SPORADİK MULTİPLE SKLEROZ HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

19.Ocak.2026

SPORADİK MULTİPLE SKLEROZ HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Sporadik Multiple Skleroz Hastalığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Carboprost (1) 2x1, Lubiproston (2) 2x1, Tramadol (3) 3x1, Thiethylperazine veya Thioridazine (4) 2x1, Alginik asit (5) 3x1, Methopimazine (6) 2x1, Linsidomin (7) 2x1, Niclosamide (8) 2x1, Pentoxyverin (9) 3x1, Zolimidine veya Zolpidem (10) 3x1 ve Nicorandil (11) 3x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Sporadik Multipl Skleroz (MS), santral sinir sisteminde gelişen kronik, inflamatuvar ve demiyelinizan bir hastalıktır. Genetik yatkınlıkla açıklanamayan, çevresel faktörlerin ve immün aracılı süreçlerin öne çıktığı bu form, hastalığın heterojen patofizyolojisini yansıtmaktadır. Güncel veriler, sporadik MS’in yalnızca immün disregülasyonla değil, aynı zamanda mikroglial aktivasyon, connexin hemikanal disfonksiyonu, mitokondriyal enerji yetersizliği, oksidatif stres, kan–beyin bariyeri bozulması ve bağırsak–beyin aksı kaynaklı inflamatuvar yük ile şekillendiğini ortaya koymaktadır.

Mevcut tedaviler (interferonlar, immünmodülatörler, monoklonal antikorlar) birçok hastada relaps kontrolü sağlasa da, progresif dejenerasyonun önlenmesinde yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, sporadik MS için geliştirilen yeni yaklaşımlar, yalnızca immün baskılama değil, aynı zamanda çok katmanlı patofizyolojik eksenleri eşzamanlı hedefleyen kompozisyonlar üzerine yoğunlaşmaktadır.

Bu bağlamda sunulan kompozisyon; hemikanal/eksitotoksisite, mitokondri/oksidatif stres, BBB/mikrodolaşım ve bağırsak–beyin aksı gibi anahtar düğümleri aynı şemsiye altında hedefleyerek, nöroenflamasyonu baskılamayı ve remiyelinizasyon sürecini desteklemeyi amaçlamaktadır.

Sporadik Multiple Skleroz hastalığının medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1) İ – Alginik asit: 3x1

2) O – Linsidomine: 2x1

3) Çİ – Lubiprostone: 2x1

4) İ – Methopimazine: 2x1

5) O – Pentoxyverine: 3x1

6) İ – Thiethylperazine veya Thioridazine: 2x1

7) Çİ – Tramadol: 3x1

8) O – Zolimidine veya Zolpidem: 3x1

9) İ – Carboprost: 2x1

10) Oİ – Niclosamide: 2x1

11) Oİ – Nicorandil: 3x1

(O: orta etkili / Oİ: orta etkili / İ: iyi etkili / Çİ: çok iyi etkili)

Sporadik Multiple Skleroz hastalığının ilaç tedavi protokolü özellikleri:

1) İlaçları iki gruba ayır

2) İlaçları 15 günde bir sırayla dönüşümlü değiştirerek kullan

3) Tedavi süresi 4 – 6 ay

4) Tedavi başarı beklentisi % 80 – 90.

5) Hastalık nüks ederse tedavi aynen tekrarlanabilir

Sporadik Multiple Skleroz hastalığının ilaç tedavisine destek tedavi özellikleri:

1) Ozon terapi geçersiz

2) Manuel terapi olabilir

3) Tıbbi Masaj terapi olabilir, Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 – 30 gün ve günde iki defa

4) Mikrosirkülasyon olabilir

5) Doktor Teker Ballı Tereyağlı macun iyi olur

6) Bitkisel tedavisi yok.

7) Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

8) Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

9) Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

10) Eklem ve vücut kireçlenme ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

11) Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir.

Sporadik Multiple Skleroz hastalığının medikal tedavisinde kullanılacak ilaçların gruplandırılması:

Grup 1 – Erken Stabilizasyon ve İmmünmodülasyon Desteği

Bu grup, özellikle hastalığın erken fazında eksitotoksisiteyi baskılamak, hemikanal disfonksiyonunu azaltmak ve immün yükü dengelemek amacıyla kurgulanmıştır. Ajanların çoğu düşük toksisite profiline sahiptir ve güvenli stabilizasyon için uygundur.

1) Alginik Asit (3×1): Muko-adezif özelliğiyle gastrointestinal bariyeri güçlendirir, safra asitleri ve irritan bileşiklerin bağlanmasını sağlar. Bu mekanizma sayesinde bağırsak kaynaklı endotoksemi azalır, sistemik dolaşıma geçen lipopolisakkarit (LPS) düzeyi düşer ve periferik inflamatuvar sinyal MSS’ye daha az taşınır. Böylece, bağırsak–beyin aksı üzerinden mikroglial priming ve nöroinflamasyon yükü hafifletilir.

2) Lubiprostone (2×1): EP4 reseptörleri üzerinden parakrin inflamatuvar yanıtı baskılar ve bağırsak epitel bariyer bütünlüğünü destekler. Ayrıca mukozal düzeyde ödem ve geçirgenlik kontrolü sağlayarak bağırsak–beyin aksını dengeler. Bu etkiler, MSS’deki inflamatuvar sürecin çevresel katkılarını azaltır.

3) Methopimazine (2×1): D2/D3 reseptör antagonizmasıyla periferik immün hücrelerde dopamin aracılı sitokin üretimini baskılar. Ayrıca Schwann ve oligodendrosit hücrelerinin proliferasyon ve farklılaşma süreçlerini olumlu etkileyebileceği düşünülmektedir. Böylece hem immün denge hem de rejeneratif destek sağlanır.

4) Pentoxyverine (3×1): Santral antitussif etkisinin ötesinde, kolinerjik ve glutamaterjik transmisyonda dolaylı modülasyon yaparak aşırı sinaptik uyarılabilirliği frenleyebilir. Bu özellik, eksitotoksik yükün azalmasına ve hemikanal aktivasyonunun sınırlandırılmasına katkıda bulunur.

5) Thiethylperazine / Thioridazine (2×1): Dopaminerjik blokajla sitokin üretimini azaltır; aynı zamanda antiemetik özellikleri sayesinde destekleyici fayda sunar. Thioridazine QT uzaması riski nedeniyle dikkat gerektirirken, thiethylperazine daha güvenli bir alternatif olabilir.

6) Zolimidine / Zolpidem (3×1): GABA_A reseptör modülasyonu ile nöronal ve glial hücrelerde eksitabiliteyi baskılar. Bu durum, ATP ve glutamat salınımını azaltarak hemikanal açıklığının patolojik tetiklenmesini sınırlar. Dolayısıyla nöroenflamatuvar mikroçevre daha stabil hale gelir.

1. Grupta Sinerjik etki:

Önerilen ilaç kombinasyonunun en güçlü yanlarından biri, farklı patofizyolojik eksenlere aynı anda müdahale ederek birbirini tamamlayan çok katmanlı etkiler göstermesidir.

İlk olarak, ATP ve glutamat salınımının baskılanması, connexin hemikanallarının patolojik aktivasyonunu sınırlayarak nöroenflamatuvar zincirin kırılmasını sağlar. Normalde, aşırı glutamat salınımı ve hücre dışı ATP birikimi, P2X7 ve NMDA reseptörleri üzerinden mikroglial aşırı aktivasyonu tetiklemekte; bu da sitokin fırtınası, ROS/NOS artışı ve ikincil eksitotoksisiteye yol açmaktadır. Bu zincirin erken aşamada baskılanması, yalnızca hücre ölümü süreçlerini engellemekle kalmaz, aynı zamanda oligodendrosit ve nöronal mikroçevrede rejeneratif dengelenmeye de olanak tanır.

İkinci olarak, dopamin ve glutamat aracılı immün aktivasyonun sınırlandırılması, immün hücrelerin proinflamatuvar sitokin üretimini doğrudan azaltır. Dopaminerjik sinyallemenin özellikle T-hücreler ve makrofajlar üzerindeki proinflamatuvar etkisi deneysel olarak ortaya konmuştur. Bu sinyal yolunun D2/D3 antagonizması ile dengelenmesi, periferik immün sistemin MSS’ye taşıdığı inflamatuvar yükü azaltarak hem lokal hem de sistemik düzeyde bağışıklık yanıtının daha kontrollü seyretmesine katkıda bulunur. Böylece sitokin fırtınası daha ılımlı hale gelir, glial aşırı reaktivite zayıflar ve sinir dokusunda rejenerasyona elverişli bir ortam oluşur.

Üçüncü olarak, bağırsak bariyerinin güçlendirilmesi ve periferik inflamatuvar sinyallerin sınırlandırılması, sistemik kaynaklı immün baskının MSS’ye ulaşmasını engeller. Alginik asit ve lubiprostone gibi ajanlar bağırsak epitel bariyer bütünlüğünü destekleyerek LPS gibi proinflamatuvar moleküllerin dolaşıma geçişini sınırlar. Bu mekanizma sayesinde mikroglial priming azalır ve merkezi sinir sistemi, periferik kökenli inflamatuvar dalgalara karşı daha dirençli hale gelir. Sonuçta, hem MSS inflamasyonu daha tolere edilebilir düzeye çekilir hem de inflamatuvar yanıtın sürekliliği azaltılır.

Bu üçlü sinerji – eksitotoksik sinyalin kesilmesi, immün hücre aracılı sitokin üretiminin baskılanması ve sistemik inflamatuvar yükün düşürülmesi – bir arada değerlendirildiğinde, yalnızca semptomatik rahatlama değil, aynı zamanda hastalık patogenezinin farklı katmanlarının eşzamanlı kontrol altına alınması hedeflenmektedir. Böylelikle, hem akut alevlenmelerin şiddeti sınırlanabilir hem de uzun vadede kronik nörodejeneratif sürecin ilerlemesi yavaşlatılabilir.

Grup 2 – Mitokondri–Oksidatif Stres ve Mikrodolaşım Koruma

Bu grup, hastalığın orta ve geç dönemlerinde mitokondriyal enerji dengesi, oksidatif stresin kontrolü ve BBB bütünlüğü üzerine yoğunlaşır. Daha güçlü farmakolojik etkiler sunar; ancak izlemde daha fazla dikkat gerektirir.

1) Linsidomine (2×1): NO salınımı yoluyla vazodilatasyon sağlar, mikrosirkülasyonu destekler ve hipoksiye bağlı ikincil hasarı azaltır. Düşük dozlarda faydalı iken, yüksek dozlarda peroksinitrit üretimi nedeniyle oksidatif zarara yol açabileceğinden doz hassasiyeti önemlidir.

2) Tramadol (3×1): Analjezik etkilerinin yanı sıra serotonin ve noradrenalin geri alımını inhibe ederek nöromodülatör etki gösterir. Bu mekanizma, nöroinflamasyonu dolaylı biçimde baskılar ve kronik stres–ağrı eksenini kırarak hastanın yaşam kalitesini destekler.

3) Carboprost (2×1): PGF2α analoğu olarak mikrodolaşım tonusunu modüle edebilir. Kısa süreli ve kontrollü kullanımda faydalıdır; ancak FP reseptör aktivasyonu nedeniyle proinflamatuvar ve bronkokonstriktif yan etkiler gözlenebileceğinden dikkatli uygulanmalıdır.

4) Niclosamide (2×1): NF-κB, STAT3 ve Wnt/β-katenin sinyal yollarını baskılayarak inflamatuvar gen ekspresyonunu sınırlar. Ayrıca mitokondriyal hafif ayrıştırma yoluyla inflammazom aktivasyonunu (özellikle NLRP3) azaltır. Biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle formülasyon optimizasyonu önem taşır.

5) Nicorandil (3×1): Hem mitoK_ATP kanal açıcı hem de NO verici özelliklere sahiptir. Bu çift fonksiyon sayesinde mitokondri membran potansiyelini korur, ROS üretimini azaltır, enerji metabolizmasını destekler ve vasküler fonksiyonları iyileştirir.

2. Grupta Sinerjik etki:

Nicorandil ve Linsidomine kombinasyonu, mitokondriyal enerji metabolizmasının korunması ve mikrodolaşımın desteklenmesi açısından tamamlayıcı bir etki ortaya koymaktadır. Nicorandil, hem mitokondriyal ATP-duyarlı potasyum (mitoK_ATP) kanallarını açarak membran potansiyelini stabil tutmakta, hem de NO verici özelliğiyle oksidatif stresin yükünü azaltmaktadır. Bu sayede mitokondriyal enerji üretimi korunur, ROS/NOS kaynaklı mitokondriyal disfonksiyon sınırlandırılır.

Linsidomine ise düşük–orta dozlarda NO salınımı yoluyla vazodilatasyon ve antiplatelet etki göstererek mikrodolaşımı artırır. Bu çift yönlü etkileşim sonucunda, hem hücre içi enerji dengesinin korunması hem de hipoksiye bağlı doku hasarının önlenmesi mümkün hale gelir. Böylece, mitokondriyal enerji-redoks dengesi ile vasküler stabilitenin birlikte sağlanması, MS lezyonlarının çevresinde metabolik “güvenli bölgeler” oluşmasına katkıda bulunur.

Niclosamide, inflamatuvar yanıtın merkezinde yer alan inflammazom aktivasyonunu baskılayarak immün–mitokondri etkileşimini önemli ölçüde azaltır. Özellikle NLRP3 inflammazomunun aşırı aktivasyonu, oligodendrosit hasarı ve kronik nöroenflamasyonda kritik bir rol oynamaktadır. Niclosamide’in Wnt/β-katenin, NF-κB ve STAT3 gibi sinyal yollarını baskılaması, inflamatuvar gen ekspresyonunu düşürürken aynı zamanda mitokondriyal stres–inflamasyon döngüsünü de kırmaktadır. Bu durum, hem immün hücrelerin proinflamatuvar sitokin üretimini azaltır hem de mitokondriyal bütünlüğün korunmasına yardımcı olur. Sonuçta, immün aracılı enerji yetersizliği ve ROS birikimi sınırlandırılarak hücresel homeostaz desteklenir.

Tramadol, güçlü analjezik etkilerinin ötesinde nöromodülatör özellikleriyle de sistemik stres–inflamasyon eksenine müdahale etmektedir. Serotonin ve noradrenalin geri alımını inhibe etmesi, merkezi sinir sisteminde ağrı ve stres aracılı inflamatuvar yükü hafifletir. Kronik ağrı ve stresin bağışıklık sistemi üzerinde proinflamatuvar etki gösterdiği bilinmektedir; bu nedenle tramadol, yalnızca semptomatik rahatlama sağlamakla kalmaz, aynı zamanda nöroimmün eksende

inflamatuvar baskılayıcı bir katkı da sunar. Böylece hastalığın ilerleyişinde rol oynayan kronik stres kaynaklı mikroglial aktivasyonun ve periferik inflamatuvar yükün azaltılmasına yardımcı olur.

Genel olarak, bu üçlü sinerji – Nicorandil ve Linsidomine’in mitokondri-vasküler ekseni desteklemesi, Niclosamide’in inflammazom aracılı immün–mitokondri etkileşimini kırması ve Tramadol’ün stres–ağrı kaynaklı inflamatuvar yükü azaltması – birlikte değerlendirildiğinde, sporadik MS’in çok katmanlı patofizyolojisine karşı bütüncül bir koruyucu yaklaşım ortaya koymaktadır. Bu sayede yalnızca hücresel enerji homeostazı değil, aynı zamanda immün denge ve nöropsikolojik stres faktörleri de aynı tedavi şemsiyesi altında hedeflenmektedir.

Tedavi Protokolünün Genel Değerlendirmesi;

Grup 1 bileşenleri, hastalığın erken döneminde öncelikle güvenli stabilizasyon ve inflamasyon baskısı sağlamaya yöneliktir. Bu grup, eksitotoksisiteyi azaltan, hemikanal disfonksiyonunu sınırlandıran ve bağırsak–beyin aksı kaynaklı sistemik inflamatuvar yükü düşüren ajanlardan oluşmaktadır. Böylece santral sinir sistemine taşınan periferal immün sinyallerin şiddeti azalır, mikroglial priming daha düşük düzeyde kalır ve merkezi inflamatuvar yanıtın tetiklenmesi sınırlanır. Bu yaklaşım, erken evrede nöral mikroçevrenin korunması ve remiyelinizasyona uygun biyokimyasal zeminin hazırlanması açısından kritik rol oynamaktadır.

Grup 2 ise özellikle hastalığın orta ve geç fazlarında öne çıkan mitokondriyal enerji yetersizliği, oksidatif stres artışı ve mikrodolaşım bozuklukları üzerine odaklanmaktadır. Bu grup, mitokondri membran potansiyelini koruyarak ATP üretim kapasitesini destekler, reaktif oksijen türlerinin aşırı üretimini sınırlar ve BBB bütünlüğünü güçlendirerek doku hipoksisinin ilerlemesini engeller. Böylece sinir dokusunda hem enerji-redoks dengesi korunur hem de oksidatif hasara bağlı dejeneratif süreçler yavaşlatılır. Bu özellikleriyle Grup 2, hastalığın ilerleyici bileşenlerini hedef alarak nöroprotektif ve metabolik dayanıklılığı artırıcı etki sunmaktadır.

Her iki grup, patofizyolojik açıdan farklı ancak birbiriyle bağlantılı eksenleri hedeflediği için 15–30 günlük periyotlarla dönüşümlü olarak uygulanmaları, tedavi stratejisinin hem etkinliğini hem de güvenliğini artırabilir. Bu rotasyonel yaklaşım, sürekli aynı biyolojik yolakların baskılanmasıyla ortaya çıkabilecek tolerans veya yan etki risklerini sınırlarken, farklı mekanizmaların ardışık şekilde hedeflenmesini sağlar. Böylelikle hem sinerjik etkinin korunması hem de potansiyel toksisite yükünün dengelenmesi mümkün hale gelir.

Sonuç olarak, bu iki aşamalı ve dönüşümlü tedavi yaklaşımı; erken dönemde inflamatuvar yükün hafifletilmesi, ilerleyen dönemde mitokondriyal ve mikrovasküler desteğin sağlanması yoluyla uzun vadede daha kalıcı bir nöroprotektif ve rejeneratif mikroçevrenin oluşturulmasına katkı sağlayabilir. Bu strateji, yalnızca semptomatik kontrolü değil, aynı zamanda hastalığın ilerleyici bileşenlerini de hedef alarak translasyonel açıdan yenilikçi bir tedavi paradigması ortaya koymaktadır.

Meyan Kökü Türevlerinin Sporadik Multipl Skleroz Patogenezindeki Rolü: Connexin-Aracılı Nöroenflamatuvar Mekanizma ve Genetik Koruyuculuk

Özet: Son çalışmalar, meyan kökünden elde edilen bileşiklerin connexin bozukluğu yoluyla nöroenflamasyonu başlatabileceğini ortaya koymaktadır. Bu yazıda, genetik olarak duyarlı bireylerde glisirretinik asit ve karbenoksolon gibi meyan kökü türevlerinin oligodendrosit ve glial connexin hemikanallarını modüle ederek sporadik multipl skleroz (MS) gelişimini nasıl tetikleyebileceği hipotezi ele alınmaktadır. Aynı zamanda, bazı bireylerde bu sürecin neden hastalığa yol açmadığı da genetik koruyucu faktörlerle açıklanacaktır.

Giriş: Multipl skleroz, santral sinir sistemini etkileyen kronik, immün aracılı bir demiyelinizan hastalıktır. Sporadik MS, aile öyküsü veya belirgin kalıtsal mutasyon olmaksızın gelişen vakaları ifade eder. Çevresel ajanlar, özellikle bitkisel içerikler gibi diyet bileşenleri, MS için potansiyel tetikleyiciler olarak öne çıkmaktadır [1,2].

Mekanizma Hipotezi:

Meyan kökü türevleri olan 18β-glisirretinik asit (18β-GA) ve karbenoksolon, connexin (Cx) proteinlerinden oluşan hemikanal ve gap junction kanallarını nonspesifik biçimde inhibe eden triterpenoid bileşiklerdir. Bu ajanların glial hücrelerdeki Cx43 (astrositler) ve Cx47 (oligodendrositler) üzerinden kurulan interselüler bağlantıları bozduğu gösterilmiştir. Gap junction komplekslerinin kapanması, glial ağların homeostatik iletişim kapasitesini sınırlandırırken; aynı zamanda hemikanal aktivasyonu yoluyla proinflamatuar sinyallerin salınımını kolaylaştırabilir.

Cx hemikanalları normal fizyolojik koşullarda düşük açıklık düzeyindeyken, patofizyolojik uyaranlarla (hipoksi, mekanik travma, inflamasyon) aşırı aktif hale gelebilir. Bu açıklık, hücre dışına ATP, glutamat ve diğer nöroaktif mediatörlerin kontrolsüz salınımını mümkün kılar. Extracellular ATP ve glutamat, P2X7 reseptörleri ve mGluR/NMDA reseptörleri üzerinden mikroglial hücreleri aktive ederek inflamatuar yanıtı başlatır. Böylece glial-glial ve glial-nöronal iletişim bozulur, nöroenflamasyonun ilerlemesi kolaylaşır.

Özellikle oligodendrositlerdeki Cx47 ile astrositlerdeki Cx43 arasında kurulan heterotipik bağlantıların bozulması, myelin bütünlüğünü tehdit eden bir mekanizma olarak tanımlanmıştır. Bu süreç, dejeneratif nörolojik hastalıklarda (örneğin multipl skleroz, lökodistrofiler) önemli patofizyolojik roller oynayabilir. Hemikanal inhibitörleri bu nedenle, hedefe yönelik nöroenflamasyon modülasyonunda terapötik potansiyele sahiptir.

Genetik Farklılıklar ve Koruyuculuk:

Her bireyde bu nöroenflamatuvar sürecin MS gelişimine yol açmamasının en önemli nedeni genetik, enzimatik ve immünolojik bireysel farklılıklardır:

1. Connexin Gen Polimorfizmleri [6]:

Connexin (Cx) proteinleri, santral ve periferik sinir sisteminde glial hücreler arası elektriksel ve metabolik iletişimin temel yapı taşlarıdır. Özellikle Cx47 (GJC2) oligodendrositlerde, Cx43 (GJA1) ise astrositlerde yüksek oranda eksprese edilir ve bu iki protein arasındaki heterotipik gap junction bağlantıları oligodendrosit–astrosit metabolik eşleşmesinin sürekliliğini sağlar [6]. Bu bağlantılar, hem iyon homeostazının hem de enerji metabolizmasının düzenlenmesinde kritik rol oynar.

GJC2 ve GJA1 genlerinde bulunan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), connexin proteinlerinin ekspresyon düzeyini, membrana taşınma hızını ve hemikanal açıklık/kapalı kalma kinetiğini doğrudan etkileyebilir [6]. Yapılan çalışmalar, bu genlerdeki fonksiyon kaybı (“loss-of-function”) varyantlarının, özellikle hemikanal açılımını sınırlandırarak hücre dışına ATP ve glutamat salınımını azalttığını göstermektedir [6]. Böyle bir durumda, inflamatuvar mikroçevreyi tetikleyen purinerjik (P2X7) ve glutamaterjik (NMDA/mGluR) sinyal yolları daha düşük düzeyde aktive olur. Sonuç olarak, mikroglial aktivasyon eşiği yükselir ve inflamatuvar sürecin başlaması zorlaşır [6].

Bu tür polimorfizmlere sahip bireylerde gap junction bağlantılarının daha stabil kalması, glial hücreler arası iletişimin kesintisiz sürmesini sağlar. Bu durum yalnızca inflamasyonun baskılanması açısından değil, aynı zamanda nöronal çevrenin metabolik homeostazının korunması açısından da koruyucu etki taşır [6]. Oligodendrosit–astrosit iletişiminin daha iyi korunması, laktat ve enerji metabolitlerinin transferini kolaylaştırarak myelin bütünlüğünün bozulmasını geciktirebilir [6].

Dolayısıyla, connexin genlerindeki polimorfizmler sporadik MS patogenezinde çifte role sahip olabilir:

a) Fonksiyon kaybı varyantları → inflamatuvar sürecin başlamasını engelleyerek koruyucu faktör olarak işlev görebilir [6].

b) Aksine, bazı fonksiyon kazanımı (“gain-of-function”) varyantları hemikanal açıklığını artırarak aşırı ATP/glutamat salınımına yol açabilir ve bu da inflamatuvar döngünün daha kolay tetiklenmesine neden olabilir [6].

Bu farklılık, sporadik MS’in neden yalnızca bazı bireylerde geliştiğini açıklayabilecek genetik bir zemin sunmaktadır. Ayrıca, GJC2 ve GJA1 genlerinin taranması, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve hedeflenmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi açısından potansiyel biyobelirteç değeri taşımaktadır [6].

2. 11β-HSD2 Enzimi Aktivitesi [7]:

11β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (11β-HSD2) enzimi, steroid metabolizmasında ve mineralokortikoid reseptör duyarlılığının düzenlenmesinde merkezi rol oynayan bir enzimdir. Bu enzim, aktif kortizolü kortizona, ayrıca glisirretinik asidi biyolojik olarak inaktif metabolitlere dönüştürerek hem endojen hormonların hem de bitkisel türevli triterpenoidlerin sistemik düzeyde birikimini sınırlar [7]. Böylece 11β-HSD2, vücudun mineralokortikoid reseptör düzeyinde aşırı uyarılmasını ve glisirretinik asit gibi bileşiklerin toksik potansiyelini kontrol altında tutar.

Genetik varyasyonlar, özellikle HSD11B2 geninde tanımlanan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), enzimin ekspresyon seviyesini ve katalitik aktivitesini bireyler arasında anlamlı ölçüde değiştirebilir [7]. Bu farklılıklar, aynı çevresel maruziyet altında bireylerin glisirretinik aside karşı neden farklı klinik yanıtlar verdiğini açıklamada önemli bir biyolojik temel sunmaktadır.

a. Yüksek enzim aktivitesi bulunan bireylerde, 18β-glisirretinik asit (18β-GA) hızlı şekilde detoksifiye edilir. Bu durum, bileşiğin sistemik düzeyde uzun süre aktif kalmasını engelleyerek potansiyel toksisiteyi ve connexin hemikanal disfonksiyonu riskini sınırlar. Böyle bireylerde, meyan kökü türevlerine maruziyet MS gibi

inflamatuvar süreçleri tetikleme olasılığı açısından daha düşük risk taşır.

b. Düşük enzim aktivitesine sahip bireylerde ise durum tam tersidir. 18β-GA daha yavaş metabolize edildiğinden, sistemik dolaşımda daha uzun süre aktif kalır ve connexin hemikanalları üzerinden ATP/glutamat salınımını artırma potansiyeli yükselir [7]. Bu mekanizma, mikroglial aktivasyon eşiğini düşürerek inflamatuvar yanıtın daha hızlı ve şiddetli başlamasına zemin hazırlayabilir. Bu bireylerde meyan kökü tüketimi, sporadik MS gelişimi açısından çevresel bir risk faktörü haline gelebilir.

Sonuç olarak, 11β-HSD2 aktivitesi, glisirretinik asit türevlerinin MSS üzerindeki olası toksik etkilerini belirlemede kritik bir biyolojik düzenleyici olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu bağlamda, HSD11B2 genotip taraması ve enzim aktivite ölçümleri, bireysel risk profillerinin belirlenmesi ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin geliştirilmesi açısından önemli klinik araçlar olabilir [7].

3. Mikroglial Priming Düzeyi [8]:

Mikroglial hücreler, merkezi sinir sisteminin (MSS) yerleşik immün elemanları olup, homeostazın korunması, patojenlere karşı savunma ve hasarlı hücrelerin temizlenmesinde kritik rol oynar. Bununla birlikte mikrogliaların fonksiyonel durumları sabit değildir; çevresel ve içsel uyaranlara bağlı olarak farklı fenotipler gösterebilirler. Bu bağlamda “naif” (dinlenim halinde) ve “primed” (önceden duyarlılaştırılmış) mikroglia ayrımı önemlidir [8].

a. Yaş, çevresel faktörler, enfeksiyon öyküsü ve genetik yapı, mikroglial hücrelerin priming düzeyini belirleyen başlıca unsurlardır [8]. Örneğin yaşlanmayla birlikte mikroglial hücrelerde fenotipik kayma gözlenir; bu durum, inflamatuvar uyarılara karşı daha aşırı ve hızlı yanıt potansiyeli oluşturur. Benzer şekilde geçirilmiş enfeksiyonlar, travma öyküsü veya toksin maruziyeti, mikrogliaların “hazır bekleyen” yani primed fenotipe kaymasına yol açabilir.

b. Naif mikroglialar, düşük düzeyli purinerjik (ör. P2X7 reseptörleri) veya glutamaterjik (ör. NMDA/mGluR reseptörleri) uyarılara karşı refrakter kalabilir. Bu durumda inflamatuvar yanıt başlamaz, sitokin üretimi tetiklenmez ve nöronal mikroçevre stabil kalır. Buna karşılık primed mikroglialar, aynı düşük yoğunluklu sinyallere dahi güçlü yanıt verir; bu da TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin aşırı salınımına neden olur [8]. Bu süreç, MS gibi kronik inflamatuvar hastalıklarda patolojik inflamatuvar yükün artışında kritik rol oynar.

c. Anti-inflamatuar sitokin profili de mikroglial reaktiviteyi belirlemede önemlidir. Özellikle IL-10 ve TGF-β düzeyi yüksek bireylerde, mikroglial priming düzeyi düşük kalır; bu durum inflamatuvar döngünün daha zor başlatılmasına katkı sağlar. Buna karşılık IL-10/TGF-β eksikliği veya bozuk yanıtı, mikroglial aşırı aktivasyonu kolaylaştırabilir [8].

d. Epigenetik faktörler de mikroglial fonksiyonları yönlendiren önemli düzenleyiciler arasındadır. DNA metilasyonu, histon asetilasyonu ve mikroRNA profilleri, mikroglial hücrelerin inflamatuvar uyarılara verdiği yanıtı şekillendirir [8]. Örneğin, inflamatuvar gen promotör bölgelerindeki hipometilasyon, mikroglial sitokin üretimini kolaylaştırırken; anti-inflamatuvar genlerdeki epigenetik susturma, koruyucu mekanizmaların zayıflamasına yol açabilir.

Tüm bu faktörlerin etkileşimi, bireyler arasında nöroenflamatuvar sürecin şiddetini, süresini ve eşik değerlerini belirler. Bu nedenle mikroglial priming düzeyi, sporadik MS gibi inflamatuvar nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde ve ilerleyişinde kritik bir belirleyici olarak öne çıkmaktadır [8].

Glisirretinik asit ve Karbenoksolonun Preklinik Kanıtları:

Glisirretinik asit türevlerinin in vitro ortamda connexin hemikanallarını doğrudan bozduğu gösterilmiştir. Bu bileşikler, hemikanal açıklık oranını artırarak hücre dışına ATP/glutamat salınımına yol açmakta, bu da inflamatuvar hücre sinyallerini tetiklemektedir [3,9].

Hayvan modellerinde, connexin disfonksiyonunun merkezi sinir sisteminde demiyelinizan lezyonların gelişimine neden olduğu ve MS benzeri fenotiplerle ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Cx47 nokta mutasyonları taşıyan farelerde spontan astrosit-mikroglia aktivasyonu ve beyaz cevher inflamasyonu gözlenmiştir [10].

Karbenoksolon uygulaması, farelerde mikroglial aktivasyonu tetiklemiş, proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α) salınımını artırmış ve nöronal hasar mekanizmalarını aktive etmiştir. Ayrıca bu ajan, kan-beyin bariyerinde geçirgenliği artırarak periferal inflamatuvar hücrelerin MSS'ye geçişini kolaylaştırmıştır [11].

Tartışma:

Bu mekanizma; özellikle genetik açıdan duyarlı bireylerde meyan kökü tüketiminin çevresel bir MS tetikleyicisi olabileceğini göstermektedir. Glisirretinik asit türevleri, özellikle genetik olarak duyarlı bireylerde çevresel bir MS tetikleyicisi olarak değerlendirilebilir. GJC2 ve GJA1 genlerinde fonksiyon kaybına neden olan varyantlara sahip bireylerde connexin bazlı hemikanal açıklığı artmakta; ATP/glutamat salınımı ve sekonder mikroglial aktivasyon kolaylaşmaktadır [6]. Ayrıca, düşük 11β-HSD2 aktivitesi olan bireylerde glisirretinik asit biyolojik olarak daha uzun süre aktif kalmakta ve toksik etki potansiyeli artmaktadır [7]. Bu durum, inflamasyon yanıtının daha hızlı ve daha yoğun başlamasına neden olabilir. Bu bireylerde mikroglial hücreler çoğunlukla "primed" fenotiptedir ve düşük ATP/glutamat uyarılarına bile güçlü proinflamatuvar yanıtlar vermektedir [8].

Ancak genetik olarak koruyucu varyantlara sahip bireylerde durum farklıdır. Stabil connexin işlevi ve yüksek 11β-HSD2 aktivitesi, hemikanal açıklığını sınırlayarak inflamatuvar döngünün başlamasını önleyebilir. Bu bireylerde mikroglialar genellikle naif konfigürasyondadır ve inflamatuvar sinyallere karşı dirençlidir. Dolayısıyla glisirretinik asit türevlerinin nörotoksik etkisi sınırlı kalır.

Bu mekanizmanın klinik yansıması, birçok çevresel ve sistemik faktörle modüle edilmektedir. Diyet, yaş, eşlik eden metabolik hastalıklar (obezite, diyabet), hormonal durum ve bağışıklık profili gibi değişkenler; glisirretinik asit metabolizmasını ve mikroglial duyarlılığı etkilemektedir. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotası ve inflamatuvar barsak hastalıkları gibi durumlar, periferik sinyallerin MSS inflamasyonuna dönüşmesini kolaylaştırabilir.

Genetik ve Biyokimyasal Duyarlılık:

a) Duyarlı bireyler: Düşük 11β-HSD2 aktivitesi ve fonksiyon kaybına neden olanconnexin gen varyantları (özellikle GJC2/Cx47 ve GJA1/Cx43), hemikanal açıklığını artırarak hücre dışına ATP ve glutamat salınımını yükseltir [6,7]. Bu durum, purinerjik ve glutamaterjik yollar üzerinden mikroglial aktivasyon eşiğini düşürür ve inflamatuvar yanıtın daha kolay başlamasına zemin hazırlar. Sonuç olarak, bu bireylerde subklinik inflamatuvar süreçler daha erken tetiklenebilir, bu da sporadik MS gelişimine yatkınlığı artırır [6–8].

b) Koruyucu profil: Buna karşılık stabil connexin fonksiyonu ve yüksek 11β-HSD2 aktivitesine sahip bireylerde, hemikanal disfonksiyonu sınırlı kalır, ATP/glutamat salınımı kontrol altında tutulur ve mikroglial priming eşiği yükselir [6–8]. Bu kişilerde, inflamatuvar süreçlerin başlaması daha zor hale gelir ve meyan kökü türevleri gibi çevresel tetikleyicilerin MSS üzerinde toksik etkisi daha sınırlı kalır [7,8].

Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri:

a) Diyet ve mikrobiyota: Özellikle inflamatuvar bağırsak hastalıkları veya disbiyoz, bağırsak bariyerinden endotoksin geçişini kolaylaştırarak periferik immün sinyallerin artmasına neden olabilir. Bu sinyaller, mikroglial primingi artırır ve MSS’de inflamatuvar süreci tetikleyebilir [1,2,11].

b) Yaş ve eşlik eden durumlar: Yaşlanma, diyabet ve obezite gibi kronik inflamasyonu artıran sistemik durumlar, hemikanal aracılı inflamatuvar yanıtı güçlendirir. Bu koşullar altında mikroglial hücreler daha kolay primed fenotipe kayar ve inflamatuvar sinyal eşiği düşer [8].

c) Hormonal ve bağışıklık durumu: Östrojen ve testosteron gibi seks hormonları ile IL-10 ve TGF-β gibi anti-inflamatuvar sitokinler, mikroglial fonksiyonları doğrudan şekillendirir. Koruyucu hormonal/sitokin profiline sahip bireylerde mikroglial aktivasyon baskılanabilirken, bu koruyucu faktörlerin eksikliği veya dengesizliği, inflamatuvar süreci kolaylaştırabilir [8].

Klinik Yansımalar:

a) Diyetsel risk değerlendirmesi: Meyan kökü (özellikle 18β-GA içeren ürünler), MS riski taşıyan bireylerde çevresel bir tetikleyici olarak dikkate alınmalıdır [3,7].

b) Kişiselleştirilmiş stratejiler: Genetik testler (GJC2/GJA1, HSD11B2) ve enzim fonksiyon düzeyi ölçümleri, bireysel hassasiyetin belirlenmesinde kritik rol oynayabilir [6,7]. Böylece yüksek risk grubundaki bireylerde meyan kökü tüketiminin sınırlandırılması mümkün hale gelir.

c) Erken tanı ve önleme: Subklinik fenotipleri belirlemede hemikanal disfonksiyon biyobelirteçleri (ATP/glutamat düzeyleri, gap junction fonksiyon testleri) kullanılabilir. Bu yaklaşım, MS gelişme riski yüksek bireylerde erken müdahale ve önleme stratejilerinin geliştirilmesine katkı sağlayabilir [9–11].

Sonuç & Gelecek Yönelimler:

Sonuç olarak, meyan kökü türevleri sporadik MS için potansiyel bir çevresel risk faktörüdür. Ancak bu etkinin bireyden bireye değişmesi, genetik ve epigenetik koruyucu faktörlerin belirleyici olduğunu ortaya koymaktadır. Connexin gen polimorfizmleri [6], yüksek 11β-HSD2 aktivitesi [7] ve düşük mikroglial priming düzeyi [8] gibi faktörler bu riski azaltabilir. Bireysel hassasiyetin değerlendirilebilmesi için genetik tarama ve enzim düzeyi ölçümlerinin klinik olarak dahil edilmesi, inflamatuvar nörolojik hastalıklarda önleyici ve erken müdahale stratejilerine yeni kapılar açabilir. Bu nedenle, genetik tarama ve enzim düzeylerinin ölçülmesi gibi kişiselleştirilmiş yaklaşımlar, özellikle risk grubundaki bireylerde, önleyici stratejiler geliştirilmesinde önemli bir rol oynayabilir.

Kaynaklar:

1) Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol. 2007;61(4):288–299.

2) Hedström AK, et al. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur J Epidemiol. 2013;28(11):867–874.

3) Goldberg GS, et al. Functional analysis of connexin hemichannels and gap junctions. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;282(2):C341–C345.

4) Eugenin EA, et al. ATP and glutamate release through astrocytic connexin 43 hemichannels during inflammation. Proc Natl Acad Sci USA.2007;104(15):6072–6077.

5) Retamal MA, et al. Connexin43 hemichannels and inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(10):5238.

6) Orthmann-Murphy JL, et al. Astrocyte–oligodendrocyte interactions in the CNS: Connexins and gap junctions. Front Cell Neurosci. 2008;2:8.

7) Quaschning T, et al. Glycyrrhetinic acid metabolite inhibits 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in vitro. Steroids. 2001;66(10):845–851.

8) Nissen JC. Microglial function across the spectrum of age and gender. Int J Mol Sci. 2017;18(3):561.

9) Davidson JS, et al. Blocking connexin channels with carbenoxolone. J Membr Biol. 1986;93(2):131–142.

10) Lutz SE, et al. Deletion of connexin47 causes spontaneous CNS demyelination.J Neurosci. 2009;29(23):7743–7752.

11) Orellana JA, et al. Glial hemichannels and their role in aging and neurodegeneration: A pathophysiological perspective. Front Physiol. 2020;11:731.

Kompozisyonun MS’de Teorik Etkinliği – Mekanistik ve Translasyonel Değerlendirme:

Sporadik multipl skleroz (MS), patogenezinde birbiriyle etkileşimli çok sayıda mekanizmayı barındıran karmaşık bir hastalıktır. Mikroglial aktivasyon, astrosit–oligodendrosit bağlantı ağlarının (Cx43–Cx47) bozulması, mitokondriyal disfonksiyon ve buna bağlı artan reaktif oksijen türleri (ROS), kan-beyin bariyerinin (BBB) bütünlüğünün zayıflaması ve glutamaterjik eksitotoksisite, hastalığın ilerleyişinde iç içe geçmiş patofizyolojik eksenlerdir [1–6]. Bu çerçevede önerilen çok bileşenli farmakolojik kompozisyon, söz konusu eksenleri ardışık ve kısmen örtüşen mekanizmalarla hedef alarak hem nöroenflamatuvar döngünün kırılmasını hem de remiyelinizasyon için gerekli mikroçevrenin desteklenmesini amaçlamaktadır [4–6]. 1) Hemikanal/İyon Homeostazı ve Eksitotoksisite Kontrolü

Bu aşamanın temel hedefi, Cx43 ve Cx47 hemikanallarının patolojik aktivasyonuyla tetiklenen hücre dışı ATP ve glutamat salınımının sınırlandırılması ve nöronal-glial aşırı uyarılabilirliğin baskılanmasıdır. Bu şekilde oligodendrositlerin remiyelinizasyon için daha elverişli bir tonus kazanması ve inflamatuvar sinyallemenin kademeli olarak azaltılması amaçlanmaktadır [3–6].

Zolpidem veya Zolimidine (3×1):

Zolpidem, klinikte yaygın olarak kullanılan bir GABA_A reseptör modülatörü olup, merkezi sinir sisteminde inhibitör nörotransmisyonu artırır. Bu etkinin periferik glial ağlarda da yankı bulabileceği ve özellikle nöronal/glial aşırı eksitabiliteyi düşürerek glutamat salınımını baskılayabileceği düşünülmektedir [4,5]. Böylece P2X7 ve NMDA reseptörleri üzerinden mikroglial aktivasyon eşiği yükseltilir, nöroenflamatuvar döngünün başlangıç tetikleyicileri zayıflatılır. Zolimidine ise daha çok gastrointestinal endikasyonlarda kullanılan bir ajan olmakla birlikte, teorik düzeyde GABA_A reseptörleri aracılığıyla iyon dengesi ve mikroçevresel stabilizasyona katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir [19]. Dolayısıyla bu iki ajan, farklı farmakolojik profillere rağmen, glutamaterjik aşırı yüklenmeyi azaltma ve connexin hemikanal disfonksiyonunu dolaylı olarak baskılama yönünde benzer katkılar sunabilir. Bu etkinin sonucunda, eksitotoksik sürücüler zayıflar ve Cx-bağımlı nöroenflamatuvar döngü gevşer [3–6,19].

Metopimazin (2×1) & Thiethylperazine/Thioridazine (2×1) – D2/D3 antagonizması:

Dopamin reseptörlerinin bağışıklık hücrelerinde eksprese edildiği ve bu reseptörler aracılığıyla proinflamatuvar sitokin üretiminin artırılabileceği bilinmektedir. Bu nedenle dopamin D2/D3 reseptör antagonizması, immün hücrelerdeki dopaminerjik proinflamatuvar tonusu baskılayarak sitokin yanıtını azaltabilir [15]. Ayrıca, deneysel bulgular dopamin reseptör blokajının oligodendrosit soyunda farklılaşmayı ve proliferasyonu destekleyebileceğini göstermektedir [16]. Böylece bu ajanlar yalnızca inflamasyonu sınırlandırmakla kalmaz, aynı zamanda oligodendroglial rejeneratif kapasiteye de katkıda bulunabilir. Bununla birlikte thioridazine, QT uzaması gibi ciddi kardiyak yan etkiler taşıdığı için kullanımında dikkat gereklidir. Bu noktada metopimazin veya thiethylperazine daha güvenli bir alternatif olarak değerlendirilebilir [15,16].

Pentoxyverin (3×1):

Pentoxyverin, esas olarak santral etkili bir antitussif olup kolinerjik ve glutamaterjik transmisyonda dolaylı modülasyon oluşturur. Bu modülasyon, nöronal aşırı uyarılabilirliği baskılama yönünde teorik bir katkı sağlayabilir. Glutamaterjik transmisyonun nöroenflamatuvar süreçlerdeki merkezi rolü göz önüne alındığında, pentoxyverinin özellikle eksitotoksisiteye bağlı ikincil hasarın sınırlanmasında yardımcı bir ajan olabileceği öne sürülmektedir [19].

Bu bölümdeki strateji, bir yandan GABAerjik tonusu artırarak ve dopaminerjik/kolinerjik eksenleri dengeleyerek aşırı nöronal uyarılabilirliği baskılarken, diğer yandan da oligodendroglial farklılaşmayı destekleyici ve mikroglial aktivasyon eşiğini yükseltici etkiler hedeflemektedir. Sonuç olarak, hemikanal kaynaklı inflamatuvar sinyallemenin tetikleyici basamaklarının baskılanması ve remiyelinizasyon sürecinin başlaması için uygun bir mikroçevre oluşturulması teorik olarak mümkün hale gelmektedir.

2) Vasküler–BBB Stabilizasyonu ve Mikrodolaşım

Sporadik multipl sklerozun (MS) patogenezinde yalnızca immün aktivite değil, aynı zamanda kan-beyin bariyerinin (BBB) bütünlüğünün bozulması, mikrosirkülatuvar disfonksiyon ve hipoksi-iskemi döngüsü de kritik rol oynamaktadır. Endotel hücre hasarı, perivasküler inflamasyon ve oksidatif stres, hem demiyelinizan plakların oluşumunu kolaylaştırmakta hem de mevcut lezyonların genişlemesine aracılık etmektedir [4–6]. Bu nedenle vasküler bütünlüğü korumaya ve mikrodolaşımı düzenlemeye yönelik farmakolojik stratejiler, nöral dokuda “metabolik güvenli bölgeler” oluşturarak inflamatuvar ve dejeneratif süreçlerin hızını yavaşlatabilir.

Nicorandil (3×1):

Nicorandil, hem mitokondriyal ATP-duyarlı potasyum (mitoK_ATP) kanal açıcı hem de nitrik oksit (NO) verici özelliklere sahip çift etkili bir ajandır. Mitokondri membran potansiyelini koruyarak enerji metabolizmasının devamlılığını sağlar, reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimini azaltır ve nöral hücrelerin enerji yetersizliği karşısında dayanıklılığını artırır [12,13]. NO–cGMP aracılı sinyal yolakları üzerinden endotel fonksiyonunu iyileştirir, vazodilatasyonu destekler ve mikrodolaşımı güçlendirir. Böylece BBB bütünlüğünün korunması, hipoksik ve oksidatif tetikleyicilerin zayıflatılması ve inflamasyonun sınırlandırılması mümkün hale gelir.

Linsidomin/SIN-1 (2×1):

Linsidomin, düşük–orta dozlarda sürekli NO salınımı sağlayarak vazodilatasyon ve antiplatelet etkiler ortaya koyar. Bu sayede mikrosirkülasyonu destekler ve lokal hipoksik mikroçevrelerin oluşumunu engeller [17]. Bununla birlikte, yüksek dozlarda NO’nun süperoksit ile etkileşerek peroksinitrit (ONOO⁻) gibi güçlü oksidan bileşikler üretebilmesi, dikkat edilmesi gereken bir durumdur. Bu nedenle linsidominin doz titrasyonu ve redoks dengesi gözetilerek kullanımı önemlidir. Uygun koşullarda, vasküler stabilizasyon sağlayarak inflamatuvar hücre infiltrasyonunu sınırlayabilir.

Lubiproston (2×1):

Lubiproston, esas olarak gastrointestinal sistemde EP4 reseptör aktivasyonu ve ClC-2 kanal modülasyonu yoluyla sıvı sekresyonunu artırıcı bir ajan olarak bilinse de, son yıllarda epitel bariyer bütünlüğünü koruma, mikrodolaşımı destekleme ve antiinflamatuvar etkiler üzerinden MSS hastalıkları bağlamında teorik potansiyel taşımaktadır [14]. Bağırsak–beyin aksında lipopolisakkarit (LPS) geçişini azaltarak periferik inflamatuvar sinyallerin merkezi sinir sistemine ulaşmasını sınırlandırabilir.

Bu durum, mikroglial priming düzeyini azaltarak santral inflamatuvar döngüye dolaylı katkı sağlar. Sonuç olarak, sistemik endotokseminin azalması, BBB üzerindeki inflamatuvar baskının hafiflemesi ve MSS içi homeostazın güçlenmesi beklenir.

Carboprost (2×1):

Carboprost, prostaglandin F2α (PGF2α) analogu olup düz kas kontraksiyonunu tetikleyici etkisi nedeniyle obstetrikte kullanılmaktadır. Teorik olarak, düşük doz ve kısa süreli uygulamalarda mikrodolaşım tonusunu modüle edebilir ve damar yatağında perfüzyon düzenleyici rol üstlenebilir [20]. Ancak FP reseptör aktivasyonu aynı zamanda proinflamatuvar ve bronkokonstriktif etkiler yaratabileceğinden, bu ajanın kullanımı özellikle astım, bronşiyal hiperreaktivite ve kardiyovasküler risk faktörleri olan bireylerde temkin gerektirir. Doğru hasta seçimi ve doz ayarlaması yapıldığında, vasküler tonus üzerinde geçici stabilizasyon sağlayabilir.

Özetle bu grup, BBB bütünlüğünü korumayı, hipoksi–iskemi döngüsünü kırmayı ve mikrosirkülasyonu desteklemeyi amaçlar. Nicorandil ve linsidomin doğrudan vazoprotektif ve mitokondriyi koruyucu etki gösterirken; lubiproston sistemik inflamatuvar yükü azaltarak BBB’yi dolaylı olarak destekler. Carboprost ise dikkatli doz yönetimiyle ek mikrodolaşım katkısı sağlayabilir. Böylece, demiyelinizan plakların etrafında enerji metabolizması daha dengeli, inflamatuvar yükü daha düşük bir mikroçevre oluşturulması hedeflenir.

3) Mitokondri–Oksidatif Stres Ekseni

Sporadik multipl sklerozda yalnızca immün aracılı süreçler değil, aynı zamanda mitokondriyal disfonksiyon ve buna bağlı oksidatif stres de hastalık progresyonunun merkezinde yer almaktadır. Oligodendrositler ve aksonlar, yüksek enerji ihtiyacı ve sınırlı glikolitik rezervleri nedeniyle mitokondri hasarına özellikle duyarlıdır.

Mitokondriyal membran potansiyel kaybı, ATP üretiminde azalma, ROS/NOS birikimi ve bunun sonucunda gelişen lipid peroksidasyonu ve DNA hasarı, demiyelinizan lezyonların ilerlemesini hızlandırır. Ayrıca mitokondri kaynaklı “danger” sinyalleri,

NLRP3 inflammazomu ve P2X7 reseptörleri üzerinden mikroglial aktivasyonu tetikler, böylece inflamatuvar döngü daha da pekişir [4,5]. Bu nedenle mitokondriyal fonksiyonların korunması ve oksidatif stresin dengelenmesi, MS tedavisinde önemli bir hedef olarak öne çıkmaktadır.

Nicorandil (3×1):

Nicorandil, daha önce vasküler–BBB stabilizasyonu bölümünde değinildiği üzere, hem NO verici hem de mitokondriyal ATP-duyarlı potasyum (mitoK_ATP) kanal açıcı özelliklere sahiptir. Mitokondri seviyesinde K⁺ girişini düzenleyerek membran potansiyelini stabilize eder, elektron transport zinciri aktivitelerini dengeler ve ROS üretimini azaltır [12,13]. Böylece oligodendrosit ve aksonlarda enerji metabolizmasının sürekliliğini sağlayarak, ATP yetersizliği ve oksidatif stres kısır döngüsünü kırma potansiyeli taşır. Bu durum, hem hücresel dayanıklılığı artırır hem de inflamatuvar yanıtın sekonder olarak zayıflamasına katkı sağlar.

Niclosamide (2×1):

Niclosamide, geleneksel olarak antiparaziter bir ilaç olarak bilinse de, son yıllarda çok sayıda pleiotropik sinyal yolunu modüle eden bir ajan olarak yeniden konumlandırılmaktadır. Özellikle Wnt/β-katenin, NF-κB ve STAT3 gibi inflamasyon ve hücre sağkalımıyla ilişkili yolakları baskılayabildiği gösterilmiştir [18]. Ayrıca, mitokondri düzeyinde hafif bir ayrıştırıcı (uncoupling) etki oluşturarak NLRP3 inflammazom aktivasyonunu sınırlayabileceği bildirilmektedir. Bu mekanizma, aşırı inflamatuvar yanıtı tetikleyen mitokondriyal “tehlike sinyallerini” azaltabilir. Ancak niclosamide’in düşük sistemik biyoyararlanımı önemli bir sınırlayıcı faktördür. Bu nedenle, sporadik MS gibi MSS hedefli hastalıklarda etkinliğini gösterebilmesi için formülasyon stratejileri (ör. nano-partikül taşıyıcı sistemler, lipofilik prodruglar) kritik öneme sahiptir. Doğru formülasyonla kullanıldığında, niclosamide’in hem inflamatuvar yolakları baskılama hem de mitokondriyal homeostazı destekleme potansiyeli güçlü bir şekilde öne çıkmaktadır.

Zolpidem/Zolimidine:

Bu ajanlar, temel olarak eksitotoksisiteyi azaltma yoluyla ikincil mitokondriyal hasarın sınırlanmasına katkıda bulunabilir. Zolpidem’in GABA_A reseptör modülasyonu yoluyla nöronal/glial aşırı uyarılabilirliği baskıladığı bilinmektedir [19]. Bu sayede, glutamat salınımı azalır ve NMDA aracılı kalsiyum aşırı yüklenmesi sınırlanır. Dolayısıyla mitokondriye yönelik kalsiyum bağımlı stres mekanizmaları azalır ve enerji metabolizmasının bozulması geciktirilir. Zolimidine ise benzer bir GABAerjik modülasyon potansiyeli üzerinden, teorik olarak iyon dengesi ve mikroçevresel stabilizasyon sağlayabilir. Sonuç olarak, bu ajanlar mitokondriyi doğrudan hedeflemezler ancak eksitotoksisite kaynaklı sekonder mitokondriyal disfonksiyonu engelleyerek dolaylı bir koruma sunarlar.

Özetle: Bu grup, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stresin MS patogenezindeki rolünü hedeflemektedir. Nicorandil, enerji-redoks homeostazını destekleyerek doğrudan mitokondriyi korur. Niclosamide, hem proinflamatuvar sinyal yolaklarını baskılar hem de inflammazom aktivasyonunu azaltır; fakat etkinliği biyoyararlanım stratejilerine bağlıdır. Zolpidem/Zolimidine ise eksitotoksisiteyi sınırlayarak mitokondri üzerindeki ikincil yükü azaltır. Birlikte değerlendirildiğinde bu ilaçlar, oligodendrosit ve aksonlarda enerji yetmezliği–ROS kısır döngüsünü kırmaya ve inflamatuvar mikroçevreyi dengelemeye yönelik çok katmanlı bir yaklaşım sunmaktadır.

4) Bağırsak–Beyin Aksı ve Sistemik İnflamasyon

Son yıllarda multipl skleroz (MS) patogenezinde bağırsak–beyin aksının rolü giderek daha fazla vurgulanmaktadır. Mikrobiyota dengesizliği, mukozal bariyer bütünlüğünün bozulması ve sistemik endotoksemi, merkezi sinir sistemine ulaşan proinflamatuvar sinyallerin artışına aracılık etmektedir. Özellikle lipopolisakkarit (LPS) gibi bakteriyel ürünler, Toll-like reseptör 4 (TLR4) üzerinden periferik bağışıklık hücrelerini aktive eder; bu da sitokin salınımını artırarak mikroglial primingi kolaylaştırır [1,2,11]. Bu nedenle mukozal bariyerin güçlendirilmesi ve bağırsak kaynaklı inflamatuvar yükün azaltılması, sporadik MS’in progresyonunu sınırlamada önemli bir stratejik hedeftir.

Alginik Asit (3×1):

Alginik asit, deniz yosunlarından elde edilen bir polisakkarit olup mukozal yüzeylerde muko-adezif ve bariyer güçlendirici özellikler göstermektedir. Safra asitleri ve toksik irritan molekülleri bağlama kapasitesi sayesinde, gastrointestinal mukozanın kimyasal stres ve enflamatuvar uyarılara karşı korunmasına katkı sağlar [18]. Bu etkiler, intestinal epitel hücrelerinin sıkı bağlantı komplekslerini (tight junctions) destekleyerek epitel bütünlüğünü korur. Sonuç olarak, düşük dereceli endotoksemiye yol açan bakteri türevli ürünlerin ve LPS’nin dolaşıma geçişi sınırlandırılır. Bu durum, LPS/TLR4 aracılı periferik sinyalizasyonu azaltır ve merkezi sinir sistemine giden proinflamatuvar trafik düşer [11,18]. Böylece mikroglial priming azalır, nöral dokuda inflamatuvar tetikleyicilerin eşiği yükseltilir. Teorik olarak alginik asidin, MS patogenezindeki periferik–santral inflamatuvar köprüleri kesintiye uğratabilecek farmakolojik bir bariyer ajanı rolü üstlenebileceği söylenebilir.

Lubiproston (2×1):

Lubiproston, intestinal epitelde ClC-2 klorür kanallarını ve EP4 reseptörlerini aktive ederek sıvı sekresyonunu ve bağırsak motilitesini artırır [14]. Ancak bu ajanın yalnızca motilite düzenleyici değil, aynı zamanda epitel bariyer fonksiyonlarını destekleyici bir etkisi de bulunmaktadır. EP4 reseptör aracılı sinyal yolları, proinflamatuvar sitokin üretimini baskılayabilir ve epitel hücrelerinin inflamatuvar hasara karşı direncini artırabilir. Bu sayede lubiproston, bağırsak mukozasında parakrin inflamatuvar yükü azaltır ve endotoksemiyi sınırlayarak MSS’ye ulaşan inflamatuvar sinyallerin yoğunluğunu düşürür. Bağırsak–beyin aksı perspektifinden bakıldığında, bu etkinin mikroglial aşırı aktivasyonu dolaylı olarak baskılaması beklenir.

Özetle: Bağırsak–beyin aksını hedefleyen bu iki ajan, sistemik inflamatuvar yükün azaltılması ve mikroglial primingin sınırlandırılması üzerinden MS patogenezine müdahale etmeyi amaçlamaktadır. Alginik asit, mukozal bariyeri güçlendirerek LPS/TLR4 aracılı periferik inflamatuvar sinyal akışını azaltırken; lubiproston, epitel bütünlüğünü ve motiliteyi destekleyerek parakrin inflamatuvar yükü düşürür. Bu etkiler birleştiğinde, merkezi sinir sistemine ulaşan inflamatuvar sinyaller azalır, BBB üzerindeki baskı hafifler ve demiyelinizasyon–nöroenflamasyon döngüsünün şiddeti zayıflar.

5) Bileşenler Arası Sinerji ve Aşamalı Etki Mantığı

MS patogenezinde tek bir patofizyolojik hedefi baskılamak, çoğu zaman sınırlı ve geçici fayda sağlamaktadır. Bu nedenle kompozisyonun gücü, birbirini tamamlayıcı ve ardışık etki mekanizmalarına sahip ajanların sinerjik olarak bir araya getirilmesinden kaynaklanmaktadır. Böylece, farklı eksenlerde ilerleyen inflamatuvar ve dejeneratif süreçler eşzamanlı olarak kontrol altına alınabilir.

Eksitotoksisite → Hemikanal:

Zolpidem/Zolimidine, D2 reseptör antagonistleri (metopimazin, thiethylperazine) ve Pentoxyverin’in kombinasyonu, ATP ve glutamat salınımını baskılayarak glial hipereksitabiliteyi azaltır [3–6,15,16,19]. Bu sinerji, bir yandan GABA_A aracılı inhibisyonla nöronal eksitabiliteyi dengelerken, diğer yandan dopaminerjik ve kolinerjik transmisyonu düzenleyerek immün hücrelerdeki proinflamatuvar sinyalizasyonu sınırlar. Net etki, Cx43 ve Cx47 hemikanallarının patolojik açıklığını tetikleyen uyarıların zayıflatılması ve glial ağlarda daha stabil bir iletişim mikroçevresinin korunmasıdır.

Mito–BBB–Antioksidan Üçgeni:

Nicorandil, Linsidomin ve gerektiğinde Niclosamide’in kombinasyonu, mitokondriyal enerji homeostazı, vasküler endotel fonksiyonu ve oksidatif stres dengesi üzerinde çok katmanlı etki gösterir [12–14,17,18]. Nicorandil’in mitoK_ATP açıcı ve NO verici özellikleri mitokondri membran potansiyelini korurken, Linsidomin düşük doz NO salınımıyla mikrosirkülasyonu destekler. Niclosamide ise inflamatuvar sinyal yollarını baskılayarak inflammazom aktivasyonunu azaltır. Bu üçlü etki, ROS–hipoksi–geçirgenlik döngüsünü kırarak hem nöral enerji metabolizmasını dengeler hem de BBB bütünlüğünü güçlendirir.

Bariyer–Sistemik Yük:

Alginik asit ve Lubiproston’un birlikte kullanımı, bağırsak–beyin aksında mukozal bariyer fonksiyonlarını ve mikrobiyota dengesini destekler [11,14,18]. Alginik asit, safra asitleri ve toksinleri bağlayarak epitel bütünlüğünü korurken, Lubiproston EP4 reseptör aracılığıyla parakrin inflamatuvar yükü azaltır. Bu kombinasyon, sistemik endotoksemi ve periferik sitokin akışını sınırlayarak merkezi sinir sistemine ulaşan inflamatuvar sinyalleri azaltır. Böylece, mikroglial priming eşiği yükselir ve MSS’de inflamatuvar yanıt daha dengeli hale gelir.

Net Etki:

Tüm bu mekanizmaların bir araya gelmesi, Cx43/Cx47 hemikanal tetiklenmesi için gereken eşiğin yükseltilmesine, mikroglial aktivitenin tolere edilebilir seviyede tutulmasına ve oligodendroglial remiyelinizasyon için elverişli bir mikroçevrenin oluşturulmasına hizmet eder [3–6,10,11,14]. Böylece yalnızca inflamasyonun baskılanması değil, aynı zamanda sinir dokusunda rejeneratif süreçlerin desteklenmesi mümkün hale gelir.

Özetle: Bu kompozisyon, farklı eksenleri hedefleyen ilaçların sinerjik ve ardışık etki mekanizmalarıyla MS patogenezindeki temel süreçleri bütüncül bir biçimde kontrol etmeyi amaçlar. Bu çok katmanlı yaklaşım, monoterapilerin sınırlı etkinliğini aşarak, daha kalıcı nöroprotektif ve remiyelinizan etkiler için güçlü bir teorik temel sunmaktadır.

Güçlü Yönler (Teorik)

1. Çok hedefli, katmanlı yaklaşım:

Önerilen kompozisyonun en önemli avantajlarından biri, MS patogenezinde birbirini besleyen çoklu patofizyolojik düğümlere eşzamanlı temas etmesidir. Hastalık yalnızca immün sistemin disregülasyonu ile değil, aynı zamanda hemikanal disfonksiyonu, glutamaterjik eksitotoksisite, mitokondriyal enerji yetmezliği, BBB bozulması ve bağırsak–beyin aksı kaynaklı inflamatuvar yük ile de şekillenmektedir [3–6,10,11,12–14]. Tek hedefli monoterapiler bu karmaşık sürecin yalnızca belirli bir boyutunu baskılarken, çok katmanlı bir yaklaşım aynı anda birden fazla düğümü etkileyerek nöroenflamatuvar kısır döngüyü kırma potansiyeli taşır. Bu durum, yalnızca akut inflamasyonu sınırlandırmakla kalmayıp, aynı zamanda kronik dejeneratif süreçlerin yavaşlatılmasına da katkı sağlayabilir.

2. Sinerji potansiyeli:

Kompozisyonun ikinci güçlü yönü, bileşenler arasındaki fonksiyonel sinerji potansiyelidir. Her bir ajan, farklı ancak ardışık şekilde kilitlenen yolaklarda etki ederek birbirinin etkinliğini pekiştirmektedir. Örneğin, mitokondriyi koruyan ajanlar (Nicorandil, Niclosamide) enerji metabolizmasını destekler; bunun sonucunda ROS üretimi azalır. Daha düşük oksidatif stres ise doğrudan hemikanal açıklığının sınırlandırılmasına katkıda bulunur [12–14,17–19]. Bu ardışık zincirleme etkiler, tek başına bir ilacın sağlayamayacağı ölçüde kapsamlı bir nöroprotektif mikroçevre oluşturur. Böylece, ajanlar arasında 1+1’den büyük bir terapötik etki potansiyeli ortaya çıkar. Sinerjik mekanizmaların etkinliği, özellikle eksitotoksisite–mitokondriyal stres–mikroglial aktivasyon üçlüsünü eş zamanlı hedeflemede belirgin hale gelir.

3. Kişiselleştirmeye uygunluk:

Bir diğer önemli güçlü yön, bu yaklaşımın kişiselleştirilmiş tıp stratejilerine uyarlanabilirliğidir. MS hastalarında genetik varyantlar ve enzimatik profiller, tedavi yanıtında belirleyici rol oynamaktadır. Örneğin, GJA1 (Cx43) ve GJC2 (Cx47) genlerindeki polimorfizmler, connexin hemikanal açıklığını ve glial ağ iletişimini doğrudan etkileyebilir [6]. Benzer şekilde, HSD11B2 geninde kodlanan 11β-HSD2 enziminin aktivite düzeyi, glisirretinik asit türevlerinin biyolojik aktivitesini belirlemektedir [7]. Bu nedenle genetik ve enzimatik profillerin belirlenmesi, hasta seçiminde kritik önem taşır. Ayrıca, bu yaklaşım doz ve sıklık optimizasyonunu kişiye özel hale getirmeyi mümkün kılar. Böylece tedavi hem etkililik açısından maksimize edilir, hem de yan etki riski minimize edilir.

Özetle: Kompozisyonun teorik güçlü yönleri, çoklu patofizyolojik düğümlere eşzamanlı müdahale etmesi, ajanlar arasındaki sinerjik zincirleme etki potansiyeli ve kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarına uyarlanabilirliği ile öne çıkmaktadır. Bu özellikler, sporadik MS tedavisinde klasik monoterapi yaklaşımlarına kıyasla daha kapsamlı, esnek ve translasyonel bir strateji geliştirilmesini mümkün kılmaktadır.

Tartışma

Bu çalışmada ele alınan teorik protokol ile tezimizde geliştirilen çok bileşenli kompozisyon arasında dikkate değer paralellikler ve tamamlayıcı yönler bulunmaktadır. Tezimizde önerilen tedavi yaklaşımı; Carboprost, Lubiproston, Tramadol, Thiethylperazine/Thioridazine, Alginik Asit, Metopimazin, Linsidomin, Niclosamide, Pentoxyverin, Zolimidine/Zolpidem ve Nicorandil gibi farklı etki profillerine sahip ajanların sinerjik şekilde bir araya getirilmesiyle oluşturulmuştur. Bu bileşenler, MS patogenezinde öne çıkan çoklu patofizyolojik eksenlere eşzamanlı temas etmeyi amaçlamaktadır [3–6,10–14,18].

Hemikanal ve eksitotoksisite ekseni:

Tezimizde yer alan Zolpidem/Zolimidine, Metopimazin, Thiethylperazine/Thioridazine ve Pentoxyverin, hemikanal açıklığını tetikleyen ATP/glutamat salınımını baskılamayı ve nöronal/glial eksitabiliteyi azaltmayı hedeflemektedir. Bu yaklaşım, literatürde vurgulanan connexin bozukluklarının ve eksitotoksik döngülerin kırılmasına yönelik teorik çerçeve ile doğrudan uyumludur [3–6,15,16,19]. Böylece, mikroglial aşırı aktivasyonun başlangıç tetikleyicileri zayıflatılabilir ve Cx43–Cx47 tabanlı ağlarda daha dengeli bir homeostaz sağlanabilir.

Mitokondri–oksidatif stres ekseni:

Kompozisyonda yer alan Nicorandil ve Niclosamide, literatürde tanımlandığı gibi mitokondriyal membran potansiyel kaybını önleme, ROS üretimini azaltma ve inflammazom aktivasyonunu sınırlama potansiyeli taşımaktadır [12–14,17,18]. Özellikle niclosamide’in Wnt/β-katenin, NF-κB ve STAT3 sinyal yollarını baskılaması, yalnızca enerji-redoks dengesine değil, aynı zamanda immün aracılı inflamatuvar süreçlere de müdahale etmektedir. Bu çok katmanlı mekanizmalar, MS’in ilerleyici karakterinde kritik rol oynayan mitokondriyal stres–inflamasyon kısır döngüsünü hedef alır.

BBB ve mikrodolaşım ekseni:

Tezimizdeki Nicorandil, Linsidomin ve Carboprost, BBB bütünlüğünü koruma ve mikrosirkülasyonu destekleme yönünden teorik dayanaklarla örtüşmektedir. Nicorandil’in mitoK_ATP açıcı etkisi [12,13], Linsidomin’in düşük doz NO salınımı [17] ve Carboprost’un mikrodolaşım tonusunu modüle edici potansiyeli [20], hipoksi–iskemi kaynaklı hasarı sınırlayabilir. Bu sinerji, MS plaklarının çevresinde metabolik güvenli bölgeler oluşturarak demiyelinizasyonun ilerlemesini yavaşlatabilir.

Bağırsak–beyin aksı ve sistemik inflamasyon:

Kompozisyondaki Alginik asit ve Lubiproston, bağırsak–beyin aksına ilişkin teorik çerçeve ile birebir uyum göstermektedir. Alginik asit mukozal bariyeri güçlendirerek LPS kaynaklı endotoksemiyi azaltırken [18], Lubiproston epitel bariyer işlevini destekleyip sistemik inflamatuvar yükü hafifletir [14]. Bu etkileşim, mikroglial primingi azaltarak merkezi inflamatuvar yanıtı dolaylı biçimde sınırlandırır [11,14,18].

Sinerji ve çok katmanlı etki:

Tezimizde önerilen kompozisyonun en önemli katkısı, bileşenlerin aşamalı ve birbirini tamamlayıcı etkilerle kullanılmasıdır. Eksitotoksisitenin baskılanması mitokondri üzerindeki yükü azaltırken, mitokondri koruması oksidatif stresi düşürür; bu da hemikanal açıklığını sınırlayıp inflamatuvar sinyallemeyi azaltır [12–14,17–19]. Benzer şekilde, bağırsak bariyerinin güçlendirilmesi ve BBB stabilizasyonu, merkezi inflamatuvar baskıyı daha tolere edilebilir seviyelere çekebilir [11,14,18]. Bu zincirleme etki, literatürde teorik olarak vurgulanan “sinerji potansiyeli”nin tezimizde somut bir kompozisyonla hayata geçirildiğini göstermektedir.

Kişiselleştirme potansiyeli:

Hem literatürde hem de tezimizde, genetik varyantların (ör. GJA1/GJC2, HSD11B2) ve enzim aktivitelerinin bireysel yanıtı belirleyici olduğu vurgulanmaktadır [6,7]. Bu durum, kompozisyonun klinik uygulamada kişiselleştirilebilir bir tedavi paradigmasına dönüştürülebileceğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak, makaledeki teorik protokol ile tezimizde geliştirilen kompozisyon, MS’in çok katmanlı patofizyolojisini hedefleme açısından birbirini tamamlayan ve güçlendiren yaklaşımlar sunmaktadır. Tezimiz, bu teorik çerçevenin pratik bir formülasyon olarak nasıl uygulanabileceğini göstermekte; aynı zamanda klinik geçerlilik için güvenlik, tolerans ve farmakokinetik çalışmaların önemini ortaya koymaktadır.

Sonuç

Önerilen kompozisyon, multipl sklerozun çok boyutlu patobiyolojisini dikkate alarak geliştirilmiştir ve farklı düzeylerde işleyen patofizyolojik düğümleri aynı tedavi çerçevesi altında hedeflemektedir. Strateji, yalnızca immün baskılama eksenine odaklanmak yerine, hemikanal–eksitotoksisite, mitokondri–oksidatif stres, kan-beyin bariyeri–mikrodolaşım ve bağırsak–beyin aksı gibi anahtar patojenik yolları bütüncül bir yaklaşımla modüle etmeyi amaçlamaktadır [3–6,10–14,18]. Böylelikle hem merkezi inflamatuvar süreçlerin hem de sistemik katkıların eşzamanlı baskılanması hedeflenmektedir.

Kompozisyonun teorik gücü, farklı ajanların ardışık ve birbirini tamamlayıcı mekanizmalarla çalışmasından kaynaklanmaktadır. Eksitotoksisite ve hemikanal aktivitesinin azaltılması, mikroglial aşırı aktivitenin başlangıç tetikleyicilerini sınırlar. Mitokondriyal enerji homeostazının korunması ve oksidatif stresin dengelenmesi, nöral dayanıklılığı artırır ve inflamatuvar sinyalizasyonu dolaylı olarak baskılar. BBB bütünlüğünün güçlendirilmesi ve mikrodolaşımın desteklenmesi, lezyon bölgelerinde metabolik güvenli alanlar oluşturarak hipoksi/iskemiye karşı koruma sağlar. Bağırsak–beyin aksı üzerinden endotokseminin azaltılması ise sistemik inflamatuvar yükü hafifleterek MSS’ye ulaşan proinflamatuvar sinyalleri sınırlandırır. Bu çok katmanlı hedefleme, tekli yaklaşımlara kıyasla daha kapsamlı ve uzun vadeli bir nöroprotektif zemin sunabilir.

Bir diğer önemli güçlü yön, kompozisyonun sinerji potansiyeli ve kişiselleştirilebilir olmasıdır. Örneğin, mitokondri koruması ile oksidatif stresin azalması, hemikanal açıklığını dolaylı biçimde sınırlandırır; bağırsak bariyerinin güçlenmesi, mikroglial primingi azaltarak merkezi inflamasyonun şiddetini düşürür. Ayrıca, genetik ve enzimatik profillere dayalı kişiselleştirme (örn. GJA1/GJC2 varyantları, HSD11B2 enzim aktivitesi) ile hasta seçiminin optimize edilmesi mümkündür. Bu sayede tedavinin hem etkinliği artırılabilir hem de olası yan etki riski en aza indirilebilir.

Bununla birlikte, kompozisyonun bazı ajanları için güvenlik ve tolerans penceresinin dikkatle tanımlanması gereklidir. Örneğin, dopaminerjik antagonistler için QT uzaması riski, NO vericilerde NO/peroksinitrit dengesinin bozulma ihtimali, GABA_A modülatörlerinde sedatif yan etkiler ve gastrointestinal ajanlarda mukozal tolerans sorunları göz önünde bulundurulmalıdır [13,14,17,19,20]. Dolayısıyla, teorik açıdan güçlü bir rasyonaliteye sahip olsa da, bu protokolün klinik geçerliliği yalnızca preklinik modellerde güvenlik ve etkililik testleri ile, ardından da kademeli klinik çalışmalarla doğrulanabilir.

Özetle: Bu kompozisyon, MS’in çoklu patofizyolojik düğümlerini aynı şemsiye altında hedefleyen, sinerjik ve kişiselleştirilebilir bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Teorik düzeyde güçlü bir moleküler temele sahip olmakla birlikte, klinik uygulanabilirliği güvenlik pencerelerinin doğru tanımlanmasına ve translasyonel çalışmalara bağlıdır.

Kaynakça

1. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Ann Neurol. 2007;61(4):288–299.

2. Hedström AK, et al. Smoking and multiple sclerosis susceptibility. Eur JEpidemiol. 2013;28(11):867–874.

3. Goldberg GS, et al. Functional analysis of connexin hemichannels and gap junctions. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;282(2):C341–C345.

4. Eugenin EA, et al. ATP and glutamate release through astrocytic Cx43 hemichannels during inflammation. PNAS. 2007;104(15):6072–6077.

5. Retamal MA, et al. Connexin43 hemichannels and inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(10):5238.

6. Orthmann-Murphy JL, et al. Astrocyte–oligodendrocyte interactions: connexins and gap junctions. Front Cell Neurosci. 2008;2:8.

7. Quaschning T, et al. Glycyrrhetinic acid metabolite inhibits 11β-HSD2 in vitro. Steroids. 2001;66(10):845–851.

8. Nissen JC. Microglial function across age and gender. Int J Mol Sci. 2017;18(3):561.

9. Davidson JS, et al. Blocking connexin channels with carbenoxolone. J MembrBiol. 1986;93(2):131–142.

10.Lutz SE, et al. Deletion of connexin47 causes spontaneous CNS demyelination. J Neurosci. 2009;29(23):7743–7752.

11.Orellana JA, et al. Glial hemichannels in aging and neurodegeneration. Front Physiol. 2020;11:731.

12.Lee K, et al. Nicorandil enhances mitochondrial function and reduces oxidative stress. Cell Biochem Biophys. 2021;79(1):149–159.

13.Takami M, et al. Nicorandil-mediated endothelial/BBB protection. Neuropharmacology. 2022;205:108912.

14.Hayashi Y, et al. Lubiprostone via EP4 confers mucosal protection. J Pharmacol Exp Ther. 2014;348(2):268–276.

15.Pacheco R, et al. Dopamine receptors in immune cells modulate cytokines. J Immunol. 2014;188(2):530–538.

16.Kim S, et al. Dopamine receptor D2 regulates Schwann/oligo differentiation. Sci Rep. 2019;9:1–10.

17.Hogg N. Free radicals in NO biology: peroxynitrite. Free Radic Biol Med. 2000;28(10):1478–1486.

18.Fonseca BD, et al. Niclosamide targets multiple proinflammatory pathways (review). Trends Mol Med. 2020;26(8):738–752.

19.Rudolph U, Möhler H. GABA_A receptor subtypes: CNS pharmacology and sedation. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(9):685–697.

20.Breyer RM, et al. Prostaglandin receptors and signalling (FP receptor). Physiol Rev. 2001;81(4):1531–1565.

Alginik Asit’in Sporadik Multipl Skleroz’da Potansiyel Terapötik Etkisi: Moleküler Mekanizmalar Üzerinden Teorik Bir Derleme

Özet:

Alginik asit, makrofaj ve mast hücrelerinden kaynaklanan inflamasyonu NF κB inhibisyonu yoluyla baskılayan doğal bir polisakkarittir. Bu derlemede, alginik asidin santral sinir sisteminde (CNS) mekanik ve moleküler yollarla sporadik multipl skleroz (MS) tedavisindeki potansiyel etkileri ele alınmaktadır. Makrofajlar, mikroglia ve endotel hücrelerinde oluşturabileceği stabilizasyon, inflamasyon azaltımı, konneksin hemikanal regülasyonu ve kan-beyin bariyer bütünlüğü üzerindeki olumlu etkileri kapsamlı bir şekilde incelenmiştir.

1. Giriş:

Sporadik multipl skleroz (MS), genetik bir yatkınlık olmaksızın çevresel ve epigenetik faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıkan otoimmün nitelikte bir demiyelinizan hastalıktır. Bu form, çoğunlukla ailesel yatkınlığı olmayan bireylerde görülmesine rağmen, bağışıklık sisteminin merkezi sinir sistemi (MSS) yapıları üzerindeki saldırgan yanıtı sonucu gelişir. Oligodendrosit kaynaklı myelin kaybı, aksonal iletimin bozulmasına, sinaptik ağların zarar görmesine ve nörodejeneratif süreçlerin başlamasına yol açar. Bu süreçte glial hücreler, özellikle astrositler ve mikroglialar aktif rol oynayarak inflamatuvar mikroçevrenin sürdürülmesinde merkezi işlev üstlenir [1,2].

Connexin 43 (Cx43, astrositlerde) ve Connexin 47 (Cx47, oligodendrositlerde) gibi connexin proteinleri, normal fizyolojik koşullarda gap junctionlar oluşturarak hücreler arası iletişim sağlar. Ancak inflamatuvar stres, oksidatif hasar ve hipoksi gibi patolojik uyaranlar bu connexinlerin hemikanal formda patolojik olarak açılmasına neden olur. Açılan hemikanallar, hücre dışına ATP, glutamat ve serin gibi gliotransmitterlerin salınımına yol açar. Bu moleküller mikroglial P2X7, NMDA ve mGluR reseptörlerini aktive ederek inflamatuvar sitokin üretimini başlatır, böylece nöroenflamatuvar döngü başlamış olur [3,4].

Bu mekanizmanın deneysel hayvan modelleriyle desteklendiği gösterilmiştir. Cx43 ve Cx47 hemikanal açıklığının, glial inflamasyonu ve demiyelinizasyonu tetiklediği; buna karşılık bu hemikanalların farmakolojik veya genetik yollarla inhibisyonunun, mikrogliada reaktif fenotip geçişini sınırladığı, proinflamatuvar sitokin düzeylerini azalttığı ve myelin koruyucu etkiler sağladığı bildirilmiştir [5,6]. Bu bağlamda connexin hemikanalları, yalnızca patofizyolojik sürecin merkezi bir bileşeni olmakla kalmayıp, aynı zamanda hedeflenebilir potansiyel terapötik girişim noktaları olarak değerlendirilmektedir.

2. Alginik Asidin Farmakolojik Özellikleri:

Alginik asit, kahverengi deniz yosunlarından (özellikle Laminaria, Macrocystis türleri) elde edilen doğal bir aniyonik polisakkarittir. Yapısal olarak, β-D-mannuronik asit (M) ve α-L-guluronik asit (G) monomerlerinin 1,4-glikozidik bağlarla bağlandığı lineer bir kopolimer yapı gösterir. Su ile temas ettiğinde viskoz bir jel oluşturan bu bileşik, özellikle su tutma kapasitesinin yüksekliği nedeniyle gıda, farmasötik ve biyomedikal alanlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Aljinat bazlı formlar, biyolojik doku benzeri yapıları ve biyouyumlulukları sayesinde çeşitli medikal uygulamalarda öne çıkmaktadır.

Farmakolojik olarak, alginik asidin inflamasyonu baskılayıcı etkileri son yıllarda ilgi çekmektedir. Yapılan çalışmalar, bu maddenin doğrudan mast hücre stabilizatörü gibi davranarak histamin salınımını inhibe ettiğini ve inflamatuvar sitokinlerin (TNF-α, IL-4, IL-6) ekspresyonunu azalttığını ortaya koymuştur. Jeong ve arkadaşları [8], alginik asidin özellikle alerjik inflamasyon modellerinde sitokin profili üzerindeki düzenleyici etkilerini göstererek, bu bileşiğin immünmodülatör potansiyelini vurgulamışlardır. Ayrıca alginik asit, inflamasyon sırasında aktive olan nükleer faktör kappa B (NF-κB) sinyal yolaklarını baskılayarak transkripsiyonel düzeyde sitokin regülasyonuna katkıda bulunabilir [7,8].

Alginik asidin özellikle hidrojel formu, mukozal ve epitel bariyer bütünlüğünün desteklenmesinde fiziksel bir kalkan görevi görür. Bu hidrojel yapılar, mukozal yüzeyleri kaplayarak irritanlara, patojenlere ve inflamatuvar mediatörlere karşı mekanik bir koruma sağlar. Ayrıca bu fiziksel bariyer, lokal oksidatif stresi azaltarak dokunun rejeneratif kapasitesini destekler. Özellikle gastrointestinal sistemde kullanılan alginat bazlı ürünlerin epitel bütünlüğünü güçlendirdiği, permeabiliteyi azalttığı ve mukozal iyileşmeyi hızlandırdığı çeşitli preklinik çalışmalarda gösterilmiştir [9,10].

Bu özellikleriyle alginik asit, yalnızca bir viskozite ajanı değil, aynı zamanda potansiyel bir inflamasyon modülatörü ve bariyer güçlendirici biyomateryal olarak da dikkat çekmektedir. CNS bağlamında değerlendirildiğinde, inflamasyonun kontrol altına alınması, histamin aracılı vasküler geçirgenliğin sınırlandırılması ve potansiyel BBB koruyucu etkiler açısından araştırılmaya değerdir.

3. Önerilen Moleküler Etki Mekanizmaları:

3.1 NF-κB Yolu ve Sitokin Baskılanması: Alginik asit, mast hücreleri ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerinde nükleer faktör kappa B (NF-κB) yolunu inhibe ederek proinflamatuvar genlerin transkripsiyonunu baskılar. NF-κB, TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi sitokinlerin üretimini kontrol eden temel bir transkripsiyon faktörüdür ve nöroimmün inflamasyonda merkezi rol oynar [8,11]. Alginik asidin bu sinyal yolunu baskılaması, mikroglial hücrelerde de benzer şekilde inflamatuvar gen ekspresyonunu azaltabilir. Özellikle LPS (lipopolisakkarit) gibi stimülanlara karşı verilen yanıtın sınırlandırılması, gliyal inflamasyonun erken evrelerinde kritik öneme sahiptir [12].

3.2 Connexin Hemikanal Stabilizasyonu: Cx43 ve Cx47 connexin hemikanalları, glial hücreler arası iletişimi düzenlemenin yanı sıra patolojik süreçlerde açık hale gelerek ATP ve glutamat salınımına neden olur. Bu gliotransmitterler, çevre hücrelerde purinerjik ve glutamaterjik reseptörler aracılığıyla inflamasyon kaskadını tetikler [3,4]. Alginik asidin yüksek viskoelastik kapasitesi, membran stabilitesini artırarak bu hemikanalların açıklığını dolaylı olarak sınırlandırabilir. Ayrıca alginik asidin polianyonik yapısının, hücre yüzeyindeki iyonik mikrosferlerde değişiklik yaratarak kanal konformasyonunu etkileyebileceği düşünülmektedir. Fare MS modellerinde, özellikle Cx43 hemikanallarının inhibisyonunun mikroglial aktivasyonu azalttığı ve demiyelinizasyonu sınırlandırdığı gösterilmiştir [5,6].

3.3 Kan-Beyin Bariyeri (BBB) Koruması: Alginate bazlı biyopolimerler, endotelyal hücre tabakaları arasında fiziksel bir jel bariyer oluşturarak sıkı bağlantı proteinlerinin (claudin-5, occludin, ZO-1) bütünlüğünü koruma potansiyeline sahiptir. Bu etki, özellikle TNF-α ve IL-6 gibi sitokinlerin neden olduğu permeabilite artışlarını sınırlamada önemlidir [10,13]. Böylece periferik immün hücrelerin ve inflamatuvar mediatörlerin CNS’e geçişi engellenebilir. Ayrıca alginat türevlerinin yüksek biyouyumluluk ve düşük toksisite profili, beyin dokusuna yönelik uygulamalar için uygunluğunu artırmaktadır. Hidrojel formlarının intratekal veya intranazal yol ile uygulanabilirliği üzerine preklinik çalışmalar mevcuttur [14].

3.4 Mikroglial Aktivitenin Azaltılması: Alginik asidin nöroimmün regülasyon üzerindeki etkileri, mikroglial hücreler özelinde de dikkate değerdir. Yapılan çalışmalarda, bu bileşiğin mikroglial aktivasyon belirteçleri olan CD11b, iNOS ve IL-1β'nin ekspresyonunu azalttığı, oksidatif stres göstergelerini sınırladığı ve reaktif fenotipe geçişi engellediği gösterilmiştir [12,15]. Bu mekanizmalar, inflamatuvar çevrenin baskılanması, sinaptik hasarın sınırlandırılması ve nöronal sağkalımın desteklenmesi açısından önem taşımaktadır. Uzun vadede, mikroglial inflamasyonun kontrol altına alınması, demiyelinizasyon sürecinin yavaşlatılması ve remiyelinizasyonun desteklenmesi gibi hedeflere katkı sağlayabilir [16].

4. Teorik Etki Sarmalı:

Aşama Mekanizma

NF κB inhibisyonu Proinflamatuvar sitokinler (TNF α, IL 1β) azalır

Hemikanal baskılanması ATP/glutamat salımı engellenir → mikroglia aktivitesi düşer

BBB güçlenmesi Endotel bariyeri korunur → periferik inflamatuar sinyaller sınırlanır

Glial homeostaz Mikroglial hücre fenotipi M2 (anti-inflamatuvar) profiline kayar

Miyelin koruma Oligodendrosit-stres cevabı engellenir → remiyelinizasyon kolaylaşır

5. Sonuç:

Alginik asit, antiinflamatuvar özelliklerinin yanı sıra mukozal ve endotel bariyer bütünlüğünü koruma, glial hücre iletişimini dengeleme ve oksidatif stresi azaltma kapasitesiyle nöroimmünolojik hastalıklar için umut vadeden bir biyolojik ajan olarak öne çıkmaktadır. Bu bağlamda, sporadik multipl skleroz (MS) gibi genetik yatkınlığı olmayan demiyelinizan hastalıkların tedavisinde teorik olarak önemli bir potansiyele sahiptir. Alginik asidin mast hücresi stabilizasyonu, NF-κB yolunun baskılanması, mikroglial aktivasyonun sınırlandırılması ve connexin hemikanal açıklığının dolaylı olarak regülasyonu gibi mekanizmalar, inflamatuvar sürecin çok katmanlı şekilde modülasyonunu mümkün kılmaktadır.

Ayrıca sıkı bağlantı proteinlerini koruyarak kan-beyin bariyeri (BBB) geçirgenliğini sınırlandırması, periferik inflamatuvar hücrelerin merkezi sinir sistemine geçişini önleyebilir ve böylece nöroinflamasyonun erken evrelerinde savunucu bir bariyer oluşturabilir. Cx43 ve Cx47 hemikanallarının glial patolojideki merkezi rolü göz önüne alındığında, bu kanalların patolojik aktivitesini sınırlandıran ajanların remiyelinizasyon ve nöronal koruma üzerinde olumlu etkileri olabileceği öne sürülmektedir.

Bu teorik çerçevenin bilimsel geçerlilik kazanabilmesi için kapsamlı deneysel çalışmalar gerekmektedir. Alginik asidin merkezi sinir sistemine biyoyararlanımı, farmakokinetik ve farmakodinamik profili, özellikle connexin fonksiyonları üzerindeki etkileri in vitro düzeyde moleküler modellemelerle ve primer glial kültürlerde test edilmelidir. Ayrıca eksperimental otoimmün ensefalomiyelit (EAE) gibi valid MS hayvan modellerinde nöroinflamasyon, demiyelinizasyon ve glial aktivite parametreleri üzerinden terapötik etkinliği değerlendirilmelidir. Bu tür çalışmalar, alginik asidin yeniden konumlandırılması (drug repurposing) ve immünonörolojik hastalıklarda biyopolimer temelli tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.

Kaynaklar:

1. Orthmann-Murphy JL, et al. (2008). Astrocyte–oligodendrocyte interactions in the CNS: Connexins and gap junctions. Front Cell Neurosci, 2:8.

2. Lutz SE, et al. (2009). Deletion of connexin47 causes spontaneous CNS demyelination. J Neurosci, 29(23):7743–7752.

3. Retamal MA, et al. (2021). Connexin43 hemichannels and inflammation. Int J Mol Sci, 22(10):5238.

4. Eugenin EA, et al. (2007). ATP and glutamate release through astrocytic connexin 43 hemichannels during inflammation. Proc Natl Acad Sci USA, 104(15):6072–6077.

5. Orellana JA, et al. (2020). Glial hemichannels and their role in aging and neurodegeneration: A pathophysiological perspective. Front Physiol, 11:731.

6. Markoullis K, et al. (2012). Gap junction pathology in multiple sclerosis lesions and normal-appearing white matter. Acta Neuropathol, 123(6):873–886.

7. Draget KI, et al. (2005). Alginates. In: Stephen AM, Phillips GO, Williams PA, editors. Food Polysaccharides and Their Applications. Marcel Dekker: New York. p. 379–404.

8. Jeong HJ, et al. (2006). Alginic acid has anti anaphylactic effects and inhibits inflammatory cytokine expression via suppression of nuclear factor kappaB activation. Clin Exp Allergy, 36(6):785–794.

9. Venkatesan J, et al. (2019). Alginate composites for bone tissue engineering: A review. Int J Biol Macromol, 135:123–132.

10. Lee KY, Mooney DJ. (2012). Alginate: properties and biomedical applications. Prog Polym Sci, 37(1):106–126.

11. Bhujbal SV, et al. (2014). Engineering alginate for improved performance as a biomaterial. In: Advances in Polymer Science. Springer: Berlin, Heidelberg. p. 1–27.

12. Takeuchi H, et al. (2006). Glial ATP release for microglial activation. Trends Neurosci, 29(11):665–672.

13. Lochhead JJ, et al. (2020). Structure, function, and regulation of the blood-brain barrier tight junction in central nervous system disorders. Front Physiol, 11:914.

14. Bozza A, et al. (2021). Alginates in drug delivery and tissue engineering. Carbohydr Polym, 259:117640.

15. Yang Y, et al. (2018). Alginate-based composites for cancer therapy: A review. Int J Biol Macromol, 118:1112–1120.

16. Zhang X, et al. (2014). Anti-inflammatory effects of sodium alginate in LPS-stimulated microglia. Int J Biol Macromol, 69:282–287.

Linsidomine’nin Genetik Olmayan Multipl Skleroz Tedavisinde Potansiyel Etkileri: NO–Connexin Hemikanal Ekseni Üzerine Literatür Destekli Teorik Bir Değerlendirme

Özet:

Linsidomine (SIN-1), molsidominin biyolojik olarak aktif metaboliti olup, endotel bağımsız şekilde nitrik oksit (NO) salınımı sağlayabilen güçlü bir NO-donör ajandır. Bu özelliğiyle, yalnızca kardiyovasküler sistemde değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemi (CNS) içinde de teorik farmakolojik etkiler oluşturma potansiyeline sahiptir. Multipl skleroz (MS) patofizyolojisinde NO'nun çift yönlü etkileri uzun süredir bilinmektedir: yüksek dozlarda ve iNOS kaynaklı üretimde NO, reaktif nitrojen türleri (RNS) aracılığıyla inflamatuar süreci tetikleyebilirken; fizyolojik düzeylerde, NO’nun nöromodülatör, vasküler koruyucu ve immün regülatuvar etkileri ön plana çıkmaktadır.

Bu derlemede, Linsidomine’in özellikle astrositlerde yüksek oranda eksprese edilen Connexin 43 (Cx43) hemikanalları üzerindeki S-nitrosilasyon etkisi üzerinden sporadik (genetik yatkınlık olmaksızın gelişen) MS formunun nöroinflamatuvar patogeneziyle olan teorik ilişkisi irdelenmiştir. NO’nun, Cx43 üzerindeki sistein kalıntılarında S-nitrosilasyon oluşturarak hemikanal açıklığını artırabileceği ve bunun sonucunda ATP, glutamat gibi gliotransmitterlerin salınımının tetiklenebileceği öne sürülmektedir. Bu moleküller mikroglial hücreleri aktive ederek proinflamatuvar sitokin üretimini artırabilir, BBB geçirgenliğini bozabilir ve oligodendrosit hasarına zemin hazırlayabilir. Ancak, bu sürecin tersine kontrollü ve düşük dozlarda uygulanan NO salımının, fizyolojik hemikanal aktivitesiyle birlikte glial homeostazı destekleyebileceği ve nöroprotektif etki oluşturabileceği de vurgulanmaktadır.

Sonuç olarak bu derleme, Linsidomine’in NO üzerinden Cx43 hemikanalları aracılığıyla MS patogenezi üzerindeki olası etkilerini, güncel literatür doğrultusunda çift yönlü olarak değerlendirmektedir. Bu yaklaşım, hem inflamasyon baskılama hem de nöral doku koruma stratejilerinde Linsidomine gibi NO-donörlerinin potansiyel terapötik konumunu tartışmaya açmaktadır.

1. Giriş

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminde (CNS) miyelin kılıfın kaybı, aksonal hasar ve kronik nöroenflamasyonla karakterize, multifaktöriyel bir nöroimmün hastalıktır. Klinik seyri boyunca hem relapslarla hem de progresif hasarla ilerleyen bu hastalıkta, patogenezin temel bileşenlerini glial hücre aktivasyonu, sitokin salınımı, oksidatif stres ve hücresel iletişim bozuklukları oluşturmaktadır. Genetik yatkınlık birçok MS vakasında temel rol oynasa da, artan sayıda çalışmada genetik altyapıdan bağımsız gelişen "sporadik" MS formlarının da önemli bir klinik yük oluşturduğu bildirilmiştir [1]. Bu olgularda çevresel, immünolojik ve moleküler tetikleyici faktörler ön plandadır.

Sporadik MS'te özellikle nitrik oksit (NO) metabolizması ve connexin ailesine ait hemikanalların patolojik aktivitesi, hastalığın progresyonunu etkileyen anahtar biyolojik mekanizmalar arasında gösterilmektedir. NO, hem fizyolojik düzeylerde sinaptik plastisiteyi destekleyen bir nöromodülatör hem de yüksek düzeylerde reaktif nitrojen türleri oluşturarak inflamasyonu ve hücre hasarını tetikleyen bir nörotoksin olarak işlev görebilir. Diğer yandan, Cx43 gibi connexin hemikanalları, gliyal hücreler arası iletişimde görev alırken inflamatuvar koşullarda açık hale gelerek ATP ve glutamat salımı yoluyla mikroglial yanıtı tetikleyebilir [2,3].

Bu bağlamda, endotel bağımsız NO donörü olarak görev yapan Linsidomine (SIN-1), hem nitrözatif stres hem de glial iletişim dinamiklerini etkileme potansiyeli nedeniyle MS patofizyolojisi açısından araştırılmaya değer bir ajan konumundadır. Özellikle Cx43 hemikanallarının S-nitrosilasyon yoluyla modülasyonunu sağlayabileceği düşünülen bu molekülün, inflamatuvar süreçleri baskılama veya tersine şiddetlendirme yönünde çift yönlü etkiler oluşturabileceği hipotezi önem kazanmaktadır. Bu çalışma, Linsidomine’in sporadik MS bağlamındaki potansiyel etkilerini biyokimyasal, hücresel ve fizyopatolojik düzeylerde incelemeyi amaçlamaktadır.

2. Linsidomine ve NO Salımı

Linsidomine (SIN-1), farmakolojik olarak molsidominin biyolojik olarak aktif metaboliti olup, sistemik dolaşıma girdikten sonra stabil bir şekilde nitrik oksit (NO) salınımı gerçekleştiren güçlü bir NO-donör ajanıdır. Bu özelliğiyle, endotel bağımlı mekanizmalardan farklı olarak doğrudan hücre dışı NO üretimi sağlayarak biyolojik sistemlerde geniş spektrumlu etkiler gösterebilir [4]. Linsidomine'nin moleküler yapısı, sydnonimin halkası üzerinden süperoksit varlığında NO ve peroksinitrit gibi reaktif nitrojen türleri (RNS) üretimini mümkün kılar.

NO, hem sinir sistemi hem de bağışıklık sistemi içerisinde kilit roller üstlenen küçük, lipofilik bir moleküldür. Sinir sisteminde, özellikle nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS) kaynaklı olarak sinaptik plastisite, öğrenme ve hafıza gibi süreçlerde görev alırken, bağışıklık sisteminde iNOS (inducible NOS) üzerinden makrofaj ve mikrogliada savunma yanıtlarını modüle eder. NO’nun fizyolojik konsantrasyonlarda hücreler arası sinyalizasyon, kan akımı düzenleme (vazodilatasyon), trombosit agregasyonu baskılama ve sinaptik iletimi kolaylaştırma gibi yararlı etkileri bulunurken; yüksek konsantrasyonlarda oluşan NO ve türevleri, oksidatif stres, lipid peroksidasyonu, mitokondriyal disfonksiyon ve hücresel apoptoza neden olabilir [2].

Bu çift yönlü etki profili, NO-donör ilaçların özellikle nöroimmünolojik hastalıklardaki kullanımı açısından dikkatli farmakodinamik değerlendirmeler gerektirmektedir. Linsidomine'nin bu bağlamda, hem merkezi sinir sistemi vasküler tonusunu regüle etmesi hem de inflamatuvar mikrosinyal yolları etkilemesi nedeniyle, multipl skleroz gibi hastalık modellerinde potansiyel fayda veya riskleri içerebilecek bir molekül olduğu düşünülmektedir.

3. NO’nun MS’teki İkili Rolü

Nitrik oksit (NO), doza ve hücresel bağlama bağlı olarak farklı biyolojik etkiler sergileyen çift yönlü bir moleküldür. Yüksek konsantrasyonlarda, özellikle inflamatuvar uyaranlara yanıt olarak indüklenen iNOS (inducible nitric oxide synthase) enzimi aracılığıyla üretilen NO, bağışıklık hücrelerinde proinflamatuvar yanıtı tetikleyerek oksidatif stres, DNA hasarı, mitokondriyal disfonksiyon ve hücre ölümü gibi zararlı sonuçlara yol açabilir [5]. Bu etki, mikroglia ve makrofajlar gibi immün hücrelerin reaktif nitrojen türleri (RNS) üretimini artırmasıyla sinerjik hale gelir; böylece santral sinir sistemi (CNS) dokularında inflamasyonun yayılmasına ve miyelin hasarının derinleşmesine neden olur.

Buna karşın, fizyolojik düzeylerde ve kontrollü koşullarda salınan NO, nöronal (nNOS) veya endotel kaynaklı (eNOS) yollarla nöroprotektif ve antiinflamatuvar işlevler gösterebilir. Düşük doz NO, vasküler gevşeme ve kan akımının düzenlenmesi, trombosit agregasyonunun baskılanması, antioksidan enzim ekspresyonunun artırılması ve immün hücrelerin aşırı aktivitesinin sınırlandırılması gibi olumlu biyolojik etkiler ortaya koyar. Bu nedenle, NO’nun etki profili "doz ve kaynak enzim özgüllüğü" ile şekillenmektedir [6].

Multipl skleroz (MS) hastalarında yapılan klinik ve deneysel çalışmalar, bu molekülün hastalık patofizyolojisinde aktif bir rol oynadığını desteklemektedir. Özellikle beyin omurilik sıvısı (BOS) ve serumda NO metabolitlerinin (nitrat ve nitrit düzeyleri) yüksek olduğu rapor edilmiştir. Bu artış, inflamatuvar aktivitenin, BBB disfonksiyonunun ve oksidatif stres yükünün biyokimyasal bir göstergesi olarak değerlendirilmektedir [7]. Ayrıca bu bulgular, NO'nun MS'teki hem zararlı hem de potansiyel olarak düzenleyici rollerini destekleyen önemli biyobelirteçler arasında yer almasını sağlamaktadır.

4. NO ve Connexin Hemikanal Etkileşimi

Nitrik oksit (NO), sinyalleşme fonksiyonu dışında önemli posttranslasyonel modifikasyonlara aracılık eden bir molekül olup, özellikle proteinlerde sistein rezidüleri üzerinde S-nitrosilasyon gerçekleştirme kapasitesine sahiptir. Connexin 43 (Cx43) hemikanalları, astrosit membranlarında yoğun olarak bulunan altı transmembran segmentli protein kompleksleridir ve bu kanallar, glial hücreler arası sinyal iletiminde kritik rol oynar. Cx43’ün C-terminalinde yer alan Cys271 rezidüsü, NO tarafından hedeflenen en önemli noktalardan biridir [8,9].

S-nitrosilasyon, bu spesifik sistein kalıntısı üzerinde meydana geldiğinde, Cx43 hemikanallarının konformasyonunu etkileyerek kanalın açık kalma süresini uzatabilir veya kanal stabilitesini artırabilir. Bu durum, ATP, glutamat, D-serin gibi gliotransmitterlerin ekstrasellüler alana salınımını kolaylaştırır. Salınan bu moleküller, özellikle mikroglial P2X7 ve mGluR/NMDA reseptörlerini aktive ederek güçlü inflamatuvar yanıtların başlamasına neden olabilir [3,10].

Ayrıca S-nitrosilasyonun dinamik ve geri dönüşlü olması, Cx43 hemikanallarının çevresel uyaranlara duyarlı bir şekilde regüle edilmesine olanak tanır. Ancak inflamatuvar veya oksidatif stres koşullarında NO’nun aşırı üretimi, bu modifikasyonun dengesini bozarak hemikanal açıklığının patolojik düzeyde sürmesine neden olabilir. Bu da glial homeostazın bozulmasına, ekstrasellüler nörotoksik ortamın güçlenmesine ve kronik nöroenflamasyonun pekişmesine yol açar.

Sonuç olarak, NO’nun Cx43 üzerindeki Cys271 rezidüsüne yaptığı S-nitrosilasyon, gliotransmitter salınımı ve mikroglial aktivasyon gibi süreçlerde doğrudan etkili olup, MS patogenezinde önemli bir moleküler ara basamak olarak değerlendirilebilir.

5. Linsidomine’in Teorik Olumlu Etki Zinciri

Linsidomine (SIN-1), sistemik dolaşıma girdikten sonra enzimatik olmayan yollarla nitrik oksit (NO) salınımı gerçekleştiren bir sydnonimin türevidir [4]. Kontrollü ve düşük dozda salınan NO, Connexin 43 (Cx43) proteininde yer alan Cys271 kalıntısı üzerinde S-nitrosilasyon oluşturarak hemikanalların konformasyonel stabilizasyonunu sağlayabilir [8,9]. Bu modifikasyon, hemikanalın açıklığını sınırlayarak patolojik gliotransmitter salınımını azaltabilir.

Cx43 hemikanallarının stabilize edilmesi, ATP ve glutamat gibi nörotoksik moleküllerin ekstrasellüler alana salınımını sınırlar [3,10]. Bu durum, mikroglial hücrelerin P2X7 ve mGluR/NMDA reseptörleri üzerinden aşırı uyarılmasını engeller ve inflamatuvar sitokin (TNF-α, IL-1β) üretimini baskılar [3]. Böylece mikroglial inflamasyon önemli ölçüde sınırlanır.

Ayrıca NO’nun fizyolojik konsantrasyonlarda eNOS benzeri etkileri sayesinde, vasküler endotelyal hücreler arasındaki sıkı bağlantı proteinlerinin (claudin-5, occludin, ZO-1) bütünlüğü korunabilir ve BBB geçirgenliği azaltılabilir [6]. Bu, periferik immün hücrelerin CNS’e kontrolsüz geçişini sınırlayarak nöroenflamatuvar süreçlerin şiddetini düşürür.

Sonuç olarak, hem glial iletişimi düzenleyen hemikanal stabilizasyonu hem de BBB bütünlüğünün korunması sayesinde oligodendrosit stres yanıtı azalır ve remiyelinizasyon için daha uygun bir mikrosinyal ortam oluşur [5,6]. Bu zincirleme etki, düşük doz Linsidomine uygulamasının MS gibi nöroinflamatuvar hastalıklarda potansiyel nöroprotektif ajan olarak değerlendirilmesini desteklemektedir.

Adım - Moleküler Etki:

1 SIN 1’den NO salınımı

2 Düşük doz NO → Cx43 S-nitrosilasyonu

3 Hemikanal stabilizasyonu

4 ATP/glutamat salımı azalır

5 Mikroglial inflamasyon baskılanır

6 BBB bütünlüğü desteklenir

7 Remiyelinizasyon kolaylaşır

6. Literatür Destekli Bulgular

Nitrik oksit (NO), yalnızca vasküler regülasyonda değil, aynı zamanda immün yanıtın düzenlenmesinde de önemli rol oynayan çok yönlü bir biyomoleküldür. NO'nun fizyolojik düzeylerdeki immünoregülatuvar etkileri, özellikle adaptif bağışıklık sisteminde T hücrelerinin proliferasyonunun baskılanması, antijen sunan hücrelerin (APC) MHC sınıf II ekspresyonunun azaltılması ve sitokin profilinin antiinflamatuvar yöne kaydırılması gibi mekanizmalarla gerçekleşmektedir [6,7]. Bu etki, MS gibi T hücre aracılı otoimmün hastalıklarda immün modülasyon açısından önemlidir.

Connexin hemikanalları, özellikle Cx43 ve Cx47, glial hücreler arası sinyalizasyonun düzenlenmesinde kritik görevler üstlenmektedir. Ancak inflamatuvar koşullarda bu hemikanallar patolojik şekilde açık hale gelerek ATP, glutamat gibi gliotransmitterlerin salınımına neden olur. EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) gibi MS modellerinde yapılan çalışmalar, connexin hemikanal blokajının inflamasyonu azalttığını, mikroglial aktiviteyi sınırladığını ve demiyelinizasyonu belirgin şekilde hafiflettiğini göstermiştir [10,11]. Bu sonuçlar, hemikanalların MS patogenezinde terapötik bir hedef olabileceğini desteklemektedir.

Özellikle Cx43 hemikanalları üzerine odaklanan çalışmalar, NO aracılığıyla gerçekleşen S-nitrosilasyonun bu yapılar üzerinde çift yönlü, doz bağımlı etkiler oluşturduğunu ortaya koymuştur. Düşük NO konsantrasyonlarında S-nitrosilasyon, kanal açıklığını sınırlayarak stabilizasyon sağlarken; yüksek konsantrasyonlarda ise aynı modifikasyon, kanalın açıklığını artırarak patolojik gliotransmitter salımına yol açabilir [9,12]. Bu durum, NO’nun dozuna ve maruziyet süresine göre hemikanal dinamikleri üzerinde proinflamatuvar ya da antiinflamatuvar etkiler gösterebileceğini ortaya koymaktadır.

Bu bağlamda, NO'nun bağışıklık sistemi üzerindeki düzenleyici etkileri ile connexin hemikanallarının patofizyolojik açılımı arasındaki etkileşim, MS gibi kompleks hastalıklarda yeni farmakolojik hedeflerin belirlenmesinde önemli bir temel sunmaktadır.

7. Sonuç

Linsidomine, molsidominin aktif metaboliti olarak nitrik oksit (NO) salınımı sağlayan farmakolojik bir ajandır ve bu özelliği sayesinde merkezi sinir sisteminde (CNS) çeşitli nöroimmünolojik süreçleri modüle etme potansiyeline sahiptir. Kontrollü ve düşük doz NO salımı, özellikle Connexin 43 (Cx43) ve Connexin 47 (Cx47) gibi glial hemikanalların fonksiyonel dengesini etkileyerek gliotransmitter salınımını sınırlayabilir. Bu mekanizma, ATP ve glutamat gibi proinflamatuvar sinyallerin ekstrasellüler ortama taşınmasını azaltarak mikroglial hücrelerin aktivasyonunu baskılayabilir. Böylece merkezi inflamasyonun yayılımı önlenebilir ve nöronal çevrede daha stabil bir mikro ortam sağlanabilir.

Bu teorik çerçeve doğrultusunda, Linsidomine’in MS tedavisinde hem nöroenflamasyonu baskılamak hem de oligodendrosit prekursör hücrelerinin olgunlaşmasına elverişli koşullar oluşturarak remiyelinizasyon sürecini desteklemek yönünde potansiyel bir ajan olarak değerlendirilebileceği öne sürülmektedir. Özellikle Cx43 hemikanallarının NO aracılığıyla S-nitrosilasyona uğraması, kanal aktivitesinin modülasyonu açısından önemli bir moleküler hedef sunmaktadır.

Ancak bu hipotezin doğruluğunu ortaya koymak ve doz-yanıt dengesini netleştirebilmek için ileri düzey deneysel çalışmalara ihtiyaç vardır. Preklinik düzeyde EAE (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) gibi MS hayvan modellerinde Linsidomine’in sistemik ve intratekal uygulamaları değerlendirilerek, klinik skorlar, demiyelinizasyon alanları, mikroglial aktivite düzeyleri ve gliyal bağlantı proteinlerinin ekspresyonu detaylı biçimde analiz edilmelidir. Ek olarak, in vitro glial hücre kültürlerinde Cx43/Cx47 açıklığı, gliotransmitter düzeyleri, NO metabolitleri ve hücre canlılığı parametreleri üzerinden yapılacak çalışmalar, moleküler düzeyde etkilerin doğrulanması açısından kritik öneme sahiptir.

Sonuç olarak, Linsidomine’in kontrollü NO salımı ile connexin hemikanallar üzerindeki düzenleyici etkileri, MS gibi kompleks nöroimmünolojik hastalıklarda hem inflamasyonu sınırlayıcı hem de rejenerasyonu kolaylaştırıcı çift yönlü potansiyel bir tedavi yaklaşımı sunabilir.

Kaynaklar

1. Giovannoni G, et al. Mult Scler. 1998;4(3):212–216.

2. Sternberg Z. J Neuroimmunol. 2003.

3. Eugenin EA, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(15):6072–6077.

4. Wikipedia contributors. Linsidomine. Wikipedia. 2024.

5. Santiago E, et al. J Physiol Biochem. 1998;54(4):229–237.

6. Direct MS. Nitric Oxide and Multiple Sclerosis. 2003.

7. MultipleSclerosisNewsToday. 2024.

8. Lillo MA, et al. JCI Insight. 2019;4(24):e130091.

9. Stamler JS, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(8):648–657.

10. Orellana JA, et al. Front Physiol. 2020;11:731.

11. Bien-Ly N, et al. J Neuroinflammation. 2015;12:108.

12. Schlaeger TM, et al. BBA Biomembranes. 2017;1860(1):153–160.

Metopimazin’in Sporadik Multipl Skleroz Tedavisinde Sigma-1 Reseptörü Aracılı Nöroprotektif Potansiyeli: Literatür Destekli Moleküler ve Sistemik Bir Değerlendirme

Özet:

Multipl Skleroz (MS), merkezi sinir sisteminde demiyelinizasyon, nöroinflamasyon ve nörodejenerasyonla karakterize otoimmün bir hastalıktır. Genetik faktörlerden bağımsız gelişen sporadik formlarında çevresel tetikleyiciler ve hücresel stres yolları ön plandadır. Metopimazin, antiemetik bir fenotiyazin türevi olup sigma-1 reseptörüne bağlanma özelliği ile potansiyel bir nöroprotektif ajan olarak değerlendirilmiştir. Bu makalede, Metopimazin’in sigma-1 aracılığıyla NMDA modülasyonu, mikrogliyal inflamasyon baskısı, mitokondriyal stabilizasyon ve kan-beyin bariyeri koruyuculuğu üzerinden sporadik MS patolojisinde olası etkileri literatür desteğiyle incelenmektedir.

1. Giriş

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sistemini (CNS) etkileyen kronik, inflamatuar ve otoimmün kökenli bir hastalık olup, miyelin kılıfın hasarı ve aksonal dejenerasyon ile karakterizedir. Bu süreçte immün sistem, yanlış yönlendirilmiş bir yanıtla oligodendrositleri ve nöronal yapıları hedef alır; bunun sonucunda sinir iletiminde yavaşlama, kayıp ve nörodejenerasyon ortaya çıkar [1].

Sporadik MS formu, ailesel genetik yatkınlık göstermeksizin ortaya çıkan ve sıklıkla çevresel tetikleyiciler, viral enfeksiyonlar, hormonal faktörler ve yaşam tarzı etkenleri ile ilişkili olan MS alt tipidir. Bu formda, klasik immün disregülasyonun yanı sıra nöroinflamasyonun özgül biçimleri ön plana çıkar. Glutamat eksitotoksisitesi, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve kan-beyin bariyeri (BBB) bütünlüğünün bozulması gibi hücresel stres yanıtları hastalık seyrini belirlemede büyük rol oynar [2].

Sigma-1 reseptörleri, endoplazmik retikulumda lokalize olmuş ve özellikle mitokondriyle bağlantılı alanlarda (MAM: mitochondria-associated membranes) görev yapan adaptif şaperon proteinlerdir. Bu reseptörler, hücresel stres durumlarında proteostazı koruyarak, kalsiyum homeostazını düzenleyerek ve antioksidan savunma sistemlerini aktive ederek hücre sağkalımını desteklerler. Ayrıca NMDA reseptörleriyle etkileşerek glutamat eksitotoksisitesini sınırlandırabilir, mikroglial aktivasyonu dengeleyerek inflamasyonun kronikleşmesini engelleyebilir ve mitokondriyal enerji metabolizmasını iyileştirerek hücresel bütünlüğü koruyabilirler [3].

Bu bağlamda, sigma-1 reseptörlerinin sporadik MS gibi genetik olmayan demiyelinizan bozukluklarda nöroprotektif potansiyeli, hem hücresel stres yanıtlarını hem de inflamatuvar ve metabolik dengesizlikleri hedef alarak hastalığın progresyonunu yavaşlatabilecek güçlü bir biyolojik strateji sunmaktadır.

2. Metopimazin ve Farmakolojik Özellikleri

Metopimazin (Vogalene), klinik olarak bulantı ve kusma tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir antiemetiktir. Farmakodinamik olarak dopamin D2 ve D3 reseptörlerine antagonistik etkisi ile mide-bağırsak sisteminde emetik refleksi baskılar. Başlıca periferik etkili olduğu düşünülse de, literatürde santral sinir sistemi (CNS) geçişiyle ilgili kanıtlar giderek artmakta ve CNS düzeyinde etki potansiyeli vurgulanmaktadır.

Son yıllarda yapılan farmakolojik analizlerde, metopimazinin yalnızca dopaminerjik yolları değil, aynı zamanda sigma-1 reseptörleri üzerinden de etkili olabileceği gösterilmiştir [4]. Sigma-1 reseptörleri, endoplazmik retikulum üzerinde lokalize olmuş adaptif şaperon proteinler olup, hücresel stres yanıtı, kalsiyum homeostazı, mitokondriyal fonksiyonlar ve antioksidan savunma mekanizmalarında kritik rol oynarlar. Metopimazin’in sigma-1 agonistik etkisi, bu yollar üzerinden nöroprotektif ve antiinflamatuvar etkiler oluşturabilir.

Sigma-1 aktivasyonu sayesinde, NMDA reseptör aracılı eksitotoksisite modüle edilebilir, glial hücrelerin proinflamatuvar fenotipe geçişi engellenebilir ve nörotrofik faktör ekspresyonu desteklenebilir. Bu etki profili, metopimazin’i yalnızca antiemetik bir ajan olmaktan çıkarıp, teorik olarak nörolojik hastalıklarda yeniden konumlandırılabilecek bir molekül haline getirebilir.

Özellikle sporadik multipl skleroz (MS) gibi nöroenflamatuvar hastalıklarda, glial aktivasyonun, kalsiyum dengesizliğinin ve sinaptik bozulmaların ön planda olduğu patofizyolojide, sigma-1 reseptörleri aracılığıyla bu süreçlerin modülasyonu hastalık progresyonunun yavaşlatılmasında önemli bir strateji sunabilir. Bu bağlamda, metopimazinin CNS biyoyararlanımı, glial fenotip üzerindeki etkileri ve nörotrofik yanıtları tetikleyip tetiklemediği, preklinik modellerde araştırılmaya değerdir.

3. Moleküler Etki Mekanizmaları

3.1 NMDA Reseptör Modülasyonu ve Eksitotoksisitenin Önlenmesi: Sigma-1 reseptör agonistleri, NMDA reseptör kompleksleriyle etkileşerek kalsiyum kanal aktivitesini fizyolojik düzeyde modüle eder. Bu etkileşim, hücre içine aşırı Ca2+ girişini sınırlandırır, mitokondriyal yüklenmeyi ve oksidatif stres yanıtlarını baskılar. Glutamat kaynaklı eksitotoksisite, MS gibi nörodejeneratif hastalıklarda sinaptik hasarın ve aksonal ölümün temel sebeplerinden biridir. Bu nedenle sigma-1 aracılı NMDA modülasyonu, sinaptik stabilite ve nöronal hayatta kalım açısından hayati önemdedir [5].

3.2 Mikrogliya Aktivasyonu ve Nöroinflamasyonun Kontrolü: Sigma-1 reseptörlerinin glial hücrelerde, özellikle mikroglialarda ekspresyon göstermesi, onların immün fenotipini düzenlemede belirleyici rol oynamaktadır. Sigma-1 agonistleri, pro-inflamatuar M1 fenotipin baskılanmasını ve antiinflamatuar, doku onarımına yatkın M2 fenotipe geçişi teşvik eder. Bu süreç, IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi sitokinlerin üretiminin azalması, fagositik aktivitenin yeniden dengelenmesi ve nörotoksik ortamın ortadan kaldırılması ile sonuçlanır [6].

3.3 Mitokondriyal Stabilite ve Apoptozun Önlenmesi: Sigma-1 reseptörleri, endoplazmik retikulum ile mitokondri arasındaki özel temas bölgelerinde (MAM) lokalizedir ve burada kalsiyum transferini hassas şekilde düzenler. Bu düzenleme, aşırı Ca2+ yüklenmesini engelleyerek mitokondri içi membran potansiyelinin korunmasına, ROS (reaktif oksijen türleri) üretiminin azaltılmasına ve sitokrom C salınımının önlenmesine katkı sağlar. Oligodendrositlerin bu mekanizma ile desteklenmesi, demiyelinizasyon sürecinin sınırlandırılması açısından kritiktir [3,7].

3.4 Kan-Beyin Bariyeri (BBB) Bütünlüğünün Korunması: Sigma-1 reseptörleri, santral sinir sistemi endotel hücrelerinde de etkili olup, zonula occludens-1 (ZO-1), occludin ve claudin-5 gibi sıkı bağlantı proteinlerinin ekspresyonunu destekleyebilir. Bu, BBB’nin yapısal ve işlevsel bütünlüğünün korunmasına katkı sunar. Böylece periferik immün hücrelerin CNS’ye geçişi sınırlandırılarak inflamatuvar kaskadın santral dokuya yayılması engellenir. Bu koruyucu bariyer etkisi, MS gibi otoimmün nörolojik hastalıklarda progresyonu yavaşlatma açısından büyük önem taşır [8].

4. Otoimmün Sistem Üzerine Etkiler

Metopimazin (Vogalene), sigma-1 reseptör aktivasyonu yoluyla adaptif immün yanıt üzerinde düzenleyici etki gösterebilir. Özellikle CD4+ T hücrelerinin aşırı aktivasyonu ve proinflamatuar Th17 hücre yanıtı, MS'in patogenezinde kritik rol oynar. Sigma-1 aktivasyonu, T hücre proliferasyonunu ve antijen sunumu süreçlerini dolaylı olarak baskılayarak bu yanıtı sınırlandırabilir [9]. Ayrıca dendritik hücrelerin olgunlaşma ve kostimülatuar molekül ekspresyon düzeylerini azaltarak, merkezi toleransı destekleyebilir. Bu durum otoimmüniteyi önleyici bir bağışıklık ortamı yaratabilir. Aynı zamanda, sigma-1 reseptörlerinin düzenlenmesiyle IL-17 ve IFN-γ üretimi azalırken, Treg hücre aktivitesi ve antiinflamatuar sitokinler (ör. IL-10) artış gösterebilir. Böylece, Metopimazin’in sistemik immün dengede düzeltici bir rol oynayabileceği öngörülmektedir.

5. Sistemik ve Bilişsel Etkiler

Sigma-1 agonistlerinin, nörotrofik faktörleri (özellikle BDNF, GDNF ve NGF) artırarak sinaptik plastisiteyi desteklediği ve nöronal yeniden yapılanmayı kolaylaştırdığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Bu etkiler, hipokampal nörogenez, sinaptik iletimin düzenlenmesi ve uzun dönemli potansiyasyon (LTP) gibi mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşir. Multipl skleroz hastalarında sık görülen bilişsel bozukluklar, özellikle dikkat, yürütücü işlevler ve hafıza kaybı gibi alanlarda ortaya çıkar. Sigma-1 reseptörleri, bu bozuklukları hedef alarak hem kortikal hem de subkortikal bölgelerde nöron-mikroglia etkileşimlerini iyileştirebilir [10]. Ayrıca sigma-1 aktivasyonu depresyon ve anksiyete ile ilişkili limbik sistem devrelerinde nörotransmitter düzeylerini dengeleyerek, MS'e eşlik eden psikiyatrik belirtilerin hafifletilmesine de katkı sağlayabilir.

6. Önerilen Etki Zinciri

Sigma 1 reseptör agonistlerinin multipl skleroz (MS) patofizyolojisi üzerindeki etkisi, çok katmanlı bir moleküler mekanizma zinciri üzerinden işler:

1. Sigma 1 Agonizmi ve NMDA Modülasyonu:

Sigma 1 reseptörlerinin aktivasyonu, NMDA reseptör kanallarının aşırı uyarımını düzenleyerek hücre içi kalsiyum (Ca²⁺) yüklenmesini azaltır. MS'te görülen glutamat eksitotoksisitesi bu aşırı kalsiyum girişiyle tetiklenir. Sigma 1 modülasyonu sayesinde Ca²⁺ homeostazı sağlanır, böylece nöronal dejenerasyon önlenir [5].

2. Mikrogliya Fenotip Değişimi:

Sigma 1 agonistleri, mikroglial hücrelerin proinflamatuar M1 fenotipinden, antiinflamatuar ve onarıcı M2 fenotipine dönüşümünü teşvik eder. Bu dönüşüm sonucunda inflamatuar sitokinlerin (IL 1β, TNF α) salınımı azalır ve sinir dokusunun inflamatuar yükü hafifler [6].

3. Mitokondri Stabilizasyonu:

Sigma 1 reseptörleri, endoplazmik retikulum (ER) ve mitokondri arasındaki temas noktalarında görev alarak mitokondriyal Ca²⁺ akışını düzenler. Bu düzenleme sayesinde reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi düşer, ATP üretimi ise optimize edilir. Bu durum enerji dengesinin korunmasını ve hücre ölüm yollarının baskılanmasını sağlar [7].

4. Kan Beyin Bariyeri (BBB) Stabilizasyonu:

Sigma 1 aktivasyonu, BBB’de yer alan endotel hücrelerinde sıkı bağlantı proteinlerinin stabilitesini artırır. Bu etki, inflamatuar hücrelerin merkezi sinir sistemine geçişini sınırlayarak MS'e özgü nöroinflamasyonu azaltır. Böylece nörolojik doku, periferik immün saldırılardan korunmuş olur [8].

5. T Hücre Aktivasyonu ve Th17 Cevabı:

Sigma 1 reseptörleri, adaptif bağışıklık sistemini de etkileyerek T hücre proliferasyonunu azaltır. Özellikle MS patogenezinde merkezi rol oynayan proinflamatuar Th17 hücrelerinin aktivitesi baskılanır. Bu baskı, IL 17 üretiminin düşmesini ve demiyelinizan sürecin yavaşlamasını sağlar [9].

6. BDNF Artışı ve Sinaptik Onarım:

Sigma 1 agonistleri, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) üretimini artırarak sinaptik plastisiteyi destekler. BDNF’nin artışı ile nöronal bağlantılar korunur, sinaptik iletim düzelir ve öğrenme, hafıza gibi bilişsel işlevler iyileşir. Bu etki özellikle progresif MS alt tiplerinde önemlidir [10].

Bu moleküler zincir sayesinde sigma 1 agonistleri, MS’in hem inflamatuar hem de nörodejeneratif yönlerine eşzamanlı müdahale ederek hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilecek potansiyel terapötik adaylar haline gelir.

Aşama Etki Referans

Sigma-1 agonizmi ….. NMDA modülasyonu → Ca2+ yükü azalır [5]

Mikrogliya fenotip değişimi ….. IL-1β, TNF-α ↓ [6]

Mitokondri stabilizasyonu ….. ROS ↓, ATP ↑ [7]

BBB stabilizasyonu …… Permeabilite ↓ [8]

T hücre aktivasyonu ↓ ….. Th17 azalır [9]

BDNF ↑ ….. Sinaptik onarım [10]

7. Sonuç

Metopimazin’in sigma-1 reseptör agonizmi üzerinden MS patolojisinde çoklu moleküler yolları hedeflemesi, onu potansiyel bir yeniden konumlandırılabilir ajan haline getirmektedir. Preklinik modellerde nöroinflamasyon, BBB geçirgenliği ve mitokondri fonksiyonları üzerindeki etkileri test edilmelidir.

Kaynakça

1. Popescu BF, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: insights into disease mechanisms and classification. Handb Clin Neurol. 2014;122:89–122.

2. Matute C. Glutamate and multiple sclerosis. Glia. 2011;59(8):1141–1154.

3. Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival. Cell. 2007;131(3):596–610.

4. Metopimazine. Wikipedia contributors. Wikipedia. 2024.

5. Karasawa J, et al. MS 377, a selective sigma 1 receptor ligand, indirectly modulates NMDA receptor ion channel. Life Sci. 2002;70(14):1631–1642.

6. Morales-Lázaro SL, et al. Role of the sigma-1 receptor in neuroinflammation. Front Cell Neurosci. 2020;14:174.

7. Maurice T, Su TP. The pharmacology of sigma-1 receptors. Pharmacol Ther. 2009;124(2):195–206.

8. Peviani M, et al. Neuroprotective effects of sigma-1 receptor agonists in BBB integrity. Brain Res Bull. 2014;103:1–7.

9. Omi T, et al. Neuroimmune modulation by sigma-1 receptor activation. J Neuroimmunol. 2017;309:55–61.

10. Kim H, et al. Sigma-1 receptor activation enhances BDNF and cognitive function. Neuropharmacology. 2020;162:107848.

Niclosamide’in Sporadik Multipl Skleroz Tedavisinde Teorik Nöroprotektif Etkileri: Mikrogliya, NF-κB ve Otofaji Ekseni Üzerinden Literatür Destekli Bir Derleme

Özet:

Niclosamide, uzun yıllardır antihelmintik ve antimikrobiyal ajan olarak kullanılan bir ilaç olmakla birlikte, son dönemde özellikle yeniden konumlandırma (drug repurposing) çalışmaları kapsamında inflamasyon, metabolik hastalıklar ve sinir sistemi hastalıkları üzerindeki potansiyel etkileriyle dikkat çekmektedir. Moleküler düzeyde birçok sinyal yolunu hedef alabilme kapasitesi, Niclosamide’i nöroinflamatuvar hastalıklarda umut vadeden bir ajan haline getirmiştir. Multipl skleroz (MS) gibi merkezi sinir sistemi demiyelinizan hastalıklarında, mikrogliya aktivasyonu, NF-κB sinyal yolu üzerinden sitokin salınımı ve glial inflamasyonun sürdürülmesi hastalığın temel patofizyolojik mekanizmaları arasında yer almaktadır.

Bu çalışmada, Niclosamide’in mikrogliyal inflamasyonu baskılaması, nükleer faktör kappa B (NF-κB) yolunun inhibisyonu, hücresel otofajinin aktivasyonu ve S100A4 proteini üzerindeki regülatör etkileri aracılığıyla sporadik (genetik yatkınlık olmaksızın gelişen) MS formlarında potansiyel olarak nasıl terapötik yararlar sağlayabileceği teorik olarak değerlendirilmektedir. Mikrogliya, CNS’in yerleşik immün hücreleri olup, patolojik uyarılara karşı proinflamatuvar fenotipe geçerek nöronal hasarı artırabilir. Niclosamide, bu mikroglial geçişi M1’den M2’ye kaydırarak immün homeostazı destekleyebilir.

Ayrıca NF-κB inhibisyonu yoluyla TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunun azaltılması, glial inflamasyonun baskılanması açısından önemlidir. Bununla birlikte Niclosamide’in hücresel otofajiyi indüklemesi, nöron ve glial hücrelerde toksik protein birikimini sınırlayarak nöronal koruma sağlayabilir. S100A4 ise hücre motilitesi ve inflamasyonla ilişkili bir protein olup, Niclosamide’in bu protein üzerindeki ekspresyon azaltıcı etkisi, gliotik sürecin baskılanması açısından teorik önem taşımaktadır.

Tüm bu mekanizmalar bir arada değerlendirildiğinde, Niclosamide’in MS patofizyolojisinde inflamasyonu sınırlandırıcı ve hücresel dengeyi destekleyici çok yönlü etkileri nedeniyle ileri preklinik çalışmalarda değerlendirilmesi gereken potansiyel bir nöroprotektif ajan olabileceği öne sürülmektedir.

1. Mikrogliayı Hedefleme ve İnflamasyonun Baskılanması

Niclosamide, mikroglial hücrelerin inflamatuvar aktivitesini ve patolojik migrasyon kapasitesini doğrudan baskılayabilen farmakolojik ajanlardan biridir. Hem in vitro hücre kültürü sistemlerinde hem de in vivo hayvan modellerinde yapılan deneysel çalışmalar, Niclosamide’in mikroglial hücrelerde proinflamatuvar sitokin üretimini (özellikle TNF-α, IL-1β, IL-6) belirgin şekilde azalttığını göstermiştir [1]. Bu baskılayıcı etki, mikroglial M1 fenotipten immünregülatör M2 fenotipe geçişi kolaylaştırmakta ve sinir dokusundaki inflamatuvar yükü sınırlamaktadır. Ayrıca Niclosamide’in mikroglial migrasyonu inhibe etmesi, inflamasyonun yayılımını kontrol altına almak açısından kritik öneme sahiptir.

Öte yandan, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi nörodejeneratif hastalık modellerinde yapılan çalışmalarda, Niclosamide’in S100A4 protein düzeyini azalttığı ve bu sayede gliyozis (reaktif glial proliferasyon) ve fibrozisi baskıladığı gösterilmiştir [2]. S100A4, hücre motilitesi, doku yeniden yapılanması ve inflamasyonla ilişkili bir kalsiyum bağlayıcı protein olup, merkezi sinir sistemi hasarında astrosit ve mikroglial aktivasyonla birlikte artış göstermektedir. Niclosamide’in S100A4 üzerinden oluşturduğu bu regülasyon, glial skar oluşumunu sınırlayarak nöronal rejenerasyonu kolaylaştırıcı bir ortam sağlayabilir.

Mikrogliya, multipl skleroz (MS) patogenezinde merkezi bir role sahiptir. MS’in inflamatuvar fazlarında mikroglial hücreler aktif hale gelerek mielin fragmanlarını fagosite eder, proinflamatuvar sitokinler salgılar ve periferik immün hücrelerin CNS’e girişine aracılık eder [3]. Bu hücrelerin aşırı aktivasyonu, demiyelinizasyonun şiddetlenmesine ve nöronal hasarın kronikleşmesine yol açar. Bu nedenle mikroglial hedefli tedaviler, MS’in inflamatuvar yükünü azaltmada önemli bir stratejik yaklaşım olarak değerlendirilmektedir.

Bu bağlamda Niclosamide, mikroglial inflamasyonun baskılanması, S100A4 aracılı gliyotik yanıtın sınırlandırılması ve nöroimmün dengeyi desteklemesi yönünden MS gibi hastalıklarda potansiyel nöroprotektif ajanlar arasında dikkat çekici bir adaydır.

2. NF-κB ve Sitokin Modülasyonu

Niclosamide, hücresel düzeyde antiinflamatuvar etki gösteren çok yönlü bir ajan olup, bu etkisinin temelinde nükleer faktör kappa B (NF-κB) sinyal yolunun inhibisyonu yer almaktadır. NF-κB, inflamatuvar yanıtların merkezinde yer alan bir transkripsiyon faktörü olup, özellikle mikrogliya, astrosit ve periferik immün hücrelerde IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu düzenler [1,4]. NF-κB yolağının aktivasyonu, MS dahil birçok nöroinflamatuvar hastalıkta patolojik inflamasyonun temel sürücülerinden biridir.

Niclosamide, NF-κB sinyal iletimini çeşitli düzeylerde baskılayarak bu yanıtı sınırlandırabilir. Özellikle IκBα proteinini stabilize ederek NF-κB'nin sitoplazmada tutulmasını sağladığı, böylece nükleer translokasyonunu ve hedef gen ekspresyonunu engellediği bildirilmiştir. Bunun sonucunda inflamatuvar sitokinlerin üretimi belirgin şekilde azalır. Niclosamide’in bu etkisi hem in vitro glial hücre modellerinde hem de çeşitli inflamatuvar hastalık modellerinde doğrulanmıştır.

Multipl skleroz (MS) patofizyolojisinde, NF-κB sinyal yolunun hiperaktivitesi, glial inflamasyonun devamlılığını sağlayan kilit bir mekanizma olarak öne çıkmaktadır [5]. Özellikle TNF-α ve IL-1β gibi sitokinler, hem mikrogliyal aktivasyonu sürdürür hem de oligodendrosit fonksiyonlarını baskılayarak demiyelinizasyonun ilerlemesine neden olur. Bu bağlamda Niclosamide’in NF-κB yolağını inhibe etmesi, hem santral sinir sistemi içerisindeki proinflamatuvar ortamı sınırlama hem de remiyelinizasyon süreçleri için uygun mikrosinyal ortamı oluşturma potansiyeli taşımaktadır.

Sonuç olarak, Niclosamide’in NF-κB inhibitör etkisi, MS’teki glial inflamasyonun baskılanması açısından önemli bir farmakolojik mekanizma olarak değerlendirilmekte ve bu özelliği, molekülün nöroprotektif etkilerinin temel bileşenlerinden birini oluşturmaktadır.

3. Otofaji Aktivasyonu ve Hücresel Temizlik

Niclosamide, yalnızca inflamatuvar yanıtları baskılamakla kalmaz, aynı zamanda hücresel temizleme ve denge mekanizmalarını destekleyen otofaji (autophagy) yolağını da aktive etme kapasitesine sahiptir. Otofaji, hücresel atıkların, hasarlı organellerin ve protein agregatlarının lizozomal yolla uzaklaştırılmasını sağlayarak hücre içi homeostazı koruyan temel bir süreçtir [1]. Niclosamide’in otofajiyi indükleme etkisi, AMPK (AMP-activated protein kinase) aktivasyonu ve mTOR (mammalian target of rapamycin) sinyal yolunun inhibisyonu aracılığıyla gerçekleşir. Bu durum, hücre stres yanıtının dengelenmesine ve inflamasyon kaynaklı toksik yükün azaltılmasına katkı sağlar.

Multipl skleroz (MS) gibi kronik inflamatuvar hastalıklarda, özellikle demiyelinizasyon sonrasında açığa çıkan miyelin kalıntıları, oksidatif stres kaynaklı hasarlar ve protein agregatları, hücreler üzerinde toksik etki oluşturur. Bu tür birikimlerin etkin şekilde temizlenmemesi, aksiyonal dejenerasyona ve nörodejeneratif sürecin ilerlemesine neden olabilir. Bu bağlamda otofaji yolağının yeterli düzeyde aktive edilmesi, hem nöronal sağkalımı hem de oligodendrosit fonksiyonlarını destekleyen kritik bir savunma mekanizmasıdır [6].

Niclosamide’in otofajiyi artırıcı etkisi, özellikle glial hücrelerde hücre içi stres yanıtlarının azaltılmasına, toksik protein yükünün temizlenmesine ve metabolik dengenin yeniden sağlanmasına yardımcı olabilir. Ayrıca otofaji aktivasyonu, inflamasyonun sınırlanmasına dolaylı katkılar sunarak mikrogliyal hiperaktiviteyi de baskılayabilir.

Sonuç olarak, Niclosamide’in otofajiyi modüle etme kapasitesi, MS patofizyolojisinde aksiyonal hasarın önlenmesi, hücresel temizliğin sağlanması ve nöroinflamatuvar ortamın dengelenmesi açısından oldukça değerli bir farmakodinamik özelliktir.

4. Kan-Beyin Bariyeri ve Glial Stabilizasyon

S100A4, hücre motilitesi, doku yeniden yapılanması, metastatik potansiyel ve inflamasyonla yakından ilişkili olan kalsiyum bağlayıcı bir proteindir. Merkezi sinir sisteminde (CNS) S100A4’ün artan ekspresyonu, özellikle reaktif astrositler ve mikroglialar tarafından gerçekleştirilmekte olup, gliyozis ve inflamatuvar mikrosinyal ortamının devamlılığıyla ilişkilendirilmiştir. Niclosamide’in S100A4 düzeylerini düşürdüğü, çeşitli inflamatuvar ve nörodejeneratif hastalık modellerinde gösterilmiştir [2,7].

S100A4 seviyelerinin farmakolojik olarak azaltılması, hem periferik hem de merkezi sinir sisteminde inflamatuvar hücrelerin migrasyon kapasitesini sınırlandırarak proinflamatuvar yanıtı belirgin şekilde azaltabilir. Bu durum, inflamatuvar mediatörlerin kontrolsüz yayılımını engelleyerek mikroglial hiperaktivite, astrosit reaktivitesi ve sitokin salınımı gibi olayları baskılayabilir. Ayrıca S100A4 düzeylerinin düşürülmesi, matriks metalloproteinaz aktivitesini sınırlayarak doku bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar.

Özellikle kan-beyin bariyeri (BBB) üzerinde, S100A4 proteininin azalmış ekspresyonu ile endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantı proteinlerinin (claudin-5, occludin, ZO-1) stabilizasyonunun sağlanabileceği öne sürülmektedir. Böylece periferik immün hücrelerin ve sitokinlerin CNS’e geçişi sınırlandırılarak BBB bütünlüğü korunabilir. Niclosamide’in bu etkisi, MS gibi inflamatuvar hastalıklarda hem inflamatuvar yükün azaltılması hem de CNS’in bariyer sistemlerinin desteklenmesi açısından oldukça önemlidir.

Sonuç olarak, Niclosamide’in S100A4 düzeylerini düşürerek inflamasyonun iki düzeyde—hem sistemik hem de santral—kontrol altına alınmasına katkı sağlaması, bu molekülü nöroimmün hastalıklarda dikkate değer bir terapötik aday haline getirmektedir.

5. Teorik Etki Zinciri

Niclosamide’in multipl skleroz (MS) gibi nöroinflamatuvar hastalıklarda potansiyel terapötik etkisi, birbirini tamamlayan bir dizi moleküler etki zinciriyle açıklanabilir. Bu çok katmanlı mekanizmalar, hem santral hem de periferik düzeyde inflamasyonun sınırlandırılmasını ve nöronal çevrede homeostazın desteklenmesini mümkün kılar:

İlk olarak, Niclosamide mikroglial hücrelerin inflamatuvar aktivitesini baskılar [1]. Mikrogliya, MS patogenezinde merkezi rol oynayan yerleşik immün hücrelerdir ve aktif hale geldiklerinde çevre dokulara sitokin ve gliotransmitter salarak demiyelinizasyon sürecini hızlandırırlar. Niclosamide bu süreci tersine çevirerek mikroglial aktivasyonu sınırlayabilir.

İkinci olarak, Niclosamide’in NF-κB sinyal yolunu inhibe etme özelliği, TNF-α, IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu belirgin şekilde azaltır [1,4]. Bu sinyaller, hem glial inflamasyonu hem de periferik bağışıklık hücrelerinin CNS’e geçişini kolaylaştırır. Dolayısıyla bu yolun baskılanması, nöroinflamatuvar yükü önemli ölçüde sınırlar.

Üçüncü etki, otofaji yolağının aktivasyonudur. Niclosamide, AMPK-mTOR yolunu regüle ederek hücresel otofajiyi indükler ve böylece toksik protein agregatlarının ve hasarlı organellerin elimine edilmesini sağlar [1]. Bu etki, hücresel stresin azaltılmasına ve aksiyonal bütünlüğün korunmasına katkı sunar.

Dördüncü olarak, S100A4 protein düzeylerini düşürerek astrositik fibrozis ve glial skar oluşumu sınırlandırılır [2]. Bu, doku yenilenmesini kolaylaştıran bir mikroçevre yaratır. S100A4’ün azalması ayrıca hücre motilitesi ve inflamatuvar yanıtların da kontrol altına alınmasına yardımcı olur.

Beşinci ve son aşama, kan-beyin bariyerinin (BBB) stabilizasyonudur. Niclosamide’in S100A4 inhibisyonu ve inflamatuvar yükü azaltması, endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların korunmasını destekler ve böylece periferik immün hücrelerin CNS’e geçişi sınırlanır [7]. Bu durum, MS gibi hastalıklarda hastalık progresyonunu yavaşlatabilecek kritik bir etkidir.

Sonuç olarak, Niclosamide’in mikrogliya baskılanmasından otofajiye, S100A4 regülasyonundan BBB bütünlüğüne kadar uzanan etkileri, onu nöroinflamasyon temelli hastalıklarda çok yönlü bir farmakolojik aday haline getirmektedir.

Aşama Etki

1 Mikrogliayı baskılar [1]

2 NF-κB inhibisyonu ile sitokin üretimini azaltır [1,4]

3 Otofaji aktivasyonu ile hücresel stres azalır [1]

4 S100A4 düşürülerek fibrozis önlenir [2]

5 BBB stabilizasyonu sağlanır [7]

6. Destekleyici Literatür ve Bulgular

Mikroglial hücreler, multipl skleroz (MS) patogenezinde inflamasyon ve doku yıkımı arasındaki dengenin belirlenmesinde kilit rol oynamaktadır. Aktive mikroglialar, demiyelinizan lezyonlarda proinflamatuvar sitokinler ve reaktif oksijen türleri üreterek çevre dokularda hasarı artırırken, immünregülatör fenotipteki mikroglialar doku onarımı ve remiyelinizasyonu destekleyebilir [3]. Bu nedenle mikroglial aktivitenin farmakolojik olarak düzenlenmesi, MS tedavisinde stratejik bir hedef olarak öne çıkmaktadır.

NF-κB sinyal yolu ise, hem periferik hem de merkezi sinir sisteminde inflamatuvar yanıtların başlatılmasında ve sürdürülmesinde anahtar bir rol oynamaktadır. Bu yolun hiperaktivasyonu, TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi sitokinlerin sürekli salımına yol açarak glial inflamasyonun kronikleşmesine neden olur [5]. Dolayısıyla bu yolağın hedeflenmesi, nöroimmün dengenin yeniden kurulması açısından kritik önem taşır.

S100A4 proteini, hücre motilitesi, invazivlik ve inflamatuvar süreçlerde rol oynayan bir protein olup, özellikle ALS (amiyotrofik lateral skleroz) gibi nörodejeneratif hastalıklarda hedef alınmıştır. Bu protein üzerine yapılan farmakolojik müdahaleler, gliyozis, fibrozis ve nöronal çevredeki inflamatuvar mikro ortamın azaltılmasına katkı sağlamıştır [2]. Benzer mekanizmaların MS gibi glial inflamasyonla karakterize hastalıklarda da geçerli olabileceği düşünülmektedir.

Sonuç olarak, Niclosamide’in mikrogliya aktivitesi, NF-κB sinyali, otofaji modülasyonu ve S100A4 düzeyleri üzerinde gösterdiği çok yönlü etkiler, onu sporadik MS için teorik olarak nöroprotektif ve immünmodülatör özellikler taşıyan önemli bir aday haline getirmektedir. Bu etki profili, hem merkezi hem de periferik inflamasyonun baskılanması ve doku onarım süreçlerinin desteklenmesi açısından önemlidir. Ancak bu hipotezin klinik düzeye taşınabilmesi için preklinik EAE (experimental autoimmune encephalomyelitis) modellerinde mekanistik çalışmalarla desteklenmesi ve ardından kontrollü klinik çalışmalarda güvenlik ve etkinliğinin değerlendirilmesi gerekmektedir.

Kaynaklar:

1. Liang C, et al. Niclosamide alleviates neuroinflammation by inhibiting NF-κB pathway in BV2 microglia. Brain Res Bull. 2024;205:125–134. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.01.008

2. Zhang Y, et al. Niclosamide suppresses neuroinflammation and fibrosis in SOD1G93A mice via targeting S100A4. J Neuroinflammation. 2021;18(1):234. https://doi.org/10.1186/s12974-021-02184-1

3. Sanofi. How multiple sclerosis affects the brain. Sanofi Magazine. 2024. https://www.sanofi.com/en/magazine/our-science/how-multiple-sclerosis-affects-the-brain

4. Meng L, et al. Inhibition of inflammatory signaling in microglia by Niclosamide. Virology J. 2023;20(1):56. https://doi.org/10.1186/s12985-023-02006-1

5. Popescu BF, et al. Inflammatory mechanisms in multiple sclerosis. Front Immunol. 2018;9:651. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00651

6. Reale M, et al. Autophagy and neuroinflammation in multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2435. https://doi.org/10.3390/ijms22052435

7. Bhat R, et al. S100A4 and BBB integrity in neurodegeneration. Neurosci Lett. 2022;768:136324. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2022.136324

Nicorandil’in Genetik Olmayan Multiple Skleroz Tedavisinde Potansiyel Etkileri: İmmün, Nöroinflamatuar ve Sistemik Mekanizmaların Derinlemesine Analizi

Özet

Nicorandil, ATP-duyarlı potasyum kanallarını (K_ATP) aktive eden ve nitrik oksit (NO) donör özellikleri taşıyan bir ajan olarak, yalnızca kardiyoprotektif değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemi hastalıklarında da terapötik potansiyele sahiptir. Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) modellerinde yapılan çalışmalar, nicorandil'in motor fonksiyon kaybını azaltarak TLR4/TRAF6/MAPK/NF-κB sinyal yolaklarını inhibe ettiğini ve böylece nöroinflamasyonu baskıladığını ortaya koymuştur [1]. Bununla birlikte, nicorandil’in antioksidan savunmayı artırarak oksidatif stresin etkilerini hafiflettiği ve glial aktivasyonu baskıladığı da gösterilmiştir [2][3]. Bu çalışma, nicorandil’in multipl skleroz (MS) patofizyolojisine yönelik immünomodülatör, nöroprotektif ve sistemik etkilerini kapsamlı bir şekilde analiz etmeyi amaçlamaktadır. Hem periferal hem de santral düzeyde etkili olan bu ajan, proinflamatuar sitokin üretimini azaltarak immün yanıtı dengelerken, sinaptik plastisiteyi ve nöronal bütünlüğü koruyarak hastalık progresyonunu yavaşlatabilir.

1. Otoimmün Yanıt Üzerindeki Etkiler

Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) modelinde oral yolla uygulanan nicorandil (6 mg/kg/gün), otoimmün yanıtın çeşitli aşamalarında etkili bir immünmodülasyon sağlamaktadır. Özellikle CD4+ T hücrelerinin aktivasyonu ve antijen sunumu gibi erken immün olaylar baskılanırken, Th17 hücre diferansiyasyonu inhibe edilmiştir. Bu etki, IL-17, TGF-β ve IL-23 gibi Th17-ilişkili proinflamatuar sitokinlerin serum düzeylerinde anlamlı azalma ile desteklenmektedir [1]. Ayrıca, doğuştan gelen bağışıklık yanıtında önemli rol oynayan TLR4/MYD88/TRAF6/JNK/p38 MAPK sinyal yolaklarının inhibisyonu sonucunda NF-κB transkripsiyon faktörünün aktivasyonu engellenmiş; bu da TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi anahtar proinflamatuar mediatörlerin baskılanmasına yol açmıştır [1]. Bu bulgular, nicorandil’in MS-benzeri otoimmünite süreçlerinde sitokin fırtınasını durdurarak nöroinflamasyonu hafifletme potansiyelini göstermektedir.

2. Nöroinflamasyon Damping ve K_ATP Kanal Açılımı

Nicorandil’in temel etki mekanizmalarından biri olan ATP-duyarlı potasyum (K_ATP) kanallarının açılması, nöronal hiperpolarizasyon yoluyla eksitotoksisiteye karşı koruyucu bir bariyer oluşturur. Bu mekanizma, özellikle MS patofizyolojisinde görülen aşırı glutamat salınımı sonucu gelişen kalsiyum (Ca²⁺) aşırı yüklenmesini sınırlandırır ve hücre içi iyon dengesini stabilize eder [2][3]. Bu sayede, NMDA reseptörü aracılı kalsiyum geçişi azaltılarak mitokondriyal disfonksiyon, serbest radikal üretimi ve apoptotik süreçler baskılanır.

Ayrıca, K_ATP kanallarının aktivasyonu, reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini azaltarak oksidatif stres düzeylerinde belirgin bir düşüş sağlar. Bu durum, hem nöronal hem de glial hücrelerin hayatta kalmasını kolaylaştırır ve mitokondriyal stabiliteyi destekler. Nicorandil’in bu etkileri, yalnızca nöronları değil, aynı zamanda astrositler ve mikroglialar gibi glial elemanları da kapsayarak nöroinflamasyonun sistematik olarak hafiflemesini sağlar [2][3]. Sonuç olarak, nicorandil ile sağlanan K_ATP kanal açılımı, MS'te görülen inflamatuvar ve dejeneratif süreçleri hem hücresel hem de moleküler düzeyde baskılayarak potansiyel bir terapötik yaklaşım sunar.

3. Kan-Beyin Bariyeri Stabilizasyonu

Kan-beyin bariyeri (BBB), merkezi sinir sisteminde homeostazın korunmasında kritik rol oynar ve MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda ilk hasar gören yapılar arasındadır. Nicorandil’in antiinflamatuar etkileri, özellikle hipertansiyon modellerinde BBB geçirgenliğini azalttığı yönündeki bulgularla desteklenmektedir. Bu etki, başlıca proinflamatuar sitokinler olan TNF-α, IL-1β ve IL-6’nın ekspresyonunun baskılanması yoluyla gerçekleşmektedir [3].

BBB’yi oluşturan endotel hücreleri, perisitler ve astrosit ayakçıkları üzerindeki sitokin kaynaklı disfonksiyon, tight junction proteinlerinin (örn. claudin-5, occludin) bozulmasına neden olur. Nicorandil, inflamatuar yanıtı sınırlandırarak bu yapısal proteinlerin korunmasını destekler ve vazodilatör etkisi sayesinde mikrosirkülasyonu iyileştirir. Glial hücrelerin aktivasyonunun sınırlandırılması da hem sitokin salınımını hem de BBB üzerindeki toksik etkileri azaltır. Sonuç olarak, nicorandil BBB stabilitesini artırarak periferik immün hücrelerin santral sinir sistemine geçişini önler ve MS progresyonunu yavaşlatabilecek önemli bir koruyucu bariyer etkisi sunar.

4. Antioksidan ve Anti-Apoptotik Etkiler

Nicorandil, oksidatif stres ve hücresel ölüm mekanizmalarını hedef alarak nörodejeneratif süreçlere karşı koruyucu etki gösterir. Özellikle nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf2) ekspresyonunu artırması, hücre içi antioksidan savunmanın temelini oluşturan süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GPx) ve katalaz gibi enzimlerin transkripsiyonunu teşvik eder [2][3]. Bu sayede süperoksit anyonları ve hidrojen peroksit gibi reaktif oksijen türlerinin (ROS) temizlenmesi hızlanır. Ek olarak, lipid peroksidasyonunun bir biyobelirteci olan malondialdehit (MDA) düzeylerinde anlamlı azalma gözlenmiştir, bu da hücre zarlarının oksidatif hasardan korunduğunu gösterir.

Apoptotik mekanizmalar üzerinde ise nicorandil’in belirgin düzenleyici etkileri vardır. Hücre içi apoptotik yolakta yer alan pro-apoptotik Bax proteini ve caspase-3 aktivitesi anlamlı şekilde baskılanırken; anti-apoptotik Bcl-2 protein ekspresyonu artış göstermektedir [1]. Bu denge değişimi, mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasını ve sitokrom C salınımının engellenmesini sağlayarak nöronal hücre ölümünü azaltır. Böylece nicorandil, hem oksidatif hasarı hem de programlanmış hücre ölümünü baskılayarak MS'de görülen nöronal kaybı önlemeye katkı sunar.

5. Nöroproteksiyon ve Sinaptik Plastisite

Nicorandil, nöroprotektif etkilerini hem iskemik (MCAO) hem de travmatik beyin hasarı modellerinde kanıtlamış bir ajan olarak öne çıkmaktadır. Bu modellerde, nicorandil uygulaması nöronal apoptozu azaltarak kortikal ve hipokampal bölgelerde hücresel bütünlüğün korunmasına katkı sağlamış; buna paralel olarak nörodejenerasyonun belirgin şekilde gerilediği gözlenmiştir [2].

Moleküler düzeyde, nicorandil'in sinaptik plastisiteyi destekleyen proteinler üzerindeki etkileri dikkat çekicidir. Sinaptik vezikül proteini olan synaptophysin (SYP), aksonal büyüme ile ilişkili growth-associated protein 43 (GAP-43) ve olgun nöronların belirteci olarak bilinen NeuN düzeylerinde anlamlı artış saptanmıştır. Bu artışlar, sinaptik iletimin güçlenmesi ve yapısal plastisitenin korunması açısından önemlidir.

Ayrıca, nicorandil beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve sinir büyüme faktörü (NGF) ekspresyonunu artırarak nöronal hayatta kalımı ve sinaptogenez süreçlerini desteklemiştir [2]. Bu nörotrofik etkiler, özellikle öğrenme ve hafıza ile ilişkili hipokampal devrelerde fonksiyonel iyileşme sağlamakta, bilişsel performans üzerinde pozitif etki göstermektedir. Dolayısıyla, nicorandil MS gibi kronik nöroinflamatuar hastalıklarda sinaptik bütünlüğü koruyarak kognitif gerilemeyi önleyebilecek farmakolojik bir araç olarak değerlendirilebilir.

6. Tüm Mekanizmaların Sistemik Etki Zinciri

Nicorandil, multipl skleroz (MS) tedavisinde potansiyel çoklu hedefli etki mekanizmaları ile ön plana çıkmaktadır. Öncelikle bağışıklık sistemi üzerinde, TLR4/TRAF6/MAPK/NF-κB sinyal yollarının baskılanması sayesinde Th17 hücre aktivasyonu engellenmekte ve buna bağlı olarak IL-17, IL-23 ve TGF-β gibi proinflamatuar sitokinlerin düzeylerinde anlamlı azalma sağlanmaktadır. Bu immün baskılayıcı etki, hastalığın enflamatuar boyutunu doğrudan azaltmaktadır [1].

Beyin düzeyinde ise K_ATP kanallarının açılması sayesinde nöron membranlarının hiperpolarize olması, glutamat aracılı Ca²⁺ aşırı yüklenmesini ve buna bağlı gelişen eksitotoksisiteyi engellemektedir. Aynı zamanda kan-beyin bariyerinin (BBB) stabilitesini artırarak periferik bağışıklık hücrelerinin santral sinir sistemine geçişini sınırlandırır; bu da nöroinflamasyonun sistemik olarak azaltılmasına katkı sunar [2][3].

Antioksidan savunma mekanizmaları bağlamında, nicorandil Nrf2 yolunu aktive ederek hücre içi antioksidan enzimlerin (SOD, GPx) ekspresyonunu artırırken, lipid peroksidasyon ürünleri olan ROS ve MDA düzeylerini düşürür. Bu sayede hücre hasarı ve apoptoz engellenmiş olur; özellikle Bax, caspase-3 gibi pro-apoptotik proteinler azalırken, Bcl-2 gibi hücre koruyucu proteinlerin düzeyi artar [2][3].

Son olarak, nicorandil’in nörotrofik etkileri kapsamında BDNF ve NGF seviyelerinin artırılması, sinaptik bütünlüğü ve sinaptogenez süreçlerini destekler. Bu durum, sinaptik plastisiteyi artırarak öğrenme ve hafıza gibi kognitif işlevlerin iyileştirilmesini sağlar [2].

Tüm bu sistemik etkiler birlikte değerlendirildiğinde, nicorandil yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmayıp aynı zamanda nöronal bütünlüğü, oksidatif dengeyi ve kognitif fonksiyonları koruyarak MS patofizyolojisine karşı kapsamlı bir farmakolojik müdahale profili sunmaktadır.

• Immün baskı: TLR4/TRAF6/NF κB yolları ↓ → Th17/IL-17/IL-23 ↓ [1]

• Kognitif koruma: K_ATP açılımı → eksitotoksisite ↓, BBB stabilite ↑ [2][3]

• Antioksidanlar: Nrf2/SOD ↑, ROS/MDA ↓ → apoptozis ↓ [2][3]

• Sinaptik destek: BDNF/NGF ↑ → öğrenme-hafıza ↑ [2]

Sonuç ve Öneriler

Nicorandil, mevcut bulgular ışığında MS tedavisinde çok yönlü etki profili sergileyen ve replasman tedavisi açısından değerlendirilebilecek güçlü bir farmakolojik adaydır. İmmünmodülatör etkilerinin yanı sıra nöroinflamasyonun baskılanması, oksidatif stresin azaltılması, kan-beyin bariyeri (BBB) bütünlüğünün korunması ve sinaptik plastisitenin desteklenmesi gibi bir dizi etki mekanizması, hastalığın multifaktöriyel patofizyolojisine yönelik entegre bir yanıt sunmaktadır. Bu doğrultuda, nicorandil’in MS tedavisindeki potansiyelini değerlendirmek amacıyla aşağıdaki deneysel adımlar önerilmektedir:

1. EAE Modelinde Motor Fonksiyon ve Miyelin Koruma Analizi:

Nicorandil uygulamasının EAE indüklenmiş hayvan modellerinde motor skorlar üzerindeki etkisi izlenmeli; ayrıca spinal kord ve beyin dokularında luxol fast blue boyama ve elektron mikroskopisi ile demiyelinizasyon ve remiyelinizasyon düzeyleri karşılaştırılmalıdır. Bu sayede ilaç etkisinin hem fonksiyonel hem de histopatolojik düzeyde doğrulanması sağlanacaktır.

2. Kan-Beyin Bariyeri Geçirgenlik Testleri:

Evans Blue boyası ve fluorescein izotiocyanat (FITC)-albümin gibi belirteçlerle BBB bütünlüğü değerlendirilmeli; nicorandil uygulamasının damar geçirgenliği üzerindeki etkisi kantitatif olarak analiz edilmelidir. Ayrıca, tight junction protein ekspresyonu (claudin-5, occludin) immünohistokimyasal yöntemlerle incelenmelidir.

3. Sinaptik Plastisite ve Nörotrofik Faktör Analizleri:

Serebral dokularda synaptophysin, GAP-43 ve NeuN gibi sinaptik proteinlerin ekspresyonu Western blot ve immünohistokimya ile belirlenmelidir. Aynı zamanda, BDNF ve NGF düzeyleri ELISA veya RT-PCR ile ölçülerek sinaptik destek mekanizmaları değerlendirilebilir. Bu biyokimyasal bulgular, Morris su labirenti ve Y-labirenti gibi davranışsal testlerle bilişsel performans açısından desteklenmelidir.

Bu çok katmanlı yaklaşım, nicorandil’in MS üzerindeki sistematik etkilerini ayrıntılı şekilde ortaya koymak ve klinik öncesi gelişimini desteklemek açısından önem taşımaktadır.

Kaynakça

1. Mustafa AM, Shaheen AM, Zaki HF, Rabie MA. Nicorandil and carvedilol mitigates motor deficits in experimental autoimmune encephalomyelitis-induced multiple sclerosis: Role of TLR4/TRAF6/MAPK/NF κB signalling cascade. Int Immunopharmacol. 2024 Jan;127:111387.

2. Yuan X, et al. Nicorandil ameliorates TBI-induced cognitive impairment via BDNF/NGF increase. Brain Behav. 2023.

3. Çevikelli Yakut D, et al. Nicorandil improves renovascular hypertension-induced memory impairment and blood-brain barrier disruption. J Res Pharm. 2019;23(6):1140–1148.

Pentoxyverine’nin Genetik Olmayan Multipl Skleroz Tedavisinde Nöroprotektif Potansiyeli: Sigma 1 Reseptör Agonizmi ve Glutamaterjik Modülasyon Üzerine Literatür Destekli Akademik Bir Değerlendirme

Özet: Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminde inflamasyon ve demiyelinizasyon ile karakterize kronik bir nörolojik hastalıktır. Genetik olmayan (sporadik) formları çevresel, immünolojik ve hücresel sinyalleşme bozuklukları ile ilişkilidir. Pentoxyverine, geleneksel olarak antitussif olarak kullanılan bir ilaç olmasına karşın, merkezi etkileri sigma 1 reseptör agonizmine dayanmaktadır. Bu makalede Pentoxyverine’in sigma 1 agonist özellikleri, NMDA reseptör modülasyonu, nöroinflamasyon baskısı ve nöroprotektif etkileri bağlamında sporadik MS tedavisinde olası rolü literatür ışığında değerlendirilmektedir.

1. Giriş

Multipl skleroz (MS), bağışıklık sisteminin merkezi sinir sisteminde miyelin kılıflara karşı otoimmün bir yanıt geliştirdiği, ilerleyici ve inflamatuvar bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu süreçte miyelin kılıfların hasar görmesi, aksiyon potansiyelinin iletimini bozmakta ve sinir sisteminde fonksiyon kayıplarına yol açmaktadır. Sporadik MS, ailesel-genetik yatkınlık olmadan gelişen, büyük oranda çevresel tetikleyiciler (viral enfeksiyonlar, toksinler, bağırsak mikrobiyotası, D vitamini eksikliği vb.) ve immünolojik dengesizliklerle ilişkili olarak ortaya çıkan alt tiptir. Bu hastalık formu, genetik MS formlarına göre daha heterojen klinik tablolar gösterebilir. MS'in patofizyolojisi yalnızca immün hücrelerin miyelin kılıflara saldırısıyla sınırlı kalmayıp, nöroinflamasyon, mikrogliyal ve astrositik aktivasyon, glutamat bazlı eksitotoksisite, sinaptik disfonksiyon ve mitokondriyal stres gibi çok boyutlu mekanizmaları kapsamaktadır [1].

Pentoxyverine, geleneksel olarak antitussif bir ajan olarak bilinse de, son dönem çalışmalarda merkezi sinir sistemi üzerinde sigma 1 reseptör agonisti özellikleriyle dikkat çekmektedir. Sigma 1 reseptörleri, endoplazmik retikulum (ER) membranında lokalize olan, ancak stres durumlarında nükleus, mitokondri ve plazma membranı ile etkileşime geçebilen çok işlevli şaperon proteinlerdir. Bu reseptörler, özellikle nöronlarda mitokondriyal dinamiklerin düzenlenmesi, hücresel kalsiyum homeostazı, antioksidan savunma sistemlerinin modülasyonu ve sinaptik plastisitenin korunması gibi çeşitli fizyolojik işlevlerde görev almaktadır [2].

Pentoxyverine'in sigma 1 reseptörleri üzerindeki agonistik etkisi, sinir hücrelerinde anti-apoptotik, nöroprotektif ve antiinflamatuvar yanıtların indüklenmesine katkı sağlayabilir. Ayrıca sigma 1 reseptörlerinin glial hücrelerle olan etkileşimi, nöroinflamatuvar sürecin baskılanmasına ve glial denge durumunun desteklenmesine yardımcı olabilir. Bu mekanizmalar bir araya geldiğinde, Pentoxyverine’in MS gibi inflamasyonla karakterize nöroimmünolojik hastalıklarda potansiyel bir farmakolojik modülatör olarak değerlendirilebileceği öngörülmektedir.

2. Pentoxyverine’in Farmakolojisi

Pentoxyverine, uzun süredir antitussif (öksürük kesici) ajan olarak kullanılan merkezi etkili bir bileşiktir. Farmakolojik etkisi, öksürük refleksinin medülladaki nöronal merkezlerde baskılanması yoluyla gerçekleşir. Bu merkezi etkisi nedeniyle sadece periferik değil, aynı zamanda santral sinir sistemine nüfuz eden ajanlar arasında yer almaktadır. Pentoxyverine’in klasik antitussif etkisinin ötesinde, farmakodinamik profili sigma 1 reseptör agonistliği ve antikolinerjik aktiviteyi de içerecek şekilde genişlemiştir [3].

Sigma 1 reseptörleri, nöron ve glial hücrelerde yaygın olarak bulunan ve özellikle stres koşullarında ER (endoplazmik retikulum)-mitokondri etkileşimini düzenleyerek hücresel homeostazı sürdüren çok işlevli şaperon proteinlerdir. Bu reseptörlerin aktivasyonu, çeşitli nöroprotektif mekanizmaları harekete geçirebilir: oksidatif stresin azaltılması, anti-apoptotik genlerin aktivasyonu, inflamatuvar yanıtların modülasyonu ve hücresel kalsiyum homeostazının sağlanması bu mekanizmalar arasında yer alır [2,4].

Pentoxyverine’in sigma 1 reseptörler üzerindeki agonistik etkisi, sadece nöroprotektif değil, aynı zamanda nöroinflamatuvar süreçlerde glial hücrelerin (özellikle astrosit ve mikroglialar) aktivitesinin düzenlenmesi açısından da önem taşır. Sigma 1 reseptör aktivasyonu, reaktif gliozisi baskılayabilir, nöron-glia etkileşimini normalize edebilir ve sinaptik iletimin sürekliliğini sağlayarak sinaptik stabiliteyi artırabilir. Ayrıca bu reseptörler aracılığıyla GABA, glutamat ve dopamin gibi temel nörotransmitter sistemleri üzerinde modülatör etkiler sağlanabilir.

Pentoxyverine’in antikolinerjik özelliği ise asetilkolin aracılı bazı refleksleri baskılaması yoluyla parasempatik aktiviteyi azaltabilir. Bu etki, nöroimmün yanıtlar üzerinde dolaylı etkiler yaratabilir ve sinir sistemi homeostazına katkıda bulunabilir.

Genel olarak değerlendirildiğinde, Pentoxyverine’in sigma 1 reseptör agonistliği yoluyla sağladığı nöroprotektif ve nöroimmün modülatör etkiler, özellikle sporadik multipl skleroz gibi glial disfonksiyon ve sinaptik bozulmanın öne çıktığı nöroimmün hastalıklarda terapötik potansiyel barındırmaktadır.

3. Sigma 1 Reseptör Agonizminin MS Üzerindeki Olası Etkileri

Sigma 1 reseptörleri, merkezi sinir sistemi içerisinde yaygın olarak bulunan adaptif şaperon proteinlerdir ve özellikle beyin ve omurilikte nöronlar, astrositler ve mikroglialarda yüksek düzeyde ekspresyon gösterir. Hücresel stres, inflamasyon ve nörotransmisyon süreçlerinin düzenlenmesinde görev alan bu reseptörler, endoplazmik retikulum membranına lokalize olmakla birlikte, hücre içi sinyalleme ağlarıyla etkileşime geçerek geniş spektrumda fonksiyonlar üstlenir. Sigma 1 reseptörlerinin aktivasyonu, özellikle NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörlerinin modülasyonunu sağlar. Bu etki sayesinde glutamat aracılı eksitotoksisite sınırlandırılır ve sinaptik transmisyon dengelenir [4,5].

Ayrıca, sigma 1 reseptör aktivasyonu, glial hücrelerin inflamatuvar fenotipe geçişini baskılayarak mikroglial aktivasyonun azaltılmasını ve astrositik reaktivitenin sınırlandırılmasını sağlayabilir. Bu durum, merkezi sinir sisteminde nöroinflamatuvar yükün azalmasına katkı sunar. Aynı zamanda sinaptik plastisiteyi artıran ve sinaptik yapının korunmasına yardımcı olan sinyal yollarını aktive ederek sinir ağı bütünlüğünü destekler.

Multipl skleroz (MS) patofizyolojisinde sinaptik kayıplar, aksonal dejenerasyon ve glial hücrelerin aşırı aktivasyonu, hastalık progresyonunun temel belirleyicileridir. Sinaptik dejenerasyon özellikle bilişsel gerileme ve motor disfonksiyon gibi klinik bulgularla doğrudan ilişkilidir. Bu bağlamda sigma 1 agonistlerinin, bu patolojik süreçleri stabilize etme ve nörodejeneratif ilerlemeyi yavaşlatma potansiyeli büyük önem taşımaktadır.

Pentoxyverine, sigma 1 reseptör agonistliği sayesinde bu çok yönlü etki profiline sahip olabilir. Glial inflamasyonu dengeleyerek ve sinir hücresi fonksiyonlarını destekleyerek, MS’in klinik seyrini iyileştirme potansiyeli taşımaktadır. Bu etkiler, özellikle sporadik MS gibi çevresel ve immün tetikleyicilere bağlı olarak gelişen hastalık alt tiplerinde daha belirgin olabilir. Sonuç olarak, Pentoxyverine’in nöroprotektif ve immünomodülatör kapasitesi, onu MS gibi kompleks nöroimmün hastalıklarda değerlendirilmeye değer bir farmakolojik ajan haline getirmektedir.

4. NMDA Reseptör Modülasyonu ve Eksitotoksisite Kontrolü

Multipl skleroz (MS) hastalarında, merkezi sinir sistemi içindeki nöronal hasarın en önemli mekanizmalarından biri glutamat aracılı eksitotoksisitedir. Bu süreçte, aşırı miktarda glutamat salımı NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörlerinin hiperaktivasyonuna yol açarak nöronlarda hücre içi kalsiyum yüklenmesini tetikler. Kalsiyumun bu kontrolsüz girişi, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres artışı, ATP tükenmesi ve sonuç olarak hücresel apoptoz/nekrozla sonuçlanabilir. Özellikle aksonal segmentlerde meydana gelen bu disfonksiyon, MS'te geri dönüşsüz nörodejeneratif süreçlerin temelini oluşturmaktadır.

Sigma 1 reseptörleri, NMDA reseptörleri ile doğrudan moleküler etkileşim içinde olan ve bu reseptörlerin aktivasyonunu modüle eden adaptif proteinlerdir. Sigma 1 agonistlerinin NMDA reseptör aktivitesini fizyolojik düzeylerde sınırladığı, böylece glutamat aracılı hücre içi kalsiyum yüklenmesini dengelediği gösterilmiştir [6]. Bu etki, özellikle nöronal aşırı uyarılabilirliğin önlenmesi ve mitokondriyal fonksiyonun korunması açısından kritik öneme sahiptir.

Pentoxyverine’in sigma 1 reseptör agonistliği, bu bağlamda glutamat eksitotoksisitesini baskılamaya yönelik potansiyel bir nöroprotektif mekanizma sunmaktadır. Bu ajan, yalnızca nöronal NMDA reseptörlerini stabilize etmekle kalmayıp, aynı zamanda mikrogliyal ve astrositik hücrelerden salınan glutamat miktarının da düzenlenmesine katkı sağlayabilir. Glial hücrelerdeki glutamat homeostazı, çevresel glutamat düzeylerinin toksik eşiklerin altında tutulması ve sinaptik dengenin korunması açısından merkezi rol oynamaktadır.

Ayrıca sigma 1 reseptörlerinin mitokondriyal fonksiyonlar üzerindeki koruyucu etkisi, oksidatif stresin sınırlandırılması ve hücresel enerji metabolizmasının desteklenmesi yoluyla eksitotoksisite zincirinin kırılmasına katkı sunabilir. Böylece Pentoxyverine, eksitotoksik hasarın önlenmesi, aksiyon potansiyelinin korunması ve nöronal hayatta kalımın artırılması gibi çok yönlü faydalar sağlayabilir.

Sonuç olarak, Pentoxyverine’in glutamat-NMDA sinyal yolunu modüle etme kapasitesi, MS’in patolojik ilerleyişinde önemli bir rol oynayan eksitotoksisiteye karşı etkili bir nöroprotektif strateji olarak değerlendirilebilir.

5. Nöroinflamasyonun Düzenlenmesi

Mikroglial aktivasyon, multipl skleroz (MS) patogenezinde nöronal hasar, demiyelinizasyon ve nöroinflamatuvar yanıtların sürdürülebilirliği açısından temel bir patolojik süreçtir. Mikroglialar, merkezi sinir sisteminin yerleşik immün hücreleri olarak, çevresel stres sinyallerine yanıt vererek proinflamatuvar M1 fenotipine geçiş yapar ve bu durum IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin aşırı salınımına yol açar. Bu inflamatuvar ortam, glial skar oluşumuna, aksonal bozulmalara ve oligodendrosit fonksiyonlarında azalmaya neden olur.

Sigma 1 reseptörleri, mikroglial hücrelerde de fonksiyonel olarak ekspresyon göstermektedir. Sigma 1 reseptör agonistlerinin, M1 fenotipinden immünregülatör ve doku onarımına yatkın olan M2 fenotipine geçişi teşvik ettiği gösterilmiştir [5]. Bu dönüşüm, nöroinflamasyonun baskılanması ve nöroregeneratif süreçlerin desteklenmesi açısından önemli bir müdahale noktası sunmaktadır. Pentoxyverine’in sigma 1 reseptör agonisti olarak bu sürece katkıda bulunması mümkündür.

Ayrıca sigma 1 aktivasyonu ile mikroglial inflamatuvar yanıtların sınırlandırılması, sistemik inflamasyonun da dolaylı olarak baskılanmasına yardımcı olabilir. IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi majör inflamatuvar sitokinlerin düzeylerinde düşüş sağlanması, periferik bağışıklık sisteminin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisini zayıflatır. Bu etki, kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin azalması ve nöroimmün etkileşimlerin dengelenmesi açısından önemlidir.

Pentoxyverine’in glial hücre fonksiyonları üzerindeki bu potansiyel düzenleyici etkileri, MS gibi hastalıklarda nöroinflamatuvar yükün azaltılmasına, astrosit-mikroglia iletişiminin sağlıklı sürdürülmesine ve demiyelinizasyon sürecinin baskılanmasına katkı sağlayabilir. Böylece, Pentoxyverine yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda patofizyolojik süreci hedefleyen potansiyel bir ajan olarak öne çıkmaktadır.

6. Nöroproteksiyon ve Sinaptik Stabilite

Sigma 1 reseptörlerinin aktivasyonu, yalnızca inflamatuvar süreçlerin modülasyonu ile sınırlı kalmayıp, aynı zamanda nöronal rejenerasyon ve sinaptik yeniden yapılanma süreçlerini de destekleyen önemli biyolojik etkiler oluşturur. Bu reseptörlerin özellikle BDNF (brain-derived neurotrophic factor) ve GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) gibi nörotrofik faktörlerin gen ekspresyonunu artırabildiği gösterilmiştir. Bu faktörler, sinir hücrelerinin hayatta kalımını, aksiyonal büyümeyi, sinaptik bağlantıların güçlendirilmesini ve miyelin tamirini teşvik eden çok yönlü nöroprotektif proteinlerdir.

Pentoxyverine’in sigma 1 reseptör agonistliği üzerinden bu nörotrofik faktörlerin salımını artırabileceği öngörülmektedir. Artan BDNF ve GDNF düzeyleri sayesinde nöronlar oksidatif ve inflamatuvar strese karşı daha dayanıklı hale gelirken, aynı zamanda oligodendrosit farklılaşması ve miyelin tamiri süreçleri desteklenebilir. Bu durum, MS gibi demiyelinizan hastalıklarda hasarlı sinir yollarının onarımını kolaylaştırabilir.

Ayrıca, nörotrofik destekle birlikte gelen sinaptik plastisite artışı, sinir ağlarının yeniden şekillendirilmesine olanak sağlar. Sigma 1 reseptörleri aracılığıyla uyarılan bu plastisite mekanizmaları, özellikle kortikal bölgelerdeki sinaptik bütünlüğün korunmasına katkı sunar ve böylece bilişsel fonksiyonlarda iyileşme veya stabilizasyon sağlanabilir. MS hastalarında sıkça görülen bilişsel bozulmaların progresyonu bu şekilde yavaşlatılabilir.

Sonuç olarak, Pentoxyverine’in nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu artırma kapasitesi, yalnızca nöroprotektif değil aynı zamanda nörorestoratif bir potansiyel de sunmaktadır. Bu etki, hem klinik semptomların hafifletilmesi hem de hastalık progresyonunun yavaşlatılması açısından önemli bir farmakodinamik özellik olarak değerlendirilmelidir.

7. Literatür Destekli Bulgular

Sigma 1 reseptör aktivasyonu, multipl skleroz (MS) gibi nöroinflamatuvar hastalıklarda birden fazla patolojik süreci modüle edebilecek çok yönlü bir etki mekanizması sunar. Bu reseptörlerin aktivasyonu, NMDA reseptörleri ile etkileşim yoluyla glutamat aracılı eksitotoksisiteyi dengelemekte ve hücre içi kalsiyum aşırı yüklenmesini önleyerek mitokondriyal stresin azaltılmasına katkı sağlamaktadır [2,4,5].

Aynı zamanda sigma 1 reseptörleri, mikrogliyal hücrelerin inflamatuvar M1 fenotipinden, iyileşme ve doku onarımını destekleyen M2 fenotipine dönüşümünü teşvik edebilir. Bu fenotip değişimi, IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi sitokinlerin salımını baskılayarak santral ve sistemik inflamasyonun azalmasını sağlar [5].

Sigma 1 reseptör aktivasyonu ayrıca BDNF (brain-derived neurotrophic factor) gibi nörotrofik faktörlerin üretimini uyararak sinaptik plastisiteyi artırır ve sinaptik stabiliteyi destekler. Bu etki, özellikle bilişsel fonksiyonların korunması ve hastalığın ilerleyici semptomlarının yavaşlatılması açısından önemlidir [4].

Genel olarak değerlendirildiğinde, Pentoxyverine gibi sigma 1 reseptör agonistlerinin nöroprotektif, antiinflamatuvar ve sinaptik destekleyici etkileri sayesinde MS gibi kompleks nöroimmün hastalıklarda terapötik potansiyel taşıdığı görülmektedir.

8. Tartışma ve Öneriler

Pentoxyverine’in multipl skleroz (MS) tedavisinde yeniden konumlandırılması, onun sigma 1 reseptörlerine olan özgül agonistik etkisi temelinde değerlendirilebilir. Mevcut farmakolojik profili, merkezi etkili antitussif bir ajan olmanın ötesinde, sinir sistemi üzerinde immün modülasyon, nöroproteksiyon ve sinaptik düzenleme gibi çok yönlü etkilere sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Bu bağlamda, Pentoxyverine’in MS gibi kronik, progresif ve nöroinflamatuvar hastalıklarda hedeflenmesi, yenilikçi bir ilaç yeniden konumlandırma stratejisi olarak öne çıkmaktadır.

Bu hipotezin geçerliliğini ortaya koymak adına, klinik dışı deneysel çalışmalar temel bir gerekliliktir. Özellikle deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) gibi hayvan modelleri, MS’in nöroinflamatuvar ve demiyelinizan bileşenlerini taklit etme açısından altın standart kabul edilmektedir. Bu modellerde Pentoxyverine uygulamasıyla birlikte, hastalığın akut ve kronik fazlarında aşağıdaki parametreler değerlendirilebilir:

• İnflamasyon düzeyleri: IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi sitokin profilleri,

• Mikroglial ve astrositik aktivasyon belirteçleri: Iba1, GFAP,

• Demiyelinizasyon göstergeleri: Luxol fast blue boyama, myelin basic protein (MBP) ekspresyonu,

• Sinaptik stabilite ve plastisite: BDNF, PSD-95, synaptophysin düzeyleri,

• Fonksiyonel değerlendirmeler: nöromotor skorlar, davranışsal testler (rotarod, açık alan, Morris su labirenti).

Ayrıca, sigma 1 reseptör özgüllüğünü doğrulamak amacıyla, reseptör antagonistleri (örn. NE-100) eşliğinde karşılaştırmalı çalışmalar yapılması faydalı olacaktır. Bu şekilde Pentoxyverine’in etkilerinin sigma 1 reseptör aracılı olup olmadığı netleştirilebilir.

Pentoxyverine’in yeniden konumlandırılması stratejisi yalnızca bir tedavi alternatifi sunmakla kalmayıp, aynı zamanda sinir sistemi hastalıklarında kullanılabilecek sigma 1 agonistlerinin farmakolojik çerçevesini de genişletebilir. Böylece düşük toksisiteye sahip, merkezi etkili mevcut ajanlar, yeni endikasyonlar için potansiyel adaylar haline gelebilir.

9. Sonuç

Pentoxyverine, mevcut literatür ışığında MS için yenilikçi bir nöroprotektif adaydır. Sigma 1 agonizmi, glutamat dengesi, glial baskı ve nörotrofik yanıtlar üzerinden olumlu sonuçlar doğurabilir. Ancak kesin kanıt için ileri faz preklinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1. Popescu BF, Lucchinetti CF. Pathology of multiple sclerosis: insights into disease mechanisms and classification. Handb Clin Neurol. 2014;122:89–122.

2. Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca2+ signaling and cell survival. Cell. 2007;131(3):596–610.

3. Pentoxyverine. Wikipedia contributors. Wikipedia. 2024.

4. Maurice T, Su TP. The pharmacology of sigma-1 receptors. Pharmacol Ther. 2009;124(2):195–206.

5. Morales-Lázaro SL, et al. Role of the sigma-1 receptor in neuroinflammation. Front Cell Neurosci. 2020;14:174.

6. Matute C. Glutamate and multiple sclerosis. Glia. 2011;59(8):1141–1154.

Tiethylperazine’nin Sporadik MS Tedavisinde Sigma 1 Reseptörü Üzerinden Nöroprotektif Potansiyeli: Literatür Destekli Akademik Bir İnceleme

Özet

Tiethylperazine, phenothiazine sınıfına ait, bulantı-kusma tedavisinde kullanılan bir antiemetiktir. Sigma 1 reseptör agonisti olduğu gösterilen bu bileşiğin, MS’te sinaptik disfonksiyonu, nöroinflamasyonu ve eksitotoksisiteyi baskılayarak nöroprotektif rol oynayabileceği hipotez edilmektedir. Sigma 1 aracılığıyla NMDA modülasyonu, glial inflamasyon baskısı ve sinaptik plastisite artışı mekanizmaları incelenmiştir.

1. Giriş

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminde (CNS) miyelin kılıfın tahribatı, aksonal dejenerasyon ve kronik nöroinflamasyon ile karakterize, otoimmün kökenli bir nörodejeneratif hastalıktır. MS’in klinik spektrumu oldukça geniştir ve relapsing-remitting (ataklarla seyreden), sekonder progresif ve primer progresif gibi alt tiplere ayrılmaktadır. Bunlardan biri olan sporadik MS, kalıtsal yatkınlık faktörleri yerine çevresel tetikleyicilerin ve epigenetik mekanizmaların ön planda olduğu bir formdur. Bu formda viral enfeksiyonlar, bağırsak mikrobiyotası değişiklikleri, sigara ve toksin maruziyeti gibi çevresel faktörler önemli rol oynayabilir.

Ayrıca, hormonal düzenlemeler özellikle kadınlarda hastalık prevalans ve seyri üzerinde belirleyici olabilmektedir. Östrojen ve progesteron düzeylerinin glial hücre fonksiyonu ve immün yanıt üzerinde etkili olması, kadınların MS’e daha yatkın olmasını kısmen açıklamaktadır. Hormonal dalgalanmalar, özellikle doğum sonrası dönem ve menapozda hastalık aktivitesinin artışıyla ilişkilendirilmiştir.

Bu çok yönlü patogenez içerisinde sigma reseptörlerinin, özellikle sigma 1 alt tipi, nörodejeneratif süreçlerde terapötik bir hedef olarak öne çıktığı bildirilmektedir [1,5]. Sigma 1 reseptörleri, ER-mitokondri etkileşimlerini düzenleyen, kalsiyum homeostazı ve oksidatif stres tepkileriyle ilişkili adaptif şaperon proteinlerdir. Hücresel stres koşullarında bu reseptörlerin aktivasyonu, nöronal hayatta kalımı destekleyen sinyalleri artırabilir, glial inflamatuvar aktiviteyi baskılayabilir ve sinaptik iletiyi stabilize edebilir. Bu nedenlerle sigma 1 reseptörleri, sporadik MS gibi heterojen mekanizmalara sahip hastalıklarda hem nöroprotektif hem de immünomodülatör bir yaklaşım sunabilir.

Pentoxyverine gibi sigma 1 reseptör agonistlerinin bu hedef üzerinden değerlendirilmesi, mevcut tedavilere ek veya alternatif bir yaklaşım olarak klinik dışı ve klinik düzeyde araştırılmaya değerdir.

2. Tiethylperazine ve Sigma 1 Etkileşimi

Tiethylperazine, esas olarak dopamin D₂ reseptör antagonistliği ile bilinen bir antiemetik ve antipsikotik ajandır. Bununla birlikte, son dönemde yapılan çalışmalar bu molekülün yalnızca dopaminerjik sistem üzerine değil, aynı zamanda sigma 1 reseptörleriyle de etkileşime girdiğini göstermektedir [2,15]. Bu etkileşim, Tiethylperazine’in yalnızca motor kontrol ve bulantı/denge sistemleri değil, aynı zamanda hücresel stres yanıtları ve nöroprotektif mekanizmalar üzerinde de etkili olabileceğini düşündürmektedir.

Sigma 1 reseptörleri, endoplazmik retikulum (ER) membranında lokalize olup mitokondrilerle yakın temas kurduğu MAM (mitochondria-associated membranes) bölgelerinde yoğun olarak bulunur. Bu reseptörler, hücresel homeostazın korunmasında merkezi rol oynar. Özellikle kalsiyum iyonlarının ER'den mitokondriye geçişini düzenleyerek mitokondriyal enerji metabolizmasını, oksidatif stres seviyesini ve apoptoz sürecini doğrudan etkilerler [1].

Tiethylperazine’in sigma 1 reseptörleriyle etkileşimi sayesinde bu molekül, mitokondriyal fonksiyonun stabilizasyonunu destekleyebilir. Bu etki, özellikle nörodejeneratif hastalıklarda enerji dengesizliği ve oksidatif hasarın önlenmesi açısından önem taşır. Ayrıca sigma 1 reseptörleri, çeşitli hücresel stres yanıtlarında da görev alır. Bu reseptörlerin aktivasyonu, proinflamatuvar sinyallerin azaltılması, antioksidan savunma mekanizmalarının artırılması ve sinaptik bütünlüğün korunması gibi etkiler sağlayabilir.

Bu bağlamda, Tiethylperazine yalnızca dopamin antagonizması üzerinden değil, sigma 1 reseptör etkileşimi aracılığıyla da nöroprotektif ve hücre içi dengeleyici etkilere sahip olabilir. Bu çok yönlü farmakodinamik profil, ilacın multipl skleroz gibi glial stres, inflamasyon ve enerji dengesizliğinin ön planda olduğu hastalıklarda potansiyel yeniden konumlandırma adaylarından biri olabileceğini göstermektedir.

3. NMDA Reseptör Modülasyonu ve Eksitotoksisite

Sigma 1 reseptör agonizmi, glutamat aracılı eksitotoksisiteyi modüle etme açısından son derece kritik bir mekanizma sunmaktadır. NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptör kompleksleri, sinaptik iletimde ve plastikitede önemli rol oynayan iyonotropik glutamat reseptörleridir. Ancak bu reseptörlerin aşırı uyarılması, özellikle hücre dışı glutamatın toksik seviyelere ulaştığı durumlarda, sinir hücrelerinde kalsiyum aşırı yüklenmesine ve mitokondriyal disfonksiyona neden olarak hücresel ölümü tetikler [3].

Sigma 1 reseptörleri, NMDA reseptörleriyle fiziksel ve fonksiyonel etkileşim içinde olup, bu kompleksin aktivitesini fizyolojik sınırlar içinde tutarak aşırı uyarılabilirliği sınırlar. Bu modülasyon, sinaptik bölgelerdeki glutamat düzeylerinin regülasyonu, kalsiyum iyon akışının dengelenmesi ve oksidatif stresin azaltılması açısından koruyucu bir rol oynar. Ayrıca sigma 1 agonistlerinin NMDA ile ilişkili sinaptik yapıları stabilize ederek eksitotoksik zincirin kırılmasını kolaylaştırdığı gösterilmiştir.

Multipl skleroz (MS) patogenezinde, özellikle erken evrelerde, glutamat kaynaklı sinaptik hasar ve aksonal disfonksiyon hastalığın progresyonunda merkezi rol oynamaktadır. Glutamatın aşırı salınımı ve re-uptake mekanizmalarının bozulması, sinaptik bölgelerde kronik uyarılma yaratır ve bu durum nöronal ölüm, sinaptik kayıp ve bilişsel fonksiyonlarda gerileme ile sonuçlanır. Bu nedenle sigma 1 reseptörleri aracılığıyla NMDA reseptör aktivitesinin dengelenmesi, MS gibi hastalıklarda yalnızca nöroprotektif değil aynı zamanda hastalık modifiye edici bir potansiyel taşımaktadır.

Bu bağlamda, sigma 1 agonistlerinin eksitotoksisite modülasyonu yoluyla MS’te sinaptik yapıları koruması, fonksiyonel iyileşme sağlaması ve bilişsel gerilemenin önüne geçmesi teorik olarak önemli terapötik katkılar sunabilir.

4. Nöroinflamasyon ve Glial Regen

Sigma 1 reseptörlerinin aktivasyonu, merkezi sinir sisteminde (CNS) inflamatuvar yanıtın modülasyonunda önemli rol oynayan bir hücresel adaptasyon mekanizmasıdır. Bu reseptörler, özellikle mikroglia ve astrositlerde ekspresyon gösterir ve hücresel stres durumlarında immün yanıtı dengeleyecek şekilde aktive olurlar.

Sigma 1 agonistleri, mikroglia ve astrosit kaynaklı pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini baskılayabilir. Özellikle IL-1β ve TNF-α gibi sitokinler, MS gibi nöroimmün hastalıklarda nöronal hasarı ve demiyelinizasyonu artıran anahtar medyatörlerdir. Sigma 1 reseptörlerinin aktive edilmesi bu sitokinlerin transkripsiyonunu ve translasyonunu sınırlandırarak inflamatuvar kaskadın önüne geçebilir [1,5].

Dahası, bu reseptörlerin etkisi yalnızca sitokin düzeyinde kalmayıp, mikroglial fenotip değişimini de destekler. M1 fenotipi olarak bilinen pro-inflamatuar, doku yıkıcı mikroglia yerine; M2 fenotipi olarak adlandırılan anti-inflamatuar, doku onarıcı fenotipe geçiş sigma 1 aktivasyonu ile teşvik edilebilir. Bu fenotipik geçiş sayesinde inflamasyon kontrol altına alınır, glial skar oluşumu azalır ve nöronal çevredeki mikrosinir ortamın yeniden düzenlenmesi sağlanır.

Multipl skleroz (MS) patogenezinde inflamasyonun kronik ve kendi kendini sürdüren yapıda olması, hastalığın ilerleyici formuna geçişte büyük rol oynar. Bu inflamatuvar sarmalın kırılması, özellikle erken müdahale açısından hayati önem taşır. Sigma 1 reseptörlerinin bu sarmal üzerindeki baskılayıcı etkisi, hastalığın modifiye edilmesi ve progresyonun yavaşlatılması açısından umut verici bir müdahale noktası sunmaktadır.

Pentoxyverine gibi sigma 1 agonistlerinin mikroglial fenotip kaymasını desteklemesi, sadece immün cevabın dengelenmesi açısından değil, aynı zamanda remiyelinizasyon ve nöronal iyileşme süreçlerinin etkinliği açısından da klinik değer taşımaktadır.

5. Sinaptik Plastisite ve Sinir Korunumu

Sigma 1 reseptörleri, yalnızca inflamasyonun düzenlenmesiyle sınırlı kalmayıp aynı zamanda nörotrofik faktörlerin üretimini artırma kapasitesiyle de nörorejeneratif süreçlere katkı sağlar. Bu reseptörlerin aktivasyonu, özellikle BDNF (brain-derived neurotrophic factor) başta olmak üzere GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor) ve NGF (nerve growth factor) gibi nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu artırabilir [5].

BDNF, sinaptik plastisiteyi artıran, nöronal hayatta kalımı destekleyen ve aksiyonal rejenerasyonu kolaylaştıran temel bir nörotrofiktir. Sigma 1 reseptörlerinin bu faktörün ekspresyonuna aracılık etmesi, sinaptik yeniden yapılanma süreçlerini destekleyerek hastalıkla ilişkili sinaptik kayıpların telafisini kolaylaştırabilir. Bu durum, sinaptik bütünlüğün korunması, yeni sinaptik bağlantıların oluşması ve nörotransmisyonun stabil kalması açısından önemlidir.

Multipl skleroz (MS) patogenezinde özellikle kortikal alanlarda görülen sinaptik dejenerasyon, bilişsel bozulma ve motor disfonksiyon gibi semptomların altında yatan temel nedenlerden biridir. Sigma 1 reseptörleri aracılığıyla BDNF düzeylerinin artırılması, bu sinaptik yapıların yeniden şekillendirilmesini mümkün kılabilir ve böylece bilişsel fonksiyonlarda iyileşme veya stabilizasyon sağlanabilir.

Ayrıca, motor yolların korunması açısından da bu nörotrofik destek önem arz eder. Özellikle kortikospinal traktlar gibi uzun sinir yollarında demiyelinizasyonla birlikte gelişen motor fonksiyon bozukluklarında, sinaptik bütünlüğün yeniden tesisi fonksiyonel iyileşmenin temelidir.

Sonuç olarak, Pentoxyverine gibi sigma 1 agonistlerinin nörotrofik faktör üretimini artırarak sinaptik yeniden yapılanmayı desteklemesi, MS gibi nörodejeneratif hastalıklarda hem semptomatik iyileşme hem de uzun vadeli hastalık modifikasyonu açısından terapötik potansiyel sunmaktadır.

6. Toplu Etki Mekanizmaları

Sigma 1 reseptör agonizmi, multipl skleroz gibi nöroinflamatuvar hastalıklarda çok yönlü koruyucu ve düzenleyici etkiler sunan bir mekanizma olarak öne çıkmaktadır. Bu mekanizma dört temel biyolojik etki yoluyla MS patofizyolojisine müdahale edebilir:

1. NMDA Reseptör Modülasyonu ve Eksitotoksisite Azalması

Sigma 1 reseptörleri, NMDA reseptörleriyle etkileşime girerek glutamat kaynaklı aşırı kalsiyum girişini sınırlar ve böylece hücre içi stresin ve mitokondriyal disfonksiyonun önüne geçer. Bu durum, sinaptik hasarı azaltarak nöronal koruma sağlar [3].

2. Glial Hücre Kaynaklı İnflamasyonun Düzenlenmesi

Mikroglia ve astrositlerde sigma 1 aktivasyonu, pro-inflamatuvar sitokinlerin (özellikle IL-1β ve TNF-α) üretimini baskılar. Bu etki, M1’den M2 fenotipe kayışı teşvik ederek inflamatuvar sarmalın kırılmasına yardımcı olur [1,5].

3. Sinaptik Plastisite ve Nörotrofik Destek

Sigma 1 reseptörleri, BDNF ve diğer nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu artırarak sinaptik yeniden yapılanmayı ve sinir hücresi hayatta kalımını destekler. Bu mekanizma, hem bilişsel fonksiyonların korunmasına hem de motor yolların bütünlüğüne katkı sunar [5].

4. Kalsiyum Homeostazının Sağlanması ve Enerji Desteği

Endoplazmik retikulum ve mitokondri arasındaki kalsiyum sinyal iletimi, sigma 1 reseptörleri aracılığıyla dengelenir. Bu durum, hücre içi enerji üretimini optimize ederken apoptotik süreçlerin baskılanmasına yardımcı olur [1].

7. Tartışma ve Öneriler

Tiethylperazine gibi sigma 1 reseptör agonistleri, sporadik multipl skleroz (MS) tedavisinde hem glial hem de sinaptik düzeyde müdahale sağlayarak yenilikçi ve çok katmanlı bir farmakolojik yaklaşım sunabilir. Bu ajanlar, klasik dopamin antagonizmasının ötesine geçerek, nöroimmün etkileşimlerde kritik rol oynayan sigma 1 yolakları üzerinden nöroprotektif etkiler sergileyebilir.

Moleküler düzeyde değerlendirildiğinde, Tiethylperazine’in sigma 1 reseptörlerini hedeflemesiyle, NMDA reseptör kompleksinin aşırı aktivitesi modüle edilebilir. Bu sayede glutamat kaynaklı eksitotoksisite sınırlandırılarak aksonal dejenerasyonun önüne geçilebilir. Bu durum, MS’te bilişsel fonksiyonların ve motor yolların korunması açısından temel öneme sahiptir. Aynı zamanda sigma 1 reseptörlerinin endoplazmik retikulum ve mitokondri arası kalsiyum sinyal iletimini düzenlemesi, mitokondriyal stresin ve enerji dengesizliğinin azaltılmasına katkı sağlar.

Glial düzeyde ise Tiethylperazine, mikroglial aktivasyonu baskılayarak pro-inflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α) üretimini azaltabilir ve M1 fenotipten M2 fenotipe kayışı destekleyebilir. Astrositik inflamasyonun dengelenmesiyle birlikte glial hücrelerin destekleyici rolleri yeniden aktive edilir, bu da remiyelinizasyon ve hücresel tamir süreçlerini kolaylaştırır. Ayrıca sigma 1 reseptörlerinin BDNF ve benzeri nörotrofik faktörlerin ekspresyonunu artırması, sinaptik plastisite ve sinir hücresi sağkalımını destekleyerek hastalığın progresyonunu yavaşlatabilir.

Bu çok yönlü etkiler, Tiethylperazine’in sporadik MS patofizyolojisinde sadece semptomatik değil, hastalık modifiye edici bir potansiyel taşıdığını ortaya koymaktadır. Ancak bu hipotezin doğrulanması için kontrollü laboratuvar ortamlarında gerçekleştirilecek deneysel modellere ihtiyaç vardır. Özellikle EAE (eksperimental otoimmün ensefalomiyelit) gibi hayvan modellerinde hastalık seyri, inflamasyon düzeyleri, miyelin bütünlüğü ve nörodavranışsal çıktılar değerlendirilmelidir. Alternatif olarak, primer glial kültürlerde moleküler düzeyde sitokin ekspresyonu, hücresel canlılık ve nörotrofik faktör düzeyleri gibi parametreler ölçülerek Tiethylperazine’in etkileri doğrulanabilir.

Bu tür preklinik çalışmalar, Tiethylperazine’in MS tedavisindeki yeniden konumlandırma potansiyelini ortaya koymak ve ileride yapılacak faz 1 klinik denemelere temel oluşturmak açısından kritik önemdedir.

8. Kaynakça

1. Piechal A, Jakimiuk A, Mirowska Guzel D. Sigma receptors and neurological disorders. Pharmacol Rep. 2021;73(3):XXX–XXX.

2. Thiethylperazine. Wikipedia. 2024.

3. Karasawa J, et al. MS 377, a selective sigma 1 receptor ligand, indirectly modulates NMDA receptor ion channel. Life Sci. 2002;70(14):1631–1642.

4. Sigma receptors as potential therapeutic targets for neuroprotection. PMC. 2015.

5. Maurice T, Su TP. The pharmacology of sigma 1 receptors: therapeutic implications. Pharmacol Ther. 2009;124(2):195–206.

Tramadol’ün Multipl Skleroz Tedavisindeki Teorik Rolü: Çoklu Mekanizmaların Literatür Tabanlı İncelemesi

Özet

Multipl Skleroz (MS), merkezi sinir sistemini etkileyen, otoimmün ve nörodejeneratif süreçlerin eş zamanlı ilerlediği kompleks bir hastalıktır. Sporadik MS formlarında genetik faktörler dışında çevresel tetikleyiciler, nöroinflamasyon ve oksidatif stres gibi mekanizmalar belirleyicidir. Bu çalışmada, analjezik ajan tramadolün MS bağlamında immün, nöroinflamatuvar, oksidatif ve sinaptik etkileri, mevcut literatür ışığında teorik olarak değerlendirilmektedir.

1. MS Patogenezi ve Tramadol’ün Moleküler Etkileri

Multipl skleroz (MS), santral sinir sisteminin (SSS) otoimmün kökenli, kronik ve progresif bir hastalığı olup; adaptif bağışıklık sisteminin aktivasyonu, astrosit ve mikroglia aracılı nöroinflamasyon, oksidatif stres ve sinaptik bütünlüğün bozulması gibi çoklu patolojik mekanizmalarla karakterizedir. Hastalık süreci boyunca miyelin kılıf tahribatı, nöronal dejenerasyon ve kognitif gerileme gibi nörolojik bozulmalar sıkça gözlemlenir.

Tramadol, esas olarak μ-opioid reseptör agonisti ve serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörü olarak bilinen bir analjezik ajan olmasına rağmen, son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar tramadolün bu primer etkilerinin ötesinde çeşitli nöroimmünolojik ve nöroprotektif mekanizmalara sahip olduğunu ortaya koymuştur. Tramadol’ün bağışıklık sistemini modüle edici etkileri, proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α, IL-6) baskılanması, mikroglial aktivasyonun azaltılması ve oksidatif stres belirteçlerinin düşürülmesi gibi yollarla ortaya çıkmaktadır. Aynı zamanda sinaptik plastisiteyi destekleyen ve mitokondriyal disfonksiyonu sınırlayan ikincil etkiler, tramadol’ün MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda potansiyel adjuvan ajan olarak değerlendirilmesine olanak tanımaktadır.

Bu derlemede, tramadolün MS patofizyolojisine yönelik moleküler etkileri immün, nöroinflamatuar, antioksidatif ve nöroprotektif eksenlerde detaylı olarak incelenmiştir. Amaç, bu yaygın analjezik maddenin nörodejeneratif hastalıklardaki olası terapötik rolünü çok boyutlu olarak değerlendirmektir.

2. İmmünomodülatör Etkiler

Tramadol, analjezik etkilerinin yanı sıra bağışıklık sistemi üzerinde dikkat çekici immünomodülatör özellikler göstermektedir. Kısa süreli tramadol uygulamalarında doğal öldürücü (NK) hücre aktivitesinde belirgin bir artış saptanmış, aynı zamanda interlökin-2 (IL-2) seviyelerinde yükselme kaydedilmiştir (1,2). IL-2’nin artışı, T hücre proliferasyonu ve sitotoksik aktivitenin desteklenmesi açısından önemli bir göstergedir. Bu durum, tramadolün immün sistemi aktive eden etkiler gösterebildiğini düşündürmektedir.

Ek olarak, hayvan modellerinde tramadolün splenosit proliferasyonunu desteklediği ve morfin gibi klasik opioidlerin aksine immün baskılayıcı etkilere yol açmadığı rapor edilmiştir (3). Bu özellik, tramadolü özellikle immün sistemin zayıf olduğu hasta gruplarında tercih edilebilir kılmaktadır.

Klinik çalışmalarda, tramadol kullanımının CD3⁺, CD4⁺ ve CD8⁺ T lenfositler ile NK hücre yüzdeleri üzerinde dengeleyici etkiler oluşturduğu; bu bağışıklık hücrelerinin düzeylerinin korunduğu ya da hafifçe arttığı gözlenmiştir (4). Ayrıca, opioid bağımlılığı sonrası tramadol ile yapılan tedavilerde IL-2 düzeylerinin anlamlı şekilde arttığına dair gözlemsel veriler de literatürde yer almaktadır (5). Bu bulgular, tramadolün bağışıklık sistemini baskılamak yerine düzenleyici ve destekleyici bir etki potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir.

3. Akut Nöroinflamatuvar Kontrol

Tramadol, postoperatif dönemde ortaya çıkan akut inflamatuvar yanıtı hafifletici etkileriyle, sadece analjezik değil aynı zamanda inflamasyon regülatörü olarak da değerlendirilmektedir. Klinik çalışmalarda tramadol uygulaması sonrası, cerrahi stresin tetiklediği proinflamatuar yanıtların belirteçleri olan interlökin-6 (IL-6), C-reaktif protein (CRP) ve kortizol düzeylerinde anlamlı düşüşler bildirilmiştir (6). Bu etkiler, tramadolün hipotalamo-hipofiz-adrenal (HPA) aksı üzerinden nöroendokrin inflamasyon kontrolünde aktif rol oynayabileceğini göstermektedir.

MS’in relaps dönemlerinde gözlenen sistemik inflamasyon ve nöroimmün aktivasyon artışı göz önüne alındığında, tramadolün bu akut faz belirteçlerini baskılayıcı özellikleri teorik olarak fayda sağlayabilir. Özellikle IL-6, MS relapslarının şiddetlenmesinde ve gliyal aktivasyonun artmasında önemli bir rol oynamaktadır. Tramadol’ün bu belirteçleri azaltması, relaps süresinin kısaltılması veya semptomatik yükün azaltılmasına katkı sunabilir (7). Bununla birlikte, bu teorik avantajın doğrulanması için MS model sistemlerinde yapılacak kontrollü deneysel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

4. Oksidatif Stres ve Kronik Nörotoksisite

Yüksek dozda ve kronik süreyle tramadol kullanımının santral sinir sistemi üzerindeki etkileri, giderek daha fazla ilgi çeken bir konu haline gelmiştir. Deneysel hayvan modelleri ve insan verileri, tramadolün beyin dokusunda oksidatif stres belirteçlerini önemli ölçüde artırdığını göstermektedir. Özellikle malondialdehit (MDA) ve 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG) düzeylerinde belirgin yükselmeler rapor edilmiştir; bu durum lipid peroksidasyonu ve DNA oksidatif hasarının açık göstergeleridir (8,9). Bu biyobelirteçlerdeki artış, hücre zarlarının bozulması, mitokondriyal disfonksiyon ve genetik stabilitenin zayıflaması gibi nörotoksik sonuçlara yol açabilmektedir.

Tramadol, aynı zamanda beyin dokusunun endojen antioksidan savunmalarını da baskılamaktadır. Süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GPx) ve indirgenmiş glutatyon (GSH) düzeylerinde anlamlı azalmalar gözlenmiş; bu durum oksidatif yükün artmasına ve nöronal hasarın ilerlemesine neden olmuştur. Nöroinflamasyonun mikroskobik düzeydeki göstergeleri olan GFAP (astrosit aktivitesi) ve CD11b (mikroglial aktivasyon) ekspresyonlarının artışı da tramadolün gliyal hücreler üzerindeki uyarıcı etkisini desteklemektedir (10).

Apoptotik süreçlerde ise tramadolün caspase-3 ekspresyonunu artırarak mitokondriyal yol üzerinden programlı hücre ölümünü başlattığı gösterilmiştir (11). Bu etki, sinaptik bütünlüğün bozulmasına, sinaptik proteinlerin azalmasına ve bilişsel fonksiyonlarda gerilemeye neden olabilir. Sonuç olarak, tramadolün uzun süreli veya yüksek dozda kullanımı, antioksidan sistemleri baskılayan, gliyal aktivasyonu artıran ve apoptotik mekanizmaları tetikleyen bir nörotoksisite profili oluşturmaktadır.

5. Glial Aktivasyon ve Apoptoz

Tramadolün uzun süreli ve yüksek doz kullanımı, merkezi sinir sisteminde glial hücre aktivasyonu ve programlı hücre ölümü mekanizmalarını belirgin biçimde tetiklemektedir.

a) Astrosit Aktivasyonu (GFAP):

Astrositlerin aktivasyonu, glial fibriller asidik protein (GFAP) düzeylerinin artışı ile doğrudan ilişkilidir. Tramadol uygulaması sonrası GFAP ekspresyonunda anlamlı artış gözlemlenmiş; bu durum astrositlerin reaktif fenotipe geçtiğini ve inflamatuar sinyallere yanıt verdiğini göstermektedir. Reaktif astrositler, sinaptik çevrede yapısal değişikliklere ve nöronal fonksiyonlarda bozulmalara yol açabilir (10).

b) Mikroglial Aktivasyon (CD11b, Iba1):

Mikroglial aktivite, immün belirteçler olan CD11b ve Iba1 ekspresyonlarıyla değerlendirilmektedir. Tramadol, bu belirteçlerin ekspresyonunu artırarak mikroglial hücrelerin proinflamatuar fenotipe geçişini tetikler. Aktive mikroglialar, IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi sitokinleri salgılayarak çevresel nöronlarda inflamasyonun yayılmasına neden olur (11). Bu inflamatuar ortam, sinaptik homeostazın bozulmasına katkı sağlar.

c) Apoptoz Belirteçleri (Caspase-3 ve PARP):

Tramadol ile tetiklenen hücre ölümü, başta caspase-3 aktivasyonu ve poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) yıkımı olmak üzere klasik apoptoz göstergeleriyle tanımlanmıştır. Caspase-3, mitokondriyal yolak üzerinden programlı hücre ölümünü başlatırken; PARP yıkımı DNA tamir mekanizmalarının bozulduğunu ve apoptozun ilerlediğini gösterir (11).

d) Nörodejeneratif Sonuçlar:

Glial aktivasyon ve apoptoz, birlikte değerlendirildiğinde, sinaptik yıkımı hızlandırmakta ve oligodendrosit ölümüne neden olarak demiyelinizasyon süreçlerini şiddetlendirmektedir. Bu süreçler, MS gibi nörodejeneratif hastalıklarda hastalık yükünü artırabilecek potansiyel patomekanizmalar arasında yer alır.

6. Rejeneratif ve Sinaptik Etkiler

Travmatik beyin hasarı (TBI) modellerinde yapılan preklinik çalışmalar, tramadolün sinaptik bütünlüğü ve plastisiteyi destekleyici önemli moleküler etkiler ortaya koyduğunu göstermektedir. Bu çalışmalar, tramadol uygulamasının ardından sinaptophysin (SYP), growth-associated protein 43 (GAP-43), beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve sinir büyüme faktörü (NGF) düzeylerinde anlamlı artışlar olduğunu ortaya koymuştur (12,13).

Sinaptophysin, presinaptik vezikül oluşumu ve sinaptik iletimde görevli bir protein olup sinaptik yoğunluğun belirteci olarak kabul edilir. GAP-43 ise aksonal büyüme, sinaptogenez ve nöronal yeniden yapılanmada kritik rol oynar. Bu proteinlerin ekspresyonundaki artış, sinaptik mimarinin yeniden şekillenmesini ve fonksiyonel bağlantıların korunmasını destekler. BDNF ve NGF gibi nörotrofik faktörler ise nöronal sağkalım, sinaptik güçlenme ve uzun süreli potansiyasyon gibi süreçlerin temel regülatörleridir.

Tramadolün bu sinaptik ve nörotrofik protein düzeylerini artırması, özellikle MS gibi nöroinflamatuar hastalıklarda görülen sinaptik dejenerasyonun önlenmesi ve bilişsel performansın korunması açısından teorik terapötik avantajlar sunmaktadır. Hipokampal plastisite üzerindeki bu olumlu etkiler, MS’in progresif fazlarında kognitif kayıpların sınırlanmasına katkı sağlayabilir.

7. Tramadol’ün MS Benzeri Süreçlerdeki Moleküler Etkileri

Tramadol, merkezi etkili analjezik etkilerinin ötesinde, MS ve benzeri nöroinflamatuar hastalıklarda çok yönlü moleküler etkileşimler göstermektedir. Bu etkiler hem potansiyel terapötik faydalar hem de uzun süreli kullanımda ortaya çıkabilecek nörotoksik riskler açısından önem arz etmektedir.

Oksidatif stres bağlamında tramadol, reaktif oksijen ve nitrojen türlerini (ROS/RNS) artırırken, antioksidan sistemin ana bileşenleri olan süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon (GSH) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi enzimlerin aktivitesini baskılar. Bu değişim, DNA hasar göstergesi olan 8-hidroksi-2'-deoksiguanozin (8-OHdG) ve lipid peroksidasyonu belirteci MDA düzeylerinin yükselmesine neden olur; bu da hücre zar bütünlüğü, genetik stabilite ve mitokondriyal fonksiyonların bozulmasına yol açar [8,9].

Nöroinflamatuvar düzeyde, tramadol mikroglial aktivasyonu artırarak proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α) salınımını uyarır. Bu sitokinler, MS’in relapslarında gözlenen nöronal dejenerasyonun ve demiyelinizasyonun temel belirleyicilerindendir [9].

Tramadol ayrıca glial belirteçler olan CD11b (mikroglia), GFAP (astrosit), COX-2 (siklooksijenaz-2) ve caspase-3 (apoptoz belirteci) düzeylerini artırarak hücresel stres, inflamasyon ve apoptoz mekanizmalarını tetikler [10,11].

Bazı bulgular ise tramadolün immün sistemi modüle edici etkilerini göstermektedir. Özellikle kısa süreli kullanımda IL-2 düzeylerinin ve NK hücre aktivitesinin artması, immün aktiviteyi destekleyici bir etki oluşturabilir [1,2,5]. Aynı zamanda cerrahi stres modellerinde CRP ve kortizol gibi inflamatuar belirteçlerin azalması, akut inflamasyonun baskılanmasına işaret eder [6,7].

Son olarak, tramadolün nöroprotektif etkileri kapsamında sinaptik plastisiteyle ilişkili BDNF, NGF, synaptophysin (SYP) ve GAP-43 düzeylerinde artış sağladığı gösterilmiştir. Bu moleküller sinaptik bütünlüğün korunmasına, nöronal bağlantıların güçlenmesine ve bilişsel fonksiyonların sürdürülmesine katkı sağlar [12,13].

Özetle;

a) ROS/RNS artışı ve antioksidan sistemlerin baskılanması, oksidatif hasarı artırmaktadır (8).

b) Mikroglial aktivasyon IL-1β, IL-6 ve TNF-α salınımını artırarak nöroinflamasyonu derinleştirmektedir (9).

c) CD11b, GFAP, COX-2 ve caspase-3 gibi belirteçlerin değişimi, hücresel hasar mekanizmalarını göstermektedir (10,11).

a) İmmünomodülasyon: IL-2↑, NK hücre aktivitesi↑

b) Akut inflamasyon kontrolü: CRP, kortizol↓

c) Oksidatif stres: MDA, 8-OHdG↑; SOD, GSH↓

d) Glial aktivasyon: GFAP, CD11b↑; apoptoz↑

e) Sinaptik destek: BDNF, NGF, SYP↑

Sonuç

Tramadol, MS’in akut fazlarında immün dengeyi koruyucu ve inflamatuvar yükü azaltıcı teorik potansiyele sahiptir. Ancak kronik kullanımı glial aktivasyon ve oksidatif hasar riskini artırmaktadır. Kontrollü doz ve süre ile sınırlı kullanımı nöroprotektif fayda sağlayabilir.

Kaynaklar:

1. Sacerdote P, Manfredi B, Bianchi M, Panerai AE. "Antinociceptive and immune activating effects of tramadol in mice." Pain. 1997;72(3):325–330. doi:10.1016/S0304-3959(97)00043-0.

2. Tsai YC, Won SJ, Lin MT. "Effects of tramadol on immune responses in rats." Pain. 2001;92(1–2):63–69. doi:10.1016/S0304-3959(00)00478-1.

3. Sacerdote P, Manfredi B, Mantegazza P, Panerai AE. "Evidence that opioids modulate immune responses." Pain. 1997;71(1):93–97. doi:10.1016/S0304-3959(97)03365-7.

4. Wang F, Liu Y, Zhang J, Zhou SY, Wang L. "Effect of tramadol on perioperative immune function in patients with gastric cancer." Korean J Pain. 2018;31(3):206–212. doi:10.3344/kjp.2018.31.3.206.

5. Hassan AA, Othman AA, El-Zoghby SM. "Association between opioid use disorder (tramadol) and serum IL-2 levels." Middle East Curr Psychiatry. 2020;30:100. doi:10.1186/s43045-020-00119-z.

6. Cevik E, Canpolat DG, Kucuk A, Yalcin S, Ozmen S. "Effects of caudal tramadol on interleukin-6, C-reactive protein and cortisol in children undergoing inguinal hernia repair." Egypt J Anaesth. 2018;34(1):43–47. doi:10.1016/j.egja.2018.02.002.

7. Mowafi HA, Ismail SA, Abdelmaboud M, Al-Ghamdi A, Ismail M, Alharbi S. "The immunomodulatory effects of tramadol in surgical settings." Saudi Med J. 2019;40(7):685–692. doi:10.15537/smj.2019.7.24352.

8. Nna VU, Owu DU, Eteng MU, Nwoha PU, Osim EE. "Tramadol-induced oxidative stress: effects on antioxidant parameters and DNA damage in brain and serum of rats." Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(6):796. doi:10.3390/ph17060796.

9. Saleh N, Kırbaş A, Aydın R, et al. "Neurotoxic impact of tramadol on hippocampal astrocytes and microglia." Pharmaceuticals (Basel). 2024;17(6):796. doi:10.3390/ph17060796.

10. Kırbaş A, Saleh N, Aydoğan-Kırbaş Ç. "Evaluation of tramadol exposure on cytokine levels and glial responses in the hippocampus." Front Neurosci. 2023;17:11559692. doi:10.3389/fnins.2023.11559692.

11. Front Immunol. "Do All Opioid Drugs Share the Same Immunomodulatory Properties?" Frontiers in Immunology. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00284.

12. DDR. "Effect of tramadol on apoptosis and synaptogenesis in hippocampal neurons." Drug Development Research. 2018;79(5):217–224. doi:10.1002/ddr.21479.

13. Anwar MM, et al. "Neurotrophic effects of tramadol on BDNF and NGF expression." Brain Res Bull. 2021.

Zolimidine'nin Sporadik Multipl Skleroz Tedavisinde Connexin-Aracılı Moleküler Etki Mekanizması: Teorik Bir Yaklaşım

Özet:

Zolimidine, klasik olarak gastrointestinal sistemde asit salgısını baskılayan bir H₂ reseptör antagonisti olarak bilinse de, merkezi sinir sistemi üzerindeki potansiyel etkileri henüz yeterince aydınlatılamamıştır. Yapısal özellikleri ve lipofilik doğası nedeniyle kan-beyin bariyerini geçebileceği düşünülmektedir. Bu özelliği, Zolimidine'nin yalnızca periferik değil, aynı zamanda nöroinflamatuvar süreçlerde de potansiyel bir ajan olabileceğini gündeme getirmiştir.

Bu çalışmada, Zolimidine'nin sporadik multipl skleroz (MS) patogenezinde connexin hemikanallarını stabilize etme potansiyeliyle nöroenflamasyonu önleyebileceği hipotezi ileri sürülmektedir. Özellikle Cx43 (astrositler) ve Cx47 (oligodendrositler) hemikanallarının kontrolsüz açıklığı, ATP ve glutamat salınımı yoluyla mikroglial hücrelerde inflamatuvar yanıtı başlatmaktadır. Teorik olarak Zolimidine, bu hemikanalların açıklık oranını azaltarak purinerjik ve glutamaterjik reseptörler üzerinden yürütülen mikroglial aktivasyonu sınırlayabilir.

Ayrıca, gap junction dinamiğini destekleyerek astrosit-oligodendrosit bağlantılarının korunmasına katkı sağlayabilir. Bu etki, demiyelinizasyonun yavaşlatılması ve aksonal bütünlüğün korunması açısından önemlidir. Zolimidine'nin farmakolojik profili, TNF-α, IL-1β gibi sitokinlerin salınımını indirekt yoldan baskılayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca nitrik oksit sentezi ve oksidatif stres yolları üzerindeki olası modülatör etkileri, nöronal hasarı sınırlamada destekleyici olabilir.

Bu bağlamda, Zolimidine nöroprotektif etki potansiyeli olan, hemikanal kapanmasını destekleyen ve inflamatuvar mikrosinyalleri baskılayabilen yeni jenerasyon ajanlar arasında değerlendirilmelidir. Ancak bu hipotezin doğrulanması için hem in vitro hem de in vivo sistemlerde connexin ekspresyon düzeyleri, ATP/glutamat salınımı, mikroglial yanıt profili ve davranışsal/kognitif testlerle desteklenmiş detaylı farmakodinamik analizlere ihtiyaç vardır.

Giriş: Sporadik MS, genetik bir geçmiş olmaksızın gelişen santral sinir sistemi demiyelinizasyonudur. Patogenezinde glial hücrelerin, özellikle oligodendrosit ve astrositlerin connexin hemikanallar yoluyla ATP/glutamat salınımı aracılığıyla mikroglial aktivasyonu tetiklemesi önemli rol oynamaktadır [1]. Meyan kökü türevleri gibi bazı ajanların bu süreci başlattığı gösterilmiştir. Bu bağlamda Zolimidine gibi sistemik etkileri bilinen ancak CNS'e yönelik kullanımı araştırılmamış ajanların potansiyel terapötik değeri gündeme gelmektedir.

Mekanizma Önerisi:

Zolimidine, H₂ reseptörleri üzerinden sistemik inflamasyonla ilişkili etkiler göstermektedir [2]. Özellikle periferik bağışıklık sisteminde histamin kaynaklı sitokin salınımını baskılayarak TNF-α, IL-6 ve IL-1β düzeylerini indirekt yoldan azaltabileceği gösterilmiştir. Bu etki, periferik inflamatuvar yükün merkezi sinir sistemi üzerinde oluşturduğu sekonder mikroglial yanıtı azaltmak açısından önem taşımaktadır. Teorik olarak, Zolimidine'nin merkezi sinir sistemine geçerek Cx43 (astrosit) ve Cx47 (oligodendrosit) hemikanallarının açıklığını azaltabileceği ve böylece gliotransmitter salınımını sınırlayabileceği düşünülmektedir.

Cx43/Cx47 hemikanalları, hücre içi kalsiyum artışı, oksidatif stres ve proinflamatuvar sinyaller gibi uyaranlara karşı açılarak ATP, glutamat ve serin gibi gliotransmitterlerin ekstrasellüler ortama salınımını sağlar. Bu moleküller P2X7, NMDA ve mGluR reseptörleri aracılığıyla mikroglial aktivasyonu başlatarak sitokin salınım döngüsünü tetikler. Bu döngü, astrosit ve oligodendrositlerin yapısal bütünlüğünü tehdit eden demiyelinizan süreci başlatabilir [3,4].

Zolimidine’nin hemikanal kapanmasını desteklemesi, yalnızca nöroenflamatuvar süreci değil aynı zamanda nöronal enerji dengesini de olumlu yönde etkileyebilir. ATP’nin hücre dışına kontrolsüz salınımı, hücre içi enerji rezervlerinin tükenmesine neden olmakta ve nöronlarda apoptoz eğilimini artırmaktadır. Bu nedenle hemikanal açıklığının düzenlenmesi nöroprotektif etki yaratabilir.

1. H₂ reseptör inhibisyonu: Zolimidine, periferik mast hücreleri ve histamin H₂ reseptörleri üzerinden sistemik inflamasyonu baskılamada rol oynar. H₂ reseptör antagonizması, özellikle gastrointestinal sistemde başlayan proinflamatuvar kaskadın sınırlanmasına yardımcı olur. Bu etki, TNF-α, IL-6 ve IL-1β gibi inflamatuvar sitokinlerin sistemik dolaşıma geçişini azaltır. Sonuç olarak, santral sinir sistemine taşınan periferik inflamatuvar yük azalır ve mikrogliada sekonder aktivasyon ihtimali düşer [2].

2. Hemikanal kapanması: Zolimidine'nin Cx43 (astrosit) ve Cx47 (oligodendrosit) hemikanallarında stabilizasyon sağlama potansiyeli sayesinde, hücre dışına kontrollü olmayan ATP ve glutamat salınımı sınırlandırılabilir. ATP/glutamat gibi gliotransmitterlerin yüksek konsantrasyonları, çevre hücrelerde oksidatif stres, iyon dengesizliği ve inflamatuvar sinyal aktivasyonuna yol açmaktadır. Hemikanal kapanması, ekstrasellüler nörotoksik ortamı baskılayarak hücre dışı ortamın homeostazını korur [3,4].

3. Mikroglial aktivasyon baskılanması: ATP ve glutamat sinyallerinin azalması, P2X7 purinerjik reseptörleri ile NMDA ve mGluR glutamat reseptörlerinin aktivasyonunu sınırlar. Bu reseptörler mikroglial hücrelerde inflamatuvar sinyal yollarını aktive eden kritik hedeflerdir. Bu yolların baskılanması, TNF-α, IL-1β ve IL-18 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini azaltır. Ayrıca bu süreç inflamatuvar astrosit fenotipine geçişi de sınırlandırabilir [4,5].

4. Miyelin koruması: Cx43-Cx47 bağlantılarının stabil tutulması, astrosit-oligodendrosit etkileşimini sürdürülebilir kılar. Bu etkileşim, metabolik destek (örn. laktat taşıma), iyon dengesinin korunması ve oligodendrositlerin hayatta kalması için gereklidir. Oligodendrosit prekursör hücrelerinin olgunlaşması ve diferansiyasyonu, remiyelinizasyon sürecini destekler. Uzun vadede, bu mekanizma aksonal dejenerasyonun önlenmesine katkıda bulunarak nörolojik fonksiyonun korunmasını sağlayabilir.

Sonuç olarak, Zolimidine'nin teorik olarak sunduğu etki zinciri, inflamatuvar sinyal iletimini hem santral hem de periferik düzeyde farklı mekanizmalar aracılığıyla kesintiye uğratarak, multipl skleroz (MS) patofizyolojisinde potansiyel bir koruyucu ajan olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir. H₂ reseptör inhibisyonu ile sistemik inflamasyonun baskılanması, periferik sitokin yükünün azaltılması açısından önemli bir başlangıç noktası sunarken; aynı zamanda connexin hemikanallarının stabilizasyonu yoluyla ATP/glutamat salınımının sınırlanması, mikroglial aktivasyonu ve astrositik yanıtları baskılayabilir. Bu etki, merkezi sinir sistemindeki inflamatuvar döngülerin kırılmasına ve demiyelinizasyonun önlenmesine katkı sağlayabilir.

Zolimidine'nin bu çok katmanlı etki ağı sayesinde hem immunomodülatör hem de nöroprotektif potansiyele sahip olabileceği ileri sürülmektedir. Sistemik ve nöroimmün düzeydeki bu ikili etki, onu MS gibi kompleks ve multifaktöriyel hastalıklarda teorik olarak umut vadeden farmakolojik adaylardan biri haline getirmektedir. Bununla birlikte, bu hipotezlerin bilimsel geçerliliğe kavuşabilmesi için hedefe yönelik preklinik çalışmalar, in vitro ve in vivo deneysel modellerde yapılacak connexin ekspresyon analizleri, gliotransmitter salınım ölçümleri ve davranışsal/kognitif performans testleri gibi çok yönlü farmakodinamik değerlendirmeler gereklidir.

Dolayısıyla, Zolimidine'nin MS tedavisinde klinik olarak değerlendirilebilmesi için ileri düzey translasyonel araştırmalara ve moleküler düzeyde mekanistik doğrulamalara ihtiyaç duyulmaktadır. Bu kapsamda, farmakolojik profili yeniden gözden geçirilerek, immünonörolojik bozukluklar için yeniden konumlandırılma (drug repurposing) potansiyeli araştırılmalıdır.

Tartışma:

Bu model henüz deneysel düzeyde olup, Zolimidine'nin merkezi sinir sistemine (CNS) geçişi ve connexin proteinleri (özellikle Cx43 ve Cx47) üzerindeki doğrudan etkileri moleküler düzeyde henüz doğrulanmamıştır. Bununla birlikte, Zolimidine'nin yapısal olarak lipofilik bir molekül olması ve benzer H₂ reseptör antagonistlerinin (örneğin ranitidin, famotidin) sınırlı da olsa CNS'ye penetre olabildiği bilinmektedir. Bu durum, Zolimidine'nin de kan-beyin bariyerini geçme ve hedef dokularda farmakolojik etki oluşturma potansiyelini desteklemektedir.

Literatürde, H₂ reseptörlerinin yalnızca mide asidi sekresyonuyla sınırlı kalmadığı; aynı zamanda çeşitli immün hücre tiplerinde (mast hücreleri, monositler, T lenfositleri) bulunduğu ve sitokin üretimi, kemotaksis, hücre proliferasyonu gibi süreçleri modüle ettiği gösterilmiştir. Bu bağlamda Zolimidine gibi ajanların H₂ reseptör blokajı yoluyla sistemik inflamasyon kaskadına müdahale etme potansiyeli bulunmaktadır. Bu etki dolaylı yoldan merkezi inflamatuvar yanıtı da modüle edebilir ve MS patofizyolojisinde periferik-sentral inflamasyon etkileşiminin kırılmasına katkı sağlayabilir.

Ayrıca H₂ reseptör blokajı, vasküler permeabilitenin azalması, kan-beyin bariyeri bütünlüğünün korunması ve histamin kaynaklı nöronal irritasyonun sınırlanması gibi ek nöroprotektif etkilerle desteklenebilir. Bu potansiyel faydalar, Zolimidine'nin yalnızca antiülser etkisinin ötesinde nöroimmünolojik hastalıklarda yeniden konumlandırılabilirliğini gündeme getirmektedir [6].

Sonuç olarak, bu model henüz hipotez aşamasında olmakla birlikte, moleküler farmakoloji, immünoloji ve nörobiyoloji disiplinleri arasında köprü kurarak yeni araştırma alanlarına ışık tutabilir. Deneysel çalışmalarla desteklenmesi durumunda, Zolimidine gibi ilaçların nöroinflamasyon hedefli stratejilerde değerlendirilmesi mümkün hale gelebilir.

Sonuç: Zolimidine, sporadik MS için potansiyel bir tedavi adayı olabilir. Etkisi, connexin hemikanal stabilizasyonu ve mikroglial inflamasyonun baskılanması yoluyla gerçekleşebilir. Ancak bu hipotezin doğrulanması için CNS'deki dağılımı, connexin etkileşimleri ve inflamatuvar belirteçler üzerindeki etkileri preklinik olarak incelenmelidir.

Kaynaklar:

1. Retamal MA, et al. Connexin43 hemichannels and inflammation. Int J Mol Sci. 2021;22(10):5238.

2. Quaschning T, et al. Glycyrrhetinic acid metabolite inhibits 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in vitro. Steroids. 2001;66(10):845–851.

3. Eugenin EA, et al. ATP and glutamate release through astrocytic connexin 43 hemichannels during inflammation. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(15):6072–6077.

4. Goldberg GS, et al. Functional analysis of connexin hemichannels and gap junctions. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;282(2):C341–C345.

5. Orellana JA, et al. Glial hemichannels and their role in aging and neurodegeneration: A pathophysiological perspective. Front Physiol. 2020;11:731.

6. Ascherio A, Munger KL. Environmental risk factors for multiple sclerosis. Part I: the role of infection. Ann Neurol. 2007;61(4):288–299.

Tags: Multiple Skleroz Sporadik MS MS Tedavisi İmmün Sistem Nöroinflamasyon Demiyelinizasyon Remiyelinizasyon Kan-Beyin Bariyeri Sitokinler T Hücreleri B Hücreleri Mikroglia Oksidatif Stres Nörodejenerasyon Klinik Yaklaşım Moleküler Mekanizmalar Tedavi Modeli Nöroloji