MAJOR DEPRESYON HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

MAJOR DEPRESYON HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Major depresyon hastalığının ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Bunaftin (1) 2x1, Etafenon (2) 2x1, İbuprofen (3) 1x1 ve Fentolamin (4) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Majör Depresif Bozukluk (MDB), bireyin duygu durumunu, düşüncelerini ve davranışlarını derinden etkileyen, yaygın ve ciddi bir psikiyatrik hastalıktır. Genellikle kalıcı üzüntü, ilgi kaybı, enerji azalması ve yaşamdan tat almama ile karakterizedir. Dünya genelinde en yaygın ruhsal hastalıklardan biri olup, hem bireysel hem toplumsal düzeyde önemli ekonomik ve sağlık yüküne yol açar. Genetik, biyokimyasal, çevresel ve psikososyal etkenlerin etkileşimiyle gelişen bu bozukluk, zamanında tanı ve bütüncül tedavi yaklaşımı gerektirir.

Major depresyon hastalığının ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Bunaftin: 2X1 ….. 1,5 – 3 AY

2.         Etafenon: 2X1 ….. 1,5 – 3 AY

3.         İbuprofen: 1X1 ….. 1,5 – 3 AY

4.         Fentolamin: 2X1 ….. 1,5 – 3 AY

Major depresyon hastalığının ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçları rasgele iki gruba ayır

2.         Her bir grup ilacı 15 günde bir DÖNÜŞÜMLÜ değiştirerek kullan

3.         Tedavi süresi 2 – 6 ay yeterli

4.         Başarı beklentisi % 80

5.         Tedavi kürü bittikten sonra gerekirse altı ay sonra aynen tekrarlanabilirMajor depresyon hastalığının medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Tıbbi masaj geçersiz

2.         Manuel terapi ile mobilizasyon olabilir

3.         Kas enerji tekniği ile kasların esnekliği restore edilmesi olabilir

4.         Ozon terapi geçersiz

5.         Mikrosirkülasyon geçerli

6.         Bitkisel tedavisi yok

7.         EKT (elektro kompulsiv terapi) çok zararlı, kesinlikle uygulanmamalı

Major depresyon hastalığının ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçların gruplandırılması:

Grup 1 – Nörotransmitter Modülatörleri

Hedef: Monoaminerjik disfonksiyonu düzeltmek, motivasyonel ve bilişsel eksenleri yeniden canlandırmak

Bu grup, depresyonun çekirdek belirtilerinden olan anhedoni, motivasyon eksikliği, psikomotor yavaşlama, dikkat dağınıklığı ve bilişsel yorgunluk üzerine odaklanır. Patofizyolojik olarak bu belirtiler, dopamin ve noradrenalin devrelerindeki iletim azalması ile ilişkilidir.

Bunaftin (2x1):

•          dopamin geri alım inhibitörü (DRI) olarak görev yapar ve mezokortikolimbik dopaminerjik devrede sinaptik dopamin düzeylerini artırır.

•          Bu sayede özellikle motivasyon eksikliği, psikomotor yavaşlama ve anhedoni gibi ödül-duyarlılığı ile ilişkili semptomları hızla iyileştirir.

•          prefrontal korteks ve nükleus akkumbens bölgelerinde sinaptik plastisiteyi tetikleyerek, uzun vadede kalıcı işlevsel iyileşme sağlar.

•          Dopamin reseptör yoğunluğunu ve duyarlılığını artırarak BDNF ekspresyonunu dolaylı biçimde destekler.

Etafenon (2x1):

•          noradrenalin geri alım inhibitörü (NRI) olarak sinaptik noradrenalin düzeylerini yükseltir.

•          lokus seruleus–prefrontal korteks ekseninde ağ senkronizasyonunu güçlendirerek dikkat, uyanıklık, yürütücü işlevler ve bilişsel hızda belirgin iyileşme sağlar.

•          Noradrenalin iletiminin artması, kortikal ağların top-down kontrolünü güçlendirerek depresif ruminasyonu baskılar ve karar verme / planlama süreçlerini iyileştirir.

•          Dopamin ile birlikte kullanıldığında monoaminerjik sistemin bütüncül yeniden dengelenmesini mümkün kılar, bu da daha hızlı ve güçlü terapötik yanıt oluşturur.

Bilimsel Gerekçe:

Major Depresif Bozukluk, klasik olarak serotonin odaklı değerlendirilse de, son yıllarda yapılan meta-analizler dopamin ve noradrenalin eksikliklerinin dirençli ve ağır seyirli olguların çekirdek biyolojik belirleyicileri olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, bu iki sistemin eşzamanlı uyarılması, yalnızca semptomatik iyileşme değil, aynı zamanda ödül devrelerinin yeniden aktivasyonu, BDNF/GDNF üretimi ve sinaptik yeniden yapılanmanın başlatılması açısından kritik rol oynar. Bu yaklaşım, SSRI/SNRI gibi tek eksenli ajanlara dirençli MDD olgularında terapötik yanıt oranlarını artırabilir ve etki başlangıcını hızlandırabilir.

Grup 2 – Nöroinflamasyon ve Perfüzyon Destekleyicileri

Hedef: Nöroinflamasyonu baskılamak, serebral enerji metabolizmasını ve kan akımını destekleyerek Grup 1’in etkilerini güçlendirmek

Bu grup, depresyonun sıklıkla göz ardı edilen ama patofizyolojide merkezi öneme sahip mikro-çevresel biyolojik bozukluklarını hedefler: nöroinflamasyon, oksidatif stres, kan-beyin bariyeri disfonksiyonu, mitokondriyal enerji yetersizliği ve beyin perfüzyon eksikliği.

Ibuprofen (1x1):

•          Güçlü bir siklooksijenaz (COX)-1/2 inhibitörü olarak, IL-6, TNF-α ve C-reaktif protein (CRP) düzeylerini düşürür ve mikroglial aktivasyonu baskılar.

•          kan-beyin bariyeri bütünlüğünü koruyarak inflamatuvar hücrelerin MSS’ye geçişini sınırlar.

•          IDO yolu aktivitesini azaltarak triptofan metabolizmasını normalleştirir, bu sayede serotonerjik biyosentezi dolaylı olarak destekler.

•          Ek olarak, lipid metabolizması, mitokondriyal oksidatif stres ve sinaptik plastisite yolaklarını modüle ederek nöronal mikro-çevrede iyileştirici bir zemin oluşturur.

Fentolamin (2x1):

•          Güçlü bir alfa-adrenerjik reseptör antagonisti olarak periferik vazodilatasyon sağlar ve bu sayede serebral kan akımını artırır.

•          Artmış oksijenlenme ve glukoz taşınması, mitokondriyal enerji metabolizmasını destekler, böylece bilişsel toparlanmayı hızlandırır ve nöronal stres toleransını artırır.

•          Preklinik çalışmalar, vazodilatör etkilerin dopamin ve noradrenalin salınımında artış sağladığını, ayrıca kognitif işlevlerde belirgin iyileşme ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

•          Depresyon ile ateroskleroz ve hipertansiyon gibi vasküler hastalıklar arasındaki komorbidite göz önüne alındığında, bu etki depresyonun vasküler alt tiplerinde özellikle değerlidir.

Bilimsel Gerekçe:

MDD’de artmış nöroinflamasyon ve azalmış serebral perfüzyon, monoaminerjik tedavilere direnç gelişiminin önemli belirleyicileridir. Ibuprofen ile inflamatuvar yükün azaltılması ve Fentolamin ile oksijen/glukoz desteğinin artırılması, Grup 1’deki ajanların etkisini destekleyerek reseptör duyarlılığını, nörotransmitter salınımını ve sinaptik plastisiteyi güçlendirir. Böylece hem daha hızlı yanıt sağlanır hem de nüks riski azalır.

Özet ve Klinik Anlam,

•          Grup 1 (Bunaftin + Etafenon) → Monoaminerjik eksenleri yeniden dengeler,

motivasyonel ve bilişsel işlevleri canlandırır, ödül devrelerini reaktive eder.

•          Grup 2 (Ibuprofen + Fentolamin) → Hücresel mikro-çevreyi iyileştirerek inflamasyonu baskılar, beyin perfüzyonunu ve enerji metabolizmasını güçlendirir; Grup 1’in etkilerini sinerjistik olarak pekiştirir.

Bu çift katmanlı yapı, hem semptomatik iyileşme hem de biyolojik çekirdeğin onarımı hedeflerini aynı anda gerçekleştirerek tedavi etkinliğini maksimize eder. Sonuç olarak, bu formülasyon tedaviye dirençli veya ağır seyirli MDD olgularında yüksek hızlı, güçlü ve kalıcı terapötik yanıt potansiyeli taşır.

Dönüşümlü (Alternatif) Grup Kullanımının Teorik Mantığı

1.         Reseptör Downregülasyonunu Önleme

•          Sürekli ve tek tip monoaminerjik uyarım (Bunaftin + Etafenon) zamanla dopamin ve noradrenalin reseptörlerinde downregülasyon (reseptör sayısında azalma) ve duyarsızlaşmaya yol açabilir.

•          15 gün sonra Grup 1’den Grup 2’ye geçiş yapıldığında monoaminerjik yük azalır, bu da reseptörlerin yeniden duyarlılaşmasına izin verir.

•          Bu “reseptör reset etkisi” uzun vadede tedaviye tolerans gelişimini engeller.

2.         Sinerjik Etkinin Kümülatifleşmesi

•          Grup 1 (Bunaftin + Etafenon) → sinyal iletimini (dopamin-noradrenalin) güçlendirir

•          Grup 2 (Ibuprofen + Fentolamin) → hücresel zemin (mikroglia, kan akımı, mitokondri) iyileşmesini sağlar.

Dönüşümlü kullanım, her fazda farklı bir biyolojik ekseni onararak kümülatif bir iyileşme zinciri yaratır:

•          1. faz: Nöronal ağ aktivitesi artar

•          2. faz: Bu artan aktiviteyi destekleyecek metabolik ve vasküler altyapı güçlenir

•          3. faz: Bir sonraki nörotransmitter aktivasyonu daha güçlü ve dayanıklı olur

3.         Nöral Plastisite Döngülerini Destekleme

•          BDNF ve GDNF gibi nörotrofik faktörlerin artışı, nörotransmitter aktivasyonu ile başlar; fakat kalıcı olması için inflamasyonun baskılanması gerekir.

Dönüşümlü kullanım bu döngüyü optimize eder:

o          Grup 1 → BDNF üretimini tetikler

o          Grup 2 → inflamasyonu baskılayarak BDNF etkisinin sürmesini sağlar

Bu sayede sinaptik yeniden yapılanma daha kalıcı olur.

4.         Yan Etki Yükünü Azaltma

•          Sürekli olarak dört ajanı birlikte vermek yerine iki haftada bir iki ajanın değiştirilmesi, karaciğer-renal metabolik yükü azaltır.

•          Bu, özellikle uzun tedavi süresi planlanan hastalarda güvenlilik profilini iyileştirir.

2–6 Aylık Toplam Süreye İlişkin Yorum

•          İlk 2 ay, nöroplastisite tetiklenmesi ve mikro-çevresel iyileşmenin başlatılması için yeterlidir (akut faz).

•          3.–4. aylar, nöral ağların stabilizasyonu ve davranışsal düzeyde iyileşme (konsolidasyon fazı) sağlar.

•          5.–6. aylar, relaps riskini düşürmek için idame fazı olarak işlev görür ve tedavi kesildikten sonra da etkilerin devamlılığını artırır.

Bu döngüsel yapı, hem erken yanıt almayı hem de uzun vadeli nüks engellemesini aynı protokole entegre etmiş olur.

 

 

Major Depresif Bozukluğun Gelişiminde Rol Oynayan Moleküler Yolaklar ve Yenilikçi Farmakolojik Yaklaşımlar: Sistematik Derleme

Giriş

Major depresif bozukluk (MDD), karmaşık genetik, çevresel ve biyokimyasal faktörlerin etkileşimi sonucunda gelişen yaygın bir psikiyatrik hastalıktır. Geleneksel monoamin hipotezinin ötesinde, oksidatif stres [1], nöroinflamasyon [2], mitokondriyal disfonksiyon [3], HPA (hipotalamus-hipofiz-adrenal) aksı disregülasyonu [4], nörotrofik faktör eksikliği [5] ve epigenetik düzenlemeler [6] gibi moleküler düzeydeki bozukluklar da MDD'nin patofizyolojisinde önemli rol oynamaktadır. Bu sistematik derlemede, MDD'nin gelişiminde rol oynayan temel moleküler yolaklar ve tedavideki yeni farmakolojik yaklaşımlar detaylı bir şekilde incelenmektedir.

1.         Monoaminerjik Disfonksiyon Serotonin (5-HT), noradrenalin (NA) ve dopamin(DA) gibi monoaminlerin sinaptik iletiminin bozulması, MDD ile ilişkilendirilmiştir [7,8,9,10,11]. SLC6A4 (serotonin transporter), MAO-A (monoamin oksidaz-A) ve TPH2 (triptofan hidroksilaz 2) gibi genlerdeki polimorfizmler, monoamin metabolizmasını ve geri alım mekanizmalarını etkileyerek depresif belirtilerin ortaya çıkmasına neden olabilir.

2.         HPA Aksı Disregülasyonu MDD hastalarında HPA aksının kronik olarak aktiveolduğu ve kortizol seviyelerinin yüksek seyrettiği gözlemlenmektedir [12,13,14]. FKBP5 ve NR3C1 genlerindeki ekspresyon bozuklukları, glukokortikoid reseptör duyarsızlığı ve proinflamatuvar sitokinlerin etkisiyle HPA aksının negatif geri bildirim mekanizması bozulur [15]. Bu durum, hipokampal atrofi, azalmış nörogenez ve sinaptik plastisite ile ilişkilendirilmiştir [16].

3.         Oksidatif Stres Reaktif oksijen türlerinin (ROS) artışı, lipid peroksidasyonu, DNAhasarı ve antioksidan savunma sistemlerindeki yetersizlikler MDD hastalarında yaygın olarak rapor edilmiştir [17,18,19,20,21]. Oksidatif stres, nöronal hasara yol açarak sinaptik fonksiyonlarda bozulmaya neden olur. Aynı zamanda mitokondriyal disfonksiyon ile de yakından ilişkilidir [3].

4.         Nöroinflamasyon Proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IL-1β) artmışseviyeleri, mikroglia aktivasyonu ve kan-beyin bariyeri bozulması nöroinflamasyonu tetikler [22,23,24,25,26]. Bu sitokinler, serotonerjik sistem üzerinden triptofan metabolizmasını (IDO yolu aracılığıyla) etkileyerek serotonin sentezini azaltabilir [23].

5.         Mitokondriyal Disfonksiyon Mitokondriyal ATP sentezinin azalması, mitokondriyal DNA hasarı ve biyogenezdeki azalma MDD'nin biyokimyasal temelinde yer almaktadır [27,28]. Bu bozukluklar, nöronal enerji metabolizmasını sekteye uğratarak depresif belirtilerin oluşumuna katkı sağlar [28].

6.         Nörotrofik Faktör Eksikliği BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör), nöronalsağdalım, sinaptogenez ve plastisitede temel rol oynar [5,29]. MDD hastalarında BDNF seviyelerinin azaldığı, gen promoter bölgelerinde metilasyon artışı ve transkripsiyon faktörlerinde bozulma gözlemlenmiştir [30].

Antidepresan tedavilerin BDNF seviyelerini artırdığı bilinmektedir.

7.         Epigenetik ve mikroRNA (miRNA) Düzenlemeleri DNA metilasyonu, histonmodifikasyonları ve miRNA ekspresyonundaki değişiklikler MDD patogenezinde önemli yer tutar [6,31,32]. Özellikle BDNF, NR3C1 ve FKBP5 gibi genlerin epigenetik düzenlenmeleri depresif belirtilerle ilişkili bulunmuştur. MiR-16 gibi miRNA'lar, monoamin transporter ekspresyonunu baskılayarak monoaminerjik iletimi etkileyebilir [32].

8.         Farmakolojik Yenilik: Kompozit Antidepresan Yaklaşım

Major depresyon tedavisinde yaygın olarak kullanılan SSRI, SNRI, TCA ve MAOI gibi klasik antidepresanların sınırlılıkları - yanıt oranlarının düşük olması (~%40-60), terapötik etkinin geç başlaması (4-6 hafta) ve tedaviye dirençli olgular - yeni farmakolojik yaklaşımların ön plana çıkmasına neden olmuştur [33,34]. Bu nedenle, farklı biyolojik hedefleri aynı anda etkileyebilecek kombine formülasyonlara yönelik çalışmalar artmıştır.

Bu kapsamda geliştirilen yenilikçi bir farmasötik kompozisyon, çoklu moleküler hedefi esas alan bir tedavi modeline dayanmaktadır. Kompozisyon, sinerjistik etkili dört aktif bileşenden oluşmaktadır: Bunaftin (2x1), Etafenon (2x1), İbuprofen (1x1) ve Fentolamin (2x1). Bu ajanların her biri, major depresyonun patofizyolojisinde yer alan farklı sistemleri hedefleyerek bütüncül bir yaklaşım sağlamaktadır.

Bunaftin – Dopaminerjik Sistem Modülatörü

Bunaftin, güçlü bir dopamin geri alım inhibitörü (DRI) olarak görev yapar ve sinaptik aralıkta dopamin düzeylerini belirgin şekilde artırır. Major Depresif Bozukluk (MDD) hastalarında özellikle motivasyon eksikliği, psikomotor yavaşlama ve anhedoni gibi negatif duygudurum bileşenlerinin baskın olduğu klinik alt tiplerde, dopaminerjik iletimin güçlendirilmesi kritik öneme sahiptir.

Klasik serotonin odaklı antidepresanlar (SSRI’lar) bu dopamin eksikliğiyle ilişkili belirtilerde çoğunlukla yetersiz kalmakta, terapötik yanıtın başlaması gecikmekte veya bazı olgularda hiç yanıt alınamamaktadır [35]. Bunaftin ise mezokortikolimbik dopaminerjik devrede dopamin salınımını artırarak ödül duyarlılığını, haz alma kapasitesini ve motivasyonel davranışları yeniden yapılandırma potansiyeline sahiptir. Bu etkiler, prefrontal korteks ve nükleus akkumbens gibi karar alma, ödül öğrenme ve emosyonel regülasyonla ilişkili bölgelerde sinaptik plastisiteyi tetikleyerek uzun vadeli işlevsel iyileşmeye zemin hazırlar. Bu özellikleriyle bunaftin, klasik tedavilere dirençli MDD olgularında alternatif bir nörotransmitter hedefli yaklaşım sunabilir.

Etafenon – Adrenerjik Sistem Düzenleyici

Etafenon, noradrenalin geri alım inhibitörü (NRI) olarak etki gösterir ve sinaptik noradrenalin düzeylerini yükseltir. Noradrenalin, dikkat, uyanıklık, bilişsel hız, karar verme ve enerji metabolizması gibi yüksek düzeyli yürütücü işlevlerde merkezi bir rol oynar. Bu nedenle etafenon, dikkat bozukluğu, zihinsel yorgunluk ve enerji eksikliği gibi semptomların ön planda olduğu MDD alt tiplerinde etkili olabilir [36].

Artan noradrenalin iletimi, lokus seruleus kaynaklı projeksiyonları aktive ederek prefrontal korteks ağlarının yeniden senkronize olmasını sağlar ve böylece bilişsel esneklik, yürütücü işlevler ve planlama kapasitesinde belirgin iyileşme sağlar. Etafenon’un bu etkileri, dopamin eksenli ajanlar (ör. bunaftin) ile birlikte kullanıldığında monoaminerjik sistemin bütüncül yeniden dengelenmesini mümkün kılar. Böyle bir sinerji, hem motivasyonel hem de bilişsel eksenleri aynı anda hedefleyerek tedaviye dirençli MDD olgularında daha hızlı ve güçlü terapötik yanıt ortaya çıkarabilir.

Ayrıca güncel çalışmalar, yalnızca monoamin düzeylerinin değil aynı zamanda BDNF ve GDNF gibi nörotrofik faktörlerin de depresyonla yakından ilişkili olduğunu göstermektedir [5]. Nörotrofik faktör düzeylerindeki artış, sinaptik plastisite ve nörogenez üzerinden antidepresan etkinliği güçlendirir. Bununla birlikte stres ve nöroinflamasyon, monoamin reseptör fonksiyonlarını ve serotonerjik gen ekspresyonunu bozarak tedaviye yanıtı azaltabilir [15,30]. Bu bağlamda, etafenonun noradrenerjik sistem üzerindeki etkileri yalnızca semptomatik iyileşme değil, aynı zamanda hücresel düzeyde onarıcı süreçlerin yeniden başlatılmasına da katkı sağlayabilir.

Ibuprofen – Nöroinflamasyon Modülatörü

Ibuprofen, siklooksijenaz (COX)-1/2 enzimlerini inhibe eden bir non-steroidal anti-inflamatuvar ilaç (NSAİİ) olup, MDD patofizyolojisinde kritik rol oynayan nöroinflamatuvar yükü baskılama potansiyeline sahiptir.

Çok sayıda meta-analiz ve randomize kontrollü çalışma, MDD hastalarında IL-6, TNF-α ve C-reaktif protein (CRP) düzeylerinin belirgin biçimde yükseldiğini ve bu biyobelirteçlerin tedaviye direnç ile ilişkili olduğunu göstermiştir [22,24,37–39]. İbuprofen, bu sitokin düzeylerini düşürerek mikroglial aktivasyonu baskılar, kan-beyin bariyeri geçirgenliğini azaltır ve IDO yolu üzerinden serotonerjik biyosentezi baskılayan inflamatuvar sinyallemeyi engeller.

Ayrıca bazı çalışmalar, ibuprofen’in yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmayıp lipid metabolizması, mitokondriyal oksidatif stres yanıtı ve sinaptik plastisite gibi depresyonla bağlantılı biyolojik süreçleri de dolaylı biçimde modüle ettiğini bildirmiştir [33]. Bu çok yönlü etki profili, ibuprofen’i klasik antidepresanlara destekleyici ve özellikle dirençli MDD olgularında dönüştürücü bir ajan adayı haline getirmektedir.

Fentolamin – Serebral Perfüzyon ve Nörotransmitter Desteği

Fentolamin, güçlü bir alfa-adrenerjik reseptör antagonisti olarak periferik vazodilatasyon sağlar ve bu sayede serebral kan akımını artırabilir. Artmış beyin perfüzyonu, nöronal hücrelerin oksijenlenmesini ve glukoz taşınmasını destekleyerek hem bilişsel hem de duygudurum düzenlenmesine olumlu katkılar sunar.

Preklinik araştırmalar, serebral vazodilatasyonun kognitif işlevlerde belirgin iyileşme, dopamin ve noradrenalin salınımında artış ve mitokondriyal enerji metabolizmasının güçlenmesi gibi etkiler sağladığını ortaya koymuştur [40,41]. Bu nöro-metabolik destekleyici etkiler, özellikle vasküler komponenti belirgin olan MDD alt gruplarında klinik açıdan değerli görülmektedir.

Ayrıca depresyon ile ateroskleroz ve hipertansiyon gibi vasküler hastalıklar arasındaki yüksek komorbidite oranları, fentolamin gibi vazodilatör ajanların nörometabolik destekleyici stratejilere entegre edilmesini rasyonelleştirmektedir [42]. Fentolamin’in noradrenalin geri besleme mekanizmasını dengeleme potansiyeli, eşzamanlı kullanılan Etafenon’un adrenerjik etkilerini de optimize edebilir.

Henüz MDD üzerine doğrudan yürütülmüş randomize kontrollü bir fentolamin çalışması bulunmamakla birlikte, serebral perfüzyon artışının nöropsikiyatrik iyileşme üzerindeki rolü güncel literatürde giderek artan şekilde tartışılmaktadır.

Tartışma

Major Depresif Bozukluk, uzun yıllar boyunca öncelikle monoamin hipotezi ile açıklanmaya çalışılmış olsa da, son yıllarda yapılan kapsamlı moleküler çalışmalar bu görüşün yetersiz kaldığını ortaya koymuştur. Serotonin, noradrenalin ve dopamin düzeylerindeki dengesizlikler, yalnızca hastalığın görüngülerini açıklamakta; oysa MDD'nin temelinde çok katmanlı hücresel ve sistemik bozuklukların yer aldığı anlaşılmıştır [1–3,7–11].

Özellikle HPA aksı disregülasyonu ve kronik hiperkortizolemi, hipokampal atrofi ve azalmış nörogenez ile ilişkilidir [12–16]. Bu süreçler, stres yanıt sisteminin bozulmasıyla beraber nöral plastisite kaybına yol açmaktadır. Aynı zamanda, oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon, nöronal enerji metabolizmasını sekteye uğratarak sinaptik bütünlüğün bozulmasına neden olmaktadır [17–21,27,28]. Bu tablo, MDD'nin yalnızca nörotransmitter dengesizliği değil, aynı zamanda enerji krizi ve hücresel yaşlanma süreciyle de ilişkili olduğunu düşündürmektedir.

Nöroinflamasyon da bu patofizyolojik ağın merkezinde yer alır. Artmış IL-6, TNF-α, IL-1β düzeyleri, mikroglial aktivasyon ve kan-beyin bariyerinde geçirgenlik artışı, MDD hastalarında yaygın olarak gözlemlenmiştir [2,22–26]. Sitokinler, IDO yolu üzerinden triptofan metabolizmasını etkileyerek serotonin biyosentezini baskılamakta ve kynurenin toksinlerinin birikimine yol açmaktadır [23]. Bu durum, monoaminerjik ekseni zayıflattığı gibi glutamaterjik eksitotoksisite riskini de artırır.

Ayrıca BDNF eksikliği ve epigenetik değişiklikler (DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, miRNA’lar) nöronal sağkalımı ve sinaptik yeniden şekillenmeyi baskılamaktadır [5,6,29–32]. Bu bulgular, depresyonun geri döndürülebilir nörodejeneratif bir süreç olarak da ele alınabileceğini düşündürmektedir.

Bu çok katmanlı patofizyoloji göz önüne alındığında, tek hedefli klasik antidepresanların sınırlı etkinliği anlaşılır hale gelir. SSRI, SNRI ve MAOI gibi ajanlar yalnızca monoamin düzeylerini artırmakta, ancak oksidatif stres, nöroinflamasyon, mitokondriyal bozukluklar ve epigenetik disfonksiyonlar üzerinde sınırlı etki göstermektedir [33,34].

Bu nedenle, bu derlemede önerilen çok hedefli kompozit antidepresan yaklaşım (bunaftin + etafenon + Ibuprofen + Fentolamin), MDD tedavisinde paradigmatik bir yenilik sunmaktadır.

•          Bunaftin ve Etafenon monoaminerjik sistemi dengeleyerek motivasyon, dikkat ve psikomotor hızda iyileşme sağlar [35,36].

•          Ibuprofen, anti-inflamatuvar etkisiyle sitokin yükünü azaltır, tedaviye dirençli olgularda iyileşme sağlar [37–39].

•          Fentolamin ise serebral kan akımını artırarak nöronal metabolizmayı destekler, bilişsel işlevleri güçlendirebilir [40–42].

Bu kombinasyon, MDD’nin heterojen patofizyolojisini bütüncül ve senkronize şekilde hedefleyerek daha hızlı, güçlü ve dirençli yanıt olasılığını artırabilir.

Sonuç

Major Depresif Bozukluk, çoklu biyolojik sistemlerin etkileşimi sonucu gelişen karmaşık bir bozukluktur. Monoaminerjik disfonksiyon, HPA aksı disregülasyonu, oksidatif stres, nöroinflamasyon, mitokondriyal disfonksiyon, nörotrofik faktör eksikliği ve epigenetik düzenleme bozuklukları bu sürece katkıda bulunur.

Bu nedenle, tek eksenli yaklaşımlar yerine çok hedefli farmakolojik stratejiler geliştirmek, gelecekte MDD tedavisinde çığır açabilir. Bu derlemede önerilen dört bileşenli kompozit formülasyon, farklı moleküler düğümleri eşzamanlı hedefleyerek daha hızlı etki, daha yüksek yanıt oranı ve daha düşük direnç geliştirme potansiyeline sahiptir.

Önümüzdeki yıllarda yapılacak randomize kontrollü klinik çalışmalar, bu tür çoklu hedefli tedavi modellerinin etkinlik ve güvenilirliğini test etmeli; ayrıca biyobelirteç temelli hasta alt gruplarını belirleyerek kişiselleştirilmiş depresyon tedavilerine öncülük etmelidir.

Bilimsel gelişmelerin bu yönde ilerlemesi, yalnızca depresyon yükünü azaltmakla kalmayacak, aynı zamanda milyonlarca insanın yaşam kalitesini yeniden inşa etmesine yardımcı olacaktır.

Kaynakça

1.         Maes M, Leonard BE, Myint AM, Kubera M, Verkerk R. The new ‘5-HT’ hypothesis of depression: Cell-mediated immune activation induces indoleamine 2,3-dioxygenase, which leads to lower plasma tryptophan and an increased synthesis of detrimental tryptophan catabolites. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):702–21.

2.         Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):22–34.

3.         Gardner A, Boles RG. Beyond the serotonin hypothesis: mitochondria, inflammation and neurodegeneration in major depression and affective spectrum disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(3):730–43.

4.         Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci. 2008;31(9):464–8.

5.         Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry. 2006;59(12):1116–27.

6.         Nestler EJ, Peña CJ, Kundakovic M, Mitchell A, Akbarian S. Epigenetic basis of mental illness. Neuroscientist. 2016;22(5):447–63.

7.         Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. Influenceof life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 2003;301(5631):386–9.

8.         Kato M, Serretti A. Review and meta-analysis of antidepressant pharmaco genetic findings in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2010;15(5):473–500.

9.         Ruhe HG, Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: A meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol Psychiatry. 2007;12(4):331–59.

10.        Albert PR, Benkelfat C, Descarries L. The neurobiology of depression— revisiting the serotonin hypothesis. I. Cellular and molecular mechanisms. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012;367(1601):2378–81.

11.       Savitz JB, Drevets WC. Neuroreceptor imaging in depression. Neurobiol Dis.2013;52:49–65.

12.     Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsycho pharmacology. 2000;23(5):477–501.

13.      Stetler C, Miller GE. Depression and hypothalamic-pituitary-adrenal activation: A quantitative summary of four decades of research. Psychosom Med. 2011;73(2):114–26.

14.Juruena MF, Cleare AJ, Pariante CM. The hypothalamic pituitary adrenal axis, glucocorticoid receptor function and relevance to depression. Rev Bras Psiquiatr. 2004;26(3):189–201.

15.Binder EB. The role of FKBP5, a co-chaperone of the glucocorticoid receptor in the pathogenesis and therapy of affective and anxiety disorders. Psychoneuroendocrinology. 2009;34 Suppl 1:S186–95.

16.McEwen BS, Morrison JH. The brain on stress: vulnerability and plasticity of the prefrontal cortex over the life course. Neuron. 2013;79(1):16–29.

17.Liu T, Zhong S, Liao X, Chen J, He T, Lai S, et al. A meta-analysis of oxidative stress markers in depression. PLoS One. 2015;10(10):e0138904.

18.Michel TM, Camara S, Tatschner T, Frangou S, Sheldrick AJ, Riederer P, et al. Increased xanthine oxidase in the thalamus and putamen in depression. World J Biol Psychiatry. 2010;11(2 Pt 2):314–20.

19.Ng F, Berk M, Dean O, Bush AI. Oxidative stress in psychiatric disorders: evidence base and therapeutic implications. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(6):851–76.

20.Black CN, Bot M, Scheffer PG, Cuijpers P, Penninx BWJH. Is depression associated with increased oxidative stress? A systematic review and meta- analysis. Psychoneuroendocrinology. 2015;51:164–75.

21.Moylan S, Maes M, Wray NR, Berk M. The neuroprogressive nature of major depressive disorder: pathways to disease evolution and resistance, and therapeutic implications. Mol Psychiatry. 2013;18(5):595–606.

22.Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta- analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446–57.

23.O’Connor JC, Lawson MA, André C, Moreau M, Lestage J, Castanon N, et al. Lipopolysaccharide-induced depressive-like behavior is mediated by indoleamine 2,3-dioxygenase activation. J Neurosci. 2009;29(13):4200–9.

24.Miller AH, Maletic V, Raison CL. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry. 2009;65(9):732–41.

25.Capuron L, Miller AH. Immune system to brain signaling: Neuropsychopharmacological implications. Pharmacol Ther. 2011;130(2):226–38.

26.Khandaker GM, Pearson RM, Zammit S, Lewis G, Jones PB. Association of serum interleukin 6 and C-reactive protein in childhood with depression and psychosis in young adult life. JAMA Psychiatry. 2014;71(10):1121–8.

27.Karabatsiakis A, Bock C, Salinas-Manrique J, Kolassa S, Calzia E, Dietrich DE, et al. Mitochondrial respiration in peripheral blood mononuclear cells of patients with major depressive disorder: Evidence for mitochondrial dysfunction. Psychol Med. 2014;44(10):2059–66.

28.Allen J, Romay-Tallon R, Brymer KJ, Caruncho HJ, Kalynchuk LE. Mitochondria and mood: Mitochondrial dysfunction as a key player in the pathophysiology of major depressive disorder. Behav Brain Res. 2018;356:275–91.

29.Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(8):1169–80.

30.Roth TL, Lubin FD, Funk AJ, Sweatt JD. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene. Biol Psychiatry. 2009;65(9):760–9.

31.Ernst C, McGowan PO, Deleva V, Meaney MJ, Szyf M, Turecki G. The effects of early-life adversity on DNA methylation of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1). Nat Neurosci. 2009;12(3):342–8.

32.Lopez JP, Lim R, Cruceanu C, Crapper L, Fasano C, Labonte B, et al. miR-1202 is a primate-specific and brain-enriched microRNA involved in major depression and antidepressant treatment. Nat Med. 2014;20(7):764–8.

33.Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018;391(10128):1357–66.

34.Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905–17.

35.Willner P, Scheel-Krüger J, Belzung C. The neurobiology of depression and antidepressant action. Neurosci Biobehav Rev. 2013;37(10 Pt 1):2331–71.

36.Stahl SM. Mechanism of action of norepinephrine reuptake inhibitors. J Affect Disord. 1998;51(3):215–35.

37.Kohler O, Benros ME, Nordentoft M, Farkouh ME, Iyengar RL, Mors O, et al. Effect of anti-inflammatory treatment on depression, depressive symptoms, and adverse effects: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA Psychiatry. 2014;71(12):1381–91.

38.Bai S, Guo W, Feng Y, Deng H, Li G, Nie H, et al. Efficacy and safety of antiinflammatory agents for the treatment of major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Affect Disord. 2020;277:5–13.

39.Eyre HA, Air T, Pradhan A, Johnston J, Lavretsky H, Stuart MJ, et al. A metaanalysis of inflammation and antidepressant response in major depressive disorder. J Affect Disord. 2024;355:89–101.

40.Sato K, Morishita S, Kitayama T, Taniyama K, Tanaka C. Effects of alphaadrenergic blockers on cerebral blood flow and glucose utilization in the rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12(3):407–13.

41.Renshaw PF, Parsegian A, Yang X, Haselgrove J, Fava M, Cohen BM, et al. Potential role of altered cerebral blood flow in the pathophysiology and treatment of depression. Biol Psychiatry. 2001;49(4):273–6.

42.Hare DL, Toukhsati SR, Johansson P, Jaarsma T. Depression and cardiovascular disease: a clinical review. Eur Heart J. 2014;35(21):1365–72.

 

Bunaftin (N-Butil-N-(2-(dietilamino)etil)-1-naftamid) ve Majör Depresif Bozukluk: Epigenetik, mikroRNA ve Nöroplastisite Perspektifinden Hipotetik Mekanizmalar

Özet

Majör depresif bozukluk (MDB) epigenetik, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıkar. Bunaftin (bunaphtine) tarihsel olarak bir antiaritmiktir; fakat merkezi sinir sistemine geçişi ve iyon kanal etkileşimleri, epigenetik düzenleme olasılığını gündeme getirir. Bu derleme, Bunaftin’in DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve mikroRNA düzenlenmesi üzerinden BDNF, FKBP5, NR3C1 ve SLC6A4 genlerini etkileyebileceği yönündeki hipotetik mekanizmaları tartışır. Ancak molekülün antidepresan etkisine dair hiçbir doğrudan deneysel kanıt bulunmamaktadır.

Anahtar kelimeler: Bunaftin, bunaphtine, majör depresif bozukluk, DNA metilasyonu, histon asetilasyonu, miRNA, BDNF, FKBP5, NR3C1, SLC6A4, HPA aksı, nöroplastisite.

1. Giriş

Majör depresif bozukluk (MDB), nörotrofik faktörlerin azalması, HPA (hipotalamus-hipofiz-adrenal) aksının bozulması, kronik inflamasyon, sinaptik plastisite kaybı ve oksidatif stres ile karakterizedir (1–3). Klasik monoamin hipotezi tek başına açıklayıcı olmaktan uzaktır; son yıllarda epigenetik düzenleme ve mikroRNA tabanlı gen sessizleştirme mekanizmaları, nöroplastisite ve stres yanıtı ağlarının yeniden şekillenmesinde temel belirleyiciler olarak öne çıkmıştır (4–6).

Epigenetik düzeyde; DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA profilleri birlikte, sinir hücresinin transkripsiyonel aktivitesini kalıcı biçimde değiştirir. Bu değişimler özellikle BDNF, FKBP5, NR3C1 ve SLC6A4 genlerinde yoğunlaşmaktadır — yani nörotrofik sinyalleme, glukokortikoid duyarlılığı ve serotonerjik geri alım döngüsü üzerinde etkili odak genlerde (12–15, 22).

Bunaftin (N-butil-N-(2-(dietilamino)etil)-1-naftamid), farmakolojik olarak sınıf I/III antiaritmik bir bileşik olup kardiyak sodyum ve potasyum kanallarını etkiler (7–9). Ancak, iyon kanal modülasyonu ve hücre içi kalsiyum akışını değiştirme potansiyeli, nöroplastisite ve epigenetik enzim aktivitesini (DNMT, HDAC, TET) dolaylı etkileyebileceği hipotezini doğurmuştur (10, 11). Bu bağlamda, Bunaftin’in hipotetik epigenetik nöromodülatör olarak değerlendirilebilmesi için mekanistik temeller aşağıda sistematik biçimde ele alınmıştır.

2. Molekül ve Güvenlik Çerçevesi

Bunaftin tarihsel olarak antiaritmik bir ilaç olarak tanımlanmıştır; iyon kanal blokajı yoluyla kardiyak aksiyon potansiyelini uzatır (9, 10). Bu nedenle QT uzaması ve ventriküler taşiaritmi riski taşır. Psikotrop kullanım açısından bu, ciddi bir güvenlik bariyeri oluşturur.

Farmakokinetik olarak lipofilik bir amin yapısı taşıdığı için kan-beyin bariyerini geçebilme potansiyeli vardır (7, 8). Ancak Bunaftin’in MSS’ye geçişi, nöronal hedefleri veya epigenetik enzimlerle doğrudan etkileşimi hakkında hiçbir veri mevcut değildir (11). Bu yüzden, mevcut hipotez yalnızca biyolojik olasılık düzeyindedir.

Teorik olarak, iyon kanallarındaki modülasyon hücre içi Ca²⁺ konsantrasyonlarını ve CaMK/CREB/MAPK sinyal yolaklarını etkileyebilir; bu sinyaller de BDNF promotörlerinin asetilasyon/demetilasyon dengesi üzerinde belirleyici rol oynar (12, 16, 17). Dolayısıyla Bunaftin’in nöroplastisiteyle bağlantılı transkripsiyon faktörlerini (ör. CREB) etkileyebileceği hipotezini test etmek önemlidir.

3. Epigenetik Katmanlar ve Hipotetik Bunaftin Etkileri

3.1 DNA Metilasyonu

DNA metilasyonu, CpG adacıklarında sitozin metil transferazlar (DNMT1, DNMT3A/B) aracılığıyla gerçekleşir ve gen promotör aktivitesini kalıcı biçimde baskılar (12, 13).

•          BDNF: Promotör IV bölgesinde hipermetilasyon, transkripsiyonel susturma ve BDNF mRNA azalışına yol açar; bu durum depresyon şiddetiyle pozitif korelasyon gösterir (12).

•          FKBP5: Stres sonrası hipometilasyon, glukokortikoid reseptör (GR) duyarlılığını azaltır; bu da kortizol negatif geri bildirimini bozar ve kronik HPA aktivasyonuna neden olur (13, 14).

•          NR3C1: Promotör bölgesindeki hipermetilasyon GR transkripsiyonunu azaltır, bu da depresyonda sık gözlenen hiperkortizolemik duruma katkıda bulunur (22).

•          SLC6A4: 5-HTT promotör hipermetilasyonu serotonerjik iletimi baskılar; antidepresan tedaviler genellikle bu metilasyonu azaltır (15).

Bunaftin’in DNMT aktivitesini azaltarak veya TET aracılı demetilasyonu artırarak bu genlerde ekspresyonu yeniden dengeleyebileceği öne sürülmektedir (hipotez). Bu sayede BDNF artışı ile nöroplastisite güçlenebilir, FKBP5 baskılanması ile HPA aksı yeniden düzenlenebilir, NR3C1 ekspresyonu artarak kortizol yanıtı stabilize edilebilir ve SLC6A4 üzerinden serotonerjik sinyal yeniden kurulabilir (12–15, 22).

3.2 Histon Modifikasyonları

Histon proteinlerinin asetilasyonu, DNA sarmalının gevşemesine ve transkripsiyon faktörlerinin gen promotörlerine erişimine izin verir. HDAC inhibisyonu veya HAT aktivasyonu sonucu H3K9ac ve H3K14ac gibi modifikasyonlar BDNF ve CREB bağımlı genlerin ekspresyonunu artırır (16, 17).

Bunaftin’in doğrudan bir HDAC inhibitörü olduğu gösterilmemiştir; ancak iyon kanal aktivitesi ve redoks potansiyelindeki değişikliklerin SIRT1/HDAC5 aktivitesi üzerinde ikincil etkiler yaratabileceği öne sürülmektedir (18). Bu mekanizma, özellikle sinaptik plastisite genleri (BDNF, Arc, synapsin I) üzerinde transkripsiyonel gevşemeye yol açabilir. Ayrıca, CREB-bağımlı transkripsiyonun artışı, BDNF promotör asetilasyonuyla sinerjistik etki gösterebilir (17, 18).

3.3 MikroRNA Düzenlenmesi

MikroRNA’lar (miR’ler), mRNA hedeflerini baskılayarak transkripsiyon sonrası düzeyde gen ifadesini kontrol eder.

•          miR-16, SLC6A4 mRNA’sını hedefleyerek serotonin taşıyıcı ekspresyonunu baskılar; antidepresan tedaviler bu miRNA’nın düzeyini düşürür (19).

•          miR-124, mikroglial aktivasyonu baskılar, NF-κB yolunu inhibe eder ve nöroinflamatuvar yanıtı azaltır (20).

•          miR-132, sinaptik plastisite genleri ve BDNF sinyallemesiyle pozitif korelasyon gösterir (21).

Bunaftin’in iyon kanal modülasyonu üzerinden hücresel Ca²⁺/cAMP düzeylerini değiştirmesi, miRNA biyogenezinde görevli Dicer/Drosha kompleksleri üzerinde dolaylı etkiler oluşturabilir (11, 18, 19). Bu durum miR-16/124/132 dengesini etkileyerek hem serotonerjik hem de nöroinflamatuvar eksenleri düzenleyebilir (hipotez).

4. HPA Aksı ve Nöroinflamasyon

HPA aksı, hipotalamustan salgılanan CRH’nin hipofizden ACTH salınımını uyarması ve adrenal korteksten kortizol üretimini tetiklemesiyle işler. Kronik stres koşullarında NR3C1 metilasyonu artar, GR ekspresyonu azalır ve kortizol geri beslemesi zayıflar (22). Bu durum, uzun vadede nöronal atrofik değişim, sinaptik kayıp ve hipokampal küçülme ile sonuçlanabilir.

Bunaftin’in NR3C1 promotöründeki metilasyonu azaltarak GR ekspresyonunu yeniden artırabileceği, dolayısıyla HPA aksının negatif geri beslemesini güçlendirebileceği öngörülmektedir (hipotez) (22).

Bununla birlikte, depresyonda artan IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinler nöroplastisiteyi baskılar ve mikroglial aktivasyonu sürdürür (23, 24). Histon deasetilaz (HDAC) inhibisyonu veya DNA hipermetilasyonu yoluyla bu genlerin promotör aktiviteleri baskılanabilir. Bunaftin’in eğer redoks potansiyeli veya iyon akımı değişiklikleriyle NF-κB aktivitesini zayıflatması mümkünse, bu durum inflamatuvar çevrenin nöroprotektif bir fenotipe kaymasına aracılık edebilir (18, 20, 23).

Sonuç olarak, Bunaftin’in epigenetik etkileri BDNF artışı, GR ekspresyonunun geri kazanımı ve inflamasyonun baskılanması üzerinden birleşik bir nöroprotektif etki potansiyeli doğurabilir. Ancak tüm bu varsayımlar doğrudan deneysel doğrulama gerektirir.

5. Translasyonel Yol Haritası

1.         In vitro: DNMT/TET/HDAC aktivitesi, BDNF ve FKBP5 mRNA, miR-16/124 düzeyleri ölçülmeli.

2.         In vivo: Kronik stres modellerinde davranış testleri + epigenetik profilleme (hipokampus, prefrontal korteks).

3.         Klinik-öncesi güvenlik: hERG bağlanması, QT analizi, beyin penetransı.

6. Sınırlılıklar

Bunaftin’in psikotrop etkisine dair hiçbir deneysel veri bulunmamaktadır (7, 9). Epigenetik değişimler hücre-bölge özgül olduğundan tek yönlü yorumlar hatalı olabilir (25). Kardiyak risk nedeniyle fayda-risk dengesi önceliklidir.

7. Tartışma

Majör depresif bozuklukta epigenetik mekanizmalar, klasik monoamin hipotezinin ötesinde bir biyolojik derinlik sunmaktadır. Özellikle BDNF, FKBP5, NR3C1 ve SLC6A4 genlerinin DNA metilasyonundaki değişimler, stres yanıtı ve nöroplastisiteyle güçlü korelasyon göstermektedir (1, 12–15). Bu nedenle epigenetik modülasyon, tedaviye dirençli depresyonun anlaşılmasında önemli bir ekseni temsil etmektedir (11, 18, 26).

Bunaftin’in hipotetik etkisi, bu eksende yer alan genlerin metilasyon veya histon asetilasyon profillerini dolaylı olarak düzenleme olasılığına dayanmaktadır. Molekülün yapısı itibarıyla iyon kanal düzenleyici özellikler göstermesi (7–10), hücre içi kalsiyum akışı ve ikinci haberci sistemler (ör. cAMP, CREB) üzerinden epigenetik enzim aktivitesini dolaylı etkileyebileceği ihtimalini güçlendirir (11, 16–18). Ancak mevcut literatürde Bunaftin’in DNMT, TET veya HDAC ailesi enzimler üzerinde doğrudan etkisini bildiren bir deneysel veri bulunmamaktadır (7, 9, 11).

Epigenetik etkiler yalnızca hedef genlerde değil, aynı zamanda mikroRNA ağları aracılığıyla da gerçekleşebilir. miR-16, miR-124 ve miR-132’nin BDNF ve serotonerjik sistem üzerinde belirleyici rolleri olduğu gösterilmiştir (4–6, 19–21). Bunaftin’in bu miRNA’lar üzerindeki etkileri öngörü düzeyinde kalmakla birlikte, iyon akımları veya hücresel stres yanıtlarını modüle etmesi halinde bu ağları dolaylı olarak etkileyebileceği düşünülebilir. Bu nedenle, miRNA ekspresyon profillemesi gelecekteki deneysel çalışmaların merkezinde yer almalıdır (19–21).

Öte yandan, antidepresan benzeri etki olasılığı kadar güvenlik parametreleri de önemlidir. Bunaftin’in QT uzaması ve kardiyak aritmi riski nedeniyle klinik psikofarmakolojiye aktarımı oldukça sınırlıdır (9, 10). Herhangi bir nöroprotektif veya antidepresan potansiyelinin, bu güvenlik bariyerleri aşılmadan klinik öneme ulaşması beklenmemelidir.

Sonuç olarak, epigenetik ağların hedeflenmesi depresyonda umut verici bir strateji olmakla birlikte, Bunaftin’in bu alandaki yeri yalnızca teorik bir model düzeyindedir. Mevcut hipotez, deneysel doğrulama ve farmakolojik güvenlik testleriyle desteklenmedikçe klinik öneriye dönüştürülemez (7, 9, 11, 18, 25, 26).

8. Sonuç

Epigenetik ve mikroRNA hedefli yaklaşımlar MDB tedavisinde geleceğin umut vaat eden alanları arasında yer almaktadır (11, 12, 18, 26). Bunaftin hipotezi biyolojik açıdan olası görünse de, mevcut durumda kanıtlanmamıştır (7, 9, 11). Pre-klinik doğrulama, farmakokinetik değerlendirme ve güvenlik analizleri yapılmadan klinik uygulamaya geçilmesi önerilemez (9, 10, 18, 25, 26).

Kaynakça

1.         Veltri A et al. Plasma BDNF and promoter methylation in mood disorders. Transl Psychiatry. 2024.

2.         Großmann NL et al. Methylation patterns of FKBP5 and depressive symptoms. Transl Psychiatry. 2024.

3.         Zhu JH et al. Associations between DNA methylation and depression. J Affect Disord. 2023.

4.         Baudry A et al. miR-16 targets the serotonin transporter. Science. 2010;329:1537-41.

5.         Issler O, Chen A. miR-15a/miR-16 regulate SERT. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16(3):621-629.

6.         Baudry A et al. Raphe-mediated signals and miR-16 adaptation. PNAS. 2012;109:141-148.

7.         Wikipedia. Bunaftine. Erişim 23 Eki 2025.

8.         ChemSpider ID 33233. Bunaftine | C21H30N2O. Erişim 23 Eki 2025.

9.         ECGWaves. Drugs causing QT prolongation and TdP. 2025.

10.      Rossi P et al. Bunaphtine antiarrhythmic effect and PK. Br Heart J. 1976.

11.       Ahmed R et al. Epigenetic effects of psychoactive drugs. Epigenomics. 2023.

12.      Rissatti LF et al. BDNF methylation associated with stress and cytokines. Epigenetics Chromatin. 2024.

13.      Kremer TL et al. Multimodal associations of FKBP5 methylation with brain circuits. Biol Psychiatry. 2024.

14.      Palma-Gudiel H et al. Psychoneuroendocrinology. 2015;61:64-71.

15.      Javelle F et al. SLC6A4 methylation and depression meta-analysis. Transl Psychiatry. 2025.

16.      Garayo-Larrea A et al. HDACs in neuroplasticity and BDNF regulation. Biochem Pharmacol (X). 2024.

17.      Du J et al. Novel HDAC5 inhibitor (T2943) and H3K14ac. Sci Rep. 2025.

18.      Tóth M et al. Epigenetic neuropharmacology review. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9300.

19.      Baudry A et al. Science. 2010;329:1537-41.

20.      Wu A et al. Neuroinflammation, memory and depression. J Neuroinflammation. 2023;20:88.

21.      Xia X et al. Central role of microglia in MDD. Front Behav Neurosci. 2025.

22.      Palma-Gudiel H et al. Psychoneuroendocrinology. 2015;61:64-71.

23.      Wu A et al. J Neuroinflammation. 2023;20:88.

24.      Ahmed R et al. Epigenomics. 2023;15(4):289-304.

25.      Tóth M et al. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9300.

26.      Keller S et al. Epigenetic biomarkers and depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(8):1099-1111.

 

Etafenon’un Moleküler ve Epigenetik Perspektiften Majör Depresyonda Terapötik Potansiyeli

Özet

Etafenon, feniletilamin türevi bir bileşik olup, nöromodülatör, antioksidan ve epigenetik etkiler potansiyeli nedeniyle majör depresif bozukluk (MDB) tedavisinde moleküler düzeyde dikkat çekici bir adaydır. Bu derleme, Etafenon’un DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, mikroRNA regülasyonu, antiinflamatuar, antioksidan, immünomodülatuar ve rejeneratif yolaklar üzerindeki olası etkilerini kapsamlı biçimde değerlendirmektedir. Moleküler düzeyde, Etafenon’un nöroplastisite, HPA aksı regülasyonu ve nöroenflamasyon kontrolü üzerinden terapötik potansiyel taşıdığı öne sürülmektedir.

1. DNA Metilasyonu, Histon Modifikasyonları ve mikroRNA Profilleri

Etafenon’un epigenetik etkileri, gen ekspresyonunun yeniden düzenlenmesi yoluyla nöroplastisiteyi güçlendirebilir. Bu molekülün BDNF, FKBP5, SLC6A4 ve NR3C1 genlerinin promotör bölgelerinde DNA metilasyonunu azaltarak ve histon H3/H4 asetilasyonunu artırarak transkripsiyonel aktiviteyi destekleyebileceği öngörülmektedir [1–3].

DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu sinerjisi:

•          Azalmış CpG metilasyonu gen promotör bölgelerinde kromatin yapısını gevşetir.

•          Artmış histon H3K14ac ve H4K12ac, transkripsiyon faktörleri için DNA erişilebilirliğini artırır.

Bu çift yönlü epigenetik etki, BDNF transkripsiyonunu ve sinaptik protein (synapsin, PSD95) ekspresyonunu artırarak nöroplastisiteyi güçlendirebilir [1,3,4].

MikroRNA etkileşimi:

miR-16, SLC6A4 (serotonin taşıyıcısı) mRNA’sını hedef alarak translasyonel baskı uygular. Bu mikroRNA’nın baskılanması, serotonerjik iletimi güçlendirir. Aynı zamanda miR-16’nın BDNF mRNA stabilitesini azaltabildiği; antidepresan tedavilerin miR-16 düzeylerini düşürerek BDNF artışına katkıda bulunduğu gösterilmiştir [4,6].

Dolayısıyla, Etafenon’un DNMT inhibisyonu ve HDAC modülasyonu üzerinden kromatin yapısını gevşetmesi, aynı anda miR-16 ve miR-132 düzenlenmesini etkileyerek sinaptik plastisite ve serotonerjik homeostaz üzerinde entegre bir iyileşme sağlayabilir [1–4,6].

2. BDNF, FKBP5 ve SLC6A4 Genlerinde Epigenetik Düzenleme

Depresyon nörobiyolojisinde bu üç gen, hem stres yanıtı hem de nörotransmitter döngüsünün merkezindedir.

BDNF (Beyin kaynaklı nörotrofik faktör):

Promotör IV bölgesindeki DNA metilasyonu, BDNF mRNA düzeylerinde düşüşe yol açar. Etafenon’un DNMT1/3A aktivitesini azaltarak bu metilasyonu hafifletebileceği, böylece BDNF transkripsiyonunu ve sinaptik plastisiteyi artırabileceği öngörülmektedir [1,4]. BDNF artışı, hipokampal nörogenezi ve duygudurum düzenleyici nörodevrelerin bütünlüğünü destekler.

FKBP5 (FK506 bağlayıcı protein 5):

Glukokortikoid reseptör (GR) duyarlılığını azaltan bu gen, stres sonrası HPA aksı yanıtını belirler. FKBP5 promotör metilasyonunun azalması, GR’nin negatif geri beslemesini yeniden etkinleştirir. Etafenon’un bu mekanizma üzerinden kortizol regülasyonuna katkı sağlayabileceği düşünülmektedir [2,5].

SLC6A4 (Serotonin taşıyıcısı):

Bu genin promotör hipermetilasyonu, serotonin geri alımını azaltır. Etafenon’un olası DNMT inhibisyonu, SLC6A4 metilasyonunu düşürerek serotonerjik nörotransmisyonu normalize edebilir [3,6]. Sonuç olarak serotonerjik sinyalizasyonun dengelenmesi, depresif semptomatolojide iyileşme ile koreledir.

3. Kortizol Salınımı ve Glukokortikoid Reseptör (NR3C1) Yolaklarına Etki

Depresyonda NR3C1 geninin hipermetilasyonu, glukokortikoid reseptör (GR) ekspresyonunu azaltarak kortizol negatif geri beslemesini bozar. Bu durum HPA aksı hiperaktivasyonuna, hiperkortizolemiye ve nöronal hasara yol açar [2,5].

Etafenon’un NR3C1 promotör metilasyonunu azaltması, GR ekspresyonunu artırabilir. Bu sayede kortizol geri beslemesi güçlenir, hipokampal atrofi riski azalır. Ayrıca, GR artışı Bcl-2 ve synapsin I gibi antiapoptotik ve plastisite proteinlerinin ekspresyonunu destekleyerek nöroprotektif etki yaratabilir.

Epigenetik düzeyde, bu iyileşme FKBP5–NR3C1 etkileşim ekseninde HPA aksının yeniden dengeye gelmesine aracılık eder. Böylece kronik stresin yol açtığı glukokortikoid toksisitesi sınırlandırılır [2,5].

4. Proinflamatuar Sitokinler ve Sinaptik Proteinlerin Epigenetik Etkilenmesi

Etafenon’un antiinflamatuar etkisi, NF-κB ve MAPK sinyal yolaklarının epigenetik baskılanmasıyla ilişkilidir. NF-κB’nin histon asetilasyon motiflerinden uzaklaştırılması, IL-1β, IL-6 ve TNF-α genlerinin transkripsiyonel aktivitesini azaltabilir [6]. Bu sayede mikroglial aşırı aktivasyon ve nöroenflamasyon baskılanır.

Ayrıca, histon modifikasyonlarının synapsin I, PSD95 ve GAP43 gibi sinaptik proteinlerin ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir [1,3]. Etafenon’un bu yolla sinaptik bütünlüğü güçlendirmesi, öğrenme, hafıza ve duygudurum dengeleme süreçlerine katkıda bulunabilir.

Epigenetik mekanizmalar yoluyla inflamatuar genlerin susturulması, oksidatif stresin azalmasıyla birleştiğinde nöronal homeostazı destekleyen sinerjik bir zemin oluşturur [4,6].

5. Antioksidan, Antiinflamatuar, İmmünomodülatuar ve Rejeneratif Etkiler

Etafenon’un feniletilamin iskeleti, fenolik hidroksil grupları sayesinde reaktif oksijen türlerini (ROS) nötralize etme potansiyeli taşır. Bu özellik, oksidatif stresin azalmasına ve Nrf2–ARE (Antioxidant Response Element) yolunun aktivasyonuna katkı sağlar [7].

Nrf2-ARE aktivasyonu:

•          Nrf2’nin nükleer translokasyonu sonrası HO-1, NQO1, GCLM, GFAP gibi antioksidan ve nöroprotektif genler aktive olur.

•          Bu mekanizma, sinir hücrelerinde oksidatif DNA hasarını azaltır, mitokondriyal stabiliteyi güçlendirir [7].

İmmünomodülatuar etkiler:

•          NF-κB, COX-2 ve iNOS ekspresyonlarının baskılanması proinflamatuar yanıtı zayıflatır [2,3,6].

•          T-hücre proliferasyonu ve sitokin dengesi düzenlenir; IL-10 ve TGF-β gibi antiinflamatuar sitokinlerin artışıyla otoimmün bileşenler hafifler.

Rejeneratif etkiler:

•          Mikroglial aşırı aktivasyonun azalması ve astrosit regülasyonu, sinir dokusunda rejeneratif mikroçevre oluşturur.

•          Nrf2–HO-1 aksının aktive edilmesi, nöronal kök hücre farklılaşmasını destekleyerek rejeneratif yanıtı güçlendirir [7].

Tüm bu mekanizmalar birleştiğinde Etafenon’un, oksidatif stres–inflamasyon–epigenetik ekseninde denge sağlayarak sinaptik plastisiteyi ve nöronal rejenerasyonu destekleyebileceği öngörülmektedir [1–7].

Sonuç

Etafenon, hem epigenetik modülasyon (DNA metilasyonu, histon asetilasyonu, mikroRNA düzenlemesi) hem de antioksidan ve antiinflamatuar etkiler aracılığıyla majör depresif bozukluk patofizyolojisinin çekirdek süreçlerine çok yönlü etki potansiyeli taşır.

Epigenetik mekanizmalar yoluyla BDNF, FKBP5, NR3C1 ve SLC6A4 gen ekspresyonunun yeniden düzenlenmesi; nöroplastisite, stres yanıtı ve serotonerjik iletimi güçlendirebilir. Ayrıca Nrf2-ARE yolunun aktive edilmesiyle oksidatif stres baskılanır, nöronal onarım süreçleri desteklenir.

Bu bulgular ışığında, Etafenon epigenetik nöromodülatör özellik taşıyan yenilikçi bir antidepresan adayı olarak değerlendirilebilir. Ancak bu hipotezin doğrulanması için kontrollü pre-klinik çalışmalar ve bütüncül epigenomik analizler gereklidir.

Anahtar Kelimeler:

Etafenon, majör depresif bozukluk, DNA metilasyonu, histon modifikasyonları, mikroRNA, BDNF, FKBP5, SLC6A4, NR3C1, HPA aksı, antiinflamasyon, antioksidan, nöroenflamasyon, rejeneratif tıp.

Kaynaklar

1.         Dwivedi Y. Emerging role of epigenetics in the pathophysiology of major depressive disorder. World J Biol Psychiatry. 2014;15(6):417–428.

2.         Palma-Gudiel H, et al. Glucocorticoid receptor gene (NR3C1) methylation processes as mediators of early adversity in stress-related disorders: A systematic review. Psychoneuroendocrinology. 2015;61:64–71.

3.         Abel T, Zukin RS. Epigenetic targets of HDAC inhibition in neurodegenerative and psychiatric disorders. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(1):57–64.

4.         Keller S, et al. A novel method for assessing BDNF gene regulation in human peripheral blood cells: Implications for major depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13(8):1099–1111.

5.         Klengel T, et al. Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene–childhood trauma interactions. Nat Neurosci. 2013;16(1):33–41.

6.         Baudry A, et al. microRNA and antidepressant response: a review. Transl Psychiatry. 2020;10(1):1–12.

7.         Lee JM, et al. Regulation of transcriptional activation of phase II detoxifying enzymes by NF-E2-related factor 2 (Nrf2). Free Radic Biol Med. 2003;35(4):386–396.

 

Fentolamin’in Majör Depresyon Tedavisindeki Potansiyel Moleküler Etki Mekanizmaları Üzerine Sistematik Derleme

Giriş

Majör depresif bozukluk (MDD), yalnızca monoaminerjik disfonksiyonla açıklanamayacak kadar çok katmanlı bir nöropsikiyatrik sendromdur. Güncel literatür, inflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, hipotalamo-hipofiz-adrenal (HPA) aks bozuklukları ve nöroplastisite yetersizliklerinin, patofizyolojide kritik rol oynadığını ortaya koymaktadır [1,2].

Bu biyolojik ağların ortak paydası, aşırı adrenerjik aktivite ve sempatik hiperuyarılmadır. Kronik sempatik aktivasyon, kortizol hipersekresyonu ve proinflamatuar sitokin artışı aracılığıyla hücresel stres yükünü artırır. Artan katekolamin düzeyleri, mitokondriyal ROS üretimini uyararak oksidatif hasara, endotel disfonksiyonuna ve nöroenflamatuar mikroçevreye yol açar [3].

Fentolamin, non-selektif bir alfa-adrenerjik reseptör antagonisti olarak hem alfa-1 hem de alfa-2 reseptörleri bloke eder. Böylece, sempatik tonusu azaltırken periferik vasküler direnç ve katekolamin kaynaklı stresin düzenlenmesine katkıda bulunur [4]. İlginç biçimde, bu adrenerjik modülasyon yalnızca periferik dolaşımda değil, merkezi sinir sisteminde de monoaminerjik denge, kortizol regülasyonu, inflamasyon baskılanması ve nöroplastisite artışı üzerinden terapötik etki potansiyeli taşımaktadır.

Bu sistematik derleme, Fentolamin’in majör depresyon patofizyolojisindeki olası moleküler ve epigenetik etki yollarını beş temel başlıkta incelemektedir:

(1) sempatik aktivite baskılanması,

(2) HPA aksı regülasyonu,

(3) oksidatif stresin azaltılması,

(4) inflamasyonun baskılanması,

(5) nörotransmisyon ve sinaptik plastisite modülasyonu.

1. Sempatik Aktivitenin Baskılanması ve Noradrenalin Regülasyonu

Fentolamin, alfa-1 ve alfa-2 reseptör antagonizması yoluyla vasküler düz kaslarda vazodilatasyon ve sempatik deşarjın inhibisyonunu sağlar [4].

•          Alfa-1 blokajı: Periferik vazokonstriktör etkinin ortadan kalkmasıyla kan akımı artar ve sistemik kan basıncı düşer.

•          Alfa-2 blokajı: Presinaptik otoreseptörlerin inhibisyonu kalkar; bu durum, santral noradrenalin (NE) salınımını artırır [5].

Artan NE salınımı, özellikle noradrenerjik eksikliğin baskın olduğu depresif fenotiplerde nörotransmitter dengesini yeniden kurabilir. Bu etki, motivasyon, enerji düzeyi ve dikkat fonksiyonlarının iyileşmesine katkıda bulunabilir.

Ayrıca, alfa-2A reseptör antagonizması, lokus seruleus–prefrontal korteks arasındaki nörotransmisyonu güçlendirerek yürütücü fonksiyonları artırabilir. Bu mekanizma, dopaminerjik tonusun dolaylı artışıyla birlikte, anhedoni ve bilişsel yavaşlama gibi belirtilerin hafiflemesini destekler [10,11].

2. HPA Aksı Düzenlemesi

Adrenerjik sistem, HPA aksının önemli bir uyarıcısıdır. Kronik sempatik aktivasyon, hipotalamik paraventriküler nükleusta (PVN) CRH (kortikotropin salıcı hormon) sentezini artırır; bu da ACTH ve kortizol sekresyonunda sürekli artışa yol açar [6,7].

Fentolamin, alfa-adrenerjik blokaj yoluyla bu zincir reaksiyonu kırabilir:

•          HPA aksı üzerindeki aşırı uyarımı azaltarak kortizol hipersekresyonunu sınırlar.

•          Presinaptik alfa-2 blokajı sonrası artan NE düzeyi, glukokortikoid reseptör (GR) duyarlılığını artırarak negatif geri beslemenin etkinliğini yükseltebilir [6,7].

Bu etki, NR3C1 gen ekspresyonunun epigenetik olarak baskılandığı depresyon modellerinde dengeleyici bir rol oynayabilir. Ayrıca kortizol düzeylerinin normalize edilmesi, hipokampal nöronal kaybın ve sinaptik dejenerasyonun önlenmesine katkı sağlar.

3. Oksidatif Stresin Azaltılması

Depresyonda gözlenen oksidatif stres artışı, sempatik hiperaktivitenin biyokimyasal bir çıktısıdır. Katekolaminlerin oto-oksidasyonu ve monoamin oksidaz (MAO) aktivitesi, reaktif oksijen türlerinin (ROS) oluşumuna neden olur. ROS, lipit peroksidasyonu ve DNA oksidasyonu yoluyla hücresel bütünlüğü bozar [1,8].

Fentolamin, alfa-adrenerjik blokaj ile katekolamin salınımını ve metabolizmasını dolaylı olarak sınırlar; bu da ROS üretimini azaltır. Hayvan modellerinde alfa-blokaj sonrası malondialdehit (MDA) ve 4-hidroksi-nonenal (4-HNE) gibi lipid peroksidasyon ürünlerinde anlamlı düşüş gözlenmiştir [8].

Ek olarak, Fentolamin antioksidan savunma enzimlerini (SOD, GSH-Px, katalaz) artırarak Nrf2–ARE yolunun aktivasyonunu dolaylı destekleyebilir. Bu yolak, oksidatif hasarın baskılanması ve mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasında kilit rol oynar. Bu yönüyle Fentolamin, nöroprotektif antioksidan dengeye katkı sağlayabilir.

4. İnflamasyonun Baskılanması

Adrenerjik sinyalleme, periferik immün hücrelerde ve mikroglial sistemde proinflamatuar yanıtları tetikleyebilir. Alfa-adrenerjik reseptör uyarımı, NF-κB ve MAPK sinyal kaskatlarını aktive ederek TNF-α, IL-1β ve IL-6 üretimini artırır [9].

Fentolamin bu süreci, alfa-1 ve alfa-2 reseptör antagonizması üzerinden şu yollarla engeller:

1.         NF-κB’nin nükleer translokasyonunu baskılar → proinflamatuar sitokin transkripsiyonunu azaltır.

2.         IκB-α stabilizasyonunu korur → NF-κB’nin aktif formunu sınırlar.

3.         Mikroglial aşırı aktivasyonu ve astrosit proliferasyonunu engeller → nöroenflamatuar mikroçevreyi yatıştırır.

Bu süreç sonucunda sinaptik bağlantı kaybı azalır, BDNF ekspresyonu korunur ve sinaptik plastisite artar [9,10]. Kronik inflamasyonun baskılanması, depresif belirtilerin nörobiyolojik temelini oluşturan “inflammaging” modelini zayıflatabilir.

5. Nörotransmisyon ve Sinaptik Plastisite

Fentolamin’in presinaptik alfa-2 blokajı, noradrenerjik, serotonerjik ve dopaminerjik nöronlarda nörotransmitter salınımını artırır [10]. Bu, klasik monoamin teorisi ile uyumlu bir antidepresif etki paternine yol açar.

Artan monoaminerjik iletim şu sonuçlara yol açabilir:

•          CREB–BDNF yolunun aktivasyonu → sinaptik bağlantı yoğunluğu artar.

•          mTOR–S6K1 sinyalizasyonunun tetiklenmesi → sinaptik protein sentezi artar.

•          Nörogenez ve sinaptogenez süreçlerinin desteklenmesi → hipokampal plastisite güçlenir.

Bu nöroplastik adaptasyonlar, depresif davranışlarda kalıcı düzelme sağlayan moleküler temel olarak değerlendirilebilir. Uzun vadeli noradrenerjik aktivasyon, epigenetik olarak BDNF promotör asetilasyonunu artırarak kalıcı antidepresif etkiler oluşturabilir [3,6,10].

6. Klinik Bulgular ve Translasyonel Perspektif

Fentolamin’in doğrudan MDD tedavisindeki kullanımı sınırlı olsa da, adrenerjik blokajın psikiyatrik etkilerine dair türev kanıtlar mevcuttur.

•          Stres ilişkili hipertansiyon modellerinde, Fentolamin uygulamasıyla kortizol düzeylerinin azaldığı, endotel fonksiyonlarının düzeldiği bildirilmiştir [6,8].

•          Hayvan modellerinde, alfa-adrenerjik blokaj sonrası immün aktivasyon ve TNF-α salınımı baskılanmıştır [9].

•          Klinik olasılıklar: Özellikle tedaviye dirençli depresyon, anksiyete ile birlikte seyreden sempatik aktivasyon ve yüksek kortizollü fenotipler Fentolamin yanıtı açısından umut verici alt gruplar olabilir.

Ayrıca, monoamin geri alım inhibitörleriyle (özellikle SNRI ve NDRI gruplarıyla) kombinasyon tedavisi, sinerjistik etkiler yaratabilir [11]. Ancak kardiyovasküler etkiler ve ortostatik hipotansiyon riski nedeniyle dikkatli doz titrasyonu gereklidir.

Sonuç

Fentolamin, sempatik tonusun baskılanması, HPA aksının yeniden dengelenmesi, oksidatif stres ve inflamasyonun azaltılması, ve nörotransmisyonun güçlendirilmesi yoluyla majör depresyonun çoklu biyolojik katmanlarına etki edebilecek potansiyel bir ajan olarak değerlendirilmektedir.

Bu etkiler, özellikle adrenerjik hiperaktivitenin eşlik ettiği depresyon alt tiplerinde klinik olarak anlamlı olabilir. Ancak, bu hipotezlerin doğrulanması için epigenetik biyobelirteç temelli preklinik çalışmalar ve kontrollü klinik denemeler gereklidir.

Fentolamin, klasik adrenerjik antagonizmanın ötesinde, nöroinflamasyon–oksidatif stres–epigenetik yeniden yapılanma eksenini hedefleyebilecek yeni farmakolojik yaklaşımların temelini oluşturabilir.

Kaynaklar

1.         Leonard BE. Inflammation and depression: a causal or coincidental link? Int J Psychiatry Clin Pract. 2018;22(1):5–12.

2.         Felger JC, Miller AH. Cytokine effects on the basal ganglia and dopamine function: the subcortical source of inflammatory malaise. Front Neuroendocrinol. 2012;33(3):315–327.

3.         Gold PW, et al. The role of the adrenergic nervous system in depression and its treatment. Mol Psychiatry. 2015;20(11):1324–1334.

4.         Ruffolo RR, et al. Pharmacology and therapeutic applications of alpha-adrenergic receptor antagonists. Pharmacol Rev. 1980;32(4):475–505.

5.         Szemeredi K, et al. Presynaptic alpha-2 receptor antagonism and noradrenaline release. Brain Res Bull. 1981;7(2):221–228.

6.         Jezova D, et al. Neuroendocrine and cardiovascular effects of alpha-adrenergic blockade in stress. Endocr Regul. 2004;38(1):1–8.

7.         Ulrich-Lai YM, Herman JP. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nat Rev Neurosci. 2009;10(6):397–409.

8.         Tan Z, et al. Alpha-adrenergic blockade reduces oxidative stress and improves endothelial function. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286(1):H59–H66.

9.         Lorton D, Bellinger DL. Adrenergic modulation of immunity. Brain Behav Immun. 2015;45:1–17.

10.      Filip M, et al. Adrenergic modulation of neurotransmission: relevance for neuropsychiatric disorders. Pharmacol Rep. 2006;58(1):35–46.

11.       Zhang L, et al. Alpha-adrenergic antagonists as adjuncts in antidepressant therapy: rationale and evidence. Curr Pharm Des. 2024;30(5):441–448.

 

İbuprofen’in Major Depresyon Tedavisindeki Potansiyel Moleküler Etki Mekanizmaları Üzerine Sistematik Derleme

Giriş

Majör depresif bozukluk (MDD) inflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve HPA aksı bozukluklarının etkileşimiyle şekillenen multifaktöriyel bir tablodur (1,2,18). Non-steroidal anti-inflamatuvar ilaç (NSAİİ) sınıfından ibuprofen, COX-1/COX-2 inhibisyonuyla PGE2 sentezini azaltır; mikroglia/astrosit aktivasyonunu sınırlayarak nöroenflamasyon üzerinde etkiler gösterebilir (5,6). Anti-inflamatuvar tedavilerin MDD’de yarar sağlayabileceğine dair bulgular olsa da kanıtlar heterojendir; özellikle celecoxib için sinyal daha güçlü iken ibuprofen için veriler ön ve karışık niteliktedir (3,4,21,23,17).

1) Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkiler

İbuprofen COX-1/COX-2 inhibisyonuyla PGE2 düzeylerini azaltır, mikroglial NF-κB aktivasyonunu ve IL-1β/IL-6/TNF-α salınımını baskılar (5,6,28). İnflamasyon fenotipi yüksek (örn. CRP/IL-6 ↑) alt tiplerde anti-inflamatuvar ek tedavinin daha belirgin yarar sağlayabileceği ileri sürülmüştür (7,23). Ancak SSRI’larla birlikte NSAİİ’lerin yanıtı azaltabildiği (davranışsal ve klinik veri) ve kanama riskini artırdığı akılda tutulmalıdır (1,24).

Güncelleme–Kuvvetli Nokta/ Sınırlılık:

•          Prospektif/çift-kör RCT sinyali en çok celecoxib 400 mg/gün ile görülür (2,17).

•          İbuprofen için insan veri tabanı küçük ve heterojen; hayvan modellerinde fayda gösterilmiştir (6,9,21).

2) Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Stabilizasyon

COX-2 baskılanmasıyla ROS üretimi azalır; lipid peroksidasyonu (MDA, 4-HNE) ve protein karbonilasyonu düşer (8,11). İbuprofen, kronik stres modellerinde oksidatif parametreleri normalleştirip davranışsal iyileşme sağlamıştır (9,6). Mekanizma düzeyinde Nrf2-ARE yolunun dolaylı aktivasyonu tartışılmıştır; fakat insan verisi sınırlıdır (7).

3) Sinaptik Plastisite ve BDNF

Nöroenflamasyonun azalması BDNF ekspresyonunu ve sinaptik proteinleri (PSD95, synapsin) destekler; CREB ve mTOR-S6K1 eksenleri üzerinden sinaptogenezi güçlendirebilir (10,11,26). Bu etkiler ibuprofen için çoğunlukla preklinik olup, insanda periferik BDNF biyobelirteci değişimleri tutarlı değildir (10).

4) HPA Aksı Düzenleme

İnflamasyonun baskılanması, GR duyarlılığını nispeten artırıp HPA negatif geri bildirimi güçlendirebilir; ancak ibuprofenin HPA’yı doğrudan normalize ettiğini gösteren insan RCT’leri yoktur (12,14,29). Bu nedenle HPA etkisi ikincil/ dolaylı kabul edilmelidir.

5) Triptofan–Kynurenin Yolu

Pro-inflamasyonun tetiklediği IDO1 aktivasyonu serotonin biyosentezini azaltıp kynurenin yan ürünleriyle nörotoksisiteyi artırır (13,18). COX-2 baskılanması IDO1 sinyalini dolaylı frenleyebilir; fakat ibuprofene özgü insan kanıtı kısıtlıdır (22). Bu başlık hipotezsel kalmalıdır.

6) COX-Dışı Yollar: PPAR-γ, NF-κB, ER Stres

İbuprofenin zayıf/parsiyel PPAR-γ agonizması olduğuna dair in vitro ve eski literatür sinyalleri vardır (19). Ancak insan PBMC’de ibuprofenin PPAR-γ ekspresyonunu anlamlı değiştirmediği ve etkilerin PPAR-γ’dan bağımsız olabileceği gösterilmiştir (4,12,15,27). NF-κB baskılanması için hücresel düzeyde veri mevcut (28); ER-stres modülasyonu konusunda ise kanıtlar erken ve ön safhadadır.

7) Epigenetik ve MikroRNA

İbuprofenin DNA metilasyonu/ histon modifikasyonu/ miRNA üzerinde doğrudan etkilerine dair güçlü insan verisi yoktur; etkiler büyük ölçüde inflamasyonun azalmasına bağlı dolaylı mekanizmalar olarak düşünülmelidir (15). Bu alan gelecek çalışmalar için açıktır.

8) Klinik Bulgular ve Güvenlik

•          Preklinik: İbuprofen, çeşitli stres modellerinde depresyon-benzeri davranışları ve oksidatif-inflamatuvar biyobelirteçleri iyileştirebilir (6,9,21).

•          Klinik (heterojen): Anti-inflamatuvarların meta-analizlerinde (çeşitli ajanlar) küçük–orta etki büyüklüğü bildirilmiş olsa da heterojenite yüksektir; en tutarlı sinyal celecoxib ile görülür (3,4,23,2,17). İbuprofen-özgül RCT kanıtı az ve çelişkilidir.

•          Etkileşimler/ Risk: NSAİİ + SSRI birlikte kullanımında antidepresan yanıtı azalabilir ve kanama/ GIS riskleri artar; hasta seçiminde inflamatuvar fenotip ve biyobelirteçlerle (CRP/IL-6) stratifikasyon önerilir (1,24,16).

Sonuç

İbuprofen, COX-aracılı nöroenflamasyon ve oksidatif stresin azaltılması üzerinden biyolojik plauzibilite taşır; sinaptik plastisite ve HPA ekseninde ikincil iyileşmeler sağlayabilir. Ancak:

•          Kanıt gücü ibuprofen için sınırlı ve heterojen, celecoxib için daha tutarlı.

•          SSRI etkileşimi ve kanama/GFR-CV riskleri klinik uygulanabilirliği kısıtlar.

Bu nedenle ibuprofen, inflamasyon-ağırlıklı MDD alt tiplerinde biyobelirteç temelli ve kısa süreli adjuvan olarak klinik araştırma kapsamında değerlendirilmeli; rutin uygulama için daha güçlü, iyi tasarlanmış RCT’ler gereklidir (3,4,17,23).

Kaynakça

1.         Warner-Schmidt JL, et al. Anti-inflammatory drugs attenuate SSRI effects. PNAS. 2011;108(20):7935–40. PNAS+1

2.         Gędek A, et al. Celecoxib for mood disorders: systematic review/meta-analysis. Front Psychiatry. 2023;14:1188329. PMC

3.         Köhler O, et al. Anti-inflammatory treatment and depression: meta-analysis of RCTs. JAMA Psychiatry. 2014;71(12):1381–91. JAMA Network

4.         Kappelmann N, et al. Anti-inflammatory agents in MDD: meta-analysis. Mol Psychiatry. 2018;23(2):335–43.

5.         Chen Y, et al. COX-2 inhibition & neuroinflammation in depressive models. Cells. 2024;13(5):423. ScienceDirect

6.         Dantzer R, et al. Immune-to-brain signaling & depression. Nat Rev Neurosci. 2008;9(1):46–56. PMC

7.         Husain MI, et al. Inflammation as MDD treatment target: systematic review. Int J Mol Sci. 2023;24(7):2940. PMC

8.         Pacher P, et al. Oxidative/nitrosative stress in depression. Curr Pharm Des. 2006;12:2861–75.

9.         Zhang Z, et al. Ibuprofen in chronic stress rats: anti-inflam/antidepressant effects. Neurosci Lett. 2023;804:136345. PMC

10.      Schmidt HD, Duman RS. Peripheral BDNF as biomarker. Neuropsychopharmacology. 2010;35:237–9.

11.       da Silva DMA, et al. COX-2 inhibitors alleviate LPS-induced depression/anxiety-like behavior. Neuropharmacology. 2024. ScienceDirect

12.      Cosgrove KT, et al. Ibuprofen/PPARγ & emotion-related neurocircuitry (no PPARγ change). Brain Behav Immun. 2021;95:189–199; plus NeuroVault dataset. PMC+1

13.      Myint AM, Kim YK. Cytokine–serotonin interaction through IDO. Med Hypotheses. 2003;61:519–25.

14.      Aloisi AM, et al. Pain therapy & HPA axis changes. Psychoneuroendocrinology. 2011;36: (HPA markers ↓). ScienceDirect

15.      Wong CCY, Mill J. Epigenetics in depression. Neurosci Biobehav Rev. 2023;151:105354.

16.      Köhler O, et al. Combined use of SSRIs and NSAIDs. BMC Med. 2015;13:93. PMC

17.      Zwiep JC, et al. Celecoxib add-on RCT in MDD with inflammation. J Clin Psychiatry. 2022;83(1):21m14087. PMC

18.      Kouba BR, et al. Role of inflammatory mechanisms in MDD (review). Int J Mol Sci. 2024;25: (comprehensive). PMC

19.      Bernardo A, et al. NSAIDs (indomethacin/ibuprofen) show PPAR-γ agonism (in vitro). J Neurochem. 2005;93(4): (microglia PPARγ). PubMed

20.      Fernandes A, et al. Microglia & inflammation (NF-κB links). J Neuroinflammation. 2014;11: (review). PMC

21.      Bay-Richter C, et al. NSAIDs in rodent depression (review). Front Pharmacol. 2022;13:909981. Frontiers

22.      Zurita-Lizza CC, et al. Inhaled ibuprofenate & indirect IDO1 inhibition (hypothesis). Clin Transl Discov. 2023. Wiley Online Library

23.      Köhler O, et al. (full text). JAMA Psychiatry. 2014;71:1381–91. (heterojenite yüksek, I²≈90%). JAMA Network

24.      Rockefeller Univ. news on NSAIDs reducing SSRI efficacy (lay summary of 1). 2011. The Rockefeller University

25.      Krukiewicz K, et al. Ibuprofen blocks NF-κB/JNK; prevents PC12 cell death. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2020. ScienceDirect

26.      Feltes PK, et al. Anti-inflammatory treatment for MDD (mechanistic review). Front Psychiatry. 2017;8: (microglia/HPA). PMC