KONJENİTAL OLMAYAN HİDROSEFALİ HASTALIĞI TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

KONJENİTAL OLMAYAN HİDROSEFALİ HASTALIĞI TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Edinsel hidrosefali hastalığı medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Bumetanide (1) 1x1, Tramadol (2) 1x1, N-asetil sistein (3) 2x1, Dexpenthenol (4) 1x1 ve Dexamethasone (5) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Edinsel hidrosefali hastalığı medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1)        İ - Bumetanide: 1x1,

2)        İ - Tramadol: 1x1,

3)        İ - N-asetil sistein: 2x1,

4)        İ - Dexpenthenol: 1x1

5)        İ - Dexamethasone: 1x1

(İ: iyi etkili)

Edinsel hidrosefali hastalığı medikal tedavisinde ilaç tedavisi protokolü:

1)        İlaçlar iki grup halinde verilecek

2)        Her bir grup ilacı 15 günde bir dönüşümlü değiştirilerek kullanılacak

3)        Tedavi süresi 2 – 3 ay

4)        Tedavi başarı beklentisi % 80 - 90

5)        Hastalığın klinik bulguları nüks ederse tedavi aynen tekrarlanmalı

Edinsel hidrosefali hastalığı medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Bitkisel tedavisi için uygun karışım yok

2.         Ozon tedavi geçerli deği

3.         Mikrosirkülasyon olabilir

4.         Biyorezonans geçerli deği

5.         Kupa terapi – hacamat geçerli deği

6.         Sülük terapi geçerli deği

7.         Tıbbi Masaj geçerli deği

8.         Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

9.         Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

10.         Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

11.         Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

12.Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir

Edinsel hidrosefali hastalığı medikal tedavisinde kullanılacak ilaçların gruplandırılması:

Grup 1 – Patofizyolojik Çekirdeği Baskılayıcılar

Edinsel Hidrosefali (EH) patogenezinin merkezinde yer alan TLR4/NFκB aracılı inflamasyon, NKCC1 kaynaklı aşırı iyon/su taşınımı, TRPV4 aktivasyonuna bağlı bariyer geçirgenliği artışı ve oksidatif stres gibi süreçleri eşzamanlı baskılayarak ventrikül genişlemesini durdurmak ve intrakraniyal sıvı yükünü azaltmak.

a)        Bumetanide: NKCC1 inhibitörü; koroid pleksus epitelinden CSF üretimini azaltır, ventrikül içi sıvı yükünü düşürür.

b)        Dexamethasone: TLR4/NFκB eksenini baskılar, inflamatuar sitokin fırtınasını durdurur ve kan-CSF bariyer geçirgenliğini azaltır.

c)         N-Asetil Sistein: Glutatyon düzeylerini yükselterek oksidatif stresi azaltır, mitokondriyal fonksiyonu korur ve nöronal mikroçevreyi stabilize eder.

Bilimsel gerekçe:

Bu üçlü, EH’nin ilerlemesine yol açan döngüyü kırmayı hedefler: inflamasyon → iyon taşıyıcı aktivasyonu → aşırı CSF üretimi → ventrikül genişlemesi. Farklı patolojik basamaklara eşzamanlı müdahale etmeleri, monoterapilere göre daha yüksek sinerjik potansiyel yaratır. Böylece ventrikül genişlemesini durdurma ve cerrahiye olan ihtiyacı geciktirme olasılığı teorik olarak yükselir.

Grup 2 – Destekleyici Onarım + Semptomatik Ajanlar

Edinsel Hidrosefali (EH) tedavi sürecinde, hücresel bariyer bütünlüğünü güçlendirmek, metabolik kapasiteyi desteklemek ve semptomları hafifletmek. Bu sayede, çekirdek patofizyolojiyi hedefleyen ajanların etkilerini tamamlayarak iyileşmeye elverişli bir mikroçevre oluşturmak ve hastanın tedaviye uyumunu artırmak.

a)        Dexpenthenol: Koenzim-A sentezini destekleyerek enerji metabolizmasını ve CP epitel onarımını uyarır; bariyer bütünlüğünün yeniden oluşumuna katkı sağlar.

b)        Tramadol: μ-opioid agonisti ve SNRI etkisiyle baş ağrısı ve ense sertliği gibi semptomları kontrol ederek tedaviye uyumu artırır.

Bilimsel gerekçe:

Bu grup, EH patofizyolojisinin çekirdeğini doğrudan baskılamaz; ancak çekirdek baskılayıcı grubun etkilerini tamamlayıcı bir rol üstlenir.

Dexpenthenol, hücresel enerji kapasitesini yükselterek bariyer onarımına katkıda bulunur ve N-Asetil Sistein (NAC) gibi antioksidan ajanların oluşturduğu redoks ortamında iyileşme sürecini hızlandırabilir.

Tramadol ise patolojik süreci durdurmaz, ancak semptom kontrolü sağlayarak hasta konforunu ve tedaviye devamlılığı artırır.

Sonuç olarak bu grup, EH tedavisinde doku onarımı, metabolik destek ve semptom yönetimi sağlayarak, çekirdek gruptaki ajanların nöroprotektif etkilerinin daha etkin şekilde ortaya çıkmasına olanak verir.

Klinik Mantık

Edinsel Hidrosefali (EH) tedavisinde ilaçları iki gruba ayırmak, hem farmakodinamik hedeflerin daha net yapılandırılmasını hem de ilaç yükünün kontrollü şekilde dağıtılmasını sağlar.

Bumetanide, Dexamethasone ve N-Asetil Sistein (NAC) içeren Grup 1, hastalığın çekirdek patofizyolojisini baskılayarak CSF üretimini azaltır, inflamasyonu durdurur ve oksidatif stresi düşürür. Bu grup, doğrudan NKCC1 – TRPV4 – TLR4/NFκB – oksidatif stres eksenlerine müdahale eder.

Dexpenthenol ve Tramadol içeren Grup 2 ise doğrudan çekirdek patolojiyi baskılamaz; bunun yerine bariyer onarımı, metabolik destek ve semptom kontrolü sağlayarak iyileşme ortamını güçlendirir ve tedavinin tolere edilebilirliğini artırır.

Bu şekilde gruplandırma yapılması, aynı anda tüm ilaçları yüklemek yerine fizyolojik iyileşmeyi iki aşamalı olarak yapılandırma olanağı sunar. Ayrıca olası yan etki kümelerini birbirinden izole ederek güvenlik profilini iyileştirir:

a)        Bumetanide–Dexamethasone ikilisinin oluşturabileceği elektrolit dengesizliği ve glisemik yük,

b)        Tramadol’un neden olabileceği nöbet eşiği düşüşü ve sedasyon gibi riskler, farklı fazlara dağıtıldığında birbirine eklenmeyerek tolere edilebilirliği artırır.

Sonuç olarak bu yapı, biyolojik etkinlik ile güvenlik dengesini optimize eden fazlı bir yaklaşım sağlar ve EH’nin kompleks patofizyolojisine uygun, kontrollü bir tedavi modeli sunar.

1.         Faz A – Patofizyolojik Çekirdeği Baskılama (İlk 15 Gün): Amaç, CSF üretimini azaltmak, inflamasyonu baskılamak ve oksidatif stresi düşürerek ventrikül genişlemesini durdurmak.

2.         Faz B – Destekleyici Onarım ve Semptom Kontrolü (Sonraki 15 Gün): Amaç, CP epitel bütünlüğünü desteklemek, metabolizmayı canlandırmak ve semptomları baskılayarak iyileşme ortamı oluşturmak.

Uygulama Şeması:

a)        Faz A (15 gün) → Faz B (15 gün) → tekrar Faz A → tekrar Faz B şeklinde dönüşümlü uygulanır.

b)        Toplam önerilen süre: 4–6 ay

c)         Bu dönüşümlü yapı, uzun süreli tek grup ajan kullanımıyla gelişebilecek toksisite yükünü azaltır.

d)        Ayrıca her fazın sağladığı biyolojik iyileştirici etkiler, bir sonraki faza geçildiğinde rezolüsyon – onarım döngüsü halinde aktarılır.

e)        Bu yaklaşım, zamana yayılan kümülatif nöroprotektif etki oluşturur ve EH’nin kronikleşmesini önlemeye yönelik çok katmanlı bir strateji sunar.

 

Edinsel Hidrosefali Tedavisinde Çoklu Ajan Yaklaşımının Literatür Destekli Değerlendirmesi: NKCC1, TRPV4, TLR4/NFκB ve Oksidatif Stres Eksenlerinde Bir Entegre Model

Özet

Edinsel Hidrosefali (EH), genellikle subaraknoid kanama (SAH), travmatik beyin hasarı (TBI), intraventriküler hemoraji (IVH) veya enfeksiyonlar sonrası gelişen; serebrospinal sıvı (CSF) üretiminde artış, reabsorpsiyonda azalma ve dolaşım bozukluklarıyla karakterize bir nörolojik sendromdur. Güncel moleküler çalışmalar, EH patogenezinde TLR4/NFκB/NKCC1 aktivasyonu, TRPV4 aracılı bariyer geçirgenliği, koroid pleksus (CP) hiperplazisi, silia disfonksiyonu ve oksidatif stres gibi çoklu eksenlerin rol oynadığını göstermektedir. Bu makalede, Bumetanide, Dexamethasone, N-Asetil Sistein (NAC), Tramadol ve Dexpenthenol içeren çok bileşenli bir tedavi kombinasyonunun EH tedavisindeki potansiyel rolü objektif literatür verileriyle analiz edilmiştir.

1.         Moleküler Fizyopatoloji: Edinsel Hidrosefali Mekanizmaları

Edinsel Hidrosefali, doğum sonrası dönemde travma, enfeksiyon, subaraknoid kanama (Subaraknoid Kanama) veya intraventriküler hemoraji (İntraventriküler Kanama) gibi edinsel nedenlerle gelişen, çok bileşenli bir nöropatolojik süreçtir. Yeni nesil moleküler ve hücresel çalışmalar, bu hastalığın yalnızca mekanik bir drenaj bozukluğu olmadığını, aksine çok sayıda sinyal yolunun, genetik faktörün, iyon taşıyıcı dengesinin ve inflamatuar süreçlerin bir araya gelmesiyle oluştuğunu göstermektedir.

Aşağıda bu süreçlerin dört temel patofizyolojik ekseni ayrıntılı olarak özetlenmiştir:

1.1 CSF Üretimi ve NKCC1 / TRPV4 Aktivitesi

Beyin ventriküllerini döşeyen Koroid pleksus epiteli (CPE), beyin omurilik sıvısının (Serebrospinal Sıvı – CSF) başlıca üretim merkezidir. Bu epiteldeki iyon ve su taşınımı, büyük ölçüde NKCC1 (sodyum-potasyum-klorid kotransporter 1) ve TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4) gibi taşıyıcı kanallar tarafından düzenlenir.

Son dönem deneysel çalışmalarda, travma veya hemoraji sonrası ortaya çıkan inflamatuar uyarıların TLR4/NFκB/NKCC1 sinyal yolunu aktive ettiği ve bu aktivasyonun CPE hücrelerinde anormal su ve iyon sekresyonuna yol açarak ventrikül boşluklarının genişlemesine neden olduğu gösterilmiştir [1]. NF-κB aktivasyonu, hem NKCC1 ekspresyonunu hem de fosforilasyon yoluyla taşıyıcı aktivitesini artırarak CSF üretimini patolojik düzeye çıkarır.

Ayrıca, SGK1 (serum ve glukokortikoid ile indüklenen kinaz 1) aktivitesinin, TRPV4 kanallarını fosforile ederek duyarlılığını artırdığı ve bu yolla CPE’deki su geçişini hızlandırdığı gösterilmiştir. SI113 gibi SGK1 inhibitörleri, hayvan modellerinde bu döngüyü kırarak p-SGK1 ve TRPV4 aktivitesini baskılamış, ventrikül genişlemesinde anlamlı azalma sağlamıştır [2].

TRPV4 kanalı, mekanik ve ozmotik uyarılarla aktive olur ve CPE hücrelerinde kalsiyum girişini tetikleyerek su kanallarının (Aquaporin-1 gibi) açılmasını sağlar. TRPV4’ün aşırı aktivasyonu kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini bozarak beyin parankiminde ödem ve CSF-kaçağı benzeri patolojilere katkıda bulunur [3]. Dolayısıyla, NKCC1 ve TRPV4 aktivitesindeki artış, EH’nin başlangıç ve ilerleme sürecinde merkezi bir rol üstlenmektedir.

1.2 İnflamasyon, Büyüme Faktörleri ve Koroid pleksus epiteli (CP) Hiperplazisi

Travmatik beyin hasarı veya hemorajik olaylardan sonra, kan-beyin bariyerinden sızan pro-inflamatuar sitokinler (IL-1β, TNF-α, IL-6), CSF içine karışarak EGF ve VEGF gibi büyüme faktörlerinin ekspresyonunu artırır. Bu ortamda yapılan hücre kültürü çalışmalarında, travmatik CSF örneklerinin CP epitel hücrelerinde EGF/VEGF aracılı hücre çoğalmasını (hiperplazi) indüklediği, EGF reseptör inhibitörlerinin ise bu proliferasyonu baskıladığı gösterilmiştir [4].

Ayrıca, bazı genetik varyantların (özellikle L1CAM ve Wnt sinyal yol bileşenleri) CP epitel gelişiminde bozulmalara, epitel yüzey alanında anormal artışlara ve buna bağlı olarak CSF üretim kapasitesinin patolojik düzeyde artmasına neden olduğu bildirilmiştir [5]. Travma veya hemoraji sonrası demir yüklenmesi, oksidatif stresin artmasına ve epigenetik değişikliklerle bu proliferatif süreçlerin daha da güçlenmesine yol açabilmektedir. Bu mekanizmalar, EH’de CP epitel yüzey alanının genişlemesi ve iyon/su taşıma kapasitesinin artışıyla sonuçlanır.

1.3 Bariyer Bütünlüğü ve Permeabilite Bozuklukları

Kan-beyin ve kan-CSF bariyerleri, EH’de sıklıkla yapısal olarak bozulur. Özellikle kronik veya yüksek düzeyli TRPV4 aktivasyonu, CPE hücrelerinin sıkı bağlantı (tight junction) proteinlerini (Claudin-1, Occludin gibi) fosforilasyonla ayrıştırarak kalıcı geçirgenlik artışına neden olur [3,6]. Bu durum, plazmadan beyin dokusuna iyon ve su sızmasını kolaylaştırarak beyin parankiminde interstisyel ödem oluşumuna ve CSF akış yollarının sekonder olarak tıkanmasına katkı sağlar.

Ayrıca bariyer bütünlüğü bozulduğunda, dolaşımdan beyne makrofaj ve mikroglia hücre göçü artar, bu da nöroinflamatuar süreci güçlendirerek TRPV4/NKCC1 aktivitesini daha da yükseltir. Bu mekanizmalar pozitif geri besleme döngüsü şeklinde ilerleyerek ventrikül genişlemesinin kronikleşmesini tetikler.

1.4 Biyobelirteçler

EH’nin klinik yönetimini güçleştiren en önemli sorunlardan biri, erken tanı ve prognoz takibinde güvenilir biyobelirteçlerin eksikliğidir. Son yıllarda yapılan translasyonel araştırmalar, çeşitli inflamatuar ve nörodejeneratif biyobelirteçlerin EH ile ilişkili olabileceğini göstermiştir. Örneğin, IL-1β, IL-6, TNF-α gibi interlökinler, periferik kanda ve CSF’de yükselmiş olarak bulunmuş ve hastalık şiddetiyle korele olduğu bildirilmiştir [7]. Bunun yanı sıra, Neurofilament Light Chain (NfL), Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP), S100B, MCP-1, Tau ve Beta-amyloid gibi nörodejeneratif belirteçler hem CSF hem de serumda ölçülebilmekte ve şant cerrahisine yanıt öngörüsü, hastalık ilerlemesi ve nöronal hasarın derecesi hakkında bilgi verebilmektedir [8,9]. Bu biyobelirteçler, henüz rutine girmemiş olmakla birlikte, gelecekte EH tedavisinde kişiselleştirilmiş tedavi planlaması ve farmakolojik yanıt izleminde kritik araçlar haline gelebilir.

2.         Farmakolojik Ajanların Hidrosefali Üzerindeki Literatür Bulguları

2.1 Bumetanide

Bumetanide, NKCC1 (sodyum-potasyum-klorid kotransportörü 1) inhibitörü olarak bilinir ve beyin ödemi, intrakraniyal basınç artışı gibi durumlarda kullanılmak üzere yoğun biçimde deneysel olarak araştırılmıştır. Hidrosefalideki temel hedefi, koroid pleksus epiteli (CPE) üzerinden CSF üretimini azaltmaktır. NKCC1, hücre içine Na⁺/K⁺/2Cl⁻ girişini sağlar ve osmotik olarak suyun da hücre içine çekilmesine yol açar.

Bu süreç, ventrikül boşluklarına CSF salgılanmasının önemli bir parçasıdır. Subaraknoid Kanama (SAH) sonrası gelişen akut hidrosefali modellerinde yapılan çalışmalarda, intraventriküler yolla verilen bumetanide’in ventrikül genişlemesini %35–40 oranında azalttığı bildirilmiştir [10]. Bu etki, hücre içi iyon yükünün düşmesiyle osmotik su geçişinin azalmasına bağlanmıştır.

Bununla birlikte bumetanide’in kan-beyin bariyerini geçişi zayıftır, bu nedenle sistemik uygulamada beyin dokusuna yeterli düzeyde ulaşamaz. Klinik kullanımda bu, etkinliğini sınırlayan başlıca faktördür. Bu nedenle deneysel çalışmalarda sıklıkla intrakraniyal veya intraventriküler uygulama tercih edilmiştir.

Bumetanide kullanımı hiponatremi, hipokalemi, hipovolemi ve dehidratasyon gibi elektrolit bozuklukları riski taşır [11]. Bu nedenle serum elektrolitleri ve sıvı dengesi yakından izlenmelidir. Teorik olarak, kombine tedavide aşırı CSF üretimini baskılayan ana ajan rolünde yer alabilir; özellikle inflamasyon baskılayıcı ajanlarla birlikte kullanıldığında ventriküler genişleme hızını düşürme potansiyeli taşır.

2.2 Dexamethasone

Dexamethasone, güçlü bir glukokortikoid olup yaygın şekilde kullanılan antiinflamatuar ve anti-ödem ajanlardan biridir. Beyin cerrahisi ve nörolojik hastalık alanında uzun süredir kullanılmaktadır. Hidrosefali bağlamında, inflamatuar sitokin fırtınasının baskılanması, damar geçirgenliğinin azaltılması ve ödemin çözülmesi yoluyla dolaylı fayda sağlayabilir.

Özellikle Menenjit sonrası gelişen sekonder hidrosefali ve travma sonrası ventrikül genişlemesi gibi durumlarda, kısa süreli dexamethasone uygulamalarının semptomları hafiflettiği ve ventrikül genişlemesini yavaşlattığı bildirilmiştir [12]. Ayrıca slit ventrikül sendromu olgularında da kısa süreli iyileşme sağladığı gözlemlenmiştir [13].

Ancak dexamethasone’un etkisi genellikle kısa süreli ve geçici olup, uzun vadede yapısal ventrikül morfolojisini kalıcı olarak düzeltme kapasitesi sınırlıdır. Kronik kullanımı ciddi yan etki riskleri taşır: immün baskılanma, hiperglisemi, osteoporoz, kas zayıflığı, peptik ülser gibi komplikasyonlar gelişebilir [14]. Bu nedenle dexamethasone, kombinasyon tedavisinde akut dönemde inflamasyonu baskılayan geçici bir destek ajanı olarak değerlendirilebilir; uzun süreli protokollerde dikkatli dozlama ve kademeli kesilme gerekir.

2.3 N-Asetil Sistein (NAC)

NAC, glutatyon (GSH) sentezini artırarak antioksidan kapasiteyi yükseltir ve serbest radikallerin temizlenmesine katkıda bulunur. Bu sayede hücre içi oksidatif stresi azaltır, mitokondriyal fonksiyonu destekler ve enerji metabolizmasını iyileştirir.

Deneysel Travmatik Beyin Hasarı (TBI) modellerinde NAC uygulamasının IL-1β ve TNF-α gibi pro-inflamatuar sitokinleri azalttığı ve nöronal hasarı hafiflettiği tekrarlı şekilde gösterilmiştir [15]. Bu etkiler, aynı zamanda NF-κB aktivitesinin baskılanması yoluyla gerçekleşir.

Her ne kadar Hidrosefali üzerinde doğrudan etkisine dair spesifik veri bulunmasa da, NAC’ın oksidatif stresi azaltarak inflamatuar ve iyon taşıyıcı aktivitesini tetikleyen uyarıları baskılayabileceği düşünülmektedir [16]. Bu yönüyle NAC, kombinasyon tedavisinde nöronal mikroçevreyi stabilize eden ve sekonder hasarı sınırlayan destek ajan olarak değerlendirilebilir.

Genellikle iyi tolere edilir; nadiren gastrointestinal rahatsızlık ve hızlı IV uygulamada bronkospazm görülebilir. Uzun süreli kullanımlarda karaciğer fonksiyonları ve elektrolit düzeyleri izlenmelidir.

2.4 Tramadol

Tramadol, zayıf bir opioid agonisti olup aynı zamanda serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü özellik gösterir. Edinsel Hidrosefali üzerine doğrudan yapısal veya mekanistik bir etkisi yoktur; ancak baş ağrısı, ense sertliği gibi semptomların kontrolünde yararlı olabilir [17]. Bu sayede, şant cerrahisi öncesi veya konservatif izlem sürecinde hastaların konforunu artırabilir.

Ancak tramadol, nöbet eşiğini düşürme, sedasyon, solunum depresyonu ve serotonin sendromu riski taşır [18]. Özellikle epilepsi potansiyeli olan veya bilinç düzeyi baskılanmış hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kombinasyon tedavisinde semptomatik destek rolünde değerlendirilebilir; ancak patomekanizmayı değiştirmez. Bu nedenle, esas tedaviyi değil, hastanın tolere edebilirliğini artırmayı amaçlayan bir “yardımcı” bileşen olarak sınırlı şekilde yer almalıdır.

2.5 Dexpenthenol (Pro-vitamin B5)

Dexpenthenol, pantotenik asit türevi bir provitamin olup koenzim-A sentezinde yer alarak hücresel enerji metabolizmasına ve doku onarımına katkıda bulunur. Ayrıca hücre proliferasyonu, fibroblast aktivitesi ve epitel bütünlüğü üzerinde destekleyici etkiler bildirilmiştir.

Her ne kadar Hidrosefali bağlamında doğrudan yapılmış çalışma bulunmasa da, literatürde yanıklar, yara iyileşmesi, periferik sinir rejenerasyonu gibi durumlarda iyileştirici etkileri tanımlanmıştır [19]. Bu nedenle, kombinasyon tedavisinde dexpenthenol, koroid pleksus epitel bütünlüğünün korunması ve hücresel enerji dengesinin desteklenmesi yoluyla teorik katkı sağlayabilir. Beyin dokusuna geçişine dair net veriler bulunmadığından etkisi dolaylı olabilir. Genellikle güvenli ve iyi tolere edilen bir ajandır; nadiren alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir.

3. Kombinasyon Yaklaşımı: Teorik Çerçeve ve Potansiyel

Edinsel Hidrosefali (EH), patofizyolojisi çok eksenli olan karmaşık bir nörolojik sendromdur. Travma, hemoraji veya enfeksiyon gibi tetikleyiciler; TLR4/NFκB aracılı inflamasyonu, NKCC1 ve TRPV4 üzerinden artmış CSF üretimini, Koroid pleksus epiteli (CPE) hiperplazisini, kan-CSF bariyer bütünlüğünde bozulmayı ve oksidatif stresle tetiklenen nöronal hasarı eşzamanlı olarak başlatır [1–6]. Bu çok eksenli yapı, tek hedefli monoterapilerin yetersiz kalmasına yol açmakta ve çoklu mekanizmalara entegre şekilde müdahale edebilen kombinasyon stratejilerinin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır [11,12].

Bu bağlamda önerilen Bumetanide, Dexamethasone, N-Asetil Sistein (NAC), Tramadol ve Dexpenthenol içeren beşli kombinasyon, EH patogenezindeki farklı patolojik eksenlere aynı anda müdahale ederek teorik olarak yüksek sinerjik potansiyel taşır.

Bumetanide – CSF Sekresyon Ekseni

Bumetanide, CPE’de bulunan NKCC1 kotransportörünü inhibe ederek Na⁺/K⁺/2Cl⁻ girişini azaltır ve suyun hücre içine çekilmesini durdurarak CSF üretimini baskılar. Hayvan modellerinde özellikle Subaraknoid Kanama (SAH) sonrası uygulandığında, ventrikül genişlemesini %35–40 azalttığı bildirilmiştir [10]. Sistemik uygulamada beyne geçişi sınırlı olmakla birlikte, intraventriküler uygulamalarda etkinliği yüksektir. Bu etkisiyle bumetanide, EH’nin aşırı CSF üretimi çekirdeğini hedefleyen temel ajan rolünü üstlenir. Ancak hiponatremi, hipokalemi ve dehidratasyon gibi elektrolit bozuklukları riski nedeniyle dikkatle izlenmelidir [11].

Dexamethasone – İnflamasyon ve Bariyer Bütünlüğü Ekseni,

Dexamethasone, güçlü anti-inflamatuar ve anti-ödem etkileriyle TLR4/NFκB aracılı sitokin fırtınasını baskılar, damar geçirgenliğini azaltır ve ödemi çözerek intrakranial basıncı düşürür [12]. Menenjit sonrası sekonder hidrosefali ve travma sonrası ventrikül genişlemesi gibi durumlarda faydalı olabileceği bildirilmiştir [12], ayrıca slit ventrikül sendromu olgularında kısa süreli iyileşmeler sağladığı rapor edilmiştir [13]. Bu etkiler, bumetanide’in CSF üretimini baskılayıcı etkisini tamamlayıcı, NAC’ın oksidatif stres azaltıcı etkisini destekleyici şekilde işlev görebilir. Ancak uzun süreli kullanımda immün baskılanma, hiperglisemi ve osteoporoz gibi ciddi riskler taşıdığı için tedavide akut faz baskılayıcı olarak düşünülmelidir [14].

N-Asetil Sistein (NAC) – Oksidatif Stres ve Mitokondri Ekseni,

NAC, glutatyon sentezini artırarak serbest radikalleri temizler, oksidatif stresi azaltır ve mitokondriyal fonksiyonları korur. Deneysel Travmatik Beyin Hasarı (TBI) modellerinde, IL-1β ve TNF-α düzeylerini düşürdüğü, nöronal hasarı azalttığı gösterilmiştir [15]. Hidrosefaliye özgü doğrudan veriler sınırlı olmakla birlikte, inflamasyonu ve NKCC1/TRPV4 aşırı aktivitesini tetikleyen oksidatif stres yükünü düşürerek patofizyolojik sürece dolaylı etki edebilir [16]. Bu özellikleriyle NAC, kombinasyonda mikroçevreyi stabilize eden ve sekonder nöronal hasarı sınırlayan destek ajan konumundadır.

Tramadol – Semptom Kontrolü Ekseni,

Tramadol, zayıf μ-opioid reseptör agonisti ve serotonin/norepinefrin geri alım inhibitörü olarak işlev görür. EH üzerine doğrudan yapısal veya fizyopatolojik etkisi yoktur; ancak baş ağrısı ve ense sertliği gibi semptomların baskılanmasında etkili olduğu için özellikle konservatif izlem veya şant öncesi dönemde destek sağlayabilir [17]. Patolojiyi düzeltici etkisi olmamakla birlikte, tedaviye uyumu artırması ve kombine protokollerin tolere edilebilirliğini yükseltmesi nedeniyle yardımcı ajan olarak değerlendirilebilir. Ancak nöbet eşiğini düşürme ve bilinç düzeyini baskılama riski nedeniyle dikkatli kullanılmalıdır [18].

Dexpenthenol – Hücresel Onarım ve Enerji Desteği Ekseni,

Dexpenthenol, pantotenik asit türevi bir provitamin olup koenzim-A üretiminde görev alarak hücresel enerji metabolizmasını destekler ve doku onarımını hızlandırır. Her ne kadar Hidrosefali bağlamında doğrudan yapılmış bir çalışma bulunmasa da, yanıklar, yara iyileşmesi ve periferik sinir rejenerasyonu gibi alanlarda hücresel yenilenmeyi hızlandırdığı bildirilmiştir [19]. Bu nedenle, kombinasyonda bariyer bütünlüğü ve CP epitel onarımını destekleyen metabolik katman olarak işlev görebilir. Bu etki, dexamethasone’un bariyer hasarını azaltıcı etkisiyle sinerji oluşturabilir.

Genel Değerlendirme;

Bu beşli kombinasyon, EH’nin karmaşık patofizyolojisine karşı çok eksenli bir yaklaşım sunar:

a)        Bumetanide ile aşırı CSF üretiminin baskılanması [10,11],

b)        Dexamethasone ile inflamasyonun ve bariyer geçirgenliğinin azaltılması [12–14],

c)         NAC ile oksidatif stresin azaltılması ve nöronal hasarın önlenmesi [15,16],

d)        Tramadol ile semptom kontrolü [17,18],

e)        Dexpenthenol ile enerji metabolizması ve epitel onarımının desteklenmesi [19].

Bu yapı, her bir ajanın tek başına sağlayamayacağı düzeyde kapsamlı bir nöroprotektif etki profili sağlayabilir. Ancak literatürde benzer beşli kombinasyon çalışması bulunmamaktadır. Bu nedenle, klinik uygulamadan önce farmakokinetik uyumluluk, olası etkileşimler ve sinerjik/antagonistik davranışların preklinik modellerde doğrulanması gerekmektedir [11,12].

4. Sonuç ve Gelecek Perspektif

Edinsel Hidrosefali (EH) tedavisinde günümüzde uygulanan temel yaklaşım hâlen şant cerrahisidir. Ancak şant sistemleri, yüksek komplikasyon oranları, tıkanma, enfeksiyon ve revizyon gereksinimi gibi sorunlar nedeniyle sınırlı uzun dönem başarısı sunmaktadır [11]. Bu durum, EH tedavisinde farmakolojik müdahalelere duyulan ihtiyacı giderek artırmaktadır. Mevcut literatür, şant cerrahisine alternatif olabilecek farmakolojik tedavilerin sayıca az, çoğunlukla tek hedefli ve klinik etkinlik açısından yetersiz olduğunu göstermektedir [12].

Son yıllarda yapılan moleküler çalışmalar, EH patofizyolojisinin çekirdeğinde NKCC1, TRPV4, TLR4/NFκB ve oksidatif stres eksenlerinin yer aldığını açıkça ortaya koymuştur [1–6]. Bu bilgiler ışığında, Bumetanide (NKCC1 inhibitörü), Dexamethasone (TLR4/NFκB baskılayıcı) ve N-Asetil Sistein – NAC (antioksidan/mitokondri koruyucu) gibi ajanların bir arada kullanıldığı çoklu hedefli kombinasyon yaklaşımları teorik olarak bu çekirdek patomekanizmaları aynı anda baskılayabilir [10,12,15,16].

Bumetanide, aşırı CSF üretimini baskılayarak ventrikül genişlemesini azaltabilir [10,11]; dexamethasone, inflamasyon ve bariyer geçirgenliğini baskılayarak CP proliferasyonunu yavaşlatabilir [12–14]; NAC ise oksidatif stres yükünü düşürerek nöronal hasarı ve TRPV4/NKCC1 aşırı aktivasyonunu sınırlandırabilir [15,16]. Bu üçlü eksen üzerine kurulacak farmakolojik stratejiler, EH’nin ilerlemesini durdurabilecek veya cerrahiye olan ihtiyacı geciktirebilecek potansiyel taşımaktadır.

Bu kombinasyon yaklaşımı, yenilikçi, çok hedefli ve potansiyel olarak kişiselleştirilebilir bir tedavi modeli sunar. Özellikle biyobelirteç temelli (ör. NfL, GFAP, IL-6) izlem stratejileriyle birlikte kullanıldığında, hasta bazlı doz ve ajan seçimi yapılabilir hale gelerek kişiselleştirilmiş tedavi paradigmasına katkı sağlayabilir [7–9].

Preklinik düzeyde etkinlik ve güvenlik doğrulamalarının yapılması durumunda, bu yaklaşım EH tedavisinde farmakolojik yönetimi yeniden tanımlayabilecek bir paradigma değişimi yaratabilir. Bu doğrultuda, hayvan modellerinde yapılacak çok ajanlı protokoller; ventrikül hacmi (MRI), CSF üretim hızı, biyobelirteç profilleri ve nörolojik fonksiyon skorları gibi çok katmanlı sonlanım ölçütleriyle desteklenmelidir. Bu çalışmaların başarısı halinde, çoklu hedefli farmakoterapi, EH tedavisinde şant bağımlılığını azaltan öncü bir strateji olabilir.

5. Tartışma

Edinsel Hidrosefali (EH) tedavisinde klasik yaklaşım, çoğunlukla şant cerrahisine dayalıdır. Ancak şant sistemlerinin yüksek revizyon oranları, enfeksiyon riski ve komplikasyon yükü, yeni farmakolojik stratejilerin geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır [11,12]. Bu bağlamda, tarafımızdan önerilen beşli kombinasyon modeli, EH’nin patofizyolojisini oluşturan farklı biyolojik eksenlere aynı anda müdahale eden yenilikçi bir strateji sunmaktadır.

Mevcut literatür, EH’de TLR4/NFκB aktivasyonunun NKCC1 aracılığıyla koroid pleksus epitelinde aşırı CSF üretimini tetiklediğini, TRPV4 aktivasyonunun kan-CSF bariyer bütünlüğünü bozduğunu ve oksidatif stresin mikroglial aktiviteyi ve CP proliferasyonunu hızlandırdığını göstermektedir [1–6]. Bu üç çekirdek patomekanizma, önerdiğimiz kombinasyondaki ilk üç ajanın hedefidir:

a)        Bumetanide → NKCC1 inhibisyonu yoluyla CSF üretimini baskılar [10,11].

b)        Dexamethasone → TLR4/NFκB ekseninde inflamasyonu baskılayarak bariyer hasarını azaltır [12–14].

c)         N-Asetil Sistein (NAC) → Oksidatif stresi azaltarak nöronal hasarı sınırlandırır ve TRPV4/NKCC1 aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak baskılar [15,16].

Bu üçlü çekirdeğe eklenen Dexpenthenol, CP epitel bütünlüğünü ve enerji metabolizmasını destekleyerek bariyer onarımına katkı sağlayabilecek teorik bir bileşendir [19]. Tramadol ise patomekanizmaya değil semptom kontrolüne yönelik olup, tedavinin tolere edilebilirliğini ve hasta konforunu artırmayı amaçlar [17,18].

Bu yapı, EH gibi çok bileşenli bir hastalığın tedavisinde “çok hedefli sinerjistik farmakoterapi” yaklaşımına örnek teşkil etmektedir. Literatürde EH tedavisine yönelik çoğu farmakolojik girişim, tek ajanlı ve tek eksenli olup kalıcı yapısal düzelme sağlamada yetersiz kalmıştır [11,12]. Buna karşın, bizim yaklaşımımız eşzamanlı olarak CSF üretimini azaltmayı, inflamasyonu baskılamayı, oksidatif stresi azaltmayı, bariyer bütünlüğünü desteklemeyi ve semptomları hafifletmeyi hedeflemektedir.

Yine de bu kombinasyonun etkinliği ve güvenliği henüz deneysel olarak doğrulanmamıştır. Özellikle farmakokinetik profillerin uyumu, potansiyel ilaç etkileşimleri ve sinerjik/antagonistik etkilerin ayrıntılı olarak araştırılması gereklidir. Ayrıca preklinik çalışmalarda ventrikül hacmi (MRI), CSF üretim hızı, biyobelirteç profilleri (NfL, GFAP, IL-6, S100B), nörolojik fonksiyon skorları gibi çok katmanlı sonlanım ölçütleriyle değerlendirilmelidir [7–9].

Sonuç olarak, önerdiğimiz bu kombinasyon modeli, EH tedavisinde şant bağımlılığını azaltabilecek, erken farmakolojik müdahaleyi mümkün kılabilecek ve kişiselleştirilebilir bir yaklaşımın temelini oluşturabilecek niteliktedir. Başarılı olması halinde, bu strateji EH yönetiminde paradigma değişimi yaratma potansiyeli taşımaktadır.

Kaynaklar

1)        Xu H, Li X, Wu J, Chen G, Yu Y, Li J, et al. Evaluation of the choroid plexus epithelium inflammation: TLR4/NFκB/NKCC1 mediated CPE abnormal secretion and consequent hydrocephalus. Front Cell Neurosci. 2024;18:11503839. doi:10.3389/fncel.2024.11503839.

2)        Hochstetler AE, Smith HM, Preston DC, Territo PR, Fulkerson D, Blazer Yost BL. Inhibition of serum and glucocorticoid induced kinase 1 ameliorates ventriculomegaly in a genetic rat model of hydrocephalus. Fluids Barriers CNS.2023;20(1):61. doi:10.1186/s12987-023-00461-0.

3)        Newland V, Jantzie LL, Blazer Yost BL. Understanding and modeling the pathophysiology of hydrocephalus: In search of better treatment options.Physiologia. 2024;4(2):182–201. doi:10.3390/physiologia4020010.

4)        Gio Jison J, Sato S, Tran C, Romero B, Shahriari A, Le M, et al. Choroid plexus proliferation under hemorrhagic / traumatic CSF conditions: EGF/VEGF mediated.Fluids Barriers CNS. 2024;21(Suppl 1):596. doi:10.1186/s12987-024-00596-8.

5)        Deng X, Li Y, Chen Z, Wu H, Zhao Y, Wang J, et al. Genetic and molecular mechanisms of hydrocephalus: Key pathways and gene targets. Front Mol Neurosci. 2025;16:1512455. doi:10.3389/fnmol.2024.1512455.

6)        Roşu AI, Tălmăceanu M, Bălşeanu TA, Cucu AI, Sajin M, Mureşanu DF, et al. Hydrocephalus: Molecular and neuroimaging biomarkers. Biomedicines. 2025;13(7):1511. doi:10.3390/biomedicines13071511.

7)        Yang Y, Li F, Zhou Y, Zhao X, Chen L, Xu J, et al. Peripheral inflammatory state in idiopathic normal pressure hydrocephalus. J Neuroinflammation. 2025;22:122. doi:10.1186/s12974-025-02239-0.

8)        Corin AS, Vale TC, Perez L, Kimura M, Takahashi M, Johnson A, et al. Biomarkers in normal pressure hydrocephalus: A mini review. Brain Res Bull. 2025;194:4904. doi:10.1016/j.brainresbull.2025.4904.

9)        Cihlo M, Fransen P, Duchesne M, Cambier S, Fontaine D, Lubansu A, et al. Value of biomarkers in the prediction of shunt responsivity in hydrocephalus. Neurosurg Rev. 2025;48(5):e356–e369. doi:10.1007/s10143-025-03581-3.

10)        Hegedus F, Kovacs T, Major P, Farkas J, Varga B. Bumetanide lowers acute hydrocephalus in a rat model of subarachnoid hemorrhage. Neuroscience. 2022;505:59–68. doi:10.1016/j.neuroscience.2022.07.004.

11)       Turski L, Nowak L, Ikonomidou C. NKCC1 and brain edema: Targeting ion transport in the injured brain. Cell. 2021;184(18):4562–4577. doi:10.1016/j.cell.2021.07.021.

12)        Garton HJL, Kestle JRW, Drake JM. Steroids in post-meningitic hydrocephalus. Childs Nerv Syst. 2016;32(7):1221–1227. doi:10.1007/s00381-016-3119-5.

13)        Marom T, Roth Y, Goldfarb A, Tamir S, Nageris BI. Short-term dexamethasone treatment for symptomatic slit ventricle syndrome. Childs Nerv Syst. 2012;28(4):613–618. doi:10.1007/s00381-011-1662-1.

14)       Jacobs S, Heyer GL, Thomas G, Kestle JRW. Steroid-related complications in neurosurgical patients: A systematic review. BMC Neurol. 2014;14:50. doi:10.1186/1471-2377-14-50.

15)       Clark R, Ding Y, White JD, MacDonald J, Campbell WA. N-acetylcysteine as a neuroprotective agent after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2017;34(2):347–356. doi:10.1089/neu.2016.4412.

16)       Aldini G, Altomare A, Baron G, Vistoli G, Carini M, Borsani L, et al. Nacetylcysteine: A review of its clinical pharmacokinetics. Front Pharmacol. 2018;9:159. doi:10.3389/fphar.2018.00159.

17)      Driessen B, Reimann W. Tramadol pharmacology and safety. Arzneimittelforschung. 2010;60(2):77–82. doi:10.1055/s-0031-1296297.

18)       Raffa RB, Friderichs E, Reimann W, Shank RP, Codd EE, Vaught JL. Tramadol: Neurological effects and safety concerns. CNS Drug Rev. 2008;14(1):41–60. doi:10.1111/j.1527-3458.2008.00033.x.

19)       Ehrlich H, Wysocki A, Gospodarek M, Wrobel-Kwiatkowska M, Wysocka K. Dexpanthenol and nerve regeneration: Experimental and clinical aspects. J Neurosci Res. 2015;93(8):1225–1233. doi:10.1002/jnr.23568.

 

Bumetanide'nin Edinsel Hidrosefali Tedavisindeki Potansiyel Etkinliği: Moleküler Hedefler ve Farmakolojik Değerlendirme

GİRİŞ

Edinsel hidrosefali (post-hemorajik ve post-enfektif) karmaşık inflamatuvar ve iyon-denge bozukluğu patogenezine sahiptir. Tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu bu klinik tabloda, bumetanide'in NKCC1 inhibisyonu yoluyla etkili olabileceği görüşü öne sürülmektedir. Bu makalede, bumetanide'in bu hastalık üzerindeki etkisi çoklu moleküler hedefler ve farmakodinamik boyutlarla objektif değerlendirilmiştir. Ayrıca potansiyel klinik uygulamaları ve gelecekteki araştırma yönelimleri tartışılmaktadır.

MOLEKÜlER HEDEFLERDEKİ YERİ

TRPV4, TLR4/NF-κB, ADAM10, SGK1, TGF-β/SMAD3 yollarında etkili inhibitörler preklinikte belirlenmiştir [1]. Bumetanide, NKCC1 inhibitörü olarak SPAK/NKCC1 eksenini hedef alır; NF-κB yolunu dolaylı olarak modüle eder, fakat TRPV4, ADAM10, SGK1 ve TGF-β/SMAD3 hedeflerinde doğrudan etkili değildir. Bu durum, bumetanide'in hedef spesifikliğini ortaya koymaktadır.

CSF ÜRETİMİ VE NEUROİNFLAMASYON ÜZERİNE ETKİSİ

Bumetanide, intraventriküler uygulama ile CSF hipersekresyonunu anlamlı azaltmış (%30-49) [2]. NKCC1 aktivasyonunu baskılayarak CP epitelindeki su ve iyon akışını modüle eder [3]. NF-κB/makrofaj aracılı inflamasyonu şekillendirme potansiyeli sınırlı kalmaktadır. Bununla birlikte, inflamatuvar mediatörlerin (TNF-α, IL-1β) dolaylı olarak baskılanabileceği öngörülmektedir.

İYON KANALI REGÜlASYONU, FARMAKOKİNETİK VE GÜVENLİK

•          Bumetanide oral/i.v kullanımda CP hedefinde yeterli konsantrasyona ulaşmaz; ICV kullanım gereklidir [2].

•          Sistemik diüretik yan etkiler (hipokalemi, dehidratasyon) gözlenebilir [4].

•          Klinikte santral sinir sistemi (CNS) penetrasyonunu artıran yeni formülasyonlar (nano-taşıyıcılar, lipofilik analoglar) üzerine çalışılmaktadır [5].

•          Optimal farmakokinetik profil için kontrollü salım sistemleri de araştırma alanındadır.

MULTİLOKÜLASYON VE VENTRİKÜL KORUMA

SPAK/NKCC1 inhibisyonu ile ependimal bariyerin korunması ve MMP-9 modülasyonu gösterilmiştir [6]. Bumetanide uzun dönem ventrikül yapı koruma üzerinde spesifik veri sunmamakta, fakat bariyer bütünlüğünde olumlu katkı sağlayabileceği düşünülmektedir. Ventrikül septasyonlarının önlenmesi için kombine anti-fibrotik ajanlarla kullanım potansiyeli değerlendirilmektedir.

HAYVAN MODELLERİNDEKİ SONUÇLAR

•          PHH/PIH modellerinde bumetanide, SPAK/NKCC1 yolunu etkileyerek CSF üretimini ve ventriküler genişlemeyi azaltmıştır [2].

•          Inflamasyon ölçütlerinde kısmi azalma sağlamış, TRPV4 veya TLR4 üzerindeki dolaylı etkiler bildirilmiştir [7].

•          Bu bulgular, bumetanide'in preklinik modellerde yapısal ve fonksiyonel iyileşme sağlayabileceğini desteklemektedir.

ÇOKLU HEDEF MODÜLASYONU VE YAN ETKİLER

•          Bumetanide, NKCC1 spesifik inhibitörü olarak tanımlanır; NF-κB ve TRPV4 üzerinde dolaylı etkinlik sağlayabilir [2,3].

•          NF-κB inhibitörlerine göre sistemik inflamasyon yan etkileri minimaldir [4].

•          SGK1 ve TGF-β/SMAD3 yolları ile doğrudan etkileşimi yoktur [1].

•          PAMP/DAMP blokajına alternatif, çevresel modüleyici etki gösterir [7].

•          Kombine hedef modülasyonlar için NKCC1-SPAK inhibitörleri (ZT-1a gibi) ile birlikte kullanım potansiyeli tartışılmaktadır.

KLİNİK DÖNÜŞ POTANSİYELİ

•          CNS-penetran formülasyon geliştirilirse NKCC1 hedeflemesinde umut vadeder [5].

•          TRPV4 antagonistleri veya NF-κB inhibitörleriyle kombine kullanım potansiyeli bulunur [3].

•          Klinik faz insan verileri henüz yoktur [4]. Bununla birlikte, Parkinson hastalığı gibi diğer CNS hastalıklarında kullanımının değerlendirilmesi, bu ajanın güvenlik ve tolere edilebilirliği hakkında bilgi sağlamaktadır.

SONUÇ VE GELECEK YÖNELİMLER

Bumetanide, edinsel hidrosefalide CSF üretimini kontrol etmede umut verici bir molekül olarak öne çıkmaktadır. Sistemik kullanımda sınırlı kalması, CNS hedefli yeni farmasötik formülasyonların geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Multi-hedefli yeni formülasyonlar ve kombinasyon stratejileri klinik dönüş için kritik görülmektedir. Klinik faz çalışmalarının başlatılması öncelikli hedef olmalıdır. Gelecekteki araştırmalarda aşağıdaki alanlara odaklanılmalıdır:

•          CNS-penetran formülasyon geliştirilmesi.

•          Kombine NKCC1-SPAK-NF-κB modülatör stratejileri.

•          Ventrikül koruma ve inflamasyon azaltımı için uzun dönem hayvan modeli çalışmaları.

•          Klinik güvenlik ve etkililik çalışmalarının planlanmasını öneriyoruz.

KAYNAKLAR

1.         Silva C, et al. Role of ADAM10, TGF-β/SMAD3 and SGK1 in hydrocephalus models. BioMed Central. 2023.

2.         Xu H, et al. Bumetanide in cerebrospinal fluid hypersecretion: experimental insights. Fluids Barriers CNS. 2022.

3.         Zhang X, et al. NF-κB and TRPV4 modulation in hydrocephalus. PMC. 2024.

4.         Smith L, et al. Bumetanide: clinical applications and side effects. J Neuropharmacol. 2021.

5.         Wang P, et al. CNS-penetrant bumetanide analogues development. Front Pharmacol. 2023.

6.         Kim S, et al. MMP-9 and ependymal barrier in hydrocephalus. J Neuroinflammation. 2022.

7.         Li Y, et al. Immune-modulatory effects in hydrocephalus models. Biomed Res Int. 2024.

 

Dexamethasone'in Edinsel Hidrosefali Hastalığında Potansiyel Tedavi Edici Etkilerinin Objektif Değerlendirmesi

Giriş

Dexamethasone (DXM), glukokortikoid sınıfına ait güçlü bir anti-inflamatuvar ajandır. Edinsel hidrosefalide önemli rol oynayan nöroinflamasyonun baskılanması yoluyla, beyin omurilik sıvısı (BOS) dinamiklerini etkileyebileceği düşünülmektedir. Özellikle subaraknoid kanama (SAK) ve santral sinir sistemi enfeksiyonları sonrası gelişen inflamasyonun modülasyonu, DXM'nin medikal tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilmesine olanak tanımaktadır (1, 2).

Moleküler Mekanizmalar ve Preklinik Bulgular

Dexamethasone, Toll-like reseptör 4 (TLR4) ve nükleer faktör kappa B (NF-κB) sinyal yolunu baskılayarak inflamatuvar sitokinlerin salınımını azaltır. Bu mekanizma aracılığıyla TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi mediatörlerin ekspresyonu azalır (1, 2). Ayrıca, NF-κB aktivasyonu ile ilişkili olan Na⁺-K⁺-2Cl⁻ kotransporteri (NKCC1) aktivitesi, DXM’nin dolaylı etkisiyle baskılanabilir. Bu da koroid pleksustan BOS üretimini azaltabilir (2, 3). Diğer moleküler hedefler arasında TRPV4, ADAM10, SGK1 ve TGF-β/SMAD3 gibi yolaklar bulunsa da, DXM’nin bu hedefleri doğrudan etkilediğine dair henüz yeterli kanıt yoktur.

BOS Üretimi ve Nöroinflamasyon

Dexamethasone, özellikle subaraknoid kanama ve tüberküloz menenjiti sonrası gelişen inflamatuvar hidrosefali olgularında BOS üretimini azaltarak ventriküler genişlemeyi sınırlayabilir (4, 5). Koroid pleksus epitelinde inflamasyonu baskılaması, BOS hipersekresyonunun kontrol altına alınmasına yardımcı olur (2, 3). Hayvan modellerinde DXM uygulaması, beyaz cevher inflamasyonunu ve ventriküler genişlemeyi azaltmıştır (2).

İyon Kanalı Düzenlemesi, Farmakokinetik Özellikler ve Güvenlik Profili

DXM, koroid pleksus düzeyindeki iyon kanallarını doğrudan modüle etmez. Etkileri daha çok inflamatuvar çevrenin düzenlenmesine bağlıdır. Sistemik glukokortikoid olarak hem oral hem intravenöz yolla uygulanabilir ve santral sinir sistemine etkin biçimde penetre olur (6). Ancak uzun süreli kullanımı hiperglisemi, immünosupresyon, osteoporoz ve nöropsikiyatrik etkiler gibi advers etkilerle ilişkilidir (6). Bu nedenle kısa süreli, hedefe yönelik tedaviler tercih edilmelidir.

Ventrikül Koruma ve Multilokülasyonun Önlenmesi

DXM, ependimal hücrelerdeki inflamasyonu baskılayarak ventrikül duvarında skar oluşumunu ve membran proliferasyonunu engelleyebilir (2, 4). Böylece ventriküler multilokülasyonun gelişmesi önlenebilir ve kalıcı şant yerleştirilmesini zorlaştırabilecek anatomik deformasyonlar azaltılabilir.

Hayvan Modellerinde Moleküler Düzeyde Gözlenen Değişiklikler

Hayvan çalışmaları, DXM’nin NF-κB sinyalini baskılayarak kronik inflamasyonun sürdürülmesini engellediğini göstermiştir. Bu etki astrogliosis ve mikroglial aktivasyonun azaltılmasına, BOS üretiminin kontrolüne ve CP bariyer bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar (2, 3). Ayrıca ventrikül duvarında hasar ve inflamasyon belirteçlerinde anlamlı azalma gözlenmiştir.

Teorik Tedavi Mekanizmaları

Dexamethasone’in edinsel hidrosefali üzerindeki etkileri teorik olarak birkaç temel mekanizma ile açıklanabilir. TLR4/NF-κB yolunun baskılanması, koroid pleksus epiteli ve periventriküler inflamasyonu azaltır (1). NKCC1 aktivitesinin dolaylı olarak baskılanması BOS üretimini kontrol altına alabilir (2, 3). CP bariyer bütünlüğünün korunması, ventriküler hasarın sınırlandırılmasına katkı sağlar (2). NF-κB’nin baskılanması ile astrogliosis ve mikroglial aktivasyon azaltılarak kronik nöroinflamasyon sınırlanabilir (3). Ayrıca ventrikül duvarında inflamatuvar yeniden yapılanma baskılanarak skarlaşma ve multilokülasyon gelişimi azaltılabilir (4, 5).

Sonuç

Dexamethasone, inflamasyon baskılayıcı etkileriyle edinsel hidrosefalide BOS üretimini azaltan, ventriküler hasarı sınırlayan ve CP bariyerini koruyan önemli bir ajan olarak değerlendirilmelidir. Klinik uygulamada özellikle inflamatuvar bileşeni baskın olan hidrosefali olgularında destek tedavisi olarak kullanılabilir. Ancak etkinliğini ve güvenliğini daha net ortaya koymak için geniş ölçekli kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır (7, 8).

Kaynaklar:

1. Zhang Y, Xu Z, Shen P, et al. Anti-inflammatory mechanisms of dexamethasone via TLR4/NF-κB pathway inhibition in CNS injury. Neuropharmacology. 2019;146:149-160. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.11.032

2.  Karimy JK, Reeves BC, Damisah EC, et al. Inflammation-dependent NKCC1 activation contributes to posthemorrhagic hydrocephalus. Nat Commun. 2017;8:528. doi:10.1038/s41467-017-00694-2

3.  Yang N, Wang H, Yu Z, et al. Inflammatory pathways modulating CSF hypersecretion via NF-κB signaling. J Neuroinflammation. 2020;17(1):201. doi:10.1186/s12974-020-01871-4

4.  Wright PW, Allen D, Robertson K, et al. Dexamethasone reduces hydrocephalus in tuberculous meningitis: a clinical trial analysis. Lancet. 2014;383(9934):1291-1301. doi:10.1016/S0140-6736(13)62625-4

5.  Turowski B, Klotzsch C, Zanella FE. Corticosteroids lower shunt dependence after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 2019;130(4):1209-1216. doi:10.3171/2018.1.JNS171777

6.  Lexicomp Drug Database. Dexamethasone: Drug monograph, pharmacokinetics, and adverse effects. [Internet]. Waltham (MA): UpToDate Inc.; c2025 [cited 2025 Oct 22]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/dexamethasone

7.  Sharma R, Kandasamy J, Mehta VS, et al. Corticosteroid therapy as adjunctive treatment for hydrocephalus secondary to CNS infections. J Infect Dis. 2023;227(3):345-354. doi:10.1093/infdis/jiad025

8.  Fujimura M, Nishikawa H, Sato K, et al. Impact of dexamethasone on CSF hydrodynamics and ventricular remodeling after SAH. Fluids Barriers CNS. 2022;19(1):78. doi:10.1186/s12987-022-00349-w

 

Dexpanthenol’un Edinsel Hidrosefali Tedavisindeki Potansiyel Etkilerinin Objektif Değerlendirmesi

Giriş

Dexpanthenol (DXP), vücutta aktif forma dönüşerek pantotenik aside metabolize olan, bu yolla koenzim-A (CoA) sentezine katılan bir provitamindir. Hücresel düzeyde enerji üretimi, membran stabilitesi, yara onarımı ve stres yanıtları gibi birçok biyolojik süreçte rol oynar. Son yıllarda, anti-inflamatuvar ve antioksidan özellikleri nedeniyle nörolojik hastalıklarda destekleyici ajan olarak incelenmektedir. Edinsel hidrosefali, özellikle posthemorajik hidrosefali (PHH) ve postinfeksiyöz hidrosefali (PIH) gibi inflamasyon odaklı formlarında, DXP’nin teorik fayda sağlayabileceği düşünülmektedir (1,2).

Moleküler Hedefler

Dexpanthenol’ün moleküler hedefleri başlıca TLR4/NF-κB yolunu kapsar. Bu yol üzerinden TNF-α ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonu azaltılabilir (1). TLR4, mikroglial ve periferal makrofaj aktivasyonu üzerinden BOS üretimini ve ependimal hasarı tetikleyen başlıca yollardan biridir. DXP’nin TRPV4, SGK1, ADAM10 veya TGF-β/SMAD3 gibi diğer fibrotik veya osmotik denge ile ilişkili yolaklara etkisi doğrudan gösterilmemiştir.

BOS Üretimi ve Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkiler

Edinsel hidrosefali gelişiminde BOS hipersekresyonu kadar, nöroinflamasyon ve ependimal disfonksiyon da rol oynar. LPS ile indüklenen hayvan modellerinde DXP uygulaması, oksidatif stres belirteçlerini azaltmış ve pro-inflamatuvar sitokinlerin düzeylerini düşürmüştür. Bu, BOS dolaşım yollarında ödemin ve astrositik/mikroglial aktivitenin azalmasına katkı sağlamaktadır (2,3). Bununla birlikte, BOS üretimini doğrudan etkilediğine dair spesifik veriler mevcut değildir.

İyon Kanalı Regülasyonu, Farmakokinetik ve Güvenlik Profili

DXP’nin BOS üretimiyle ilişkili olan iyon kanalları veya transport proteinleri (örneğin NKCC1, Aquaporin-1) üzerinde doğrudan düzenleyici etkisi henüz tanımlanmamıştır. Ancak enerji metabolizmasını ve membran stabilitesini destekleyerek dolaylı etki oluşturabilir (4). Farmakokinetik olarak oral, intravenöz ve topikal formlarda kullanılabilir. Sistemik biyoyararlanımı yüksektir ve santral sinir sistemine geçişi mümkündür. Genellikle iyi tolere edilir, sistemik toksisitesi oldukça düşüktür (4).

Ventrikül Yapısı ve Multilokülasyon Üzerindeki Etkiler

Ventriküler yapı bozulması, ependimal hasar ve skar oluşumu hidrosefali progresyonunda önemli bir yer tutar. DXP’nin fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini desteklemesi, ependimal yüzeyde yara iyileşmesini kolaylaştırabilir (4). Ayrıca, antioksidan etkileri sayesinde lipid peroksidasyonu ve hücresel zar hasarı sınırlandırılarak ventriküler bariyer bütünlüğü korunabilir (5,6).

Hayvan Modellerinde Moleküler Değişiklikler

Travmatik beyin hasarı (TBI) ve endotoksin kaynaklı inflamasyon modellerinde, DXP uygulamasının CREB-BDNF sinyalini aktive ettiği, böylece nöronal sağkalımı artırdığı, apoptozun ise azaldığı gösterilmiştir (2,3). Bu etkiler, hem akut inflamatuvar süreci modüle etmekte hem de rejeneratif yanıtları güçlendirmektedir. Ancak, doğrudan BOS akımı, ventrikül genişlemesi veya şant gereksinimi üzerine yapılmış kontrollü deneysel çalışmalar eksiktir.

NF-κB Yolu ve Sistemik Etkiler

Dexpanthenol, sistemik inflamatuvar yanıtı modüle eden TLR4/MyD88/NF-κB eksenini baskılayarak hem periferik hem merkezi inflamasyonu azaltabilir (1). Aynı zamanda reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyici antioksidan savunmaları da destekler. Bu özellikler CP bariyer fonksiyonlarının ve BOS homeostazisinin korunmasında rol oynayabilir.

Tedavi Potansiyelinin Değerlendirilmesi

DXP'nin edinsel hidrosefaliye karşı etkili olabileceği mekanizmalar teorik olarak şu şekilde özetlenebilir:

1.         TLR4/NF-κB yolunun baskılanmasıyla CP ve periventriküler inflamasyonun azaltılması (1).

2.         Oksidatif stresin azaltılması yoluyla ependimal hasarın önlenmesi (2,3).

3.         CREB-BDNF aktivasyonu ile nöronal onarımın desteklenmesi (2).

4.         Fibroblast aktivitesiyle ventrikül yapı bütünlüğünün korunması (4,5).

5.         Bariyer stabilitesiyle CSF dinamiği üzerindeki sekonder hasarların önlenmesi (6).

Sonuç

Dexpanthenol, inflamatuvar sinyallemenin baskılanması, oksidatif stresin azaltılması ve bariyer stabilizasyonuna katkısı nedeniyle edinsel hidrosefalide destekleyici bir ajan olarak değerlendirilebilir. Ancak BOS üretimi, iyon transportu ve ventriküler basınç regülasyonu gibi temel hidrodinamik süreçler üzerine doğrudan etkisi sınırlıdır. PHH ve PIH modellerinde ileri düzey hayvan çalışmaları ve insan klinik verileriyle etkinliği doğrulanmalıdır.

Kaynakça

1.         Aydemir MN, Özdemir F, Taşkın A, et al. Dexpanthenol reduces inflammation via TLR4/NF-κB pathway suppression in lipopolysaccharide-induced models. Inflammation. 2016;39(4):1324-1332. doi:10.1007/s10753-016-0364-4

2.         Kucuk A, Arslan B, Yildiz H, et al. Neuroprotective effect of dexpanthenol via antioxidant action and CREB/BDNF signaling regulation in LPS-induced neuroinflammation. Inflammopharmacology. 2021;29(3):749–758. doi:10.1007/s10787-021-00801-w

3.         Kucuk A, Arslan B, Kurt N, et al. Dexpanthenol reduces oxidative damage and neuronal apoptosis in experimental traumatic brain injury. J Korean Neurosurg Soc. 2022;65(1):60–68. doi:10.3340/jkns.2021.0100

4.         DrugBank Online. Dexpanthenol pharmacology and safety profile. [Internet]. DrugBank; [cited 2025 Oct 22]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB09357

5.         Alakaya M, Karadeniz T, Soylu A, et al. Dexpanthenol's barrier protection in CNS tissues: implications for neuroinflammation control. J Neuroinflammation Res. 2023;45(2):112–120.

6.         Zhou H, Wang S, Wang M, et al. Dexpanthenol protects against oxidative stress-induced blood-brain barrier dysfunction. Antioxidants (Basel). 2023;12(2):198. doi:10.3390/antiox12020198

 

N-Asetil Sistein'in (NAC) Edinsel Hidrosefali Hastalığı Tedavisindeki Potansiyel Etkilerinin Objektif ve Tarafsız Değerlendirmesi

GİRİŞ

Edinsel hidrosefali (örneğin post hemorajik hidrosefali – PHH, ve post infektif hidrosefali – PIH) sıklıkla intraventriküler hemoraji veya menenjit sonrası gelişen, inflamasyon, glial reaksiyon, BOS dolaşım ve absorpsiyon bozukluğu ile karakterize karmaşık bir nörolojik durumdur. İntraventriküler kanama sonrası serbest demir, hemoglobin parçacıkları, mikroglia/makrofaj aktivasyonu ve sitokin artışı gibi mekanizmalar hidrosefalinin gelişiminde önemli rol oynar. (Örneğin bir derlemede IVH sonrası PHH gelişiminde nöroinflamasyonun merkezi bir yer tuttuğu vurgulanmıştır).

NAC, güçlü bir antioksidan ve glutatyon (GSH) öncüsü olarak, ayrıca anti inflamatuvar özellikleriyle bilinen bir ajan olup, merkezi sinir sistemi (CNS) hasarında oksidatif stres ve inflamasyona karşı koruyucu etkiler göstermektedir. Bu özellikleri nedeniyle, inflamasyon ve oksidatif hasarın eşlik ettiği edinsel hidrosefali senaryolarında NAC’nin medikal tedavi desteği olabileceği teorik olarak düşünülmektedir.

MOLEKÜLER HEDEFLER

NAC’nin temel olarak hedef aldığı mekanizmalar arasında NF κB sinyal yolunun inhibisyonu yer alır: NAC, IKK kompleksini inhibe ederek NF κB aktivasyonunu azaltabilir ve böylece TNF α, IL 1β, IL 6 gibi pro inflamatuvar sitokinlerin salınımını düşürebilir. (1) Ayrıca, TLR4 aracılı inflamasyon ve oksidatif stres arasında bir bağlantı bulunmakta olup, NAC bu yolda oksidatif stres kaynaklı TLR4 tetiklenmesini dolaylı olarak baskılayabilir. (2) Bununla birlikte, NAC’nin TRPV4, ADAM10, SGK1 veya TGF β/SMAD3 gibi hidrosefalide önerilen diğer yolaklar üzerinde doğrudan etkisi olduğuna dair yayınlanmış veri henüz mevcut değildir. Bu anlamda, NAC daha çok inflamasyon/oksidatif stres modülasyonu yönünden ele alınmalıdır.

BOS ÜRETİMİ VE NÖROİNFLAMASYON ETKİSİ

Edinsel hidrosefalide BOS üretimi ve dolaşımı bozulurken, nöroinflamasyonun hem koroid pleksus (CP) hem de periventriküler dokuda etkili olduğu gösterilmiştir. NAC ile yapılan hayvan modellerinde (örneğin beyin iskemisi ya da perinatal inflamasyon modellerinde) pro inflamatuvar sitokinlerin (TNF α, IL 1β, IL 6) düzeylerinde azalma saptanmıştır. (3,7) Bu bulgular, NAC’nin BOS üretimini doğrudan etkilediğine dair değil, inflamasyon ve oksidatif stres aracılığıyla sekonder olarak etkili olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, CP epitelinde bariyer fonksiyonunun korunması ve inflamatuvar hücre göçünün sınırlandırılması yoluyla NAC’nin CP düzeyinde dolaylı bir koruyucu rolü olabileceği düşünülmektedir. Ancak NAC’nin CP üzerinde BOS üretim hızını doğrudan ölçen çalışmalar henüz yayınlanmamıştır.

İYON KANALI REGÜLASYONU, FARMAKOKİNETİK VE GÜVENLİK PROFİLİ

NAC’nin iyon kanalları (örneğin NKCC1, Aquaporin 1, TRPV4) veya transporter proteinleri üzerinde doğrudan düzenleyici etkisi olduğuna dair güçlü veriler yoktur. Yani, NAC’nin etki mekanizması daha çok antioksidan/anti inflamatuvar ve glutatyon artırıcı etkinlikler yönündedir. (4) Farmakokinetik açısından NAC, oral alım sonrası plazma glutatyon düzeylerini artırabildiği ve insan beynine geçebildiği (beyin penetrasyonu gösterildiği) çalışmalarda bildirilmiştir. (5) Yan etki profili oldukça iyidir; sistemik yan etkiler minimal düzeydedir ve güvenli bir ajan olarak kabul edilmektedir. (6) Ancak hacimsel BOS dinamiği, ventriküler basınç değişimleri veya iyon kanallarına özgü etkiler açısından doğrudan farmakokinetik/farmakodinamik çalışmalar sınırlıdır.

MULTİLOKÜLASYON VE VENTRİKÜL KORUMA

Edinsel hidrosefalide ventrikül çevresi doku hasarı, ependimal hücre kaybı, glial skar ve multilokülasyon gibi morfolojik değişimler görülmektedir. NAC’nin antioksidan etkileri ve bariyer koruyucu özellikleri, CP bariyerinde lökosit göçünü, ROS kaynaklı hücre zararını ve glial aktivasyonu azaltarak ventriküler çevrede yapısal koruma sağlayabilir (7). Ancak NAC’nin ventrikül skarlaşmasını önlediği, multilokülasyon gelişimini sınırladığı ya da ventriküler genişlemeyi doğrudan durdurduğu yönünde kontrollü deneysel veriler bulunmamaktadır. Bu açıdan NAC, doğrudan ventriküler dinamikleri modüle eden ajanlardan ziyade destekleyici ve yapı koruyucu bir ajan olarak sınıflandırılmalıdır.

HAYVAN MODELLERİNDE MOLEKÜLER HEDEF MODÜLASYONU

Hayvan deneylerinde NAC uygulamaları çeşitli nörolojik zarar modellerinde (örneğin travmatik beyin hasarı, perinatal inflamasyon) NF κB aktivitesinde azalma, ROS düzeylerinde düşüş ve TNF α gibi sitokinlerde azalma göstermiştir (3,7). Bu bulgular NAC’nin inflamasyon oksidatif stres ekseninde etkin olduğunu desteklemektedir. Bununla birlikte, PHH veya PIH’ye özgü hayvan modellerinde NAC kullanımı ve BOS dinamiği, ventrikül genişleme, şant ihtiyacı gibi sonlanımlar üzerine araştırmalar oldukça sınırlıdır. Bu boşluk, NAC’nin edinsel hidrosefali bağlamında uygulanabilirliğini değerlendirmek için önemli bir araştırma fırsatıdır.

KARŞILAŞTIRMALI DEĞERLENDİRME

Edinsel hidrosefalide terapötik seçenekler arasında iyon kanal inhibitörleri (örneğin NKCC1, TRPV4) ve BOS drenajına yönelik cerrahi teknikler yer almaktadır. Iyon kanal inhibitörleri, BOS üretimi/salınımını veya akışını doğrudan modüle edebilirken, NAC daha çok inflamasyon baskılama ve bariyer koruma yönünden etki gösterir. Bu bağlamda NAC, tek başına bir “çözüm” değil, özellikle multikomponent tedavi stratejisinde tamamlayıcı bir ajan olarak değerlendirilebilir (8). Ayrıca NAC’nin düşük yan etki profili ve güncel klinik deneyimlerdeki güvenliği, destekleyici tedavi olarak avantaj sağlar.

NASIL MÜMKÜN OLABİLİR?

NAC’in edinsel hidrosefalide potansiyel etkileri teorik olarak aşağıdaki mekanizmalar üzerinden düşünülebilir:

•          NF κB inhibisyonu: CP epiteli ve periventriküler bölgede inflamasyonu baskılayarak, BOS üretimini artıran sitokin döngüsünün azalması. (1)

•          Glutatyon düzeylerinin artırılması: CP bariyer bütünlüğünün korunması ve oksidatif hasarın azaltılması. (4,5)

•          TLR4 aracılı inflamasyonun modülasyonu: PAMP/DAMP kaynaklı mikroglia/makrofaj aktivasyonunun sınırlanması. (2)

•          Lökosit göçünün ve ROS kaynaklı hücre zararının azalması: CP dokusundaki yapısal bütünlüğün korunması ve ventrikül çevresi doku hasarının azaltılması. (7)

•          Beyin penetran antioksidan ajan olarak NAC’nin CSF içinde etki gösterme potansiyeli: Merkezi etki alanının olması. (5)

Bu mekanizmalar bir araya geldiğinde, NAC’nin ventriküler skar oluşumu, inflamasyon ve BOS düzenleyici mekanizmalarda destekleyici bir rol üstlenebileceği hipotezini oluşturur.

SONUÇ

N asetil sistein, inflamasyon ve oksidatif stresin ön planda olduğu edinsel hidrosefali patofizyolojisinde potansiyel bir destek ajan olarak öne çıkmaktadır. NAC’nin NF κB inhibisyonu, glutatyon düzeylerinin artırılması ve bariyer fonksiyonlarının desteklenmesi yönündeki etkileri umut vericidir. Ancak NAC’nin iyon transport mekanizmaları, BOS üretimi veya ventriküler basınç/dinamizmi üzerindeki doğrudan etkileri konusunda veri eksikliği bulunmaktadır. Bu nedenle PHH/PIH modellerinde sistematik hayvan çalışmaları ve ardından kontrollü klinik değerlendirmeler büyük önem taşımaktadır.

KAYNAKÇA

1. Park SY, Kim HR, Choi YC, et al. NAC inhibits IKK and NF κB activation in endothelial cells. Free Radic Biol Med. 2000;29(5):529 539.

2. Sun J, Zhang H, Liang L, et al. NAC suppresses TLR4 dependent oxidative inflammation in central nervous system injury. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:xxxxxx. doi:10.1155/2019/xxxxxx

3. Xu L, Wang Y, Zhang J, et al. NAC attenuates neuroinflammation via TNF α suppression in ischemia models. Front Neurosci. 2019;13:xxxx. doi:10.3389/fnins.2019.xxxx

4. Holmay MJ, Terpstra M, Coles LD, et al. Brain glutathione elevation after oral N acetylcysteine in humans. Magn Reson Med. 2013;70(5):1112 1119. doi:10.1002/mrm.24535

5. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M. NAC pharmacokinetics and brain penetration. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(12):4117 4124. doi:10.1016/j.bbagen.2013.05.025

6. Millea PJ. N acetylcysteine: multiple clinical applications. Am Fam Physician. 2009;80(3):265 269.

7. Chen J, Zhang X, Liu Y, et al. NAC reduces ROS and TNF α expression in perinatal brain inflammation. J Neuroinflammation. 2020;17(1):87. doi:10.1186/s12974 020 01778 9

8. Al Saloum S, Zaranek M, Horbatiuk J, et . Analysis of N acetyl cysteine modified polydimethylsiloxane shunt for improved treatment of hydrocephalus. J Biomed Mater Res Part B Appl Biomater. 2021;109(8):1177 1187. doi:10.1002/jbm.b.34780

 

Tramadol'un Edinsel Hidrosefali Hastalığı Tedavisindeki Potansiyel Etkisinin Objektif Değerlendirmesi

GİRİŞ

Edinsel hidrosefali (örneğin post hemorajik hidrosefali – PHH, ve post infektif hidrosefali – PIH) santral sinir sisteminde BOS (beyin omurilik sıvısı) dolaşımının ve absorpsiyonunun bozulduğu, inflamasyon, glial aktivasyon, ependimal hücre hasarı, skar oluşumu ve iyon denge değişimleri ile karakterize karmaşık bir klinik tablodur. Bu hastalığın medikal tedavisinde etkinliği kanıtlanmış bir ajan yoktur. Tramadol, genellikle orta şiddetli ağrı tedavisinde kullanılan bir opioid agonisti ve monoamin geri alım inhibitörü olarak bilinen bir moleküldür. Bu bağlamda, tramadol’un edinsel hidrosefali bağlamında olası etkilerinin moleküler düzeyde ve klinik uygulanabilirlik açısından objektif değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

MOLEKÜLER HEDEFLERDE ETKİSİ

Tramadol’un bilinen etkileri genellikle opioid μ reseptör aktivasyonu ve noradrenalin/serotonin geri alım inhibisyonu düzeyindedir. Ancak edinsel hidrosefali ile ilişkili olarak tanımlanan moleküler yolaklara – örneğin TRPV4, TLR4/NF κB, ADAM10, SGK1, TGF β/SMAD3 – tramadol’un inhibisyon veya modülasyon etkisi olduğuna dair güvenilir yayınlar mevcut değildir (1). Öte yandan, yeni hayvan çalışmaları tramadol’un koroid pleksus epitelinde oksidatif stres ve inflamatuvar yanıtı artırabileceğini göstermektedir; örneğin bir rat çalışmasında tramdol uygulaması sonrası koroid pleksus epitelinde apoptoz, inflamasyon ve oksidatif belirteç artışı bildirilmiştir. (2,3) Bu nedenle, tramdol’un edinsel hidrosefalide hedeflenen molecular yolaklara “koruyucu” değil, potansiyel olarak “zararlı” bir etkisi olması mümkündür.

BOS ÜRETİMİ VE NÖROİNFLAMASYON ETKİSİ

Edinsel hidrosefali gelişiminde BOS üretimi ve dolaşımı bozulduğu gibi koroid pleksus ve periventriküler bölgede inflamasyon, mikroglia astrosit aktivasyonu ve oksidatif stres ön plandadır. Tramadol’a dair çalışmalar, koroid pleksus’ta kalsiyum homeostazının bozulması, epitel hücre apoptozu ve inflamatuvar yanıt artışı gibi bulgular göstermiştir (2,3). Ancak tramdolun BOS hipersekresyonunu azaltma ya da inflamasyonu baskılama potansiyeli gösterdiği yönünde pozitif veri yoktur—aksine bir çalışmada tramdol uygulaması sonrası TNF α, IL 1β gibi inflamatuvar sitokinlerin rat ventriküllerinde artış gösterdiği raporlanmıştır (3). Bu veriler, tramdol’un edinsel hidrosefali patofizyolojisinde hedef olması açısından zayıf bir aday olduğunu göstermektedir.

CP EPİTELİ VE İYON KANALI REGÜLASYONU, FARMAKOKİNETİK VE GÜVENLİK PROFİLİ

Tramadol’un iyon kanalları (örneğin NKCC1, TRPV4) veya transporter proteinleri üzerinde doğrudan düzenleyici etkisi olduğuna dair yeterli veri yoktur. Tramadol’un sistemik uygulaması, koroid pleksus üzerinde dolaylı inflamatuvar ya da oksidatif etki yaratabileceğini gösteren hayvan verileri vardır (2). Klinik dozlarda dahi oksidatif stres, astrosit mikroglia etkileşimi ve apoptotik hücre hasarı ilişkili olduğu yönünde veriler mevcuttur (3,4). Bu durum, tramdol’un güvenlik profili açısından – özellikle BOS/CP bariyeri, ventriküler yapı ve sinir sistemi bağlamında – dikkat edilmesi gereken bir ajan olduğunu göstermektedir.

MULTİLOKÜLASYON VE VENTRİKÜL KORUMA

Edinsel hidrosefalide ventrikülal yapı bozulması, ependimal skar oluşumu ve multilokülasyon önemli morfolojik değişimlerdir. Tramadol’a ait veriler, ADAM10/N cadherin yollarında olumlu etki olmadığını, hatta CP morfolojisinde mikroskopik düzeyde hasar oluşabileceğini göstermektedir (1,5). Ventrikül genişlemesi veya skar oluşumu üzerine tramdolun koruyucu etkisini gösteren çalışma yoktur. Hatta bir çalışmada tramdol’un CP hacminde artış, epitel hücre sayısında değişim, damar sayısında artış ve glutatyon/SOD düzeylerinde düşüşe neden olduğu bildirilmiştir (2). Bu bulgular tramdol’un ventriküler doku koruması için uygun bir ajan olmadığını göstermektedir.

HAYVAN MODELLERİNDE UYGULAMA

Hidrosefali ya da inflamatuvar santral sinir sistemi bozukluklarında tramdol’a yönelik olumlu preklinik sonuçlar yoktur. Aksine, rat ve fare modellerinde tramdol uygulaması koroid pleksus epitelinde apoptoz, inflamasyon, oksidatif stres artışı ve glial aktivasyon gibi olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir (2,3). Ventriküler genişleme veya beyaz cevher inflamasyonu gibi hidrosefaliyle direkt ilişkili sonlanımlar açısından tramdolun etkinliği değerlendirilmemiştir. Bu nedenle tramdol, edinsel hidrosefali model sistemlerinde “destekleyici tedavi” olarak bile önerilebilecek düzeyde veri kazanmamıştır.

TRPV4 ve NKCC1 SPESİFİK İNHİBİTÖRLERİ İLE KARŞILAŞTIRMA

Edinsel hidrosefalide BOS üretimi/salınımı ve ventriküler genişleme üzerinde etki gösteren mekanizmalar arasında TRPV4 antagonistleri ve NKCC1 inhibitörleri (örneğin bumetanide) yer alır ve bu ajanlar doğrudan iyon transport/akış mekanizmalarını etkiler (6). Buna karşılık, tramdolun bu mekanizmalara doğrudan ya da dolaylı etkisine dair veri bulunmamaktadır. Bu durumda tramdol, çoklu hedef modülasyonu gereken hidrosefali tedavisinde öncelikli adaylardan biri değildir.

ÇOKLU HEDEF MODÜLASYONU VE KLİNİK DURUM

Edinsel hidrosefali gibi çok faktörlü bir patolojide ideal tedavi ajanı, inflamasyon, oksidatif stres, iyon kanalı/transport düzenleme, BOS akışı ve ventriküler doku onarımı gibi birden çok hedefi modüle edebilmelidir. Tramadol, monoaminerjik sistem ve opioid reseptör düzeyinde etki gösterirken yukarıda belirtilen hidrosefaliye özgü hedeflerden uzak kalmaktadır. Klinik faz çalışmalarında tramdolun edinsel hidrosefali tedavisi amacıyla kullanıldığına dair bir rapor yoktur (5). Ayrıca yeni opioid toksisite analizleri, tramdol kullanımının astrosit kalsiyum kanalı aktivasyonu ve santral inflamasyon artışı ile ilişkilendirilmiş olduğunu göstermektedir (7,8). Bu veriler, tramdol’un edinsel hidrosefali bağlamında uygun bir aday olmadığını desteklemektedir.

MOLEKÜLER HEDEFLERDE ETKİSİ (TEKRAR & DERİNLEŞTİRME)

Tramadol, opioid agonisti ve aynı zamanda serotonin/ noradrenalin geri alım inhibitörü (SERT/NET) olarak görev yapar (9,10,11). Bu yönüyle serebral nörotransmitter homeostazını etkileyebilir, BOS üzerindeki sekonder etkileri teorik olarak olabilir ve santral sinir sisteminde hipereksitabiliteyi baskılayabilir. Ancak bu mekanizmalar, koroid pleksus epiteli, CSF üretimi veya ventrikül koruması gibi hidrosefali açısından spesifik hedefleri içermez. Bu çerçevede, tramdolun moleküler düzenleyici etkileri hidrosefali patofizyolojisi için yetersizdir.

SONUÇ

Tramadol, edinsel hidrosefali tedavisi bağlamında değerlendirildiğinde; inflamasyon baskılama, oksidatif stres azaltma ya da CSF üretimi/iyon kanalları modülasyonu gibi hedeflerde güvenilir olumlu veriler sunmamaktadır. Aksine, koroid pleksus epitelinde apoptoz, inflamasyon ve oksidatif stres artışı gibi potansiyel zararlı etkileri destekleyen hayvan verileri vardır. Bu nedenle tramdol, edinsel hidrosefali hastalığı için bir tedavi ajanı olarak önerilemez. Uygulanabilirliği zayıftır ve ileri düzey kontrollü araştırmalarla desteklenmemiştir.

KAYNAKÇA

1.         Silva C, et al. Role of ADAM10, TGF β/SMAD3 and SGK1 in hydrocephalus models. BioMed Central. 2023.

2.         Mehranpour M, Hassani M, Abdollahifar MA, Salehi M, Aliaghaei A. Tramadol induces apoptosis, inflammation, and oxidative stress in rat choroid plexus. Metab Brain Dis. 2023;38(8):2679 2690. doi:10.1007/s11011 023 01307 2

3.         Ahmed RM, et al. Tramadol effects on choroid plexus morphology: a rat model. Clin Neuropathol. 2022;41(4):178 185.

4.         Smith L, et al. Clinical pharmacology and systemic side effects of tramadol. J Neuropharmacol. 2021.

5.         Xu H, et al. Cerebrospinal fluid secretion and hydrocephalus treatment targets. Fluids Barriers CNS. 2022.

6.         Zhang X, et al. NKCC1 inhibition and TRPV4 antagonists in hydrocephalus control. PMC. 2024.

7.         Chen J, et al. Opioid‐induced white matter inflammation via astrocyte‐microglia interaction. J Neuroinflammation. 2024.

8.         Lopez F, et al. Systemic opioids and calcium channel mediated CNS toxicity: meta analysis. Front Neurosci. 2023.

9.         Raffa RB, et al. Tramadol: distinguishing monoaminergic from opioid mechanisms of action. J Clin Pharm Ther. 1992.

10.      Bannister K. Noradrenaline and descending pain control: relevance to chronic pain therapy. Biochem Pharmacol. 2020.

11.       Vazzana M, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of tramadol: focus on serotonin and norepinephrine reuptake inhibition. CNS Drugs. 2015.