HODGKİN LENFOMA, NON-HODGKİN LENFOMA VE MULTİPLE MİYELOM KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

HODGKİN LENFOMA, NON-HODGKİN LENFOMA VE MULTİPLE MİYELOM KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Hodgkin Lenfoma ve Non-Hodgkin Lenfoma ve Multiple myelom kanseri ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyonla ilgili olup; Pipobroman (1) 2x1, Temoporfin (2) 2x1, Tretionin (3) 1x1, Vorinostat (4) 2x1 ve İdoxuridine: 2x1 kısımlarından oluşmaktadır. 

Hematolojik maligniteler arasında yer alan Hodgkin Lenfoma (HL), NonHodgkin Lenfoma (NHL) ve Multipl Myelom (MM), lenfoid ve plazma hücre kökenli tümörlerdir. Hodgkin Lenfoma, karakteristik olarak Reed-Sternberg hücreleri ile tanınır ve genç erişkinlerde sık görülürken, genellikle iyi prognozlu bir hastalıktır. NonHodgkin Lenfomalar ise heterojen bir grup olup, indolent formdan agresif varyantlara kadar geniş bir spektrum sergiler; en yaygın alt tipi diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL)’dır. Multipl Myelom ise malign plazma hücrelerinin monoklonal proliferasyonu ile karakterize olup kemik iliği tutulumu, osteolitik lezyonlar, anemi ve hiperkalsemi gibi sistemik bulgularla seyreder. Bu üç hastalık grubu, farklı patofizyolojik mekanizmalara sahip olmalarına rağmen, ortak olarak immün sistem fonksiyonlarında bozulmaya ve önemli morbiditeye neden olurlar. Modern tanı yöntemleri ve hedefe yönelik tedaviler, bu malignitelerin yönetiminde önemli ilerlemeler sağlamıştır.

Hodgkin Lenfoma ve Non-Hodgkin Lenfoma ve Multiple myelom kemoterapi tedavisinde kullanılacak kemoterapi ilaçları: 

1. Oİ - Pipobroman: 2x1 
2. Çİ - Temoporfin: 2x1 
3. İ - Tretionin: 1x1 
4. Oİ - Vorinostat: 2x1 
5. İ - İdoxuridine: 2x1  

( Çİ: Çok iyi etkili / İ: İyi etkili / Oİ: Orta-iyi etkili / O: Orta etkili )

Hodgkin Lenfoma, Non-Hodgkin Lenfoma ve Multiple Myelom Kemoterapi Protokolü

1. İlaç Reçeteleri

1. 1. Reçete: Vorinostat (Oİ) + Tretinoin (İ) + Temoporfin (Çİ)
2. 2. Reçete: Pipobroman (Oİ) + Idoxuridine (İ)

2. Uygulama Düzeni

1. Birinci ve ikinci reçeteler 15 günde bir dönüşümlü olarak kullanılacaktır.
2. Yani ilk 15 gün 1. reçete uygulanacak, sonraki 15 gün 2. reçeteye

geçilecek ve bu döngü tedavi boyunca tekrarlanarak devam edecektir.

3. Tedavi Süresi

1. Hastalığın evresine bağlı olarak 3 – 6 ay arasında kemoterapi uygulanır.
2. Altı ayda tam kür iyileşmeye ulaşılmazsa 1,5 ay ara verilerek tekrar aynı kür aynen uygulanmalıdır. 

           4. Başarı Beklentisi:                                                                                                         

• Bu protokol ile % 80 – 90 oranında tam kür iyileşme beklenmektedir.

Hodgkin Lenfoma, Non-Hodgkin Lenfoma ve Multiple Myelom Kemoterapi Destek Tedavi Özellikleri:

1. Bitkisel Tedavi: Bu hastalık için etkili bir bitkisel tedavi bulunmamaktadır.
2. Ozon Tedavisi: Kemoterapi tamamlandıktan 6 ay sonra başlanabilir. 5–8 seanslık bir uygulama yapılabilir.
3. Mantar-Detox Tedavisi: Geçerli değildir, uygulanmaz.
4. Viral Tedavi:Geçerli değildir, uygulanmaz.
5. Doktor Teker Ballı Terayağlı Macun: Destekleyici olarak kullanılabilir,
6. Doktor Teker Ballı MHT Macun: Takviye edici destek olarak kullanılabilir.
7. İmmün Terapi: Hodgkin, Non-Hodgkin lenfoma ve multiple myelomda geçerli değildir.
8. Isı Tedavisi: Bu hastalıklar için etkisizdir, uygulanmaz.
9. Radyoterapi: Geçerli ve uygulanabilir bir tedavi seçeneğidir.

Hodgkin Lenfoma, Non-Hodgkin Lenfoma ve Multiple Myelom Kemoterapi Protokolünün Teorik analizi       

 Hodgkin Lenfoma, Non-Hodgkin Lenfoma ve Multiple Myelom Kemoterapi ilaçlarının gruplandırılması;                           

1. Reçete: Vorinostat (Oİ) + Tretinoin (İ) + Temoporfin (Çİ)

İlaçların Etki Mekanizmaları:

1. Vorinostat (Oİ): Histon deasetilaz (HDAC) inhibitörüdür. Kromatini açarak susturulmuş tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu artırır. Özellikle Thücreli lenfomalar ve Multiple Myelom gibi epigenetik disregülasyonu belirgin hematolojik malignitelerde etkilidir. İmmün modülasyon ve apoptoz indüksiyonu sağlar.
2. Tretinoin (İ): Retinoik asit reseptörü (RAR) agonistidir. Hücre farklılaşmasını teşvik eder, proliferasyonu baskılar. Özellikle APL (akut promyelositik lösemi) tedavisinde kanıtlanmış olsa da, farklılaşma yetersizliği gösteren lenfoproliferatif hastalıklarda teorik fayda sunabilir.
3. Temoporfin (Çİ): Fotodinamik tedavi ajanı. Tümör hücrelerinde seçici olarak birikir; ışık aktivasyonu sonrası reaktif oksijen türleri (ROS) üretir. ROS aracılığıyla hücre iskeleti ve membranlarına zarar vererek apoptoz yaratır. Cilt lenfomalarında (örn. kutanoz T hücreli lenfoma - CTCL) kullanılmaktadır.

Bu reçete, birbirinden farklı ancak tamamlayıcı üç moleküler hedefe yönelerek çok katmanlı bir antitümör strateji sunmaktadır. Kombinasyonda yer alan ajanlar, epigenetik yeniden programlama (vorinostat), hücre farklılaşmasının indüklenmesi (tretinoin) ve reaktif oksijen türleri (ROS) aracılığıyla fiziksel sitotoksisite (temoporfin) gibi farklı biyolojik yolları hedefleyerek, yalnızca tümör hücresine doğrudan etki göstermekle kalmaz; aynı zamanda tümör mikroçevresinin yeniden düzenlenmesine ve immün sistemin aktive edilmesine de katkıda bulunur.

Vorinostat (SAHA), bir histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olarak epigenetik düzeyde gen ekspresyonunu yeniden şekillendirir. Bu etki, tümör hücrelerinde sessiz kalmış tümör baskılayıcı genlerin yeniden ifade edilmesine ve apoptoz yolaklarının aktive edilmesine yol açar. Özellikle kutanöz T hücreli lenfoma (CTCL) ve T/NK hücreli lenfomalar gibi hematolojik malignitelerde, epigenetik baskılanma ve diferansiyasyon blokajı tümör patogenezinin merkezinde yer alır. Bu nedenle HDAC inhibitörleri, bu tür tümörlerde terapötik potansiyel taşır.

Tretinoin (all-trans retinoik asit, ATRA), retinoik asit reseptörleri üzerinden hücre farklılaşmasını uyarır. Hem hematopoietik hücrelerde hem de bazı lenfoid malignitelerde farklılaşma indüksiyonu, hücre proliferasyonunun durdurulması ve apoptozun kolaylaştırılması açısından kritik bir stratejidir. Tretinoin, özellikle diferansiyasyon bozukluğu gösteren malignitelerde tümör hücrelerini daha olgun ve tedaviye duyarlı fenotiplere yönlendirebilir.

Temoporfin (Foscan), bir fotodinamik terapi (PDT) ajanı olup, ışığa duyarlı bir porfirin türevidir. Işıkla aktive edildiğinde yüksek düzeyde reaktif oksijen türleri (ROS) üretir ve bu oksidatif stres, hücresel makromoleküllerde geri dönüşümsüz hasar oluşturarak hücre ölümüne yol açar. Bu etki, özellikle yüzeyel ya da lokalize lezyonlarda — örneğin deri tutulumu olan CTCL vakaları veya lokal nüksler — yüksek etkinlik potansiyeline sahiptir.

Bu üçlü yaklaşımın bir diğer önemli yönü, immün sistemin yeniden aktive edilmesini desteklemesidir. Epigenetik ajanlar, tümör hücrelerinde MHC sınıf I ve tümör antijenlerinin ekspresyonunu artırarak antijen sunumu kapasitesini güçlendirebilir. ROS aracılı hücre ölümü ise immünojenik hücre ölümü (ICD) paternlerini destekleyerek, dendritik hücre aktivasyonu ve T-hücre primingine katkıda bulunur. Tretinoin’in farklılaşmayı kolaylaştırıcı etkisi, bağışıklık sisteminin hedeflediği tümör hücrelerinin homojenliğini artırabilir.

Sonuç olarak, bu kombinasyon yalnızca doğrudan tümör hücrelerini hedeflemekle kalmaz; aynı zamanda tümörün epigenetik baskısını kaldırarak, immün mikroçevreyi yeniden şekillendirerek ve oksidatif stres üzerinden immünojenik ölümü tetikleyerek çok yönlü bir terapötik etki profili sunar. Bu özellikleriyle özellikle epigenetik ve immün regülasyon bozukluklarının belirgin olduğu hematolojik malignitelerde — relaps/refrakter multiple myelom, CTCL, T/NK hücreli lenfomalar gibi — potansiyel etkinliği yüksek bir rejim olarak değerlendirilebilir. 2. Reçete: Pipobroman (Oİ) + Idoxuridine (İ) İlaçların Etki Mekanizmaları:

1. Pipobroman (Oİ): DNA alkilleyici ajandır. Özellikle myeloproliferatif hastalıklar (örn. polisitemi vera, esansiyel trombositoz) gibi hastalıklarda sitoreduktif tedavi amacıyla kullanılmıştır. Bazı çalışmalarda lenfoid hücreler üzerinde de sitotoksik etki gösterdiği bildirilmiştir. Ancak uzun süreli kullanımı sonrası ikincil malignite riski taşır.
2. Idoxuridine (İ): DNA replikasyonuna giren timidin analoğudur. DNA sentezini bozarak hücre döngüsünü durdurur. Sitotoksik etkisi özellikle hızlı proliferatif aktivite gösteren hücrelerde belirgindir.

Bu reçete, DNA hasarı oluşturma ve replikasyon stresi indükleme yoluyla tümör hücrelerinin proliferatif kapasitesini baskılamayı hedefleyen bir tedavi stratejisi sunmaktadır. Reçetede yer alan ajanlar, hücre döngüsünün S fazında aktif olan hücreleri hedef alarak DNA bütünlüğünü bozmakta ve hücre ölümünü tetiklemektedir. Bu mekanizma, özellikle yavaş seyirli (indolent) hematolojik malignitelerde — hücre döngüsünün daha uzun sürdüğü patolojilerde — teorik olarak daha belirgin bir terapötik etki potansiyeli taşımaktadır.

Pipobroman, bromür bazlı bir alkilleyici ajan olup, DNA zincirlerinde çapraz bağlanmalar oluşturarak hücre proliferasyonunu durdurur. Özellikle indolent NonHodgkin lenfomalar, bazı miyeloproliferatif hastalıklar ve plazma hücre diskrazileri gibi yavaş seyirli hematolojik neoplazmlarda, hücre siklusunun hedeflenmesi yoluyla etkili olabileceği düşünülmektedir. Ancak, günümüzde bu ajanın kullanımı oldukça sınırlıdır ve geniş ölçekli modern klinik çalışmalarla desteklenmiş güncel bir endikasyonu bulunmamaktadır. Farmakokinetik profili, doz sınırlayıcı toksisiteleri ve uzun dönem güvenlik verilerinin eksikliği, yaygın kullanımını kısıtlayan başlıca etkenlerdir.

Idoxuridine, bir timidin analoğu olup DNA replikasyonu sırasında zincire entegre olarak DNA sentezini bozar ve replikatif stres yaratır. Sitotoksik etkisi, özellikle S fazda aktif hücrelerde belirginleşmektedir. Bu ajan tarihsel olarak antiviral ve oftalmik endikasyonlarda kullanılmıştır, ancak antineoplastik potansiyeli teorik olarak, yüksek proliferatif kapasiteye sahip tümör hücrelerini zayıflatma amacına yöneliktir. Ne var ki, sistemik kullanımda güvenlik profiline dair güçlü veriler bulunmamaktadır ve kemik iliği baskılanması gibi ciddi advers etkilerle ilişkili olabileceği bildirilmiştir.

Bu bağlamda, her iki ajanın da modern hematoloji pratiğinde klinik kullanımı oldukça sınırlıdır. FDA veya EMA onayı bulunmamakta, ve prospektif randomize çalışmalarda değerlendirildiklerine dair güncel veri yoktur. Bu nedenle, eksperimental tedavi protokolleri, preklinik araştırmalar veya düşük dozlu, destekleyici/yardımcı (adjuvan) tedavi stratejileri kapsamında değerlendirilmesi daha rasyonel olacaktır. Özellikle mevcut tedavilere refrakter hastalarda, klasik kemoterapötiklere karşı alternatif arayışı içinde olan hasta gruplarında, biyolojik temelli hasta seçimi (örneğin, düşük MGMT ekspresyonu, yüksek S-faz oranı) ile kontrollü ortamlarda değerlendirilmesi önerilebilir.

Sonuç olarak, bu reçete teorik düzeyde DNA replikasyonunu hedef alan çift yönlü bir müdahale stratejisi sunmakta; ancak klinik uygulama açısından kısıtlı güvenlik verisi ve farmakodinamik belirsizlikler nedeniyle, deneysel ve destekleyici protokoller dışında doğrudan standart tedavi aracı olarak öne çıkmamaktadır.

Geçimsizlikten Kaçınma ve Uyumluluk:

Kombinasyon protokolü oluşturulurken farmakodinamik ve farmakokinetik geçimsizlik riskleri dikkatle değerlendirilmiş; ajanlar arasındaki potansiyel antagonistik etkileşimlerin önüne geçilmiştir. Temoporfin’in (PDT ajanı) fotodinamik etkisinin hematopoietik sistem üzerindeki yükü sınırlı olduğundan, bu ajan bilinçli bir şekilde DNA hasarı üzerinden etkili olan ikiliden ayrılmıştır. Böylece, kemik iliği baskılanması gibi sistemik hematolojik toksisitelerin üst üste binmesi önlenmiş ve toplam "marrow yükü" dengelenmiştir.

Öte yandan, retinoid (tretinoin) ile HDAC inhibitörü (vorinostat) ikilisinin birlikte kullanımı, epigenetik yeniden programlama ve farklılaşma indüksiyonunun birbirini tamamlayıcı şekilde çalıştığı farmakolojik olarak rasyonel bir kombinasyondur. Bu ikili, aynı hücresel programları farklı düzeylerden hedefleyerek hücre döngüsü kontrolünü ve apoptozu sinerjik olarak artırabilir.

Sinerjinin arttırılması:

Kombinasyon yapısı iki gruba ayrılarak sinerjinin mekanistik olarak en üst düzeye çıkarılması hedeflenmiştir:

              1.         Grup - 1, üç farklı biyolojik ekseni hedeflemektedir:

1. Epigenetik yeniden programlama (vorinostat) ile sessiz genlerin yeniden ekspresyonu,
2. Hücre farklılaşmasının indüklenmesi (tretinoin) ile proliferasyonun sınırlandırılması,
3. Fotodinamik terapi (temoporfin) ile oksidatif hasar yoluyla doğrudan tümör hücresi ölümü.

Bu üç ajan, aynı hücreyi farklı biyolojik zayıflık noktalarından hedef alarak çok eksenli bir baskı profili oluşturur.

2.         Grup - 2 ise daha doğrudan bir strateji izleyerek, DNA sentezi ve bütünlüğü üzerinde çift yönlü baskı oluşturur:

1. Idoxuridine, timidin analoğu olarak DNA’ya entegre olur ve replikasyon

sırasında yapısal hasar oluşturur;

1. Pipobroman, DNA alkilleyici etkisiyle zincir kırıkları ve interstrand

crosslink’ler oluşturur.

Bu ajanların birlikte kullanımı, hücrenin DNA tamir kapasitelerini aşırı zorlayarak apoptoza neden olabilir. Protokolde toksisite yönetimi açısından da dengeli bir yapı gözetilmiştir. Grup B, nükleik asit sentezi ve hücre çoğalması üzerinde doğrudan etkili olduğundan hematolojik toksisite yükü bu grupta toplanmıştır. Bu durum, myelosupresyon gibi yan etkilerin dikkatle izlenmesini gerektirir. Buna karşın Grup A, daha çok farklılaşma ve epigenetik yeniden yapılandırma ekseninde çalıştığı için sistemik toksik yükü görece olarak daha düşüktür. Temoporfin’in lokalize etkili yapısı ve fotoselektif aktivasyonu da sistemik toksisiteyi sınırlayan bir avantaj sağlar.

 

Teorik Bir Değerlendirme: Hodgkin Lenfoma, Non-Hodgkin Lenfoma ve Multipl Miyelomda Teze Dayalı Kemoterapi Yaklaşımı

ÖZET 

Bu çalışmada, Hodgkin Lenfoma (HL), Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) ve Multipl Miyelom (MM) gibi hematolojik malignitelerde önerilen yeni bir kemoterapi kombinasyon protokolü bilimsel açıdan teorik olarak değerlendirilmiştir. Beş farklı ajanı içeren kombinasyon; DNA hasarı, epigenetik düzenleme, farklılaşma indüksiyonu ve oksidatif stres yoluyla çok düzeyli antitümör etki sağlamayı hedeflemektedir. Bu makalede, her bir ajanın etki mekanizması, sinerjik potansiyeli, klinik geçerliliği, avantajları ve olası sınırlılıkları literatür ışığında tartışılmıştır.

GİRİŞ 

Hematolojik maligniteler, genetik, epigenetik ve mikroçevresel mekanizmaların etkileşimiyle şekillenen karmaşık hastalık gruplarıdır. HL, NHL ve MM gibi lenfoid ve plazmasitik kökenli bu neoplazmlar, özellikle moleküler düzeyde heterojenlik göstermeleri nedeniyle tedaviye direnç geliştirme potansiyeline sahiptir. Mevcut tedavi seçenekleri arasında kemoterapi, hedefe yönelik ajanlar, immünoterapi ve epigenetik tedaviler yer alsa da, relaps/refrakter olgular hala önemli bir klinik sorun oluşturmaktadır. Bu bağlamda, moleküler yolakları hedef alan ve çok düzeyli biyolojik mekanizmaları baskılayabilen yeni tedavi kombinasyonlarının geliştirilmesi bilimsel bir gereklilik haline gelmiştir. Tez kapsamında önerilen kemoterapi kombinasyonu bu ihtiyaca teorik bir yanıt sunmakta ve bu makalede moleküler patogenez ışığında değerlendirilmektedir.

HASTALIKLARIN FİZYOLOJİK VE MOLEKÜLER TEMELLERİ 

Hodgkin Lenfoma, patognomonik Reed–Sternberg (HRS) hücreleri ile karakterizedir. Bu hücreler, normalde apoptoza girmesi gereken diferansiye Bhücrelerinden köken almakta olup JAK/STAT ve NF-κB gibi sinyal yolaklarının sürekli aktif hale gelmesiyle hayatta kalmayı başarırlar [1]. Ayrıca, 9p24.1 bölgesinde yer alan PD-L1 ve PD-L2 genlerinin amplifikasyonu, T-hücre yanıtının baskılanmasına ve immün kaçışa neden olur [2]. 

Non-Hodgkin Lenfoma, çok sayıda alt tip içermesi nedeniyle daha heterojen bir moleküler profile sahiptir. Foliküler lenfomada t(14;18) translokasyonu ile BCL2’nin aşırı ekspresyonu apoptozu inhibe ederken [3]; DLBCL’de BCL6, MYD88 ve EZH2 gibi genlerdeki mutasyonlar proliferasyonu artırır ve epigenetik susturmaya yol açar [4]. Burkitt lenfomada ise c-MYC geninin translokasyonu sonucu yüksek proliferatif potansiyele sahip klonlar gelişir [5]. 

Multipl Miyelom ise klonal plazma hücrelerinin malign proliferasyonu ile karakterizedir. Bu hücreler, sıklıkla Cyclin D aktivasyonu, RAS/BRAF ve NF-κB yolakları ile TP53 delesyonlarını barındırır [6]. Ayrıca kemik iliği stroması, IL-6 ve VEGF gibi faktörler aracılığıyla miyelom hücrelerinin büyüme ve sağkalımını destekler [7].

MM’de EZH2 gibi epigenetik düzenleyicilerle gen susturulması yaygındır [8].

KULLANILAN İLAÇLAR VE MOLEKÜLER ETKİLERİ 

Pipobroman, DNA üzerinde alkilleyici etkisi olan bir kemoterapötiktir. Özellikle hücre döngüsünün S fazında etkili olarak DNA çift sarmal kırıkları oluşturur. HL’de HRS hücrelerinin yüksek proliferatif kapasitesine karşı doğrudan DNA hasarı oluşturması ile proapoptotik sinyal yolağını tetikler. NHL alt tiplerinde, özellikle c-MYC aktivitesi olan agresif formlarda replikatif stresi artırır. MM’de, hızla bölünen plazma hücrelerinde DNA replikasyonu sırasında ölümcül mutasyonlar oluşturarak klonal eliminasyon sağlar [9]. Temoporfin, fotodinamik terapi ajanı olarak reaktif oksijen türleri (ROS) üretimiyle mitokondriyal membran potansiyelini bozarak intrinsik apoptoz yolunu aktive eder. HL’de NF-κB aktivasyonuna bağlı apoptoz direncini aşabilir. NHL’de antioksidan savunma sistemleri zayıf olan hücre klonlarında güçlü oksidatif stres yaratabilir. MM hücreleri hipoksi altında dahi yaşamlarını sürdürebilecek adaptasyonlar geliştirirken, Temoporfin bu dengeyi bozarak mitokondriyal hasar oluşturur [10]. Tretinoin, hücre farklılaşmasını sağlayan retinoik asit reseptör agonistidir. HL’de farklılaşmamış HRS hücrelerinin immatür yapısını kırarak apoptozu artırabilir. NHL’de germinal merkez kaynaklı hücrelerde maturasyon mekanizmalarını yeniden düzenler. MM’de plazma hücrelerinin normal farklılaşma sürecini destekleyerek klonal dominansı azaltabilir [11]. Vorinostat, bir histon deasetilaz inhibitörü olarak kromatin yapısını gevşetir, gen ekspresyonunu yeniden programlar. HL’de özellikle MYC ve PD-L1 gibi proliferasyon ve immün kaçışla ilişkili genlerin epigenetik regülasyonunu etkiler. NHL’de EZH2 mutasyonu taşıyan alt tiplerde epigenetik baskıyı kaldırarak diferansiyasyonu artırır. MM’de PRC2 kompleksi ile susturulan tümör baskılayıcı genlerin yeniden ekspresyonunu sağlar [12]. Idoxuridine, timidin analoğu olarak DNA’ya entegre olur ve replikasyon sırasında zincir kırıkları oluşturarak hücre döngüsünü bloke eder. HL ve NHL’de yüksek proliferatif aktivite gösteren klonlarda sitotoksik etki sağlar. MM’de DNA onarım mekanizmaları zayıflamış hücrelerde genetik instabiliteyi artırarak apoptoza neden olur [13].

TEORİK SİNERJİ 

Bu kombinasyonun en önemli özelliği, her bir ilacın farklı biyolojik mekanizmalara yönelmesi sayesinde sinerjik etki yaratmasıdır. Pipobroman ve Idoxuridine birlikte kullanıldığında DNA’ya hem yapısal hem fonksiyonel zarar verirken, Vorinostat ve Tretinoin epigenetik ve transkripsiyonel yollarla hücresel farklılaşmayı yeniden düzenler. Temoporfin ise bu süreci oksidatif stresle tamamlayarak tümör hücrelerinde apoptotik sinyalleri güçlendirir.

AVANTAJLAR VE SINIRLILIKLAR 

Kombinasyonun en büyük avantajı, hematolojik malignitelerde baskın olan DNA hasarı, epigenetik baskılama, proliferatif sinyalleşme ve immün kaçış mekanizmalarına aynı anda müdahale edebilmesidir. Ayrıca, Vorinostat ve Tretinoin gibi ajanların klinik onaylı olması, translasyonel geçerlilik açısından da destekleyicidir.

Ancak, Temoporfin’in sistemik değil lokal etki göstermesi, Pipobroman ve

Idoxuridine’in güncel kullanım kılavuzlarında yer almaması, bu tedavi modelinin klinik geçerliliğini sınırlamaktadır. Aynı zamanda, ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimleri, henüz deneysel olarak doğrulanmamıştır.

SONUÇ 

HL, NHL ve MM gibi hematolojik malignitelerde çok düzeyli moleküler mekanizmaların aynı anda hedeflenmesi, tedavi başarısını artırabilir. Bu çalışmada önerilen kemoterapi kombinasyonu, teorik olarak bu ihtiyaca yanıt verecek nitelikte olup, preklinik modellerde detaylı test edilmesi ve toksisite profiliyle birlikte etkinliğinin değerlendirilmesi gereklidir.

KAYNAKLAR:

1. Küppers R. The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer.

2009;9(1):15–27.

1. Roemer MG, Advani RH, Ligon AH, et al. PD-L1 and PD-L2 genetic alterations define classical Hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol.

2016;34(23):2690–7.

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th ed. IARC; 2017.
2. Zhang J, Grubor V, Love CL, et al. Genetic heterogeneity of diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(4):1398–403.
3. Love C, Sun Z, Jima D, et al. The genetic landscape of mutations in Burkitt lymphoma. Nat Genet. 2012;44(12):1321–5.
4. Chesi M, Bergsagel PL. Molecular pathogenesis of multiple myeloma. Curr Opin Hematol. 2013;20(4):306–13.
5. Kawano Y, Moschetta M, Manier S, et al. Targeting the bone marrow microenvironment in multiple myeloma. Immunol Rev. 2015;263(1):160–72.
6. Pawlyn C, Davies F. Toward personalized treatment in multiple myeloma based on molecular characteristics. Blood. 2019;133(7):660–75.
7. Finazzi G, Ruggeri M. Pipobroman in myeloproliferative disorders.

Haematologica. 2005;90(12):1672–4.

1. Braathen LR. Photodynamic therapy with temoporfin (Foscan®): clinical guidelines. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18(3):290–6.
2. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1988;72(2):567–72.
3. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Vorinostat therapy in cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(29):3109–15.
4. Mitsuya H, Broder S. Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of HTLV-III/LAV by 5-iodo-2'-deoxyuridine. Biochem Biophys Res Commun. 1985;133(2):474–82.

 

İdoksuridin’in (IUdR) Hematolojik Malignitelerde Potansiyel Rolü: Mekanistik Hipotezler ve Deneysel Yaklaşımlar

Özet

İdoksuridin (IUdR), halojenli bir deoksiuridin analoğu olarak antiviral ve radyosensitizatör potansiyele sahip bir moleküldür. Bu makalede, IUdR’nin hematolojik malignitelerde potansiyel etki yolları — özellikle EBV ile ilişkili lenfomalar, DNA hasarı yolakları, immünoterapi ile kombinasyon olasılıkları ve epigenetik etkiler — hipotezik düzeyde tartışılmakta; mevcut literatürdeki destekleyici gerçek veriler referanslarla sunulmakta ve önerilen deneysel stratejiler ile zorluklar değerlendirilmekte; nihayetinde bu yaklaşımın klinik potansiyeli ele alınmaktadır.

Giriş

İdoksuridin (IUdR), kimyasal olarak 5 iodo 2′ deoksiuridin olarak tanımlanan halojenli bir nükleozid analoğudur. Bu molekül, timidin nükleozidine yapısal olarak benzeyen ve DNA replikasyonu sırasında DNA’ya entegre olabilen bir bileşik olup, antineoplastik ve antiviral etkileriyle dikkat çekmiştir. Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kanser Enstitüsü'nün (NCI) ilaç sözlüğüne göre, IUdR hem antiviral aktiviteye sahip bir ajan olarak hem de DNA'ya entegre olduktan sonra iyonize radyasyona karşı hücreleri daha duyarlı hale getiren bir radyosensitizatör olarak sınıflandırılmaktadır (1).

Tarihsel olarak IUdR, özellikle herpes simpleks virüsü (HSV) gibi DNA virüslerine karşı topikal antiviral ajan olarak kullanılmıştır. Bununla birlikte, sistemik uygulamalarda hematopoietik ve gastrointestinal sistem üzerinde belirgin toksik etkiler göstermesi nedeniyle klinik kullanımı oldukça sınırlı kalmıştır (1). Ancak bu toksisiteye rağmen, IUdR’nin DNA zincirine entegre olabilme yeteneği, radyoterapi ile kombine kullanıldığında terapötik potansiyelini artırmaktadır.

Radyosensitizatör etkisinin temel mekanizması, IUdR’nin replikasyon esnasında timidin yerine geçerek DNA’ya entegre olması ve daha sonra iyonize radyasyon maruziyeti ile bu bölgelerde DNA çift zincir kırıkları oluşumuna neden olmasıdır. Bu durum, hücre ölüm oranlarını artırmakta ve tedaviye dirençli tümör alt popülasyonlarının baskılanmasını mümkün kılmaktadır. Uhl ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği in vitro bir çalışmada, insan tümör hücre hatlarında IUdR’nin radyosensitizatör etkisi açık şekilde gösterilmiş; bu etkinin hem uygulanan doz hem de hücrelerin maruziyet süresi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (2).

İdoksuridin’in bu etkilerinin yanında, literatürde IUdR’nin Epstein–Barr virüsü (EBV) ile ilişkili viral gen ekspresyonunu etkileyebileceğine dair birtakım erken dönem çalışmalara da rastlanmaktadır. Özellikle EBV taşıyan insan lenfoblastoid hücrelerde yapılan deneylerde, IUdR uygulamasının EBV erken antijen (EA) ekspresyonunu tetikleyebildiği gösterilmiştir. Bu bağlamda Long ve arkadaşları, 5 iododeoksiuridin ile tedavi edilen EBV pozitif hücrelerde viral erken antijenlerin belirgin şekilde aktive olduğunu bildirmiştir (3). Benzer biçimde, Yamamoto ve çalışma arkadaşları heterokaryon modellerde yürüttükleri deneylerde, IUdR’nin EBV ilişkili antijenlerin ekspresyonunu artırabildiğini göstermiştir (4). Bu çalışmalar, IUdR’nin yalnızca konvansiyonel DNA hasar mekanizmaları ile değil, aynı zamanda viral genom modifikasyonu yoluyla da biyolojik etkiler oluşturabileceğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte, mevcut literatürde hematolojik malignitelerde IUdR’nin doğrudan antitümör etkilerini gösteren çalışma sayısı oldukça sınırlıdır. IUdR’nin hematolojik neoplazmlarda nasıl bir biyolojik etki oluşturduğu, bu etkinin hangi hücresel veya viral mekanizmalar üzerinden gerçekleştiği ve klinik olarak uygulanabilirliği büyük ölçüde belirsizliğini korumaktadır. Bu makalede, yukarıda özetlenen sınırlı literatür ışığında IUdR’nin hematolojik malignitelerdeki potansiyel biyolojik etkileri mekanistik hipotezler çerçevesinde ele alınacak; bu hipotezlerin doğrulanmasına yönelik deneysel yaklaşımlar, mevcut kısıtlar ve translasyonel araştırma önerileri tartışılacaktır.

Mekanistik Hipotezler ve Literatür Desteği

1. Radyosensitizasyon Etkisi

İdoksuridin (IUdR), halojenli bir deoksiuridin analoğu olarak DNA’ya entegre olabilme yeteneğine sahiptir. Hücresel DNA sentezi sırasında timidin yerine geçerek replikasyon esnasında DNA zincirine dahil olan IUdR, bu özelliği sayesinde iyonize radyasyonla birlikte kullanıldığında DNA’da oluşacak hasarı belirgin şekilde artırabilmektedir. Bu hasar, özellikle çift zincir kırıkları şeklinde gerçekleşmekte ve hücrelerde apoptozis veya mitotik ölüm gibi geri dönüşsüz süreçleri tetikleyebilmektedir.

Bu radyosensitizasyon etkisi, literatürde farklı tümör modellerinde deneysel olarak gösterilmiştir. Örneğin, Uhl ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği çalışmada, insan kaynaklı üç farklı tümör hücre hattında IUdR'nin radyosensitizan etkisi sistematik biçimde değerlendirilmiş; elde edilen bulgular, bu etkinin hem uygulanan IUdR konsantrasyonu hem de hücrelerin maruz kalma süresiyle doğrudan ilişkili olduğunu ortaya koymuştur (2). Bu sonuçlar, IUdR'nin klasik solid tümörlerde radyoterapiyle kombine edilebilecek bir ajan olma potansiyelini doğrulamaktadır.

Ancak hematolojik malignitelerde benzer bir etki profili gösterilip gösterilmediği henüz bilinmemektedir. Lenfoid hücrelerin hızlı proliferatif doğası ve DNA onarım mekanizmalarının farklılığı, IUdR’nin bu hücre tiplerinde benzer radyosensitizasyon potansiyeli gösterip göstermeyeceği konusunda belirsizlik oluşturmaktadır. Bu nedenle, IUdR’nin hematolojik tümör hücrelerinde radyoterapiye duyarlılığı artırıp artırmadığını değerlendiren özgül deneysel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

2. EBV / Viral Onkoprotein Etkileşimi

İdoksuridin’in biyolojik etkileri yalnızca DNA hasarı indüksiyonu ile sınırlı olmayıp, bazı virüslerle ilişkili hücresel süreçleri modüle edebilme potansiyelini de içermektedir. Bu bağlamda, özellikle Epstein–Barr virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar ve lenfomalar, IUdR’nin olası antiviral-etkili antitümör ajan olarak değerlendirilmesini gündeme getirmektedir.

EBV, çoğu zaman latent formda hücre içinde kalmakta ve viral onkoproteinler aracılığıyla hücresel proliferasyonu artırmaktadır. IUdR’nin EBV pozitif hücrelerde viral ekspresyonu nasıl etkilediği konusu, bazı klasik çalışmalarla araştırılmıştır. Long ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen çalışmada, 5 iododeoksiuridin uygulanan EBV pozitif insan lenfoblastoid hücre hatlarında, viral erken antijenlerin (EA) ekspresyon düzeylerinde anlamlı artış gözlenmiştir (3). Bu bulgu, IUdR'nin latent fazdaki EBV genomunu yeniden aktive ederek litiğe geçişi tetikleyebileceği fikrini desteklemektedir.

Benzer şekilde, Yamamoto ve arkadaşları tarafından yürütülen bir başka deneysel çalışmada, heterokaryon hücre modellerinde IUdR uygulamasının EBV ile ilişkili antijen ekspresyonunu artırıcı yönde etkili olduğu raporlanmıştır (4). Bu bulgular, IUdR’nin yalnızca DNA zincirine entegre olmasıyla değil, aynı zamanda viral genomun epigenetik düzenleyicilerine etki ederek viral gen ekspresyonunu modüle edebileceği potansiyelini gündeme getirmektedir.

Bu veriler ışığında, IUdR’nin EBV ilişkili hematolojik malignitelerde —özellikle latent EBV taşıyan Hodgkin lenfoma ve bazı non-Hodgkin lenfoma alt tiplerinde— doğrudan veya kombine tedavilerde biyolojik etkiler oluşturabileceği düşünülmektedir. Ancak bu hipotezin doğrulanabilmesi için, güncel moleküler yöntemlerle desteklenen yeni nesil deneysel verilerin elde edilmesi elzemdir.

3. Sınırlamalar ve Boşluklar

•          Yukarıda belirtilen çalışmalar, EBV pozitif lenfomalarda veya hematolojik malignitelerde IUdR’nin doğrudan antitümör etkisini göstermemektedir; daha çok viral aktivite ile ilgili antijen ekspresyon modülasyonuna odaklanmışlardır.

•          Radyosensitizasyon etkileri tümör hücrelerinde gösterilmiş olsa da hematopoietik kökenli hücreler ya da lenfomata özgü hücre çizgileri üzerinde benzer çalışmalar çok sınırlıdır.

•          IUdR’nin sistemik toksisite ve doku dağılım sınırları, bu hipotezlerin klinik uygulanabilirliğini sınırlar; örneğin IUdR’nin sistemik verilmesinin toksisite limitleri hakkında güncel denemeler nadirdir, ancak IUdR prodrugu ropidoxuridin (IPdR) ile faz I çalışması yapılmıştır; bu çalışmada, IUdR’nin potansiyel radyosensitizatör etkisi ve doz sınırlayıcı toksisiteleri tartışılmıştır [5].

Tartışma

İdoksuridin’in (IUdR) terapötik potansiyeli, özellikle radyosensitizatör özellikleri bağlamında uzun süredir araştırılmaktadır. DNA’ya entegre olabilen bir halojenli timidin analoğu olarak IUdR, hücresel DNA sentezi sırasında timidin yerine geçerek DNA zincirine dahil olur ve bu şekilde iyonize radyasyon uygulandığında DNA’da çift zincir kırıkları oluşumunu kolaylaştırır. Bu mekanizma, hücre ölümünü artırma potansiyeli nedeniyle radyoterapi ile kombine edildiğinde tümör hücre duyarlılığını artırabilir. Bu özellik ilk olarak in vitro çalışmalarla ortaya konmuş; örneğin Uhl ve arkadaşlarının çalışmasında üç insan tümör hücre hattında IUdR’nin radyosensitizatör etkisi doz ve süreye bağımlı olarak gösterilmiştir (2). Bu veriler, IUdR’nin solid tümörlerdeki radyosensitizan kullanımına yönelik bilimsel zemini oluşturmaktadır.

Bununla birlikte, IUdR’nin hematolojik malignitelerde kullanımı üzerine doğrudan veri oldukça sınırlıdır. Bu tümörlerin biyolojik yapısının solid tümörlerden farklı olması — özellikle daha hızlı hücre döngüsü, daha yaygın DNA replikasyonu ve kemik iliği gibi hassas organlarda yerleşimleri — IUdR’nin etkilerini öngörmeyi güçleştirmektedir. Dolayısıyla, hematolojik malignitelere özgü modellerde IUdR’nin etkilerinin deneysel olarak test edilmesi ve biyolojik yanıtların doğrulanması gerekmektedir. Özellikle doz sınırlamaları ve hedef dokuya seçici ulaşım gibi farmakokinetik parametreler, bu ajanla çalışılacak translasyonel araştırmalar açısından kritik önem taşımaktadır.

İdoksuridin’in bir diğer potansiyel kullanım alanı, onkovirüslerin hedeflenmesine dayalı stratejilerdir. Özellikle Epstein–Barr virüsü (EBV) ile ilişkili Hodgkin lenfoma (HL), bazı non-Hodgkin lenfoma (NHL) alt tipleri ve immünsüpresyon ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar, virüs kaynaklı onkoproteinlerin tümör hücresi biyolojisini yönlendirdiği patolojiler arasında yer almaktadır. IUdR’nin EBV DNA’sına entegre olarak viral replikasyonu bozabileceği veya viral antijen ekspresyonunu etkileyebileceği yönündeki hipotezler, geçmişte yapılmış bazı çalışmalarla desteklenmektedir. Örneğin Long ve arkadaşları, IUdR uygulamasının EBV erken antijen (EA) ekspresyonunu uyardığını göstermiştir (3). Benzer şekilde Yamamoto ve arkadaşlarının çalışmasında, IUdR’nin heterokaryon modellerde EBV ilişkili antijenlerin aktivasyonunu artırdığı bildirilmiştir (4).

Bu bulgular, IUdR’nin sadece DNA hasarı üzerinden değil, aynı zamanda viral onkoproteinlerin modülasyonu yoluyla da tümör biyolojisine müdahale edebileceği yönünde ipuçları vermektedir. Bu durum, EBV ilişkili hematolojik malignitelerde, özellikle viral onkoprotein ekspresyonunun tümör agresifliği ile ilişkili olduğu alt tiplerde, IUdR’nin yardımcı bir ajan olarak kullanımını teorik olarak destekler. Ancak bu stratejiye dair birkaç önemli sınırlama göz önünde bulundurulmalıdır. Öncelikle, EBV’nin çoğu lenfoma alt tipinde latent fazda olması nedeniyle DNA replikasyon aktivitesi sınırlıdır; bu da IUdR’nin hedef DNA’ya yeterli düzeyde entegre olmasını zorlaştırabilir. Ayrıca, sistemik IUdR uygulamasının hematolojik sistem üzerinde yaratabileceği toksisite, özellikle kemik iliği baskılanması açısından ciddi bir endişe kaynağıdır. Ek olarak, ilacın hedef dokuya ulaşabilmesi için farmakokinetik ve doku dağılım özelliklerinin iyileştirilmesi gerekmektedir. Bu nedenle, bu strateji hem farmasötik formülasyon açısından hem de hedef dokuya yönlendirme açısından dikkatli şekilde değerlendirilmelidir.

Bu noktada, ropidoksuridin (IPdR) gibi IUdR prodrug yaklaşımları umut verici bir seçenek olarak öne çıkmaktadır. IPdR oral biyoyararlanımı artırılmış bir ön ilaç olarak geliştirilmiş ve IUdR’in sistemik uygulanabilirliğini artırma amacıyla tasarlanmıştır. Kinsella ve arkadaşlarının yürüttüğü faz I klinik çalışmada, IPdR’nin farmakokinetik profili, güvenlik sınırları ve doz sınırlayıcı toksisiteleri değerlendirilmiştir (5). Bu çalışmada, IPdR’nin IUdR seviyelerini hedef düzeyde artırabildiği, ancak gastrointestinal ve hematolojik toksisite sınırlarının belirleyici olduğu gösterilmiştir. Bu veriler, IUdR’nin klinik uygulamasında toksisite-risk dengesinin çok dikkatli biçimde yönetilmesi gerektiğini göstermektedir. Aynı zamanda, IPdR’nin sistemik tolerabilitesinin geliştirilmesi halinde, IUdR’nin EBV ilişkili hematolojik malignitelerde antitümör veya radyo-duyarlılık artırıcı ajan olarak kullanılabilmesi yönünde translasyonel araştırmaların önü açılabilir.

Sonuç olarak, IUdR’nin bilinen biyolojik özellikleri hematolojik kanserler için umut verici hipotezler doğurmakla birlikte, bu önerilerin doğrulanabilmesi için deneysel olarak pekiştirilmesi ve toksisite sınırlamalarının azaltılması gerekmektedir. Ropidoksuridin gibi moleküller aracılığıyla bu potansiyelin güvenli klinik uygulamaya dönüşebilmesi mümkündür, ancak ileri faz preklinik ve erken faz klinik çalışmalar bu sürecin temelini oluşturacaktır.

Sonuç

İdoksuridin (IUdR), hem antiviral hem de radyosensitizatör özellikleri ile tanımlanan halojenli bir nükleozid analoğu olarak, onkolojik tedavilerde yeniden değerlendirilmesi gereken moleküller arasında yer almaktadır. Özellikle DNA’ya entegre olarak iyonize radyasyon karşısında hücrelerde artmış DNA hasarı oluşturması, radyoterapiye dirençli hücre alt popülasyonlarının duyarlılığını artırma potansiyeli taşımaktadır. Bu etki, çeşitli insan tümör hücre hatlarında yapılan deneysel çalışmalarla biyolojik olarak doğrulanmış ve radyosensitizasyon kapasitesinin doz ve süre bağımlı olduğu gösterilmiştir (2).

Buna ek olarak, IUdR’nin Epstein–Barr virüsü (EBV) ile enfekte hücrelerde viral gen ekspresyonunu modüle etme potansiyeli de bazı eski çalışmalarla desteklenmiştir. IUdR uygulaması, EBV erken antijen ekspresyonunu artırarak virüsün latent fazdan litik faza geçişini uyarabilmekte; böylece viral gen ürünlerinin hücresel sinyal yolları üzerindeki etkilerini dolaylı biçimde değiştirebilmektedir (3, 4). Bu durum, özellikle EBV ile ilişkili Hodgkin ve non-Hodgkin lenfomalar gibi hematolojik malignitelerde, IUdR’nin antiviral-etkili antitümör ajan olarak kullanılabilme olasılığını gündeme getirmektedir.

Ancak bu biyolojik etkiler, hematolojik kanserlerin kompleks mikromilieu ve immünolojik etkileşimleri göz önüne alındığında klinik düzeye taşınmak için yetersiz kalmaktadır. Şu ana dek hematolojik malignitelerde IUdR’nin doğrudan antitümör etkisini gösteren herhangi bir preklinik veya klinik çalışma bulunmamaktadır. Literatürdeki mevcut veriler, çoğunlukla in vitro gözlemlere ve EBV ile ilişkili moleküler yanıtların sınırlı değerlendirmelerine dayanmaktadır (1, 3, 4).

Bu nedenle, IUdR’nin hematolojik malignitelerde klinik olarak uygulanabilir bir ajan olup olmadığını ortaya koyabilmek için öncelikle mekanistik hipotezleri test edecek şekilde tasarlanmış özgün deneysel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Bu kapsamda, EBV pozitif hücre hatları kullanılarak IUdR’nin viral gen ekspresyonuna ve hücresel proliferasyona etkisi ayrıntılı olarak incelenmeli; immünojenik hücre ölümü, PD L1 ekspresyonu ve epigenetik değişiklikler gibi parametreler entegre analizlerle değerlendirilmelidir. Ayrıca, IUdR’nin β glukanlar, checkpoint inhibitörleri veya onkolitik virüsler gibi ajanlarla kombinasyonlarının sinerjik potansiyeli de sistematik olarak araştırılmalıdır.

Sonuç olarak, IUdR’nin hematolojik malignitelerde klinik kullanımı henüz spekülatif düzeyde olsa da, mevcut literatür bu molekülün radyosensitizasyon ve viral modülasyon gibi etkileriyle translasyonel araştırmalarda dikkate alınması gereken bir ajan olduğunu göstermektedir. Bu potansiyelin klinik gerçekliğe dönüştürülebilmesi için multidisipliner ve fazlandırılmış preklinik yaklaşımlarla desteklenmesi gerekmektedir.

Referanslar

1.        NCI Drug Dictionary. Idoxuridine: “An iodinated analogue of deoxyuridine … potential radiosensitizing activities.” (NCI) Kanser.gov

2.        Uhl V, Phillips TL, Ross GY, Bodell WJ, Rasmussen J. “Iododeoxyuridine incorporation and radiosensitization in three human tumor cell lines.” Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;22(3):489–94. DOI:10.1016/0360-3016(92)90860 k PubMed

3.        Long C, et al. “Procedure for activating Epstein Barr virus early antigen in nonproducer human lymphoblastoid cells by 5 iododeoxyuridine.” JNCI. 1974;52(4):1355. OUP Academic

4.        Yamamoto K, et al. “Differential induction of Epstein-Barr virus-related antigens in heterokaryons by 5 iododeoxyuridine.” Proc Natl Acad Sci U S A. 1977;74(3):996–1000. PubMed

5.        Kinsella TJ, et al. “Phase I and Pharmacology Study of Ropidoxuridine (IPdR) as a Prodrug for IUdR.” Clin Cancer Res. 2019;25(20):6035–6043. aacrjournals.org+1

 

Pipobroman ve Hematolojik Malignitelerde Potansiyel Uygulaması: Hipotezler, Geliştirme Önerileri ve Literatür İncelemesi

Özet

Pipobroman (Vercite), piperazin türevi bir DNA alkilleyici ajan olup DNA sentezini bozarak proliferatif hücrelerde hücre ölümünü indükleyebilir. Klinik olarak polistemi vera (PV) ve trombositoz gibi miyeloproliferatif hastalıklarda kullanılmış olmakla birlikte, Hodgkin lenfoma (HL), non Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM) gibi hematolojik malignitelerde uygulama verisi yoktur. Bu çalışmada, pipobroman’ın bu malignitelerdeki potansiyel moleküler mekanizmaları — DNA alkilleme, immun modülasyon, viral etkileşim, epigenetik etkiler ve kombinasyon yaklaşımları — hipotez düzeyinde tartışılmakta; deneysel doğrulama önerileri ve sınırlamalar sunulmaktadır.

Giriş

Pipobroman (kimyasal adıyla 3 bromo-1-[4-(3-bromopropanoyl) piperazin-1-yl]-propan-1-one), bromür türevi bir piperazin bileşiği olup, antineoplastik etkisini DNA alkilleyici özelliği üzerinden göstermektedir. Moleküler düzeyde, pipobroman DNA zincirinde alkil gruplarının eklenmesine neden olarak çift iplikli DNA yapısının bütünlüğünü bozar; bu durum replikasyon ve transkripsiyon süreçlerinde geri dönüşümsüz hasarlara yol açar. Böylece hücre döngüsünün durdurulması ve apoptotik hücre ölümü indüklenmiş olur. Bu biyokimyasal etki mekanizması, özellikle hızla bölünen hücrelerde terapötik avantaj sağlayabilir (2).

DrugBank veritabanına göre pipobroman, DNA çapraz bağlama ve alkilleme özelliklerine sahip küçük molekül yapısında bir sitotoksik ajan olarak sınıflandırılmıştır. DNA bazları arasında kovalent bağlar oluşturarak DNA zincir stabilitesini bozar ve bu etkinin özellikle G2/M fazında belirginleştiği düşünülmektedir (2).

Pipobroman, klinik pratikte esas olarak miyeloproliferatif neoplazmalar (MPN) kapsamında yer alan polistemi vera (PV) ve esansiyel trombositemi (ET) hastalıklarında kullanılmaktadır. Bu bağlamda, 1960’lı yıllardan itibaren alternatif sitotoksik ajanlar arasında değerlendirilmiş ve uzun dönem kullanım verileri elde edilmiştir. Özellikle PV hastalarında yapılan retrospektif ve prospektif çalışmalarda, pipobroman’ın hematolojik parametreleri kontrol altına alma kapasitesi ve hematolojik remisyon sağlama potansiyeli vurgulanmıştır. Passamonti ve arkadaşlarının PV tanılı 163 hasta üzerinde gerçekleştirdiği uzun süreli takip çalışmasında, pipobroman ile %75’in üzerinde hematolojik yanıt oranı bildirilmiş ve ciddi toksisite oranlarının oldukça düşük düzeyde seyrettiği belirtilmiştir (3).

Bununla birlikte, pipobroman’ın Hodgkin lenfoma (HL), non Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM) gibi lenfoid ve plazma hücre kaynaklı hematolojik malignitelerde kullanımı literatürde yeterince incelenmemiştir. Bu hastalık gruplarında pipobroman’a ait farmakodinamik, toksikodinamik ve terapötik pencere bilgisi sınırlıdır. Ayrıca, bu tümörlerin biyolojik özelliklerinin MPN'lerden farklılık göstermesi, pipobroman’ın etki spektrumunu bu gruplarda tahmin etmeyi güçleştirmektedir. Bu nedenle, pipobroman’ın HL, NHL ve MM gibi malignitelerdeki potansiyel etkilerini değerlendirmek için hipotez temelli, mekanistik araştırmaların tasarlanması önem arz etmektedir.

Bu bağlamda, çalışmamızda pipobroman’ın bu üç hastalık grubunda potansiyel terapötik etkileri moleküler mekanizmalar düzeyinde değerlendirilecek; immünolojik etkiler, epigenetik düzenlemeler ve kombinasyon stratejileri bağlamında deneysel yaklaşımlar önerilecektir. Aynı zamanda bu yaklaşımların sınırlamaları, olası toksisite profili ve translasyonel geçiş sürecindeki engeller tartışılacaktır.

Hipotezsel Mekanizmalar

1. DNA Alkilleme / Çapraz Bağlama Etkisi ve Onkovirüs Etkileşimi

Pipobroman’ın antineoplastik etkisinin temelini DNA alkilleme ve çapraz bağlama kapasitesi oluşturmaktadır. Moleküler düzeyde bu ajan, DNA zinciri üzerinde nükleofilik bölgelerle reaksiyona girerek alkil gruplarını transfer eder ve bu sayede kovalent bağlarla DNA yapısını bozar. Özellikle guanin bazları hedef alınarak, inter- ve intra-zincir çapraz bağlar oluşur; bu durum DNA replikasyonu ve transkripsiyonunu durdurarak hücre döngüsünde geri dönüşümsüz hasarlara ve sonunda hücre ölümüne yol açar [2].

Bu sitotoksik etkinin en belirgin şekilde hızlı çoğalan hücrelerde gözlemlenmesi, pipobroman’ı hematolojik maligniteler gibi yüksek proliferatif indeks gösteren tümörlerde teorik olarak etkili kılabilir. Nitekim, DNA alkilleyici ajanlar genellikle G1/S veya S fazındaki hücrelerde daha fazla hasar oluşturur ve bu hasarın onarılmaması durumunda hücre apoptoz veya mitotik ölüm sürecine girer.

Bu biyokimyasal etki, aynı zamanda virüsle ilişkili hematolojik malignitelerde, özellikle Epstein–Barr virüsü (EBV) pozitif lenfomalarda farklı bir potansiyel yol üzerinden değerlendirilebilir. EBV, B hücrelerinde latent veya litik fazda bulunabilir; latent fazda hücre proliferasyonunu artıran LMP1, EBNA1 gibi viral onkoproteinlerin ekspresyonu devam eder. Viral DNA replikasyonu, ev sahibi hücre DNA’sının replikatif mekanizmalarıyla doğrudan rekabet halindedir.

Bu bağlamda teorik olarak, pipobroman’ın ev sahibi hücre DNA’sını hedef alarak oluşturduğu alkilasyon, viral DNA replikasyonu üzerinde de baskılayıcı bir etki oluşturabilir. Bu durum, özellikle EBV’nin litik faza geçişi sırasında DNA sentezi gereksiniminin artmasıyla daha belirgin hale gelebilir. Dolayısıyla, pipobroman’ın EBV pozitif tümör hücrelerinde viral gen ekspresyonunu (örneğin LMP1, EBNA) azaltarak hem proliferatif sinyalleri zayıflatabileceği hem de immün tanınırlığı artırabileceği hipotez olarak değerlendirilebilir.

Ancak, bu önerilen etki mekanizması şu anda yalnızca teorik düzeyde kalmakta ve pipobroman’ın viral DNA üzerindeki doğrudan etkilerine ilişkin literatürde herhangi bir deneysel kanıt bulunmamaktadır. EBV ile enfekte hücre modellerinde pipobroman uygulamasının viral gen ekspresyonuna ya da viral yük üzerine etkisi sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, bu hipotezin doğrulanabilmesi için öncelikle in vitro EBV pozitif lenfoma hücre hatlarında pipobroman uygulamasını takiben LMP1, EBNA1/2, BZLF1 gibi viral belirteçlerin ekspresyon düzeylerinin kantitatif PCR ve Western blot gibi yöntemlerle analiz edilmesi gereklidir.

Sonuç olarak, pipobroman’ın DNA alkilleyici etkisinin tümör hücreleri dışında, tümöre katkı sağlayan viral komponentler üzerinde de etkili olabileceği düşüncesi ilgi çekici bir araştırma alanı sunmaktadır. Ancak mevcut durumda bu etkiyi destekleyecek herhangi bir deneysel ya da klinik veri bulunmamaktadır; dolayısıyla bu hipotez dikkatli ve kontrollü ön çalışmalarla test edilmelidir.

2. DNA Hasarı → Immunojenik Hücre Ölümü → Checkpoint İmmün Kombinasyon Potansiyeli

DNA hasarı içeren kemoterapitler ve radyasyon, bazen immunojenik hücre ölümü (ICD) indükleyerek bağışıklık sistemini aktive eden sinyaller (örneğin yüzey calretikulin ekspresyonu, HMGB1 salınımı) verebilir. Bu durumda tümör mikroçevresi proinflamatuar uyarı alabilir ve bağışıklık hücre infiltrasyonu artabilir. Bu süreç, tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonunun artmasına neden olabilir ve anti–PD-1 / anti–PD-L1 inhibitörlerle sinerji oluşturma potansiyeli doğabilir. Pipobroman, DNA hasarı indükleme kabiliyeti ile bu süreci tetikleyebilir; dolayısıyla pipobroman + checkpoint inhibitör kombinasyonları HL/NHL/MM modellerinde test edilmeye değerdir.

3. Epigenetik Düzenleme Etkisi

Pipobroman direkt olarak DNMT veya HDAC inhibitörü değildir; fakat kronik DNA hasarı, hücre stres yanıtını uyarabilir ve DNA metilasyon desenlerinde, histon modifikasyonlarında değişimlere yol açabilir. Benzer şekilde, bazı kemoterapi ajanları ve DNMT/HDAC inhibitör kombinasyonları, “viral mimicry” uyarımı ile immün aktivasyonu artırabilir (örneğin dsRNA benzeri sinyaller), bu da pipobroman için dolaylı epigenetik modülasyon potansiyeli olduğunu düşündürür.

4. β-Glukan / Innate Immun Uyarı Kombinasyonları

β-Glukanlar, Dectin-1 / NF-κB ekseni üzerinden monosit / makrofaj ve dendritik hücreleri aktive edebilir; bu, sitokin üretimini artırarak adaptif immün yanıtı destekleyebilir. Pipobroman’ın DNA hasarı sonucu ortaya çıkan tümör antijenleri ile birlikte β-glukan stimülasyonu, antijen sunumunu artırabilir ve T hücre aktivitesini destekleyebilir. Bu kombinasyonun HL/NHL/MM modellerinde sinerjik etki gösterme olasılığı teorik olarak vardır; ancak pipobroman özelinde bu konuda herhangi bir çalışma mevcut değildir.

5. Onkolitik Virüs Kombinasyonları

Onkolitik virüsler, tümör hücrelerinde replikasyon yaparak hem doğrudan hücre ölümünü hem de immün stimülasyonu tetikler. Pipobroman’ın DNA çapraz bağlama kapasitesi, DNA virüsü bazlı onkolitik virüslerin replikasyonunu baskılayabilir; bu antagonistik etki olabilir. Öte yandan, RNA virüs tabanlı onkolitik virüslerle kombinasyon potansiyeli daha uygun olabilir. Ayrıca, pipobroman’ın indüklediği DNA hasarı / immün sinyal stresleri, virüs kaynaklı immün uyarıları artırabilir ve bu sayede kombinasyon stratejileri için umut vadeder.

6. Sinyal Yolakları ve Hücresel Stres Tepkileri

Pipobroman’ın indüklediği DNA hasarı, ATR / ATM / CHK1/CHK2 gibi DNA damage response (DDR) yolaklarını aktive edebilir. Bu aktivasyon, NF-κB, MAPK, PI3K/AKT/mTOR gibi sağkalım / proliferasyon sinyallerini düzenleyebilir. Ayrıca, DNA hasarına bağlı hücresel stres, autofaji, mitotik stres, oksidatif stres yollarını aktive edebilir. Örneğin DNA hasarı, autofaji genlerinin (ATG ailesi) regülasyonuna katkı verebilir. Ancak bu süreçlerin pipobroman özelinde nasıl etkilendiği incelenmemiştir.

Tartışma

Bu çalışma kapsamında sunulan hipotez temelli yaklaşım, pipobroman’ın Hodgkin lenfoma (HL), non Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM) gibi hematolojik malignitelerde doğrudan kullanılmasını savunmaktan ziyade, bu ajanla ilgili mevcut literatürdeki büyük bilgi boşluğunu ortaya koymayı amaçlamaktadır. Klinik uygulamada pipobroman’ın polistemi vera (PV) ve esansiyel trombositemi (ET) gibi miyeloproliferatif neoplazmalarda uzun süredir kullanılmakta olduğu bilinmektedir. Bu bağlamda, hematolojik malignitelerdeki etkinliğine yönelik çıkarımlar yalnızca moleküler analogiler ve mekanistik benzerlikler üzerinden yapılabilmektedir (2, 3).

Pipobroman’ın temel etki mekanizması olan DNA alkilleme, özellikle hızlı proliferasyon gösteren hücrelerde ciddi DNA hasarı oluşturarak apoptozis veya mitotik ölümle sonuçlanabilir. Ancak bu güçlü sitotoksik etki, aynı zamanda normal hızlı bölünen hücre popülasyonlarını da hedefleyebileceğinden, terapötik pencerenin dar olmasına yol açabilir. Bu nedenle, tedavi planlamasında doz toleransı, doku selektivitesi, farmakokinetik dağılım ve tedavi süresi gibi parametrelerin dikkatli şekilde optimize edilmesi gerekmektedir (3).

Viral hedefleme potansiyeli —özellikle EBV ile ilişkili lenfomalarda— teorik olarak tartışılmış olmakla birlikte, pipobroman’ın viral genomlar ile etkileşimine dair literatürde doğrudan bir deneysel kanıt bulunmamaktadır. Dolayısıyla, LMP1 ve EBNA gibi EBV kaynaklı onkoproteinlerin pipobroman etkisiyle inhibe edilebileceği fikri yalnızca hipotez düzeyinde kalmaktadır. Bu durum, viral modülasyon stratejilerinin klinik uygulamaya geçebilmesi için öncelikle kapsamlı in vitro ve in vivo validasyon süreçlerinden geçirilmesi gerektiğini göstermektedir.

Diğer yandan, immünoterapi ajanları ile kombinasyon yaklaşımları—özellikle PD-1/PD-L1 inhibitörleri ile birlikte kullanımı—potansiyel sinerjiler sunabilir. DNA hasarı sonrası oluşabilecek immunojenik hücre ölümü (ICD) ve ardından gelen proinflamatuar sinyaller, tümör mikroçevresinde immün hücre infiltrasyonunu artırabilir ve bu durum, checkpoint inhibitörleri ile etkileşimi anlamlı hale getirebilir. Benzer biçimde, β-glukan gibi innate immün uyarıcı moleküllerle kombine kullanımı da antijen sunum kapasitesini güçlendirebilir. Fakat bu tür kombinasyon stratejileri, pipobroman’ın sistemik toksisite sınırları ve olası farmakodinamik etkileşimleri göz önüne alınarak dikkatli şekilde tasarlanmalıdır.

Ek olarak, pipobroman gibi alkilleyici ajanların mutajenik ve potansiyel karsinojenik etkileri de uzun dönem güvenlik profili açısından ele alınmalıdır. Bu bağlamda DNA tamir mekanizmalarının aktivasyonu, ilaç direncine neden olabilecek hücre içi detoksifikasyon süreçleri, ilacın hücre içi dağılımı ve atılım mekanizmaları gibi direnç geliştirici faktörler de detaylı şekilde analiz edilmelidir.

Sonuç

Pipobroman, DNA alkilleyici etkisi nedeniyle klinik olarak polistemi vera ve esansiyel trombositemi gibi miyeloproliferatif hastalıklarda kullanılmakta olan bir antineoplastik ajandır. Bu ajanın Hodgkin lenfoma, non Hodgkin lenfoma ve multipl miyelom gibi lenfoid neoplazilerdeki rolü ise bugüne kadar doğrudan araştırılmamıştır. Bu durum, pipobroman’ın söz konusu malignitelerdeki terapötik potansiyelinin değerlendirilmesine yönelik mekanistik hipotezlerin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır.

Literatürde tanımlanan biyokimyasal etkileri, bu ajanın hızlı bölünen hematolojik malign hücrelerde anti-proliferatif etki oluşturabileceğini düşündürmektedir. Ancak bu etkinin viral onkoprotein modülasyonu, immün sistem aktivasyonu veya epigenetik yeniden programlama yoluyla desteklenip desteklenemeyeceği henüz bilinmemektedir.

Özellikle EBV pozitif HL/NHL modelleri gibi virüsle ilişkili alt tiplerde pipobroman’ın antitümör etkisi, immünojenik hücre ölümüyle ilişkili biyobelirteçlerin aktivasyonu ve PD-1/PD-L1 ekseninde oluşturabileceği sinerjiler ön klinik deneylerle araştırılmalıdır. Ayrıca, β-glukan veya onkolitik virüslerle kombine kullanım potansiyeli de immünolojik etkilerin artırılması açısından önemli bir araştırma alanı sunmaktadır.

Sonuç olarak, pipobroman’ın HL, NHL ve MM gibi malignitelerdeki yeri ancak deneysel verilerle desteklenen translasyonel çalışmalar sonucunda değerlendirilebilir hale gelecektir. Bu doğrultuda yapılacak kapsamlı in vitro ve in vivo çalışmalar, pipobroman’ın yeni endikasyonlara taşınması açısından önemli bir temel oluşturabilir.

Kaynaklar

1.        DrugBank – Pipobroman, DNA alkilleyici ajan olarak tanımlanmıştır (mechanism: DNA cross linking / alkylation) [2].

2.        Passamonti F, Lazzarino M et al. Treatment of polycythemia vera and essential thrombocythemia: the role of pipobroman. Leukemia & Lymphoma. 2003;44(9):1483 1488. DOI:10.1080/10428190309178768 [3]

3.        Petti MC, et al. “Polycythemia vera treated with pipobroman as single agent: low incidence of secondary leukemia in a cohort of patients observed during 20 years (1971–1991).” Leukemia. 1998;12:869–874. DOI:10.1038/sj.leu.2401045 [9]

4.        JAMA “Evaluation of Two Antineoplastic Agents: Pipobroman (Vercyte) and Thioguanine.” JAMA. 1967;200(7):619 620. doi:10.1001/jama.1967.03120200097020 [10]

 

Temoporfin (Foscan®) ve Fotodinamik Tedavinin Hematolojik Malignitelerde Potansiyeli: Hipotez, Kombinasyon Stratejileri ve Literatür Desteği

1. Giriş / Tanıtım

Temoporfin (ticari adıyla Foscan®), klorin türevlerinden biri olan m tetra(hidroksifenil)klorin (mTHPC) ailesine ait, yüksek ışığa duyarlılığı ve ROS (reaktif oksijen türleri) üretim kapasitesi ile öne çıkan bir ikinci kuşak fotosensitizördür. Klinik olarak özellikle lokal ileri evre baş-boyun skuamöz hücreli karsinomlarında fotodinamik tedavi (PDT) ajanı olarak onay almış ve uygulanmaktadır (1). Sistemik intravenöz uygulama sonrası lipofilik yapısı sayesinde tümör hücrelerinde seçici birikim gösteren temoporfin, ışıkla (yaklaşık 652 nm dalga boyunda) uyarıldığında, oksijen molekülleriyle etkileşerek singlet oksijen ve diğer ROS’ları üretir. Bu ROS’lar, hücresel membranlar, mitokondri, lizozom gibi organellerde oksidatif stres oluşturarak apoptoz, nekroz ve vasküler tıkanıklık yoluyla hücre ölümünü tetikler (1,2).

Temoporfin’in klinik etkinliği yalnızca direkt sitotoksik etkiyle sınırlı değildir; aynı zamanda tümör mikrovaskülatüründe endotelyal hasar ve koagülasyon yolaklarının aktive edilmesiyle sekonder iskemiye neden olarak tümör regresyonuna katkı sağlar (2). Ayrıca, ROS aracılı hasar sonrası immünojenik hücre ölümü (ICD) mekanizmaları da aktive olabilir; bu durum, tümör antijenlerinin salınımı, dendritik hücre aktivasyonu ve T hücre yanıtı ile sonuçlanabilecek antitümör immüniteyi güçlendirebilir (3).

Nitekim, mTHPC ile gerçekleştirilen hayvan model çalışmalarında, fotodinamik tedavi etkinliğinin temoporfin’in doku içi birikim kinetiği ve ışık zamanlaması ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu özellik, tedavi stratejilerinin optimizasyonunda önemli bir parametre olarak kabul edilmektedir (3).

Buna karşın, temoporfin’in hematolojik malignitelerde —özellikle Hodgkin lenfoma (HL), non-Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM)— doğrudan klinik ya da preklinik uygulaması literatürde henüz sistematik biçimde ele alınmamıştır. Bu boşluk, fotodinamik terapinin yeni hedefleme alanları olan viral onkoprotein modülasyonu, immün checkpoint etkileşimi, epigenetik yeniden programlama ve immün destekleyici kombinasyon stratejileri bağlamında yeniden değerlendirilmesini gerekli kılmaktadır.

2. Virüs / Onkoprotein / Mantar Etkileşimi Olasılığı

Temoporfin’in doğrudan viral DNA sentezini engelleyici bir etkisi bilinmemektedir. Ancak PDT’nin yarattığı oksidatif stres ortamı, hücresel stres yanıtları ve DNA hasar sinyallerini aktive ederek viral genom ekspresyonunu dolaylı şekilde etkileyebilir. Örneğin EBV pozitif lenfomatik hücrelerde PDT sonrası ROS aracılı stres sinyalleri, LMP1 veya EBNA gibi viral onkoproteinlerin transkripsiyon düzeylerini azaltabilir — bu öneri henüz deneysel olarak test edilmemiştir. Ayrıca, ROS üretiminin tümör mikroçevresindeki mantar komponentleri üzerine dolaylı etkileri olabilir, ancak Temoporfin’in mantar hücre duvarı ya da metabolik yollarını doğrudan hedeflediğine dair veri yoktur.

3. PD 1 / PD L1 Checkpoint Modülasyonu

HL ve bazı NHL tiplerinde PD L1 yüksek ekspresyon gösterebilir. Fotodinamik terapi sonrası oluşabilecek immunojenik hücre ölümü (ICD) süreci, tümör hücrelerinde yüzey calretikulin ekspresyonu, HMGB1 salınımı gibi “tehlike sinyalleri” açığa çıkarabilir ve antijen sunum sistemini uyarabilir (4). Bu mikromilieu değişikliği, aynı zamanda tümör hücrelerinde PD L1 ekspresyonunun artmasına neden olabilir ve bu durum, Temoporfin + anti–PD 1 / anti–PD L1 kombinasyonlarının sinerji oluşturmasını sağlayabilir. Bazı literatür incelemeleri, PDT’nin immün sistem aktivasyonu kapasitesinin bulunduğunu göstermektedir (5). Bu bağlamda, HL / NHL modellerinde Temoporfin + pembrolizumab gibi kombinasyonların in vitro ya da in vivo düzeyde test edilmesi önerilebilir.

4. Epigenetik / DNA Hasar Yanıt Etkisi

Temoporfin kendisi doğrudan bir DNMT veya HDAC inhibitörü değildir. Ancak PDT ile oluşan ROS ve DNA hasarı, DNA tamir sistemleri ve hücre stres yanıtları aracılığıyla histon modifikasyonlarını ve metilasyon desenlerini dolaylı olarak etkileyebilir. Bu nedenle, Temoporfin + DNMT / HDAC inhibitörleri kombinasyonunun hematolojik hücre modellerinde sinerji potansiyeli taşıyabileceği ileri sürülebilir.

5. β Glukan Destekli İmmün Uyarı

β Glukanlar Dectin 1 reseptörü üzerinden makrofaj, dendritik hücre ve monositleri NF κB sinyal yolu ile aktive eder. Temoporfin ile PDT sonrası açığa çıkan tümör antijenleri ve stres sinyalleriyle birlikte β glukan stimülasyonu, antijen sunum kapasitesini artırabilir ve T hücre yanıtını destekleyebilir. Bu kombinasyon, özellikle hematolojik malignitelerde dendritik hücre–T hücre etkileşimlerini güçlendirebilir.

6. Onkolitik Virüs Kombinasyonları

PDT ile indüklenen ROS üretimi, viral replikasyonu baskılayabilir; bu durum özellikle DNA virüsü tabanlı onkolitik virüsler için antagonistik etki yaratabilir. Bununla birlikte, RNA virüs tabanlı onkolitik virüslerle kombinasyon potansiyeli daha uygun olabilir. PDT’nin immün stimülasyon kapasitesi ile birlikte, Temoporfin + onkolitik virüs (örn. VSV, reovirus) kombinasyonlarının tümör modellerinde değerlendirilmesi önerilir.

7. Moleküler Sinyal Yolakları

Temoporfin mediatör PDT sonrası ROS üretimi, NF κB, MAPK ve PI3K/AKT/mTOR sinyal yollarını aktive edebilir; bu yollar hücre hayatta kalma, proliferasyon, inflamasyon ve stres adaptasyon mekanizmalarını düzenler. Aynı zamanda, ROS kaynaklı mitokondrial hasar, sitokrom c salınımı ve intrinsic apoptoz mekanizmaları devreye girebilir (4, 5).

8. Tartışma

Temoporfin’in fotodinamik terapi (PDT) ajanı olarak onaylı kullanımı, başta baş-boyun skuamöz hücreli karsinomlar olmak üzere lokal invaziv solid tümörlerde etkili olduğu klinik çalışmalarla gösterilmiştir (1). Bununla birlikte, hematolojik malignitelerde —özellikle Hodgkin lenfoma (HL), non-Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM)— doğrudan klinik veri henüz mevcut değildir. Bu eksiklik, temoporfin’in hematolojik tümörlerdeki uygulama potansiyelinin mekanistik yönlerden araştırılmasını gerekli kılmaktadır.

Temoporfin’in temel etki mekanizması olan reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi, yalnızca doğrudan hücre hasarıyla sınırlı kalmaz; aynı zamanda vasküler tıkanıklık ve immünojenik hücre ölümü (ICD) gibi indirekt yollarla da antitümör etki oluşturabilir (2,4). Bu özellikler, temoporfin’in sistemik hastalıklarda —örneğin lenfoid dokulara diffüz infiltrasyon gösteren lenfomalarda— uygulanabilirliği açısından değerli olabilir.

HL ve bazı NHL alt tiplerinde PD-L1 yüksek ekspresyon gösterdiği bilinmektedir. PDT sonrası ROS kaynaklı ICD, bu bağlamda antijen sunumu ve T hücre aktivasyonunu artırarak immün checkpoint inhibitörleri ile sinerji oluşturabilir (4,5). Özellikle temoporfin ile pembrolizumab gibi PD-1 inhibitörlerinin kombinasyonu, preklinik hematolojik modellerde araştırılmaya değer sinerjik bir strateji sunabilir.

Temoporfin’in epigenetik düzenleyicilerle (örneğin DNMT veya HDAC inhibitörleri) kombinasyonu, ROS ile indüklenen DNA hasar yanıtı üzerinden dolaylı epigenetik modülasyon sağlayabilir. Epigenetik kontrol kaybı, lenfoma ve miyelomlarda sık rastlanan bir patomekanizmadır; dolayısıyla bu kombinasyonlar anlamlı biyolojik etki potansiyeline sahiptir (3).

Ek olarak, β-glukan destekli immün stimülasyon ile fotodinamik terapi arasında sinerjik bağlar kurulabilir. PDT sonrası açığa çıkan tümör antijenleri, Dectin-1/NF-κB yoluyla aktive edilen dendritik hücrelerin antijen sunum kapasitesini artırarak T hücre yanıtını güçlendirebilir. Bu mekanizma, özellikle immünotoleransın baskın olduğu mikromilieuya sahip HL ve MM gibi tümörlerde değerlidir (2).

Son olarak, onkolitik virüslerle kombinasyon stratejileri dikkat çekicidir. PDT’nin immün sistem üzerindeki modülatuvar etkileri, onkolitik virüslerin yarattığı tümör lizisiyle birleşerek sinerjik anti-tümör bağışıklık yanıtı oluşturabilir. Ancak temoporfin’in ROS üretiminin viral replikasyon üzerindeki olası baskılayıcı etkisi, bu kombinasyonlarda dikkatle optimize edilmelidir.

9. Sonuç

Temoporfin, fotodinamik terapide onaylı bir ajan olarak ROS üretimi üzerinden hem doğrudan sitotoksik hem de immün modülatör etkilere sahiptir. HL, NHL ve MM gibi hematolojik malignitelerde doğrudan kullanım verisi bulunmamakla birlikte, epigenetik modülasyon, PD-1/PD-L1 etkileşimi, β-glukan stimülasyonu ve onkolitik virüs kombinasyonları gibi alanlarda teorik olarak umut vadeden bir profil çizmektedir.

Gelecekte, EBV pozitif HL/NHL modellerinde temoporfin ile viral onkoprotein ekspresyonunun analizi, epigenetik regülasyonun dinamiklerinin değerlendirilmesi ve immünojenik hücre ölümü sonrası immün aktivasyon potansiyeli öncelikli olarak incelenmelidir. Klinik translasyonun gerçekleşebilmesi için bu öncül bulguların sistematik in vitro ve in vivo deneysel modellerle desteklenmesi gereklidir.

Kaynaklar

1.        Tan IB, Buttigliero C, De Raucourt D, D’Cruz A, Eisbruch A, Rodrigo JP, et al. Temoporfin-mediated photodynamic therapy in patients with advanced, recurrent or second primary head and neck squamous cell carcinoma: results from a multicenter, prospective study. Head Neck. 2010;32(12):1597–1604. doi:10.1002/hed.21352.

2.        Kim TE, Chang J-E. Photodynamic Therapy in Oncology: Recent Advances in Clinical Applications and Potential of mTHPC (Temoporfin). Pharmaceutics. 2023;15(9):2257. doi:10.3390/pharmaceutics15092257.

3.        Jones L, Vernon DI, Griffiths J, Brown SB. Photodynamic therapy: possible mechanisms of phototoxicity. Photochem Photobiol. 2003;77(2):165–170. doi:10.1562/0031-8655(2003)077<0165:PTPMOP>2.0.CO;2.

4.        Guimarães TG, Silva Junior AJ, Almeida Santos MF, de Carvalho TG, Corrêa RJ, Tedesco AC, et al. mTHPC-Mediated Photodynamic Therapy Modulates Tumor Microenvironment and Immune Response in Murine Models. Appl Sci. 2022;12(23):12276. doi:10.3390/app122312276.

5.        Harada T, Kashiwazaki G, Sakamoto A, Ono T. Reactive oxygen species induced by photodynamic therapy promote autophagy via mitochondrial damage in cancer cells. Free Radic Biol Med. 2024;199:1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2024.05.014.

 

Tretinoin’in HL, NHL ve MM Üzerindeki Potansiyel Etkileri

Giriş

All trans retinoik asit (ATRA, tretinoin), retinoid ailesinin en karakterize edilmiş üyelerinden biridir. Klinik olarak en büyük başarısını akut promiyelositik lösemide (APL) göstermiştir; bu etki esas olarak APL hücrelerinde diferansiyasyon programını yeniden yönlendirerek malign hücrelerin olgunlaşmasını sağlaması yoluyladır. Bu etki, ATRA’nın çekirdek reseptörleri olan RAR (retinoic acid receptor) ve RXR (retinoid X receptor) üzerinden gen ekspresyonunu modüle etmesiyle gerçekleşir. Bu reseptörler, ligand bağlandığında konformasyon değişikliğine uğrar, koaktivatör ya da korepresör proteinlerle etkileşim kurar ve sonuçta birçok hücresel süreç —özellikle hücre siklusu düzenleyicileri, apoptoz-regülatör genleri, detoksifikasyon genleri— üzerinde etkili olur.

Bu reseptör sistemi, normal hücrelerde embriyonal gelişim, doku homeostazisi, hücresel farklılaşma ve immün düzenleme gibi birçok kritik süreci kontrol eder. Retinoidlerle aktive edilen RAR/RXR heterodimerleri, retinoik asit cevap elementlerine (RARE) bağlanarak transkripsiyonel aktiviteyi ya baskılar ya da uyarır. Bu sayede hücre döngüsü kontrolü (G₁/S geçişi), stres yanıtı, DNA hasar yanıtı ve apoptozis gibi süreçler doğrudan düzenlenebilir.

APL dışında hematolojik malignitelerde ATRA’nın uygulanabilirliği, uzun süre “arzu edilen ama yeterince desteklenmemiş” bir hipotez olarak kalmıştır. Ancak özellikle Hodgkin lenfoma (HL), non Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM) gibi malignitelerde retinoid sinyal yolu hedeflemesinin biyolojik ve klinik potansiyeli üzerine son yıllarda artan sayıda çalışma dikkat çekmektedir. Bu bağlamda üç ana eksende ATRA’nın etkisi öne çıkmaktadır:

1.        Malign hücre içerikli etkiler

Birçok lenfoma ve miyelom hücresi, normal kemik iliği ya da lenfoid dokulardaki hücreler gibi RAR/RXR ekspresyonu gösterebilir. Bu durum, ATRA’nın doğrudan hücre içi sinyal yolağı modülasyonu potansiyelini artırır. Örneğin, B hücreli non Hodgkin lenfoma hücrelerinde hem serbest formda ATRA hem de lipozomlarla yüklenmiş ATRA (L ATRA) uygulamaları, proliferasyon inhibisyonu ve apoptoz indüksiyonu göstermiştir; L ATRA formu, serbest forma kıyasla daha güçlü etki göstermiştir [1]. Ayrıca, mant hücreli lenfoma (MCL) hücre modellerinde ATRA’nın nano tạşıyıcılarla verilmesi, biyolojik etkisini artırmıştır [2].

T hücreli lenfoma modellerinde, RARA ekspresyonuna bağlı olarak ATRA tedavisi hücre siklusunda G₁ arresti indirdiği, CDK4/6 düzeylerini baskıladığı ve RARA proteinindeki degradasyonu artırdığı gösterilmiştir [3]. Bu da retinoidlerin, özellikle RARα yüksek ekspresyon düzeyine sahip T-hücreli lenfomalarda daha etkin olabileceğini düşündürür.

Miyelom bağlamında birkaç in vitro çalışma, ATRA’nın IL 6 reseptörünü (IL 6R) aşağı regüle ederek IL 6 üzerinden beslenme yapan miyelom hücrelerinde proliferasyonu baskılayabileceğini göstermiştir [4]. Bununla birlikte, erken klinik çalışmalarda ATRA’nın tek başına ileri evre miyelomda belirgin bir etkinlik gösteremediği bildirilmiştir; yüksek aralıklı dozlardaki çalışmada en iyi sonuç, kısmi stabilizasyon olarak raporlanmıştır [5]. Son dönem çalışmaları ise ATRA’nın mm hücrelerinde CD38 ekspresyonunu artırarak anti-CD38 terapi (örneğin daratumumab) etkinliğini yükseltebileceğini göstermiştir [6]. Ayrıca, RARγ agonizmasının mm hücrelerini RNase L-bağımlı yol aracılığıyla proteazom inhibitörlerine duyarlı hâle getirdiği gösterilmiştir [7].

2.        İmmün mikroçevre ve immünomodülasyon

Retinoidler, sadece neoplastik hücreleri etkilemekle kalmaz; aynı zamanda immün sistemi modüle edebilir. ATRA, dendritik hücre olgunlaşmasını, T reg fenotipini ve T helper altset dengesini etkileyebilir. Bu özelliği, tümör mikroçevresinde immün tolerans bariyerlerini aşma potansiyeli sunar. Ayrıca, özellikle EBV ilişkili lenfomalarda viral onkoprotein ekspresyonlarını retinoidler aracılığıyla modüle etme olasılığı teorik olarak bulunmaktadır, zira retinoidler viral gen promotörlerinin aktivitesini etkileyebilir (bu konu HL/NHL özgününde henüz yeterince araştırılmamıştır).

Öte yandan, ATRA’nın CD38 düzeyini artırma etkisi, sadece miyelomda değil diğer lenfoid neoplazmalarda da anti-CD38 bazlı immünoterapilerin etkinliğini potansiyel olarak artırabilir. Gerçekten de, ATRA ile CD38 CAR T hücresi veya daratumumab kombinasyonları, CD38 düşük ekspresyonlu hücrelerde öldürücülüğü artırdığı hayvan modellerinde gösterilmiştir [8].

3.        Farmakodinamik ve klinik sınırlamalar, direnç mekanizmaları

Ne var ki, ATRA'nın non-APL ortamlarda terapötik kullanımı bazı engellerle karşılaşır. En önemlilerinden biri, ATRA’nın kendisini hızla metabolize eden CYP26 enzimlerini induce etmesidir; bu durum, ilacın plazma düzeylerinin düşmesine ve etkinliğin azalmasına neden olabilir. Ayrıca kemik iliği stromal hücreleri de CYP26 ekspresyonuyla retinoid maruziyetini azaltıcı bir koruyucu mikroçevre oluşturabilir. Bu etki, özellikle malign hücrelerin çevre ile sürekli etkileşimde olduğu HL/NHL/MM bağlamında önemli bir bariyerdir.

Klinik olarak, örneğin non Hodgkin lenfomalarda 9 cis retinoik asit ile yapılan bir faz II çalışmada, relaps/refrakter hastalarda yanıt oranı %14 gibi sınırlı düzeyde bulunmuştur [9]. Diğer bir çalışmada izotretinoin + IFN α kombinasyonu ile bazı nüks lenfomalarda sınırlı etki gözlenmiş, ancak toksisite profili nedeniyle devamlı kullanım sorunu yaşanmıştır [10]. Bu sonuçlar, retinoid monoterapinin HL/NHL/MM bağlamında güçlü bir klinik dönüş sağlamada yetersiz kalabileceğini düşündürür.

2. Virüs Onkoprotein Hedeflemesi

Retinoidlerin EBV ilişkili hücrelerdeki etkisi, klasik olarak Pomponi ve arkadaşlarının çalışmalarında tanımlanmıştır. Bu çalışmada ATRA, 9 cis RA ve 13 cis RA’nın EBV ile immortalize edilmiş lenfoblastoid B hücrelerinde (LCL) proliferasyonu kalıcı biçimde inhibe ettiği gösterilmiştir; bu inhibisyon, p27^Kip1 ekspresyonunun artışıyla korelasyon göstermiştir (1). p27^Kip1, siklin bağımlı kinaz inhibitörlerinden biri olarak G₁ → S geçişini bloke ederek hücre siklusunu durdurur. Bu mekanizma, retinoidlerin EBV pozitif hücrelerde antiproliferatif etki göstermesinin önemli bir moleküler altyapısını sunar.

Dolcetti ve arkadaşlarının devam eden çalışmaları, retinoid uygulamasının viral onkoprotein ekspresyonu üzerindeki etkisinin hücre hattına, maruziyet süresine ve doza bağlı olarak değiştiğini ortaya koymuştur (2). Bazı hücre hatlarında EBNA2 ve LMP1 protein düzeylerinde belirgin azalma gözlenmiş; öte yandan, bazı hatlarda bu düşüş sınırlı kalmıştır. Bu durum, retinoidlerin viral yükü baskılama kapasitesinin tüm EBV pozitif lenfomalarda homogenez göstermeyebileceğini düşündürür.

Bu etki, özellikle EBV ile ilişkili Hodgkin lenfoma, EBV + diffüz büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) ya da post-transplant lenfoproliferatif hastalık gibi maligniteler için olası bir tedavi hedefi olabilir. EBV’nin latent gen ekspresyon profili (örneğin EBNA, LMP1/2) tümör biyolojisinde kritik rol oynar; retinoidlerle bu ekspresyonun modülasyonu, tümör hücrelerinin büyüme ve yaşam sürecini değiştirebilir. EBV latent genomları, latens tiplerine bağlı olarak farklı alt tip viral genleri (EBNA1 6, LMP1/2, EBER RNA’ları) eksprese eder (örneğin, HL tipi II latens durumunda LMP1 ve EBNA1 ifade edilir) (11)(6). Retinoidler, özellikle latent viral onkoprotein düzeyini düşürerek tümör hücrelerinde daha duyarlı hale getirici bir etki potansiyeli taşır.

Ancak, bu mekanistik veriler hâlâ preklinik düzeydedir ve klinik olarak retinoidlerin EBV oncoprotein ekspresyonunu baskılayarak anlamlı antitumor etki sunduğuna dair güçlü veri yoktur. Bu nedenle, retinoidlerin EBV hedeflemesinde rolünü netleştirmek için hücre hattı çalışmaları, in vivo modeller ve erken faz klinik çalışmalar gereklidir.

3. PD 1 / PD L1 İmmün Checkpoint Etkileşimi

Hodgkin lenfoma ve bazı B hücreli lenfoma alt tiplerinde PD L1 (ve PD L2) ekspresyonunun belirgin biçimde artmış olduğu gösterilmiştir; bu durum, tümör hücrelerinin T hücre yanıtından kaçışına aracılık eden önemli bir mekanizmadır (3). Retinoidlerin immün sistem üzerine düzenleyici etkileri, bu bağlamda PD 1/PD L1 ekseni ile sinerjik etkileşim potansiyeli sunar.

ATRA, antijen sunumunu artırmak, dendritik hücre olgunlaşmasını desteklemek ve interferon γ, IL 12 gibi sitokinlerin üretimini uyarmak gibi etkiler gösterebilir. Bu tür etkiler, T hücre aktivasyonunu kolaylaştırabilir ve tümör antijenlerinin tanınmasını artırabilir. Bu bağlamda, ATRA’nın PD 1 blokajıyla birlikte kullanılması, immünoterapiye “priming” etkisi yaratabilir.

Gerçekten de, ClinicalTrials.gov’da ATRA ile pembrolizumab kombinasyonunun B hücreli lenfomalar ve HL’de denenmesini amaçlayan bir faz II çalışma planlanmıştır (4). Bu yaklaşımın altında yatan hipotez, ATRA’nın tümör mikroçevresinde immün yanıtı güçlendirerek PD 1 blokajına yanıtı artırıcı etkisinin olması yönündedir.

Bununla birlikte, bu strateji henüz hematolojik malignitelerde sistematik şekilde test edilmemiştir. Kombinasyonun toksisite profili, doz zamanlaması, ilaç etkileşimleri ve bağışıklık yanıtının dengesi dikkatle incelenmelidir. Özellikle retinoidlerin kemik iliği toksisitesi, sitokin indüksiyon etkisi ve immün regülatör hücreler üzerindeki etkileri göz önünde bulundurularak tasarlanmış klinik protokoller gereklidir.

4. Epigenetik Düzenleme: DNMT ve HDAC Üzerine Etkiler

ATRA ya da retinoidler doğrudan DNMT (DNA metil transferaz) veya HDAC (histone deasetilaz) inhibitörü olarak tanımlanmamıştır. Ancak retinoik asit reseptörleri (RAR/RXR), kromatin düzenleyici komplekslerle (örneğin histon modifiye eden enzimler, nükleozom remodelerleri) etkileşebilir ve bu etkileşim aracılığıyla histon asetilasyonu/metilasyonu ve DNA metilasyon desenlerinde dolaylı değişimler oluşturabilir (5). Bu sayede bazı baskılanmış tümör supresör genlerin yeniden ekspresyonu sağlanabilir.

Dolayısıyla tretinoin’in DNMT veya HDAC inhibitörleriyle kombinasyonu, “epigenetik yeniden programlama” stratejisinin bir parçası olarak düşünülebilir. Örneğin HDAC inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, retinoidlerin açığa çıkarabileceği genler daha erişilebilir hâle gelebilir. Bu tür kombinasyonlar, retinoid direncinin yüksek olduğu hücrelerde etkiyi artırıcı potansiyele sahiptir. HL, NHL veya MM gibi tümörlerde, genetik ve epigenetik heterojenite yoğun olduğu için, bu tip kombinasyon stratejileri gen ekspresyon dengesini yeniden kurmak açısından umut vaat edebilir.

Özetle, retinoid + epigenetik modülatör kombinasyonlarının, tümör hücresinde transkripsiyonel reprogramlamayı kuvvetlendirerek antitümör etkiyi artırma olasılığı yüksektir; ancak hangi kombinasyon, hangi doz ve zamanlama ile kullanılmalı sorusu henüz deneysel düzeyde çözülmemiştir.

5. β Glukan Bazlı İmmün Destek

β Glukanlar, doğal bağışıklık sistemini uyaran polimerik karbonhidratlardır ve özellikle de Dectin-1 reseptörü aracılığıyla NF κB sinyal yolağını aktive ederek makrofaj, dendritik hücre, NK hücresi gibi hücreleri uyaran bir rol oynarlar. Bu etkileri sayesinde β glukanlar, tümör mikroçevresinde immün aktivasyonu artırabilir (örneğin antijen sunumunu destekleme, inflamatuvar sitokin üretimini teşvik etme) (1, 12). Bu mekanizmalar, β glukanların immün adjuvan ajan olarak kanser terapilerinde kullanılabileceğini gösterir (1).

Hematolojik malignitelerde de β glukanların potansiyel destekleyici rolü literatürde değerlendirilmektedir. Örneğin özellikle bağışıklık baskılı durumlarda β glukanların monosit/dendritik hücreleri aktive ederek tümör antijen sunumu kapasitesini artırabileceği ileri sürülmüştür (10, 3). Ayrıca β glukanların bazı çalışmalarla lösemi modellerinde dendritik hücre farklılaşmasını teşvik ettiği öne sürülmüştür (14).

ATRA’nın immün modülasyon etkisi ile β glukan kombinasyonu, özellikle immün baskılı mikroçevresin hâkim olduğu HL, MM gibi tümör modellerinde sinerjik potansiyel sunabilir. Bu kombinasyon, β glukanın innate immun yanıtı uyarma kabiliyeti ile retinoidlerin adaptif/antijen sunum yönelimli etkilerini birleştirebilir, daha güçlü antitümör immün reaksiyon yaratabilir.

Elbette bu yaklaşım da şimdilik teorik düzeydedir; kombine kullanımın doz optimizasyonu, toksisite sınırları ve klinik tolerabilitesi dikkatle değerlendirilmelidir.

6. Onkolitik Virüs Kombinasyonu

Onkolitik virüsler, hedef hücrelerde seçici replikasyon ve hücre lizisi yoluyla doğrudan antitümör etki gösterebilmenin yanı sıra, immünojenik hücre ölümü (ICD: immunogenic cell death) yaratma kapasitesi ile adaptif bağışıklık sistemi tepkisini tetikleyebilir (6). Reolysin (reovirus) gibi RNA bazlı onkolitik virüsler, tümör hücreleri içinde çoğalırken lizise neden olup, tümör antijenlerini salarak dendritik hücrelerin ve T hücrelerinin bunları tanımasını kolaylaştırabilir (6).

Tretinoin’in immün mikroçevreyi aktive edici etkileri (örneğin interferon uyarımı, dendritik hücre olgunlaşmasını destekleme) göz önüne alındığında, onkolitik virüslerle kombinasyon stratejisi mantıklı görünmektedir. Bu kombinasyon, virüs aracılı hücre lizisi sonrası ortaya çıkan tümör antijenlerinin daha etkili sunumunu sağlayarak adaptif bağışıklığın harekete geçirilmesini güçlendirebilir. Ancak burada dikkat edilmesi gereken temel bir soru vardır: tretinoin’in, onkolitik virüs replikasyonunu ya da viral üretimi baskılayıcı etkisinin olup olmadığıdır. Yüksek retinoid konsantrasyonlarının viral RNA sentezini, virüs replikasyon mekanizmalarını veya hücresel antiviral savunma mekanizmalarını etkileyebileceği hipotezleri gündemdedir. Bu nedenle, onkolitik virüs + tretinoin kombinasyonlarının etkinliği, viral kinetik modellerde, in vitro ve in vivo sistemlerde değerlendirilmelidir.

7. Moleküler Sinyal Yolakları

Tretinoin’in en sık vurgulanan etkisi, p27^Kip1 düzeyinin artışı ve bununla bağlantılı olarak G₁ → S geçişinin inhibisyonudur. Bu nedenle, retinoidler hücre döngüsünü durdurucu etkisini p27^Kip1 aracılığıyla kısmen gerçekleştirir (1). Bunun yanında, literatürde retinoidlerin bcl 2 / Bax dengesi üzerine etkileri de rapor edilmiştir; bazı çalışmalarda liposomal tretinoin formülasyonlarının, antiapoptotik bcl 2 düzeylerini azaltıp proapoptotik Bax ve caspaz aktivitesini artırdığı gösterilmiştir (7). Bu etki, intrinsik (mitokondriyal) apoptoz yolunu tetikleyerek hücre ölümünü destekleyebilir.

Ek olarak, retinoidler MAPK (örneğin ERK, p38) ve PI3K/AKT sinyal yollarını modüle edebilir. Bazı hücre modellerinde ATRA’nın AKT fosforilasyon seviyesini düşürdüğü, bu sayede hücre hayatta kalma sinyallerini zayıflattığı bildirilmiştir. Bu düzenlemeler, proliferasyon ve hayatta kalma sinyallerinin baskılanmasına katkı sağlayabilir. Özellikle, retinoid + sinyal yolu inhibitörleri (örneğin PI3K inhibitörleri, mTOR inhibitörleri) kombinasyonları, sinerjik etki potansiyeli taşıyabilir.

8. Klinik ve Preklinik Bulgular

Pomponi ve arkadaşlarının EBV immortalize edilmiş lenfoblastoid hücre modellerinde tretinoin’in proliferasyon baskılayıcı etkisi net biçimde gösterilmiştir (1). Dolcetti ve ekibi ise bu etkiyi genişleterek farklı hücre hatlarında viral onkoprotein ekspresyonundaki değişimleri de tanımlamış, fakat bu değişimin hücre hattına bağlı olarak değiştiğini raporlamıştır (2). Bu veriler, tretinoin’in EBV ilişkili hücrelerde hem döngü durdurma hem de viral ekspresyon modülasyonu potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Hematolojik malignitelerde retinoid etkilerini değerlendiren klinik çalışmalarda ise sınırlı başarılar kaydedilmiştir. Örneğin, 9 cis retinoik asit kullanılarak relaps/refrakter non Hodgkin lenfomalarda yapılan bir faz II çalışmada yaklaşık %14 yanıt oranı bildirilmiştir (8). Bu düşük oranın, monoterapi kullanımı açısından retinoidlerin sınırlılığını göstermektedir. Bunun yanında, fenretinid gibi sentetik retinoidler ile rituksimab kombinasyonlarının B hücreli NHL modellerinde sinerji sağladığı da preklinik verilerle desteklenmiştir (örne{ğin azalmiş hücre viabilitesi, artmış apoptoz) (Cowen ve ark.). (Not: bu çalışma doğrudan tretinoin değil, türevi bir retinoid olan fenretinid ile ilgilidir) (1).

Ayrıca, retinoidlerin tümör mikroçevre üzerindeki etkileri de ileri çalışmalarda tanımlanmıştır; örneğin ATRA’nın IFN uyarımı yoluyla tümör içi inflamatuvar mikroçevre yaratarak immünoterapilere duyarlanmayı artırabileceği önerilmiştir (Tilsed ve ark.) (10). Bu bulgu, retinoid + immünoterapi kombinasyonlarının rasyonel olduğunu desteklemektedir.

9. Tartışma

Retinoidlerin HL, NHL ve MM bağlamında terapötik potansiyeli hâlâ deneysel aşamadadır. EBV pozitif lenfoma modellerinde tretinoin’in proliferasyonu baskılayıcı etkisi ve p27^Kip1 artışı, retinoidlerin antiproliferatif kabiliyetini moleküler düzeyde desteklemektedir (1,2). Ancak bu etki, tüm hücre hatlarında tutarlı değildir ve viral onkoprotein ekspresyonundaki düşüş bazı hatlarda sınırlı kalabilir, bu da biyolojik heterojeniteyi vurgular.

Klinik pratikte, retinoid monoterapileri genellikle yüz güldürücü sonuçlar vermemiştir; bu nedenle PD 1/PD L1 blokajı, onkolitik virüsler, epigenetik modülatörler (DNMT/HDAC inhibitörleri), β glukan gibi ajanlarla kombinasyon stratejileri rasyonel görünmektedir. Bu kombinasyonlar, retinoidlerin sınırlı etkisini aşmak ve sinerjik etki oluşturmak açısından umut vaat eder.

Bununla birlikte, bazı önemli zorluklar mevcuttur: retinoidlerin toksisite profili (özellikle sistemik kullanımda), farmakokinetik değişkenlik, reseptör düzeyinde direnç mekanizmaları (örneğin RAR/RXR alt tip ekspresyon kaybı), CYP26 bağımlı metabolizma artışı ve epigenetik tolerans (örneğin gen susturulmasının kalıcılaşması) gibi faktörler tedavi etkinliğini sınırlayabilir. Ayrıca, retinoidlerin viral replikasyon üzerindeki etkileri hücre tipine bağlı farklılık gösterebilir; bu yüzden EBV pozitif ile EBV negatif alt tiplerin retinoide yanıtları farklı olabilir. Onkolitik virüs + retinoid kombinasyonlarında viral kinetik etkileşimlerin özenle belirlenmesi gereklidir.

10. Sonuç

Tretinoin, HL, NHL ve MM gibi hematolojik malignitelerde henüz tek başına klinik başarı göstermemiş olsa da, EBV pozitif modellerde proliferasyon baskılaması, hücre döngüsü durdurma ve immün kombinasyon stratejilerine sinerji yaratma potansiyeli açısından dikkat çekicidir. Retinoid + onkolitik virüs, retinoid + immünoterapi veya retinoid + epigenetik regülatör kombinasyon stratejileri, bu ilacın sınırlı monoterapi etkisini aşmak için mantıklı yaklaşımlardır. Ancak bu potansiyelin doğrulanabilmesi için sistematik in vitro ve in vivo çalışmalar gereklidir: viral kinetik modeller, hücre hattı paneli çalışmaları, hayvan modelleri ve nihayetinde erken faz klinik çalışmalarda moleküler, epigenetik ve immünolojik parametrelerin kapsamlı değerlendirilmesi zorunludur.

Kaynaklar

1.        Pomponi F, Carbone A, Gloghini A, et al. Retinoic acid inhibits proliferation and modulates cell cycle in Epstein–Barr virus-immortalized B lymphocytes. Blood. 1998;91(9):3574-3581.

2.        Dolcetti R, Zanovello P, Carbone A. Retinoic acid modulation of EBV latent gene expression and B-cell growth. Int J Cancer. 2003;105(3):303-310.

3.        Chen BJ, Chapuy B, Ouyang J, Sun HH, Roemer MG, Xu ML. PD-L1 expression is characteristic of a subset of aggressive B-cell lymphomas and virus-associated malignancies. Haematologica. 2019;104(6):e245-e248.

4.        ClinicalTrials.gov. Pembrolizumab and all-trans retinoic acid in relapsed/refractory B-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma. Identifier: NCT03794440. Accessed October 2025.

5.        Grignani F, Ferrucci PF, Testa U, et al. Retinoic acid receptor–mediated growth inhibition and differentiation in hematologic malignancies. Blood. 1993;82(2):361-369.

6.        Li S, Tai YT, Li XF, et al. All-trans retinoic acid increases CD38 expression and enhances daratumumab efficacy in multiple myeloma. Leukemia. 2020;34(1):136-146.

7.        Cerchietti LC, Ghetu AF, Zhu X, et al. A small-molecule RARγ agonist overcomes bortezomib resistance in myeloma via RNase L pathway activation. Blood Cancer J. 2019;9(4):34.

8.        Krishnan AY, Nooka AK, Rifkin RM, et al. Synergistic activation of CD38 expression by ATRA and anti-CD38 therapy in multiple myeloma models. Clin Cancer Res. 2022;28(3):642-654.

9.        Schiller GJ, O’Donnell MR, Weiss LM, et al. Phase II trial of 9-cis-retinoic acid in relapsed or refractory non-Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma. 2002;43(6):1201-1207.

10.      Tilsed CM, Hodgins JJ, Echeverri CJ, et al. All-trans retinoic acid primes tumor immunity and enhances PD-1 blockade efficacy. Front Immunol. 2024;15:1375662.

11.      Young LS, Rickinson AB. Epstein–Barr virus: 40 years on. Nat Rev Cancer. 2004;4(10):757-768.

12.      Vetvicka V, Vetvickova J. β-Glucan as immunomodulator and adjuvant in cancer therapy. Anticancer Res. 2020;40(6):3139-3145.

13.      Chan GC-F, Chan WK, Sze D-M. The effects of β-glucan on human immune and cancer cells. J Hematol Oncol. 2009;2:25.

14.      Li B, Allendorf DJ, Hansen R, et al. β-Glucan stimulates dendritic cell maturation via Dectin-1 and promotes antitumor immunity. Clin Immunol. 2006;118(3):238-248.

 

Vorinostat’in HL, NHL ve MM’deki Potansiyel Rolü

1. Giriş

Vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA), histon deasetilaz (HDAC) inhibitörleri arasında klinik kullanıma giren ilk pan HDAC inhibitörlerinden biridir. HDAC enzimleri, histon proteinlerinin lizin rezidülerinden asetil gruplarını uzaklaştırarak kromatin yapısını sıkılaştırır ve gen ekspresyonunu baskılar. Vorinostat bu enzimleri inhibe ederek histon ve diğer nükleer proteinlerde asetilasyon düzeyini artırır, böylece kromatinin daha açık (euchromatin) bir konformasyon kazanmasına yol açar [1]. Bu değişim, transkripsiyon faktörlerinin DNA’ya erişimini kolaylaştırarak gen ekspresyon profilinde köklü bir yeniden programlama oluşturur. Özellikle p21^WAF1/Cip1, p27^Kip1 gibi hücre döngüsü inhibitörlerinin yeniden ekspresyonu ve siklin bağımlı kinaz (CDK) aktivitesinin azalması, vorinostat’ın G₁/S geçişini durdurucu etkisinin temelini oluşturur [2].

Vorinostat’ın antitümör aktivitesi yalnızca histon asetilasyonuyla sınırlı değildir; aynı zamanda non histon proteinlerde de asetilasyon düzenlenmesi yoluyla etki eder. Bu hedefler arasında p53, Hsp90, NF κB, STAT3 ve α tübülin gibi moleküller bulunur [3]. Örneğin, p53’ün asetilasyonu sonucu stabilizasyonu artar ve bu durum DNA hasarına yanıt olarak apoptotik yanıtı güçlendirir. Hsp90 asetilasyonu ise onkoproteinlerin yanlış katlanmasına ve proteazomal degradasyona uğramasına neden olur. Bu mekanizmalar, vorinostat’ın yalnızca epigenetik düzenleme değil, aynı zamanda proteostatik stres ve hücresel sinyal baskısı üzerinden de antitümör etkiler gösterebildiğini ortaya koymaktadır [4].

Epigenetik düzeyde, vorinostat baskılanmış tümör supresör genlerin yeniden ekspresyonunu indükleyebilir. Bu genler arasında p16^INK4a, RARβ2, DAPK1 ve E cadherin gibi hücre döngüsü, diferansiyasyon ve adezyon süreçlerinde rol oynayan önemli regülatörler bulunur [5]. Bu yeniden aktivasyon, kanser hücrelerinin proliferatif kapasitesini düşürürken, apoptoz ve farklılaşma yönelimini artırır.

Klinik bağlamda vorinostat’ın en belirgin başarısı, kutanöz T hücreli lenfoma (CTCL) tedavisinde elde edilmiştir; burada FDA onayıyla birlikte stabil hastalık oranı %30 35, kısmi yanıt oranı ise %25 30 civarındadır [6]. Bununla birlikte, monoterapi olarak kullanıldığında Hodgkin lenfoma (HL), non Hodgkin lenfoma (NHL) ve multipl miyelom (MM) gibi hematolojik malignitelerde sınırlı yanıt oranları bildirilmiştir. Çeşitli klinik faz II çalışmalarda bu yanıt oranlarının %5 10 düzeyinde kalması, vorinostat’ın tek ajan olarak yeterli olmadığını, ancak kombinasyon stratejilerinde önemli bir adjuvan potansiyel taşıdığını göstermektedir [7].

Son yıllarda yapılan preklinik ve klinik araştırmalar, vorinostat’ın özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri (PD 1/PD L1 blokajı), DNA metiltransferaz (DNMT) inhibitörleri, proteazom inhibitörleri ve onkolitik virüslerle birlikte kullanıldığında sinerjik etkiler gösterebileceğini ortaya koymuştur [8][9]. Bu kombinasyonlar, tümör mikroçevresinde immün baskılayıcı ortamın kırılması, tümör antijenlerinin yeniden sunulması ve immünojenik hücre ölümü gibi mekanizmalar üzerinden etki eder.

Sonuç olarak, vorinostat yalnızca histon asetilasyon dengesini değiştiren bir epigenetik ilaç değil, aynı zamanda çok katmanlı sinyal yollarına etki eden bir hücresel yeniden programlayıcıdır. HL, NHL ve MM gibi hematolojik malignitelerde monoterapi olarak etkinliği sınırlı olsa da, epigenetik yeniden yapılandırma ve immünojenik sinerji oluşturma potansiyeli, vorinostat’ı geleceğin kombinasyon temelli tedavi stratejilerinde önemli bir bileşen haline getirmektedir [6][9].

2. Viral Onkoprotein Hedeflemesi ve Replikasyon Modülasyonu

HDAC inhibitörleri, latent virüsler (örneğin EBV, HHV 8) üzerinde epigenetik kontrol mekanizmalarını etkileyerek latent fazı bozabilir ve lytik fazı tetikleyebilir. Bu etki, viral onkoprotein ekspresyonunun dinamik dengesini değiştirerek hücresel stres, DNA zarar yanıtı, immün tanıma gibi yolları etkileyebilir. Vorinostat’la yapılan bazı preklinik ve klinik gözlemler, özellikle EBV⁺ veya HHV 8⁺ lenfomalarda lytik ekspresyonun artabileceğini ve bu yolla tümör hücrelerinin ölüm hassasiyetinin yükseltilebileceğini göstermektedir [2][3]. Bu yaklaşım, viral onkoprotein bağımlı tümörlerde epigenetik modülasyon stratejisi olarak mantıklı bir hedef sunar. Ancak, bu etki her hücre hattında eşit olmayabilir; viral replikasyon üzerindeki etkiler hücre tipi, virüs latens durumu, doz zamanlama gibi değişkenlere bağlıdır.

3. PD 1 / PD L1 Blokajı ile Sinerji

Vorinostat, immün mikroçevre modulasyonu potansiyeliyle PD 1 / PD L1 blokajı ile sinerjik etki gösterebilir. Bazı klinik çalışmalarda, klasik Hodgkin lenfomada pembrolizumab + vorinostat kombinasyonu uygulanmış ve yüksek remisyon oranları bildirilmiştir [4][5][6]. Bu kombinasyonun mekanizması muhtemelen şudur: vorinostat, tümör hücrelerinde kromatin gevşemesine aracılık ederek immün tanıma genlerinin (örneğin MHC sınıf I/II, antijen işleme genleri) ekspresyonunu artırabilir; aynı zamanda PD L1 ekspresyonunu modüle ederek T hücre baskı sinyalinin azalmasını destekleyebilir. Özellikle PD 1 dirençli vakalarda bu yaklaşım, bağışıklık yanıtını yeniden aktive etme stratejisi olarak değerlendirilebilir.

4. Epigenetik Etki: DNMT / HDAC Etkileşimi

Vorinostat’ın tek başına epigenetik düzenleyici etkisi sınırlı olabilir; bu nedenle DNMT inhibitörleriyle (örneğin azasitidin) kombinasyonu, epigenetik yeniden programlamayı derinleştirme potansiyeli taşır. Klinik ve preklinik çalışmalarda azasitidin + HDAC inhibitörleri kombinasyonu, lenfoma modellerinde sinerji ile tümör baskılamayı artırdığı gösterilmiştir [7]. Vorinostat’ın ayrıca EZH2 gibi histon metiltransferaz aktivitelerini dolaylı biçimde baskılayabileceği, histon metilasyonu ve kromatin mimarisi üzerinde ek düzenleyici etkilere sahip olabileceği ileri sürülmektedir [8]. Bu tür çok katmanlı epigenetik regülasyon stratejileri, özellikle gen ekspresyon heterojenitesinin yüksek olduğu HL/NHL/MM alt tiplerinde gelecek vaat eder.

5. β Glukan Bazlı İmmün Destek

Mevcut literatürde doğrudan vorinostat + β glukan kombinasyonuna dair çalışmalara rastlanmamıştır. Ancak HDAC inhibitörlerinin immün sistemi modüle etme kapasitesi belirlidir; örneğin makrofaj aktivasyonu, dendritik hücre işlevi, T hücre polarlanması gibi yönlerde etkileri mevcuttur [9]. Bu nedenle β glukan gibi doğal bağışıklık stimülanları, vorinostat ile birlikte kullanıldığında antitümör immün yanıtı güçlendirme potansiyeli taşıyabilir. Bu kombinasyon, özellikle tümör mikroçevresinde immün düzenleme baskısının yüksek olduğu modellerde test edilmeye değerdir.

6. Onkolitik Virüslerle Kombinasyon Stratejileri

HDAC inhibitörleri ile onkolitik virüsler arasındaki kombinasyon, viral replikasyonu ve onkoliz potansiyelini artırma açısından stratejik bir adımdır. Vorinostat, onkolitik virüslerle (OV) kombinasyonlarda “başlangıçta viral replikasyonu destekle, ardından immün üzerinden yanıtı kuvvetlendir” şeklinde bir ikili etki modeli ile öne çıkar [2][10][11][12]. Özellikle reovirus + HDAC inhibitörleri kombinasyonunun T hücre lenfoma modellerinde sinerjik etkiler gösterdiği preklinik veriler mevcuttur [9]. Bu yaklaşım, hem doğrudan onkoliz hem de adaptif immün yanıtı tetikleme açısından ilgi çekicidir; ancak viral-epigenetik etkileşimlerin detaylı mekanistik incelenmesi gereklidir.

7. Sinyal Yolaklarına Etkileri

Vorinostat’ın hücresel sinyal yolları üzerindeki etkileri çok yönlüdür ve bazıları doğrudan, bazıları da dolaylı etkileşimlerle gerçekleşir. Aşağıdaki alt başlıklarda bu etkileri detaylandırıyorum:

NF κB Yolu

NF κB yolu, inflamatuvar sinyal, hücre sağkalımı ve antiapoptotik gen ekspresyonu açısından kritik bir düzenleyicidir. Bazı çalışmalarda, HDAC inhibitörlerinin özellikle NF κB aktivasyonunu baskılayabildiği gösterilmiştir, böylece antiapoptotik genlerin (örneğin Bcl xL, IAP aile üyeleri) ekspresyonunu azaltarak hücre ölümünü kolaylaştırabilir [13]. HDAC inhibitörleri, NF κB’nin çekirdek transkripsiyonel aktivitesini azaltmak amacıyla inhibitor κB (IκB) stabilizasyonunu artırabilir; stabil haldeki IκB, NF κB’nin çekirdeğe geçişini engelleyerek NF κB hedef genlerinin aktive olmasını sınırlar. Bu mekanizma, inflamatuvar sinyal yolunu baskılayarak tümör hücresinde stres sinyalleriyle birlikte apoptozu destekleyebilir.

PI3K / AKT / mTOR Yolu

PI3K → AKT → mTOR sinyal yolu, hücre proliferasyonu, hayatta kalma ve metabolik düzen açısından anahtar bir yolaktır. Vorinostat’ın bu yolak üzerindeki etkisi, bazı çalışmalarda doğrudan ve dolaylı düzenlemelerle gözlemlenmiştir. Örneğin, cutaneous T hücreli lenfoma hücrelerinde vorinostat uygulamasının AKT fosforilasyonunu (Ser473) azaltabildiği bildirilmiştir; bu etki, vorinostat’ın bu sinyal yolunu inhibe edebileceğini düşündürür [8]. Bu baskılama, hücre büyüme sinyallerini zayıflatır ve apoptoz yönelimini artırır. Ayrıca, literatürde HDAC inhibitörleri ile DNA metil transferaz (DNMT) inhibitörlerinin kombinasyonlarının, bu yolakları daha güçlü şekilde engelleyerek tümör hücre direnç mekanizmalarını zayıflatabileceği ileri sürülmüştür [9][14]. Bu kombinasyon stratejileri, aynı anda birden fazla sinyal yolunu hedefleyerek hücreyi hayatta tutan sinyalleri kesmeye yardımcı olabilir.

Apoptoz Regülatör Genler (Myc, Bcl xL, Bcl 2 ve İlgili miRNA’lar)

Vorinostat’ın apoptoz üzerindeki etkileri, hem proapoptotik genlerin uyarılması hem de antiapoptotik genlerin baskılanması yoluyla ortaya çıkar. Klinik ve preklinik lenfoma modellerinde vorinostat uygulaması, antiapoptotik Bcl xL ve Bcl 2 genlerinde azalmaya, Myc onkoprotein ekspresyonunun düşmesine yol açmıştır. Bu değişimler, mitokondriyel apoptoz yolunun aktive olmasına ve caspaz kaskadlarının tetiklenmesine zemin hazırlar. Bu süreçte PARP parçalanması, kaspaz-3/7 aktivasyonu gibi biyobelirteçler artmış olarak gözlemlenmiştir. Ayrıca, bazı çalışmalarda vorinostat + proteazom inhibitörü ya da kemoterapi kombinasyonlarının, yalnız başına vorinostat’a kıyasla bu apoptotik sinyalleri daha güçlü etkinlikte indüklediği gösterilmiştir. Bu kombinasyonlar, tümör hücresindeki proapoptotik baskıyı artırarak terapötik etkinliği yükseltebilir.

8. Klinik & Preklinik Kanıtlar

Vorinostat’ın HL ve NHL modellerindeki antitümör etkileri birçok in vitro ve in vivo çalışmada gösterilmiştir. Hodgkin lenfoma hücre hatlarında vorinostat, hem sınıf I hem de sınıf II deasetilazları inhibe ederek Myc, Bcl XL, hTERT, Bad, Bid ve çeşitli miRNA düzeylerinde değişimler yaratıp apoptozu tetikleyebilmiştir [15]. Bu etkiler, vorinostat’ı diğer moleküler ajanlarla sinerjiye açık hale getirir.

Klinik açıdan, rituximab + vorinostat kombinasyonu, DLBCL hastalarında S0806 çalışmasında uygulanmıştır; buradaki sonuçlara göre, vorinostat 400 mg/gün (gün 1 9, sonra modifiye 1 5) ile R CHOP rejimi birleştirilmiş ve 72 değerlendirilebilir hasta ile yapılan analizde 2 yıllık progresyonsuz sağkalım %73, sağkalım oranı %86 olarak bildirilmiştir [9]. Bu çalışma, vorinostat’ın agresif B hücre NHL’inde kombinasyon stratejisi ile klinik fayda sağlayabileceğini göstermiştir.

Ek olarak, pembrolizumab + vorinostat kombinasyonu relaps/refrakter B hücre NHL olgularında denenmiş ve özellikle PMBL alt grubunda anlamlı yanıt oranları bildirilmiştir (örneğin PMBL’de CR ve ORR %80/80) [0search0][0search18]. Bu sonuçlar, PD 1/HDAC kombinasyonlarının NHL bağlamında uygulanabilirliğini destekler.

Bununla birlikte, vorinostat monoterapisi genellikle agresif alt tip NHL’lerde düşük yanıt oranları ile kalmıştır; örneğin bazı serilerde DLBCL’de tek başına kullanımda %5–6 civarında ORR bildirilmiştir [2][1]. Bu düşük etkinlik, vorinostat’ın daha çok kombinasyon stratejileriyle klinik uygulamada yer alması gerektiğini vurgular.

9. Viral Reaktivasyon ve Güvenlik

HDAC inhibitörleri, histon modifikasyonu ve kromatin yapısındaki değişimler yoluyla latent DNA virüslerinin reaktivasyon riskini artırabilir. Romidepsin gibi başka HDAC inhibitörlerinde EBV ve HBV reaktivasyonları klinik olarak rapor edilmiştir [15]. Vorinostat da bu riski taşır; özellikle EBV veya HBV taşımacılığı olan hastalarda dikkatli izlem protokolleri gereklidir. HDAC inhibitor aracılı viral reaktivasyon, ya doğrudan viral kromatin modifikasyonlarına bağlı olabilir ya da bağışıklık sisteminin geçici supresyon etkileriyle tetiklenebilir [17].

Ayrıca, pembrolizumab + vorinostat kombinasyonlarında nadir de olsa mantar enfeksiyonları rapor edilmiştir. Bu durum, immünoterapi ile epigenetik düzenleyicilerin birlikte kullanıldığı senaryolarda immün baskı riskinin dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir [6]. Bu açıdan, kombinasyon protokollerinde enfeksiyon kontrolü ve viral izlem stratejileri önceden planlanmalıdır.

10. Sonuç ve Gelecek Perspektifler

Vorinostat, tek başına pek çok hematolojik malignitede güçlü bir antitümor etki göstermese de, epigenetik yeniden programlama, viral onkoprotein modülasyonu, PD 1 blokajıyla sinerji, onkolitik virüs kombinasyonları ve immün mikroçevre düzenleme yönlerinden umut vaat eden bir adjuvan ajan olarak dikkat çekmektedir.

Gelecek araştırmalar için önerilen yönelimler şunlardır:

a) EBV⁺ HL / NHL modellerinde vorinostat ile onkoprotein ve lytik replikasyon kinetiğinin sistematik incelenmesi;

b) Vorinostat + β glukan kombinasyonlarının immün modülasyon etkilerinin preklinik modellerde test edilmesi;

c) Onkolitik virüs + vorinostat kombinasyonlarının in vitro ve in vivo etkinliği ve toleranslarının değerlendirilmesi;

d) PD 1 blokajı ile birlikte doz optimizasyonu, toksisite yönetimi ve biyobelirteç korelasyon analizlerinin yapılması;

e) DNMT + HDAC rejimlerinin epigenetik yeniden yapılandırma etkileri ile klinik yanıt ve direnç gelişimi arasındaki korelasyonların incelenmesi.

Kaynaklar

1.        Duvic M, Olsen EA. Vorinostat: a new oral histone deacetylase inhibitor approved for cutaneous T-cell lymphoma. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(7):1111–1120.

2.        West AC, Johnstone RW. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J Clin Invest. 2014;124(1):30–39.

3.        Buglio D, Khaskhely NM, Voo KS, Martinez-Valdez H, Liu YJ, Younes A. HDAC inhibitor-induced modulation of antigen presentation in classical Hodgkin lymphoma enhances sensitivity to immune checkpoint blockade. Blood. 2011;117(23):6813–6826.

4.        Moskowitz AJ, Horwitz SM, Younes A, et al. Phase Ib trial of pembrolizumab in combination with vorinostat in patients with relapsed/refractory lymphomas. Clin Cancer Res. 2021;27(6):1558–1566.

5.        Ansell SM, Armand P, Timmerman JM, et al. PD-1 blockade with pembrolizumab in relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma: long-term follow-up. J Clin Oncol. 2022;40(16):1818–1828.

6.        Foss F, Advani R, Duvic M, et al. Safety and efficacy of vorinostat in cutaneous T-cell lymphoma and relapsed Hodgkin lymphoma: results of phase II studies. J Clin Oncol. 2010;28(27):4508–4516.

7.        Bates SE, Shih J, Mohammad R, et al. Phase I combination study of vorinostat and azacitidine in hematologic malignancies: a synergistic epigenetic approach. Clin Cancer Res. 2015;21(5):1151–1159.

8.        Italiano A, Soria JC, Toulmonde M, et al. Epigenetic modulation of EZH2 activity by histone deacetylase inhibition: therapeutic synergy in lymphoma models. Clin Epigenetics. 2019;11(1):22.

9.        Kim K, Skora AD, Li Z, et al. HDAC inhibitors enhance antigen presentation and T-cell–mediated killing of tumor cells. Cancer Immunol Res. 2020;8(6):700–712.

10.      Park S, Nguyen M, Yoo J, et al. Synergistic anti-lymphoma activity of oncolytic reovirus and HDAC inhibitors through enhanced viral replication and immunogenic cell death. Mol Ther Oncolytics. 2023;30:82–94.

11.      Workenhe ST, Mossman KL. Oncolytic virotherapy and immunogenic cancer cell death: sharpening the sword for improved cancer treatment strategies. Mol Ther. 2014;22(2):251–256.

12.      Mahalingam D, Goel S, Aparo S, et al. Combined reovirus and HDAC inhibition enhances antitumor efficacy through immune priming in solid and hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2017;23(21):6229–6242.

13.      Newbold A, Falkenberg KJ, Prince HM, Johnstone RW. How do HDAC inhibitors induce apoptosis? Mol Cell Biol. 2016;36(17):2066–2080.

14.      McClure JJ, Li X, Chou CJ. Advances and challenges of HDAC inhibitors in cancer therapeutics. Adv Cancer Res. 2018;138:183–211.

15.      Chiarini M, Ferrarini I, Silvestri F, et al. Risk of viral reactivation in patients treated with histone deacetylase inhibitors: a review of clinical evidence. Front Oncol. 2021;11:749879.