhibe ederek prostaglandin E2 (PGE2) ve prostaglandin D2 (PGD2) sentezini azaltır; böylece antiinflamatuvar ve analjezik etki oluşturur [13].

Onko-mikroçevre bağlamında teorik etkiler:

Oxametacin’in prostaglandin üretimini baskılaması, TME’deki bazı temel pro-tümöral mekanizmaları dolaylı olarak etkileyebilir:

a)        Mast hücresi ve fibroblast kaynaklı PG sinyallerinin baskılanması, bu hücrelerin tümör destekleyici sitokin ve büyüme faktörü üretimini azaltabilir.

b)        Anjiyogenez ve stromal yeniden yapılanma süreçleri, PG ekseninin zayıflamasıyla birlikte baskılanabilir; bu da tümör dokusunun vasküler destekten ve mekanik stabiliteden yoksun kalmasına neden olabilir.

c)         PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ve MAPK/ERK signaling pathway gibi proliferatif yolaklara PG-bağımlı yukarı akımın azalması, bu yolakların aktivitesini dolaylı olarak zayıflatabilir ve hücresel proliferasyon kapasitesini düşürebilir [13].

Kanıt durumu ve sınırlılıklar:

Oxametacin’in de tıpkı Zomepirac gibi Schwannoma veya Neurofibroma modellerinde test edilmiş doğrudan etkinlik verisi yoktur; mevcut tüm öngörüler mekanistik biyokimyasal çıkarımlara dayanmaktadır [13]. NSAİİ sınıf etkisi olarak gastrointestinal (ülser/kanama), renal (glomerüler filtrasyon azalması) ve kardiyovasküler (tromboembolik olay riskinde artış) toksisiteler görülebilir. Bu nedenle Oxametacin, yalnızca kısa süreli ve düşük dozlarda destekleyici/adjuvan hipotez testleri için düşünülebilecek teorik bir aday olarak değerlendirilebilir [13].

4) Sinyal Ağlarıyla Kesişim: COX→PG ve Onko-Sinyal “Cross-Talk”

Schwannoma ve Neurofibroma gibi Schwann hücre kökenli tümörlerde, genetik büyüme-sinyali yolakları ile inflamasyon-temelli prostaglandin (PG) ekseni arasında çift yönlü bir etkileşim (cross-talk) bulunmaktadır. Bu etkileşim, doğrudan kanıtlanmış nedensel bir ağ değil; ancak güçlü biyokimyasal ve moleküler kesişimlere dayanan mekanistik bir rasyonalizasyon sunar.

Genetik Sinyal Düğümleri: NF2 ve NF1 Kaybının Etkileri

NF2 gen kaybı, tümör baskılayıcı merlin proteininin işlevini ortadan kaldırarak Hippo signaling pathway’nin frenleyici etkisini çözer. Bu durum, YAP1/TAZ transkripsiyon faktörlerinin çekirdeğe taşınmasını ve proliferatif gen ekspresyonunun artmasını sağlar [1,2]. Paralel olarak mTOR signaling pathway, PAK1 ve PI3K/AKT signaling pathway tonik biçimde aktive olur.

NF1 kaybı ise neurofibromin aracılığıyla normalde baskılanan RAS sinyalini serbest bırakır. Bunun sonucu olarak RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway ve PI3K/AKT/mTOR signaling pathway hatlarında kalıcı hiperaktivasyon gelişir; bu da hem hücre proliferasyonunu hem de sağkalım sinyallerini kuvvetlendirir [6,7].

Bu iki çekirdek mutasyon ekseni, Schwann hücreli tümörlerde görülen anormal büyüme davranışının temel genetik altyapısını oluşturur.

Prostaglandin signaling pathway ve Yukarı Akım Onko-Sinyal Etkileşimi prostaglandin D2 (PGD2) ve prostaglandin E2 (PGE2), PTGS1/PTGS2 (COX-1/2) aktivitesiyle üretilir ve TME’de bol miktarda bulunur. Bu prostaglandinler, EP2/EP4 ve DP1/DP2 reseptörlerine bağlanarak cAMP/PKA eksenini aktive eder ve bu da PIK3CA (PI3K) ve MAPK1 (ERK) gibi büyüme düğümlerine “üstten” sinyal girdisi sağlar.

Bu mekanizma sayesinde, prostaglandinler yalnızca inflamatuvar yanıtı düzenlemekle kalmaz, aynı zamanda kanonik onkojenik büyüme yollarını da üstten besleyen yardımcı sinyaller işlevi görür. Bu nedenle, COX enzyme pathway inhibisyonu yoluyla prostaglandin düzeylerinin düşürülmesi, bu “üstten sinyal” akışını azaltarak PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ve MAPK/ERK signaling pathway gibi büyüme ağlarına dolaylı bir fren etkisi oluşturabilir.

Tümör Mikroçevresi (TME) Bağlamı

Tümör mikroçevresi, Schwann hücreli tümörlerde genetik anormalliklerin etkisini büyüten kritik bir faktördür. mast hücresi ve makrofaj kökenli hücreler tarafından üretilen PGD2/PGE2;

a)        angiogenesis’i artırır,

b)        extracellular matrix remodeling süreçlerini hızlandırır,

c)         immune evasion programlarını güçlendirir.

Buna karşılık, COX enzyme pathway inhibisyonu, bu prostaglandin akışını baskılayarak TME’nin mekanik sertliğini, anjiyojenik desteğini ve immünsüpresif tonunu azaltma potansiyeline sahiptir [3,8]. Bu etki, genetik onko-yolaklara doğrudan değil ama mikroçevresel kuvvetlenme döngülerine müdahale ederek dolaylı bir antitümör katkı oluşturabilir.

5) Klinik-öncesi ve Klinik Araştırma Yol Haritası (Öneri)

5.1 In vitro

1.         NF2−/− (merlin-negatif) schwannom ve NF1−/− kökenli Schwann hücre hatları:

o          PGE2/PGD2 kantifikasyonu (LC-MS/MS), o YAP nükleer lokalizasyonu, p-ERK, p-AKT, p-S6 Western blot,

o          Proliferasyon/apoptoz (EdU, Annexin V), Transwell invazyon.

2.         Ko-kültür (Schwann hücresi + mast hücresi/fibroblast):

o          Zomepirac/Oxametacin ± MEK/mTOR inhibitörleri kombinasyon taraması,

o          Sitokin/kemokin profili (Luminex).

5.2 In vivo

                    NF2/NF1 GEMM ve xenogreft modellerinde;

o          Tümör hacmi, CD31 ile mikrovaskülarite, F4/80/CD206 (makrofaj polarizasyonu),

o          T-hücre infiltrasyonu ve ECM düzeni (Sirius Red).

5.3 Biyobelirteçler ve Kombinasyon Mantığı

a)        Farmakodinamik: Tümör dokusunda PGE2/PGD2 düşüşü, p-ERK/p-S6 azalması.

b)        Klinik sinyal (geçiş çalışmaları): ağrı/analjezik gereksinimi, işitme eşiği, lezyon hacmi (MRI).

c)         Kombinasyonlar:

o          NSAİİ + MEK inhibitörü (selumetinib) → RAS–ERK hattına çift yönlü baskı [10],

o          NSAİİ + mTOR baskılayıcı → AKT–mTOR hattına “üstten-alttan” çift darbe.

NSAİİ’ler ana tedavi değil; yardımcı/adjuvan bileşen olarak, hedefe-yönelik ajanlarla rasyonel kombinasyon içinde test edilmelidir.

6) Sınırlılıklar ve Güvenlik

a)        Doğrudan kanıt yokluğu: Zomepirac/Oxametacin’in schwannoma veya nörofibromaya spesifik etkinlik verisi bulunmuyor; tüm gerekçeler biyokimyasal ve TME odaklı teorik düzeydedir [12–13].

b)        Sınıf toksisiteleri: GİS kanama, renal etkiler; kardiyovasküler risk.

c)         Zomepirac özel uyarı: Tarihsel şiddetli aşırı duyarlılık bildirimleri; klinik kullanım açısından öncelikle güvenlik bariyeri oluşturur.

d)        Çeviri riski: PG ekseni baskısı her hastada aynı TME yanıtını doğurmayabilir; biyobelirteç eşleşmesi (PG düzeyleri, mast hücresi imzası) gerekebilir.

7) Tartışma

Bu çalışma, COX enzyme pathway–Prostaglandin signaling pathway ekseninin, Schwann hücre kökenli tümörlerin (Schwannoma, Neurofibroma ve Schwannomatosis) patobiyolojisinde olası bir destekleyici rol oynayabileceği fikrinden yola çıkmaktadır. Bu çerçevede Zomepirac ve Oxametacin gibi iki klasik non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAİİ) molekülünün, prostaglandin biyosentezini baskılayarak tümör mikroçevresinde immün baskı, anjiyogenez ve stromal destek sinyallerini zayıflatabileceği teorik olarak öne sürülmüştür.

Mevcut literatür, schwannoma ve nörofibroma gelişiminde NF2/merlin, NF1/neurofibromin ve SMARCB1/LZTR1 eksenlerinde genetik kayıpların, Hippo signaling pathway, PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ve RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway gibi büyüme yollarını kalıcı olarak aktive ettiğini güçlü şekilde desteklemektedir [1–11]. Buna karşın, COX enzyme pathway’nin bu genetik hatlarla ilişkisi daha çok dolaylı ve üstten besleyici (upstream modulatuar) düzeydedir. Bu nedenle, Zomepirac ve Oxametacin’in önerilen antitümör etkileri doğrudan genetik düğümleri hedeflemekten çok, tümör mikroçevresini yeniden şekillendirme potansiyeline dayalı bir hipotez olarak değerlendirilmelidir.

Bu yaklaşımın en güçlü yönü, TME merkezli müdahale fikrini ön plana çıkarmasıdır. Schwann hücreli tümörlerde mast hücreleri, makrofajlar ve fibroblastlar tarafından üretilen prostaglandin E2 (PGE2) ve prostaglandin D2 (PGD2), immünsüpresyon, anjiyogenez ve matriks yeniden yapılanma gibi tümör destekleyici süreçleri besleyebilir. Bu prostaglandin akışının COX baskısıyla azaltılması, immün hücre infiltrasyonunun artması, stromal sertliğin azalması ve damar yoğunluğunun düşmesi gibi ikincil faydalar sağlayabilir. Ayrıca prostaglandinlerin PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ve MAPK/ERK signaling pathway gibi proliferatif hatlara üstten sinyal girdisi sağladığı bilindiğinden, bu yollara dolaylı bir baskı da olasılık dahilindedir [3,8,12,13].

Ancak bu hipotezin önemli sınırlılıkları bulunmaktadır. Öncelikle, Zomepirac ve Oxametacin’in Schwannoma veya Neurofibroma modellerinde in vitro ya da in vivo olarak test edilmiş herhangi bir doğrudan antitümör verisi mevcut değildir. Mevcut tüm gerekçeler biyokimyasal yolak analizi ve TME literatürüne dayalı teorik çıkarımlar düzeyindedir. Ayrıca, Zomepirac geçmişte şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş olup klinik kullanımdan çekilmiştir; bu durum onun klinik aday potansiyelini sınırlar. Oxametacin için de gastrointestinal, renal ve kardiyovasküler toksisite gibi NSAİİ sınıf riskleri dikkate alınmalıdır.

Dolayısıyla, bu yaklaşım klinik bir tedavi önerisi değil, gelecekte planlanacak preklinik doğrulama çalışmalarına yön verebilecek bir araştırma hipotezi olarak görülmelidir. Bu doğrulamalar, prostaglandin düzeyleri, immün hücre profili, p-ERK/p-S6 gibi farmakodinamik biyobelirteçler üzerinden yürütülmeli; ayrıca Selumetinib gibi MEK signaling pathway inhibitörleri veya Sirolimus gibi mTOR signaling pathway baskılayıcıları ile kombinasyon stratejileri test edilmelidir.

Özetle, bu tezde sunulan yaklaşım, Schwann hücreli tümörlerin genetik eksenlerini doğrudan değil, mikroçevresel kuvvetlenme döngülerini dolaylı baskılayarak etkilemeyi amaçlayan yenilikçi ancak erken aşama bir düşünce çerçevesidir. Bu tür kavramsal yaklaşımlar, mevcut standart tedavilere ek olarak daha hedefli ve bireyselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için önemli bir başlangıç noktası olabilir.

8) Sonuç

Bu çalışma, Schwann hücre kökenli tümörler olan Schwannoma ve Neurofibroma’nın biyolojisinde rol alan genetik büyüme yolakları ile tümör mikroçevresi (TME) arasındaki etkileşimleri bütüncül bir bakışla ele almış ve bu bağlamda COX enzyme pathway–Prostaglandin signaling pathway ekseninin potansiyel hedeflenebilirliğini tartışmıştır. Literatürdeki mevcut veriler, NF2/merlin ve NF1/neurofibromin kayıplarının sırasıyla Hippo signaling pathway, PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ve RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway hatlarında kalıcı aktivasyona neden olarak hücre proliferasyonunu ve sağ kalımını artırdığını ortaya koymaktadır [1–11]. Buna karşın, prostaglandin D2 (PGD2) ve prostaglandin E2 (PGE2) gibi prostaglandinlerin mast hücresi ve makrofaj kaynaklı olarak TME’de birikmesi, bu onkojenik yolaklara üstten besleyici (upstream modulatuar) girdiler sağlamaktadır. Bu durum, COX/PG ekseninin doğrudan olmasa da dolaylı biçimde genetik büyüme ağlarıyla kesişebileceğini düşündürmektedir.

Bu bağlamda, Zomepirac ve Oxametacin, prostaglandin sentezini baskılayarak PGD2/PGE2 kaynaklı pro-tümöral mikroçevre işlevlerini ve bu işlevlerin PI3K/AKT/mTOR signaling pathway ile MAPK/ERK signaling pathway üzerindeki dolaylı besleyici etkilerini zayıflatabilecek teorik farmakolojik araçlar olarak değerlendirilebilir. Böyle bir etki, immün baskılamanın azalması, stromal sertliğin kırılması ve anjiyogenezin zayıflaması yoluyla tümör büyümesini dolaylı olarak sınırlandırabilir.

Bununla birlikte, bu yaklaşımın önemli kısıtları vardır:

a)        Doğrudan etkinlik kanıtı yoktur. Zomepirac ve Oxametacin’in ne Schwannoma ne de Neurofibroma modellerinde test edilmiş antitümör etkinlik verileri bulunmamaktadır. Tüm öngörüler biyokimyasal yolak analizlerine ve TME odaklı çıkarımlara dayanmaktadır.

b)        Güvenlik bariyerleri mevcuttur. Zomepirac geçmişte şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları nedeniyle klinik kullanımdan çekilmiş olup farmakovijilans risk profili yüksektir. Oxametacin için de gastrointestinal, renal ve kardiyovasküler toksisite gibi sınıf düzeyinde bilinen riskler geçerlidir.

c)         Klinik geçiş için doğrulama gereklidir. Bu ajanlar, ancak preklinik modellerde prostaglandin düzeyleri, immün hücre profilleri ve p-ERK/p-S6 gibi farmakodinamik biyobelirteçlerle doğrulandıktan ve erken faz güvenlik/etkinlik sinyali elde edildikten sonra, üstelik biyobelirteç rehberli kombinasyon stratejileri (ör. Selumetinib ile MEK signaling pathway blokajı veya Sirolimus ile mTOR signaling pathway baskısı) içinde rasyonel olarak değerlendirilebilir.

Sonuç olarak, bu çalışma klinik uygulamaya doğrudan öneri niteliğinde değildir. Bunun yerine, hipotez üreten ve araştırma tasarımlarını yönlendirmeye yönelik bir konsept sentezi sunmaktadır. Bu tür kavramsal çerçeveler, schwannoma ve nörofibroma gibi nadir ve tedavisi güç tümörlerde genetik ve mikroçevresel hedeflerin birlikte değerlendirilmesine dayalı yeni nesil tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir.

Kaynakça

1)        Schulz A, et al. Schwannomas and their pathogenesis. 2021. PMID:33893092.

2)        Pietilä M, et al. Pathomechanisms in schwannoma development and progression. Oncogene. 2020;39(1):67-75. doi:10.1038/s41388-020-1374-5.

3)        Upadhyaya M, Gutmann DH. Molecular mechanisms promoting pathogenesis of Schwann cell tumors. 2011. PMID:21910697.

4)        Ferner RE, et al. Update from the International Schwannomatosis Workshop. Am J Med Genet A. 2013;161A(3):529-39.

5)        Le L, et al. Current understanding of NF1/NF2/Schwannomatosis molecular pathways. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4413.

6)        Khatri D, et al. Molecular pathogenesis of schwannomatosis. Hum Genet. 2016;135(5):659-78.

7)        Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and 2: molecular and clinical aspects. J Med Genet. 2007;44(12):818-26.

8)        Le LQ, Parada LF. Tumor microenvironment and neurofibromatosis type 1. Cancer Discov. 2012;2(9):772-80.

9)        Gutmann DH, et al. Neurofibromatosis type 1: diagnosis and management. Lancet. 2017;389(10072):1557-64.

10)       Gross AM, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-42.

11)       Smith MJ, et al. Multigene testing for schwannomatosis. Genet Med. 2017;19(9):1049-57.

12)       DrugBank. Zomepirac sodium (DB04828). Erişim: 2025.

13)        DrugBank. Oxametacin. Erişim: 2025.

 

Oxametacin'in Schwannoma ve Neurofibroma Tedavisindeki Yeri: Fizyopatoloji, Moleküler Mekanizmalar ve Teorik Etki Derlemesi

1. Schwannoma

Genetik Temel

Schwannomalar çoğunlukla NF2 genindeki merlin (schwannomin) kaybıyla ilişkilidir. Merlin kaybı, Hippo/YAP yolunun disinhibisyonu, mTOR ve diğer büyüme sinyallerinde artış ile sonuçlanır [1,2].

Hücresel Bileşenler

Tümör yalnızca Schwann hücrelerinden oluşmaz; tümörle ilişkili makrofajlar, T hücreleri, perisitler ve endotelyal hücreler, büyüme hızı ve yapışıklık gibi klinik karakteristikleri etkileyen pro-tümöral mikroçevreyi şekillendirir [3]. Vestibüler schwannomalarda makrofaj yoğunluğu ile tümör büyüme hızı arasında ilişki gösterilmiştir [4].

Klinik Önemi

NF2-mutant modeller merlin kaybının tümörleşmedeki rolünü doğrular; vestibüler schwannomalar işitme kaybı ve ağrıya yol açabilir [5].

2. Neurofibroma (NF1)

Genetik Mekanizma

Neurofibromin, hücre içinde RAS-GTPaz aktivasyon proteini (RAS-GAP) olarak görev yapar ve RAS sinyalini negatif regüle eder [6,7]. Bu protein kaybedildiğinde, RAS-RAF-MEK-ERK ve PI3K-AKT-mTOR yolları kronik şekilde aktif hale gelir. Böylece Schwann hücreleri ve fibroblastlar arasında otonom proliferasyon sinyalleri oluşur.

Ayrıca son yıllarda yapılan analizler, NF1 kaybının yalnızca hücre içi proliferasyonu değil, aynı zamanda epigenetik ve metabolik yeniden programlamayı da tetiklediğini göstermektedir. Özellikle mTORC1 aktivasyonu, hücre büyümesini artırırken AMPK sinyali baskılanır; bu da enerji dengesizliği ve ROS üretiminde artışa neden olur.

NF1 eksikliği ayrıca ERK ve JNK üzerinden AP-1 transkripsiyon faktörlerini aktive eder; bu faktörler tümör mikroçevresinde IL-6, IL-8, VEGF ve MCP-1 gibi proinflamatuar mediatörlerin sentezini artırır. Bu sinyaller, çevredeki makrofaj ve mast hücrelerinin tümör dokusuna göçünü kolaylaştırır.

Tümör Mikroçevresi

NF1+⁄− stromal hücreler, NF1−⁄− Schwann hücrelerinin oluşturduğu tümörleri parakrin faktörlerle destekler [8]. Mikroçevrede mast hücreleri, fibroblastlar, perisitler ve M2-polarize makrofajlar baskındır. Mast hücreleri stem cell factor (SCF) ve KIT aracılığıyla aktive olur; tryptaz, histamin ve prostaglandin D₂ (PGD₂) gibi mediatörler salgılayarak anjiyogenez ve tümör stroması yeniden şekillenmesi süreçlerini hızlandırır.

Ayrıca fibroblastlar tarafından salınan TGF-β1, collagen I/III, periostin ve fibronectin gibi matriks bileşenleri, hem sinir kılıfı kalınlaşmasına hem de çevresel hücrelerin proliferasyonuna katkıda bulunur.

Yeni çalışmalar, NF1 mikroçevresinde COX-2 ve prostaglandin E₂ (PGE₂) ekspresyonunun yüksek olduğunu ve bu mediatörlerin PI3K/AKT/mTOR aksını dolaylı olarak güçlendirdiğini göstermektedir. Bu durum, COX inhibitörlerinin (örneğin oxametacin gibi NSAID’lerin) teorik olarak mikroçevre modülasyonunda etkili olabileceği fikrini desteklemektedir.

Klinik Özellikler

Plexiform nörofibromalar, multisellüler yapıları ve yüksek vaskülarizasyonları nedeniyle cerrahi olarak zordur. Bu tümörler malign periferik sinir kılıfı tümörü (MPNST) dönüşüm riski taşır [9]. Klinik olarak bilişsel bozukluklar, otizm spektrum benzeri davranışlar, kafe-au-lait lekeleri, Lisch nodülleri ve optik gliom birlikteliği sık görülür.

Moleküler olarak, MEK inhibitörü selumetinib MPNST dönüşüm riski taşımayan plexiform nörofibromalarda tümör hacminde anlamlı küçülme sağlamış ve FDA onayı almıştır [10]. Ayrıca sirolimus (mTORC1 inhibitörü) ve everolimus gibi ajanlar, deneysel evrede olmakla birlikte tümör büyümesini sınırlayıcı etkiler göstermektedir.

3. Schwannomatosis

Schwannomatosis, SMARCB1 veya LZTR1 gen mutasyonlarıyla ilişkili bir nörojenik tümör predispozisyon sendromudur [11]. Bu mutasyonlar genellikle NF2 geninde ikincil “hit” ile birleşerek çift vuruş (two-hit) modeline uygun şekilde tümör gelişimine yol açar.

SMARCB1, SWI/SNF kromatin yeniden şekillendirme kompleksinin bir bileşenidir ve epigenetik gen susturulmasını engeller. Bu proteinin kaybı, transkripsiyonel yeniden programlama ve proliferatif genlerin (CCND1, MYC) yeniden ekspresyonuna neden olur.

LZTR1 ise RAS ubiquitinasyonu üzerinde düzenleyici etkiye sahiptir; mutasyonu sonucunda RAS stabilize olur ve hücre büyümesi kronikleşir. Bu durum NF2 kaybıyla sinerjik etki gösterir.

Son yıllarda yapılan transkriptom analizleri, Schwannomatosis dokularında COX-2, VEGF, PDGFRB ve NF-κB p65 düzeylerinin artmış olduğunu ortaya koymuştur. Bu, prostaglandin aracılı inflamatuvar döngülerin bu alt tipte de rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

4. Oxametacin'in Moleküler Özellikleri ve Spesifik Etki Mekanizmaları

Oxametacin, indometasin türevi bir non-steroidal antiinflamatuar ilaç (NSAID) olup, molekül yapısında indol çekirdeği taşır [12]. Bu yapı, COX-enzim inhibisyonuna yüksek afinite kazandırır.

a) COX İnhibisyonu ve Prostaglandin Baskılanması

Oxametacin hem COX-1 hem COX-2 izoformlarını inhibe ederek prostaglandin (PG) sentezini azaltır [12]. COX-2 baskılanması, PGE₂ düzeyini düşürür ve böylece EP2/EP4 reseptörleri üzerinden iletilen hücre proliferasyonu, anjiyogenez ve immün kaçış sinyalleri zayıflar.

Schwannoma ve neurofibroma dokularında COX-2 ekspresyonunun artmış olması, bu enzimi hedefleyen ajanların mikroçevresel immün aktivasyonu yeniden dengeleme potansiyelini gündeme getirmiştir.

b) Prostaglandin E2 ve D2 Azaltılması

PGD₂ mast hücrelerinden salınan başlıca lipid mediatörlerdendir. Bu madde, angiogenik faktörleri (VEGF, PDGF) indükler ve mast hücresi-fibroblast etkileşimlerini güçlendirir. Oxametacin PGD₂ düzeyini azaltarak, özellikle NF1 mikroçevresinde mast hücresi kaynaklı pro-tümöral döngüleri zayıflatabilir [12].

Ayrıca PGE₂ azalması, T-hücre aktivasyonunu kolaylaştırır, Treg baskısını azaltır ve sitotoksik immün yanıtı güçlendirebilir. Bu da tümör çevresinde daha “soğuk” bir inflamatuvar profil oluşturur.

c) PI3K/AKT/mTOR Sinyal Yolu Üzerindeki Dolaylı Etki

Prostaglandinlerin azalması, EP4–PI3K–AKT–mTOR ekseninde ikincil bir yavaşlama yaratabilir [12]. Böylece hücre proliferasyonu, protein sentezi ve enerji metabolizması dengelenir. Bu etki, NF1 ve NF2 kayıplarına bağlı olarak hiperaktifleşen mTORC1 yolunda dolaylı bir frenleme oluşturabilir.

Ek olarak COX-2 inhibisyonu, ERK1/2 ve p38 MAPK fosforilasyonunu da baskılayarak, hücre içi proliferatif yanıtları sınırlayabilir.

d) Antiinflamatuar Mikroçevre Düzenlemesi

Oxametacin, tümör mikroçevresinde mast hücresi ve M2 makrofaj aktivitesini azaltarak proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IL-1β) üretimini sınırlayabilir [12]. Böylece NF1/NF2 ilişkili tümörlerde görülen kronik düşük dereceli inflamasyon zayıflar.

Ayrıca fibroblast kaynaklı TGF-β1 ve ECM birikimi süreçlerini baskılayarak, stromal sertliği ve perinöral invazyon eğilimini azaltabilir.

Bu etkiler tamamen teoriktir, çünkü Schwannoma veya Neurofibroma üzerinde doğrudan in vitro veya in vivo çalışma mevcut değildir. Ancak COX-2/PGE₂ ekseninin bu tümörlerde aktif olduğu bilindiği için, Oxametacin gibi moleküller mikroçevre modülatörü adjuvan olarak gelecekte değerlendirilebilir.

5. Oxametacin'in Schwannoma ve Neurofibroma Tedavisinde Başarılı Olma Olasılığı

Oxametacin’in Schwannoma ve Neurofibroma tedavisinde başarı göstermesi teorik olarak mümkündür. Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, tümör mikroçevresindeki inflamatuvar ve pro-tümöral yanıtların baskılanmasına katkıda bulunabilir. Ayrıca PI3K/AKT/mTOR yolundaki dolaylı inhibisyon tümör hücresi proliferasyonunu azaltabilir [12].

Ancak, Oxametacin'in bu tümör tipleri üzerindeki spesifik etkilerini değerlendiren doğrudan klinik veya deneysel bir çalışma mevcut değildir. Bu nedenle başarılı olma ihtimali yalnızca biyokimyasal mekanizma analizlerine dayanmaktadır.

Olumlu faktörler: iyi bilinen NSAID etkileri, antiinflamatuar ve mikroçevre düzenleyici potansiyel.

Sınırlayıcı faktörler: Schwannoma veya Neurofibroma modellerinde doğrulanmamış etki, hedef dışı yan etkiler.

Bu ilaç, teorik olarak tamamlayıcı veya yardımcı bir ajan olarak potansiyel taşımakla birlikte, ana tedavi seçeneği olarak önerilmesi şu an için bilimsel temele dayanmamaktadır.

6. Kaynaklar

1.         Schulz A, et al. Schwannomas and Their Pathogenesis. PMC. 2021.

2.         Pietilä M, et al. Pathomechanisms in schwannoma development and progression. Oncogene. 2020;39(1):67-75.

3.         Upadhyaya M, Gutmann DH. Molecular mechanisms promoting pathogenesis of Schwann cell tumors. PMC. 2011.

4.         Ferner RE, et al. Update from the International Schwannomatosis Workshop. Am J Med Genet A. 2013;161A(3):529-39.

5.         Le L, et al. Current understanding of NF1/NF2/Schwannomatosis molecular pathways. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4413.

6.         Khatri D, et al. Molecular pathogenesis of schwannomatosis. Hum Genet. 2016;135(5):659-78.

7.         Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and 2: molecular and clinical aspects. J Med Genet. 2007;44(12):818-26.

8.         Le LQ, Parada LF. Tumor microenvironment and neurofibromatosis type 1. Cancer Discov. 2012;2(9):772-80.

9.         Gutmann DH, et al. Neurofibromatosis type 1: diagnosis and management. Lancet. 2017;389(10072):1557-64.

10.      Gross AM, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-44.

11.       Smith MJ, et al. Multigene testing for schwannomatosis. Genet Med. 2017;19(9):1049-57.

12.      DrugBank. Oxametacin. https://go.drugbank.com (Erişim tarihi: 2025).

 

Zomepirac’ın Schwannoma ve Neurofibroma Tedavisindeki Yeri: Fizyopatoloji, Moleküler Mekanizmalar ve Teorik Etki Derlemesi

1. Schwannoma

Genetik temel

Schwannomalar çoğunlukla NF2 genindeki merlin (schwannomin) kaybıyla ilişkilidir. Merlin kaybı; Hippo/YAP, mTOR, PAK ve PI3K/AKT kollarını disinhibe eder ve proliferasyonu artırır [1,2].

Hücresel bileşenler (tümör mikroçevresi)

Tümör, yalnızca Schwann hücrelerinden değil; tümörle ilişkili makrofajlar (TAM), T hücreleri, perisitler ve endotelyal hücrelerden oluşan bir mikroçevreden ibarettir. Bu hücreler pro-tümöral sinyalleşmeyi ve matriks yeniden şekillenmesini destekler [3]. Vestibüler schwannomada alternatif (M2) makrofaj varlığı ve immün peyzaj, tümör büyümesi ile ilişkilendirilmiştir [4].

Klinik ilgisi

NF2-mutant fare ve hücresel modeller merlin kaybının tümör oluşumundaki nedensel rolünü doğrular; vestibüler schwannomalar işitme kaybı ve ağrıya yol açabilir [5].

2. Neurofibroma (NF1)

Genetik mekanizma

NF1 genindeki neurofibromin, RAS-GAP olarak RAS sinyalini negatif düzenler. Bialelik NF1 inaktivasyonu RAS–RAF–MEK–ERK ve PI3K–AKT–mTOR yollarını kronik olarak aktive eder; bu da proliferasyon, metabolik/epigenetik yeniden programlama ve stromal etkileşimlerde artışa yol açar [6,7].

Tümör mikroçevresi

NF1+/− stromal hücrelerin, NF1−/− Schwann hücrelerinden türeyen tümörleri mast hücresi ve fibroblast kaynaklı parakrin faktörlerle desteklediği gösterilmiştir [8]. Mast hücreleri (SCF–KIT ekseni) tryptaz, histamin, PGD2 ve anjiyogenik mediatörler salgılar; fibroblastlar TGF-β1, kollajen ve periostin üreterek stromayı sertleştirir ve büyümeyi kolaylaştırır [8,22].

Klinik özellikler

Plexiform nörofibromalar malign dönüşüm (MPNST) riski taşır; NF1’de kognitif etkilenim ve tipik kutanöz bulgular (kafe-au-lait, Lisch nodülleri) görülebilir [9].

Deneysel/standart tedaviler

Selumetinib (MEK inhibitörü), pediatrik inoperabl plexiform nörofibromalarda tümör hacmini küçültmede etkili olup onay almıştır [10]. mTOR inhibitörleri klinik araştırmalarda değerlendirilmektedir [10].

3. Schwannomatosis

Schwannomatozis; çoğunlukla SMARCB1 veya LZTR1 mutasyonlarıyla ilişkilidir ve sıklıkla ikincil NF2 “ikinci vuruş” ile çift-hit modeli izlenir [11,13,21]. SMARCB1, SWI/SNF (BAF) kompleksinde yer alır ve kaybı epigenetik yeniden programlamaya yol açar; LZTR1 RAS ubiquitinasyonunu etkileyerek RAS’ı stabilize eder [5,13,21].

4. Zomepirac’ın Moleküler Özellikleri ve Spesifik Etki Mekanizmaları

Temel düzeltme: Zomepirac salisilat türevi değildir; aril-asetik (pyrrol-asetik) asit türevi, non-selektif bir COX inhibitörü NSAİİ’dir [12,14,16]. 1980’de FDA onayı almış; öngörülemeyen ciddi anafilaksi vakaları nedeniyle Mart 1983’te piyasadan çekilmiştir. Bu nedenle klinik kullanım önerilmez; aşağıdaki etkiler yalnızca teoriktir [13].

a) COX inhibisyonu

Zomepirac COX-1/COX-2’yi inhibe ederek PGE2 ve PGD2 sentezini azaltır [12,14,17]. Böylece inflamatuvar kaskad, ağrı duyarlılığı ve anjiyogenezle ilişkili prostanoid sinyali zayıflar.

b) PGE2/PGD2 ekseni ve immün mikroçevre

PGE2–EP2/EP4 sinyali; T/NK hücrelerini, M-MDSC’leri ve makrofaj bioenerjetiklerini baskılayarak immünosupresyon ve tümör ilerlemesi yaratır [2,10,11,18]. PGD2 mast hücre kökenli olup anjiyogenez ve stromal etkileşimleri güçlendirir. Bu eksenin baskılanması, NF1/NF2 ilişkili tümörlerde mikroçevreyi bağışıklık lehine kaydırabilir (teori).

c) PI3K/AKT/mTOR üzerindeki dolaylı etki

PGE2/EP4 sinyali PI3K/AKT kolunu yukarı regüle edebilir; prostanoidlerin azalması bu aksı dolaylı frenleyebilir. Schwannoma/Neurofibroma bağlamında bu bağlantı dolaylı kanıtlara dayalıdır [2,18].

d) Tümör mikroçevresi düzenlenmesi

Prostanoid baskısı mast hücresi ve M2-TAM sinyalini, VEGF odaklı anjiyogenezi ve fibroblast kaynaklı matriks üretimini azaltabilir; vestibüler schwannomada TAM yoğunluğu büyüme ile ilişkili olduğundan, COX ekseninin baskılanması teorik olarak büyümeyi yavaşlatabilir [4,20].

Kritik güvenlik notu: Zomepirac’a bağlı ciddi anafilaksi riski ve piyasadan çekilmiş olması nedeniyle, bu ajan klinik kullanım için uygun değildir; bu metindeki biyoloji, sınıf etkisinin teorik yansımalarıdır [13].

5. Zomepirac’ın Teorik Etki Potansiyeli (Çerçeve)

•          Olumlu biyoloji: COX-2/PGE2/PGD2 baskısı → EP2/EP4 aracılı immün baskı ve anjiyogenezde azalma; mast hücresi–fibroblast–TAM döngüsünde zayıflama [2,10,11,20,22].

•          Sınırlılıklar: Schwannoma/Neurofibroma üzerinde doğrudan zomepirac verisi yoktur. İlaç piyasadan çekildiği için klinik kullanım kontrendikedir [13].

•          Translasyonel öneri (araştırma amacıyla, zomepirac dışı):

1.         In vitro: NF2-/- schwannoma ve NF1-ilişkili hatlarda COX-2, PGE2, EP2/EP4 ve p-ERK/p-AKT ölçümleri; T/NK eş-kültür immün fonksiyon testleri [2,10,11].

2.         In vivo: Vestibüler schwannoma/NF1 modellerinde COX-2 seçici inhibitörler veya EP4 antagonisti ile tümör hacmi, TAM fenotipi, mast hücresi yoğunluğu ve anjiyogenez sonlanımları [4,20].

3.         Klinik strateji: Eğer sınıf etkisi araştırılacaksa, güncel güvenlik profiline sahip COX-2 seçici ajanlar veya EP4/EP2 hedefleyicileri tercih edilmeli (biyobelirteç eşliğinde).

Sonuç

Zomepirac, COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE2/PGD2 eksenini baskılayarak tümör mikroçevresinde immünosupresyon ve anjiyogenezi azaltma potansiyeline dayalı biyolojik plauzibilite sunar. Ancak Schwannoma/Neurofibroma üzerinde doğrudan deneysel/klinik kanıt yoktur; üstelik ilaç ciddi anafilaksi nedeniyle 1983’te piyasadan çekilmiştir. Bu nedenle zomepirac klinik açıdan önerilemez. NF ilişkili sinir kılıfı tümörlerinde prostanoid eksenini hedeflemek istendiğinde, güncel güvenlik profili olan COX-2 inhibitörleri veya EP4/EP2 antagonizması gibi yaklaşımlar araştırma düzeyinde daha rasyoneldir.

Kaynakça

1.         Schulz A, et al. Schwannomas and their pathogenesis. Acta Neuropathol. 2021;141(3): (PMID:33893092). ScienceDirect

2.         Pietilä M, et al. Pathomechanisms in schwannoma development and progression. Oncogene. 2020;39(1):67-75. ScienceDirect

3.         Upadhyaya M, Gutmann DH. Molecular mechanisms promoting pathogenesis of Schwann cell tumors. Acta Neuropathol. 2011; (PMID:21910697). ScienceDirect

4.         Gregory GE, et al. Alternatively activated macrophages are associated with faster vestibular schwannoma growth. Brain Commun. 2024;6(6):fcae400. OUP Academic+1

5.         Le L, et al. Current understanding of NF1/NF2/Schwannomatosis molecular pathways. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4413. ScienceDirect

6.         Gutmann DH, et al. Neurofibromatosis type 1: diagnosis and management. Lancet. 2017;389(10072):1557-64. ScienceDirect

7.         Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and 2: molecular and clinical aspects. J Med Genet. 2007;44(12):818-26. ScienceDirect

8.         Le LQ, Parada LF. Tumor microenvironment and neurofibromatosis type 1. Cancer Discov. 2012;2(9):772-80. ScienceDirect

9.         Gutmann DH, et al. Neurofibromatosis type 1: diagnosis and management. Lancet. 2017;389(10072):1557-64. ScienceDirect

10.      Gross AM, et al. Selumetinib in children with inoperable plexiform neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-42. New England Journal of Medicine+1

11.       Smith MJ, et al. Multigene testing for schwannomatosis. Genet Med. 2017;19(9):1049-57.

12.      DrugBank. Zomepirac sodium (DB04828). 2025 erişim. wikidoc.org

13.      Ross-Degnan D, et al. Market withdrawal of zomepirac: substitutions and risk context. Med Care. 1993;31(8): . PubMed

14.      Kalgutkar AS, et al. Biochemically based design of COX-2 inhibitors. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(2):925-30. PMC

15.      Punyawatthananukool S, et al. PGE2-EP4/EP2 signaling impairs antitumor immunity in TME. Nat Commun. 2024;15: . Nature

16.      Wikidoc. Zomepirac—chemistry and metabolism (reactive glucuronide). 2015. wikidoc.org

17.      Qureshi O, et al. COX inhibitors. StatPearls. 2024 update. NCBI

18.      Thumkeo D, et al. PGE2-EP2/EP4 elicits immunosuppression. Cell Rep Med. 2022;3(10):100794. ScienceDirect

19.      Hata AN, et al. Structural determinants of arylacetic acid NSAIDs. Mol Pharmacol. 2005; . ScienceDirect

20.      Nickl V, et al. Analysis of tumor microenvironment in vestibular schwannoma. Front Oncol. 2024;14:1340184. Frontiers

21.      Dhamija R, et al. LZTR1- and SMARCB1-related schwannomatosis. GeneReviews®. 2024 update. NCBI

22.      Staser K, et al. Mast cells and the neurofibroma microenvironment. J Clin Invest. 2010;120(1): . PMC

23.      Cuenca-Escalona J, et al. EP2/EP4 blockade prevents tumor-induced M-MDSC suppression. Front Immunol. 2024;15:1355769. Frontiers+1