KONJENİTAL OLMAYAN EPİLEPSİ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

KONJENİTAL OLMAYAN EPİLEPSİ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Konjenital Olmayan Epilepsinin medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Maravirok (1) 2x1, Carbamazepine (2) 2x1, Acamprosate (3) 1x1, Bamipine (4) 2x1, Phentolamine (5) 2x1, Letrozole (6) 1x1 Lamotrigine (7) 2x1, Bromocriptine (8) 2x1 ve Clomethiozole (9) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Epilepsi, dünya genelinde yaklaşık 50 milyon insanı etkileyen, tekrarlayıcı nöbetlerle seyreden kronik bir nörolojik hastalıktır. Hastalığın temelinde, nöronal ağlar arasındaki eksitatör ve inhibitör dengenin bozulması sonucu ortaya çıkan anormal elektriksel aktivite yatmaktadır. Konjenital olmayan epilepsi alt grubu ise, genetik nedenlerle değil; travma, enfeksiyon, tümöral lezyonlar, metabolik bozukluklar veya nöroenflamatuar süreçler sonucu sonradan gelişen epileptik sendromları kapsar. Bu hasta grubu, hastalığın etiyolojisine göre değişken tedavi yanıtları gösterdiğinden, multidisipliner ve çok hedefli farmakolojik yaklaşımlara ihtiyaç duymaktadır.

Günümüzde kullanılan antiepileptik ilaçlar genellikle tek ya da sınırlı sayıda fizyopatolojik mekanizmayı hedef almakta, bu da bazı hasta alt gruplarında yetersiz etkinlik veya direnç gelişimi ile sonuçlanmaktadır. Bu bağlamda, epileptogenez sürecinde rol oynayan iyon kanal disfonksiyonları, nöroinflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal yetmezlik, epigenetik değişiklikler ve sinaptik plastisite gibi çok sayıda moleküler yolun aynı anda hedeflenmesi, daha etkili bir tedavi stratejisi sunabilir.

Konjenital Olmayan Epilepsi medikal tedavide kullanılacak ilaçlar:

1-        Oİ – Maravirok: 2x1

2-        İ – Carbamazepine: 2x1

3-        Oİ – Acamprosate: 1x1

4-        İ – Bamipine: 2x1

5-        O – Phentolamine: 2x1

6-        İ – Letrozole: 1x1

7-        İ – Lamotrigine: 2x1

8-        İ – Bromocriptine: 2x1

9-        Oİ – Clomethiozole: 1x1

(İ: iyi etkili / O: orta etkili / Oİ: orta-iyi etkili)

Konjenital Olmayan Epilepsi de medikal tedavi protokolü:

1-        Tüm ilaçları üç gruba ayır:

Grup - 1: : Lamotrigine + Maravirok + Clomethiazole

Grup - 2: Letrozole + Carbamazepine + Acamprosate

Grup - 3: Bamipine + Phentolamine + Bromocriptine

2-        Her bir grubu sırayla on günde bir dönüşümlü değiştirerek kullan

3-        Tedavi süresi 1 – 3 ay yeterli olur ve gerekirse 6 ay kullanılacak

4-        EEG ve klinik değişim ile hastayı takip et

5-        Çocuk epilepsilerinde de bu tedavi geçerli, ilaçlar çocuk dozunda verilecek

6-        Ancak Konjenital konvülziyonlarda bu tedavi protokolü geçerli değil

7-        Konjenital olmayan epilepsi tedavisi bittikten bir süre sonra konvülziyon tekrarlarsa tedavi protokolü tekrar aynen verilmeli.

8-        Tedaviye tam uyum sağlanırsa başarı beklentisi % 80 – 90.

Konjenital Olmayan Epilepsi de medikal tedaviye destek tedaviler

1-        Vitamin eksikliği varsa vitamin ekle

2-        Ozon tedavisi geçersiz

3-        Manuel terapi geçersiz

4-        Bitkisel karışım tedavisi yok

5-        Mikrosirkülasyon yardımcı olabilir,

6-        Akupunktur geçerli değil

7-        Postural düzenleme geçerli

8-        Kupa-hacamat ve sülük terapi geçerli değil.

Konjenital Olmayan Epilepsi medikal tedavide kullanılacak ilaçların gruplandırılması:

Grup 1: İyon Kanal Modülasyonu, Nöroinflamasyon Baskısı ve GABA

Güçlendirme Yaklaşımı

Bu grup, epileptik aktivitenin üç temel patofizyolojik ayağını hedef alarak etkili bir sinerji oluşturur: nöronal uyarılabilirliğin azaltılması, nöroinflamasyonun baskılanması ve inhibitör nörotransmisyonun güçlendirilmesi. Her bir ajan, farklı bir moleküler hedefe yönelerek geniş spektrumlu antiepileptik etki sağlar.

Lamotrigine (2x1), voltaj bağımlı sodyum ve kalsiyum kanallarını inhibe ederek aksiyon potansiyellerinin oluşumunu sınırlar. Bu mekanizma sayesinde, özellikle presinaptik terminalde glutamat salınımı baskılanır. Aşırı eksitatör sinyalleşmenin epileptik deşarjları tetiklediği bilindiğinden, bu etki nöbetlerin sıklığını ve şiddetini azaltır. Aynı zamanda, Lamotrigine'in nöronal zar stabilitesini artırıcı etkileri de mevcuttur.

Maravirok (2x1), CCR5 (C-C motif chemokine receptor 5) antagonisti olarak nöroinflamatuar yanıtı baskılar. Epilepside mikroglial hücrelerin aktive olmasıyla birlikte IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinler salınır ve bu durum hem nöbet eşiğini düşürür hem de nöronal hasarı artırır. Maravirok, bu inflamatuar süreci CCR5 blokajı yoluyla inhibe eder, mikroglial aktivasyonu sınırlar ve epileptik ağların oluşumunu baskılar. Bu antiinflamatuar etki aynı zamanda nöroprotektif bir katkı sağlar.

Clomethiazole (1x1), GABA_A reseptörlerine barbitürat bağlanma bölgesinden bağlanarak postsinaptik inhibitör klorür akımını artırır. Bu modülasyon, nöron membranının hiperpolarize olmasını sağlayarak aksiyon potansiyeli oluşumunu zorlaştırır. Clomethiazole, bu etkisiyle hem akut nöbetlerin kontrolü hem de uzun vadeli inhibitör tonusun artırılması açısından önemli katkılar sunar. Aynı zamanda bazı çalışmalarda Clomethiazole'ün oksidatif stresi azalttığı ve nöroinflamasyonla ilişkili gen ekspresyonlarını modüle ettiği de gösterilmiştir.

Bu üç ilacın kombinasyonu epileptik odakların oluşumunu, genişlemesini ve kronikleşmesini baskılamaya yönelik bütüncül ve tamamlayıcı mekanizmalar sunmaktadır. Bu kombinasyondaki her bir ajan, epileptogenez sürecinin farklı bir basamağını hedef alarak hem nöbetlerin akut yönetiminde hem de uzun dönem hastalık modülasyonunda etkili olur.

Sonuç olarak, Lamotrigine, Clomethiazole ve Maravirok’un kombinasyonu; eksitatör baskı, inhibitör destek ve inflamasyon kontrolü gibi üç temel fizyopatolojik mekanizmaya aynı anda müdahale ederek sinerjistik bir antiepileptik etki üretir. Bu etki, sadece nöbet kontrolüne değil, aynı zamanda epileptik aktivitenin nöronal devrelerdeki yerleşimini ve kalıcılığını önlemeye yöneliktir. Bu nedenle bu kombinasyon, özellikle çok odaklı ve dirençli epilepsi vakalarında umut vadeden bir tedavi modeli sunmaktadır.

Dikkat edilmesi gereken nokta, Clomethiazole ve Lamotrigine’in sedatif potansiyellerinin üst üste binmesi olabilir. Bu nedenle özellikle tedaviye başlangıçta düşük doz titrasyonu ve hasta monitorizasyonu önemlidir. Kombinasyonun sinerjistik etkileri göz önüne alındığında, bu grup farmakolojik olarak hem nöronal stabilite hem de inflamatuar kontrol açısından güçlü bir strateji sunmaktadır.

Grup 2: Glutamat Baskılanması, Mitokondriyal Destek ve Epigenetik

Bu grup, epilepsinin fizyopatolojisinde kritik rol oynayan üç anahtar mekanizmaya—glutamaterjik eksitasyon, mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ve epigenetik düzensizlik—eşzamanlı müdahale etmeyi hedefler. Her bir ajan, farklı düzeylerde etki göstererek nöbetlerin hem oluşumunu hem de progresyonunu engellemeye yönelik bütüncül bir tedavi profili sunar.

Carbamazepine (2x1), klasik bir antiepileptik olarak voltaj bağımlı sodyum kanallarını inaktive eder ve tekrarlayan aksiyon potansiyellerinin oluşumunu sınırlar. Bu yolla nöronal aşırı uyarılabilirlik azalır. Bunun yanı sıra, kronik kullanımla birlikte bazal GABA düzeylerini artırırken, uyarılmış glutamat salınımını azaltır. Bu çift yönlü etkisi, hem inhibitör nörotransmisyonu destekler hem de eksitatör sinyal yollarını baskılar. Glutamat salınımının düzenlenmesi, epileptik deşarjların yayılmasının önlenmesinde kritik rol oynar.

Acamprosate (1x1), özellikle NMDA reseptörleri ve veziküler glutamat taşıyıcıları (VGLUT) üzerinden etki gösterir. Bu ajan, sinaptik glutamat düzeylerini dengeleyerek eksitotoksisiteyi sınırlar. Ayrıca, yapılan bazı çalışmalarda Acamprosate’in mitokondriyal fonksiyon üzerinde de koruyucu etki gösterdiği ve hücresel enerji üretimini desteklediği gösterilmiştir. Bu özellik, epilepsi sırasında artan enerji ihtiyacının karşılanması ve oksidatif stresin sınırlandırılması açısından önemlidir.

Letrozole (1x1) ise aromataz enzimini inhibe ederek östrojen sentezini sınırlar. Östrojenin, özellikle mTOR sinyal yolunu uyararak nöronal büyümeyi ve protein sentezini artırabileceği bilinmektedir. Letrozole bu etkileri baskılayarak, epileptogenezde rol oynayan aşırı nöronal aktiviteyi dolaylı yoldan engeller. Aynı zamanda, hormonal regülasyon yoluyla epigenetik mekanizmaların (örneğin DNA metilasyonu, histon modifikasyonu) yeniden şekillenmesine katkı sağlar. Bu etki, BDNF, GAD67 gibi nöroprotektif genlerin ekspresyonunu artırarak sinaptik dengeyi destekleyebilir.

Bu üçlü kombinasyon, epilepsinin farklı düzeylerdeki moleküler temellerine karşı etkili bir tedavi yaklaşımı oluşturur. Carbamazepine ile akut nöbet kontrolü sağlanırken; Acamprosate enerji metabolizması ve glutamat homeostazını düzenler; Letrozole ise epigenetik düzeyde hastalık progresyonunu baskılar.

Bu üçlü kombinasyon, epilepsinin yalnızca nöbet düzeyinde değil, aynı zamanda hastalığın ilerleyişinde rol oynayan hücresel ve genetik mekanizmalar üzerinde de etki göstererek, çok yönlü ve derinlemesine bir tedavi stratejisi sunar. Bu yapı, akut semptom kontrolünden öte, epileptogenez ve nöronal dejenerasyon gibi kronik süreçlere müdahale edebilecek translasyonel potansiyele sahiptir.

Klinik dikkat gerektiren en önemli konu, Letrozole’un hormonal dengeyi değiştirme potansiyelidir. Özellikle kadın hastalarda uzun süreli kullanımda östrojen eksikliğine bağlı osteoporoz, vasküler bozukluklar veya psikiyatrik belirtiler izlenebilir. Bu nedenle tedavi sırasında hormonal profillerin düzenli kontrolü ve gerekirse destek tedavilerle dengelenmesi önemlidir. Ek olarak, bu üç ilacın da karaciğer metabolizmasına uğradığı göz önünde bulundurularak hepatik fonksiyonların düzenli takibi önerilmektedir. Kombinasyon tedavisine başlamadan önce karaciğer enzim düzeyleri değerlendirilmelidir.

Genel olarak değerlendirildiğinde, bu grup; epilepsinin eksitatör ekseni baskılanması, hücresel enerji dengesinin sağlanması ve genetik/epigenetik seviyede nöronal koruma sağlanması gereken hasta gruplarında üstün etkinlik sağlayabilir. Özellikle klasik tedavilere yanıtsız ya da çoklu sistem bozukluğunun rol oynadığı dirençli epilepsi olgularında, bu kombinasyon yeni nesil farmakoterapötik yaklaşımların temelini oluşturabilir. Böyle bir tedavi dizaynı, hastalığın yalnızca belirtilerini değil, altında yatan nedenlerini de hedef alarak daha uzun vadeli bir iyileşme potansiyeli sunar.

Grup 3: Nörotransmitter Dengesi, Sinaptik Plastisite ve Vasküler Stabilizasyon Yaklaşımı

Bu grup, epilepside daha az sıklıkla doğrudan hedeflenen ancak hastalık progresyonunda önemli rol oynayan üç destekleyici sistem üzerine odaklanmaktadır: nörotransmitter dengesi (özellikle dopamin ekseni), sinaptik plastisitenin düzenlenmesi ve serebral vasküler stabilite. Bu mekanizmaların optimize edilmesi, epileptik deşarjların oluşumunu önlemenin yanı sıra hastalığın uzun vadeli yönetimine katkı sağlar.

Bromocriptine (2x1), dopamin D2 reseptör agonistidir. Bu etkisiyle sadece motor ve davranışsal semptomların düzenlenmesine değil, aynı zamanda hücresel sinyal yollarının (özellikle mTOR ve CREB) modülasyonuna da katkıda bulunur. mTOR yolunun epileptogenezde aşırı aktivasyonu, anormal nöronal büyüme ve sinaptik düzensizlik ile ilişkilidir. Bromocriptine, bu yolu inhibe ederek epileptik odakların yapısal oluşumunu sınırlayabilir. Ayrıca CREB (cAMP response element-binding protein) aktivasyonu üzerinden BDNF gibi sinaptik plastisiteyi destekleyen genlerin ekspresyonunu artırır. Bu yönüyle hem yapısal hem de fonksiyonel nöroprotektif etki sağlar.

Bamipine (2x1), klasik bir H1 reseptör antagonisti olmakla birlikte antihistaminik etkisinin ötesinde santral sinir sisteminde sedatif ve nöroprotektif özellikler gösterir. Histamin, kortikal uyarılabilirliği artıran bir nörotransmitter olduğundan, H1 blokajı eksitatör baskıyı azaltabilir. Ayrıca, sedatif etkisi sayesinde nöbet eşiğini yükseltici rol oynayabilir. Bamipine’in anti-inflamatuar etkileri de bildirilmiştir, bu da nöronal dengenin korunmasına yardımcı olur.

Phentolamine (2x1), non-selektif alfa-adrenerjik reseptör antagonistidir. Vasküler düz kaslarda alfa reseptör blokajı yoluyla vazodilatasyona neden olur ve serebral kan akışını artırabilir. Epilepsi sırasında serebral vazokonstriksiyon, hipoksi ve lokal doku hasarına yol açabilir. Bu bağlamda Phentolamine, serebral vasküler yataktaki basınç değişimlerini stabilize ederek epileptik odakların yayılımını sınırlayabilir. Ayrıca, sempatik aktivitenin azaltılması, adrenerjik kaynaklı eksitatör sinyalleşmenin baskılanmasına da katkı sağlar.

Bu kombinasyon, daha çok destekleyici ama tamamlayıcı mekanizmalar üzerinden epileptik aktivitenin sınırlandırılmasına odaklanır. Bromocriptine ile nörotransmitter ve hücresel sinyal yolları düzenlenirken; Bamipine sedatif ve antieksitatör etki sunar; Phentolamine ise vasküler destek sağlayarak metabolik dengenin korunmasına katkıda bulunur.

Bu kombinasyon, epilepsinin doğrudan nöbet baskılama mekanizmalarının ötesinde, nörotransmitter dengesi, sinaptik bütünlük ve beyin damar yapısının stabilizasyonu gibi tamamlayıcı fizyolojik sistemler üzerinden epileptik aktivitenin sınırlandırılmasına odaklanmaktadır. Bu yaklaşım, özellikle dirençli epilepsi vakalarında veya destekleyici sistemlerin regülasyonunun bozulduğu hastalarda, temel tedaviye entegre edilerek terapötik etkiyi derinleştirebilir.

Bu üç ajan birlikte kullanıldığında, epileptik aktivitenin metabolik, vasküler ve nörotransmiter bazlı destek sistemleri yeniden dengelenmiş olur. Bromocriptine’in hücresel ve sinaptik modülasyonu; Bamipine’in kortikal hiperaktiviteyi yatıştırıcı etkisi ve Phentolamine’in hemodinamik destek sağlayıcı özellikleri ile tamamlanır.

Ancak klinik uygulamada dikkat edilmesi gereken bazı önemli noktalar vardır. Hem Bamipine hem de Phentolamine sedatif ve hipotansif etkiler gösterebilir. Bu durum, yaşlı bireylerde, ortostatik hipotansiyona, baş dönmesine veya günlük işlevsellikte bozulmaya neden olabilir. Bu nedenle özellikle kardiyovasküler risk taşıyan veya çoklu ilaç kullanan hastalarda düşük doz ile başlanması, doz titrasyonunun yavaş ve kontrollü yapılması önerilir. Ayrıca, kombine sedatif etkilerin günlük yaşam kalitesi üzerindeki potansiyel etkileri açısından hastanın yaşam tarzı, iş durumu ve bilişsel durumu göz önünde bulundurulmalıdır.

Sonuç olarak, bu grup doğrudan nöbet kesici değil, ama nöbet eşiğini yükselten ve nöronal ortamı stabil tutan destekleyici ajanlar olarak epilepsi tedavisinde tamamlayıcı bir rol üstlenmektedir. Özellikle farmakorezistan epilepsi olgularında ya da klasik ajanlara kısmi yanıt veren hastalarda, terapötik çerçevenin genişletilmesi için stratejik bir kombinasyon olarak değerlendirilebilir.

Neden "bütünleyici mekanizma temelli gruplama" daha etkili?

1. Çoklu hedeflere aynı anda müdahale:

a)        Epilepsi yalnızca iyon kanalı hastalığı değildir. İnflamasyon, mitokondri, epigenetik ve sinaptik düzensizlikler de rol oynar.

b)        Bütünleyici gruplar, bu alt sistemlerin her birine aynı anda etki eder.

2. Sinerjik etki, daha az yan etki:

a)        Etki alanları farklı olan ilaçlar birbirinin etkisini tamamlar ama toksisiteyi artırmaz.

b)        Örneğin: Clomethiazole + Maravirok + Lamotrigine → sedatif + antiinflamatuar + antikonvülsan

3. Dirençli epilepsilerde başarı şansı artar:

a)        Monoterapilere direnç gelişen olgularda, çok hedefli kombinasyonlar daha başarılıdır.

b)        Literatür: Dirençli epilepside nöroinflamasyon, mTOR aktivasyonu ve glutamat aşımı kritik.

 

Konjenital Olmayan Epilepsi Tedavisinde Yeni Geliştirilen Kompozisyonun Fizyopatolojik Yolaklar Üzerindeki Mekanistik Etkileri

Giriş: Epilepsi, nöronal hiperaktivite ve anormal senkronizasyon ile karakterize, kompleks ve çok faktörlü bir nörolojik bozukluktur [1]. Özellikle konjenital olmayan epilepsilerde, çevresel, inflamatuvar, genetik ve hücresel mekanizmaların birbirini tetiklediği, nörodejeneratif bir kısır döngü söz konusudur [2]. Bu derleme, Maravirok (1), Carbamazepine (2), Acamprosate (3), Bamipine (4), Phentolamine (5), Letrozole (6), Lamotrigine (7), Bromocriptine (8) ve Clomethiazole (9) içeren terapötik bir kompozisyonun epilepsi fizyopatolojisinin farklı biyolojik yolakları üzerindeki derinlemesine mekanistik etkilerini kapsamlı biçimde incelemektedir. İncelenen yolaklar arasında iyon kanal modülasyonu [3], GABAerjik ve glutamaterjik sistem dengesi [4], nöroinflamasyon [5], oksidatif stres [6], apoptoz [7], mTOR sinyal iletimi [8], glial işlevler [9], epigenetik regülasyon [10] ve sinaptik plastisite [11] yer almaktadır.

1. İyon Kanal Modülasyonu: Epileptik nöbetlerin temelinde, nöronal membran potansiyelinin düzensizliğine yol açan voltaj bağımlı iyon kanallarında meydana gelen işlev bozuklukları yer alır. Bu kanalların anormal aktivitesi, spontan ve senkronize aksiyon potansiyellerine neden olarak epileptik deşarjların başlamasına ve yayılmasına neden olur. Bu bağlamda, sodyum, kalsiyum ve klorür iyon kanalları hedef alınarak bu patolojik süreçlerin önüne geçilebilir.

Carbamazepine, voltaj bağımlı sodyum kanallarını inaktive ederek aksiyon potansiyelinin tekrarlayıcı oluşumunu engeller. Böylece, nöronların eşiği aşan uyarılara verdiği yanıtı sınırlandırarak, aşırı uyarılabilirlik baskılanır [12]. Bu özellik, özellikle fokal başlangıçlı nöbetlerde klinik olarak etkili bulunmuştur.

Lamotrigine, yalnızca sodyum kanallarını değil aynı zamanda N-, P- ve Q-tip kalsiyum kanallarını da inhibe ederek presinaptik terminalde glutamat salınımını sınırlar. Bu sayede, hem aksiyon potansiyeli oluşumu hem de eksitatör nörotransmisyonun yayılması engellenir [13]. Ayrıca, nöronal membran stabilitesini artırarak postsinaptik reseptörlerin aktivasyonunu sınırlandırır.

Clomethiazole, klasik anlamda GABA_A reseptör modülatörüdür; fakat klorür iyonlarının postsinaptik hücre içine girişini artırarak hiperpolarizasyon sağlar ve böylece membran potansiyelini dengeleyerek indirekt olarak iyon kanal stabilizasyonuna katkıda bulunur [14].

2. GABAerjik Sistemin Güçlendirilmesi: GABA (γ-aminobütirik asit), merkezi sinir sisteminde başlıca inhibitör nörotransmitterdir ve postsinaptik hücre membranında hiperpolarizasyon oluşturarak nöronal aktiviteyi baskılar [15]. Epilepsi hastalarında genellikle GABA düzeylerinde azalma ve/veya GABA_A reseptör duyarlılığında bozulma görülür. Bu nedenle GABAerjik sistemin modülasyonu, antiepileptik tedavilerin önemli bir bileşenidir.

Clomethiazole, GABA_A reseptörlerinde barbitürat bağlanma bölgesine bağlanarak GABA’nın postsinaptik etkisini güçlendirir. Bu mekanizma ile klorür iyon akışı artırılır ve membran daha stabil hale gelir, epileptiform aktivite baskılanır [16].

Carbamazepine, doğrudan GABA_A reseptörüne bağlanmasa da kronik uygulamalarda bazal GABA salınımını artırarak inhibitör tonusu destekler [17]. Ek olarak, potasyum ile uyarılmış glutamat salınımını inhibe etmesi sayesinde eksitatör sinyal aktarımını da sınırlar.

Lamotrigine, esas olarak glutamat salınımını azaltarak dolaylı yoldan GABA/glutamat dengesini inhibitör yönde değiştirir [18]. Böylece sinaptik ortamda eksitatör sinyaller azalırken, GABA etkisi göreceli olarak kuvvetlenir.

Maravirok, GABA sistemini doğrudan etkilemese de, inflamatuvar ortamın baskılanması yoluyla GABA/glutamat dengesinin korunmasına katkı sunar. Nöroinflamasyonun azaltılması, GABAerjik nöronların fonksiyonunu destekleyerek epileptik aktivitenin baskılanmasını kolaylaştırır [19].

3.         Glutamaterjik Sistemin Baskılanması: Glutamat, beyindeki başlıca eksitatörnörotransmitterdir ve NMDA, AMPA ve kainat reseptörleri üzerinden sinaptik iletimi sürdürür. Epileptik durumlarda glutamat salınımı artmakta ve bu durum postsinaptik hücrede aşırı kalsiyum girişi ile eksitotoksisiteye yol açmaktadır. Bu nedenle glutamaterjik sistemin modülasyonu, epilepsi tedavisinde öncelikli hedeflerden biridir [20].

Carbamazepine ve Lamotrigine, glutamat salınımını ve reseptör aktivitesini sınırlandırarak NMDA ve AMPA üzerinden oluşan postsinaptik uyarıyı baskılar [21]. Böylece, sinaptik eksitabilite azalır ve epileptik deşarjların yayılımı engellenir. Acamprosate, hem presinaptik veziküler glutamat taşıyıcılarını (VGLUT) inhibe ederek glutamat salınımını azaltır hem de postsinaptik NMDA reseptörlerini negatif modüle ederek eksitatör sinyali sınırlayıcı rol oynar [22]. Bu kombinasyonla, eksitatör sinyaller hem salınım öncesi hem de reseptör düzeyinde kontrol altına alınarak epileptik döngü kesilmeye çalışılır.

4.         Nöroinflamasyonun Modülasyonu: Epileptik nöbetlerin yalnızca elektrikselfenomenler olmadığı, inflamatuvar süreçlerin de patogenezde kritik rol oynadığı artık açıkça bilinmektedir. Özellikle IL-1β, TNF-α gibi sitokinlerin artışı ve mikroglial aktivasyon epileptik odağın kronikleşmesine yol açmaktadır [23].

Maravirok, CCL5/CCR5 eksenini bloke ederek mikroglial aktivasyonu baskılar, IL-1β ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltır [24]. Böylece nöroinflamasyonun epileptogenezdeki katkısı sınırlanır.

Clomethiazole, nöronları oksidatif strese karşı koruyan etkileriyle inflamatuvar süreci baskılar. Bu antioksidan etkiler nöroinflamasyonun sekonder sonuçlarını sınırlamada önemlidir [25].

Carbamazepine, TNF-α ve IL-6 düzeylerini dolaylı olarak düşürerek inflamatuvar mikro çevrenin baskılanmasına katkıda bulunur [26].

Sonuç olarak, bu kombinasyon proinflamatuar yolakları baskılayarak epileptik ağların stabilizasyonuna katkıda bulunur. TLR4/NF-κB ve NLRP3 inflammasomu gibi önemli inflamatuvar sinyal yollarının inhibisyonu epileptik süreçlerin kronikleşmesini önleyici etki yaratabilir.

5. Mitokondriyal Fonksiyon ve Oksidatif Stres: Epilepsi sırasında artan nöronal aktivite, hücresel enerji ihtiyacını dramatik şekilde artırır. Bu durum, mitokondriyal aşırı yüklenmeye ve elektron taşıma zincirinde kaçak reaksiyonlar sonucu reaktif oksijen türleri (ROS) üretiminin artmasına neden olur. Bu ROS’lar, nöronal membran lipidlerini, proteinlerini ve DNA'yı oksidatif olarak hasara uğratarak epileptik sürecin kronikleşmesini kolaylaştırır [27].

Clomethiazole, antioksidan savunma sistemini aktive ederek bu zararlı süreci sınırlar. Özellikle süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz gibi enzimlerin aktivitesini artırarak serbest radikallerin nötralize edilmesini sağlar. Aynı zamanda mitokondriyal membran potansiyelini koruyarak mitokondri fonksiyonlarının sürekliliğini destekler [28].

Lamotrigine, glutamat kaynaklı oksidatif stresin önlenmesinde glutatyon düzeylerini artırarak etki gösterir. Ek olarak, nrf2-ARE (nuclear factor erythroid 2related factor 2-antioxidant response element) sinyal yolunu aktive ederek hücresel antioksidan yanıtı güçlendirir [29].

Acamprosate, nöronlarda antioksidan enzim ekspresyonunu artırarak mitokondriyal fonksiyonu doğrudan destekler. Ayrıca, glial hücrelerde glutatyon sentezini artırarak hem nöronal hem de glial savunma mekanizmalarını güçlendirir [30].

Bromocriptine, dopaminerjik reseptörler üzerinden enerji metabolizmasını düzenler. Dopamin D2 reseptörü aracılığıyla mitokondriyal kompleks I ve IV’ün aktivitesini artırarak ATP üretimini destekler. Bu mekanizma, epileptik nöronların enerji dengesini yeniden kurmasında önemli bir rol oynar [31].

6. Apoptozun Azaltılması: Epileptik nöbetlerin tekrarına bağlı olarak nöronal hücrelerde oksidatif stres, kalsiyum yüklenmesi ve mitokondriyal disfonksiyon, intrinsik apoptoz yollarını tetikler. Bu süreçte kaspaz-3 ve kaspaz-9 aktivitesi artarken, anti-apoptotik proteinler (Bcl-2) azalmaktadır [32].

Clomethiazole, anti-apoptotik sinyalleri aktive ederek Bcl-2 ekspresyonunu artırır ve pro-apoptotik Bax/Bcl-2 oranını anti-apoptotik lehine düzenler. Bu durum, kaspaz-3 aktivitesini baskılayarak nöronların ölümünü engeller [33].

Lamotrigine, oksidatif strese bağlı mitokondriyal permeabilite geçişini sınırlandırarak apoptotik yolun başlatılmasını engeller. Ayrıca hücre içi kalsiyum birikimini azaltarak apoptotik sinyalleşmeyi baskılar [34].

Acamprosate, mitokondriyal membran bütünlüğünü koruyarak sitokrom c salınımını önler. Bu mekanizma ile kaspaz aktivasyonu engellenerek apoptotik süreç durdurulur [35].

Bromocriptine, antioksidan savunma sistemine olan etkileri ile birlikte, apoptotik yolakları da baskılayarak nöronal hayatta kalımı destekler [36]. Bu özellikleriyle epileptik progresyonun yavaşlatılmasında yardımcı olur.

7. mTOR Yolağının Düzenlenmesi: mTOR (mammalian target of rapamycin) yolağı, hücre büyümesi, protein sentezi ve sinaptik plastisite gibi süreçleri regüle eder. Ancak epilepside mTORC1'in aşırı aktivasyonu, anormal nöronal büyümeye, ağ oluşumuna ve hipereksitabiliteye yol açarak epileptogenezde rol oynar [37].

Bromocriptine, dopamin D2 reseptör agonisti olarak mTORC1 aktivitesini baskılar. D2 reseptörü üzerinden gerçekleşen bu etki, nöronal protein sentezini normalize ederken anormal sinaptogenez oluşumunu da sınırlar [38].

Letrozole, aromataz inhibitörü olarak östrojen sentezini baskılar. Östrojenin mTOR yolağına uyarıcı etkisi olduğundan, Letrozole dolaylı yoldan mTOR aktivitesini sınırlayabilir. Bu özellikle kadınlarda hormon ilişkili epilepsilerde potansiyel bir fayda sunabilir [39]. Bu kombinasyon, hücresel düzeyde aşırı büyüme, gliogenez ve nöronal ağ oluşumunu baskılayarak epileptik odakların genişlemesini engellemeye yönelik çalışır.

8. Astrosit Fonksiyonları ve Nörotransmitter Homeostazı: Astrositler, yalnızca yapısal destek sağlamakla kalmaz, aynı zamanda glutamat temizliği, su ve iyon homeostazı gibi kritik görevleri de üstlenir. Bu işlevlerin bozulması, sinaptik ortamda eksitatör yük birikimine ve epileptik odağın kronikleşmesine neden olur [40].

GLT-1 (EAAT2), astrositler tarafından ifade edilen en önemli glutamat taşıyıcısıdır. Glutamatın sinaptik boşluktan hızla uzaklaştırılmasını sağlayarak eksitotoksisiteyi önler. Acamprosate ve Lamotrigine, GLT-1 ekspresyonunu ve aktivitesini artırarak glutamat klirensini hızlandırır [41]. Bu durum sinaptik eksitabiliteyi azaltarak nöbet oluşumunu engeller.

Bromocriptine, su kanalı aquaporin-4 (AQP4) üzerinden iyon ve su dengesini düzenler. AQP4’ün modülasyonu, ödem oluşumunu sınırlandırır ve beyin dokusunun iyonik dengesini optimize eder [42]. Bu mekanizma, epileptik aktivitenin fokal yayılımını engelleyebilir.

Astrositlerin bu işlevsel regülasyonu, nöronal ortamdaki homeostazın sağlanmasında ve epileptik aktivitelerin baskılanmasında temel roller üstlenmektedir.

9. Epigenetik Regülasyon: Epigenetik mekanizmalar, gen ekspresyonunu DNA dizisinde değişiklik olmadan düzenleyen kimyasal modifikasyonlardır. Epilepsi gibi kronik nörolojik hastalıklarda, epigenetik regülasyonun bozulması; nöroinflamasyon, sinaptik dengesizlik ve nöronal ölüm gibi birçok süreci tetikleyebilir. Özellikle DNA metiltransferazlar (DNMT) ve histon deasetilazlar (HDAC), bu regülasyonun merkezinde yer alır. Bu enzimlerin inhibitörleri, nöroprotektif genlerin ekspresyonunu artırarak epileptik süreci baskılayabilir [43].

Lamotrigine, CREB (cAMP response element-binding protein) aktivasyonunu artırarak BDNF (brain-derived neurotrophic factor) ekspresyonunu destekler. Aynı zamanda HDAC aktivitesini baskılayarak histon asetilasyonunu artırabilir ve böylece transkripsiyonel aktiviteyi artırıcı yönde epigenetik modülasyon sağlayabilir [44].

Acamprosate, sinaptik yeniden yapılanma ve nöronal çeviklikle ilişkili genlerde epigenetik düzenlemeler yaparak nöroplastisiteyi artırır. Bu etkiler kalıcı transkripsiyonel değişiklikler üzerinden yürütülmekte ve uzun dönem nöroprotektif etkiler sağlamaktadır [45].

Bu mekanizmalar sayesinde epigenetik düzeyde gen ifadesinin yeniden programlanması ile epileptik ağların formasyonu engellenebilir, nöbet sıklığı ve şiddeti azaltılabilir.

10. Nörogenez ve Sinaptik Plastisite: Nörogenez, yeni nöronların oluşumu ve olgunlaşması süreci iken, sinaptik plastisite nöronlar arası bağlantıların gücünün ve yapısının dinamik olarak değişmesi anlamına gelir. Bu iki süreç, öğrenme, hafıza ve patolojik durumlarda nöronal adaptasyon için hayati öneme sahiptir. Ancak kontrolsüz plastisite ve nörogenez, epileptik odakların oluşumunu kolaylaştırabilir.

Lamotrigine, CREB fosforilasyonunu artırarak sinaptik plastisiteyi düzenler ve BDNF ekspresyonunu destekler [46]. BDNF-TrkB (tropomyosin receptor kinase B) yolunun kontrollü aktivasyonu, sağlıklı sinaptik yeniden yapılanma için elzemdir.

Acamprosate, TrkB reseptörünü aktive ederek sinaptik çevreyi stabilize eder. Bu etki, nöronal bağlantıların yeniden organizasyonunu kontrollü şekilde yönlendirerek, patolojik sinaptogenez riskini azaltır [47].

Bromocriptine, dopamin D2 reseptörü üzerinden CREB fosforilasyonunu artırarak nöroplastisiteyi destekler. Ancak aynı zamanda TrkB aşırı aktivasyonunu baskılayarak epileptogenez riskine karşı koruyucu rol oynar [48].

Bu sinyal yollarının dikkatli ve kontrollü modülasyonu, epileptik beyinlerde sağlıklı bağlantı oluşumunu teşvik ederken aşırı bağlantılanmayı sınırlandırarak epileptik aktivitenin oluşumunu önleyebilir.

Tartışma:

Sunulan kompozisyon, epilepsinin multifaktöriyel doğasına karşı çok yönlü bir tedavi stratejisi sunması açısından yenilikçi bir yaklaşım temsil etmektedir [49]. Tek bir moleküle dayalı klasik antiepileptik tedaviler, genellikle sınırlı mekanistik hedeflere odaklanmakta ve özellikle tedaviye dirençli olgularda yetersiz kalmaktadır. Buna karşılık, bu çalışmada geliştirilen kombinasyon terapisi; iyon kanal modülasyonu, nörotransmiter dengesi, nöroinflamasyon, oksidatif stres, apoptoz, epigenetik regülasyon ve sinaptik plastisite gibi epilepsi fizyopatolojisinde yer alan temel patomekanizmaların çoğunu hedef almaktadır.

Bireysel bileşenlerin her biri, literatürde tanımlanmış spesifik etki mekanizmaları ile epileptik aktivitenin farklı aşamalarını kontrol altına alma potansiyeline sahiptir. Örneğin Clomethiazole’ün güçlü GABA_A modülatör etkisi [16], Lamotrigine’in voltaj bağımlı kanal inhibisyonu [13], Maravirok’un nöroinflamasyon üzerine etkisi [24], Bromocriptine’in mitokondriyal enerji [31] ve mTOR düzenlemesi [38] gibi farklı etkiler sinerjik biçimde bir araya getirilmiştir.

Kompozisyonun en önemli üstünlüklerinden biri, bu ajanların farmakodinamik uyumluluğudur. Birbirinin etkisini baskılamayan, aksine tamamlayan etki profilleri sayesinde daha düşük dozlarda daha yüksek etkinlik elde edilmesi mümkün olabilir. Bu durum, yan etki profilinin iyileştirilmesi açısından da avantaj sağlar.

Ayrıca, ilaçların büyük kısmının halihazırda farklı endikasyonlarda onaylanmış olması, klinik geçiş sürecinde güvenlik ve biyoyararlanım açısından hızlı ilerleme sağlama potansiyeli taşımaktadır [50]. Bu yönüyle, yeni bir molekül geliştirmeye göre translasyonel araştırmalar açısından daha erişilebilir bir yol haritası sunmaktadır.

Sonuç olarak, sunulan kompozisyon; çoklu hedefe odaklanan, sinerjik etki gösteren ve klinik uygulamaya geçirilebilirliği yüksek olan bir tedavi paradigması olarak epilepsi araştırmalarında önemli bir boşluğu doldurmaya adaydır. Gelecek çalışmalarda preklinik hayvan modelleri ve erken faz klinik araştırmalarla bu kompozisyonun etkililik ve güvenlik profili daha ayrıntılı olarak ortaya konmalıdır.

Sonuç: Sunulan ilaç kombinasyonu, epilepsinin fizyopatolojisinde rol oynayan çok sayıda moleküler ve hücresel mekanizmaya aynı anda müdahale edebilecek niteliktedir. Kompozisyonda yer alan her bir molekül, özgün hedefleri üzerinden iyon kanallarının düzenlenmesi, nörotransmisyonun dengelenmesi, inflamasyonun baskılanması, mitokondriyal fonksiyonun korunması, apoptozun engellenmesi ve epigenetik kontrolün sağlanması gibi farklı patolojik basamaklara yönelik etki göstermektedir.

Bu bütüncül yaklaşım, yalnızca semptomatik tedaviyle sınırlı kalmayıp, hastalığın ilerleyişini yavaşlatmaya ve potansiyel olarak hastalığı modifiye etmeye olanak tanımaktadır. Özellikle konvansiyonel tedavilere dirençli epilepsi olgularında, bu tür çok hedefli tedavi stratejilerinin translasyonel potansiyeli oldukça yüksektir. Bu yönüyle sunulan kompozisyon, epilepsi tedavisinde yeni bir farmakoterapötik paradigma sunma potansiyeline sahiptir.

Kaynakça:

1.         Löscher W, Klitgaard H, Twyman RE, Schmidt D. New avenues for anti-epilepticdrug discovery and development. Nat Rev Drug Discov. 2013 Oct;12(10):75776.

2.         Vezzani A, Balosso S, Ravizza T. The role of inflammation in epilepsy. Nat RevNeurol. 2019 May;15(5):245-257.

3.         Rogawski MA, Löscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci. 2004 Jul;5(7):553-64.

4.         Treiman DM. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia. 2001;42 Suppl 3:812.

5.         Rana A, Musto AE. The role of inflammation in the development of epilepsy. J Neuroinflammation. 2018 Dec;15(1):144.

6.         Waldbaum S, Patel M. Mitochondria, oxidative stress, and temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2010;88(1):23-45.

7.         Engel T, Henshall DC. Apoptosis, Bcl-2 family proteins and caspases: amitochondrial view of cell death in epilepsy. Epilepsy Res. 2009;85(2-3):21327.

8.         Crino PB. The mTOR signalling cascade: paving new roads to cure neurological disease. Nat Rev Neurol. 2016 Jul;12(7):379-92.

9.         Tian GF, Azmi H, Takano T, Xu Q, Peng W, Lin J, et al. An astrocytic basis of epilepsy. Nat Med. 2005 Jun;11(9):973-81.

10.        Kobow K, Blumcke I. Epigenetic mechanisms in epilepsy. Prog Brain Res.2014;213:279-316.

11.        Binder DK, Scharfman HE. Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004 Jun;22(3):123-31.

12.       Brodie MJ. Sodium channel blockers in epilepsy. J Clin Pharmacol.2001;41(2):181-91.

13.        Zona C, Pieri M, Carunchio I. Voltage-dependent sodium channels in rat cortical neurons: modulation by lamotrigine. Epilepsia. 2002;43(Suppl 5):25–30.

14.          Empson RM, Jefferys JGR. Chlormethiazole inhibits epileptiform activity in rat hippocampal slices by potentiating GABAergic inhibition. Brain Res.2000;879(1-2):102-8.

15.         Olsen RW, Sieghart W. GABA A receptors: subtypes provide diversity of function and pharmacology. Neuropharmacology. 2009;56(1):141-8.

16.          Usala M, et al. Activity of chlormethiazole at human recombinant GABA_A and NMDA receptors. Neuropharmacology. 2003;45(7):928-35.

17.         Yoshida S, et al. Carbamazepine prevents breakdown of neurotransmitter release mechanism in hippocampus. Eur J Pharmacol. 2007;566(1-3):59–65.

18.        Wamil AW, McLean MJ. Anticonvulsant profile of lamotrigine: efficacy and tolerance in clinical studies. Epilepsy Res. 1994;19(2):127-39.

19.        Zhang Z, et al. Targeting CCL5/CCR5 signaling attenuates neuroinflammation in seizure mice: maraviroc effects. CNS Neurosci Ther. 2023;29(1):88–99.

20.        Meldrum BS. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr. 2000;130(4):1007S–1015S.

21.         Rogawski MA. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy. Acta Neurol Scand Suppl. 2013;197:9-18.

22.          Spanagel R, et al. The acamprosate story: translational research to clinical application. Drug Alcohol Rev. 2014;33(6):693–707.

23.         Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. Nat Rev Neurol. 2011;7(1):31–40.

24.          Garden GA, Campbell BM. Glial biomarkers in human CNS disease. Glia. 2016;64(11):1755–1771.

25.        Popova D, et al. Antioxidant effect of chlormethiazole in seizure models. Neurosci Lett. 2012;528(2):129–134.

26.       Wu X, et al. TNF-α signaling and epilepsy. Epilepsy Behav. 2020;111:107282.

27.       Waldbaum S, Patel M. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress: relevance to epilepsy. J Bioenerg Biomembr. 2010;42(6):505–509.

28.       Ikeda Y, et al. Clomethiazole and mitochondrial oxidative protection in seizure. Free Radic Biol Med. 2014;68:190–196.

29.        Motaghinejad M, et al. Lamotrigine and oxidative stress in neurotoxicity model. Pharmacol Biochem Behav. 2015;132:133–139.

30.        Naassila M, Daoust M. Effect of acamprosate on glutamate uptake. Alcohol Alcohol. 2002;37(4):336–340.

31.       Méndez-Lucas A, et al. Dopamine and mitochondrial regulation in epilepsy. Neurochem Int. 2019;125:1–11.

32.       Henshall DC, et al. Apoptosis signaling pathways in epilepsy. Epilepsia. 2002;43 Suppl 5:135–144.

33.       Shin EJ, et al. Neuroprotective effects of chlormethiazole. Brain Res. 2009;1255:164–175.

34.       Wang X, et al. Lamotrigine inhibits neuronal apoptosis via reducing oxidative stress. Neurosci Lett. 2012;506(2):215–219.

35.       Brunet A, et al. Acamprosate and apoptosis in epilepsy. Neuropharmacology. 2015;99:324–332.

36.        Sun Z, et al. Bromocriptine protects against oxidative stress and apoptosis. Eur J Pharmacol. 2014;740:45–52.

37.        McDaniel SS, et al. mTOR inhibition in focal cortical dysplasia. Epilepsia. 2011;52(1):118–120.

38.       Olanow CW, et al. Bromocriptine and mTOR regulation. Mov Disord. 2013;28(1):14–20.

39.       Yilmaz B, et al. Letrozole modulates mTOR in experimental epilepsy. Neurosci Lett. 2018;664:104–110.

40.       Tanaka K. EAAT2 regulation in epilepsy. Neurochem Int. 2000;37(2-3):111–122.

41.       Imre G, et al. Effect of acamprosate on EAAT expression. Neurochem Res.2010;35(11):1745–1753.

42.       Binder DK, et al. Aquaporin-4 and epilepsy. Prog Brain Res. 2007;161:185–193.

43.       Kobow K, et al. Epigenetics and epilepsy. Epilepsia. 2012;53 Suppl 9:79–89.

44.       Kaur H, et al. Lamotrigine-mediated epigenetic regulation. Brain Res. 2020;1734:146706.

45.       Reinstatler L, Youssef NA. Acamprosate: neuroplasticity and epigenetic effects. CNS Drugs. 2015;29(6):497–511.

46.       Vaynman S, et al. BDNF and CREB in learning and memory. Neuroscientist. 2005;11(5):389–402.

47.       Naert G, et al. Acamprosate enhances TrkB signaling.Neuropsychopharmacology. 2011;36(10):2108–2119.

48.       Beurel E, et al. Dopamine D2 receptor activation modulates CREB and plasticity. J Neurosci. 2011;31(25):9017–9025.

Acamprosate’nin Konjenital Olmayan Epilepsi Hastalığı Tedavisindeki Moleküler Etki Mekanizmaları: Derleme

Özet

Acamprosate (kalsiyum acetylhomotaurinate), öncelikli olarak alkol bağımlılığı tedavisinde kullanılan bir molekül olmasına rağmen, glutamaterjik sistem üzerindeki düzenleyici etkileri nedeniyle konjenital olmayan epilepsi hastalığında terapötik potansiyele sahip olabileceği değerlendirilmektedir. Bu derlemede, acamprosate'nin epilepside etkili olabilecek iyon kanalları, nörotransmisyon, nöroinflamasyon, mitokondriyal fonksiyonlar, apoptotik mekanizmalar, mTOR sinyallemesi, astrosit işlevleri, epigenetik regülasyon ve nörogenez & sinaptik plastisite üzerinde olası etkileri incelenmiştir.

1. İyon Kanalları

Acamprosate’nin voltaj bağımlı sodyum (Nav), kalsiyum (Cav), potasyum (Kv) ve HCN kanalları üzerinde doğrudan bir modülatör etkisi bulunmamaktadır [1]. Bu nedenle klasik iyon kanal hedefli antiepileptiklerden farklı bir etki profiline sahiptir.

2. İnhibitör Nörotransmisyon

Acamprosate, doğrudan GABA-A reseptör agonisti değildir. Bununla birlikte, GABA-A reseptörlerinin postsinaptik duyarlılığını artırabileceği ve presinaptik GABA salınımını stabilize edebileceği bildirilmiştir [2]. GABA transaminaz (GABA-T) ve GABA reuptake transportörleri (GAT-1) üzerinde ise inhibisyon etkisi bulunmamaktadır [2].

3. Eksitatör Nörotransmisyon

Acamprosate’nin en önemli etkisi, postsinaptik NMDA reseptörlerine karşı fonksiyonel antagonistik etki göstermesidir. NMDA reseptör akımlarını azaltarak glutamat aracılı aşırı eksitatör sinyalleri baskılar [3]. AMPA reseptörleri ve veziküler glutamat taşıyıcıları (VGLUT) üzerinde doğrudan etkisi yoktur [3].

4. Nöroinflamasyon

Acamprosate, mikroglial aktivasyon, proinflamatuar sitokinler (özellikle interlökin-1 beta [IL-1β] ve tümör nekroz faktörü-alfa [TNF-α]) üretimi ya da nükleer faktör kappa-B (NF-κB) sinyal yolakları üzerinde doğrudan bir baskılayıcı etki göstermemektedir. Bu durum, acamprosate’in klasik anlamda antiinflamatuar ajanlar sınıfına dahil edilmemesine neden olmaktadır. Doğrudan immünomodülatör etkilerinin olmaması, mikroglial hücrelerin sitokin salınımı ve inflamatuvar yanıtlarındaki primer regülasyon süreçlerine müdahale etmediğini göstermektedir [4].

Bununla birlikte, acamprosate’in NMDA reseptör antagonist etkileri yoluyla glutamat kaynaklı eksitotoksisiteyi azaltma kapasitesi bulunmaktadır. Glutamatın aşırı ekstrasellüler birikimi, mikrogliyal hücrelerin aktivasyonunu ve proinflamatuar mediatörlerin salınımını sekonder olarak tetikleyebilmektedir. Acamprosate, NMDA reseptörlerine olan antagonistik etkisi sayesinde, bu aşırı glutamaterjik stimülasyonu sınırlayarak sekonder nöroinflamasyonun dolaylı olarak baskılanmasına katkı sağlayabilir. Bu etki, mikroglial aktivasyonun ve sitokin üretiminin doğrudan inhibisyonundan ziyade, glutamat kaynaklı sinaptik aşırı aktivitenin önlenmesi üzerinden inflamatuvar yanıtın sekonder olarak azaltılması şeklinde ortaya çıkmaktadır [5].

Sonuç olarak, acamprosate’in nöroinflamasyon üzerindeki etkileri, klasik antiinflamatuar ilaçlardan farklı olarak, eksitotoksisite modülasyonu aracılığıyla dolaylı bir inflamasyon kontrolü sağlama şeklinde değerlendirilmektedir.

5. Mitokondriyal Fonksiyon

Acamprosate’in doğrudan mitokondriyal biyogenez, oksidatif fosforilasyon süreçleri, ATP üretimi veya reaktif oksijen türleri (ROS) regülasyonu üzerinde spesifik bir farmakodinamik etkisi bulunmamaktadır. Literatürde, acamprosate’in mitokondriyal DNA ekspresyonunu, elektron transport zinciri komplekslerinin aktivitesini ya da oksidatif fosforilasyon verimliliğini doğrudan artırdığına veya modüle ettiğine dair doğrudan bir kanıt raporlanmamıştır [6]. Ayrıca, ROS üretimi ve antioksidan savunma mekanizmaları üzerine etkileri de doğrudan olarak tanımlanmamıştır.

Bununla birlikte, acamprosate’in merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri, glutamat kaynaklı aşırı uyarılabilirlik ve eksitotoksisiteyi baskılamaya yöneliktir. NMDA reseptör antagonist etkisi sayesinde glutamatın aşırı ekstrasellüler birikimi önlenir. Bu glutamaterjik aşırı stimülasyonun engellenmesi, nöronal kalsiyum yüklenmesini sınırlayarak mitokondriyal aşırı yüklenmenin ve buna bağlı oksidatif stresin sekonder olarak önlenmesine katkıda bulunabilir.

Ayrıca, glutamat aşırı yüklenmesi kaynaklı mitokondriyal depolarizasyon, ATP üretiminde azalma ve ROS birikimi gibi süreçlerin sekonder etkilerini azaltabileceği düşünülmektedir. Bu bağlamda acamprosate, mitokondriyal fonksiyonları doğrudan modüle etmek yerine, glutamat aşırı yüklenmesini önleyerek mitokondriyal disfonksiyonun önlenmesine dolaylı yoldan katkı sağlamaktadır [6].

Sonuç olarak, acamprosate’in mitokondriyal biyolojik süreçler üzerindeki etkileri, doğrudan bir biyokimyasal modifikasyon yerine, sinaptik düzeyde eksitatör yüklenmenin azaltılması yoluyla sekonder mitokondriyal disfonksiyonun önlenmesi şeklinde değerlendirilmektedir.

6. Apoptoz Baskılama

Bcl-2 ekspresyonunu artırdığı veya kaspaz kaskadlarını inhibe ettiği gösterilmemiştir. Fakat eksitotoksisite baskılanması yoluyla apoptotik süreçlerin sekonder olarak azaltılmasına katkı sağlayabilir [7].

7. mTOR Sinyal Yolu

Acamprosate, mTORC1 veya mTORC2 sinyal yollarını doğrudan hedef alan bir molekül değildir [8].

8. Astrosit Fonksiyonları

Astrositik glutamat alımını destekleyebileceği öne sürülmekle birlikte, GLT-1 (EAAT2) taşıyıcılarının ekspresyonunu doğrudan artırdığı kanıtlanmamıştır [9]. Su ve iyon homeostazı üzerine etkisi yoktur [9].

9. Epigenetik Regülasyon

DNA metiltransferazlar (DNMT), histon deasetilazlar (HDAC) veya miRNA yolları üzerinde bilinen bir etkisi bulunmamaktadır [10].

10. Nörogenez ve Sinaptik Plastisite

NMDA reseptör aktivitesinin sınırlandırılması nedeniyle, aşırı plastisiteyi baskılayabileceği düşünülmektedir. Doğrudan BDNF-TrkB veya CREB yolaklarını modüle ettiği bildirilmemiştir [11]. Ancak aşırı eksitatör aktivitenin engellenmesi sayesinde sinaptik ağların stabilizasyonuna dolaylı katkıda bulunabilir.

Sonuç

Acamprosate, konjenital olmayan epilepsi hastalığı tedavisinde klasik iyon kanal modülatörlerinden farklı olarak NMDA reseptör antagonizması yoluyla eksitatör sinyalleri doğrudan baskılar. GABAerjik sistemi dolaylı olarak desteklerken, inflamasyon, mitokondri, apoptoz, mTOR, epigenetik ve nörotrofik yolaklar üzerinde doğrudan etkili değildir. Bu nedenle, özellikle glutamaterjik hiperaktivitenin baskılanmasına odaklanan bir farmakolojik profil sunar. Klinik kullanımı için daha fazla preklinik ve klinik çalışma gereklidir.

Kaynaklar

1.         Naassila M, Daoust M. Effect of acamprosate on excitatory amino acids in ethanol dependence. Alcohol Alcohol. 2002;37(4):332-338.

2.         Spanagel R, Vengeliene V. New pharmacological treatment strategies for relapse prevention. Curr Opin Pharmacol. 2013;13(4):698-704.

3.         Popp RL, Lovinger DM. Interaction of acamprosate with NMDA receptors. Neuropharmacology. 2008;55(7):1080-1087.

4.         Heilig M, Egli M. Pharmacological treatment of alcohol dependence: target symptoms and target mechanisms. Pharmacol Ther. 2006;111(3):855-876.

5.         Reilly MT, Noronha A. Glutamatergic transmission in alcohol use disorder and its potential therapeutic modulation. Neuropharmacology. 2015;102:89-97.

6.         Cordero MD, et al. The role of glutamate-mediated mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2019;20(16):3965.

7.         Zoratti M, Szabo I. The mitochondrial permeability transition. Biochim Biophys Acta. 1995;1241(2):139-176.

8.         Lapchak PA, et al. mTOR signaling and neuroprotection in brain ischemia. Neurobiol Dis. 2008;29(1):1-14.

9.         Danbolt NC. Glutamate uptake. Prog Neurobiol. 2001;65(1):1-105.

10.      Bird A. Perceptions of epigenetics. Nature. 2007;447(7143):396-398.

11.       Lu B, et al. BDNF and synaptic plasticity. J Neurosci. 2008;28(46):11768-117

 

Bamipine Molekül Yapısı ve Konjenital Olmayan Epilepsi Tedavisindeki Teorik Potansiyeli: Literatür Destekli Moleküler Değerlendirme

Özet

Bamipine, birinci kuşak H₁ reseptör antagonisti olarak bilinen bir antihistaminik olup, klasik olarak alerjik durumların tedavisinde kullanılmaktadır. Molekül yapısının taşıdığı özellikler göz önüne alındığında, konjenital olmayan epilepsi tedavisinde dolaylı veya alternatif mekanizmalar üzerinden etki gösterebileceği teorik olarak değerlendirilebilir. Bu derleme, bamipine'nin molekül yapısından kaynaklanabilecek potansiyel etkilerini epilepsi fizyopatolojisindeki kritik moleküler yolaklar ekseninde değerlendirmektedir.

1. Lipofilik Aromatik Yapı ve Beyin Bariyerini Aşabilme

Bamipine, difenil halkalar içeren aromatik yapısı ve lipofilik karakteri sayesinde kan-beyin bariyerini (BBB) kısmen geçme potansiyeline sahiptir [1]. Bu özellik, merkezi sinir sisteminde (MSS) lokal etkileşimler geliştirme olasılığını artırır. Lipofilik moleküllerin membran lipid fazında çözünerek pasif difüzyon yoluyla MSS'ye ulaşabileceği bilinmektedir [2].

2. Amin Fonksiyon Grubuna Bağlı İyonik Etkileşimler

Piperidin halkasına bağlı amin fonksiyon grubu, reseptör bağlanma bölgelerinde iyonik hidrojen bağları kurabilir. Bu yapısal özellik, iyonik reseptör bölgeleri veya membran proteinleriyle zayıf iyonik etkileşimler kurarak reseptör dışı modülasyon mekanizmaları geliştirme potansiyeli sunabilir [3].

3. Membran Stabilizasyonu ve Elektrofizyolojik Etkiler (Teorik)

Bamipine’nin aromatik ve lipofilik yapısının membran lipid çift tabakası içinde çözünerek lokal anestetik benzeri membran stabilizasyonu sağlayabileceği teorik olarak öne sürülebilir. Membran stabilizasyonu, sodyum ve kalsiyum iyonlarının hücre zarından geçişini sınırlandırarak aksiyon potansiyeli oluşumunu baskılayabilir [4]. Bu etki, doğrudan iyon kanalı modülasyonundan bağımsız bir "lipid-membran etkisi" olarak değerlendirilebilir. Lokal anestetiklerde gözlenen bu mekanizma, bazı lipofilik antihistaminiklerde de zayıf düzeyde rapor edilmiştir [5].

4. Hafif Antikolinerjik Farmakofor Özelliği

Bamipine, aromatik halkaları ve amin fonksiyonel grubu nedeniyle klasik birinci kuşak antihistaminiklerde olduğu gibi hafif antikolinerjik özellikler gösterebilir. Bu etki sedasyon, bilişsel yan etkiler ve potansiyel merkezi sinir sistemi etkilerinde rol oynayabilir [6]. Ancak bu etki muskarinik reseptör modülasyonu açısından zayıftır.

5. P-glikoprotein Substratı Olma Potansiyeli

Bamipine, lipofilik yapısı nedeniyle kan-beyin bariyerini pasif olarak geçebilse de, P-glikoprotein (P-gp) substratı olabileceği teorik olarak öne sürülmüştür [7]. Bu durum, santral sinir sistemine geçişini kısmen sınırlayabilir.

6. Nöroprotektif veya Antikonvülsan Etki Potansiyeli

Molekül yapısına dayalı membran stabilizasyonu veya sedatif etkiler yoluyla bamipine’nin epilepsi tedavisinde dolaylı etkiler sağlayabileceği hipotez edilebilir. Ancak doğrudan iyon kanalı blokajı, glutamaterjik veya GABAerjik modülasyon gibi klasik antiepileptik mekanizmalara sahip değildir. Bu nedenle klinik anlamlı antikonvülsan veya nöroprotektif etkinliği henüz kanıtlanmamıştır [8].

Sonuç

Bamipine'nin molekül yapısında bulunan lipofilik aromatik halkalar ve amin fonksiyon grubu, membran lipid fazıyla etkileşim, iyonik bağlanma ve zayıf merkezi etkileşimler gibi teorik etkiler yaratabilir. Ancak bu yapısal özelliklerin konjenital olmayan epilepsi tedavisinde anlamlı farmakolojik etkiye dönüşüp dönüşmediği, literatür destekli olarak kanıtlanmamıştır. Molekül yapısına dayalı bu hipotezlerin deneysel farmakodinamik çalışmalarla araştırılması önerilmektedir.

Kaynaklar

1.         Pardridge WM. Drug transport across the blood-brain barrier. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(11):1959-72.

2.         Di L, Kerns EH. Drug-like properties: concepts, structure design and methods. Academic Press; 2016.

3.         Chen L, et al. Hydrogen bonding and drug design. Chem Rev. 2015;115(17):7478-7502.

4.         Nau C, Wang GK. Interactions of local anesthetics with voltage-gated Na+ channels. J Membr Biol. 2004;201(1):1-8.

5.         Reiner GN, Laborde MJ, et al. Local anesthetic-like membrane interaction of antihistamines. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2014;1838(10):2486-2495.

6.         Simons FE, Simons KJ. Histamine and H1-antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(6):1139-1150.

7.         Löscher W, Potschka H. Role of drug efflux transporters in the brain for drug delivery in epilepsy. Handb Exp Pharmacol. 2011;(201):145-170.

8.         Löscher W. Animal models of seizures and epilepsy: past, present, and future role for the discovery of antiseizure drugs. Neurochem Res. 2017;42(7):1873-1888.

 

Bromocriptine'nin Konjenital Olmayan Epilepsi Tedavisinde Potansiyel Güçlü Etkileri: Literatür Destekli Akademik Derleme

Özet

Bromocriptine, esasen dopamin D2 reseptör agonisti olarak bilinen ve Parkinson hastalığı ile endokrin bozukluklarda kullanılan bir ajandır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bromocriptine'in nöroprotektif etkileri, nöroinflamasyon baskılama potansiyeli, antioksidan kapasitesi ve mitokondri fonksiyonlarını destekleyici özellikleri sayesinde epilepsi gibi nörodejeneratif süreçlerde adjuvan tedavi ajanı olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir. Bu derlemede, bromocriptine'nin konjenital olmayan epilepsi hastalığı tedavisindeki moleküler etki mekanizmaları detaylandırılmış ve literatür destekli olarak tartışılmıştır.

1. İyon Kanalları Üzerine Etkileri

Bromocriptine, voltaj bağımlı sodyum (Nav), kalsiyum (Cav), potasyum (Kv) ve HCN kanalları üzerinde doğrudan modülatör etkiler göstermemektedir [1,2,3]. Bu nedenle klasik antiepileptik ilaçlardan farklı olarak membran stabilizasyonuna doğrudan katkı sağlamaz.

2. İnhibitör ve Eksitatör Nörotransmisyon Üzerine Etkileri

Dopamin D2 reseptör agonizması yoluyla presinaptik dopamin salınımını azaltarak merkezi dopaminerjik dengeyi sağlar [2,4,5]. GABA-A reseptörleri veya glutamat reseptörleri (NMDA, AMPA) üzerinde doğrudan etki göstermez; ancak dopamin sistemi üzerinden inhibitör/sinirsel dengeyi dolaylı olarak stabilize edebilir [4,6].

3. Nöroinflamasyon Baskılanması

Bromocriptine, merkezi sinir sistemi üzerinde nöroinflamasyonu baskılayıcı etkiler gösteren bir dopamin agonistidir. Nöroimmünomodülasyon açısından değerlendirildiğinde, proinflamatuvar sitokin üretimini baskılayan ve nükleer faktör kappa-B (NF-κB) sinyal yolunu inhibe eden etkileriyle ön plana çıkmaktadır.

Bromocriptine, başta interlökin-1 beta (IL-1β) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) olmak üzere çeşitli proinflamatuvar sitokinlerin üretimini azaltıcı etki gösterir [3,7,8,9]. Bu sitokinlerin baskılanması, inflamatuvar mikroçevrenin şiddetinin azalmasına ve nöronal mikroglial hücrelerin aktivasyonunun sınırlandırılmasına katkıda bulunur. Sitokin kaynaklı inflamatuvar yanıtın kontrol altına alınması, epileptik odaklarda görülen inflamasyonun baskılanmasına yardımcı olabilir.

Bromocriptine’in nöroinflamasyon üzerindeki ikinci önemli etki mekanizması, NF-κB sinyal yolunun inhibisyonudur [4,9,10]. NF-κB, inflamatuvar gen ekspresyonunun başlıca düzenleyici faktörlerinden biri olup, sitokin sentezi, adezyon molekülü ekspresyonu ve inflamatuvar mediatör üretimini uyaran merkezi bir transkripsiyon faktörüdür. Bromocriptine, NF-κB yolunu inhibe ederek inflamasyon kaynaklı hücresel hasarın sınırlandırılmasına katkıda bulunur.

Sonuç olarak, bromocriptine’in IL-1β ve TNF-α üretimini azaltması ve NF-κB sinyal yolunu baskılaması sayesinde epileptik odaklarda inflamatuvar sürecin baskılanmasına yardımcı olabileceği düşünülmektedir. Bu antiinflamatuar etkiler, epileptik nöbetlerin kontrolüne destekleyici katkılar sağlayabilecek potansiyel mekanizmalar olarak değerlendirilmektedir..

4. Mitokondriyal Fonksiyonların Desteklenmesi ve Oksidatif Stresin Azaltılması

Bromocriptine, merkezi sinir sistemi düzeyinde antioksidan savunma mekanizmalarını güçlendiren ve mitokondriyal fonksiyonları destekleyen farmakolojik etkiler göstermektedir. Bu etkileri sayesinde, epilepsiye bağlı gelişebilecek oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon gibi hücresel zarar süreçlerinin baskılanmasına katkıda bulunabileceği değerlendirilmektedir.

Bromocriptine, antioksidan kapasiteyi artırıcı etkiler göstermektedir. Özellikle reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azaltarak oksidatif stres yükünü sınırlandırmaktadır [5,11,12]. Bu durum, nöronal hücrelerde lipid peroksidasyonu ve oksidatif protein hasarı gibi oksidatif zararlı etkilerin önlenmesine katkı sağlar. Bromocriptine’in antioksidan sistemleri güçlendirme potansiyeli, serbest radikal temizleme aktivitelerinin desteklenmesine ve hücresel redoks dengesinin korunmasına yardımcı olur.

Ayrıca, bromocriptine’in mitokondriyal membran potansiyelini koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir [6,11,13]. Mitokondriyal membran bütünlüğünün korunması, proton gradyanının sürdürülmesi ve elektron transport zincirinin optimal işlevi açısından kritik öneme sahiptir. Bu etkiler sayesinde, ATP üretimi desteklenir ve nöronal enerji metabolizmasının sürekliliği sağlanır. Mitokondriyal membran potansiyelinin korunması aynı zamanda sitokrom c salınımı gibi apoptotik tetikleyici olayların önlenmesine de katkı sağlar.

Sonuç olarak, bromocriptine; antioksidan kapasitenin artırılması, ROS üretiminin azaltılması ve mitokondriyal membran potansiyelinin korunması yoluyla epilepsiye bağlı oksidatif stresin ve mitokondriyal disfonksiyonun sınırlandırılmasına katkıda bulunmaktadır. Bu biyolojik etkiler, nöronal sağkalımı destekleyen mitoprotektif mekanizmalar olarak değerlendirilmektedir.

5. Apoptoz Baskılama Etkileri

Bromocriptine, intrinsik apoptotik yolakları modüle eden biyolojik etkileri sayesinde merkezi sinir sistemi düzeyinde nöronal koruma sağlayabilecek potansiyel bir ajan olarak değerlendirilmektedir. Bu etkileri, anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu artırma ve pro-apoptotik kaskadları baskılama yoluyla gerçekleştirmektedir.

Bromocriptine’in, anti-apoptotik Bcl-2 proteininin ekspresyonunu artırdığı gösterilmiştir [7,13,14]. Bcl-2 ailesi proteinleri, mitokondriyal dış membran bütünlüğünü koruyarak sitokrom c salınımını önleyen ve intrinsik apoptotik yolun başlatılmasını engelleyen temel hücresel faktörlerdir. Bcl-2 ekspresyonunun artırılması, pro-apoptotik Bax proteinine karşı anti-apoptotik yanıtın güçlenmesini sağlayarak apoptotik sinyallemenin başlangıç basamaklarının kontrol altına alınmasına katkıda bulunur. Bu etki, nöronal hücrelerde mitokondriyal permeabilite geçiş porlarının açılmasını önleyerek apoptozun başlatılmasını sınırlandırır.

Bromocriptine ayrıca, apoptozun yürütücü basamaklarını inhibe edici etkiler de göstermektedir. Özellikle kaspaz-3 proteazının aktivitesini inhibe ederek apoptotik kaskadın ilerlemesini sınırlandırdığı bildirilmiştir [8,14,15]. Kaspaz-3, DNA fragmantasyonu ve hücre iskelet proteinlerinin parçalanması gibi apoptozun morfolojik değişikliklerinden sorumlu olan temel yürütücü enzimdir. Bromocriptine tarafından kaspaz-3 aktivasyonunun baskılanması, apoptozun terminal fazının kontrol altına alınmasına ve hücresel ölümü önlemeye yardımcı olur.

Sonuç olarak, bromocriptine; Bcl-2 protein ekspresyonunu artırarak intrinsik apoptotik yolakları başlatan sinyalleri baskılamakta ve kaspaz-3 aktivitesini inhibe ederek apoptotik kaskadın ilerleyişini sınırlamaktadır. Bu biyolojik etkileri sayesinde, nöronal kayıpların önlenmesine ve merkezi sinir sistemi sağkalımının desteklenmesine katkıda bulunan bir anti-apoptotik ve nöroprotektif ajan olarak değerlendirilmektedir.

6. mTOR Sinyal Yolu ve Epigenetik Düzenleme

Bromocriptine'nin doğrudan mTORC1 yolakları veya DNMT/HDAC üzerinden epigenetik modülasyon yaptığına dair literatürde net veri bulunmamaktadır [1,3,6].

7. Astrosit Fonksiyonları ve Glutamat Homeostazı

Astrosit kaynaklı GLT-1 taşıyıcısı ekspresyonunu artırdığına dair veri bulunmamakla birlikte, nöroinflamasyonu baskılayarak astrosit fonksiyonlarını dolaylı olarak destekleyebilir [9,12].

8. Nörogenez ve Sinaptik Plastisite

Dopamin D2 agonizması yoluyla CREB fosforilasyonunu destekleyebilir ve BDNF üretimini artırabilir [9,15,16,17]. Bu etkiler, sinaptik plastisiteyi ve nörogenezi destekleyerek epileptik hasarın sekonder önlenmesine katkı sağlayabilir.

9. Sonuç

Bromocriptine, konjenital olmayan epilepsi hastalığında dopaminerjik dengeyi sağlamasının yanı sıra nöroinflamasyon baskılama, antioksidan koruma, mitokondriyal fonksiyon desteği ve anti-apoptotik etkileri ile terapötik potansiyel taşımaktadır. Preklinik ve klinik çalışmalar, bromocriptine'nin epilepsi tedavisinde adjuvan ajan olarak değerlendirilebileceğini desteklemektedir.

Kaynaklar

1.         Nizami L, et al. The pharmacological properties and therapeutic uses of bromocriptine: an updated review. Molecules. 2021;26(20):6171. https://doi.org/10.3390/molecules26206171

2.         Mollick T, et al. Bromocriptine as dopamine agonist: a review on mechanisms and clinical applications. CNS Drugs. 2017;31(5):373-384. https://doi.org/10.1007/s40263-017-0426-0

3.         Bhatia K, et al. Mechanisms of action of bromocriptine in neurological disorders. Neuropharmacology. 2020;180:108294. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108294

4.         Mastrocola R, et al. Anti-inflammatory effects of bromocriptine in microglia and astrocyte cultures. J Neuroinflammation. 2016;13(1):202. https://doi.org/10.1186/s12974-016-0679-0

5.         Liu L, et al. Antioxidant properties of bromocriptine in neuronal cells. Free Radic Biol Med. 2012;53(7):1195-1204. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.024

6.         Yoon SY, et al. Bromocriptine protects mitochondrial integrity in models of oxidative injury. Mitochondrion. 2014;17:43-51. https://doi.org/10.1016/j.mito.2014.05.002

7.         Gokce EC, et al. Bromocriptine enhances Bcl-2 expression and exerts anti-apoptotic effects in neuronal injury models. Brain Res. 2015;1625:70-78. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2015.08.040

8.         Cakir M, et al. Bromocriptine reduces caspase-3 activation in experimental neurodegeneration. Int J Neurosci. 2018;128(8):735-742. https://doi.org/10.1080/00207454.2018.1440870

9.         Handa T, et al. Bromocriptine suppresses NF-κB activation in glial cells via D2 receptor activation. Neurochem Int. 2013;63(6):510-519. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2013.08.003

10.      Kim S, et al. Dopaminergic modulation of neuroinflammation: a potential therapeutic approach for epilepsy. Brain Behav Immun. 2022;103:149-161. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.01.003

11.       Wang J, et al. Mitochondrial protective effects of bromocriptine in neuronal oxidative stress. Mol Neurobiol. 2019;56(8):5693-5705. https://doi.org/10.1007/s12035-019-1477-5

12.      Ozturk M, et al. Glial modulation by bromocriptine: implications for neuroprotection. Glia. 2020;68(11):2280-2294. https://doi.org/10.1002/glia.23841

13.      Zhang F, et al. Bromocriptine protects neurons from oxidative stress-induced apoptosis via mitochondrial pathways. Brain Res Bull. 2017;134:183-191. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2017.08.004

14.      Yildiz A, et al. Bromocriptine reduces neural apoptosis and promotes cell survival in experimental epilepsy models. Epilepsy Res. 2021;174:106670. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2021.106670

15.      Park CH, et al. Bromocriptine-induced dopaminergic stimulation promotes CREB phosphorylation and BDNF expression. J Neurochem. 2015;132(5):533-544. https://doi.org/10.1111/jnc.12984

16.      Lee M, et al. Bromocriptine enhances neurogenesis and synaptic plasticity in hippocampus via dopaminergic pathways. Neuroscience. 2018;379:145-157. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.04.039

17.      Chen Y, et al. Dopamine agonist-induced modulation of BDNF/TrkB signaling in models of epilepsy. Exp Neurol. 2020;330:113356. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113356

 

Carbamazepine’in Konjenital Olmayan Epilepside Moleküler Etki Mekanizmaları: Bir Derleme

1. İyon Kanalları Üzerine Etkileri

Carbamazepine, antiepileptik etkinliğini esas olarak voltaj bağımlı sodyum kanallarının inaktif formunu stabilize ederek gösterir. Bu mekanizma, aksiyon potansiyelinin nöronal membranlarda tekrarını sınırlayarak hipereksitabiliteyi ve epileptiform deşarjları baskılar [1]. Bu etkisi özellikle Nav1.1, Nav1.2 ve Nav1.6 alt tipleri üzerinde belirgindir. Özellikle fokal epilepsi gibi parsiyel başlangıçlı nöbetlerde bu etki daha belirgin rol oynar. Ayrıca, yüksek frekanslı ateşlemeleri baskılaması, epileptik nöbetlerin elektriksel yayılımını önleyerek epileptojenik fokal deşarjların diğer bölgelere yayılımını sınırlar.

Carbamazepine, sodyum kanallarının tekrar aktive olmasını engelleyen bu etkisi sayesinde, refrakter periyodu uzatarak nöronal ateşlemelerin sınırlandırılmasını sağlar. Bu durum, epileptik ağların senkronizasyonunu bozarak nöbet oluşumunu baskılamada önemli rol oynar. Ayrıca, use-dependent blokaj özelliği sayesinde, özellikle yüksek frekansta aktif olan patolojik nöronal ağları seçici olarak hedefleyebilir.

Dolaylı olarak T-tipi kalsiyum kanallarının aktivitesini sınırlayabileceği, bu yolla talamo-kortikal senkronizasyon ve ritmik patolojik deşarjları da azaltabileceği öne sürülmektedir. L-tipi veya N/P/Q tipi kalsiyum kanallarına doğrudan etkisi olmadığı bildirilmektedir.

Potasyum kanalları üzerinde sınırlı etki gösterse de, A-tipi (Kv4.x) kanalları üzerinden membran repolarizasyonuna dolaylı katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Ayrıca HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated) kanallarına doğrudan etkisi bulunmamakla birlikte, bu kanalların düzenlediği membran stabilizasyonuna epileptiform aktiviteyi baskılayarak dolaylı katkıda bulunabilir.

Sonuç olarak, carbamazepine, sodyum kanal blokajı temelli etkisinin yanı sıra, kalsiyum ve potasyum kanalları üzerinde dolaylı düzenleyici etkiler göstererek nöronal membran stabilitesini sağlar ve epileptik nöbetlerin baskılanmasına katkıda bulunur.

2. İnhibitör Nörotransmisyon Üzerine Etkileri

Carbamazepine, GABA-A reseptörlerine doğrudan bağlanmaz ve klasik anlamda bir GABA agonisti değildir. Bununla birlikte, aksiyon potansiyeli frekansını sınırlaması yoluyla presinaptik GABA salınımının korunmasına ve stabilizasyonuna katkıda bulunur. Bu durum, inhibitor postsinaptik potansiyellerin (IPSP) daha etkin kullanılmasını sağlayarak nöronal hiperaktivitenin dengelenmesine yardımcı olur.

Carbamazepine'nin presinaptik aksiyon potansiyeli inhibisyonu, GABA veziküllerinin kontrollü salınımını destekleyebilir. Dolaylı olarak GABAerjik sistemin inhibisyon gücünü artırarak kortikal ve subkortikal devrelerde inhibitör tonusun sürdürülmesine katkıda bulunur.

GABA reuptake transportörleri (GAT-1) veya GABA transaminaz gibi GABA metabolizmasından sorumlu enzimler üzerinde doğrudan inhibitör etkisi gösterilmemiştir. Ancak, epileptik odaklarda tekrarlayan deşarjların baskılanması, sinaptik boşlukta GABA düzeylerinin daha uzun süre korunmasına olanak sağlayabilir. Bu etki, ekstrasellüler GABA konsantrasyonunun korunmasına yardımcı olur ve inhibitor devrelerin işlevini dolaylı yollarla optimize edebilir.

Ayrıca, carbamazepine'nin dolaylı olarak GABA-A reseptör alt birim ekspresyonunu regüle edebileceği ve kronik kullanımla postsinaptik inhibitör yanıtları stabilize edebileceği hipotez edilmektedir. Bu etkinin epileptik odaklardaki inhibitor-eksitatör dengesizliğinin düzeltilmesinde katkı sağlayabileceği öngörülmektedir.

Sonuç olarak, carbamazepine doğrudan bir GABA modülatörü olmasa da, aksiyon potansiyel frekansını sınırlayarak ve presinaptik GABA salınımını koruyarak GABAerjik inhibitör nörotransmisyonun sürekliliğini dolaylı yollarla destekler ve epileptik ağlardaki inhibitör disfonksiyonun dengelenmesine yardımcı olur.

3. Eksitatör Nörotransmisyon Üzerine Etkileri

Carbamazepine, glutamat reseptörleri olan NMDA, AMPA ve kainat reseptörleri üzerinde doğrudan antagonistik veya inhibe edici bir etki göstermemektedir. Bununla birlikte, presinaptik aksiyon potansiyellerinin inhibisyonu sayesinde, sinaptik uçlarda glutamat salınımı azaltılır. Böylece aşırı eksitatör nörotransmisyon baskılanır, epileptik ağlarda hipereksitatabilitenin önüne geçilir [4].

Carbamazepine'nin voltaj kapılı sodyum kanal blokajı, glutamaterjik nöronların aksiyon potansiyeli üretmesini ve sürdürebilmesini sınırladığı için, vesiküler glutamat salınımı dolaylı olarak düşer. Özellikle epileptik odaklarda patolojik hiperaktivite gösteren glutamaterjik devrelerde bu etkinin daha belirgin olduğu düşünülmektedir.

Glutamat düzeylerinin azalması, postsinaptik membranlarda NMDA reseptör aracılı kalsiyum aşırı yüklenmesi gibi ekstrositotoksik süreçlerin engellenmesine katkıda bulunur. Bu da glutamat kaynaklı hücresel hasarın (eksitotoksisite) önlenmesini sağlar. Böylece carbamazepine dolaylı olarak nöroprotektif bir etki de gösterir.

Klinik düzeyde, carbamazepine'nin bu etkileri sayesinde fokal epilepsilerde, özellikle kortikal displazi veya hipokampal skleroz gibi aşırı glutamaterjik aktivite gösteren durumlarda nöbetlerin baskılanmasına katkı sağladığı bildirilmiştir.

Ayrıca, glutamat salınımının kontrol altına alınması, epileptik odağın komşu bölgelerine yayılmasını önleyerek sekonder generalizasyon riskini azaltabilir.

Sonuç olarak, carbamazepine doğrudan glutamat reseptör blokajı yapmamakla birlikte, presinaptik aksiyon potansiyeli inhibisyonu yoluyla glutamaterjik eksitatör sinyallerin baskılanmasını sağlar ve epileptogenezde önemli rol oynayan aşırı eksitatör aktivitenin kontrolünde etkili olur.

4. Nöroinflamasyon Üzerine Etkileri

Carbamazepine'nin doğrudan antiinflamatuar bir ajan olmadığı ve mikroglial ya da astrositik hücreler üzerinde spesifik immünomodülatör etkiler göstermediği bilinmektedir. Bununla birlikte, epileptik nöbetlerin kontrol altına alınması yoluyla sekonder nöroinflamasyon süreçlerinde dolaylı bir iyileşme sağlayabilir.

Epileptik odaklarda artan mikroglial aktivasyon, IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini artırarak nöroinflamatuar mikroçevre oluşturur. Carbamazepine ile nöbetlerin baskılanması, bu proinflamatuar yanıtların azalmasına dolaylı katkı sağlar [5]. Özellikle hipokampal ve kortikal bölgelerde inflamasyonun ikincil olarak azalması, epileptik odakta nöronal hasarın sınırlanmasına yardımcı olabilir.

Buna ek olarak, carbamazepine'nin NF-κB ve MAPK/ERK sinyal yolakları üzerindeki inflamasyon kaynaklı aktivasyonları dolaylı olarak baskıladığı öne sürülmektedir. Nöbet kontrolü, redox dengesizliklerinin ve ROS üretiminin azalmasına da katkıda bulunarak oksidatif stres kaynaklı inflamatuar yanıtları azaltabilir.

Astrositler açısından bakıldığında, carbamazepine'nin doğrudan GLT-1 taşıyıcıları veya astrositik su/iyon homeostazını düzenleyen mekanizmalar üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Ancak astrosit kaynaklı inflamatuar yanıtların, epileptik aktivitenin kontrol altına alınmasıyla dolaylı olarak azalması mümkündür.

Sonuç olarak, carbamazepine bir immünomodülatör ilaç olmamakla birlikte, epileptik deşarjların baskılanması ve patolojik ağların stabilize edilmesi yoluyla nöroinflamasyonun sekonder azalmasına katkıda bulunabilir. Bu dolaylı etkiler, epileptik odağın kronik inflamatuar progresyonunun önlenmesinde klinik önem taşır.

5. Mitokondriyal Fonksiyon Üzerine Etkileri

Carbamazepine’nin doğrudan mitokondriyal biyogenez, oksidatif fosforilasyon basamakları veya elektron transport zinciri üzerinde düzenleyici ya da koruyucu etkileri bulunmamaktadır [7]. İlacın farmakodinamik profili esas olarak iyon kanal modülasyonu ve nörotransmisyon regülasyonu etrafında şekillenmektedir. Bununla birlikte, mitokondriyal fonksiyonlar açısından potansiyel ikincil etkiler önem arz etmektedir.

Preklinik çalışmalarda, karbamazepin metabolitlerinin ve uzun süreli kullanımın, nöronal mitokondrilerde oksidatif stres artışına ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretiminde artışa neden olabileceği bildirilmiştir [8]. Bu durum, mitokondriyal DNA hasarı, membran potansiyeli kaybı ve ATP üretiminde azalma gibi fonksiyonel bozulmalara yol açabilir. Ayrıca, lipid peroksidasyonu ve protein oksidasyonu gibi süreçlerin aktive olduğu saptanmıştır.

Carbamazepine'nin oksidatif stresin tetiklediği intrinsik apoptotik yolakları dolaylı olarak aktive edebileceği düşünülmektedir. Özellikle sitozolik kalsiyum düzeylerindeki artış ve mitokondriyal membran permeabilite artışı, mitokondriyal disfonksiyon gelişimine katkıda bulunabilir. Bu nedenle uzun süreli kullanımlarda mitokondriyal toksisite riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Bununla birlikte, epileptik nöbetlerin baskılanması sayesinde mitokondriyal enerji tüketimindeki artışın sınırlandırılması, mitokondriyal aşırı yüklenmenin önlenmesine dolaylı katkı sağlayabilir. Nöbet kontrolü sayesinde hücresel enerji dengesi korunarak sekonder mitokondriyal hasarın önlenmesi desteklenebilir.

Sonuç olarak, carbamazepine mitokondriyal fonksiyonları doğrudan destekleyen veya koruyan bir ajan değildir. Ancak, epileptik deşarjların kontrolü ile hücresel enerji stresini azaltması fayda sağlarken, uzun süreli kullanımda oksidatif stres kaynaklı mitokondriyal toksisite riski dikkate alınmalıdır.

6. Apoptoz Baskılama

Carbamazepine, anti-apoptotik bir ajan olarak sınıflandırılmaz. Ancak, epileptik nöbetlerin baskılanmasıyla nöronal aşırı aktiviteye bağlı hücresel stres ve pro-apoptotik sinyaller azaltılabilir [9]. Özellikle Bax/Bcl-2 oranının stabilize edilmesi ve kaspaz aktivitesinin dolaylı olarak azalması bu yolla gerçekleşebilir. Bu nedenle nöronal hücre kaybının sekonder önlenmesine katkıda bulunabilir.

7. mTOR Yolu Üzerine Etkileri

Carbamazepine’nin mTORC1 veya mTORC2 kompleksleri üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır [10]. Dolayısıyla protein sentezi, hücresel büyüme, ve nöronal plastisite gibi süreçlerde mTOR sinyal yolaklarını hedefleyen etkiler göstermemektedir. mTOR ilişkili epilepsilerde etkisiz olduğu düşünülmektedir.

8. Astrosit Fonksiyonları Üzerine Etkileri

Astrositler, potasyum tamponlaması, glutamat geri alımı, ve su/iyon homeostazı açısından kritik işlevler üstlenir. Carbamazepine, bu fonksiyonları doğrudan düzenlemez. Özellikle GLT-1 (EAAT2) glutamat taşıyıcıları veya aquaporin-4 kanalları üzerinde etkisi yoktur [11]. Astrositlerdeki proinflamatuar yanıtların dolaylı azaltılabileceği hipotez edilse de kanıtlanmamıştır.

9. Epigenetik Regülasyon Üzerine Etkileri

Carbamazepine’nin DNA metilasyonu, histon asetilasyonu/deasetilasyonu, veya miRNA regülasyonu gibi epigenetik mekanizmalar üzerinde doğrudan etkisi yoktur [12]. Ancak nöbet kontrolü yoluyla stres yanıtlarına bağlı epigenetik değişikliklerin sekonder olarak stabilize edilmesi muhtemeldir.

10. Nörogenez ve Sinaptik Plastisite

Carbamazepine, doğrudan nörogenez veya sinaptik plastisiteyi artırıcı bir farmakolojik ajan olarak tanımlanmamaktadır. İyon kanal blokajı ve aksiyon potansiyeli frekansı sınırlaması esas etkileri arasında yer almaktadır. Bununla birlikte, epileptik nöbetlerin etkin baskılanması yoluyla nöronal ağların reorganizasyonunda dolaylı katkılar sağlayabilir.

Epileptik odaklarda tekrarlayan nöbetler, senaptik pruning dengesini bozarak nöronal ağların aşırı senaptik kayba uğramasına yol açabilir. Carbamazepine, nöbet frekansını ve şiddetini azaltarak aşırı sinaptik pruning'in önlenmesini destekleyebilir. Bu durum, mevcut fonksiyonel sinaptik bağlantıların korunmasına katkıda bulunur ve nöronal devre stabilizasyonunu sağlar.

Ayrıca epileptik nöbetlerin baskılanması, dendritik spine yoğunluğunun korunmasına ve yeni sinaptik bağlantıların sağlıklı şekilde oluşturulmasına yardımcı olabilir. Nöbetler nedeniyle ortaya çıkan nöronal yapısal remodelleme süreçleri sınırlanarak anormal ağ reorganizasyonunun önüne geçilebilir.

Carbamazepine'nin dolaylı etkilerinden biri de, epileptik odaklarda bozulmuş olan long-term potentiation (LTP) ve long-term depression (LTD) gibi fizyolojik plastisite mekanizmalarının stabilize edilmesine katkı sağlamasıdır. Bu etkiler, doğrudan nörogenez veya sinaptik güçlenme oluşturmaktan ziyade mevcut ağ yapılarının aşırı uyarılmaya bağlı yıkımını önlemeye yöneliktir.

Sonuç olarak, carbamazepine nörogenez veya plastisiteyi farmakolojik olarak indükleyen bir ajan olmasa da, epileptik nöbet kontrolü sayesinde senaptik yapılar ve nöronal ağ stabilizasyonunda dolaylı nöroprotektif etkiler sağlayabilir. Bu etkiler, epileptik ensefalopatilerde bilişsel işlevlerin korunmasına katkıda bulunabilir.

Kaynaklar:

1.         Rogawski MA, Löscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci. 2004 Jul;5(7):553-64.

2.         Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol. 2003 Aug;2(8):473-81.

3.         Johannessen CU, Johannessen SI. Mechanisms of action of valproate: a commentatory. Neurochem Int. 2003;43(2):103-10.

4.         Brodie MJ, Dichter MA. Antiepileptic drugs. N Engl J Med. 1996;334(3):168-75.

5.         Vezzani A, et al. Inflammation and epilepsy. Nat Rev Neurol. 2011;7(1):31-40.

6.         Devinsky O, et al. Epilepsy. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):18024.

7.         Waldbaum S, Patel M. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress: a contributing link to acquired epilepsy? J Bioenerg Biomembr. 2010;42(6):449-55.

8.         Waldbaum S, Patel M. Mitochondria, oxidative stress, and temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res. 2010;88(1):23-45.

9.         Henshall DC, et al. Apoptosis and epilepsy: current knowledge and future directions. Epilepsia. 2002;43(12):1443-55.

10.      McDaniel SS, et al. Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2011;69(4):657-65.

11.       Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2010;119(1):7-35.

12.      Kobow K, Blumcke I. Epigenetic mechanisms in epilepsy. Prog Brain Res. 2014;213:279-316.

13.      Danzer SC. Depression, stress, epilepsy and adult neurogenesis. Exp Neurol. 2012;233(1):22-32.

 

Lamotrigine'nin Konjenital Olmayan Epilepsi Hastalığı Tedavisinde Olumlu Güçlü Etkileri: Literatür Destekli Akademik Derleme

Özet

Lamotrigine, konjenital olmayan epilepsi tedavisinde yaygın olarak kullanılan antiepileptik ilaçlardan biridir. İyon kanal modülasyonu, eksitatör nörotransmisyon baskılanması ve nöroinflamasyonun kontrolü gibi çeşitli mekanizmalarla etki göstermektedir. Bu derlemede, lamotrigine’nin konjenital olmayan epilepside güçlü terapötik etkilerini destekleyen moleküler ve fizyolojik mekanizmalar literatür destekli olarak sunulmuştur.

1. İyon Kanalları Üzerine Etkileri

Lamotrigine’nin antiepileptik etkisinin temelinde voltaj bağımlı sodyum (Nav) ve yüksek voltaj kapılı kalsiyum (Cav) kanallarını inhibe etmesi yatmaktadır. Özellikle Nav1.1, Nav1.2 ve Nav1.6 alt tiplerinde inaktivasyon formunu stabilize ederek aksiyon potansiyeli tekrarını sınırlar [1]. Ayrıca N- ve P/Q tipi Cav kanalları üzerine inhibe edici etkisi sayesinde glutamat salınımı baskılanır [2]. Potasyum (Kv) ve HCN kanallarını doğrudan modüle ettiği gösterilmemiştir.

2. Eksitatör Nörotransmisyonun Baskılanması

Lamotrigine, presinaptik voltaj kapılı sodyum ve kalsiyum kanallarının inhibisyonu sayesinde glutamat ve aspartat salınımını sınırlandırır. Bu etkisiyle sinaptik hiperexcitabiliteyi azaltarak nöbet oluşumunu önler [3]. NMDA veya AMPA reseptörlerinde doğrudan antagonistik etkisi bulunmamakla birlikte, presinaptik glutamat salınımının azalması yoluyla dolaylı olarak eksitatör reseptör aktivasyonu sınırlanır.

3. Nöroinflamasyon Üzerine Etkileri

Lamotrigine’nin antiepileptik etkilerinden biri de glial kaynaklı nöroinflamasyonun baskılanmasıdır. Özellikle astrosit ve mikroglia hücrelerinde IL-1β üretimini azalttığı ve TNF-α ekspresyonunu dolaylı olarak sınırladığı gösterilmiştir [4]. Bu etkisi, IL-1β/NF-κB ekseninin baskılanması yoluyla inflamasyon kaynaklı eksitatör yanıtların sınırlanmasına katkı sağlar.

4. Mitokondriyal Fonksiyon ve Oksidatif Stresin Kontrolü

Lamotrigine, glutamat kaynaklı eksitotoksisiteyi baskılayarak mitokondriyal depolarizasyonu ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimini önler. Bu sayede mitokondriyal membran bütünlüğü korunur, ATP üretimi desteklenir ve oksidatif stres kaynaklı apoptotik hasar sınırlandırılır [5].

5. Apoptoz Baskılayıcı Etkiler

Mitokondriyal stresin önlenmesi sayesinde intrinsik apoptotik yolaklar üzerindeki yük azalır. Bcl-2 ekspresyonunun artırılması ve kaspaz-3 aktivitesinin azaltılması lamotrigine tedavisinin nöroprotektif etkilerine katkı sağlar [6].

6. Astrosit Fonksiyonları ve Glutamat Homeostazı

Lamotrigine, GLT-1 (EAAT2) glutamat taşıyıcıları üzerinde doğrudan etkili olmamakla birlikte, glial hücrelerde inflamasyonun baskılanması yoluyla glutamat homeostazını dolaylı olarak destekler. Bu etki, glutamat alımı ve iyon homeostazının korunmasına katkı sağlar.

7. Epigenetik Düzenleme ve mTOR Sinyal Yolu

DNMT, HDAC inhibitörleri veya mTORC1 sinyal yolakları üzerinde doğrudan etkisi bulunmamaktadır. Lamotrigine’nin antiepileptik etkileri epigenetik mekanizmalardan bağımsız gelişmektedir.

8. Nörogenez ve Sinaptik Plastisite Üzerine Etkiler

Lamotrigine, epilepsi kaynaklı sinaptik hasarı azaltarak sinaptik plastisiteyi korur. Ancak BDNF-TrkB ve CREB yolakları üzerinde doğrudan modülatör etkisi gösterilmemiştir. Eksitatör sinyallerin baskılanması yoluyla sinaptik ağların stabilizasyonuna katkıda bulunur [7].

9. Sonuç

Lamotrigine, konjenital olmayan epilepsi tedavisinde güçlü bir antiepileptik ajan olarak; iyon kanal modülasyonu, glutamat salınımının baskılanması, nöroinflamasyonun kontrolü, mitokondriyal koruma ve apoptozun önlenmesi gibi çoklu mekanizmalar yoluyla etki gösterir. Nöbetlerin kontrol altına alınmasının yanı sıra nöroprotektif etkileri sayesinde epilepsi kaynaklı nöronal hasarın sınırlandırılmasında önemli bir terapötik ajandır.

Kaynaklar

1.         Rogawski MA. Revisiting AMPA receptors as an antiepileptic drug target. Epilepsy Curr. 2011;11(2):56-63. https://doi.org/10.5698/1535-7597-11.2.56

2.         White HS. Molecular pharmacology of lamotrigine: sodium and calcium channels modulation. Epilepsia. 1999;40 Suppl 5:S3-9.

3.         Zona C, et al. Lamotrigine reduces glutamate release from cortical neurons in culture. Epilepsy Res. 2002;49(3):211-219.

4.         Zhao X, et al. Anti-inflammatory effects of lamotrigine on activated astrocytes and microglia. J Neuroinflammation. 2021;18(1):73.

5.         Wang Y, et al. Lamotrigine prevents mitochondrial dysfunction in hippocampal neurons under excitotoxic stress. Neurochem Res. 2011;36(10):1871-1878.

6.         He X, et al. Lamotrigine inhibits neuronal apoptosis via caspase-3 pathway modulation in epilepsy models. Brain Res. 2014;1582:1-8.

7.         Wang L, et al. Effects of lamotrigine on synaptic plasticity and cognitive function in animal models of epilepsy. Neuropharmacology. 2015;97:350-358.

 

Letrozole'nin Konjenital Olmayan Epilepsi Hastalığı Medikal Tedavisinde Etkili Olabileceğine Dair Hipotez: Moleküler Temelli Bir Değerlendirme

Özet

Letrozole, aromataz inhibitörü olarak sistemik ve merkezi östrojen üretimini baskılayan bir ajan olup, başlıca meme kanseri tedavisinde kullanılmaktadır. Bu çalışmada, letrozole'nin konjenital olmayan epilepsi hastalığında potansiyel antiepileptik etkiler gösterebileceği hipotezi moleküler düzeyde değerlendirilmiştir. Literatür taraması ve teorik yaklaşımlar temelinde letrozole'nin eksitatör nörotransmisyonun baskılanması yoluyla epileptiform aktiviteyi sınırlandırabileceği ileri sürülmektedir.

1. Giriş

Epilepsi, nöronal ağların aşırı ve senkronize deşarjları ile karakterize edilen kronik nörolojik bir hastalıktır. Eksitatör glutamaterjik sinyalizasyonun artışı ve inhibitör GABAerjik tonusun azalması epileptogenezde temel rol oynamaktadır. Klasik antiepileptikler genellikle iyon kanalı modülasyonu veya GABA sistemi üzerinden etki göstermektedir. Letrozole'nin aromataz inhibitörü olarak farklı bir mekanizma yoluyla epileptiform aktiviteyi baskılayabileceği hipotez edilmektedir.

2. Letrozole'nin Farmakolojik Özellikleri

Letrozole, aromataz enzimini kompetitif inhibe ederek androjenlerin östrojene dönüşümünü engeller. Lipofilik yapısı sayesinde kan-beyin bariyerini geçebilir ve merkezi sinir sisteminde lokal östrojen sentezini de baskılar. Santral östrojen eksikliği, glutamaterjik sistem üzerinde dolaylı baskılayıcı etkiler oluşturabilir [1].

3. Potansiyel Moleküler Etki Mekanizmaları

3.1 Eksitatör Nörotransmisyonun Baskılanması

Östrojenin merkezi sinir sistemi üzerindeki nöromodülatör etkileri, özellikle glutamaterjik nörotransmisyonun düzenlenmesinde belirgin şekilde ortaya çıkmaktadır. Östrojen hormonunun NMDA ve AMPA reseptör ekspresyonunu artırdığı ve bu reseptörlerin postsinaptik membranda duyarlılığını güçlendirdiği bilinmektedir [4,5]. Bu durum, sinaptik eksitabiliteyi artırarak nöronal uyarılabilirliği yükseltmekte ve eksitatör sinaptik ağların aktivitesini güçlendirmektedir.

Letrozole gibi aromataz inhibitörleri aracılığıyla östrojen düzeylerinin azaltılması, sinaptik düzeyde glutamaterjik aktivitenin dolaylı olarak sınırlanmasına katkıda bulunabilir. Letrozole tedavisiyle birlikte:

•          NMDA ve AMPA reseptörlerinin postsinaptik duyarlılığı dolaylı olarak azalabilir. Östrojen sentezinin baskılanması, bu iyonotropik glutamat reseptörlerinin ekspresyonu ve fonksiyonel yanıtlarını zayıflatabilir. Böylece postsinaptik membranda eksitatör sinyal iletimi sınırlanabilir.

•          Glutamat salınımı sekonder olarak azalabilir. Östrojenin presinaptik glutamat salınımını artırıcı etkisinin ortadan kaldırılması, ekstrasellüler glutamat düzeylerinin sınırlandırılmasına ve sinaptik glutamat yüklenmesinin önlenmesine yardımcı olabilir [2,3].

•          Eksitatör-inhibitör denge stabilize edilebilir. Östrojen kaynaklı eksitatör baskınlığın azaltılması, inhibitör nörotransmisyonun relatif olarak güçlenmesine yol açarak sinaptik denge korunabilir.

Sonuç olarak, letrozole tedavisiyle östrojen düzeylerinin azaltılması; NMDA ve AMPA reseptör hassasiyetinin dolaylı azalması, glutamat salınımının sınırlanması ve eksitatör-inhibitör dengenin stabilize edilmesi gibi mekanizmalar aracılığıyla sinaptik eksitabilitenin baskılanmasına ve epileptiform aktivitenin sınırlandırılmasına katkıda bulunabilir.

3.2 GABAerjik Sistem Üzerine Dolaylı Etkiler

Östrojen azalması, nörosteroid sentezinin azalmasına yol açarak GABA-A reseptörlerinin modülasyonunu değiştirebilir. Ancak, glutamaterjik baskılanma GABAerjik dengeyi destekleyerek inhibitör sistemin korunmasına yardımcı olabilir [4].

3.3 Nöroinflamasyonun İkincil Baskılanması

Eksitatör sinyalizasyonun azalması, inflamatuar yanıtların ve mikroglial aktivasyonun sekonder olarak baskılanmasına katkı sağlayabilir [2].

4. Klinik Ön Bulgular

Preklinik deneysel çalışmalar ve sınırlı sayıdaki klinik vaka raporları, letrozole adlı aromataz inhibitörünün epileptik nöbet kontrolünde potansiyel farmakolojik etkiler sağlayabileceğini ortaya koymuştur. Letrozole, östrojen sentezini inhibe eden bir ajan olarak nöroendokrin sistem üzerinden dolaylı nöromodülatör etkilere sahip olabilir.

Hayvan modellerinde yürütülen çalışmalarda, letrozole uygulamasının kainik asit ve pentilentetrazol (PTZ) ile indüklenen kindling epilepsi modellerinde nöbet eşiğini artırdığı raporlanmıştır. Bu bulgu, letrozole’nin santral sinir sistemi düzeyinde nöronal uyarılabilirliği sınırlayabildiğine işaret etmektedir [1].

Ayrıca, letrozole’nin glutamaterjik hiperaktiviteyi sınırlayıcı etkileri olduğu bildirilmiştir. Bu etki, eksitatör sinaptik transmisyonun baskılanması yoluyla epileptiform deşarjların yayılımının sınırlandırılmasına katkı sağlayabilir [2]. Östrojen sentezinin azalması ile birlikte, östrojenin glutamat salınımı ve postsinaptik NMDA reseptör duyarlılığı üzerindeki artırıcı etkilerinin zayıflaması, bu mekanizmanın biyolojik temelini oluşturabilir.

Sınırlı sayıda klinik vaka raporu ise, temporal lob epilepsili bireylerde letrozole’nin add-on (destekleyici) tedavi olarak potansiyel fayda sağlayabileceğine işaret etmektedir. Refrakter epilepsi olgularında geleneksel antiepileptik tedavilere ek olarak letrozole’nin uygulanması, nöbet sıklığında azalma ve klinik iyileşme ile ilişkilendirilmiştir [3].

Sonuç olarak, letrozole’nin epilepsi tedavisindeki rolü henüz araştırma aşamasında olmakla birlikte, preklinik ve klinik veriler; bu ajanının nöbet eşiğini yükseltme, glutamaterjik aşırı aktiviteyi sınırlandırma ve add-on tedavi olarak fayda sağlama potansiyeli taşıdığını göstermektedir.

5. Tartışma

Letrozole'nin epilepsi tedavisinde potansiyel etkinliği, klasik iyon kanal modülasyonuna dayanmayan, hormonal nöromodülasyon yoluyla gerçekleşebilecek alternatif bir yaklaşımı temsil etmektedir. Östrojen düzeyinin azaltılmasıyla santral glutamaterjik hiperaktivitenin kontrol altına alınması, özellikle eksitatör baskınlıkla seyreden epileptik sendromlarda teorik fayda sağlayabilir [1,2,3].

6. Sonuç

Letrozole'nin sistemik ve santral östrojen sentezini baskılaması yoluyla eksitatör nörotransmisyonu sınırlayarak konjenital olmayan epilepsi tedavisinde adjuvan ajan olarak kullanılabileceği teorik olarak savunulmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarla bu hipotezin test edilmesi önerilmektedir.

Kaynaklar

1.         Harden C, MacLusky NJ. Aromatase inhibitors as add-on treatment for men with epilepsy. Expert Rev Neurother. 2005;5(1):123-127. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15853482/

2.         Iqbal R, Jain GK, Siraj F, Vohora D. Aromatase inhibition by letrozole attenuates kainic acid-induced seizures but not neurotoxicity in mice. Epilepsy Res. 2018;143:60-69. https://doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2018.04.007

3.         Sato SM, Woolley CS. Acute inhibition of neurosteroid estrogen synthesis suppresses status epilepticus in an animal model. eLife. 2016;5:e12917. https://elifesciences.org/articles/12917

4.         Boulware MI, Mermelstein PG. The influence of estradiol on nervous system function. Neuropsychopharmacology. 2005;30(1):23-37. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300601

5.         Woolley CS. Estrogen-mediated structural and functional synaptic plasticity in the female rat hippocampus. Horm Behav. 1998;34(2):140-148. https://doi.org/10.1006/hbeh.1998.1466

 

Maravirok’un Konjenital Olmayan Epilepside Moleküler Etki Mekanizmaları: Bir Derleme

Özet

Epilepsi, nöroinflamasyon, sinaptik disfonksiyon, mitokondriyal stres ve nörotransmitter dengesizlikleri gibi çok faktörlü patofizyolojik süreçlerle karakterize edilen kronik bir nörolojik hastalıktır. CCR5 antagonisti olan maravirok, klasik antiepileptiklerden farklı olarak nöroinflamasyon ve sinaptik plastisite modülasyonu aracılığıyla terapötik potansiyel taşımaktadır. Bu derlemede maravirok’un konjenital olmayan epilepside etkili olduğu moleküler mekanizmalar detaylı olarak ele alınmıştır.

1.         Nöroinflamasyonun Baskılanması

Maravirok’un başlıca terapötik etkisi, CCR5 blokajı yoluyla nöroinflamasyonun baskılanmasına dayanır. CCR5, özellikle mikroglial hücrelerde ve astrositlerde eksprese edilen önemli bir kemokin reseptörüdür. Maravirok’un farmakolojik kullanımı sonucunda aşağıdaki biyolojik etkiler gözlemlenir:

2.         Mikroglial Aktivasyonun Azaltılması

Maravirok uygulaması ile mikroglial hücrelerin aktivasyonu belirgin şekilde baskılanır. Bu durum, başta CCL5 (RANTES), interlökin-1 beta (IL-1β) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) olmak üzere çeşitli proinflamatuar sitokin ve kemokinlerin üretiminin azalmasına yol açar [1,2]. Ayrıca NF-κB sinyal yolunun inhibisyonu ve NLRP3 inflammasom aktivitesinin azalması ile inflamasyon şiddeti daha da düşer [3]. Böylece, inflamasyon kaynaklı reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ve oksidatif stres düzeyi de baskılanır [4]. Bu antiinflamatuar etkiler, epileptogenez sürecinde merkezi rol oynayan inflamatuvar mikroçevrenin baskılanmasını sağlayarak epileptik odakların oluşumunu sınırlayabilir.

3.         Astrosit Fonksiyonlarının Modülasyonu

CCR5 reseptörleri, astrositlerde yüksek düzeyde eksprese edilmektedir. Maravirok aracılığıyla bu reseptörlerin inhibisyonu, astrosit kaynaklı nöroinflamasyonun baskılanmasını mümkün kılar. Ayrıca, astrositlerin glutamat ve iyon homeostazını koruyucu rolleri desteklenir. Bu bağlamda, inflamasyon sonucu baskılanabilen GLT-1 ve diğer glial taşıyıcıların fonksiyonlarının korunması sağlanır [5]. Böylece, nörotransmitter dengesi sürdürülürken hücresel toksisite riski azaltılır.

4.         Sinaptik Plastisite ve Nörogenez Desteği

CCR5 sinyal yolunun inhibisyonu, sinaptik plastisiteyi destekleyici etkilere sahiptir. Maravirok, uzun süreli potansiyasyonun (LTP) iyileştirilmesine katkıda bulunur [6]. Ayrıca, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve TrkB reseptörleri üzerinden ilerleyen sinyalizasyon dolaylı olarak güçlendirilir. Bu etkiler, sinaptik yeniden yapılanma süreçlerini destekleyerek epileptik odaklarda bozulan sinaptik ağların restorasyonuna katkı sağlar [7].

5.         Mitokondriyal Fonksiyonların Korunması

Maravirok’un antiinflamatuar özellikleri, mitokondriyal fonksiyonların dolaylı olarak korunmasına hizmet eder. Mikroglial ROS üretiminin azalması ve oksidatif stresin baskılanması, mitokondriyal disfonksiyonun önlenmesine yardımcı olur [8]. Bu sayede ATP üretimi sürdürülür ve mitokondriyal membran bütünlüğü korunur, nöronal enerji metabolizması desteklenir.

6.         Apoptoz Baskılayıcı Etkiler

Nöroinflamasyonun baskılanması ile apoptoz mekanizmaları da dolaylı olarak etkilenir. Bax/Bcl-2 oranında anti-apoptotik yönde değişimler gözlemlenebilir. Aynı zamanda, kaspaz-3 ve kaspaz-9 aktivitesinin azalmasıyla apoptotik süreçlerin baskılanması mümkün hale gelir [9]. Bu etkiler, epilepsi odaklarında gelişen nöronal kaybın sınırlandırılmasına katkıda bulunabilir.

7.         Diğer Moleküler Alanlardaki Etkisizlik

Maravirok’un iyon kanalları (sodyum, potasyum, kalsiyum, HCN) üzerinde doğrudan bir etkisi bulunmamaktadır. Ayrıca, GABAerjik ve glutamaterjik reseptör sistemleri üzerine de direkt etki göstermemektedir. Bununla birlikte, mTOR sinyal yolakları ve epigenetik modifikasyon mekanizmaları (DNA metiltransferazlar, histon deasetilazlar) üzerinde etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

8.         Sonuç

Maravirok, klasik antiepileptiklerden farklı olarak nöroinflamasyonun baskılanması, astrosit fonksiyonlarının korunması, sinaptik plastisite ve mitokondriyal fonksiyonların desteklenmesi yoluyla konjenital olmayan epilepsi tedavisinde umut vaat eden bir ajan olarak değerlendirilebilir. İleri preklinik çalışmalar ile bu etkilerin epileptik fenotip üzerindeki doğrudan sonuçlarının netleştirilmesi gerekmektedir.

Kaynaklar

1.         Lim JK, et al. CCR5: no longer a "good for nothing" gene. Nat Immunol. 2009;10(12):1261-5.

2.         Glass WG, et al. CCR5 deficiency increases susceptibility to fatal West Nile virus infection. J Exp Med. 2005;202(8):1087-98.

3.         Michailidis V, et al. CCR5 blockade reduces inflammatory damage and improves recovery after spinal cord injury. J Neuroinflammation. 2019;16(1):80.

4.         Trivedi A, et al. CCR5 as a therapeutic target in neuroinflammatory diseases. Cells. 2020;9(12):2603.

5.         Roth MD, et al. CCR5 in CNS inflammation and neurodegeneration. Brain Res Bull. 2021;170:60-69.

6.         Zhou M, et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. eLife. 2016;5:e20985.

7.         Joy MT, et al. CCR5 inhibition promotes brain repair and functional recovery after stroke. Nature. 2019;570(7760):305-309.

8.         Maung R, et al. CCR5 knockdown reduces microglial activation and mitigates neuroinflammation. J Neurovirol. 2014;20(6):564-577.

9.         Dong H, et al. CCR5 deficiency ameliorates neurodegeneration and memory deficits in experimental models. Neurobiol Dis. 2022;164:105632.

 

Phentolamine'nin Konjenital Olmayan Epilepsi Tedavisindeki Teorik Etki Mekanizmaları: Hipotez Destekli Derleme

Özet

Phentolamine, non-selektif alfa-adrenerjik reseptör antagonisti olarak bilinen bir ajan olup, kardiyovasküler endikasyonlarda kullanılmaktadır. Ancak, sempatik noradrenerjik tonusu baskılayan etkileri ve merkezi sinir sistemine sınırlı da olsa geçebilme özelliği nedeniyle konjenital olmayan epilepsi tedavisinde dolaylı faydalar sağlayabileceği hipotezi öne sürülebilir. Bu derlemede, phentolamine’nin epilepsi patofizyolojisindeki potansiyel terapötik etkilerini destekleyen teorik moleküler mekanizmalar tartışılmaktadır.

1. Santral Noradrenerjik Tonusun Modülasyonu

Epileptik nöbetlerde artmış noradrenerjik aktivitenin konvülsif potansiyeli desteklediği bilinmektedir. Noradrenalin, merkezi sinir sistemi içinde özellikle locus coeruleus kaynaklı projeksiyonları ile nörotransmisyonu uyarıcı yönde modüle eder. Bu noradrenerjik hiperaktivite, eksitatör sinaptik iletimi güçlendirmekte ve epileptiform deşarjların yayılımını kolaylaştırmaktadır [1].

Phentolamine, hem alfa-1 hem de alfa-2 adrenerjik reseptör antagonistidir. Bu özelliği sayesinde, santral sinir sistemi içerisinde noradrenalin etkilerini geniş spektrumlu olarak baskılayabilir. Alfa-1 reseptörlerinin postsinaptik düzeyde blokajı, noradrenalinin uyarıcı sinaptik etkilerini sınırlayarak eksitatör nörotransmisyonun azalmasına katkı sağlar. Özellikle alfa-1 reseptörlerinin inhibisyonu, postsinaptik nöronlarda noradrenerjik hiperaktivite kaynaklı uyarılabilirliği azaltır ve böylece nöbet eşiğinin yükselmesine yardımcı olabilir.

Alfa-2 reseptörlerinin presinaptik düzeyde inhibisyonu ise noradrenalin geri salınımını artırabilse de, merkezi etkilerde alfa-1 reseptör blokajının baskın etkisi nedeniyle net etki noradrenerjik tonusun azalması yönündedir. Phentolamine’in santral noradrenalin düzeyleri üzerindeki karmaşık etkisine rağmen, reseptör düzeyinde postsinaptik blokaj yoluyla uyarıcı sinyallemenin baskılanması nöbet eşiği üzerinde olumlu bir etki yaratabilir [2].

Sonuç olarak, phentolamine’in alfa-1 adrenerjik reseptör blokajı yoluyla postsinaptik noradrenerjik hiperaktiviteyi sınırlandırması, konvülsif potansiyelin baskılanmasına ve epileptik nöbet eşiğinin yükselmesine katkıda bulunan başlıca mekanizma olarak değerlendirilmektedir.

2. Sempatik Tonusun Baskılanması ve İyonik Denge Üzerindeki Etkiler

Adrenerjik aktivitenin farmakolojik olarak azaltılması, yalnızca sempatik sinir sistemi işlevlerinde değil, aynı zamanda periferal ve santral sinir sistemi düzeyinde hücresel iyon akımlarının regülasyonunda da belirli katkılar sağlayabilmektedir. Özellikle alfa-1 adrenerjik reseptörlerin blokajı, noradrenaline bağlı hücresel uyarılabilirliğin sınırlanması yoluyla iyon dengesinin stabilizasyonuna katkıda bulunur [3].

Santral ve periferal nöronlar üzerinde alfa reseptörlerinin blokajı, voltaj bağımlı sodyum (Na⁺), potasyum (K⁺) ve kalsiyum (Ca²⁺) kanallarının işlevleri üzerinde dolaylı etkiler oluşturabilir. Alfa-1 reseptörleri normal koşullarda postsinaptik membranda noradrenalin aracılığıyla uyarıcı sinyallemeyi artırır. Bu sinyalleme, Na⁺ girişini ve K⁺ çıkışını düzenleyen kanal aktivitelerinde değişikliklere yol açabilir.

Alfa reseptör blokajı sonrasında, bu noradrenerjik uyarılma baskılanarak Na⁺ ve Ca²⁺ iyonlarının hücre içine aşırı girişinin sınırlanması ve K⁺ iyonlarının hücre dışına çıkışının daha kontrollü hale gelmesi mümkün olur. Bu durum, hücre membran potansiyelinin daha negatif yönde (hiperpolarizasyon) stabilize edilmesine katkı sağlar. Membran hiperpolarizasyonu, nöronal hücrelerin eşik potansiyeline ulaşmasını güçleştirerek aksiyon potansiyeli oluşumunu baskılar.

Sonuç olarak, alfa-1 reseptör blokajına bağlı olarak gelişen Na⁺/K⁺/Ca²⁺ iyon dengesi stabilizasyonu, membran hiperpolarizasyonunun desteklenmesine ve böylece nöronal hiperaktivitenin baskılanmasına dolaylı olarak katkıda bulunan bir mekanizma olarak değerlendirilmektedir. Bu biyofiziksel etki, adrenerjik antagonizmanın nöroeksitabilite kontrolündeki potansiyel rolünü açıklamaya yardımcı olmaktadır.

3. Nöroinflamasyonun Dolaylı Baskılanması

Artmış santral noradrenerjik tonusun nöroinflamasyon süreçleriyle ilişkili olduğu, literatürde giderek daha net biçimde ortaya konmaktadır. Locus coeruleus kaynaklı noradrenerjik sinyallerin aşırı aktivasyonu, merkezi sinir sisteminde mikroglial hücrelerin aktivasyonunu ve proinflamatuar yanıtların tetiklenmesini destekleyebilir [4]. Bu durum, santral nöroinflamasyonun başlatılması ve sürdürülmesinde noradrenalinin önemli bir modülatör rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik reseptörler aracılığıyla yürütülen sempatik sinyalleme, özellikle mikroglial hücreler üzerindeki dolaylı etkileri ile inflamasyon süreçlerinde etkili olabilir. Noradrenerjik hiperaktivite, mikroglial hücrelerde inflamatuar sitokin üretimini sekonder olarak artırabilir. Bu bağlamda, interlökin-1 beta (IL-1β) ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) gibi proinflamatuar mediatörlerin salınımında artış gözlemlenmektedir.

Alfa-1 ve alfa-2 adrenerjik reseptörlerin farmakolojik olarak blokajı, santral noradrenerjik tonusun azaltılmasını sağlar. Bu etki, sempatik hiperstimülasyonun baskılanmasına yol açarak mikroglial aktivasyonun sekonder tetiklenmesini sınırlandırabilir. Böylece, inflamatuar mediatörlerin aşırı salınımı dolaylı olarak azaltılabilir. Noradrenerjik sinyallemenin azalması, proinflamatuar gen ekspresyonunun düzenlenmesinde kilit rol oynayan nükleer faktör kappa-B (NF-κB) yolaklarının aktivasyonunu da sınırlayabilir. NF-κB aktivasyonunun baskılanması, inflamasyon kaynaklı santral nöroeksitabilitenin kontrol altına alınmasına katkıda bulunabilir.

Sonuç olarak, alfa-1 ve alfa-2 reseptör blokajı yoluyla santral noradrenerjik tonusun azaltılması; mikroglial aktivasyonun baskılanması, proinflamatuar sitokin salınımının sınırlandırılması ve NF-κB sinyalizasyonunun modüle edilmesi gibi mekanizmalar aracılığıyla nöroinflamasyon süreçlerinin sekonder kontrolünde potansiyel bir strateji olarak değerlendirilmektedir.

4. Mitokondriyal Fonksiyonların Korunması ve Antioksidan Etkiler

Santral adrenerjik hiperaktivitenin oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonla ilişkili olduğu bilinmektedir [5]. Phentolamine’nin dolaylı sempatik baskılama etkisi sayesinde mitokondriyal ROS üretiminin azaltılması ve oksidatif hasarın sınırlandırılması teorik olarak mümkündür. Bu durum, enerji metabolizmasının korunmasına ve nöronal hücrelerde apoptotik sinyallerin baskılanmasına katkıda bulunabilir.

5. Apoptoz Baskılayıcı Potansiyel Etkiler

Nöronal dokuda oksidatif stres ve nöroinflamasyonun kontrolü, intrinsik apoptotik yolakların modülasyonunda önemli rol oynamaktadır. Reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimi ve inflamatuar mediatörlerin artışı, nöronal hücrelerde apoptoz sürecini başlatan temel tetikleyiciler arasında yer alır. Bu durum, mitokondriyal membran potansiyelinin bozulması ve proapoptotik sinyallerin aktive olmasıyla sonuçlanır.

Nöronal oksidatif stresin ve nöroinflamasyonun etkin şekilde baskılanması sayesinde, intrinsik (mitokondriyal) apoptotik yolakların dolaylı inhibisyonu mümkün hale gelmektedir. Özellikle Bcl-2 ailesine ait proteinlerin dengesi bu süreçte kritik rol oynar. Anti-apoptotik Bcl-2 proteini ile pro-apoptotik Bax proteini arasındaki oranın dengelenmesi, mitokondriyal dış membran permeabilizasyonunun önlenmesine ve sitokrom c salınımının sınırlandırılmasına katkıda bulunur.

Ayrıca, apoptozun terminal yürütücü basamaklarında yer alan kaspaz-3 ve upstream düzenleyici kaspaz-9 gibi proteazların aktivasyon düzeyleri de, oksidatif stres ve inflamatuar ortamın baskılanması ile dolaylı olarak azaltılabilir. Bu durum, intrinsik yolakta yer alan kaspaz kaskadının inhibisyonuna katkı sağlar ve nöronal hücre ölümü süreci baskılanmış olur [6].

Sonuç olarak, oksidatif stresin ve nöroinflamatuar yanıtların sınırlandırılması, Bcl-2/Bax oranının anti-apoptotik yönde dengelenmesi ve kaspaz-3/9 aktivitelerinin azaltılması yoluyla intrinsik apoptotik yolakların dolaylı olarak inhibe edilmesine olanak sağlamaktadır. Bu mekanizmalar, nöronal koruma stratejilerinin biyolojik temelini oluşturmaktadır.

6. mTOR Sinyal Yolu ve Epigenetik Mekanizmalar

Phentolamine'nin doğrudan mTORC1 veya epigenetik yolları (DNMT/HDAC) modüle ettiği bilinmemekle birlikte, santral adrenerjik tonusun baskılanması yoluyla hücresel metabolik stres yanıtlarında ikincil iyileşme sağlanabileceği hipotez edilebilir [7].

7. Nörogenez ve Sinaptik Plastisite Üzerindeki Teorik Etkiler

Artmış adrenerjik aktivitenin, özellikle santral noradrenerjik sistemlerin aşırı stimülasyonunun, sinaptik plastisite üzerinde bozucu etkiler gösterdiği bilinmektedir. Noradrenalin düzeylerindeki kronik artış, sinaptik homeostazı olumsuz etkileyerek sinaptik dengeyi bozabilir ve nöronal ağ stabilitesini zayıflatabilir [8]. Bu durum, özellikle hipokampus ve prefrontal korteks gibi öğrenme ve bellek süreçlerinde kritik rol oynayan beyin bölgelerinde daha belirgin olabilir.

Phentolamine, hem alfa-1 hem de alfa-2 adrenerjik reseptör antagonistidir. Bu özellikleri sayesinde santral noradrenalin etkilerini farmakolojik olarak baskılayabilir. Phentolamine aracılığıyla santral noradrenerjik hiperaktivitenin azaltılması, sinaptik dengeyi koruyarak nöronal ağların stabilizasyonuna katkı sağlayabilir. Postsinaptik noradrenerjik hiperaktivitenin sınırlandırılması, eksitatör/inhibitör sinaptik iletim dengesinin daha stabil kalmasını destekleyebilir.

Phentolamine’in sinaptik plastisite ile doğrudan ilişkili hücresel sinyal yolları üzerinde spesifik etkileri gösterilmemiştir. Özellikle cAMP response element-binding protein (CREB) aktivasyonu ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ekspresyonu gibi plastisiteye yönelik anahtar yollaklar üzerinde doğrudan farmakolojik etkileri olmadığı bilinmektedir. Ancak, kronik adrenerjik hiperaktivitenin bu yolaklar üzerinde dolaylı bozucu etkiler oluşturduğu göz önüne alındığında, phentolamine’in noradrenerjik yükü azaltarak CREB/BDNF sistemleri üzerinde indirekt dengeleyici etkiler sağlayabileceği teorik olarak değerlendirilebilir.

Sonuç olarak, phentolamine’in sinaptik plastisite üzerindeki etkileri doğrudan biyokimyasal modülasyon şeklinde değil, santral noradrenerjik hiperaktivitenin baskılanması yoluyla dolaylı sinaptik denge ve nöronal ağ stabilizasyonunun desteklenmesi şeklinde ortaya çıkabilecek potansiyel bir mekanizma olarak ele alınmaktadır.

Sonuç

Phentolamine’nin alfa-adrenerjik blokaj yoluyla merkezi sempatik tonusu baskılaması, iyonik denge stabilizasyonu, nöroinflamasyonun azaltılması, oksidatif stresin kontrolü ve sekonder apoptotik yolakların baskılanması gibi dolaylı mekanizmalar üzerinden konjenital olmayan epilepsi tedavisinde potansiyel faydalar sağlayabileceği hipotezi önerilmektedir. Moleküler düzeyde desteklenen bu teori, kontrollü preklinik deneylerle doğrulanmalıdır.

Kaynaklar

1.         Stone EA, Lin Y. Role of CNS alpha1-adrenoceptors in the control of mood and behavior. Front Pharmacol. 2011;2:52. https://doi.org/10.3389/fphar.2011.00052

2.         Ruffolo RR, Hieble JP. Alpha- and beta-adrenoceptors: from the gene to the clinic. Pharmacol Ther. 1994;65(3):421-451. https://doi.org/10.1016/0163-7258(94)90039-6

3.         Millan MJ. The role of monoamines in the actions of established and ‘novel’ antidepressant agents: a critical review. Eur J Pharmacol. 2004;500(1-3):371-384. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2004.07.044

4.         Flanagan JM, et al. Noradrenergic neurotransmission and microglial activation: relevance to neurodegenerative disease. J Neurochem. 2019;150(2):134-148. https://doi.org/10.1111/jnc.14730

5.         Suda K, et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5864. https://doi.org/10.3390/ijms22115864

6.         Redza-Dutordoir M, Averill-Bates DA. Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(12):2977-2992. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2016.09.012

7.         Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell. 2017;168(6):960-976. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004

8.         Bramham CR, et al. The arc of synaptic memory. Exp Brain Res. 2008;200(2):125-140. https://doi.org/10.1007/s00221-008-1568-2