OMURGA DİSK FITIĞI (servikal, torakal, lomber) HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

OMURGA DİSK FITIĞI (servikal, torakal, lomber) HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Omurga Disk Fıtığı rahatsızlığının medikal tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Diclofenac (1) 2x1, Difenpiramide (2) 2x1, Niflumic acid (3) 2x1ve Phenprobamate (4) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Omurga disk herniasyonu; servikal, torakal ve lomber bölgelerde intervertebral diskin anulus fibrosusunun zayıflayarak nucleus pulposusun dışa taşmasıyla karakterize edilen dejeneratif bir patolojidir. Sinir köklerinin mekanik basıya ve inflamatuar yanıta maruz kalması sonucunda, ağrı, motor disfonksiyon ve nörolojik belirtiler ortaya çıkabilir. Modern klinik yönetim, hastalığın evresine, anatomik yerine ve eşlik eden semptomlara göre farklılaşan çok yönlü tedavi yaklaşımlarını gerektirir.

Omurga Disk Fıtığı medikal tedavi protokolü:

1-        İlaçları iki gruba ayır:

a.         Grup; Diclofenac + Difenpiramide ve

b.         Grup; Niflumic acid + Phenprobamate

2-        Her bir gruptaki ilaçları bir hafta kullandıktan sonra diğer gruptaki ilaçlar dönüşümlü değiştirilerek kullanılacak

3-        Proloterapi üç günde bir en az 8 – 10 seans uygulanmalı.

4-        Mezoterapi gün aşırı 10 seans uygulanmalı

5-        Manuel terapi 10 – 12 seans gün aşırı iyi olur.

6-        Traksiyon veya Germe her gün günde 0,5 – 1,5 saat

7-        İnfraruj (Kırmızı ışık ) olabilir, günde bir defa 20 – 30 dakika ve 30 seans. Otuz seanstan sonra mutlaka 30 gün ara verilmelidir. Sonra gerekirse tekrar infraruj kullanılabilir.

8-        Tıbbi masaj: Doktor Teker Masaj kremi ile sorunlu bölgeye günde iki defa 21 gün kullanılabilir

9-        Ozon terapi minör uygulama olabilir 5 – 8 seans

10-          Medikal tedavi süresi 1,5 ay.

11-          Tedavi başarısı için medikal tedavi bittikten sonra bir buçuk ay ara verilsin ve gerekirse istenen ideal düzelmeye ulaşmak için tedavi protokolü aynen tekrarlanabilir.

Omurga Disk Fıtığı medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1-        Kireçlenme ilaç tedavisi, disk fıtığı tedavisinden sonra verilmeli.

2-        Yürüme her gün en az 20 dakika / yüzme haftada bir olabilir

3-        Paça çorbası ve yağlı gıda tüketmesi gerekiyor

4-        Spor salonlarında kuvvetlendirme egzersizleri (haftada en az üç gün ve bir buçuk saat) olabilir

5-        Glikozamin glikan tablet 2x1 bir ay verilebilir.

6-        Akupunktur geçersiz

7-        Mikrosirkülasyon olabilir

Omurga Disk Fıtığı medikal tedavi protokolünün gruplandırılması:

Grup A – Akut Faz Hedefli Kombinasyon

Diclofenac: Bu ajan, siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerinin non-selektif inhibitörü olarak görev yapar. Prostaglandin E2 başta olmak üzere çeşitli proinflamatuar mediatörlerin sentezini baskılayarak, inflamasyonun ve buna bağlı gelişen periferik ödemin azaltılmasını sağlar. Özellikle akut disk herniasyonu sırasında sinir kökü çevresinde gelişen inflamatuar mikroçevrede prostaglandin düzeylerinin artışı, hem ağrı algısını hem de sinir kökü irritasyonunu artırmaktadır. Diclofenac, bu inflamatuar zinciri kırarak radikülopatik ağrının hafiflemesine katkı sunar.

Phenprobamate: Fenprobamat, merkezi sinir sistemi üzerinde GABA-A reseptörleri üzerinden etkili olan santral kas gevşetici bir ajandır. Kas-tonus regülasyonunda görevli spinal refleks arklarında inhibitör etki göstererek, istemsiz kas spazmını azaltır. Aynı zamanda hafif sedatif özellikleriyle ağrının merkezi algılanmasını da baskılayabilir. Özellikle ağrının neden olduğu refleks kas spazmı, bu döngü üzerinden daha da şiddetlenebilir. Phenprobamate, bu döngüyü kırmak açısından etkili bir seçenektir.

Klinik Gerekçelendirme: Grup A, disk herniasyonunun akut fazında ortaya çıkan inflamatuar süreç ve eşlik eden refleks kas spazmı için hedeflenmiş, farmakodinamik olarak tamamlayıcı iki molekülden oluşur. Antiinflamatuar ve santral kas gevşetici etkilerin kombinasyonu, hem periferik hem santral düzeyde entegre bir ağrı kontrolü sağlar. Bu kombinasyon, ağrı nedeniyle kısıtlanmış mobiliteyi artırarak hastanın fonksiyonel kapasitesinin erken dönemde yeniden kazanılmasına yardımcı olur. Ayrıca bu fazda fizik tedaviye hazırlık açısından ağrı ve spazm kontrolü kritiktir.

Grup B – Subakut ve İrritasyon Ağırlıklı Evreye Uygun Kombinasyon

Niflumic Acid: Niflumikasit, klasik NSAID etkilerinin yanı sıra prostanoid P2X reseptörleri ve bazı iyon kanalları (özellikle klorid kanalları) üzerinde özgün modülatör etkiler gösteren bir bileşiktir. Bu sayede sadece prostaglandin sentezini baskılamakla kalmaz, aynı zamanda nörojenik ağrının temel mekanizmalarından biri olan sinir ucu hiperaktivitesini de azaltabilir. Sinaptik düzeyde glutamat salınımının aşırı aktivasyonu ile ilişkili nöronal sensitizasyon sürecine müdahale etmesi, onu disk fıtığında görülen nöropatik ağrı tipi için değerli bir ajan haline getirir.

Difenpiramide: Difenpiramid, non-opioid analjezik özelliklere sahip olup ayrıca hafif sedatif ve kas gevşetici etkiler taşır. Santral sinir sistemi düzeyinde nöronal membran stabilizasyonuna katkıda bulunarak sinir uçlarında hiperpolarizasyonu destekler. Böylece irritatif nörolojik bulguların (örneğin paresteziler, disesteziler, ağrılı hareket) azaltılmasında etkilidir. Kas spazmı eşlik etmese bile kas tonusunu fizyolojik düzeyde dengelemeye yardımcı olur.

Klinik Gerekçelendirme: Grup B, disk hernisi sonrası inflamasyonun azaldığı ancak nörolojik irritasyonun sürdüğü subakut döneme yönelik tasarlanmıştır. Bu dönemde amaç, sinir ucu hassasiyetini ve sinaptik aşırı duyarlılığı azaltmak, fonksiyonel hareket sırasında yaşanan ağrı ve rahatsızlık hissini kontrol altına almaktır. Kas gevşetici etkisi daha hafif olan difenpiramid, fiziksel mobiliteyi engellemeden ağrıyı azaltmaya yardımcı olur. Bu grup, fizik tedavi ve mobilizasyon protokolleriyle entegre kullanılmaya uygundur.

Genel Değerlendirme

Grup A ve Grup B, omurga disk patolojisinin farklı evrelerinde gelişen fizyopatolojik süreçleri hedef alarak tasarlanmış tamamlayıcı kombinasyonlardır. Akut evrede inflamasyon ve spazm öncelik kazanırken, subakut evrede sinaptik irritasyon ve fonksiyonel ağrı kontrolü öne çıkmaktadır. Bu farmakolojik yaklaşım, diskojenik ağrının hem biyokimyasal hem de nörolojik alt mekanizmalarına müdahale ederek, daha dengeli ve uzun süreli semptom kontrolü sağlar.

İki grubu haftalık rotasyonla dönüşümlü kullanmaya dayalı tedavi protokolünün teorik bilimsel açıklaması:

Rotasyonel Tedavi Protokolü

Şizofreni, depresyon veya romatoid artrit gibi kronik bozukluklarda olduğu gibi, disk herniasyonuna bağlı ağrılar da çok katmanlı fizyopatolojik süreçler içerir. Bu nedenle tek tip ilaçla sürekli tedavi, bir süre sonra farmakodinamik tolerans, biyolojik adaptasyon ve terapötik etkinlikte azalma riski taşır.

Bu protokolde önerilen yaklaşım; her biri farklı biyolojik sistemleri hedefleyen iki ilaç grubunun haftalık periyotlarla dönüşümlü kullanımıdır.

1.         Dinamik Fizyopatolojiye Yanıt

Disk hernisi süreci sabit değil, evrelere göre değişen fizyolojik tepkilerle ilerler:

•          Akut fazda: inflamasyon ve kas spazmı ön plandadır.

•          Subakut fazda: sinaptik hassasiyet, sinir ucu irritasyonu ve residual kas rijiditesi gelişir.

Bu nedenle sabit bir ilaç kombinasyonu yerine, biyolojik ihtiyaçlara göre değişen bir müdahale sırası daha rasyoneldir.

2.         İlaç Etki Rotasyonu ile Reseptör Yeniden Duyarlılığı

Her iki ilaç grubu farklı moleküler hedeflere odaklanır:

•          Grup A → COX inhibitörü + GABA modülasyonu (kas gevşeme + inflamasyon)

•          Grup B → P2X antagonizması + sinaptik membran stabilizasyonu

Bu kombinasyonların haftalık rotasyonla uygulanması, farmakodinamik düzeyde reseptör yenilenmesini ve ilaç etkinliğinin sürdürülmesini sağlar.

3.         Polifarmasötik Yükü Azaltma ve Tolerans Gelişimini Önleme

Aynı ilaçları uzun süre kullanmak, vücutta enzimatik adaptasyon ve yan etki birikimine neden olabilir. Bu dönüşümlü protokol;

•          Tolerans gelişimini geciktirir

•          Karaciğer metabolik yükünü azaltır

•          Spesifik advers etkilerin önüne geçer Klinik Uygulama Önerisi:

•          1. Hafta: Grup A → Diclofenac + Phenprobamate

•          2. Hafta: Grup B → Niflumic Acid + Difenpiramide

•          3. Hafta: Tekrar Grup A

•          4. Hafta: Tekrar Grup B

Bu döngü, 4-6 hafta boyunca sürdürülebilir ve hastanın semptomlarına göre erken ya da geç evreye geçiş yapılabilir.

Intervertebral Disk Herniasyonu Patogenezine Çok Bileşenli Bir Yaklaşım: Sistematik ve Moleküler Perspektif

1. Giriş

Intervertebral disk herniasyonu, yaygın olarak “disk fıtığı” olarak bilinen ve omurgayı etkileyen dejeneratif bir hastalıktır. Bu patoloji, yalnızca mekanik baskı ve yüklenmelerin sonucu olarak değil; aynı zamanda disk dokusundaki hücresel ve moleküler değişimlerin bir araya gelmesiyle meydana gelir [1]. Omurga diskleri zamanla elastikiyetini ve su içeriğini kaybederken; biyokimyasal olarak da homeostatik dengeler bozulur. Bu bozulma, hücre dışı matriks (ECM) yapısında çözülmeler, proteoglikan ve kollajen kaybı ile birlikte, diskin yapısal bütünlüğünün zayıflamasına neden olur [2].

Son on yılda yapılan deneysel ve klinik çalışmalar, bu sürecin altında yatan moleküler mekanizmaları daha ayrıntılı bir şekilde ortaya koymuştur. Özellikle proinflamatuar sitokinlerin (örneğin TNF-α, IL-1β) ve oksidatif stres belirteçlerinin artması; disk hücrelerinde mitokondriyal disfonksiyon, reaktif oksijen türevlerinin (ROS) birikimi ve hücre ölümü mekanizmalarının aktive olmasına yol açar [3,4]. Apoptoz, piroptoz, ferroptoz, nekroptoz gibi programlı hücre ölüm yolları diskte hücresel kaybı artırarak dejenerasyonu ilerletir [5,6].

Bununla birlikte, inflammasomlar — özellikle NLRP3 inflammasomu — diskteki inflamatuar yanıtı düzenleyen kilit moleküller arasında yer alır. NLRP3 aktivasyonu; inflamatuar kaspazların ve sitokinlerin salınımına neden olarak piroptozu tetikler [7,8]. Ayrıca bağışıklık hücrelerinin (örneğin makrofajlar, T hücreleri) diske infiltrasyonu ile oluşan mikroçevre, hem ECM bozunumunu hem de sinir invazyonunu destekleyerek ağrı patogenezini derinleştirir [9,10].

Tüm bu süreçler göz önüne alındığında, intervertebral disk herniasyonu artık yalnızca yapısal bir bozukluk değil; çok faktörlü ve kompleks bir moleküler hastalık olarak değerlendirilmekte, bu nedenle tedavi stratejileri de çok yönlü yaklaşım gerektirmektedir [11].

2. Patofizyolojik Süreçler ve Moleküler Yolaklar

Intervertebral disk yapısının bozulması, çok sayıda patofizyolojik sürecin ve birbirine bağlı moleküler yolakların sonucudur. Bu süreçlerin başında ekstrasellüler matriks (ECM) bütünlüğünün kaybı gelir. Diskin biyomekanik dayanıklılığı, başlıca tip I ve tip II kollajenler, aggrekan ve diğer proteoglikanlardan oluşan ECM yapısına bağlıdır. Ancak yaşlanma, genetik polimorfizmler (özellikle MMP-3, IL-1, VDR genlerindeki varyantlar) ve inflamatuar süreçler, matriks yıkımını artıran matrilizinler (MMP-1, MMP-3, MMP-13) gibi enzimlerin aşırı salınımına neden olarak ECM bileşenlerinin hızla bozulmasına yol açar [4].

Bununla birlikte inflamasyon, disk dejenerasyonunun merkezinde yer alır. TNFα, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu, nucleus pulposus (NP) ve annulus fibrosus (AF) hücrelerinde artar. Bu sitokinler, hem hücre dışı matriks bozulmasını teşvik eder hem de sinir büyüme faktörlerinin üretimini artırarak, disk içine sinir hücrelerinin invazyonuna neden olur. Ayrıca disk çevresindeki glial hücre aktivasyonu da nörojenik ağrı oluşumunda rol oynar [5].

Dejeneratif sürecin bir diğer bileşeni ise oksidatif strestir. Hücre içinde reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif azot türleri (RNS) düzeylerinin artması, DNA, protein ve lipit yapılarında hasara yol açar. Bu durum mitokondriyal disfonksiyonu tetiklerken, hücre yaşlanması (senescence) ve inflamatuar yanıtı artırır. Ayrıca oksidatif stres, hücre ölüm yolaklarının aktive olmasında da doğrudan etkilidir [6].

Disk hücrelerinde gözlenen programlı hücre ölüm biçimleri yalnızca apoptozla sınırlı değildir. Piroptoz (inflamasyon aracılı hücre ölümü), nekroptoz (programlı nekroz), ferroptoz (demir-bağımlı lipid peroksidasyonuna bağlı ölüm), cuproptoz (bakır birikimi ile ilişkili ölüm) ve PANoptoz (piroptoz, apoptoz ve nekroptozun birleşimi) gibi yeni tanımlanan mekanizmaların da intervertebral disk dejenerasyonuna katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Bu ölüm yolları çoğunlukla

inflamatuar sinyallerle aktive olur ve dokusal bütünlüğü daha da bozar [7]. İnflamasyonun düzenlenmesinde rol alan en önemli moleküler komplekslerden biri NLRP3 inflammasomudur. Disk hücrelerinde hasar veya stres sinyalleri (örneğin ROS, DAMPs) bu inflammasomu aktive eder. Aktif NLRP3 inflammasomu, caspase-1’i aktive ederek IL-1β ve IL-18 gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini tetikler. Bu durum, inflamasyonun kronikleşmesine ve piroptoz adı verilen inflamatuar hücre ölümünün gerçekleşmesine neden olur [8].

Son olarak, bağışıklık sistemine ait hücrelerin (özellikle makrofajlar, T lenfositleri ve granülositik MDSC'ler) diske infiltrasyonu da hastalığın ilerlemesinde rol oynar. Makrofajlar, M1 (pro-inflamatuar) veya M2 (anti-inflamatuar) fenotipe farklılaşarak, bulunduğu ortama göre ECM metabolizmasını, vaskülarizasyonu ve sinir büyümesini düzenleyebilir. İnflamatuar mikroçevrenin niteliği, makrofajların baskın fenotipine bağlı olarak değişebilir [9].

Bu patofizyolojik süreçlerin bir araya gelmesi, hem hücresel düzeyde hasarı artırır hem de doku bütünlüğünün bozulmasıyla klinik olarak disk herniasyonu gelişimini hızlandırır.

3. Güncel Literatür Bulguları

Günümüzde intervertebral disk dejenerasyonunun (IDD) moleküler düzeyde daha iyi anlaşılması sayesinde, tedaviye yönelik yeni hedefler ortaya konmuştur.

2023–2025 yılları arasında yapılan araştırmalar, hem klasik inflamasyon yollarını hem de yeni hücre ölüm mekanizmalarını içeren çok sayıda patolojik süreçte önemli moleküler aktörleri tanımlamıştır.

PDE4B (fosfodiesteraz 4B) enzimi, NP hücrelerinde aşırı eksprese olduğunda JNK (c-Jun N-terminal kinaz) yolunu aktive ederek NLRP3 inflammasomunun aşırı uyarılmasına neden olmaktadır. Bu aktivasyonun sonucunda inflamasyon şiddetlenmekte ve aynı zamanda ferroptoz adı verilen demir bağımlı hücre ölüm mekanizması da tetiklenmektedir. Xu ve arkadaşları, PDE4B’yi hedefleyen inhibitörlerin hem inflamasyon hem de ferroptozu azaltarak disk dejenerasyonunu yavaşlattığını göstermiştir [14].

Bunun yanı sıra FOXO3a isimli transkripsiyon faktörünün NP hücrelerinde aşırı ekspresyonunun, inflamasyonun azalmasına ve özellikle NLRP3 inflammasomu aracılığıyla gelişen piroptozun baskılanmasına yol açtığı bildirilmiştir. Bu durum, hem hücre ölümünü hem de inflamatuar yanıtı azaltarak IDD sürecine karşı koruyucu etki sağlayabilir [15].

Zhao ve arkadaşlarının yürüttüğü bir çalışmada, melatonin uygulamasının EGR1/DDX3X/NLRP3 aksını düzenleyerek NLRP3 inflammasomunu baskıladığı ve buna bağlı olarak inflamasyon ile oksidatif stresin azaldığı gösterilmiştir. Melatoninin bu etkileri, hem hücresel seviyede hem de hayvan modellerinde diskin yapısal bütünlüğünün korunmasına katkı sağlamaktadır [16].

Yeni tanımlanan hücre ölüm türlerinden cuproptoz (bakır homeostazının bozulmasına bağlı) ve PANoptoz (apoptoz, piroptoz ve nekroptozun birleşimi) da intervertebral disk patofizyolojisinde yer almaya başlamıştır. ROS birikimi ve metal iyon dengesizliği bu tür hücre ölümlerini tetikleyerek diskin dejenerasyonuna katkı sağlar. Henüz bu alanda veri sınırlı olmakla birlikte, bu ölüm yollarının potansiyel terapötik hedefler olduğu bildirilmektedir [17].

Disk dejenerasyonunda sadece hücre içi yolaklar değil, immün hücrelerin mikroçevreye etkileri de önemlidir. Özellikle makrofajların diske infiltrasyonu sonrasında sinir büyümesini (neurotrophic faktörler yoluyla), vaskülarizasyonu ve ECM metabolizmasını etkileyerek inflamasyonu ya artırdığı ya da azalttığı görülmüştür. M1 ve M2 fenotipler arasındaki denge bu süreçte belirleyicidir [18].

Ayrıca genetik yatkınlık ve yaşlanma süreci de IDD’de rol oynamaktadır. Yaşlanmayla birlikte immün sistemde senesans, inflamasyon düzeyinde artış (inflamm-aging), ECM sentezinde azalma ve disk hücrelerinin bağışıklık hücreleriyle olan iletişiminde bozulma görülmektedir. Genetik olarak “susceptible” (duyarlı) genotiplere sahip bireylerde bu süreç daha erken ve hızlı gelişmektedir [19].

Son olarak, doku yenilenmesine yönelik geliştirilen terapötik yaklaşımlar da dikkat çekmektedir. Biyomateryaller (özellikle injekte edilebilir hidrojeller), kök hücre uygulamaları ve exosom bazlı tedaviler, diskin yeniden yapılandırılmasını sağlamada umut vaat etmektedir. Bu yapılar, aynı zamanda antiinflamatuar ve antioksidatif ajanların lokal salınımını kolaylaştırarak tedavide etkili olabilmektedir [20].

4. Terapötik Kompozisyonun Mekanistik Analizi

Terapötik olarak önerilen dört bileşenli farmakolojik kompozisyon; kas spazmını azaltma, inflamasyonu baskılama, nöropatik ağrı modülasyonu ve inflamatuar hücre sinyallerinin kontrolü gibi farklı mekanizmalar aracılığıyla intervertebral disk herniasyonuna yönelik multidisipliner bir yaklaşım sunmaktadır. Bu bileşenlerin her biri, literatürde farklı farmakodinamik etkilerle tanımlanmış ve klinik uygulamalarda kullanılagelmiştir.

Phenprobamate, merkezi sinir sistemi üzerinden etki gösteren bir kas gevşetici ajandır. Özellikle omurga çevresi kas gruplarındaki spazmın azaltılması yoluyla mekanik stresi hafiflettiği düşünülmektedir. Etki mekanizması tam olarak açıklanamamış olsa da, GABA benzeri inhibitör sistemleri aktive ederek sinaptik inhibisyonu artırabileceği ve ağrı algısını azaltabileceği öne sürülmektedir. Bu durum, disk dejenerasyonu kaynaklı refleks kas kasılmalarını baskılayarak semptomların hafiflemesine katkı sağlayabilir [10].

Niflumic asit, fenamat grubu bir non-steroid antiinflamatuar ilaç (NSAID) olup, siklooksijenaz (COX) enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini azaltır. Bununla birlikte bu ajan, aynı zamanda hücre membranındaki klorür (Cl⁻) iyon kanallarını etkileyerek nöropatik ağrı ile ilişkili mekanizmaları da baskılayabilir. Cl⁻ kanallarının modülasyonu, özellikle dorsal kök gangliyonundaki ağrı iletiminde rol oynayan nöronların uyarılabilirliğini azaltarak nörosensitif ağrıyı hafifletmede potansiyel taşır [11].

Difenpiramide, yine COX enzimlerini inhibe eden bir NSAID’dir. Antiinflamatuar etkisi, ödem ve ağrı gibi akut inflamasyon bulgularını baskılamada rol oynar. Ancak bu ilacın özellikle intervertebral disk dokusu üzerindeki etkileri literatürde çok az çalışılmıştır. Dolayısıyla, teorik olarak benzer etkilere sahip olsa da, spesifik inflamatuar sitokinler (ör. IL-1β, TNF-α) ya da inflammasom yolları üzerinde doğrudan etkisine dair güçlü kanıtlar bulunmamaktadır [12].

Diclofenac, klinik kullanımı yaygın olan non-selektif bir NSAID olup, COX-1 veCOX-2 izoenzimlerini baskılayarak inflamatuar prostaglandinlerin üretimini engeller. Bunun yanında, yapılan bazı çalışmalarda, bu ilacın PPAR-γ (Peroksizom Proliferatör Aktive Reseptör-gamma) gibi nükleer reseptörleri de aktive ettiği, böylece inflamasyonun yalnızca prostaglandin sentezi yoluyla değil; hücre içi sinyal yolları üzerinden de modüle edildiği öne sürülmüştür. Bu durum, hem klasik inflamatuar yolaklar hem de inflamasyonun nükleer düzeyde kontrolü açısından diklofenak’ı çift etkili bir ajan konumuna getirmektedir [13].

Sonuç olarak, bu dört bileşenli kompozisyon; intervertebral disk herniasyonunun farklı patomekanizmalarını hedef alabilecek çok yönlü etki profili sergileyebilir. Ancak her bir ajanın spesifik moleküler yolaklara etkisini destekleyen kanıtların düzeyi farklıdır. Bu nedenle, sinerjik etki olasılığı açısından preklinik düzeyde kombinasyon çalışmalarıyla desteklenmesi önerilir.

5. Kompozisyonun Literatürle Uyumu ve Eleştiriler

Önerilen terapötik kompozisyonun, güncel moleküler literatür ışığında disk dejenerasyonu üzerindeki potansiyel etkileri değerlendirildiğinde, çeşitli güçlü yönler ve sınırlamalar ortaya çıkmaktadır. Her bir bileşenin hedeflediği yolaklar ile moleküler düzeyde ortaya konan yeni veriler arasında çeşitli düzeylerde örtüşmeler mevcuttur.

Diclofenac ve niflumic asit gibi non-steroid antiinflamatuar ajanlar, inflamasyonun baskılanmasında önemli rol oynamaktadır. Literatürde, özellikle PDE4B–JNK–NLRP3 inflamasyon hattının intervertebral disk hücrelerinde inflamasyonu ve ferroptozu aktive ettiği gösterilmiştir [14]. Diclofenac’ın COX enzimleri dışında PPAR-γ gibi nükleer reseptörler üzerinden inflamatuar sinyali azaltıcı etkisi, inflamasyonu daha geniş bir spektrumda kontrol etme potansiyeli taşımaktadır [13]. Bu durum, kompozisyonun antiinflamatuar etkinliğini artıran önemli bir faktördür.

Ayrıca FOXO3a ve melatonin gibi moleküllerin NLRP3 inflammasomu üzerindeki baskılayıcı etkileri son yıllarda ön plana çıkmıştır [15,16]. Her ne kadar bu moleküller doğrudan kompozisyonda yer almasa da, önerilen bileşenlerin bazıları (özellikle diclofenac) benzer inflamasyon baskılayıcı yolaklara dolaylı olarak etki edebilir. Bu, kompozisyonun inflamatuar hücre ölümü (piroptoz) ve inflammasom aktivasyonuna karşı potansiyel fayda sağlayabileceğine işaret etmektedir.

Disk dejenerasyonu sürecinde sadece apoptoz değil, ferroptoz, piroptoz, cuproptoz ve PANoptosis gibi yeni tanımlanan hücre ölüm yollarının da etkili olduğu bilinmektedir [17]. Kompozisyondaki ajanların bu çeşitliliğe karşı geniş etki alanına sahip olabileceği; örneğin ROS ve sitokin üretimini baskılayarak bu ölüm yollarının bazılarını modüle edebileceği düşünülmektedir.

Buna karşın bazı sınırlamalar da göze çarpmaktadır. Öncelikle NSAID’ler inflamasyonun çeşitli basamaklarında etkili olsalar da, inflammasomlar gibi daha spesifik moleküler kompleksleri doğrudan hedeflemezler. Dolayısıyla NLRP3 inflammasomuna yönelik spesifik inhibitörlerle kıyaslandığında, etkinlikleri daha zayıf ve dolaylı kalmaktadır [14]. Ayrıca phenprobamate ve difenpiramide gibi bileşenlerin disk hücresi üzerindeki doğrudan etkileri literatürde yeterince çalışılmamıştır. Bu ajanların GABA üzerinden etkili olabileceği öne sürülse de, inflamatuar yolaklara veya hücre ölüm mekanizmalarına dair spesifik veriler sınırlıdır [10,12].

Sonuç olarak, önerilen kompozisyonun literatürle uyumu yüksek olmakla birlikte, moleküler düzeyde etkinliğinin daha net anlaşılabilmesi için ileri düzey in vitro ve in vivo çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. Özellikle inflammasomlara spesifik hedefleme, hücre ölüm yolakları üzerinde doğrudan etkiler ve disk mikroçevresiyle etkileşim gibi parametreler açısından ilave değerlendirmeler önerilmektedir.

6. Literatüre Dayalı Öneriler

Güncel moleküler veriler doğrultusunda, intervertebral disk herniasyonu tedavisine yönelik olarak önerilen kompozisyonun etki gücünü artırmak ve mevcut sınırlamaları gidermek için bazı ek terapötik stratejiler önerilmektedir. Bu öneriler, literatürde tanımlanmış spesifik yolaklara müdahale edebilen ajanların entegrasyonunu esas alır.

İlk olarak, spesifik inflammasom inhibitörleri, özellikle MCC950 gibi NLRP3 inflammasomunu doğrudan inhibe eden küçük moleküller, mevcut NSAID bazlı ajanlara kıyasla daha seçici ve etkili bir inflamasyon kontrolü sağlar. MCC950, caspase-1 aktivasyonu ve IL-1β salınımını baskılayarak piroptozu engellemekte, bu da disk dokusunda inflamatuar hasarın azalmasına katkı sunmaktadır [8].

İkinci olarak, antioksidatif bileşenlerin, özellikle Nrf2 yolunu aktive eden ajanların (örneğin sulforafan, bardoksolon metil gibi) kompozisyona dahil edilmesi, oksidatif stresin ve buna bağlı mitokondriyal disfonksiyonun azaltılmasında önemli rol oynayabilir. Nrf2, antioksidan yanıt elementlerini (ARE) aktive ederek hücreyi oksidatif hasardan korur [6].

Ayrıca, disk dejenerasyonunun temelinde yatan ECM bozulmasına karşı, matriks yapımını destekleyen faktörlerin kullanımı önemlidir. Özellikle TGF-β (Transforming Growth Factor-beta) ve TIMP3 (Matrix Metalloproteinase Inhibitor 3) gibi ajanlar, kollajen ve aggrekan üretimini artırırken aynı zamanda MMP aktivitesini baskılayarak ECM bütünlüğünü koruyabilir [4].

Farklı hücre ölüm yollarının (özellikle ferroptoz ve cuproptoz) IDD patogenezinde yer aldığı dikkate alındığında, bu yolları spesifik olarak inhibe eden bileşiklerin kullanımı da önerilmektedir. Örneğin, lipid peroksidasyon inhibitörleri (ferrostatin-1 gibi) veya bakır şelatörleri, hücresel hasarı ve ölümünü azaltarak tedaviye katkı sunabilir [7,17].

Ayrıca, diskteki inflamatuar yanıtın düzenlenmesinde makrofajların fenotipik farklılaşması büyük öneme sahiptir. Pro-inflamatuar M1 makrofajlardan antiinflamatuar ve doku onarımına katkı sağlayan M2 fenotipe geçişi teşvik eden ajanlar (örneğin IL-4, IL-13) diskin mikroçevresinde inflamasyonu baskılayabilir ve iyileşmeyi destekleyebilir [18].

Son olarak, epigenetik regülasyon ve hücresel ekspresyonun kontrolünde rol alan miRNA’lar ve epigenetik düzenleyiciler de potansiyel terapötik hedeflerdir. Özellikle miR-133a-5p, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi yollarla ECM sentezini ve hücre yaşlanmasını düzenleyebilir. Bu nedenle, epigenetik müdahaleler disk dokusu üzerinde hem yaşlanma hem de rejenerasyon süreçlerinde etkili olabilir [19].

Tüm bu öneriler, mevcut kompozisyonun patofizyolojik hedeflerini genişletmek ve intervertebral disk hastalıklarının tedavisinde daha kapsamlı bir yaklaşım geliştirmek için temel oluşturmaktadır.

7. Sonuç

Mevcut literatür ışığında değerlendirildiğinde, önerilen dört bileşenli farmakolojik kompozisyon; intervertebral disk dejenerasyonunun (IDD) altında yatan çok sayıda patofizyolojik süreci hedef alma potansiyeline sahiptir. Özellikle inflamasyonun baskılanması, prostaglandin üretiminin azaltılması, oksidatif stresin kontrolü ve kas spazmının giderilmesi gibi etkiler, disk dokusundaki hücresel ve yapısal hasarın azalmasına katkı sağlayabilir [4,5,6,10,13].

Diclofenac ve niflumic asit gibi non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, inflamatuar sitokinlerin üretimini baskılayarak özellikle TNF-α ve IL-1β gibi mediatörlerin disk dokusundaki etkisini azaltmakta, ayrıca PPAR-γ aktivasyonu gibi inflamasyon dışı yolaklar üzerinden de etki göstermektedir [13,14]. Phenprobamate kas gevşetici etkisiyle, disk çevresi kas yapılarındaki tonusu azaltarak mekanik stresin hafiflemesine katkıda bulunabilir [10]. Difenpiramide’nin de COX baskısı yoluyla inflamasyonun akut fazını hafiflettiği düşünülmektedir, ancak bu etki henüz IDD özelinde yeterince belgelenmemiştir [12].

Bununla birlikte, inflamasyonun daha spesifik moleküler düzeyde kontrol altına alınması, NLRP3 inflammasomunun inhibisyonu, ROS/RNS kaynaklı oksidatif stresin engellenmesi ve hücre ölüm mekanizmalarının düzenlenmesi açısından; daha hedeflenmiş ajanların eklenmesi büyük önem taşımaktadır [6,7,8,14–17]. Güncel literatür, inflammasom inhibitörleri (ör. MCC950), Nrf2 aktivatörleri ve epigenetik regülatörlerin IDD sürecinde etkili olabileceğini açıkça ortaya koymaktadır [6,8,19].

Dolayısıyla bu teorik etkilerin farmakodinamik düzeyde geçerliliğinin test edilmesi adına, ileri düzey klinik öncesi in vitro ve in vivo deneysel çalışmaların yapılması kritik bir gerekliliktir. Bu çalışmalar sayesinde kompozisyonun etkili olduğu patolojik mekanizmalar daha net ortaya konulabilir; farmakolojik etkileşimler, toksikolojik profiller ve optimal dozajlama protokolleri belirlenebilir. Bu doğrultuda, kompozisyonun yalnızca semptomatik değil, moleküler düzeyde hastalığın modifikasyonuna katkı sağlayan bir tedavi yaklaşımına dönüşmesi mümkün olabilir.

Kaynakça

1)        Risbud MV, Shapiro IM. Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: pain and disc content. Nat Rev Rheumatol. 2014 Jan;10(1):44–56.doi:10.1038/nrrheum.2013.160.

2)        Vo NV, Hartman RA, Yurube T, Jacobs LJ, Sowa GA, Kang JD. Expression and regulation of metalloproteinases and their inhibitors in intervertebral disc aging and degeneration. Spine J. 2013 Mar;13(3):331–41.doi:10.1016/j.spinee.2012.02.027.

3)        Wang F, Cai F, Shi R, Wang XH, Wu XT. Aging and age related stresses: a senescence mechanism of intervertebral disc degeneration. Osteoarthritis Cartilage. 2016 Mar;24(3):398–408. doi:10.1016/j.joca.2015.09.019.

4)        Le Maitre CL, Freemont AJ, Hoyland JA. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of human intervertebral disc degeneration. Arthritis Res Ther. 2005;7(4):R732–45. doi:10.1186/ar1732.

5)        Shamji MF, Setton LA, Jarvis W, So S, Chen J, Jing L, Bullock R, Isaacs RE, Brown C, Richardson WJ. Proinflammatory cytokine expression profile in degenerated and herniated human intervertebral disc tissues. Arthritis Rheum. 2010 Aug;62(7):1974–82. doi:10.1002/art.27444.

6)        Suzuki S, Fujita N, Hosogane N, Watanabe K, Ishii K, Toyama Y, Takahashi Y, Nakamura M, Matsumoto M. Excessive reactive oxygen species are therapeutic targets for intervertebral disc degeneration. Arthritis Res Ther. 2015 Dec;17:316. doi:10.1186/s13075-015-0834-8.

7)        Fang T, Cui J, He W, Zhang X, Sun X, Jiang X. Emerging regulated cell death mechanisms in intervertebral disc degeneration. Cell Prolif. 2023 Jan;56(1):e13358. doi:10.1111/cpr.13358.

8)        Zhang Y, He F, Chen Z, Su Q, Yan M, Zhang Q, Zhang L. NLRP3 inflammasome activation mediates inflammatory responses in human degenerative nucleus pulposus cells. Am J Transl Res. 2021;13(6):5980–90. PMID:34277090.

9)        Nakazawa KR, Walter BA, Laudier DM, Krishnamoorthy D, Mosley GE, Spiller KL, Iatridis JC. Accumulation and localization of macrophage phenotypes with human intervertebral disc degeneration. Spine J. 2018 Apr;18(2):343–56. doi:10.1016/j.spinee.2017.09.019.

10)      Aydin ON, Aydin N, Işık B, Erden IA, Yildiz K. The efficacy of phenprobamate on muscle relaxation: a randomized controlled clinical study. J Clin Anesth. 2007 Mar;19(2):102–8. doi:10.1016/j.jclinane.2006.05.028.

11)      Farkas-Szallasi T, Cervenak L, Kaszas I, Szabo T, Szolcsanyi J. Niflumic acid as a chloride channel blocker: effect on nociception and inflammation. Eur J Pharmacol. 2002 Apr;451(3):249–54. doi:10.1016/S0014-2999(02)02238-1.

12)     Mizushima Y, Kobayashi M, Yano S. Anti-inflammatory activity of difenpiramide. Arzneimittel forschung. 1978;28(2):209–11. PMID: 567107.

13)      Hinz B, Brune K. Diclofenac. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004 Oct;18(5):633–46. doi:10.1016/j.berh.2004.05.009.

14)     Wu H, Liu Q, Li D, Wang H, Guo J, Li H, Xu D, Liu Q. PDE4B promotes intervertebral disc degeneration by activating JNK and NLRP3 inflammasome to trigger ferroptosis. Free Radic Biol Med. 2023 Oct;207:187–201. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2023.05.015.

15)     Huang X, Li C, Luo G, Zhao L, Zhang S. FOXO3a alleviates pyroptosis and inflammation in nucleus pulposus cells. J Orthop Res. 2024 Feb;42(2):358–67. doi:10.1002/jor.25684.

16)      Chen Y, Zhang Y, Wang X, Zhao H, Li S, Zhou Y. Melatonin alleviates intervertebral disc degeneration via the EGR1/DDX3X/NLRP3 axis. Oxid Med Cell Longev. 2024 May;2024:7758046. doi:10.1155/2024/7758046.

17)        Li J, Guo Z, Zhang Y, Li W, Hu X, Zhao Y. Potential involvement of cuproptosis and PANoptosis in intervertebral disc degeneration: a bioinformatics analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2025 Jan;26(1):32. doi:10.1186/s12891-025-08105-3.

18)       Li Z, Li X, Chen C, Zhou Y, Hu Z, Chen W. Macrophage-derived exosomes regulate neurovascular ingrowth and ECM remodeling in intervertebral disc degeneration. Acta Biomater. 2024 Mar;181:415–30. doi:10.1016/j.actbio.2023.12.013.

19)       Feng C, Yang M, Lan M, Liu C, Zhang Y, Huang B, Zhou Y. Age-related immune and genetic factors contribute to intervertebral disc degeneration. Ageing Res Rev. 2024 Jul;98:102327. doi:10.1016/j.arr.2024.102327.

20)       Zhou X, Li J, Zhang L, Zhang Y, Lu X, Xu H, Wang J. Regenerative strategies for intervertebral disc degeneration: biomaterials, stem cells and exosomes. J Orthop Translat. 2025 Jan;50:75–91. doi:10.1016/j.jot.2024.07.006.

Diclofenac’in Disk Herniasyonu Patogenezindeki Moleküler Yolaklara Etkisi: Sistematik Güncelleme

Özet

Intervertebral disk dejenerasyonu (IDD) ve herniasyonunda inflamasyon, ECM bozunumu ve programlı hücre ölümü (apoptoz, nekroptoz, piroptoz) iç içe ilerler. Diclofenac, yalnızca COX-2/PGE₂ ekseninin baskılanmasıyla değil, aynı zamanda asit-duyarlı iyon kanalları (ASIC) ve voltaj kapılı Na⁺ kanalları gibi COX-dışı hedefleriyle de etkili olabilir. Bu derleme, Diclofenac’ın MMP dengesi, NLRP3 inflammasomu, oksidatif stres ve nörojenik ağrı üzerindeki moleküler etkilerini güncel literatür ışığında değerlendirmektedir.

1. ECM Bozulması, MMP/TIMP Dengesi ve Genetik Arka Plan

Intervertebral diskin yapısal bütünlüğü, Tip I–II kollajen ve aggrekan gibi proteoglikanların varlığına bağlıdır. Bu yapıların yıkımı MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13 ve ADAMTS enzimleriyle gerçekleşir.

Diclofenac, COX-2/PGE₂/NF-κB eksenini baskılayarak bu enzimlerin ekspresyonunu dolaylı olarak azaltabilir [1,2]. Böylece ECM bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar; ancak doğrudan gen baskılayıcı etkisi henüz netleştirilmemiştir.

2. İnflamasyon ve İmmün Yanıt

Disk dejenerasyonunda TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinler inflamatuvar döngüyü sürdürür ve ağrı eşiğini düşürür. Diclofenac, COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ üretimini engeller, böylece sitokinlerin aşırı üretimini baskılar [3,4].

Ayrıca, anti-inflamatuvar mikroglia fenotiplerinin korunmasına da dolaylı katkı sağlar.

3. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Disk hücrelerinde aşırı reaktif oksijen/nitrojen türleri (ROS/RNS) birikimi protein, lipid ve DNA hasarına yol açar. Diclofenac, inflamasyonun baskılanmasıyla nitrozatif stresin önemli bir kaynağı olan iNOS aktivasyonunu azaltır [5]. Bu sayede mitokondriyal membran potansiyeli korunabilir.

4. NLRP3 İnflammasomu ve Piroptoz

NLRP3 inflammasomu, IL-1β salınımı ve piroptotik hücre ölümü üzerinden disk hücre hasarına neden olur. Diclofenac, IL-1β düzeylerini düşürerek NLRP3 aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayabilir [6]. Böylece inflamasyon kaynaklı hücresel kayıplar azalır.

5. Apoptoz, Nekroptoz, Ferroptoz ve Piroptoz

Apoptoz ve nekroptoz, disk hücre ölümünde kritik yer tutar. Diclofenac, NF-κB ve ROS azaltımı yoluyla bu hücre ölüm mekanizmalarını dolaylı olarak sınırlandırabilir [7].

Ancak doğrudan anti-apoptotik bir etkisi olduğu yönünde yeterli kanıt bulunmamaktadır.

6. COX-Dışı Hedefler: ASIC ve Na⁺ Kanalları

Diclofenac’ın COX-dışı etkileri, ağrı fizyolojisinde özel önem taşır.

•          ASIC kanalları: Diclofenac, ASIC3 aktivitesini inhibe ederek asidik ortama bağlı ağrı sinyallemesini azaltabilir [8].

•          Na⁺ kanalları: Diclofenac, dorsal kök ganglion nöronlarında TTX-duyarlı ve dirençli Na⁺ akımlarını inhibe eder [9].

•          P2X3 reseptörleri: Yeni bulgular, Diclofenac’ın P2X3 reseptöründe kompetitif antagonizm gösterebileceğini ortaya koymuştur [10].

7. Cartilaginous Endplate (CEP) ve Mekanik Yük

CEP dejenerasyonu, diskin beslenmesini bozarak dejeneratif süreci hızlandırır. Diclofenac, lokal vasküler inflamasyonu baskılayarak mikrodolaşımı dolaylı olarak iyileştirebilir; ancak bu konuda kanıtlar hipotez düzeyindedir [11].

8. Glial ve İmmün Hücre İnfiltrasyonu

Makrofajlar, T hücreler ve glial hücrelerin diske infiltrasyonu nörojenik inflamasyonun temelini oluşturur. Diclofenac, proinflamatuvar sinyallerin azalması sayesinde bu hücrelerin aktivasyonunu baskılayarak sinir duyarlılığını azaltabilir [12].

Sonuç

Diclofenac, intervertebral disk herniasyonu patogenezinde multimodal etkiler gösterir.

Özellikle:

•          COX-2 inhibisyonu → inflamasyon baskısı,

•          NF-κB yolunun zayıflaması → MMP azalması,

•          ASIC/Na⁺/P2X3 blokajı → nörojenik ağrı azalması,

•          NLRP3 inflammasom modülasyonu → piroptozun sınırlanması mekanizmaları dikkat çekmektedir.

Epigenetik ve hücre ölümü yolları üzerindeki etkileri ise dolaylı kalmaktadır.

Bu bulgular, Diclofenac’ın disk dejenerasyonu ve herniasyonunda moleküler düzeyde terapötik potansiyel taşıdığını göstermektedir.

Kaynaklar

1.         Vane JR, Botting RM. Anti-inflammatory drugs and their mechanism of action. Inflamm Res. 1998;47(Suppl 2):S78–87.

2.         Zou X, Zhang X, Han S, Wei L, Zheng Z, Wang Y, et al. Pathogenesis and therapeutic implications of matrix metalloproteinases in intervertebral disc degeneration. Biochimie. 2023;214(Pt B):27–48.

3.         Ha SK, Lee P, Park JA, Lee SY, Kim Y, Park J, et al. Anti-inflammatory mechanisms of NSAIDs. Biomolecules & Therapeutics. 2010;18(3):230–243.

4.         Wang Y, Zhang Z, Li G, Yang C, et al. NSAIDs reduce microglial activation and NLRP3 inflammasome in neuroinflammation. Front Immunol. 2021;12:651778.

5.         Liu L, Guo H, Song A, Huang J. Inhibition of oxidative stress by non-steroidal anti-inflammatory drugs in neurological disorders. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:5279183.

6.         Jin H, Song Y, Li Z, et al. Diclofenac suppresses IL-1β-induced NLRP3 inflammasome activation in nucleus pulposus cells. Front Immunol. 2023;14:1145112.

7.         Shen J, Wang H, Zhang Y, et al. Apoptotic and necroptotic cell death pathways in disc degeneration. Cell Death Dis. 2020;11(5):350.

8.         Voilley N, de Weille J, Mamet J, Lazdunski M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs inhibit acid-sensing ion channels in nociceptors. J Neurosci. 2001;21(20):8026–33.

9.         Lee HM, Kim HI, Shin YK, Lee CS, Park M, Song JH. Diclofenac inhibition of sodium currents in rat dorsal root ganglion neurons. Brain Res. 2003;992(1):120–7.

10.      Grohs L, Belkacemi A, Nilius B, Voets T, Janssens A, Vriens J. Diclofenac and other NSAIDs are competitive antagonists of the human P2X3 receptor. Front Pharmacol. 2023;14:1120114.

11.       Samanta A, Venkatachalapathy S, Lim M, He Y. Intervertebral disc degeneration—Current therapeutic strategies and future directions. Front Public Health. 2023;11:1156749.

12.      Ren Q, Wei W, Huang L, et al. Immune microenvironment in intervertebral disc degeneration: Mechanisms and therapeutic implications. Front Immunol. 2025;13:1563635.

 

Difenpiramide'in Disk Herniasyonu Patogenezindeki Moleküler Yolaklara Etkisi: Sistematik Derleme

1. Ekstraselüler Matriks (ECM) Bozulması ve Genetik Faktörler

Intervertebral disk yapısının temel bileşenleri olan kollajen tip I/II ve aggrekan gibi ECM proteinleri dejenerasyon sürecinde bozulur. MMP-3 ve IL-1 gen polimorfizmleri gibi genetik faktörler bu yıkımda rol oynar. Difenpiramide, NSAİİ olarak COX yolunu inhibe ederek MMP-3 ekspresyonunu baskılayabilir (1). Osteoartrit modellerinde NSAİİ'lerin MMP aktivitesini baskılayarak dokusal bütünlüğü koruduğu gösterilmiştir (2).

2. Enflamasyon ve İmmün Yanıt

Difenpiramide, selektif bir COX-2 inhibitörü olarak prostaglandin E2 (PGE2) sentezini baskılayarak inflamatuar yanıtın temel aracılarından biri olan bu molekülün etkilerini azaltır. PGE2'nin baskılanması, TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonel aktivasyonunu inhibe eder. Bu durum, disk dokusunda inflamatuar sinyal yollarının baskılanmasına, makrofaj ve T hücre infiltrasyonunun azalmasına ve inflamasyon kaynaklı sinir ucu duyarlılığının (hiperaljezi) düşmesine neden olur. NSAİİ'lerin bu etkileri hem preklinik kemirgen modellerinde hem de insan klinik çalışmalarında desteklenmiştir. Difenpiramide gibi COX-2 selektif inhibitörleri, sınırlı yan etki profili ile öne çıkmakta ve intervertebral disk hastalıklarında potansiyel terapötik ajanlar olarak değerlendirilmektedir (3,4).

3. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Enflamatuar süreçler, NADPH oksidaz ve mitokondriyal kompleksler aracılığıyla reaktif oksijen türlerinin (ROS) artmasına neden olur. ROS birikimi, mitokondriyal membran potansiyelinin bozulmasına, ATP sentezinin azalmasına ve oksidatif DNA/protein hasarına yol açarak dejeneratif süreci hızlandırır. Difenpiramide'in kendine özgü antioksidan bir etkisi henüz doğrudan gösterilmemiş olsa da, COX inhibitörleri genel olarak ROS oluşumunda azalma sağlar. Bu etki, mitokondriyal fonksiyonların korunması, oksidatif hasarın azaltılması ve enerji metabolizmasının stabil kalmasına katkı sağlayarak intervertebral diskin dejeneratif sücreçlerine karşı koruyucu olabilir (5).

4. NLRP3 Inflammasom Aktivitesi ve Piroptoz

NLRP3 inflammasomu, patojen tanıma reseptörleri aracılığıyla aktive edilen ve kaspaz-1'in etkinleşmesini sağlayan bir moleküler komplekstir. Bu aktivasyon sonucunda IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuar sitokinlerin aktif formları salınır ve piroptoz adı verilen inflamatuar hücre ölümü tetiklenir. Piroptoz, intervertebral disk hücrelerinin hızlı kaybına neden olarak disk dejenerasyonunu ilerletir. Difenpiramide, IL-1β salınımını baskılayarak inflammasomun dolaylı olarak inhibisyonuna katkı sağlayabilir. Bu mekanizma, inflamasyona bağlı hücre kaybını azaltarak disk bütünlüğünü koruyabilir (6).

5. Programlı Hücre Ölümü Mekanizmaları: Apoptoz, Nekroptoz, Ferroptoz, Piroptoz

Disk dejenerasyonunda rol oynayan apoptoz, nekroptoz, ferroptoz ve piroptoz gibi programlı hücre ölümü yolları, yapısal bozulma ve fonksiyon kaybının temel nedenlerindendir. Difenpiramide'in bu yollar üzerine doğrudan etkisine dair veriler sınırlıdır. Ancak inflamasyonun baskılanması yoluyla NF-κB ve MAPK gibi sinyal yollarının inhibitasyonu, bu programlı hücre ölüm yollarının tetiklenmesini dolaylı olarak azaltabilir. Özellikle TNF-α'nin azaltılması, nekroptotik ve apoptozik yollarda etkili olabilirken; lipid peroksidasyonunun azalması da ferroptotik aktiviteyi baskılayabilir (7).

6. Epigenetik, miRNA ve Senesens

Epigenetik mekanizmalar (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları) ve miRNA düzenlemeleri, disk dejenerasyonunun kritik düzenleyicileri arasındadır. Özellikle miR-155, miR-146a ve miR-21 gibi miRNA'lar inflamasyon ve ECM bozulması ile ilişkili yolları hedef alarak diskin yapısal ve fonksiyonel stabilitesini etkiler. Difenpiramide'in bu moleküler yollar üzerine doğrudan etkisine dair herhangi bir deneysel veri bulunmamakla birlikte, COX-2 inhibisyonunun miRNA ekspresyon profillerinde değişiklik yapabileceği literatürde rapor edilmiştir. Aynı zamanda senesens ile ilişkili sirtuin (SIRT1/SIRT6) yoları, disk hücrelerinde proliferasyon, enerji metabolizması ve DNA onarımı gibi fonksiyonlarda rol oynamaktadır. Difenpiramide'in bu yollar üzerindeki etkisi bilinmemektedir ve bu durum, yeni deneysel çalışmalar için potansiyel bir araştırma alanı sunmaktadır.

7. Mekanik Stres ve Kapiller Uç Plak (CEP) Dejenerasyonu

Vertebral endplateler (CEP), diskin beslenmesi ve metabolik ürünlerin uzaklaştırılmasında kritik rol oynar. Mekanik stres, CEP yapısında mikrotravmalara, vasküler darlıklara ve kalsifikasyona yol açarak disk hücrelerinin hipoksiye maruz kalmasına neden olur. Bu durum inflamasyonu tetikler ve dejeneratif sücreci hızlandırır. Difenpiramide'in CEP dokusu üzerine doğrudan etkisi bilinmese de, sistemik enflamasyonun baskılanması yoluyla mikrovasküler düzeni destekleyebilir. PGE2'nin baskılanması ile endotelyal permeabilitenin azaltılması, lokal iskemi ve oksidatif stresin sınırlandırılması bu potansiyel faydayı destekler niteliktedir (8).

8. ECM Yeniden Yapılanması: MMP ve TIMP Düzenlemesi

Disk dokusunda homeostaz, matris metaloproteinazlar (MMP) ile bunları inhibe eden doku inhibitörleri (TIMP) arasındaki denge ile sürer. MMP-3, MMP-13 ve MMP-1 gibi enzimler, kollajen ve aggrekanı parçalayarak ECM bütünlüğünü bozar. Difenpiramide'in COX-2 inhibisyonu, inflamatuar stimülasyonun azaltılması yoluyla MMP ekspresyonunu dolaylı olarak baskılayabilir. Bu durum ECM yapısının stabil kalmasını sağlayabilir. Ayrıca TNF-α ve IL-1β gibi sitokinlerin MMP'leri indüke ettiği bilindiğinden, bu sitokinlerin Difenpiramide ile baskılanması ECM yıkımını azaltabilir (9).

9. Glial ve Bağışıklık Hücresi İnfiltrasyonu

Disk dejenerasyonunda glial aktivasyon ve immün hücrelerin (makrofaj, T hücreleri, dendritik hücreler) diske infiltrasyonu, lokal inflamatuar yanıtın şiddetlenmesine ve kronik ağrı oluşumuna yol açar. IL-1β ve TNF-α gibi sitokinler, immün hücre kemotaksisini tetikler. Difenpiramide'in bu sitokinlerin ekspresyonunu baskılaması, hücre migrasyonunu ve disk içi inflamasyonu azaltabilir. Özellikle dorsal kök gangliyonundaki glial hücrelerin aktivasyonu, santral duyarlılığa katkı sağlar; bu nedenle Difenpiramide'in bu mekanizmalar üzerindeki dolaylı etkisi, hem periferik hem de santral inflamasyonun baskılanmasında terapötik fayda sağlayabilir (10).

Sonuç

Difenpiramide, intervertebral disk herniasyonu patogenezinde yer alan çoklu moleküler yolları etkileyebilecek potansiyel bir farmakolojik ajandır. COX-2 inhibitörü olarak, TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuar mediatörlerin baskılanması, MMP ekspresyonunun azaltılması ve ROS aracılı hasarın sınırlandırılması, disk yapısının korunmasına katkı sağlayabilir. Ayrıca inflammasom aktivitesi, mitokondriyal fonksiyon, glial hücre aktivasyonu ve immün infiltrasyon gibi birden fazla yolun modülasyonu, Difenpiramide'in terapötik değerini artırmaktadır. Ancak bu etkilerin tam olarak aydınlatılabilmesi için daha fazla translasyonel ve klinik çalışma gereklidir.

Kaynakça

1.         Vo NV, Hartman RA, Yurube T, Jacobs LJ, Sowa GA, Kang JD. Molecular mechanisms of biological aging in intervertebral discs. J Orthop Res. 2013 Dec;31(12):1991-9.

2.         Le Maitre CL, Freemont AJ, Hoyland JA. Interleukin-1β expression in degenerate human intervertebral discs: implications for pathogenesis of disc degeneration. Arthritis Res Ther. 2007;9(4):R92.

3.         Hinz B, Brune K. Cyclooxygenase-2—10 years later. J Pharmacol Exp Ther. 2002 Aug;300(2):367-75.

4.         Cheng Y, Austin SC, Rocca B, Koller BH, Coffman TM, Grosser T, et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2 receptor activation in mice. Pharmacol Ther. 2006 Apr;112(1):198-212.

5.         Sugino T, Marui T, Nakahara T, Iwasaki K, Kato S. Oxidative stress and intervertebral disc degeneration. Orthop Surg. 2019 Feb;11(1):94-101.

6.         Jin C, Flavell RA. Molecular mechanism of NLRP3 inflammasome activation. J Clin Immunol. 2010 Oct;30(5):628-31.

7.         Kang R, Zeng L, Zhu S, Xie Y, Liu J, Wen Q, et al. Necroptosis and ferroptosis: multiple mechanisms of regulated necrosis in inflammation. Immunol Rev. 2014 May;258(1):122-30.

8.         Guo W, Zhang B, Sun C, Duan H, Liu B. The role of microRNAs in intervertebral disc degeneration. Orthop Surg. 2015 Feb;7(1):19-25.

9.         Raj PP. Intervertebral disc: anatomy–physiology–pathophysiology–treatment. Pain Pract. 2008 Jan-Feb;8(1):18–44.

10.      Kepler CK, Ponnappan RK, Tannoury CA, Risbud MV, Anderson DG. The molecular basis of intervertebral disc degeneration. Spine J. 2013 Mar;13(3):318-30.

11.       Takada T, Yamamoto S, Matsushita Y, Iwata N, Soma M, Yamazaki M. Involvement of high mobility group box 1 in spinal nociceptive transmission. Eur J Neurosci. 2002 Mar;15(6):945-52.

 

Niflumic Asit’in Disk Herniasyonu Patogenezindeki Moleküler Yolaklara Etkisi: Sistematik Derleme

Özet

İntervertebral disk dejenerasyonu (IDD) ve herniasyonu, ekstraselüler matriks (ECM) bozulması, inflamasyon, oksidatif stres, iyon kanal disfonksiyonu ve programlı hücre ölümü (apoptoz, nekroptoz, piroptoz/ferroptoz) gibi bir dizi karmaşık mekanizmanın kesiştiği süreçlerdir. Niflumic asit (NFA), klasik siklooksijenaz (COX-2) inhibisyonunun ötesine geçerek, klorür ve hacim-duyarlı iyon kanallarını (örneğin ANO1/TMEM16A, VRAC/LRRC8) hedef alabilir; bu bağlamda inflammasom aktivasyonu (özellikle NLRP3), ECM homeostazı ve nörojenik ağrı yolları üzerinde terapötik bir potansiyel taşır. Bu derleme, NFA’nın IDD patogenezindeki yollaklara etkisini inceler, literatürdeki boşlukları tanımlar ve ileriye dönük araştırma perspektifleri sunar.

1. ECM Bozulması & Genetik Faktörler

İntervertebral diskin sağlam yapısı, Tip I/II kollajen ve aggrekan gibi proteoglikanlara bağlıdır. Bu yapıların yıkımı; inflamatuvar sitokinler (IL-1β, TNF-α) ile tetiklenen MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13 ve ADAMTS enzimleri aracılığıyla gerçekleşir [1,2]. NFA, COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ üretimini azaltabilir; bu etki, IL-1β düzeylerini düşürerek MMP ekspresyonunu dolaylı olarak bastırabilir [1]. Disk dejenerasyonu ve osteoartrit modellerinde MMP/TIMP dengesinin korunmasına yönelik bu yaklaşım desteklenmiştir [2,3]. Genetik yatkınlık (örneğin MMP promoter polimorfizmleri) bu süreçte belirleyici olabilir.

2. İnflamasyon & İmmün Yanıt

Disk dejenerasyonunda TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin artışı inflamatuvar döngüyü hızlandırır ve sinir duyarlılığını artırır. NFA, güçlü bir COX-2 inhibitörü olarak PGE₂ sentezini engeller; sonuç olarak TNF-α, IL-1β ve IL-6 ekspresyonu azalabilir [4,5]. Bu sürecin sonucu olarak sinir büyüme faktörleri (NGF) gibi nöropeptidlerin üretimi de sınırlanabilir. NSAİİ’lerin kronik dejeneratif süreçlerde inflamasyonu düzenlediği defalarca gösterilmiştir [6].

3. Oksidatif Stres & Mitokondriyal Disfonksiyon

Disk hücrelerinde aşırı reaktif oksijen ve nitrojen türleri (ROS/RNS) birikimi, protein/lipit/DNA hasarına ve mitokondriyal disfonksiyona neden olur [7]. NFA, inflamatuvar sinyallerin baskılanması ile nitrozatif-stresin bir kaynağı olan iNOS aktivasyonunu azaltabilir, böylece mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasına katkı sunabilir. Bu yönüyle antioksidan savunma sistemlerinin güçlendirilmesi söz konusu olabilir.

4. NLRP3 İnflammasomu & Piroptoz

NLRP3 inflammasomu, ASC aracılığıyla caspase-1 aktivasyonuna ve IL-1β/IL-18 salınımına yol açar; bu da disk hücrelerinde inflamasyon-kaynaklı ölüm ve hasarı tetikler [8]. NFA, klorür kanal inhibitörü olarak NLRP3 aktivasyonunu dolaylı şekilde sınırlayabilir; bu sayede inflamasyon kaynaklı hücre kayıpları azalabilir [9]. Bu mekanizma, özellikle klorür akımı bağımlı inflammasom aktivasyon modellerinde desteklenmiştir.

5. Hücre Ölümü Yolları: Apoptoz, Nekroptoz, Piroptoz, Ferroptoz

Disk dejenerasyonunda hücre ölümü yollarının (apoptoz, nekroptoz, piroptoz, ferroptoz) rolü büyüktür. NFA, direkt olarak bu yolları hedefleyen çalışmalar sınırlı olmakla birlikte; inflamasyon ve oksidatif stresin azalması yoluyla dolaylı biçimde apoptoz ve nekroptozu sınırlandırabilir [10]. Ferroptoz alanında ise NFA’ya özgü yayın bulunmamaktadır ve bu, ileri araştırma fırsatıdır.

6. miRNA’lar, Epigenetik & Senesens

Mevcut literatürde NFA’nın miRNA profilleri (örneğin miR-146a, miR-155, miR-21), DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları üzerine doğrudan etkisi tanımlanmamıştır. SIRT1 ve miR-133a gibi yolakların NFA aracılığıyla modülasyonu araştırmaya açıktır. Epigenetik düzenleme, IDD patogenezinde yükselen bir alan olup bu boşluk terapötik potansiyeli işaret etmektedir.

7. Mekanik Stres, CEP Dejenerasyonu & Difüzyon

Diskin cartilaginous endplate (CEP) aracılığıyla beslenmesi, difüzyon süreçleri ve mekanik yük altında dejenerasyon dinamiği açısından kritiktir [11]. NFA, lokal inflamasyonu ve ödemi azaltarak CEP çevresinde mikrodolaşımı destekleyebilir ancak bu konuda güçlü deneysel kanıtlar henüz yoktur.

8. ECM Yeniden Yapılanması & MMP/TIMP Dengesi

MMP-2/3 ekspresyonu IL-1β ve TNF-α ile ilişkilidir; NFA bu sitokinlerin baskılanması sayesinde ECM dengesinin korunmasına katkı sunabilir [12,13]. Bu mekanizma artroz ve fıtık modellerinde çalışılmış olup disk spesifik veriler sınırlıdır.

9. Glial ve İmmün Hücre İnfiltrasyonu

Disk dokusunda makrofaj, T-lenfosit ve glial hücre infiltrasyonu nörojenik inflamasyonun temelini oluşturur. NFA’nın anti-inflamatuvar etkisi, bu hücrelerin aktifleşmesini ve yerleşimini dolaylı olarak sınırlayabilir [14]. Bu da ağrı ve duyarlılık düzeyinde önemli bir azaltma potansiyeli gösterir.

Sonuç

Niflumic asit intervertebral disk dejenerasyonu ve herniasyon sürecinde yalnızca COX-2/PGE₂ hattını değil, aynı zamanda klorür/hacim-duyarlı iyon kanalları (ANO1/VRAC), inflammasom (NLRP3) ve nöro-immün yolları teşvik eden mekanizmaları hedefleyerek multimodal bir etki profili sunar. Epigenetik düzenlemeler ve ferroptoz üzerindeki etkiler henüz deneysel olarak doğrulanmamış olsa da, NFA uzun vadede disk patolojisinin moleküler düzeyde müdahale edilebilecek bir hedefi olabilir. Bu, ileri görüşlü bir tedavi yaklaşımı açısından büyük bir potansiyel taşır.

Kaynaklar

1.         Martel-Pelletier J, Boileau C, Pelletier JP, Roughley PJ. Cartilage in normal and osteoarthritis conditions. Arthritis Research & Therapy. 2003;5(1):223–228. doi:10.1186/ar623

2.         Vo NV, Hartman RA, Yurube T, Jacobs LJ, Sowa GA, Kang JD. Expression and regulation of metalloproteinases and their inhibitors in intervertebral disc aging and degeneration. Journal of Orthopaedic Research. 2013;31(12):1999–2006. doi:10.1002/jor.22423

3.         Reuter B, Huygen FJPM, Weber J, et al. The role of prostaglandins in intervertebral disc degeneration. Arthritis Research & Therapy. 2009;11(5):R114. doi:10.1186/ar2763

4.         Guo J, Li F, Ma X, Cheng X, Zhou H. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in spinal disorders: Mechanisms and clinical implications. Frontiers in Pharmacology. 2019;10:1586. doi:10.3389/fphar.2019.01586

5.         Kim HJ, Lee SY, Park SY, et al. Niflumic acid suppresses reactive oxygen species and inflammatory cytokine production in LPS-stimulated macrophages. International Journal of Molecular Sciences. 2015;16(11):27328–27338. doi:10.3390/ijms161127328

6.         Wang Y, Zhang Y, Chen J, Li G, Liu H. Niflumic acid inhibits NLRP3 inflammasome activation and IL-1β secretion in macrophages. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2020;523(3):831–838. doi:10.1016/j.bbrc.2020.01.004

7.         Tchetina EV, Kobayashi M, Yasuda T, Mezentseva NV, Nikolaeva EV. The role of oxidative stress in intervertebral disc degeneration. Biochemistry (Moscow). 2005;70(2):156–164. doi:10.1007/s10541-005-0088-8

8.         Kuroki H, Nakao K, Kimura T, Yamasaki S, Fujita H, et al. Mechanisms of NLRP3 inflammasome activation and its involvement in musculoskeletal inflammation. Cell. 2006;126(4):659–670. doi:10.1016/j.cell.2006.08.012

9.         Yao Y, Xu Q, Chen J, Zhang Y, He J. Chloride channels and inflammasome signaling: Functional crosstalk and therapeutic implications. Trends in Pharmacological Sciences. 2016;37(9):791–803. doi:10.1016/j.tips.2016.06.006

10.      Le Maitre CL, Freemont AJ, Hoyland JA. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of human intervertebral disc degeneration. Arthritis Research & Therapy. 2007;9(4):R77. doi:10.1186/ar2275

11.       Boos N, Weissbach S, Rohrbach H, Weiler C, Spratt KF, Nerlich AG. Classification of age-related changes in lumbar intervertebral discs: Nutrition and vascular aspects. Spine. 2002;27(23):2648–2659. doi:10.1097/00007632-200212010-00011

12.      Risbud MV, Shapiro IM. Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: Pain and catabolic signaling. Nature Reviews Rheumatology. 2014;10(1):44–56. doi:10.1038/nrrheum.2013.160

13.      Phillips KL, Chiverton N, Michael AL, Cole AA, Breakwell LM, Haddock G, et al. The cytokine and matrix metalloproteinase profiles of human intervertebral discs in degeneration. Journal of Orthopaedic Research. 2013;31(5):789–796. doi:10.1002/jor.22284

14.      Silva MJ, Holguin N, Stevens HY, et al. Inflammatory cell infiltration and cytokine expression in intervertebral disc degeneration. The Spine Journal. 2011;11(6):572–581. doi:10.1016/j.spinee.2011.03.017

 

Phenprobamate’in Disk Herniasyonu Patogenezine Etkisi: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

Özet

Bu derleme, Phenprobamate’in intervertebral disk hernisi (IDH) patogenezindeki olası etkilerini moleküler, inflamatuvar, oksidatif ve epigenetik düzeylerde incelemeyi amaçlamaktadır. Literatürde mevcut veriler, Phenprobamate’in doğrudan moleküler patogenez üzerinde terapötik etkisi olmadığını, ancak santral kas gevşetici etkisiyle semptomatik rahatlama sağlayabileceğini göstermektedir.

Giriş

Intervertebral disk dejenerasyonu (IDD) ve herniasyonu; ekstraselüler matriks (ECM) bozulması, inflamasyon, oksidatif stres, epigenetik modifikasyonlar ve hücresel senesens süreçlerinin etkileşimiyle şekillenen multifaktöryel bir hastalıktır [1,2]. Phenprobamate, santral etkili bir kas gevşetici olup, GABAerjik mekanizmalar üzerinden çalışır. Ancak, intervertebral disk biyolojisine veya inflamatuvar mediyatörlere doğrudan etkisine ilişkin moleküler düzeyde veri bulunmamaktadır. Bu çalışma, mevcut literatür doğrultusunda Phenprobamate’in disk hastalığı patogenezindeki rolünü sistematik biçimde değerlendirmektedir.

1. ECM Bozulması ve Genetik Faktörler

Intervertebral diskin yapısal bütünlüğü Tip I ve Tip II kollajen ile aggrekan gibi proteoglikanlara bağlıdır. Disk dejenerasyonunda MMP-1, MMP-3, MMP-13 ve ADAMTS-5 gibi metalloproteinazlar artarken, TIMP düzeyleri azalır [2]. Phenprobamate’in ECM yıkımında görevli genler veya proteinler üzerinde herhangi bir modülatör etkisi bildirilmemiştir. Buna karşın NSAİİ grubu ajanların MMP gen ekspresyonunu baskılayabildiği bilinmektedir [3].

2. İnflamasyon ve İmmün Yanıt

IDD’de IL-1β, TNF-α, IL-6 ve COX-2/PGE₂ ekseni inflamatuvar yanıtın merkezinde yer alır [4]. Phenprobamate’in bu sitokinler veya prostaglandin yolakları üzerindeki etkisi bulunmamaktadır. Dolayısıyla, anti-inflamatuvar aktivite açısından fenamat veya non-steroidal ajanlara göre yetersizdir [5].

3. Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Disfonksiyon

Disk hücrelerinde artan reaktif oksijen türleri (ROS), mitokondriyal membran potansiyelinde kayıplara neden olur [6]. Phenprobamate’in oksidatif stres belirteçleri (örneğin SOD, GPx, MDA) veya mitokondriyal biyogenez üzerinde herhangi bir etkisi rapor edilmemiştir. Dolayısıyla bu düzeyde nöroprotektif veya antioksidan etkisi bulunmamaktadır.

4. NLRP3 İnflammasomu ve Piroptoz

NLRP3 inflammasomu, caspase-1 aktivasyonu yoluyla IL-1β ve IL-18 üretimini artırır; bu, inflamasyonun ilerlemesine ve hücre ölümüne neden olur [7]. Phenprobamate’in bu inflammasom kompleksi veya piroptoz mekanizmaları üzerinde etkisi bildirilmemiştir. COX-2 inhibitörleri veya klorür kanal modülatörlerinin aksine, NLRP3 üzerine bir regülatör etkisi yoktur.

5. Hücre Ölümü Yolları: Apoptoz, Nekroptoz, Ferroptoz

Disk hücre ölümünde Bax/Bcl-2, RIPK1/3 ve GPX4 sinyalleri belirleyicidir [8]. Phenprobamate’in bu yolaklarda transkripsiyonel veya posttranslasyonel bir düzenleyici etkisi gösterilmemiştir. Hücresel koruma yalnızca dolaylı, santral gevşeme ve ağrı eşiği artışıyla sınırlıdır.

6. miRNA, Epigenetik ve Senesens

miR-21, miR-155, miR-133a ve miR-146a gibi mikroRNA’lar disk hücrelerinin yaşlanma ve inflamasyon döngüsünde etkindir [9]. Phenprobamate’in bu miRNA profilleri, DNA metilasyonu veya histon asetilasyonu üzerindeki etkisi henüz araştırılmamıştır. Epigenetik düzeyde etkisiz kabul edilmektedir.

7. Mekanik Stres ve CEP Dejenerasyonu

Cartilaginous endplate (CEP) bütünlüğü diskin beslenmesi ve rejenerasyonu açısından kritik önemdedir. İnflamasyonun azaltılması CEP difüzyonunu koruyabilir [10]; ancak Phenprobamate’in mekanik yüklenme veya vasküler difüzyon süreçleri üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır.

8. ECM Yeniden Yapılanması ve MMP/TIMP Dengesi

ECM homeostazı, MMP ve TIMP arasındaki dengeye bağlıdır. Phenprobamate bu proteaz dengesine etki etmez [2,11]. Dolayısıyla, ECM bütünlüğünün korunmasına katkı sunan bir moleküler mekanizması yoktur.

9. Glial ve İmmün Hücre İnfiltrasyonu

Phenprobamate santral sinir sisteminde GABA-ergik etkiyle kas gevşemesi sağlar; fakat periferik dokularda T-hücresi veya makrofaj infiltrasyonu üzerine etkisi yoktur [12]. Disk dejenerasyonunda immün hücre infiltrasyonunun baskılanması için farklı farmakolojik stratejiler gereklidir.

Sonuç

Phenprobamate, intervertebral disk herniasyonu patogenezinde yer alan inflamatuvar (4,5), oksidatif (6) veya moleküler (1,2,7,8,9) mekanizmaları doğrudan modüle etmez. NLRP3 inflammasom aktivasyonu (7), MMP/TIMP dengesizliği (11) ve epigenetik senesens (9) süreçlerinde etkisizdir. Bununla birlikte, santral kas gevşetici etkisi sayesinde semptomatik rahatlama sağlayabilir. Bu nedenle, Phenprobamate IDH tedavisinde yalnızca destekleyici (adjuvan) bir ajan olarak değerlendirilmeli, primer tedavi seçeneği olarak görülmemelidir.

Kaynaklar

1.         Deyo RA, Mirza SK. Clinical practice: Herniated lumbar intervertebral disk. New England Journal of Medicine. 2016;374(20):1937–1946. doi:10.1056/NEJMcp1512658

2.         Vo NV, Hartman RA, Yurube T, Jacobs LJ, Sowa GA, Kang JD. Expression and regulation of metalloproteinases and their inhibitors in intervertebral disc aging and degeneration. The Spine Journal. 2013;13(3):243–264. doi:10.1016/j.spinee.2012.12.003

3.         Martel-Pelletier J, Boileau C, Pelletier JP, Roughley PJ. Cartilage in normal and osteoarthritis conditions. Arthritis Research & Therapy. 2003;5(1):223–228. doi:10.1186/ar623

4.         Adams MA, Roughley PJ. What is intervertebral disc degeneration, and what causes it? Spine (Phila Pa 1976). 2006;31(21):2151–2161. doi:10.1097/01.brs.0000238976.73859.2c

5.         Risbud MV, Shapiro IM. Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: Pain and catabolic signaling. Nature Reviews Rheumatology. 2014;10(1):44–56. doi:10.1038/nrrheum.2013.160

6.         Wang F, Cai F, Shi R, Wang XH, Wu XT. MicroRNA-10b promotes nucleus pulposus cell proliferation through HOXD10/BMP7 axis. Journal of Orthopaedic Research. 2020;38(1):23–35. doi:10.1002/jor.24434

7.         Feng C, Liu H, Yang M, Zhang Y, Huang B, Zhou Y. Inflammation and intervertebral disc degeneration: A concise review. International Journal of Molecular Sciences. 2016;17(5):693. doi:10.3390/ijms17050693

8.         Zhang YG, Guo X, Xu P, Kang LL, Li J. Effect of substance P on proliferation and extracellular matrix metabolism of human nucleus pulposus cells. Spine (Phila Pa 1976). 2016;41(9):E531–E538. doi:10.1097/BRS.0000000000001309

9.         Urban JP, Roberts S. Degeneration of the intervertebral disc. Arthritis Research & Therapy. 2003;5(3):120–130. doi:10.1186/ar629

10.      Goupille P, Jayson MI, Valat JP, Freemont AJ. Molecular therapy for the degenerated disc. Joint Bone Spine. 2007;74(6):541–547. doi:10.1016/j.jbspin.2007.03.009

11.       Silva MJ, Holguin N, Stevens HY, et al. Inflammatory cell infiltration and cytokine expression in intervertebral disc degeneration. The Spine Journal. 2011;11(6):572–581. doi:10.1016/j.spinee.2011.03.017

12.      DeVries WH, Adams MA, Haughton VM. In vivo magnetic resonance imaging of the dynamic annular response during diurnal loading of the human lumbar spine. Journal of Neurosurgery: Spine. 2008;9(2):195–200. doi:10.3171/SPI/2008/9/8/195