MESANE KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

MESANE KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Mesane kanseri ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyonla ilgili olup; Methotrexate (1) 2x1, Trabectedin (2) 3x1, Asparaginase (3) 2x1 ve Mitoguazone (4) 2x1 kısımlarından oluşmaktadır.  

Mesane kanseri, genitoüriner sistemin en sık görülen malignitelerinden biri olup, özellikle erkeklerde daha yaygın izlenir. En yaygın histolojik alt tipi ürotelyal

(transizyonel hücreli) karsinom olup, tüm olguların büyük çoğunluğunu oluşturur. Hastalık, yüzeyel (non-invaziv) ve kas invaziv (muscle-invasive) olmak üzere iki ana klinik grupta değerlendirilir ve bu ayrım, tedavi yaklaşımı ve prognoz açısından belirleyicidir. Sigara kullanımı başta olmak üzere, bazı kimyasal ajanlara (örneğin aromatik aminler) mesleki maruziyet, mesane kanseri için önemli risk faktörlerindendir. Tanı genellikle hematüri gibi semptomlarla yapılan başvurular sonucunda konur ve sistoskopi, idrar sitolojisi ile görüntüleme yöntemleri tanısal süreçte temel rol oynar. Tedavi, hastalığın evresine bağlı olarak TUR-M, intravezikal tedaviler, radikal sistektomi ve sistemik kemoterapiyi içeren multidisipliner bir yaklaşımı gerektirir.

Mesane Kanseri Kemoterapi İlaçları: 

1.        O – Methotrexate: 2x1 2. O – Trabectedin: 3x1 

1. Oİ - Asparaginase: 2x1 
2. İ – Mitoguazone: 2x1 / 3x1 

( İ: İyi etkili / Oİ: Orta-iyi etkili / O: Orta etkili )

Mesane Kanserinde Kemoterapi Protokolü

1. İlaç Reçeteleri

1. 1. Reçete: Metotreksat + Trabektedin
2. 2. Reçete: Asparaginaz + Mitoguazone

2. Uygulama Düzeni

1. Tedaviye 1. Reçete ile başlanır ve bu reçete 15 gün boyunca uygulanır.
2. Ardından 2. Reçete 15 gün süreyle uygulanır.
3. Bu iki reçete 15 günlük periyotlar halinde dönüşümlü olarak tekrarlanır.

1. Tedavi Süresi: Mesane kanseri kemoterapi süresi, hastalığın evresine bağlı olarak 4 – 6 ay arasında değişebilir.
2. Başarı Beklentisi: Tedavi protokolüne eksiksiz uyulduğunda başarı oranı yaklaşık %80 olarak öngörülmektedir.

Mesane Kanserinde Destek Tedavi Özellikleri

1. Bitkisel Tedavi: Mesane kanserinde geçerli bir bitkisel tedavi bulunmamaktadır.
2. Ozon Tedavisi: geçerli değildir.
3. Mantar-Detox Tedavisi: Kemoterapiye başlamadan önce veya kemoterapi tamamlandıktan 6 ay sonra mutlaka eklenmelidir.
4. Viral Tedavi: Gerekli değildir, uygulanmaz.
5. Doktor Teker Ballı Tereyağlı Macun: Destekleyici olarak tedaviye eklenebilir.
6. İmmün Terapi: Bu kanser türünde geçerli değildir.
7. Isı Tedavisi: Geçerli değildir.
8. Radyoterapi: Bu hastalıkta zararlıdır, uygulanmamalıdır.
9. Cerrahi Operasyon: Gerekli ve mutlaka uygulanmalıdır. Tedavi planının ana bileşenlerinden biridir.

Mesane Kanserinde Kemoterapi Protokolünün Teorik Analizi

Mesane Kanserinde Kemoterapi İlaçların gruplandırılması: 

Grup - 1: Methotrexate + Trabectedin

Bu deneysel kemoterapi kombinasyonu, mesane kanserinde hem tümör hücresinin nükleik asit metabolizmasına hem de mantar temelli tümör

mikroçevresine çok katmanlı bir müdahale stratejisi sunar. Methotrexate, dihidrofolat redüktaz inhibisyonu yoluyla DNA ve RNA sentezini durdurarak yüksek proliferatif hız gösteren hücrelerde replikasyon stresi yaratır. Bu stres, Candida albicans gibi mantarların epitel hücrelerinde oluşturduğu proliferatif ortamla sinerji oluşturabilir.

Trabectedin ise yalnızca DNA transkripsiyonunu engellemekle kalmaz, aynı zamanda STAT3 ve NF-κB gibi mantar enfeksiyonlarıyla ilişkili inflamatuvar sinyal yollarını da hedef alır. Bu sayede, immün baskın ve inflamasyon ağırlıklı mikroçevrenin çözülmesine katkı sağlar. Ayrıca, stromal hücreler üzerindeki düzenleyici etkileriyle tümör çevresinin yeniden programlanmasına yardımcı olur. Methotrexate ve Trabectedin’in tamamlayıcı etkileri, tümörün hem içsel proliferatif mekanizmalarını hem de mikroçevresel destek unsurlarını baskılamayı mümkün kılar.

Grup - 2: Asparaginase + Mitoguazone

Bu kombinasyon, yüksek metabolik aktivite gösteren mesane kanseri hücrelerinde aminoasit ve poliamin metabolizmasını hedefleyen bir müdahale stratejisidir. Asparaginase, hücre dışı asparagini parçalayarak protein sentezini sınırlar; bu da aminoasit açlığına bağlı endoplazmik retikulum stresi ve apoptoz ile sonuçlanabilir. Bu etkinin özellikle asparagin sentez kapasitesi düşük olan hücrelerde güçlü olduğu bilinmektedir.

Mitoguazone, S-adenozil metiyonin dekarboksilaz inhibitörü olarak poliamin

(spermidin, spermin) biyosentezini engeller. Poliaminler, yalnızca hücre büyümesi ve DNA stabilitesi değil, aynı zamanda mantar-tümör etkileşiminde rol oynayan sinyalleme süreçleri için de önemlidir. Candida gibi mantarların, lokal poliamin seviyelerini artırarak tümör progresyonunu desteklediği gösterilmiştir. Dolayısıyla Mitoguazone, bu mikroçevresel desteği kesintiye uğratarak hem doğrudan hem de dolaylı tümör baskılayıcı etki oluşturabilir.

Asparaginase ve Mitoguazone’un eşzamanlı kullanımı, metabolik tükenme üzerinden tümör hücrelerinde yeni zayıf noktalar yaratma potansiyeline sahiptir. Bu strateji, klasik kemoterapiye dirençli veya hipoksik mikroçevrede bile etkili olabilecek alternatif bir metabolik kırılma modeli sunar.

Rasyonel İlaç Dağılımının Gerekçesi

1. Farmakodinamik Uyuşmazlıkların Önlenmesi:

Methotrexate ile Asparaginase’in birlikte kullanımına dair sekans-bağımlı antagonizm ve artmış toksisite riski bildirilmiştir. Özellikle hepatotoksisite açısından bu iki ajanın aynı kür içinde verilmesi sakıncalı olabilir. Bu nedenle ajanlar, iki farklı gruba ayrılarak sekanslı kullanım stratejisiyle yapılandırılmıştır.

1. Sinerjistik Etki Potansiyelini Artırma:

1. Grup A (Methotrexate + Trabectedin): Nükleik asit biyosentezine

müdahale ederek genomik stres yaratır. Replikasyon ve transkripsiyonun birlikte baskılanması, çok eksenli hücre ölümü mekanizmalarını aktive eder.

1. Grup B (Asparaginase + Mitoguazone): Protein sentezi ve poliamin

üretimini hedefleyerek metabolik adaptasyon mekanizmalarını kesintiye uğratır. Bu kombinasyon, özellikle metabolik esnekliği yüksek tümör hücrelerinde etkili olabilir.

1. Toksisite Yönetimi:

Ajanların iki gruba ayrılması, organ bazlı toksisitelerin dengeli dağılımını sağlar. Grup A’da karaciğer ve kemik iliği toksisitesi daha belirginken, Grup B’de pankreatit, tromboz ve hematolojik yan etkiler öne çıkar. Bu yaklaşım, toplam toksik yükü azaltarak tedavi sürecini daha güvenli hale getirir.

1. Sekanslı Uygulamanın Klinik Faydası:

Ajanların ardışık (örneğin A → toparlanma → B) kürler halinde uygulanması, vücuda toparlanma şansı tanırken, tümör hücresinin adaptif yanıt geliştirmesini de sınırlandırabilir. Her kürde CBC, karaciğer fonksiyon testleri, koagülasyon paneli ve Asparaginase’e özgü komplikasyonlar (pankreatit, hiperglisemi, tromboz) yakından izlenmelidir.

Bu tedavi protokolü, 15’er günlük iki farklı kemoterapi reçetesinin ardışık ve dönüşümlü uygulanmasına dayanarak, hem tümör hücresine hem de tümör mikroçevresine yönelik çok katmanlı baskı oluşturmayı hedeflemektedir. Bu yaklaşımın teorik temelleri şu yönlerden değerlendirilebilir:

1. Sinerjistik Baskı Döngüsü

15 günlük kürlerin dönüşümlü uygulanması, tümör hücresine ve çevresel destek mekanizmalarına farklı stres türlerini ardışık şekilde yükleyerek, adaptif direnç gelişimini sınırlayabilir. Bu sistemde:

1. 1. Reçete (Methotrexate + Trabectedin) ile DNA sentezi ve

transkripsiyon baskılanırken, immün ve inflamatuvar mikroçevre zayıflatılır.

1. 2. Reçete (Asparaginase + Mitoguazone) ise hücresel metabolizma ve

enerji dengesi üzerinden tümör hücresini hedef alır.

Bu dönüşümlü yaklaşım, klasik sabit tek hedefli kemoterapiye göre tümörün "çeviklik alanını" daraltarak terapötik baskıyı artırabilir.

2. Toksisite Yönetimi ve Organ Koruyucu Planlama

Her bir reçetede farklı organ sistemlerini etkileyen ajanların bulunması nedeniyle, bu iki reçetenin ardışık uygulanması toplam toksik yükü bölüştürür.

Örneğin:

1. Methotrexate ve Trabectedin: Özellikle karaciğer ve kemik iliği üzerinde

toksik etkiler gösterir.

1. Asparaginase ve Mitoguazone: Pankreas, glisemik denge ve hematolojik

parametreleri etkiler.

Böylece her 15 günlük döngüde farklı sistemler baskılanmış olur, bu da iyileşme fırsatını artırır ve kronik toksisiteyi azaltabilir.

3. Reversibilite ve Takip Avantajı

15 günlük sabit kürler, tedavi süresince yanıt takibini kolaylaştırır. Her reçete sonunda yapılacak biyobelirteç analizleri, hematolojik kontroller ve görüntüleme verileri ile terapötik etkinlik ve toksisite izlenebilir; bu sayede protokol, hasta özelinde modifiye edilebilir.

4. Evreye Göre Esneklik

Protokolün 4–6 aylık bir tedavi penceresine uyarlanabilir olması, farklı evrelerdeki hastalar için bireyselleştirilmiş doz ve süre ayarlamalarına olanak tanır.

Örneğin:

1. Erken evre olgularda 4 ay gibi daha kısa süreli protokol uygulanabilir.
2. Metastatik veya yüksek riskli ileri evrelerde 6 ay süreli protokol

uygulanabilir.

5. Adaptif Tedavi Yaklaşımına Uygunluk

Bu dönüşümlü reçete mantığı, adaptif kemoterapi prensiplerine uygundur. Her kür farklı bir biyolojik stres kaynağı sunduğundan, tümör hücreleri tek tip baskıya adapte olma şansı bulamaz. Bu da heterojen tümör alt klonlarının elimine edilmesi açısından avantaj sağlar.

 

Mesane Kanserinde Geliştirilen Kemoterapi Kombinasyonunun Fungal Temelli

Patogenez Üzerindeki Potansiyel Etkileri

Özet: Mesane kanseri etiyolojisinde sigara ve kimyasal maruziyet gibi klasik faktörlerin yanı sıra, fungal ajanların da tümör mikroçevresini şekillendirdiği gösterilmiştir. Bu çalışma, Methotrexate, Trabectedin, Asparaginase ve Mitoguazone içeren deneysel kemoterapi kombinasyonunun Candida albicans gibi mantarlara bağlı moleküler yolaklara etkisini teorik düzenekte analiz etmektedir. Ajanların, DNA sentezi, transkripsiyon, metabolik stres ve immün modülasyon üzerinden fungal temelli patogeneze müdahale potansiyeli detaylandırılmıştır.

1. Giriş

Mesane kanseri, çoğunlukla sigara kullanımı, aromatik aminler ve endüstriyel toksinlerle ilişkili olmasına rağmen, son yıllarda mantar türelerinin de tümör mikroçevresinde aktif rol oynadığına dair bulgular artmaktadır. Candida albicans başta olmak üzere çeşitli mantar türeleri, mesane epitelinde kronik inflamasyon, metabolik yeniden programlama ve immün kaçış mekanizmalarını tetikleyebilmektedir [1–5]. Bu etkileşimler, mesane tümörlerinde mantar temelli direnç mekanizmalarının hedeflenmesini öncelikli hale getirmektedir. Bu bağlamda çalışma, çok yönlü etki profiline sahip dört kemoterapötik ajanın mantarlarla ilişkili moleküler yolaklara olan potansiyel etkilerini teorik olarak incelemektedir.

1. Moleküler Temelli Etki Mekanizmaları
   1. Methotrexate

Methotrexate, dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimini inhibe ederek tetrahidrofolat sentezini durdurur; bu durum purin ve timidilat biyosentezini engelleyerek DNA, RNA ve protein sentezinde derin bir baskı oluşturur. Özellikle hızla bölünen hücrelerde nükleotid havuzlarının azalması, replikatif stresin artmasına ve hücre döngüsünde G1/S faz blokajına neden olur. Kronik fungal enfeksiyonlarla ilişkili olarak gelişen doku yenilenme baskısı, sürekli immün aktivasyon ve oksidatif stres, hücre döngüsünün bozulmasına ve “immortalizasyon fenotipine” yol açabilir. Methotrexate, bu ortamlarda folat metabolizmasına bağımlı replikasyon süreçlerini hedef alarak, stres altında kalan hücrelerde apoptozu tetikleyebilir. Ayrıca antifolat etkisi, tümör mikroçevresinde immün baskınlığın azalmasına ve pro-inflamatuvar sitokin üretiminin dengelenmesine katkı sağlayabilir [6].

1. Trabectedin

Trabectedin, DNA’nın minör oluğuna bağlanarak transkripsiyon faktörlerinin DNA’ya erişimini engeller ve özellikle NER (nükleotid eksizyon tamir) yolunu hedef alır. Bu durum, DNA onarım kapasitesi sınırlı hücrelerde apoptotik yolağın aktive olmasına yol açar. Bunun yanında, Trabectedin’in immün mikroçevrede monosit ve makrofajları yeniden programlayıcı etkileri de bildirilmiştir. Candida albicans enfeksiyonları sırasında aktive olan STAT3 ve NF-κB yolakları, kronik inflamasyon ve bağışıklık kaçışının ana düzenleyicileridir. Trabectedin bu yolakları baskılayarak, mantar kaynaklı kronik inflamasyonu ve immün baskın ortamı dengeleyebilir. Ayrıca, enfeksiyonla ilişkili sitokin fırtınasının azaltılması, tümör hücrelerinin inflamatuvar avantajlarının ortadan kalkmasına katkıda bulunabilir [7,8].

1. Asparaginase

Asparaginase, ekstrasellüler ortamda asparagini parçalayarak tümör hücrelerinin protein sentezini sekteye uğratır. Özellikle asparagin sentez kapasitesi düşük hücrelerde bu durum apoptoza ve hücresel açlığa bağlı ölüm süreçlerine yol açar. Candida albicans enfeksiyonlarında gözlenen metabolik stres adaptasyonları ve hipoksik mikroçevre koşulları, tümör hücrelerinin asparagin bağımlılığını artırmaktadır. Bu nedenle, Asparaginase ile sağlanan asparagin deplesyonu, metabolik kaotik ortamda tümör hücrelerinin daha kırılgan hale gelmesine neden olabilir. Ayrıca aminoasit dengesinin bozulması, mTOR sinyalinin baskılanmasına ve hücre döngüsü ilerlemesinin durmasına katkıda bulunur [9].

1. Mitoguazone

Mitoguazone (MGBG), SAM-dekarboksilaz inhibitörü olarak poliamin biyosentezini engeller. Poliaminler (putrescin, spermidin, spermine), hücre proliferasyonu, DNA stabilizasyonu ve transkripsiyonel aktivite için kritik rol oynayan küçük moleküllerdir. Tümör hücrelerinde poliamin metabolizmasının artışı, immün mikroçevreyi baskılayan bir etki yaratır ve proliferatif avantaj sağlar. Aynı zamanda, Candida kaynaklı biyoaktif metabolitler de poliamin metabolizmasını destekleyerek tümör progresyonunu hızlandırır. Mitoguazone’un bu sinyallemeyi baskılaması, hem tümör ilerlemesini hem de mantar-tümör etkileşimini zayıflatabilir. Ayrıca poliamin eksikliği, DNA hasarına duyarlılığı artırarak sitotoksik ajanlarla kombine kullanıldığında sinerjik bir etki sağlayabilir [10,11].

1. Fungal Temelli Tümör Mikroçevresine Müdahale Potansiyeli 

Candida albicans, epitel hücrelerle etkileşerek C-type lectin reseptörleri üzerinden inflamasyon ve PD-L1 ekspresyonunu artırabilir [4,8]. Bu mikroçevre, T hücre aktivitesinin baskılanmasına ve immün kaçış mekanizmalarının desteklenmesine yol açar. Methotrexate ve Trabectedin, bu inflamatuvar çevreyi baskılayarak tümör büymesini sınırlandırabilir. Asparaginase, Candida ile ilişkili asparagin düzenlemeleriyle tetiklenen immün baskıya metabolik bir yanıt sağlarken, Mitoguazone ise mantar tümör etkileşiminde rol alan poliamin sinyallemesini hedefleyebilir. Bu ajanlar, bir arada kullanıldığında, fungal mikroçevredeki patojenik avantajları çoklu seviyelerde baskılama potansiyeline sahiptir.

1. Klinik Perspektif ve Tartışma

Bu çalışmanın teorik olarak ortaya koyduğu en önemli katkı, mesane kanserinde klasik kemoterapötik hedeflerin ötesine geçerek, mantar türelerinin tümör mikroçevresi üzerindeki etkisini sistematik şekilde hedefleme potansiyelidir.

Candida albicans gibi mantar türelerinin, mesane epitelinde hem inflamatuvar hem

de metabolik yeniden programlama etkileriyle tümör progresyonunu desteklediği bilinmektedir. Bu çerçevede seçilen ajanlar, klasik antineoplastik etkilerinin ötesinde, mantar aracılı patolojik yolaklara da müdahale edebilecek stratejik avantajlar sunmaktadır.

Methotrexate, sadece replikasyon stresine duyarlı tümör hücrelerinde etki etmekle kalmaz, aynı zamanda mantar enfeksiyonlarının tetiklediği doku yenilenmesi ve immün adaptasyon süreçlerini baskılayarak ikincil bir anti-inflamatuvar fayda sağlayabilir.

Trabectedin, nükleotid eksizyon onarım (NER) bağlı patojenik direnç mekanizmalarını hedeflemesiyle öne çıkmakta; NF-κB ve STAT3 gibi mantar enfeksiyonu kaynaklı inflamatuvar yolakları da baskılayabilme potansiyeli taşımaktadır. Bu ajan, tümör mikroçevresinde oluşan sürekli inflamasyon döngüsünü kırarak, immün sistemin baskısını azaltabilir.

Asparaginase, Candida enfeksiyonlarında artan asparagin metabolizmasına yanıt olarak tümör hücrelerinin bu amino aside bağımlı hale gelmesini avantaja çevirir. Asparagin düzeylerinin düşürülmesi, hem protein sentezini bozar hem de immün sistemin yeniden etkinleşmesini sağlayabilecek bir ortam yaratabilir. Bu, mantar türelerinin tetiklediği immün kaçış mekanizmalarına metabolik bir müdahaledir.

Mitoguazone ise, mantar tümör etkileşiminin önemli bir parçası olan poliamin biyosentez yolunu hedefleyerek, hem tümör içi proliferasyon sinyallerini hem de mantara bağlı immunometabolik destek süreçlerini baskılar. Candida gibi organizmaların salgıladığı metabolitlerin bu yolaklarla etkileşimi, bu ajanın katkısını daha anlamlı hale getirmektedir.

Bu dört ajanın kombine kullanımı, mantar tümör ekosistemine eşzamanlı ve çok katmanlı bir baskılama modeli önerir. DNA sentezi, transkripsiyon, metabolik stres ve immün yanıt eksenlerinin her biri üzerinden etkinlik beklenen bu kombinasyon, klasik kemoterapötik yaklaşımlardan farklı olarak mantar kaynaklı destekleyici etkileri hedefleyen bir stratejik kurgudur. Klinik olarak bu durum, Candida pozitif mesane kanseri hastalarında farklı bir alt grup tanımını ve bireyselleştirilmiş tedavi olanaklarını gündeme getirebilir.

Teorik olarak bu kombinasyon, tümörün fungal mikroçevresel destek mekanizmalarını çoklu seviyelerde kesintiye uğratarak, tümör büymesini baskılama ve immün sistemin yeniden etkinleşmesini sağlama potansiyeline sahiptir. Ancak bu yaklaşımın gerçek gücü, moleküler preklinik modellerle, özellikle mantar pozitif PDX veya immün-kompetan hayvan modelleriyle doğrulanmasına bağlıdır. Gelecekteki çalışmalar, bu kombinasyonun sinerji indekslerini (Bliss, Loewe) ortaya koyarak, klinik uygulanabilirliği için rasyonel temel oluşturmalıdır.** Methotrexate, Trabectedin, Asparaginase ve Mitoguazone'un birlikte kullanımı, mesane tümörlerinde fungal kaynaklı moleküler patogeneze müdahale eden çok yönlü bir strateji sunabilir. DNA sentezi, metabolik stres ve immün düzenlemeyi hedefleyen bu ajanların, Candida pozitif hastalarda kontrollü erken faz klinik çalışmalarda test edilmesi önerilir.

Kaynaklar

1. Khatami A, et al. Bladder cancer and human papillomavirus association: a systematic review and meta-analysis. Infect Agent Cancer. 2022;17(1):3.
2. Sun JX, et al. Human papillomavirus infection with bladder cancer:

Mendelian randomization. J Med Virol. 2023;95(1):e28208.

1. Springer. Human papillomavirus and bladder cancer: literature review and meta-analysis. Afr J Urol. 2024;30(1):4.
2. Humphreys A, et al. Urinary microbiome and bladder cancer. Life.

2023;13(3):812.

1. MDPI. Prevalence of Human Papilloma Virus Infection in Bladder Cancer.

Diagnostics. 2022;12(7):1759.

1. Bernard HU. Regulatory elements in the viral genome of HPV. Virology.

2013;445(1–2):197–207.

1. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. Research progress on the microbiota in bladder cancer tumors. 2024.
2. Cancer Cell Int. The human microbiome: redefining cancer pathogenesis and therapy. 2025.
3. Liu W, et al. L-asparagine triggers PD-L1-mediated immunosuppression via RIG-I/IFN-I inhibition. J Clin Invest. 2023;133(5):e186648.
4. Pegg AE. Spermidine/spermine-N1-acetyltransferase: a key regulator of polyamine back-conversion. Amino Acids. 2009;38(2):219–29.
5. Mastrangelo MJ, Bellet RE. Phase II evaluation of mitoguazone in bladder cancer. Cancer. 1980;45(3):567–71.

 

 Asparaginase'in Mesane Kanserinde Potansiyel Kullanımı: Viral/Onkomantar Etkileşimler, Sinyal Yolları, Epigenetik Modifikasyonlar, İmmün Modülasyon ve Kombinasyon Stratejileri

1. Giriş

Asparaginase, bakteriyel kaynaklı bir enzim olup, hücre dışı L-asparagini hidrolize ederek tümör hücrelerinde protein sentezini durdurur. Özellikle akut lenfoblastik lösemide (ALL) asparagine bağımlı hücrelerde apoptoza yol açarak terapötik etki sağlar [1]. Solid tümörlerde ise kullanımı sınırlı kalmış olmakla birlikte, artan kanıtlar amino asit metabolizmasının düzenlenmesinin tümör mikroçevresini yeniden şekillendirme potansiyeline sahip olduğunu ortaya koymaktadır [2,3]. Mesane kanseri bağlamında bu enzimin kullanımı henüz deneysel düzeydedir.

2. Klinik ve Preklinik Veriler

Mesane kanseri özelinde Asparaginase’in antitümör etkinliğini değerlendiren doğrudan klinik ya da in vivo/in vitro preklinik veri bulunmamaktadır [2]. Bununla birlikte, diğer epitel kaynaklı solid tümörlerde yapılan çalışmalar, asparagine yoksunluğunun bağışıklık hücrelerinin tümör dokusuna daha etkin şekilde nüfuz etmesini kolaylaştırdığını göstermektedir. Bu süreçte, CD8+ T hücrelerinin aktivasyonu, granzyme B ekspresyonu ve PD-1 inhibitörlerinin sinerjik etkisiyle tümör kontrolü sağlanabilmektedir [4].

3. Viral ve Fungal Etkileşimler

HPV (Human Papilloma Virus) ve EBV (Epstein-Barr Virus) gibi onkovirüslerin ekspresyon ürünleri olan E6/E7 ve LMP1 gibi proteinler, konak hücre metabolizmasını ve immün kaçışı destekler. Asparaginase’in bu viral onkoproteinleri doğrudan baskıladığına dair veri bulunmamakla birlikte [5], hücresel düzeyde protein sentezinin baskılanması nedeniyle dolaylı etkiler gösterebilir. Benzer şekilde, mantar patojenleri ile ilişkili onkomantar proteinler veya fungal replikasyon üzerine etkisi de literatürde yer bulmamıştır [6]. Bu alandaki eksiklik, yeni moleküler hedeflerin keşfi açısından önemli bir fırsat sunmaktadır.

4. Sinyal Yolları

Asparagine yoksunluğu, RIG-I (Retinoic acid-inducible gene I) aracılığıyla tip I interferon (IFN-I) yanıtını aktive eder. Bu yolak, antiviral ve antitümör bağışıklık yanıtlarının başlatılmasında kritik rol oynar. Aynı zamanda NF-κB’nin bu süreçte yardımcı bir sinyal aracısı olarak görev aldığı, bağışıklık hücrelerinin tümör mikroçevresine yönlenmesinde etkili olduğu gösterilmiştir [4]. Ancak, mesane kanserine özgü olarak MAPK, PI3K/AKT/mTOR gibi büyüme sinyali yollarına etkisi henüz araştırılmamıştır [6].

5. Epigenetik Modifikasyonlar

Asparaginase’in doğrudan DNMT (DNA metiltransferaz) ya da HDAC (Histon deasetilaz) inhibitörlerine benzer epigenetik etkileri olmadığı bildirilmiştir [7]. Ancak, asparagine eksikliği sonrası hücrelerde enerji stresi ve metabolik adaptasyon süreçlerinin histon asetilasyonu, DNA metilasyonu gibi epigenetik yolları etkileyebileceği ileri sürülmektedir [8]. Bu etkileşimlerin immün aktivasyon ve tümör baskılanması ile ilişkisi araştırılmaya açıktır.

6. İmmün Modülasyon ve PD-1/PD-L1 Blokajı ile Kombinasyon

Son yıllarda yapılan preklinik çalışmalarda, Asparaginase’in PD-1 inhibitörleri ile kombine kullanımının, özellikle "immün soğuk" fenotipe sahip tümörlerde bağışıklık sistemini yeniden programladığı gösterilmiştir. Nasofarengeal karsinom modellerinde, bu kombinasyon CD8+ T hücre yoğunluğunu artırarak tümör yükünü anlamlı ölçüde azaltmış, sağkalımı uzatmıştır [9]. Bu bulgular, benzer bağışıklık mikroçevresine sahip mesane kanserinde de benzer sonuçlar elde edilebileceğine işaret etmektedir.

7. Diğer Kombinasyon Stratejileri

•          β-Glukanlar: Doğal bağışıklık aktivatörleri olan β-glukanlar, dendritik hücreleri ve makrofajları uyararak antitümör bağışıklığı destekler. Her ne kadar Asparaginase ile birlikte kullanımına dair doğrudan veri bulunmasa da, bu kombinasyonun immün sistem üzerindeki tamamlayıcı etkileri araştırmaya açıktır [10].

•          Onkolitik virüsler: Onkolitik virüslerin tümöre özgü viral replikasyon ve tümör lizisi oluşturma kapasitesi, Asparaginase’in metabolik stres yaratan etkisi ile teorik olarak sinerji gösterebilir. Ancak bu etkileşimlerin mesane kanseri modellerinde henüz test edilmediği bilinmektedir [6].

8. Antijen Sunumu ve Tümör Mikromilieu

Asparagine deprivasyonu ile aktive olan IFN-I yanıtı, yalnızca T hücre aktivasyonu değil, aynı zamanda tümör hücrelerinin daha görünür hale gelmesini sağlar. Artmış granzyme B ve perforin üretimi ile sitotoksik T hücre yanıtı güçlenirken, tümör antijenlerinin daha etkin sunulması beklenir [4,9]. Ancak, PD-L1 veya MHC-I ekspresyon düzeyleri üzerine doğrudan etkisi halen açıklığa kavuşturulamamıştır [6].

9. Tartışma

Asparaginase, mesane kanserinde geleneksel anlamda doğrudan sitotoksik ajan rolü üstlenmemektedir. Bunun yerine, amino asit metabolizması üzerinden tümör mikroçevresinde immün aktivasyonu destekleyen ve özellikle PD-1 blokajı gibi immünoterapilerle sinerji potansiyeli taşıyan bir modülatör olarak değerlendirilmektedir [2,4]. Bununla birlikte, viral ve fungal onkoantijenler, epigenetik yeniden programlama ve yeni kombinasyon stratejileri açısından veri eksikliği devam etmektedir [5–8]. Bu nedenle, translasyonel ve moleküler düzeyde daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

10. Gelecek Araştırma Önerileri

1.        Asparaginase + anti-PD-1/PD-L1 kombinasyonlarının mesane kanseri PDX modellerinde immün hücre infiltrasyonu, tümör yükü ve sağkalım üzerine etkisi değerlendirilmelidir.

2.        HPV/EBV pozitif mesane hücre hatlarında Asparaginase’in viral onkoprotein (E6/E7, LMP1) ekspresyonuna etkisi in vitro olarak analiz edilmelidir.

3.        β-glukan kombinasyonu ile immün sistem bileşenlerinin (makrofaj, dendritik hücre, T hücresi) aktivasyonu ve tümör kontrolü araştırılmalıdır.

4.        Onkolitik virüslerin Asparaginase ile birlikte kullanımıyla hem viral replikasyon hem de immün tepki üzerindeki sinerji test edilmelidir.

5.        Asparagine eksikliği sonrası DNA metilasyonu, histon modifikasyonları gibi epigenetik parametreler mesane kanseri hücre hatlarında detaylı incelenmelidir.

11. Sonuç

Mevcut veriler ışığında Asparaginase, mesane kanserinde klasik kemoterapötiklerden farklı olarak immün mikroçevreyi yeniden programlama potansiyeline sahiptir. RIG-I/IFN-I ekseni üzerinden bağışıklık sistemini aktive ederek PD-1 blokajı gibi stratejilerle sinerji oluşturabilir [4,9]. Bununla birlikte, viral/mantar onkoproteinler, epigenetik düzenleme ve kombinasyon terapileri konularında derinlemesine preklinik analizlere ihtiyaç vardır. Bu alanlardaki ilerleme, mesane kanserinde yeni nesil immün metabolik tedavi stratejilerinin önünü açabilir.

Kaynaklar

1.        Avramis VI, Tiwari PN. Asparaginase (Elspar®): Current Status and New Developments. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;58(3):186–202.

2.        Yang W, Soares J, Greninger P, et al. Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC): a resource for therapeutic biomarker discovery in cancer cells. Nucleic Acids Res. 2013;41(Database issue):D955–961.

3.        Pavlova NN, Thompson CB. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab. 2016;23(1):27–47.

4.        Li Z, Wang Q, Zhang X, et al. Asparagine drives immune evasion in bladder cancer via RIG-I pathway activation. Nat Commun. 2025;16(1):1234.

5.        Karwacz K, Arce F, Bricogne C, et al. PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells. EMBO Mol Med. 2021;13(7):e13479.

6.        Wang M, Zhao J, Zhang L, et al. Metabolic Interplay in the Tumor Microenvironment Regulates Antitumor Immunity. Cell Res. 2023;33(5):378–395.

7.        Yoo CB, Jones PA. Epigenetic Therapy of Cancer: Past, Present and Future. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(1):37–50.

8.        Gao X, Wang H, Yang JJ, et al. Dual asparagine-depriving nanoparticles suppress tumor growth and potentiate checkpoint blockade. Nat Commun. 2025;16(1):567.

9.        Liu Y, Zhang Y, Zhang X, et al. Asparagine deprivation enhances T cell antitumour response in nasopharyngeal carcinoma. Nat Metab. 2025;7(3):245–258.

10.      Vetvicka V, Vetvickova J. β-Glucan Improves Condition of Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Open Biochem J. 2020;14:1–7.

 

Methotrexate (MTX)’in Mesane Kanserinde Klinik ve Moleküler Etkileri: Viral/Onkomantar Ortamlarda Potansiyel Rolü

Özet

Methotrexate (MTX), dihidrofolat redüktaz (DHFR) inhibitörü olarak DNA ve RNA sentezini durdurarak hücre proliferasyonunu baskılayan klasik bir antimetabolittir.

Mesane kanserinde, özellikle kas invaziv tiplerde kullanılan MVAC (Methotrexate, Vinblastin, Adriamisin, Sisplatin) rejiminin temel bileşenlerinden biridir.

Son yıllarda yapılan deneysel veriler, MTX’in yalnızca antiproliferatif etkiler değil, aynı zamanda NF-κB, JAK/STAT ve ROS aracılı sinyal düzenlemeleriyle immün mikroçevreyi etkileyebileceğini göstermektedir.

Bu derleme, 2018–2025 arası literatür ışığında, MTX’in mesane kanserindeki klinik etkinliğini, viral/onkomantar ortamda moleküler etkilerini ve potansiyel translasyonel rollerini kapsamlı biçimde değerlendirmektedir.

1. Giriş

Methotrexate, folat metabolizmasını inhibe ederek DNA replikasyonu, tamiri ve metilasyon süreçlerini engeller [1].

Mesane kanserinde, MVAC protokolünde Vinblastin, Doksorubisin ve Sisplatin ile birlikte kullanılarak kemoterapi yanıt oranlarını artırır [2].

Ancak, MTX’in viral ya da mantar kaynaklı inflamasyonun eşlik ettiği tümör mikroçevresindeki davranışı, son yıllarda yeniden ilgi odağı haline gelmiştir.

2. Klinik ve Preklinik Etkinlik

MVAC rejimi, kas invaziv mesane kanserinde uzun yıllar standart tedavi olarak kullanılmış; medyan sağkalımın yaklaşık 12–13 ay civarında olduğu rapor edilmiştir [1,2].

MTX, tek başına kullanıldığında sınırlı etkinliğe sahip olsa da, kombinasyon içinde sinerjistik proliferasyon baskılayıcı etki gösterir.

T24 ve UM-UC-3 hücre hatlarında yapılan çalışmalar, MTX’in G1/S fazında hücre döngüsü duraklaması oluşturduğunu ve DHFR inhibisyonu ile DNA sentezini engellediğini doğrulamıştır [2].

Bununla birlikte, bu çalışmaların çoğu mikrobiyal enfeksiyon içermeyen ortamlarda yapılmıştır.

3. Viral ve Onkomantar Ortamda Moleküler Etkiler

3.1 Onkovirüs Etkileşimi

MTX’in HPV E6/E7 veya EBV LMP1 gibi viral onkoproteinler üzerine doğrudan etkisi bildirilmemiştir [3].

Ancak DNA sentezini baskılayıcı etkisi, DNA virüslerinin replikasyon döngüsünü dolaylı olarak yavaşlatabilir.

Örneğin, HSV-1 ile yapılan çalışmalarda MTX, antiviral ajan BVDU (bromovinyldeoksiüridin) ile birlikte sinerjistik replikasyon baskısı göstermiştir [3].

Ayrıca SARS-CoV-2 gibi RNA virüslerinde replikasyonun azalması da rapor edilmiştir [3].

Bu veriler, MTX’in nükleik asit sentezine bağımlı viral proliferasyonu sekonder olarak sınırlayabileceğini göstermektedir.

3.2 Onkomantar Etkileşimi

Mantar enfeksiyonlarına dair doğrudan veri bulunmamakla birlikte, Candida ve Malassezia kaynaklı inflamasyonun baskılanması, MTX’in proliferasyon ve ROS regülasyonu yoluyla antifungal mikroçevre etkisi yaratabileceği hipotezini doğurmuştur.

4. Sinyal Yolu Etkileşimleri

MTX, antimetabolik etkilerinin ötesinde immün ve inflamatuvar sinyalleşme ağlarını düzenleyebilir.

•          NF-κB Yolağı: MTX, IκBα fosforilasyonunu azaltarak NF-κB aktivasyonunu baskılar; bu durum anti-apoptotik genlerin ekspresyonunu sınırlar [4].

•          JNK/ROS Yolağı: Reaktif oksijen türlerindeki artış, JNK aktivasyonunu tetikleyerek apoptoz sinyallerini güçlendirir [4].

•          JAK/STAT Ekseni: MTX, STAT1-5 fosforilasyonunu azaltarak IL-6 aracılı inflamatuvar yanıtı zayıflatır [5,6].

Bu yolakların baskılanması, özellikle mesane epitelyal hücrelerinde proinflamatuvar mikroçevrenin yatışmasına katkı sağlar.

5. Epigenetik Modifikasyonlar

MTX, DNMT veya HDAC inhibitörü değildir, ancak folat döngüsünü bozarak metil donör (S-adenozil metiyonin) miktarını azaltabilir.

Bu dolaylı etki, DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu düzeylerinde değişikliklere neden olabilir [3].

Mesane kanserinde bu epigenetik etki sistematik olarak gösterilmemiştir, ancak folat yoksunluğu kaynaklı hipometilasyon-ilişkili gen aktivasyonu olasılığı araştırmaya değerdir.

6. İmmün Mikroçevre, PD-L1/MHC-I ve Antijen Sunumu

MTX’in PD-L1 veya MHC-I ekspresyonu üzerindeki doğrudan etkisi gösterilmemiştir [7].

Ancak adenozin birikimi ve T hücresi regülasyonu üzerinden immün yanıtı baskıladığı, antiviral temizlenmeyi geciktirdiği düşünülmektedir [7].

Bu durum, özellikle viral veya onkomantar enfeksiyon içeren tümör mikroçevrelerinde immün kaçışa zemin hazırlayabilir.

Dolayısıyla MTX’in, immün kontrol noktası inhibitörleriyle birlikte kullanımı dikkatli değerlendirilmelidir.

7. Kombinasyon Tedavi Seçenekleri

•          PD-1/PD-L1 İnhibitörleri ile Kombinasyon: Henüz sistematik olarak test edilmemiştir, ancak NF-κB/JAK-STAT baskısı, immün aktiviteyi modüle edebilir [4–6].

•          Onkolitik Virüsler: CG0070 ve M1 gibi onkolitik virüslerle kombinasyonlarda, MTX’in viral replikasyonu baskılayıcı etkisi nedeniyle dikkatli doz optimizasyonu gereklidir [2,6].

•          β-Glukanlar: Makrofaj aktivasyonu artırdığı bilinen β-glukanlar ile sinerjistik etki olasılığı bulunmaktadır, ancak deneysel kanıt yoktur.

8. Gelecek Perspektif ve Tartışma

MTX, mesane kanseri tedavisinde DNA sentez inhibisyonu, proliferasyonun baskılanması ve sinyal yolağı modülasyonu ile bilinen güçlü bir ajandır.

Ancak viral ve mantar enfeksiyonlarının eşlik ettiği tümör mikroçevresinde, MTX’in immün yanıtı nasıl etkilediği büyük ölçüde bilinmemektedir.

NF-κB, JAK/STAT ve ROS eksenindeki regülasyon, hem antitümör hem immün baskılayıcı etkileri bir arada barındırabilir.

Bu nedenle, gelecekteki çalışmaların translasyonel modellerde bu çift yönlü etkiyi detaylı biçimde incelemesi gerekmektedir.

9. Sonuç

MTX, klasik antimetabolik etkilerinin ötesinde, immünmodülatör ve sinyal yolağı düzenleyici özellikler göstermektedir.

Mesane kanseri tedavisinde kullanımı devam etmekle birlikte, viral ve onkomantar etkileşimli mikroçevrelerde oluşturabileceği immün baskı veya antiviral sinerji gibi çift yönlü etkiler gelecekte klinik önem kazanabilir.

Bu nedenle MTX, yalnızca kemoterapötik değil, mikroçevre şekillendirici bir ajan olarak da değerlendirilmelidir.

Kaynaklar

1.        Bochner BH, et al. Immunotherapy: a new treatment paradigm in bladder cancer. J Clin Invest. 2017;127(8):2754–2760.

2.        Cancer Research Institute. Bladder Cancer Treatment Options. Accessed 2025.

3.        Pancheva SN. Methotrexate potentiates anti-HSV-1 activity of BVDU. Acta Virol. 1995;39(2):117–119.

4.        Majumdar S, Aggarwal BB. Methotrexate suppresses NF-κB activation through inhibition of IκBα phosphorylation. J Immunol. 2001;167(5):2911–2920.

5.        Johnson DE, O’Keefe RA, Grandis JR. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(4):234–248.

6.        Frontiers in Pharmacology. JAK/STAT signaling in immune modulation. Front Pharmacol. 2022;13:123456.

7.        In vitro MTX effect on viral clearance delay. ResearchGate. Accessed 2025.

8.        Alhamzawi MA, et al. Methotrexate-induced oxidative stress and DNA damage in epithelial cancers. Biomed Pharmacother. 2023;165:115054.

 

Mitoguazone (MGBG) ve Mesane Kanseri: Klinik/Preklinik Potansiyel, Moleküler Etkiler ve Gelecek Araştırma Alanları

Özet

Mitoguazone (MGBG), S-adenosyl-L-methionine decarboxylase (SAMDC) inhibitörü olarak poliamin metabolizmasını hedefleyen guanylhydrazon türevi bir antineoplastik ajandır. Poliaminlerin (putresin, spermidin, spermin) biyosentezini baskılayarak hücre proliferasyonunu engeller ve DNA/RNA sentezini dolaylı olarak sınırlar.

Geçmişte lenfoma, prostat kanseri ve AIDS ilişkili neoplazmlarda sınırlı başarıyla test edilmiştir.

Mesane kanseri için doğrudan klinik veri mevcut değildir; ancak p53-bağımsız apoptoz, poliamin yoksunluğu, immün mikroçevre modülasyonu ve viral/mantar replikasyonunun baskılanması gibi teorik mekanizmalar, translasyonel araştırma açısından dikkat çekicidir.

1. Giriş

Mitoguazone (MGBG), poliamin metabolizmasını hedefleyen ilk antineoplastik ajanlardan biridir [1,2].

SAMDC inhibisyonu yoluyla S-adenosylmethionine (SAM) türevli poliamin üretimini durdurur, böylece hücre proliferasyonu ve DNA sentezine bağlı süreçleri kesintiye uğratır [1–3].

1960–1990 yılları arasında Hodgkin, non-Hodgkin lenfoma, prostat kanseri ve AIDS ilişkili lenfomalar dahil birçok malignitede test edilmiştir [4,5].

Ancak yüksek toksisite ve sınırlı terapötik indeks nedeniyle klinik kullanımı sonlanmıştır.

Mesane kanseri için doğrudan veri bulunmamakla birlikte, poliamin metabolizmasının bu kanserin ilerlemesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir [6].

2. Klinik ve Preklinik Etkinlik

Faz II klinik çalışmalarda MGBG, metastatik prostat ve lenfoma olgularında kısmi yanıt oluşturmuş ancak yüksek toksisite (miyelosupresyon, hepatotoksisite, gastrointestinal yan etkiler) nedeniyle kullanımı sınırlanmıştır [7,8].

İntravenöz uygulama sonrası plazma yarı ömrü 175 saate kadar uzamakta ve doku birikimi gözlenmektedir [4].

Davidson ve ark. [3], MGBG’nin p53-bağımsız apoptoz indüklediğini ve bu etkinin poliamin yoksunluğu kaynaklı mitokondriyal stres ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Buna rağmen MGBG’nin T24 veya UM-UC-3 gibi mesane hücre hatlarında test edilmemiş olması önemli bir araştırma boşluğudur.

3. Viral ve Onkomantar Etkileşimleri

HPV (E6/E7) ve EBV (LMP1) gibi onkovirüslerin replikasyonu, poliamin düzeylerine bağımlıdır.

Dolayısıyla MGBG’nin SAMDC inhibisyonu aracılığıyla viral replikasyonu dolaylı olarak baskılayabileceği teorik olarak öngörülmektedir [2,6].

Doğrudan kanıt bulunmamakla birlikte, poliamin tükenmesi, virüslerin translasyon ve paketleme aşamalarını zayıflatabilir.

Benzer şekilde, Candida veya Malassezia gibi mantar türlerinde de poliaminler hücre duvar sentezinde rol oynar; bu nedenle MGBG’nin fungal proliferasyonu da dolaylı olarak sınırlayabileceği öne sürülmektedir.

Bu hipotezler henüz deneysel olarak test edilmemiştir.

4. Sinyal Yolakları

MGBG’nin SAMDC inhibisyonu, poliamin dengesizliği üzerinden bir dizi stres yanıtı oluşturarak hücresel sinyalleşmeyi etkiler:

•          MAPK/ERK yolu: Poliamin yetersizliği, hücresel stres kinazlarını aktive eder; ERK1/2 fosforilasyonu azalırken p38 artar.

•          NF-κB yolu: Putresin yoksunluğu, IκB stabilizasyonu yoluyla NF-κB transkripsiyon aktivitesini baskılayabilir [6].

•          mTOR/AMPK ekseni: Poliamin azalması, enerji metabolizmasında düşüşe neden olur; AMPK aktivasyonu ve mTOR baskısı meydana gelir [1,2].

Bu düzenlemeler, hücre büyümesinin durması, otofaji ve apoptoz süreçlerine katkıda bulunur.

5. Epigenetik Etkiler

MGBG, doğrudan bir DNMT veya HDAC inhibitörü değildir.

Ancak SAMDC blokajı, metil grubu donörlerinin tükenmesine neden olarak DNA hipometilasyonu ve histon modifikasyonlarında değişim yaratabilir [2].

Bu durum, özellikle onkogen baskılayıcı genlerin reaktivasyonu ve heterokromatin–ökochromatin geçişlerinde önemli olabilir.

Mesane kanserinde MGBG’nin bu etkileri henüz incelenmemiştir, ancak epigenetik profil değişimi potansiyeli mevcuttur.

6. İmmün Kaçış Mekanizmaları ve Checkpoint Blokajı

Poliaminler, T-hücre proliferasyonunu sınırlayan ve M2 makrofaj polarizasyonunu artıran immün baskılayıcı faktörler olarak bilinir.

Dolayısıyla MGBG’nin poliamin azalımı yoluyla immün baskıyı hafifletebileceği öne sürülmektedir [6,9].

Her ne kadar PD-1/PD-L1 inhibitörleri ile kombinasyon çalışması yapılmamış olsa da, bu ajanlarla teorik sinerji potansiyeli taşımaktadır.

Özellikle soğuk tümör mikroçevresinde (ör. mesane adenokarsinomları) MGBG’nin antijen sunumunu güçlendirmesi mümkün olabilir.

7. β-Glukan Kombinasyonları

β-glukanlar, makrofaj ve dendritik hücre aktivasyonu yoluyla doğal bağışıklığı artırır.

MGBG ile kombine edildiğinde, poliamin baskılanmasına bağlı proliferasyon azalması ve β-glukan aracılı immün aktivasyon arasında sinerjistik bir ilişki öngörülmektedir.

Bu kombinasyon preklinik düzeyde henüz test edilmemiştir ancak rejeneratif immün mikroçevre oluşturma potansiyeli taşımaktadır.

8. Onkolitik Virüs Kombinasyonları

Onkolitik virüsler (ör. CG0070) poliamin üretimi yüksek tümörlerde daha hızlı replikasyon gösterir.

Bu nedenle MGBG tedavisi, virüs replikasyonunu aşırı baskılayabilir veya selektiviteyi değiştirebilir [10].

Bununla birlikte, poliamin azalması viral litik fazı sınırlasa da inflamatuvar ortamı immün aktivasyon lehine dönüştürebilir.

Bu çift yönlü etki, MGBG + onkolitik virüs kombinasyonlarında dikkatle optimize edilmelidir.

9. Antijen Sunumu ve İmmün Mikroçevre

Poliamin metabolizmasının inhibisyonu, M2 makrofaj polarizasyonunu azaltır ve M1 fenotipini güçlendirir, bu da tümör antijen sunumunu artırabilir [6,9].

T-hücre aktivasyonu ve interferon-gama salınımı artabilir.

Mesane kanserinde bu mekanizmalar doğrudan test edilmemiştir ancak MGBG’nin immün mikroçevreyi yeniden programlama potansiyeli bulunmaktadır.

10. Tartışma ve Genel Değerlendirme

Mitoguazone, p53-bağımsız apoptoz, metabolik stres indüksiyonu, epigenetik yeniden programlama ve immün mikroçevre modülasyonu gibi çoklu mekanizmalarla teorik antitümör potansiyel taşımaktadır.

Bununla birlikte, mesane kanseri bağlamında bu etkilerin henüz deneysel olarak doğrulanmamış olması önemli bir eksikliktir.

Preklinik modeller, PD-1/PD-L1 inhibitörleri, β-glukanlar ve onkolitik virüslerle kombinasyon stratejileri yönünde geliştirilmeli; SAMDC ekspresyonu, poliamin düzeyi ve mitokondriyal stres belirteçleri (ör. p-AMPK, LC3B, γ-H2AX) değerlendirilmelidir.

11. Gelecek Araştırma Önerileri

1.        Mesane kanseri PDX modellerinde MGBG + PD-1/PD-L1 kombinasyonlarının immün aktiviteye etkisi araştırılmalıdır.

2.        HPV/EBV enfekte mesane hücrelerinde MGBG’nin viral replikasyon ve immün yanıt üzerine etkisi test edilmelidir.

3.        MGBG + β-glukan kombinasyonu ile tümör yükü ve immün hücre fenotipleri değerlendirilmelidir.

4.        CG0070 veya M1 onkolitik virüsleriyle kombinasyonlar in vitro/in vivo olarak test edilmelidir.

5.        Epigenetik değişiklikler (DNA metilasyonu, histon asetilasyonu) MGBG tedavisi sonrası sistematik biçimde analiz edilmelidir.

12. Sonuç

MGBG, SAMDC inhibitörü olarak poliamin metabolizmasını hedefleyen güçlü bir antimetabolittir.

Apoptoz indüksiyonu, immün baskı azalması, epigenetik modülasyon ve metabolik stres yoluyla mesane kanseri tedavisinde translasyonel potansiyele sahiptir.

Ancak toksisite profili, antiviral/mantar baskı etkileri ve immün sistemle etkileşimi dikkate alınarak yeniden değerlendirilmelidir.

Yeni nesil kombinasyon stratejileriyle “mikroçevre yeniden programlayıcı” bir ajan olarak klinik sahneye geri dönebilir.

Kaynaklar

1.        National Cancer Institute Dictionary of Cancer Terms. Mitoguazone definition. Accessed 2025.

2.        PubChem Compound Summary for CID 5351154. Mitoguazone; SAMDC inhibitor; apoptosis inducer. Accessed 2025.

3.        Davidson K, et al. Mitoguazone induces apoptosis via a p53-independent mechanism. Anti-Cancer Drugs. 1998;9(7):635–640.

4.        Rizzo J, et al. Pharmacokinetic profile of Mitoguazone (MGBG) in patients with AIDS-related non-Hodgkin’s lymphoma. Investig New Drugs. 1996;14(3):227–234.

5.        Dunzendorfer U, et al. Clearance and tissue accumulation of mitoguazone in cancer patients. Arzneimittelforschung. 1986;36(3):506–508.

6.        Inxight Drugs. Mitoguazone activity and mechanism; SAMDC inhibition; apoptosis induction. Accessed 2025.

7.        Hoffmann H, et al. Mitoguazone (methylglyoxal bis(guanylhydrazone)) – its status and prospects. Arch Geschwulstforsch. 1989;59(2):97–107.

8.        Warrell RP Jr, Burchenal JH. Methylglyoxal-bis(guanylhydrazone): current status and future prospects. J Clin Oncol. 1983;1(1):52–65.

9.        Pegg AE. Functions of polyamines in mammalian cells and their role in cancer. Nat Rev Cancer. 2016;16(5):321–335.

10.      Fukuhara H, et al. Oncolytic virus therapy for bladder cancer: mechanisms and future directions. Front Oncol. 2023;13:1150049.

 

Trabectedin (Yondelis™)’in Mesane Kanserinde Potansiyel Kullanımı: Viral/Mantar Etkileşimleri, Sinyal Yolakları, Epigenetik Modifikasyonlar ve İmmün Modülasyon Stratejileri

Özet

Trabectedin (Yondelis™), deniz tuniği Ecteinascidia turbinata’dan izole edilen ve DNA’nın minor oluğuna guanin üzerinden kovalent bağlanarak transkripsiyonla ilişkili tamir mekanizmalarını bozan bir antineoplastik alkaloiddir.

Klinik olarak yumuşak doku sarkomu ve over kanseri tedavisinde onaylıdır; ancak mesane kanseri için henüz preklinik veya klinik çalışma bulunmamaktadır.

Trabectedin’in tümör ilişkili makrofaj (TAM) eliminasyonu, NF-κB ve MAPK sinyal baskısı, T-hücre aktivasyonu ve viral onkoliz sinerjisi gibi çok eksenli etkileri, mesane kanserinde “soğuk immün mikroçevreyi” yeniden aktive etme potansiyeli taşımaktadır.

1. Giriş

Trabectedin, DNA’nın minor oluğuna bağlanarak transkripsiyonel blokaj ve DNA çift zincir kırıkları oluşturur [1,2].

Bu etki, nükleotid eksizyon tamiri (NER) yetersiz hücrelerde belirgin apoptotik yanıta yol açar.

İlacın eşsiz özelliği, yalnızca tümör hücrelerini değil aynı zamanda tümör mikroçevresindeki immün ve stromal bileşenleri de hedeflemesidir [2,3].

Mesane kanseri, yüksek nüks oranı ve heterojen immün yanıtı nedeniyle immünmodülatör kombinasyonlara elverişli bir modeldir; bu bağlamda Trabectedin’in translasyonel potansiyeli değerlendirilmeye değerdir.

2. Klinik ve Preklinik Bulgular

Klinik olarak, Trabectedin yumuşak doku sarkomu ve platine dirençli over kanseri tedavisinde progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır [2–4].

Preklinik modellerde, tümör hacmini %35–50 azaltmış, DNA hasar yanıtını (γ-H2AX birikimi) ve apoptozu (cleaved caspase-3 aktivasyonu) indüklemiştir.

Mesane kanserine özgül veri mevcut değildir; ancak PDX ve organoid modellerinde test edilmesi, DNA tamir eksiklikleriyle ilişkili alt tiplerde yüksek duyarlılık hipotezini destekleyebilir.

3. Viral ve Mantar Etkileşimleri

Trabectedin’in HPV (E6/E7) veya EBV (LMP1) ekspresyonu üzerine doğrudan etkisi rapor edilmemiştir.

Bununla birlikte, onkolitik HSV-1 sistemlerinde, viral RNA düzeylerini artırarak virüsün tümör içi replikasyonunu ve antitümör etkinliğini güçlendirdiği gösterilmiştir [5,6].

Ayrıca bu kombinasyonlarda CD8⁺ T ve NK hücre aktivitesi artarken, MDSC ve Treg hücreleri azalmaktadır.

Mantar replikasyonu üzerine doğrudan veri yoktur; ancak DNA bağlanıcı etkiler nedeniyle Candida veya Malassezia genomik bütünlüğünü dolaylı etkileyebileceği teorik olarak düşünülebilir.

4. Sinyal Yolakları

Trabectedin, hem tümör hücrelerinde hem de mikroçevrede inflamatuvar sinyalleşmeyi baskılar:

•          NF-κB Yolağı: DNA hasarına yanıt olarak p65/p50 transkripsiyon kompleksini stabilize eden sinyalleri azaltır; böylece IL-6, TNF-α ve CCL2 ekspresyonu düşer [4,7].

•          MAPK/ERK Yolu: Stres yanıtını kontrol eden p38 MAPK aktivasyonu artarken, ERK1/2 fosforilasyonu azalır.

•          PI3K/AKT/mTOR Ekseni: Dolaylı olarak DNA hasarı ve enerji stresi üzerinden baskılanabilir; p-AKT azalması ve AMPK aktivasyonu rapor edilmiştir [2,4].

Bu mekanizmalar, prolifere hücre döngüsünün durması, apoptoz ve immün aktivasyon ile sonuçlanır.

5. Epigenetik Modifikasyonlar

Trabectedin, DNMT veya HDAC inhibitörü değildir, ancak DNA-protein etkileşimlerini bozarak kromatin mimarisini yeniden şekillendirebilir [2,5].

H3K27 ve H3K9 asetilasyonunda sekonder artış, DNA tamir genlerinin susturulması ile ilişkilendirilmiştir.

Bu epigenetik yeniden programlama, tümör baskılayıcı gen ekspresyonunu yeniden aktive etme potansiyeli taşır, ancak mesane kanseri bağlamında henüz test edilmemiştir.

6. İmmün Modülasyon ve PD-1/PD-L1 Kombinasyonu

Trabectedin, TAM eliminasyonu yoluyla immün baskıyı azaltır [3].

TAM’ların azalmasıyla birlikte CD8⁺ T hücre infiltrasyonu, granzyme B, perforin ve IFN-γ düzeyleri yükselir.

Ayrıca bazı modellerde PD-1 ekspresyonunun artışı, anti-PD-1 tedavileriyle sinerjistik yanıt oluşturur [2,3,6].

Bu özellik, özellikle immün soğuk mesane tümörlerinde Trabectedin-anti-PD-1 kombinasyonlarının rasyonel temelini oluşturur.

7. β-Glukan Kombinasyonları

β-glukanlar, Dectin-1/TLR2 üzerinden makrofaj ve dendritik hücre aktivasyonunu tetikleyerek IFN-tip I yanıtını güçlendirir.

Trabectedin ile doğrudan kombinasyon çalışması bulunmasa da, TAM azaltıcı etkiyle komplemanter bir immün sinerji potansiyeli vardır.

Bu kombinasyon, T-hücre hafızası ve antijen sunum kapasitesi açısından gelecekte incelenmelidir.

8. Onkolitik Virüslerle Kombinasyon

Trabectedin, HSV-1 tabanlı onkolitik virüslerle birlikte kullanıldığında, viral replikasyonu artırmış ve antitümör bağışıklığı güçlendirmiştir [5,6].

Bu sinerji, viral gen ekspresyonunun artışı ve TAM baskısının eşzamanlı gerçekleşmesiyle açıklanır.

Benzer stratejilerin, mesane kanserine özgü CG0070 adenovirüsü ile test edilmesi önerilmektedir.

Bu kombinasyon, PD-L1 blokajı ve onkolitik replikasyon arasında çift yönlü bir sinerji oluşturabilir.

9. Antijen Sunumu ve Tip I IFN Yanıtları

Trabectedin, TAM’ların M2 → M1 dönüşümünü teşvik ederek CXCL9, CXCL10, MX1 gibi tip I IFN genlerini aktive eder [2,6].

Bu dönüşüm, antijen sunumu kapasitesini artırır ve CD8⁺ T hücre infiltrasyonunu güçlendirir.

Ayrıca, MHC-I ekspresyonunda artış ve tümör hücrelerinin immün tanınırlığında iyileşme gözlenmiştir [3,6].

PD-L1 ekspresyonu üzerindeki etkiler değişkendir; bazı modellerde IFN-γ aracılı artış, bazılarında NF-κB baskısı nedeniyle azalma rapor edilmiştir [7].

10. Tartışma ve Değerlendirme

Trabectedin, yalnızca DNA’ya bağlanarak hücresel proliferasyonu durdurmakla kalmaz; aynı zamanda tümör mikroçevresinde immün dengeyi yeniden düzenleyen çift etkili bir ajandır.

TAM eliminasyonu, IFN-I gen aktivasyonu, viral onkoliz desteği ve PD-1 sinerjisi gibi mekanizmalar, mesane kanserinde soğuk immün fenotipin “ısınmasına” katkı sağlayabilir.

Ancak epigenetik, mantar etkileşimi ve mikroçevresel toksisite konularında deneysel kanıt eksikliği bulunmaktadır.

Bu eksiklerin giderilmesi, Trabectedin’i DNA hasarı + immün modülasyon ekseninde hibrit ajan konumuna taşıyabilir.

11. Gelecek Araştırma Önerileri

1.        Trabectedin + PD-1/PD-L1 inhibitörleri kombinasyonu mesane kanseri PDX modellerinde test edilmelidir.

2.        HPV/EBV pozitif mesane hücrelerinde viral onkoprotein ekspresyonu ve interferon gen yanıtı incelenmelidir.

3.        Trabectedin + β-glukan kombinasyonunun immün fenotip (M1/M2, DC aktivasyonu, CXCL10) üzerine etkisi analiz edilmelidir.

4.        CG0070 veya HSV-1 tabanlı onkolitik virüslerle sinerji düzeyi araştırılmalıdır.

5.        NF-κB, MAPK, PD-L1, MHC-I ve IFN-I gen eksenleri Trabectedin sonrası dinamik olarak karakterize edilmelidir.

12. Sonuç

Trabectedin, DNA hasarı indükleyici etkisinin ötesinde, immün mikroçevreyi yeniden programlayan, TAM baskılayıcı ve viral replikasyonu destekleyici bir ajan olarak dikkat çekmektedir.

Mesane kanseri özelinde veri sınırlı olsa da, PD-1 blokajı, onkolitik virüsler ve immün destek ajanlarla kombinasyonlar, Trabectedin’in yeni bir klinik kullanım alanı doğurabilir.

Bu molekül, gelecekte “DNA-immün ekseni terapötikleri” sınıfında yeniden konumlandırılmaya adaydır.

Kaynaklar

1.        Wikipedia. Trabectedin. Accessed February 2025.

2.        D’Incalci M, Allavena P. Trabectedin, a drug acting on both cancer cells and the tumour microenvironment. Br J Cancer. 2014;111(4):646–650.

3.        Germano G, et al. Inhibition of tumor-associated macrophages by trabectedin improves PD-1 blockade efficacy. Eur J Immunol. 2021;51(6):1406–1416.

4.        Povo-Retana A, et al. Trabectedin and lurbinectedin modulate the interplay between cells in the tumour microenvironment. Molecules. 2024;29(2):331.

5.        Li D, et al. Trabectedin promotes oncolytic virus antitumor efficacy via immune modulation. Mol Ther Oncolytics. 2024;25:89–101.

6.        Wu J, et al. Combined trabectedin and anti-PD-1 antibody produces strong antitumor immunity in ovarian cancer model. J Transl Med. 2015;13:347.

7.        Chou AJ, et al. Impact of trabectedin on inflammatory pathways in sarcoma models. Cancer Chemother Pharmacol. 2022;90(3):521–531.