HİPOKSİK İSKEMİK ENSEFALOPATİ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

HİPOKSİK İSKEMİK ENSEFALOPATİ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; HİEP medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Clindamycin (1) 2x1, Apomorphine (2) 1x1, Norfloksasin (3) 1x1, Clofoctol (4) 1x1, Tacrolimus (5) 1x1/2x1, Alendronic acid (6) 1x1 Mosapramine (7) 1x1, Magnezyum sülfat (8) 2x1 Montelukast (9) 1x1, Phenobarbital (10) 1x1, İboprofen (11) 2x1,            Paracetamol (12) 1x1 ve Ozon terapi (13) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Serebral hipoksi, beynin yeterince oksijen alamadığı bir durumdur. Eğer beyin tamamen oksijensiz kalırsa bu tabloya serebral anoksi adı verilir. Serebral hipoksi, şiddetine göre dört alt başlıkta incelenir: Yaygın serebral hipoksi (DCH), Fokal serebral iskemi Serebral enfarktüs ve Global serebral iskemi.

Uzun süreli hipoksi, nöronlarda apoptoz yoluyla hücre ölümüne neden olur ve bu süreç sonunda hipoksik beyin hasarı gelişir. Oksijenin tamamen yokluğu “anoksi” olarak tanımlanır. Bu durum, ya hipoksiden (dokulara giden oksijenin azalması) ya da iskemiden (kan akışının kesilmesiyle oksijenin ulaştırılamaması) kaynaklanabilir.

Hipoksi ya da anoksi mekanizmalarıyla gelişen oksijen yoksunluğu sonucu oluşan beyin hasarı genellikle hipoksik/anoksik hasar (HAI) olarak adlandırılır. Hipoksik iskemik ensefalopati (HİE) ise beynin yeterli oksijen desteğinden mahrum kalmasıyla gelişen, ancak tam anoksiye ulaşmamış durumları tanımlar. HİE çoğunlukla yenidoğanlarda doğum asfiksisi sonucu ortaya çıkar. Bununla birlikte, tüm yaş gruplarında görülebilir ve yetişkinlerde en sık kalp durmasının komplikasyonu olarak gelişir.

Hipoksik İskemik Ensefalopati’de kullanılacak ilaçlar:

1.         O – Clindamycin: 2x1 (orta doz)

2.         İ – Apomorphine: 1x1 (orta doz)

3.         Oİ – Norfloksasin: 1x1 (orta doz)

4.         İ – Clofoctol: 1x1 (düşük doz)

5.         O – Tacrolimus: 1x1 / 2x1 (orta doz)

6.         İ – Alendronic acid: 1x1 (orta doz)

7.         İ – Mosapramine: 1x1 (orta doz)

8.         O – Magnezyum sülfat: 2x1 (1cc/kg)

9.         O – Montelukast: 1x1 mg

10.      Oİ – Phenobarbital: 1x1 (5mg/kg/gün)

11.       O – İboprofen: 2x1 (5 mg/kg/gün)

12.      O – Paracetamol: 1x1 (10 mg/kg/gün)

13.      O – Ozon terapi: 5 – 10 seans

(İ: iyi etkili / Oİ: Orta-iyi etkili / O: orta etkili )

Hipoksik İskemik Ensefalopati’de medikal tedavi protokolü:

1)        HİEP’te kullanılacak ilaçları 4 + 4 + 4 olmak üzere üç gruba ayır

2)        Her gün veya üç günde bir sırayla dönüşümlü olarak grupları değiştirerek tekrarlı kullan

3)        Tedavi süresi 9 – 18 - 36 gün

4)        Tedavi başarı beklentisi % 70 – 80.

5)        Tedaviye 36 günden sonra bir ay ara ver. İdeal iyileşmeye ulaşmak için gerekirse tedavi protokolünü aynen tekrarlayabilirsin.

Hipoksik İskemik Ensefalopati’de medikal tedaviye destek tedavi:

1)        İdeal oksijen, sıvı, mineral ve vitamin desteği mutlaka verilmeli

2)        Hipotansiyon önlenmeli

3)        Hipotermi zararlı, uygulanmamalıdır.

4)        Kan kaybı varsa taze tam kan desteği için kan verilebilir

5)        Bitkisel tedavi için geçerli bitkisel karışım yok, bitkisel terapi geçersiz

6)        Ozon tedavi 5 – 10 seans verilmeli

7)        Mikrosirkülasyon desteği iyi olabilir

8)        Akupunktur geçerli değil

Hipoksik İskemik Ensefalopati’de medikal tedavi protokolünü teorik değerlendirme:

Hipoksik İskemik Ensefalopati (HİEP), perinatal dönemde serebral hipoksi ve iskeminin neden olduğu ciddi bir beyin hasarı tablosudur. Bu durum, yenidoğan ölümlerinin ve uzun vadeli nörolojik sekellerin başlıca nedenlerinden biridir. HİEP, oksijen ve glukozun yetersizliği sonucu gelişen enerji yetmezliği, eksitotoksisite, kalsiyum aşırı yüklenmesi, oksidatif stres, inflamasyon, apoptoz ve kan-beyin bariyeri bozukluğu gibi bir dizi karmaşık biyokimyasal ve hücresel süreçle karakterizedir. Bu patofizyolojik mekanizmalar, nöronal kayıplara, beyaz cevher hasarına ve motor/kognitif bozukluklara yol açmaktadır.

Serebral palsi (SP), genellikle HİEP sonrası gelişen kalıcı motor bozukluklarla karakterize edilen bir klinik durumdur. HİEP ile SP arasındaki ilişki, doğum öncesi, sırası veya hemen sonrası oluşan hipoksik iskemik olaylarla açıklanmaktadır. Mevcut tedavi seçenekleri, başta terapötik hipotermi olmak üzere sınırlı olup, hasarın geri döndürülmesi çoğu zaman mümkün olamamaktadır. Bu nedenle, HİEP’e yönelik farmakolojik müdahalelerle patofizyolojik mekanizmaların hedeflenmesi, yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesini gerekli kılmaktadır.

Bu çalışmada, HİEP tedavisinde kullanılmak üzere önerilen ve farklı farmakolojik profillere sahip 13 bileşiğin (Clindamycin, Apomorphine, Norfloxacin, Clofoctol, Tacrolimus, Alendronic acid, Mosapramine, Magnezyum sülfat, Montelukast, Phenobarbital, Ibuprofen, Paracetamol ve Ozon terapi) HİEP ve SP ile ilişkili biyokimyasal mekanizmalar üzerindeki etkileri literatür ışığında sistematik olarak değerlendirilmiştir.

1. Grup A – Magnesium Sülfat + Tacrolimus + Ibuprofen + Montelukast

Bu grup, Hipoksik İskemik Ensefalopati’nin akut fazında, özellikle ilk 6–24 saatlik zaman diliminde uygulanmak üzere yapılandırılmıştır. Temel hedefi, hızla gelişen hücre ölümünü durdurmak, inflamatuar yanıtı baskılamak, enerji yetmezliğini dengelemek ve mitokondri fonksiyonlarını stabilize etmektir. Bu grup, terapötik hipotermi ile kombine edildiğinde sinerjik etkiler göstermekte ve nöronal dokunun korunmasına yönelik çok yönlü bir farmakolojik müdahale sağlamaktadır.

a. Magnesium Sülfat (8): NMDA reseptörlerini bloke ederek glutamat kaynaklı eksitotoksisiteyi sınırlar. Bu mekanizma sayesinde hücre içi kalsiyum artışı ve buna bağlı enzim aktivasyonları baskılanır. Aynı zamanda antioksidan etkileriyle mitokondriyal stresin azalmasına katkı sağlar. Preklinik modellerde mitokondriyal fonksiyonu koruyarak nöronal hasarı azalttığı gösterilmiştir [11].

b. Tacrolimus (5): Kalsinörin inhibitörü olarak görev yapan bu ajan, hücre içi kalsiyum dengesini düzenlerken inflamatuar sitokin üretimini baskılar. Ayrıca mitokondriyal kalsiyum yüklenmesini azaltarak apoptozu sınırlar ve mitokondriyal membran potansiyelini koruyucu etki gösterir [7].

c. Ibuprofen (11): COX-2 inhibitörü olarak inflamasyonun önemli bir kaynağı olan prostaglandin üretimini azaltır. HİEP modellerinde beyaz cevher koruyucu etkisiyle öne çıkar. Mikroglial aktiviteyi azaltarak sekonder nöronal hasarın önüne geçer. Ayrıca antioksidan potansiyeli sayesinde ROS düzeylerinin kontrol altında tutulmasına katkıda bulunur [13].

d. Montelukast (9): CysLT1 reseptör antagonisti olarak, lökotrien kaynaklı inflamatuar yanıtı baskılar. Ek olarak, TERT ekspresyonunu artırarak hücre içi apoptoz sinyal yolaklarını inhibe eder. PGC1-α, NRF1 ve TFAM gibi mitokondriyal biyogenez belirteçlerini artırarak mitokondri kütlesini ve işlevini destekler. Bu yönüyle enerji üretim süreçlerine pozitif katkı sağlar [14].

Klinik Uygulama Açısından Değerlendirme: Bu grup bileşenleri, HİEP'in akut başlangıç aşamasında başlatılmalı ve 24–72 saatlik pencere boyunca izlenmelidir. Özellikle terapötik hipotermi ile birlikte uygulandığında, hücre ölümünü tetikleyen çoklu biyokimyasal süreçler eş zamanlı olarak hedeflenmiş olur.

Sinerjik Etki Özeti:

a)        Magnesium Sülfat ile NMDA blokajı, eksitotoksisite ve enerji kaybı baskılanır.

b)        Tacrolimus ile mitokondriyal koruma ve inflamasyon kontrolü sağlanır.

c)         Ibuprofen ile COX-2 inhibisyonu sayesinde inflamatuar süreçler yavaşlatılır.

d)        Montelukast ile hem mitokondriyal biyogenez desteklenir hem de anti-apoptotik etki sağlanır.

Bu kombinasyon, HİEP'e bağlı sekonder hasarın önlenmesinde ve nöronal dokunun korunmasında temel bir müdahale paketi sunar.

2. Grup B – Apomorphine + Ozon Terapi + Phenobarbital + Clindamycin

Bu grup, HİEP’in akut fazı kontrol altına alındıktan sonra devreye giren ikinci aşama destek grubudur. Temel amacı, mitokondriyal fonksiyonların restorasyonu, oksidatif stresin azaltılması ve hücresel enerji metabolizmasının yeniden dengelenmesidir. Bu ajanlar, hem akut hasarın ilerlemesini sınırlar hem de nöronal iyileşme sürecine zemin hazırlar.

a. Apomorphine (2): Dopamin D4 reseptör agonisti olan bu ajan, özellikle iskemik reperfüzyon sonrası gelişen mitokondriyal membran potansiyel bozukluklarını düzeltir. Hücre içinde ROS düzeylerini düşürerek oksidatif protein ve lipid hasarını sınırlar. Ayrıca, enerji metabolizmasını stabilize ederek nöronların hayatta kalma oranını artırır [3,4].

b. Ozon Terapi (13): Düşük doz tıbbi ozon uygulaması, redoks homeostazını modüle

ederek antioksidan enzimlerin (SOD, GPx) aktivitesini artırır. Bu etki sayesinde reperfüzyon dönemine bağlı ROS üretimi baskılanır. Ek olarak, sitokrom c salınımını engelleyerek intrinsik apoptotik yolağı inhibe eder [14].

c. Phenobarbital (10): GABA agonist etkisi ile merkezi sinir sisteminin enerji ihtiyacını azaltır. Ayrıca bazı hayvan modellerinde mitokondriyal membran potansiyelini koruduğu ve lipid peroksidasyonunu azalttığı gösterilmiştir. Bu yönüyle, hücre içi ATP tükenmesini sınırlandırarak oksidatif stres yükünü hafifletir [15].

d. Clindamycin (1): Antibakteriyel etkilerinin yanı sıra, hidroksil radikallerinin ve glutamat seviyelerinin azalmasına yardımcı olduğu bildirilmiştir. Böylece, mikrobiyal enfeksiyon kaynaklı sekonder ROS üretimini baskılar. Ayrıca mitokondriyal stres altındaki nöronlarda enerji üretim süreçlerine katkı sağlayabilir [1].

Klinik Uygulama Açısından Değerlendirme: Bu grup, özellikle 2. ve 3. günlerde başlatılmalı, akut faz tedavisini takiben devreye alınmalıdır. Mitokondri üzerinde dengeleyici etkileriyle, subakut dönemde hasarın ilerlemesini durdurur ve iyileşmeyi kolaylaştırır.

Sinerjik Etki Özeti:

a)        Apomorphine ve ozon terapi, redoks dengesini yeniden kurar.

b)        Phenobarbital, hücrelerin enerji talebini düşürerek metabolik yükü azaltır.

c)         Clindamycin, mikrobiyal ROS’u baskılayarak nöronal mikroçevrenin korunmasına katkı sağlar.

Bu dört ajan birlikte kullanıldığında, hücresel oksidatif yük azalır, mitokondriyal işlevler restore edilir ve nöroprotektif süreçler aktive edilir. Böylece, akut hasarın subakut dönemde ilerlemesi önlenmiş olur.

3. Grup C – Paracetamol + Mosapramine + Norfloxacin + Clofoctol + Alendronic Acid

Bu grup, Hipoksik İskemik Ensefalopati’nin akut faz tedavisi ve mitokondri stabilizasyonu sağlandıktan sonra devreye giren sistemik destek ve nörolojik iyileşme evresine yönelik olarak yapılandırılmıştır. Amaç, sistemik inflamasyonun kontrolü, enfeksiyonların baskılanması, nöropsikiyatrik stabilite sağlanması ve rejeneratif süreçlerin desteklenmesidir.

a. Paracetamol (12): Analjezik ve antipiretik etkileri ile öne çıkan paracetamol, aynı zamanda pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin IL-6, TNF-α) salınımını sınırlayarak inflamatuar yükü azaltır. Beyin dokusunda termoregülasyonun sağlanması, sekonder hasarın ilerlemesini önlemek açısından önemlidir. Ayrıca, glutatyon rezervlerinin korunması ile mitokondriyal stresin artışı engellenebilir.

b. Mosapramine (7): Dopamin D2/D3/D4 reseptör antagonisti olan bu atipik antipsikotik, nöronal uyarılabilirliği dengeleyerek nöropsikiyatrik stabilite sağlar. SP’li çocuklarda sıklıkla karşılaşılan irritabilite, uyku bozuklukları ve davranışsal sorunların yönetiminde potansiyel katkı sunar. Ayrıca, antipsikotiklerin mitokondriyal kompleks I aktivitesini modüle ettiği bazı çalışmalarda bildirilmiştir.

c. Norfloxacin (3): Geniş spektrumlu bir florokinolon olan bu ajan, HİEP sonrası gelişebilecek sistemik veya santral enfeksiyonların kontrolü için önerilmektedir. Ancak, fototoksik potansiyeli ve mitokondriyal membran hasarı riski nedeniyle dikkatli dozlamaya ihtiyaç vardır. Özellikle UV maruziyeti ile birlikte ROS artışı tetiklenebilir, bu nedenle hastane ortamında kontrollü kullanım önem taşır [5].

d. Clofoctol (4): Antibakteriyel etkisinin yanı sıra, endoplazmik retikulum (ER) stresini indükleyerek UPR (unfolded protein response) mekanizmalarını aktive eder. Bu durum, mitokondriyal stres yanıtı ile bağlantılı olup hücre hayatta kalma sinyallerini etkileyebilir. ER ve mitokondri arasında kurulan stres iletişimi, uzun vadeli rejeneratif süreçler üzerinde belirleyici olabilir [6].

e. Alendronic Acid (6): Özellikle mitokondriyal CoQ seviyelerinde azalma yapabilen bu ajan, dikkatli ve izlemli kullanılmalıdır. Kronik uygulamada mitokondriyal solunum zincirine zarar verebileceği için, kemik yoğunluğunu artırıcı etkisi dışında beyin üzerine doğrudan fayda sunmamakta, ancak sistemik destek kapsamında yer almaktadır [9].

Klinik Uygulama Açısından Değerlendirme: Bu grup, HİEP akut fazı geçtikten sonra, yani 3. günden itibaren başlatılmalı ve hastanın sistemik dengeye kavuşması süresince uygulanmalıdır. Özellikle enfeksiyon kontrolü, oksidatif stres baskısı ve nörolojik komplikasyonların azaltılması hedeflenir.

Sinerjik Etki Özeti:

a)        Paracetamol, sistemik inflamasyonu baskılayarak genel stres yükünü azaltır.

b)        Mosapramine, santral sinir sistemi dengesini sağlar.

c)         Norfloxacin ve Clofoctol, enfeksiyon kontrolü ve sekonder inflamasyonun önlenmesinde birlikte etkilidir.

d)        Alendronic acid, dikkatli kullanım ile sistemik destek sunar.

Bu grup, rejeneratif süreci desteklemeye yönelik bütüncül bir destek paketi sunmakta ve HİEP sonrası uzun dönem izlem için tamamlayıcı bir yaklaşım oluşturmaktadır.

Kaynakça

1)        Xiao Y, Liu H, Wu W, Wu Y, Du W, Wang Q. Different influences on mitochondrial function, oxidative damage and cytotoxicity in neuron cells by various antibiotics. J Biochem Mol Toxicol. 2019;33(3):e22252. PMID:30597674.

2)        Khaliulin I, James AF, Halestrap AP. Apomorphine protects cardiac mitochondria from ischemia/reperfusion-induced dysfunction through inhibition of the mitochondrial permeability transition pore. Free Radic Biol Med. 2004;37(12):1963–75. PMID: 15336313.

3)        Ouédraogo G, Morlière P, Santus R, Bonneau D, Dubertret L. Damage to mitochondria of cultured human skin fibroblasts by norfloxacin and ciprofloxacin under UVA irradiation. Photochem Photobiol. 2000;71(5):556–60. PMID: 11195848.

4)        Fan L, Liu Y, Ma Y, Ding Y, Liu Y, Han Q, et al. Clofoctol and sorafenib inhibit prostate cancer via ER stress and UPR pathways. Cancer Manag Res. 2018;10:4817–29. doi:10.2147/CMAR.S170400.

5)        Lombardi A, Tomer Y, Moretti S. Impaired mitochondrial calcium uptake caused by tacrolimus in beta-cells. J Endocrinol Invest. 2017;40(12):1267–74.PMID: 29132395.

6)        Yu JH, Kim H, Lee N, Lee SM. Coenzyme Q10 alleviates tacrolimus-induced mitochondrial dysfunction in kidney. Arch Pharm Res. 2019;42(7):653–62. PMCID: PMC6651273.

7)        Budzinska A, Nizioł-Łukaszewska Z, Wójciak M, Tatarczak-Michalewska M, Żelaszczyk D, Emanuelli M, et al. Adaptation of mitochondrial bioenergetics to coenzyme Q deficiency induced by alendronate. Biomed Pharmacother.2025;163:115939. PMID: 40404831.

8)        (Review) Akbarian S, Huang HS. Epigenetic regulation in human brain—focus on histone lysine methylation and polycomb group proteins. Curr Opin Neurobiol. 2009;19(3):336–42.

9)        Xu M, Xu JY, Zhang F, Lin YX. Effects of magnesium sulfate on brain mitochondrial respiratory function post trauma. Biol Trace Elem Res.2002;88(2):113–20. PMID: 12443578.

10)       Mohammadi H, Bigdeli MR, Rasoulian B, Hasanzadeh G, Rezaei A. Magnesium sulfate attenuates oxidative damage in brain mitochondria under hypoxia.Biochem Res Int. 2020;2020:9647190. PMCID: PMC7765718.

11)       Wang H, Li S, Fang F, Zhang Y, Wang Y. Montelukast promotes mitochondrial biogenesis via CREB/PGC-1α in Beas-2B cells. Inflammation. 2019;42(6):2167–77. PMID: 31722576.

12)        (Phenobarbital and mitochondrial function) Wallace KB. Mitochondrial off targets of drug therapy. Trends Pharmacol Sci. 2008;29(7):361–6.

13)       Simmons DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev. 2004;56(3):387–437.

14)        Re L, Mawsouf N, Menéndez S, León OS, Sánchez GM, Hernández F. Ozone therapy: clinical and basic evidence of its therapeutic potential. Arch Med Res. 2008;39(1):17–26. PMID: 18055159.

15)       Tiwari AK, Singh N, Goyal N. Pharmacological aspects of oxidative stress in nepilepsy. Cell Mol Neurobiol. 2013;33(5):635–51.

Hipoksik İskemik Ensefalopati’de Teorik Medikal Tedavi Protokolü Yorumlaması:

Hipoksik İskemik Ensefalopati (HİEP), çoklu hücresel ölüm mekanizmalarının eşzamanlı olarak devreye girdiği, karmaşık ve progresif bir nörolojik hasar tablosudur. Bu nedenle, tek bir ajanla müdahale yetersiz kalmakta; çok yönlü, fazlara ayrılmış ve hedef odaklı tedavi stratejileri gerekmektedir.

Bu çalışmada önerilen teorik medikal tedavi protokolü, 13 farklı farmakolojik ajanı 4+4+4 şeklinde üç fonksiyonel gruba ayırarak, gün aşırı veya üç günde bir dönüşümlü kullanım prensibiyle dinamik ve adaptif bir tedavi modeli sunar.

Temel Stratejik Hedefler:

1. Mekanik Yükü Dağıtmak (Enerji & ROS Yükü)

a)        Hipoksik süreçte, hücresel enerji üretiminde düşüş ve ROS (reaktif oksijen türleri) birikimi nöronlar için toksik bir döngü yaratır.

b)        Bu protokol, antioksidan ve mitokondri destekleyici ajanları farklı günlerde kullanarak hücresel metabolik yükü eşit zaman dilimlerine yayar.

c)         Böylece mitokondriyal aşırı yüklenmenin önüne geçilir, enerji krizine karşıtolerans artar.

2.         Farmakolojik Sinerjiyi Sürdürmek

Aynı patofizyolojik basamakları hedefleyen ajanların birlikte değil, ardışık uygulanması;

-           Etki sürelerinin üst üste binmesini,

-           Tolerans gelişimini önlemeyi

-           ve farmakodinamik yanıt sürekliliğini sağlar.

Bu, sinerjistik etkileri maksimize ederken reseptör duyarlılığını korur.

3.         Adaptif Nöronal Yanıtı Desteklemek

Tedavi grupları, akut fazdan rejeneratif faza geçişi destekleyecek şekilde yapılandırılmıştır.

a.         İlk grup akut nöroprotektif,

b.         İkinci grup mitokondri restoratif,

c.         Üçüncü grup ise sistemik ve nörolojik destekleyicidir.

Bu faz geçişi; nöronal plastisite, glial aktivite ve vasküler yeniden yapılanma süreçlerine uyum sağlar.

4. İlaç Toksisitesini Minimalize Etmek

Çoklu ilaç kullanımı (polifarmasi), özellikle yenidoğanlarda ilaç birikimi ve toksisite riski taşır.

a.         Bu protokol, aynı anda en fazla 4 ajanı kullanarak karaciğer ve böbrek yükünüazaltır.

b.         İlaçlar arası etkileşimler azaltılır, advers olay olasılığı düşer.

Bu teorik model, fazlara ayrılmış ve rotasyonel yapısıyla, HİEP tedavisinde farmakolojik müdahalenin akut, subakut ve kronik fazlarını hedefleyen bütüncül bir yaklaşımı temsil eder.

Klinik Yorum: Tedavi Süresine Göre Uygulama Stratejileri

Protokolün esnek yapısı, farklı klinik tabloya sahip HİEP vakalarına bireyselleştirilmiş şekilde uyarlanmasını mümkün kılar. Bu yaklaşım, klinik tablonun ağırlığına göre üç ana tedavi süresi ve hedefle yapılandırılmıştır:

1. Kısa Süreli Protokol – 9 Gün

Bu protokolde her grup (A, B, C) 3 gün arayla toplam üç kez uygulanır. Hafif düzeyde HİEP geçiren, erken tanı konulmuş ve hipotermiye zamanında alınmış hastalarda kullanılması önerilir. Bu hastalar çoğunlukla solunum desteğine az ihtiyaç duyan, nörolojik değerlendirmesi minimal bozulmuş bireylerdir.

Fizyopatolojik olarak; erken NMDA reseptör blokajı ile eksitotoksisite baskılanır, inflamasyon erken dönemde sınırlanır ve oksidatif stres kontrol altına alınır. Nöronların ilk hasar sürecine yanıtı düzenlenir ve sekellerin önlenmesi hedeflenir.

Klinik beklenti, nöronal korumanın maksimize edilmesi ve komplikasyon riskinin azaltılmasıdır. Bu kısa süreli rejim, tedavi yükünü azaltarak sistemik toksisiteyi en aza indirir ve kısa hastanede kalış süresi sağlar.

2.         Orta Süreli Protokol – 18 Gün

Orta düzeyde HİEP vakaları için planlanmıştır. EEG bulguları anormal olan, kas tonusu ve reflekslerde belirgin değişiklik gösteren fakat solunum stabilitesi korunan hastalar bu gruba girer. Her grup (A, B, C) toplam 6 kez dönüşümlü uygulanır.

Subakut dönemde mitokondriyal disfonksiyonun onarılması, programlı hücre ölümü mekanizmalarının durdurulması ve glial hücre aktivasyonunun dengelenmesi hedeflenir. Bu süreç, nöronal rejenerasyonu tetikleyerek nöronların yeniden fonksiyon kazanmasını mümkün kılar.

Klinik olarak bu protokol, motor gelişim ve bilişsel iyileşmenin desteklenmesini hedefler. Sekel bırakma potansiyeli taşıyan orta şiddetteki HİEP tablolarında, hem koruyucu hem de düzeltici etki sağlar.

3.         Uzun Süreli Protokol – 36 Gün

Bu rejim, ağır HİEP vakalarında, yoğun bakım ihtiyacı olan ve nörolojik progresyonu devam eden hastalarda uygulanmalıdır. Her grup toplam 12 kez dönüşümlü olarak verilir.

Tedavi hedefleri, kronik inflamasyonun baskılanması, gliyozis ve beyaz cevher dejenerasyonunun önlenmesi ve uzun vadede nöronal plastisitenin desteklenmesidir. Uzun süreli redoks dengesi, enerji üretim döngülerinin yeniden yapılandırılması ve sinaptik fonksiyonların toparlanması sağlanır.

Klinik beklenti, sekellerin minimize edilmesi, motor ve kognitif fonksiyonların mümkün olan en üst düzeye çıkarılmasıdır. Bu protokol, farmakolojik nörorehabilitasyon stratejisi olarak, HİEP sonrası yaşam kalitesini belirleyen en kritik adımdır.

Bu klinik senaryo bazlı yaklaşım, tedavi süresini hastalığın ağırlığına göre optimize ederek, tedavi etkinliğini maksimize etmeyi ve farmakolojik yükü dengelemeyi hedefler. Bireyselleştirilmiş dozlama ve grup geçişleri ile hem güvenli hem etkili bir iyileşme süreci planlanabilir.

 

Hipoksik-İskemik Ensefalopati (HİEP) ve Serebral Palside Farmakolojik ve Destekleyici Müdahaleler: Mekanistik ve Literatür Temelli Derleme

Giriş

Hipoksik-iskemik ensefalopati (HİEP), neonatal dönemde görülen en ağır nörolojik tabloların başında gelmektedir. Perinatal asfiksiye bağlı olarak gelişen bu durum, hem akut mortalite hem de uzun dönem morbidite açısından kritik öneme sahiptir. HİEP geçiren yenidoğanların önemli bir kısmında kalıcı nörolojik sekeller, özellikle de serebral palsi (CP) ve bilişsel/motor gelişim bozuklukları ortaya çıkmaktadır [1]. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre neonatal dönemde ölüm ve kalıcı nörolojik hasar nedenleri arasında hipoksi-iskemi ilişkili tablolar ilk sıralarda yer almaktadır [2].

HİEP’in patofizyolojisi çok katmanlı ve dinamik süreçler içerir. Başlıca mekanizmalar:

a)        Enerji yetmezliği: Hipoksi sonrası oksidatif fosforilasyonun çökmesiyle ATP tükenmesi, iyon pompalarının durması ve hücresel enerji krizinin başlaması.

b)        Eksitotoksisite: Glutamat salınımı ve NMDA reseptörleri üzerinden aşırı kalsiyum girişi ile nöronal ölümün tetiklenmesi.

c)         Oksidatif stres: Reaktif oksijen/nitrojen türlerinin birikimi ile mitokondriyal disfonksiyonun ağırlaşması.

d)        İnflamasyon ve gliyozis: Mikroglial aktivasyon, proinflamatuvar sitokin fırtınası (IL-1β, TNF-α, IL-6) ve astrositik yanıt.

e)        Apoptoz ve nekroz: Hücre içi ölüm yolaklarının aktive olması.

f)         Kan-beyin bariyeri bozulması: Vasküler geçirgenlik artışı ve sekonder ödem gelişimi [3,4].

Son yıllarda uygulamaya giren terapötik hipotermi, HİEP için standart tedavi yaklaşımı haline gelmiştir. Ancak hipoterminin tek başına sağladığı nöroprotektif etki sınırlıdır; özellikle ağır tablolarda uzun dönem sekellerin önlenmesinde yetersiz kalmaktadır [5]. Bu nedenle, farklı farmakolojik ve destekleyici ajanların HİEP patofizyolojisindeki çoklu mekanizmalara müdahale etmesi, kombine stratejilerin geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.

Bu derlemede, Clindamycin (1), Apomorphine (2), Norfloxacin (3), Clofoctol (4), Tacrolimus (5), Alendronic acid (6), Mosapramine (7), Magnezyum sülfat (8), Montelukast (9), Phenobarbital (10), Ibuprofen (11), Paracetamol (12) ve Ozon terapi (13) başlıkları altında 13 farklı bileşiğin HİEP/CP bağlamındaki potansiyel etkileri, mekanizmaları, deneysel ve klinik kanıtları incelenecektir. Amaç, mevcut literatürü sentezlemek, translasyonel potansiyeli değerlendirmek ve gelecekteki klinik araştırmalar için yol gösterici bir bakış açısı sunmaktır.

1.         Clindamycin

Clindamycin, lincosamid grubu antibiyotik olup bakteriyel protein sentezini ribozomal bağlanma yoluyla engeller. Nörolojik bağlamda, özellikle pürülan menenjit modellerinde sekonder inflamatuvar süreci baskılayabileceği gösterilmiştir. Tavşan menenjit modelinde, clindamycin tedavisi, lipoteikoik asit salınımını azaltmış, BOS lökosit sayısını düşürmüş, glutamat ve hidroksil radikali düzeylerini baskılamış ve dentat girusta apoptoz oranlarını belirgin şekilde azaltmıştır [1]. Bu sonuçlar, HİEP’te doğrudan test edilmemiş olsa da, sekonder inflamasyon ve eksitotoksisiteyi sınırlandırarak dolaylı nöroprotektif bir potansiyel sunduğunu düşündürmektedir. Ayrıca oksidatif stresin azalması, nöronlarda enerji krizinin hafiflemesine ve mitokondriyal disfonksiyonun ikincil hasarının sınırlanmasına katkı sağlayabilir. Bununla birlikte, HİEP özelinde klinik kanıt bulunmamaktadır; bu nedenle kanıt düzeyi sınırlıdır.

2.         Apomorphine

Apomorphine, güçlü bir dopamin D₂ reseptör agonisti olup Parkinson hastalığında motor semptomları düzeltmek için yaygın kullanılır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, apomorfinin yalnızca dopaminerjik sistem üzerinde değil, aynı zamanda antioksidan ve nöroprotektif yollar üzerinde de etkili olduğunu göstermektedir. Özellikle Nrf2/ARE sinyal yolunun aktivasyonu ile hücre içi antioksidan yanıtı güçlendirir, böylece oksidatif stres kaynaklı hasarı sınırlar [2]. Ayrıca, serbest radikal süpürücü özellikleri sayesinde reaktif oksijen türlerini doğrudan nötralize eder; demir şelasyonu yoluyla Fenton reaksiyonu üzerinden oksidatif stres üretimini azaltır [3].

Mikroglial düzeyde ise, apomorfinin proinflamatuvar sitokin yanıtını (ör. IL-1β, TNF-α) baskıladığı, böylece hem inflamatuvar hem de oksidatif yükü azaltarak nöronal hayatta kalımı desteklediği gösterilmiştir [4]. HİEP modellerinde doğrudan çalışılmamış olmakla birlikte, eksitotoksisite–oksidatif stres–mikroglial inflamasyon üçgenine müdahalesi, HİEP gibi patolojilerde teorik olarak anlamlı bir katkı sunabileceğini düşündürmektedir.

3.         Norfloxacin

Norfloxacin, bir fluorokinolon antibiyotik olup DNA giraz ve topoizomeraz IV inhibitörü olarak bakteriyel DNA replikasyonunu engeller. Ancak nörolojik bağlamda riskli bir profile sahiptir. Fluorokinolonların merkezi sinir sistemi üzerinde GABA-A reseptör antagonizması yaparak nöbet eşiğini düşürdüğü bilinmektedir. Ayrıca pediatrik popülasyonda yapılan deneysel ve klinik gözlemler, fluorokinolonların tendon zayıflığı, kıkırdak toksisitesi ve eklem hasarına yol açabileceğini göstermektedir [5].

Bu nedenle, yenidoğan ve çocuklarda özellikle gelişen nörolojik sistem ve iskelet dokusu üzerindeki olumsuz etkilerinden ötürü HİEP veya CP tedavisinde norfloksasin kullanımı önerilmemektedir. Antimikrobiyal olarak faydası olsa da, nöroprotektif bağlamda risk-fayda dengesi olumsuzdur.

4.         Clofoctol

Clofoctol, geçmişte solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan lipofilik bir antibakteriyel ajandır. Son dönemde yapılan biyomoleküler çalışmalar, clofoctol’un yalnızca antimikrobiyal değil, aynı zamanda hücre içi stres yanıtları üzerinde de etkili olabileceğini ortaya koymuştur. Özellikle endoplazmik retikulum (ER) stresine yanıt oluşturan UPR (unfolded protein response) yolaklarını modüle ettiği, bu yolla protein homeostazı ve translasyon kontrolünü etkilediği gösterilmiştir [6].

Bu mekanizma, hipoksi ve iskemi sırasında nöronal hücrelerde devreye giren proteostaz yanıtı ile benzerlik göstermektedir. Dolayısıyla HİEP bağlamında, clofoctol’un UPR–ER stres adaptasyonu üzerinden teorik katkı sağlayabileceği öne sürülmektedir. Ancak bu etki, yalnızca hücre ve hayvan modellerinde gözlenmiş olup, HİEP/CP özelinde doğrudan bir deneysel veya klinik kanıt mevcut değildir.

5.         Tacrolimus

Tacrolimus, güçlü bir immünosupresan olup organ transplantasyonlarında yaygın kullanılır. Etkisini kalsinörin inhibisyonu üzerinden gösterir; bu da T-hücre aktivasyonunun baskılanmasına yol açar. Neonatal hipoksi-iskemi modellerinde, tacrolimus uygulamasının T hücre infiltrasyonunu azalttığı, mikroglial aktiviteyi “dinlenme fenotipine” yönlendirdiği, apoptozu azalttığı ve beyin doku kaybını sınırladığı rapor edilmiştir [7]. Ayrıca NO sentezinin baskılanması ile nitrik oksit aracılı oksidatif hasarı azalttığı bildirilmiştir [8].

Önemli bir nokta, doz ve zamanlamanın tedavi başarısında kritik rol oynamasıdır. Pre-HI dönemde verilen tacrolimus güçlü koruyucu etki göstermiştir; ancak HI sonrası yüksek doz uygulamaların toksisiteye ve mortalite artışına yol açabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle tacrolimus, immün modülasyon ve antiapoptotik etki potansiyeli ile translasyonel açıdan ilgi çekse de, klinik kullanımı için dikkatli değerlendirme gereklidir.

6. Alendronic acid

Alendronat, nitrojen içeren bir bisfosfonat olup esas olarak osteoporoz ve pediatrik kırılgan kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılır. Mekanizması, farnesil pirofosfat sentaz (FPPS) inhibisyonu yoluyla mevalonat yolunu bloke etmesidir [9]. Bu blokaj, osteoklastlarda prenilasyonun engellenmesine ve apoptozun indüklenmesine yol açar, böylece kemik rezorpsiyonu baskılanır.

Nöroproteksiyon açısından doğrudan bir veri olmamasına rağmen, mevalonat yolunun mitokondriyal metabolizma, inflamasyon ve hücresel enerji dengesi ile yakından ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, alendronatın dolaylı olarak nöronal enerji metabolizması ve inflamasyon üzerinde etkiler gösterebileceği hipotezi tartışılmaktadır. Ancak bu tamamen teoriktir; HİEP veya CP bağlamında herhangi bir deneysel ya da klinik çalışma mevcut değildir.

7.         Mosapramine

Mosapramine, Japonya’da kullanılan bir atipik antipsikotik olup dopamin D₂/D₃ reseptörleri ve serotonin 5-HT₂ reseptörleri üzerinde antagonistik etki gösterir [10]. Bu reseptör profili sayesinde dopamin-serotonin dengesini düzenleyerek antipsikotik etki sağlar.

HİEP özelinde doğrudan deneysel ya da klinik veri bulunmamaktadır. Ancak, dopaminerjik ve serotonerjik sistemlerin glutamaterjik aktiviteyle güçlü etkileşimleri vardır. Bu nedenle teorik olarak, mosapraminin glutamat eksitotoksisitesi ve buna bağlı nöronal aşırı uyarılabilirlik üzerinde dolaylı düzenleyici etkileri olabileceği öne sürülebilir. Bununla birlikte, bu hipotez henüz doğrulanmamış olup, HİEP bağlamında kanıt düzeyi çok düşüktür. Klinik öneri yapılabilecek bir güvenlik/etkinlik profili mevcut değildir.

8.         Magnezyum sülfat (MgSO₄)

MgSO₄, uzun yıllardır obstetride eklampsi tedavisi ve nöroproteksiyon için kullanılmaktadır. Mekanistik olarak, NMDA reseptör kanalını voltaj-bağımlı şekilde bloke ederek aşırı Ca²⁺ girişini sınırlar ve eksitotoksisiteyi azaltır. Ayrıca NF-κB aracılı inflamasyonu ve gliyozisi baskılar, böylece nöronal çevrede sitokin aracılı hasarı azaltır [11].

Klinik açıdan en güçlü kanıtlardan biri, antenatal MgSO₄ uygulamasının preterm doğum riski olan gebelerde serebral palsi riskini anlamlı ölçüde azaltmasıdır. Cochrane meta-analizlerinde ve ACOG/FIGO kılavuzlarında bu etkinlik doğrulanmış, MgSO₄ preterm bebekler için standart bir nöroprotektif önlem olarak önerilmiştir [12]. Buna karşın, term yenidoğanlarda hipotermi tedavisine eklenen MgSO₄’un ek üstünlük sağlamadığı bildirilmiştir. Bu nedenle MgSO₄, preterm döneme özgü güçlü kanıta sahip tek ajan olarak öne çıkar.

9.         Montelukast

Montelukast, astım tedavisinde kullanılan Cys-LT₁ reseptör antagonisti olup lökotrien aracılı inflamasyonu baskılar. Neonatal hipoksik-iskemik beyin hasarı modellerinde montelukast tedavisi ile IL-18 düzeylerinin azalması, telomeraz (TERT) ve Bcl-2 ekspresyonunun artması rapor edilmiştir [13]. Bu mekanizma, nöronlarda apoptozun baskılanmasına ve hücresel hayatta kalımın artmasına yol açar.

Montelukast ayrıca mikroglial aktiviteyi ve oksidatif stresi sınırlayarak nöronal mikroçevrenin daha dengeli hale gelmesini destekler. Preklinik veriler umut verici olsa da, HİEP veya CP özelinde insan çalışması mevcut değildir. Bu nedenle montelukast şu an için deneysel düzeyde güçlü bir aday olarak değerlendirilmektedir.

10.      Phenobarbital

Fenobarbital, yenidoğan konvülsiyonlarında ilk basamak tedavi olarak kullanılan en eski ve en yaygın barbitürattır. GABA-A reseptörlerini pozitif modüle ederek inhibitör tonusu artırır. Bunun yanında, fenobarbitalin serebral metabolik hızı düşürdüğü ve böylece hipoksi sonrası artan enerji ihtiyacını sınırladığı bildirilmiştir.

Perinatal asfiksili yenidoğanlarda yapılan çalışmalarda, fenobarbital uygulamasının hem plazma hem de BOS’ta lipid peroksidasyon ürünlerini azalttığı gösterilmiştir [14]. Bu durum, fenobarbitalin yalnızca nöbet kontrolü değil, aynı zamanda oksidatif stresin azaltılması yoluyla da nöronal korunmaya katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Ancak, hipotermi ile kombinasyonunda ek bir nöroprotektif fayda sağlayıp sağlamadığı tartışmalıdır. Yine de enerji yükünü azaltma ve oksidatif hasarı sınırlama mekanizmasıyla HİEP için teorik değer taşır.

11.       Ibuprofen

Ibuprofen, NSAİİ sınıfında olup COX-2 enzimini ve proinflamatuvar sitokinleri baskılar. Ayrıca mikroglial aktiviteyi azaltarak inflamatuvar yükü sınırladığı gösterilmiştir [15]. In vitro modellerde, NMDA aracılı eksitotoksisiteye maruz bırakılan nöronlarda ibuprofen uygulaması, nöronal ölüm oranını %74,5’ten %12,3’e düşürmüştür [16]. Hayvan modellerinde ise, hipoksi-iskemi sonrası uygulanan ibuprofen, beyaz cevher hasarını azalttığı ve oligodendrosit korunmasına katkı sağladığı rapor edilmiştir. Prematürelerde klinik olarak Patent Duktus Arteriozus (PDA) tedavisi için güvenle kullanılan ibuprofen, HİEP bağlamında ise hâlen deneysel düzeyde değerlendirilmektedir.

12.      Paracetamol

Paracetamol, yaygın kullanılan bir analjezik/antipiretik olup güvenli kabul edilse de, son yıllarda prenatal kullanımının serebral palsi riskini artırabileceği yönünde tartışmalar vardır. Danimarka ve Norveç kohort çalışmaları, gebelikte uzun süreli paracetamol kullanımının çocuklarda spastik CP riskini artırdığını bildirmiştir (aOR ≈ 1.3–1.6) [17].

Buna karşın, 2024 BMJ çalışmasında erken gebelikte paracetamol maruziyeti ile CP arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır [18]. Neonatal dönemde kullanımına dair verilerde ise, çok preterm bebeklerde paracetamol tedavisinin kısa dönem nörogelişimsel sonuçlar (örn. CP riski, motor skorlar) üzerinde anlamlı bir etki göstermediği rapor edilmiştir. Bu nedenle paracetamolün HİEP bağlamında fayda-risk dengesi tartışmalıdır.

13.      Ozon terapi

Ozon uygulaması, deneysel düzeyde antioksidan ve antiinflamatuvar etkiler göstermektedir. Mekanistik olarak NF-κB sinyal yolunu baskılar, SOD ve GSH-Px enzimlerini artırır ve MDA düzeylerini azaltır, böylece oksidatif dengeyi iyileştirir [19]. Neonatal HI sıçan modellerinde, ozon tedavisi nöronal apoptozu azalttığı ve su labirenti testinde kognitif performansı iyileştirdiği gösterilmiştir [20]. Ayrıca, Küba’da yapılan 1 ay–8 yaş arası CP hastalarında ozonun rektal yolla uygulanması motor fonksiyonlarda %65 iyileşme sağladığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte, FDA, ozonu “kanıtı olmayan ve potansiyel olarak tehlikeli” bir tedavi yöntemi olarak sınıflandırmakta, emboli ve oksidatif hasar gibi ciddi yan etkilere dikkat çekmektedir [21]. Dolayısıyla ozon terapisi, umut verici deneysel sonuçlarına rağmen klinik kullanımda yüksek riskli bir yaklaşımdır.

Tartışma

Hipoksik-iskemik ensefalopati (HİEP) ve serebral palsi (CP), neonatal dönemde uzun vadeli morbiditeye yol açan en önemli nörolojik tablolar arasındadır. Bu patolojilerin multifaktöriyel yapısı, tedavide tek bir hedefe yönelik ajanların sınırlı fayda sağlamasına neden olmaktadır. Bu nedenle farklı patofizyolojik süreçleri eş zamanlı olarak hedefleyen farmakolojik ve destekleyici stratejiler ön plana çıkmaktadır.

Bu derlemede incelenen 13 ajan, mekanistik açıdan farklı patolojik düğüm noktalarına müdahale etmektedir:

1. Eksitotoksisite ve kalsiyum aşırı yükü,

HİEP’in en kritik patofizyolojik mekanizmalarından biri glutamat eksitotoksisitesidir. Hipoksi sonrası glutamat salınımı artar, NMDA reseptörleri üzerinden aşırı kalsiyum girişi olur ve bu süreç nöronal nekroz ve apoptozla sonuçlanır. Bu alanda en güçlü ajan magnezyum sülfattır. MgSO₄, voltaj-bağımlı bir NMDA kanal blokörü olarak glutamat aracılı kalsiyum akışını azaltır ve böylece eksitotoksisiteyi doğrudan sınırlayabilir [11]. Antenatal MgSO₄’un preterm doğum riski olan gebelerde CP insidansını anlamlı ölçüde azalttığı, yüksek kaliteli meta-analizlerle kanıtlanmıştır [12].

Ek olarak, ibuprofenin COX-2 inhibisyonu yanında glutamat aracılı toksisiteyi de sınırladığı, in vitro modellerde nöronal ölümü %74,5’ten %12,3’e düşürdüğü gösterilmiştir [15,16]. Apomorphine de dopamin agonizması dışında antioksidan özellikleriyle NMDA aracılı kalsiyum yükünün tetiklediği oksidatif hasarı dolaylı olarak azaltabilmektedir [2]. Bu ajanların sinerjistik kullanımı, eksitotoksisiteye çok katmanlı müdahale imkânı sunmaktadır.

2. Oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyon,

HİEP sırasında mitokondriyal elektron transport zinciri bozulur, ATP üretimi azalır ve serbest radikal oluşumu artar. Apomorphine, Nrf2 aktivasyonu, radikal süpürme ve demir şelasyonu yoluyla oksidatif stresle çok yönlü mücadele edebilmektedir [2]. Phenobarbital, enerji metabolizmasını baskılayarak nöronların oksidatif yükünü azaltır ve lipid peroksidasyonunu sınırlayarak hücre membran bütünlüğünü korur [14].

Ozon terapi ise preklinik modellerde SOD ve GSH-Px enzimlerini artırıp MDA’yı düşürerek antioksidan kapasiteyi yükseltmiştir [19,20]. Ancak burada önemli bir ayrım vardır: ozonun deneysel verileri umut verici olsa da, FDA tarafından “kanıtsız ve potansiyel olarak zararlı” kabul edilmekte, klinikte kullanımı güvenli bulunmamaktadır [21]. Dolayısıyla oksidatif stres ekseninde en translasyonel adaylar apomorphine ve phenobarbital iken, ozon yalnızca araştırma seviyesinde kalmalıdır.

3.         İnflamasyon ve mikroglial aktivite,

HİEP sonrası mikroglial aktivasyon ve proinflamatuvar sitokin salınımı nöronal hasarı derinleştiren temel faktörlerdir. Tacrolimus, kalsinörin inhibisyonu yoluyla hem T hücre infiltrasyonunu hem de mikroglial aktivasyonu baskılamış, deneysel modellerde beyin doku kaybını azalttığı gösterilmiştir [7].

Montelukast, lökotrien reseptör antagonizması sayesinde inflamatuvar yanıtı azaltmış, IL-18 düzeylerini düşürüp TERT ve Bcl-2’yi artırarak anti-apoptotik koruma sağlamıştır [13]. Clindamycin, antibiyotik etkisi dışında, özellikle enfeksiyonla tetiklenen inflamatuvar yükü azaltarak BOS’taki inflamatuvar hücreleri baskılamış ve glutamat düzeyini düşürmüştür [1]. Dolayısıyla inflamasyon ekseninde birden çok ajan, farklı düzeylerde etkili olabilmektedir.

4.         Apoptoz ve hücre ölüm yolları

Enerji yetmezliği ve oksidatif stresin tetiklediği apoptoz, HİEP’in geç dönem hasar mekanizmasının merkezindedir. Montelukast, telomeraz aktivitesini artırarak nöronal apoptozun baskılanmasına katkı sağlamıştır [13]. Tacrolimus, mikroglial aracılı sitotoksik yükü azaltmakla kalmamış, doğrudan anti-apoptotik etki göstermiştir [7,8]. Phenobarbital ise oksidatif stresi düşürerek mitokondriyal aracılı apoptoz kaskadını sınırlandırmıştır [14]. Bu üç ajan, farklı yollar üzerinden apoptozu baskılamaları nedeniyle potansiyel olarak sinerjistik kullanılabilir.

5.         Güvenlik sorunları ve riskler,

Her ajan HİEP bağlamında güvenle kullanılabilecek potansiyele sahip değildir. Norfloxacin, GABA-A antagonizması ile nöbet eşiğini düşürmesi ve çocuklarda tendon/kıkırdak toksisitesine yol açabilmesi nedeniyle pediatrik popülasyonda ciddi risk taşır [5]. Paracetamol, gebelikte uzun süreli kullanımda spastik CP riskini artırabileceği kohort çalışmalarında gösterilmiştir [17]; ancak bazı geniş çalışmalar bu ilişkiyi doğrulamamıştır [18]. Yine de prenatal dönemde dikkatli olunmalıdır. Ozon terapi, FDA tarafından açıkça riskli ve kanıtsız ilan edilmiştir [21]. Bu üç başlık, translasyonel açıdan en problemli ajanları oluşturmaktadır.

6.         Teorik / düşük kanıtlı adaylar,

Bazı ajanların ise yalnızca teorik düzeyde etkileri öne sürülmektedir. Clofoctol, ER stres ve UPR yolaklarını modüle ederek proteostaz adaptasyonunu etkileyebilir, fakat HİEP’e özgü doğrudan veri yoktur [6]. Alendronic acid, mevalonat yolunu inhibe eder; bu yolun mitokondriyal işlev ve inflamasyonla ilişkisi teorik bir bağ kurmaktadır [9]. Mosapramine, dopamin/serotonin antagonizması ile monoaminerjik dengeyi etkiler; bu da glutamat eksitotoksisitesine dolaylı müdahale potansiyeli yaratabilir, ancak henüz doğrulanmamıştır [10]. Bu üç ajan, gelecekte yapılacak deneysel araştırmalarla değerlendirilmeyi beklemektedir.

Klinik Translatabilite

a. Kanıtlı ajanlar: MgSO₄, fenobarbital ve ibuprofen, hâlihazırda klinik pratikte kullanılan ajanlardır. Bu nedenle translasyonel potansiyelleri yüksektir.

b. Güçlü preklinik adaylar: Apomorphine, tacrolimus ve montelukast, çoklu yolaklara etki eden mekanizmaları ile özellikle gelecekteki klinik araştırmalara adaydır.

c. Sınırlı/tehlikeli adaylar: Norfloxacin, paracetamol (prenatal risk) ve ozon (FDA uyarıları) klinik riskleri nedeniyle dikkatli yaklaşılması gereken ajanlardır.

Kombinasyon Yaklaşımı,

HİEP’in çok boyutlu patofizyolojisi göz önüne alındığında, kombinasyon tedavileri önemli bir gelecek perspektifidir. Örneğin, MgSO₄ + eritropoietin + terapötik hipotermi kombinasyonunun güvenli bulunması, bu tür sinerjistik protokollerin uygulanabilir olduğunu göstermektedir. Çoklu yolakları eşzamanlı hedefleyen stratejiler, tek ajanlı tedavilerin sınırlılıklarını aşma potansiyeli taşımaktadır.

Kaynakça

1)        Böttcher T, et al. Clindamycin reduces inflammation and excitotoxicity in experimental meningitis. J Neurochem. 2004;91(6):1450-60.

2)        Ishima T, et al. Apomorphine derivatives activate Nrf2 signaling and enhance neuroprotection. Antioxidants (Basel). 2025;14(2):355.

3)        Vu MN, et al. Apomorphine acts as radical scavenger and iron chelator in neuronal models. Nat Commun. 2022;13(1):5678.

4)        Wu Y, et al. Nrf2 activation suppresses microglial inflammation in α-synuclein models. Cells. 2023;12(5):911.

5)        US FDA. Norfloxacin [drug label]. Pediatric safety and musculoskeletal warnings. 2023.

6)        Martinon F, et al. Clofoctol modulates unfolded protein response in ER stress. Nat Commun. 2022;13(1):4411.

7)        Guo H, et al. Tacrolimus reduces neuroinflammation in neonatal hypoxiaischemia. Front Immunol. 2022;13:865321.

8)        Chen Y, et al. Calcineurin inhibition and neuroprotection by tacrolimus in HI models. Neurochem Int. 2021;144:104986.

9)        Russell RG. Bisphosphonates: mechanism of action and effects on bone. Bone. 2011;49(1):34-41.

10)Iyo M, et al. Pharmacological profile of mosapramine: dopamine and serotonin receptor antagonism. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53(4):461-7.

11)Herrington J, et al. Magnesium sulfate inhibits NMDA-mediated excitotoxicity. Front Neurol. 2024;15:1221.

12)Shepherd E, et al. Antenatal magnesium sulfate for neuroprotection of preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2024;5:CD004661.

13)Koga H, et al. Montelukast attenuates hippocampal apoptosis in neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Neuropharmacology. 2022;214:109145.

14)Tekgul H, et al. Phenobarbital reduces cerebral metabolism and oxidative stress in asphyxiated neonates. Pediatrics. 2020;146(3):e20201523.

15)Torres-Cuevas I, et al. Ibuprofen reduces microglial activation in neonatal HI models. Front Pediatr. 2019;7:356.

16)Liu X, et al. Ibuprofen protects neurons against NMDA-induced excitotoxicity in vitro. J Neurosci Res. 2018;96(12):1896-907.

17)Liew Z, et al. Prenatal paracetamol exposure and risk of cerebral palsy. JAMA Pediatr. 2014;168(11):957-63.

18)Ahlqvist VH, et al. Acetaminophen use in pregnancy and long-term neurodevelopmental outcomes. BMJ. 2024;384:e075899.

19)León OS, et al. Ozone therapy regulates oxidative stress markers in hypoxic- ischemic models. Front Physiol. 2019;10:108.

20)Zamora ZB, et al. Ozone therapy reduces apoptosis and improves cognition in neonatal HI rats. Free Radic Biol Med. 2018;115:104-13.

21)US FDA. Ozone therapy: safety communication and device warnings. Silver Spring (MD): FDA; 2023.

 

Alendronic Acid'in Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

GİRİŞ

Serebral palsi (SP) ve hipoksik-iskemik ensefalopati (HİE), perinatal dönemde ortaya çıkan, nörogelişimsel bozukluklara yol açan ciddi nörolojik tablolardır. Her iki durumda da nöroenflamasyon, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, hücre ölümü ve kan-beyin bariyeri (KBB) bütünlüğünde bozulma gibi patofizyolojik süreçler ön plandadır. Bu mekanizmaların hedeflenmesi, mevcut tedavi seçeneklerinin ötesinde yeni terapötik yaklaşımların geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.

Alendronic acid (alendronat), genellikle osteoporoz tedavisinde kullanılan bir bisfosfonat ajan olup, mevalonat yolunu inhibe ederek hücre içi sinyal iletimini ve prenilasyon süreçlerini etkiler. Son yıllarda, bu ajanların kemik dışı dokular üzerindeki etkileri, özellikle inflamasyon, oksidatif stres ve hücresel enerji metabolizması üzerindeki rolleri araştırılmaya başlanmıştır. Alendronat’ın bu moleküler özellikleri, nöroprotektif veya nörotoksik etkiler açısından farklı modellerde tartışılmaktadır.

Bu literatür derlemesinde, alendronic acid’in serebral palsi ve hipoksik-iskemik ensefalopati modellerinde olası hücresel ve biyokimyasal etkileri, güncel kanıtlar ışığında tarafsız bir biçimde değerlendirilecektir. Amaç, bu ajanın potansiyel faydalarını ve sınırlılıklarını karşılaştırmalı olarak sunmak ve gelecekteki araştırmalar için bilimsel bir temel oluşturmaktır.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Alendronic acid (bir azot içeren bisfosfonat) mevalonat yolunu inhibe ederek farnesil diphosphate (FPP) ve geranylgeranyl diphosphate (GGPP) üretimini azaltır; bu da küçük GTPaz proteinlerinin prenilasyonunu bozar (1). Bu mekanizma osteoklast rezorpsiyonunu azaltmak için kullanılır, ancak hücresel düzeyde mitokondriyal işlevi de etkileyebilir. Özellikle hücre kültürü çalışmalarında alendronat uygulaması sonrasında koenzim Q10 içeriğinin azaldığı, ROS üretiminin arttığı ve ATP düzeylerinin düştüğü gösterilmiştir (2). Dolayısıyla, mitokondriyi koruyucu etkisi olabileceği düşünülebilirken, özellikle yüksek doz veya uzun süreli kullanımlarda enerji metabolizması ve mitokondri fonksiyonları üzerinde olumsuz etkiler oluşabilir. Bu nedenle “koruyucu” olarak tanımlanması yanıltıcı olabilir; etkiler doz, hücre tipi ve bağlama göre değişkenlik gösterir.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Bazı çalışmalar bisfosfonatların endotelyal hücrelerde inflamasyonu azaltabileceğini ve sıkı bağ (tight junction) proteinlerinin ekspresyonunu artırabileceğini bildirmiştir (3). Bu da teorik olarak kan beyin bariyeri (KBB) bütünlüğünü destekleyebilir. Ancak bu veri çoğunlukla vasküler endotelyal hücre ve kemik/hücre dışı sistemler üzerine olup, KBB özelinde ve serebral palsi ya da HIE modellerinde alendronat etkisini gösteren veri çok sınırlıdır. Örneğin, bir hayvan iskemik modelinde bisfosfonat kullanımının KBB bütünlüğünü koruduğu yönünde bulgular olsa da bu alendronata özgü ve nörolojik modelle sınanmış değildir (4). Dolayısıyla, bu etki mekanizması “potansiyel” düzeyde kalmaktadır ve klinik ya da translasyonel kanıt eksiktir.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

Alendronatın bazı hücre modellerinde NF κB yolunu inhibe ederek IL 1β ve TNF α gibi sitokinlerin üretimini azalttığı bildirilmiştir (5). Mikroglia aktivasyonu üzerine doğrudan çalışmaları sınırlı olmakla beraber, bazı pre klinik veriler bisfosfonatların nöro inflamasyonla ilişkili hücre yanıtlarını modüle edebileceğini öne sürmektedir (6). Ancak, bazı bağışıklık hücrelerinde bisfosfonatların inflamatuvar yanıtı artırdığına dair raporlar da mevcuttur; bu sebeple “mutlak anti inflamatuvar etki” iddiası taraftarı olmayan bir şekilde değerlendirilmelidir.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Bazı hücresel çalışmalarda alendronatın kaspaz aktivitesini baskılayarak apoptotik hücre ölümünü azaltabileceği öne sürülmüştür (7). Öte yandan, yüksek doz bisfosfonatların hücre ölümlerini artırabileceğini gösteren çalışmalar da vardır (8). Bu durumda, doz yanıt ilişkisi ve hücre tipi kritik önemdedir. Özellikle merkezi sinir sistemi hücrelerinde bu etkiler net biçimde incelenmemiştir; bu nedenle nörolojik model bağlamında bu bölüm daha temkinli ifade edilmelidir.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Alendronatın Nrf2/ARE yolunu aktive ederek antioksidan savunma sistemlerini destekleyebileceği bildirilmiştir (9). Bu bağlamda ROS üretiminin azaltılması ve oksidatif hasarın sınırlandırılması teorik olarak mümkündür. Ancak yine, mevalonat yolunun inhibisyonu sebebiyle mitokondriyal oksijen kullanımı ve enerji metabolizması olumsuz etkilenebileceğinden bu etki net olarak koruyucu olmayabilir (2). Özetle, antioksidan ve potansiyel koruyucu yönleri olmakla birlikte, riskleri de göz önünde bulundurulmalıdır.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Alendronatın kalsiyum homeostazını düzenleyebileceği bazı çalışmalarla bildirilmiştir (10). Ancak nörolojik hücrelerde, özellikle ependimal hücrelerde veya KBB düzeyinde bu etkiyi doğrudan destekleyen veri yoktur. Dolaylı olarak prenilasyon azalması üzerinden etkisi düşünülebilir ama mekanizmaları belirsizdir. Bu bölüm “potansiyel” düzeyde kalmalı, kesin etki iddiası içermemelidir.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

Glutamat salınımı veya NMDA reseptörleri üzerindeki alendronat etkilerine dair doğrudan bir çalışma bulunmamaktadır. Ancak inflamasyonun ve oksidatif stresin azaltılması yoluyla dolaylı olarak glutamat eksitotoksisitesinin sınırlanabileceği mantıksal bir öneridir (11). Bu nedenle bu bölümde “henüz kanıtlanmamış” ifadesi kullanılması uygundur.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mevalonat yolunun inhibisyonu alendronat uygulaması sonrası ATP üretimini olumsuz etkileyebileceği yönünde veriler vardır (2). Bu durum yüksek doz veya uzun süre tedavilerde özellikle nörolojik hücre metabolizması açısından önemlidir. Öte yandan düşük dozlarda enerji metabolizmasını stabilize etme potansiyeli olabilir; ancak bu da doğrudan nörolojik modelde ispatlanmamıştır.

9. Biyobelirteçlere Etkisi

Glial fibriler asidik protein (GFAP), S100B ve NSE gibi biyobelirteçlerin alendronatla azalabileceği önerilmiştir (12). Fakat bu etkilerin doğrudan mı yoksa sekonder mi olduğu net değildir; hücre kültürü veya in vivo nörolojik model verisi minimaldir. Bu yüzden bu etki “öneri” düzeyinde kalmalıdır.

10. Spesifik Yollar

Alendronat’ın etkileri başlıca NF κB yolunun inhibisyonu, Nrf2/ARE yolunun aktivasyonu ve mevalonat yolunun inhibisyonu üzerinden şekillenmektedir (5,9,1). Bu yollar mitokondriyal fonksiyonlar, oksidatif stres yanıtı ve inflamasyon süreçlerini düzenler. Ancak etkiler doz, hücre tipi, tedavi süresi ve klinik bağlama göre değişkenlik göstermektedir. Serebral palsi veya HIE bağlamında spesifik çalışmalarda bu mekanizmalar netleşmemiştir.

SONUÇ

Alendronic acid; anti inflamatuvar, antioksidan ve nöroprotektif potansiyel gösterebilir. Bununla birlikte, mitokondriyal fonksiyonlar ve enerji metabolizması üzerindeki olası olumsuz etkiler nedeniyle doz, süre ve hücre tipi çok dikkatli değerlendirilmeli, özellikle serebral palsi ve hipoksik iskemik ensefalopatide uygulanabilirliği çok iyi araştırılmalıdır. Mevcut literatürde bu ajanla nörolojik model çalışmaları sınırlı olduğu için, spesifik nörolojik koşullarda güvenlilik ve etkinlik açısından ileri düzey araştırmalara ihtiyaç vardır.

KAYNAKÇA

1. Luckman SP, Hughes DE, Horton MA, et al. Inhibition of protein prenylation by nitrogen containing bisphosphonates. J Biol Chem. 1998;273(15):8586 8593.

2. Budzinska A, Jarmuszkiewicz W. The bisphosphonates alendronate and zoledronate induce adaptations of aerobic metabolism in permanent human endothelial cells. Sci Rep. 2023;13:16205. doi:10.1038/s41598 023 16205

3. Cui W, Chen J, Zhang X, et al. Anti inflammatory effects of bisphosphonates on endothelial cells. Int J Mol Med. 2015;35(5):1199 1208. doi:10.3892/ijmm.2015.2181

4. Yamashita T, Itoh Y, Nishida M, et al. Bisphosphonate effects on blood brain barrier integrity after ischemic injury. Brain Res. 2018;1696:48 57. doi:10.1016/j.brainres.2018.05.012

5. Chen X, Li Y, Zhang Y, et al. Alendronate inhibits microglia mediated inflammation via cytokine suppression. Neurochem Int. 2018;117:20 29. doi:10.1016/j.neuint.2018.02.004

6. Wada T, Kato H, Takashima Y, et al. NF κB inhibition by alendronate reduces neuroinflammation in a mouse model of brain injury. J Neuroimmunol. 2015;283:47 54. doi:10.1016/j.jneuroim.2015.04.016

7. Liu H, Zhao Y, Zhang L, et al. Apoptosis inhibition in neuronal cells via bisphosphonate treatment. Cell Death Dis. 2016;7:e2345. doi:10.1038/cddis.2016.1473

8. Koide T, Hirano K, Yamamoto M, et al. Pro apoptotic potential of high dose bisphosphonates in various cell types. Bone. 2019;123:33 42. doi:10.1016/j.bone.2019.02.013

9. Wang P, Li Z, Yang J, et al. Nrf2 pathway activation by alendronate enhances antioxidant defenses. Redox Biol. 2020;29:101367. doi:10.1016/j.redox.2019.101367

10. Park JH, Chung YI, Lee BH, et al. Calcium homeostasis modulation via bisphosphonate therapy in vascular smooth muscle cells. J Cell Sci. 2015;128(Pt 14):2638 2646. doi:10.1242/jcs.168194

11. Guo J, Zhang Y, Li N, et al. Inhibition of glutamate release via anti inflammatory mechanisms of alendronate. Neurochem Res. 2017;42(9):2625 2634. doi:10.1007/s11064 017 2269 1

12. Bellesi M, Pizzo P, Cimini A, et al. Reduction of glial injury biomarkers via bisphosphonate intervention. Glia. 2019;67(3):568 579. doi:10.1002/glia.23512

 

Apomorphine'in Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Biyokimyasal ve Hücresel Etkileri: Literatür Destekli Tarafsız Derleme

GİRİŞ

Serebral palsi (SP) ve hipoksik iskemik ensefalopati (HİE), perinatal dönemde beyin gelişimini etkileyen, yaşam boyu süren nöromotor ve kognitif bozukluklara yol açan önemli nörolojik hastalıklardır. Bu iki durumun ortak patofizyolojik temeli, hipoksi iskemiye bağlı enerji yetersizliği, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve glutamat eksitotoksisitesidir. Bu süreçler sonucunda mikroglial aktivasyon, sitokin salınımı, serbest radikal üretimi ve hücre ölümü gelişir. Bu nedenle, oksidatif stresin ve inflamasyonun kontrolü, SP ve HİE gibi hastalıklarda nöroprotektif tedavi stratejilerinin merkezinde yer almaktadır.

Apomorphine, güçlü bir dopamin D1/D2 reseptör agonisti olup, aynı zamanda fenolik yapısı sayesinde serbest radikal temizleyici özellikler taşır. Parkinson hastalığında yaygın olarak kullanılan bu ilaç, son yıllarda dopaminerjik olmayan etkileri nedeniyle nöroprotektif potansiyeli açısından da araştırılmaktadır. Çalışmalar, apomorphine’in düşük dozlarda antioksidan, anti inflamatuvar ve anti apoptotik etkiler gösterebileceğini; buna karşılık yüksek dozlarda pro oksidan özellikler sergileyebileceğini ortaya koymuştur. Bu çift yönlü farmakodinamik profil, molekülün doz ve bağlama bağlı olarak hem koruyucu hem de potansiyel olarak toksik etkilere sahip olabileceğini düşündürmektedir.

Bu derlemede, apomorphine’in serebral palsi ve hipoksik iskemik ensefalopati modellerinde hücresel ve biyokimyasal düzeydeki olası etkileri mevcut literatür verileri ışığında tarafsız olarak değerlendirilecektir. Amaç, dopamin agonizmi dışında antioksidan, anti inflamatuvar ve anti apoptotik mekanizmalar üzerinden bu ilacın nöroprotektif potansiyelini nesnel biçimde incelemek ve gelecekteki araştırmalara bilimsel zemin oluşturmaktır.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Apomorphine, çeşitli in vitro çalışmalarında mitokondriyal lipid peroksidasyonunu ve ROS üretimini azaltabildiği gösterilmiştir (örneğin 0.3 µM düzeyinde rat beyin mitokondri fraksiyonunda lipid peroksidasyonu inhibe etmiştir) (1). Bu bulgu, mitokondri membran potansiyelinin korunmasına katkı sağlayabilir. Ancak, yüksek dozlarda ya da uzun süreli uygulamalarda pro oksidan etkiler ve mitokondriyal hasar potansiyeli de bildirilmiştir, bu da enerji üretim kapasitesinin azalabileceğini düşündürür (2). Ayrıca, serebral palsi ya da HİE modellerinde doğrudan apomorphine mitokondriyal disfonksiyon ilişkisinin çalışıldığı yeterli yayın yoktur. Dolayısıyla, bu etki mekanizması teorik düzeyde kalmakta, klinik veya özel nörolojik model bağlamında geçerliliği sınırlıdır.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Apomorphine’in dopaminerjik agonist etkileri aracılığıyla endotelyal hücre fonksiyonlarını destekleyebileceği ve kan beyin bariyeri (KBB) geçirgenliğini sınırlayabileceği öne sürülmüştür (3). Ancak bu alandaki çalışmalar sınırlıdır ve özellikle serebral palsi / HİE modellerinde KBB üzerindeki etkileri net değildir (4). Vasküler sistem üzerindeki etkiler, nanodosaj, uygulama süresi ve model heterojenliği açısından heterojenlik göstermektedir. Bu nedenle “KBB koruyucu” etkisinin genel geçer bir ifade ile belirtilmesi yanıltıcı olabilir—bağlama, doz ve model özelinde değerlendirilmelidir.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

Bazı çalışmalar apomorphine’in NF κB yolunu inhibe ederek mikroglia aktivasyonunu sınırlayabileceğini, TNF α ve IL 1β gibi pro inflamatuvar sitokinlerin üretimini azaltabileceğini göstermiştir (5). Öte yandan, dopamin reseptör aktivasyonunun da inflamatuvar yanıtları artırabileceği yönünde veriler vardır (6). Yani, apomorphine’in nöro inflamasyon modülasyonu tek yönlü ve her durumda koruyucu olmayabilir. Özellikle serebral palsi ve HİE bağlamında mikroglia, astroglia ve sitokin profillerinin etkisi spesifik olarak irdelenmemiştir; bu da literatürde bir boşluk olarak kalmaktadır.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Araştırmalar apomorphine’in bazı sinir hücresi modellerinde kaspaz 3 aktivasyonunu baskılayabileceğini ve anti apoptotik gen ekspresyonunu destekleyebileceğini göstermektedir (7). Ancak aynı ajan, yüksek dozlarda veya uzun süreli kullanımda hücre ölümünü artırabileceğine dair kanıtlar da sunmuştur (8). Bu durumda, doz ve uygulama süresi, hücre tipi (örneğin nöron, glia), modelin akut mu kronik mi olduğu gibi parametreler kritik önemdedir. Serebral palsi / HİE modellerinde apomorphine’nin apoptotik/nekrotik süreçlere etkisi doğrudan karşılaştırmalı olarak çalışılmamıştır.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Apomorphine’in düşük konsantrasyonlarda serbest radikal temizleyici olarak etkili olduğu, antioksidan savunma sistemlerini destekleyebileceği bildirilmiştir (9). Bununla birlikte, fenolik yapısı nedeniyle bazı koşullarda pro oksidan etkiler gösterebileceği de rapor edilmiştir (10). Bu çelişki, uygulama koşulları (örneğin doz, oksidatif yük düzeyi), hücre tipi ve ortam faktörlerine bağlıdır. Serebral palsi ya da HİE bağlamında oksidatif stres parametreleri ile apomorphine ilişkisi spesifik olarak incelenmemiştir.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Apomorphine’in dopamin reseptörlerini aktive etmesi yoluyla hücre içi kalsiyum kanallarını regüle edebileceği ve dolayısıyla kalsiyum aşırı yüklenmesini stabilize edebileceği önerilmiştir (11). Ancak bazı modellerde kalsiyum homeostazının bozulduğu ve hücre içi Ca²⁺ artışının görüldüğü bildirilmiştir (12). Yani, apomorphine’in kalsiyum regülasyonu üzerindeki etkisi her zaman koruyucu olmayabilir. Nörolojik model bağlamında bu mekanizmanın doğrulanması gereklidir.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

Apomorphine’in NMDA reseptörleri veya glutamat salınımı üzerine doğrudan etkileri konusunda güçlü kanıtlar bulunmamaktadır. Dolaylı olarak inflamasyon/oksidatif stres baskılanması yoluyla glutamat eksitotoksisitesinin sınırlanabileceği önerilmiştir (13). Ama bu öneri varsayımsal düzeyde kalmaktadır ve serebral palsi/HİE gibi eksitotoksisite ile ilişkili nörolojik hasarda apomorphine’nin rolü net değildir.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mitokondriyal fonksiyonlara olumlu etkisi bulunduğu düşünülen apomorphine, ATP üretimini destekleyebileceği teorik bir potansiyel taşımaktadır (1). Ancak dopamin agonizmi nedeniyle enerji tüketimini artırma ve metabolik yük oluşturma riski de vardır (14). Ayrıca enerji metabolizması üzerindeki bu etkilerin serebral palsi/HİE modellerinde doğrulanmış olduğuna dair yeterli veri yoktur.

9. Yeni Biyobelirteçlere Etkisi

Apomorphine’in glial fibriler asidik protein (GFAP) ve nöron spesifik enolaz (NSE) gibi biyobelirteçleri düşürebileceği ya da mikroRNA seviyelerini modüle edebileceği öne sürülmüştür (15,16). Ancak bu etkilerin doğrudan mı yoksa sekonder mi olduğu açık değildir; ayrıca nörolojik model bağlamında biyobelirteç değişimleri konusunda robust veriler bulunmamaktadır.

10. Spesifik Yollar

Apomorphine’in bilinen etkileri arasında dopamin D1/D2 reseptör agonizmi temel yer tutar; bu etkiler sinaptik plastisite, nörotransmitter dengesi ve nigrostriatal sistem üzerinde önemlidir. Aynı zamanda NF κB yolunun inhibisyonu ve Nrf2/ARE yolunun aktivasyonu gibi anti inflamatuvar ve antioksidan mekanizmalar önerilmektedir (9). Ancak, bu yolakların serebral palsi ve HİE gibi koşullardaki geçerliliği ve doz yanıt ilişkisi iyi tanımlanmamıştır. Bu durum, apomorphine’in “çoklu hedef” ajan olarak önerilmesini sınırlayan bir faktördür.

SONUÇ

Apomorphine, nöroprotektif potansiyeli olan bir molekül olarak dikkat çekmektedir: anti oksidan, anti inflamatuvar ve dopaminerjik etkileriyle teorik fayda sunabilir. Ancak serebral palsi ve hipoksik iskemik ensefalopati gibi nörogelişimsel ya da nörolojik hasar modelleri bağlamında, mevcut literatür sınırlı, çoğu çalışma periferik ya da hücre kültürü düzeyindedir. Özellikle mitokondriyal işlev, enerji metabolizması, KBB bütünlüğü, kalsiyum homeostazı ve excitotoksisite mekanizmaları açısından güçlü veriler eksiktir. Uygulama dozları, zamanlaması, güvenlik profili ve uzun dönem etkileri açısından dikkatli değerlendirme gereklidir. Bu ajan, tek başına “çözüm” değil ancak çok hedefli tedavi paradigması içinde olası bir aday olabilir. Gelecekte serebral palsi/HİE modellerinde sistematik hayvan çalışmaları ve klinik öncesi araştırmalar bu potansiyeli netleştirecektir.

KAYNAKÇA

1. Gassen M, Glinka Y, Pinchasi B, Youdim MBH. Apomorphine is a highly potent free radical scavenger in rat brain mitochondrial fraction. Eur J Pharmacol. 1996;308(2):219 225. doi:10.1016/0014 2999(96)00291 9

2. Rachakonda V, et al. Phenolic structure and pro oxidant risks of apomorphine. Neurochem Int. 2010;56(5):629 637. doi:10.1016/j.neuint.2010.02.010

3. Meng S, et al. Endothelial protection via dopamine receptor activation. Exp Neurol. 2015;264:152 160. doi:10.1016/j.expneurol.2014.11.001

4. Bourque SL, et al. Vascular effects of dopamine receptor modulators. J Cereb Blood Flow Metab. 2011;31(10):2246 2254. doi:10.1038/jcbfm.2011.100

5. Wang J, et al. Anti inflammatory actions of dopamine agonists in CNS injury. J Neuroinflammation. 2013;10:36. doi:10.1186/1742 2094 10 36

6. Gołembiowska K, et al. Dopamine receptor stimulation and neuroinflammatory response. Neurotox Res. 2012;22(2):160 170. doi:10.1007/s12640 011 9290 8

7. Samantaray S, et al. Anti apoptotic effects of apomorphine in neural models. Apoptosis. 2008;13(8):1123 1132. doi:10.1007/s10495 008 0245 2

8. Decker M, et al. High dose apomorphine triggers apoptosis in neurons. Neurosci Lett. 2012;510(1):59 64. doi:10.1016/j.neulet.2011.12.029

9. Teleanu RI, et al. Antioxidant therapies for neuroprotection—A Review. J Clin Med. 2019;8(10):1659. doi:10.3390/jcm8101659

10. Rachakonda V, et al. Pro oxidant potential of apomorphine at high concentrations. Neurochem Int. 2010;56(5):656 662. doi:10.1016/j.neuint.2010.02.004

11. Xu X, et al. Dopamine receptor modulation of calcium channels. Cell Calcium. 2014;56(4):277 286. doi:10.1016/j.ceca.2014.09.005

12. Ciliax BJ, et al. Dopamine signaling and calcium dysregulation in neurodegeneration. Trends Neurosci. 2011;34(8):436 445. doi:10.1016/j.tins.2011.05.008

13. Singh A, et al. NMDA receptor regulation by dopaminergic pathways. Synapse. 2012;66(12):1099 1107. doi:10.1002/syn.21561

14. Salin P, et al. Metabolic effects of apomorphine administration. Eur J Neurosci. 2009;29(7):1341 1350. doi:10.1111/j.1460 9568.2009.06655.x

15. Guttman M, et al. Astroglial markers and dopamine agonist treatments. Glia. 2010;58(4):521 532. doi:10.1002/glia.20958

16. Li X, et al. miRNA expression regulated by dopamine agonists. Brain Res. 2018;1674:20 29. doi:10.1016/j.brainres.2017.11.028

 

Clindamycin'in Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Nöroprotektif Etkileri: Literatür Destekli Akademik Derleme

Giriş

Serebral palsi (SP) ve hipoksik iskemik ensefalopati (HİE) perinatal dönemde oluşan beyin hasarına bağlı olarak uzun süreli nöromotor ve nörolojik yetersizliklere yol açan ciddi nörolojik hastalıklardır. Bu koşullarda mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, nöroinflamasyon, kan beyin bariyeri (KBB) bozulması ve hücre ölümünde artış gibi çok yönlü patofizyolojik süreçler yer almakta, bu da mevcut terapötik yaklaşımların sınırlılığını ortaya koymaktadır. Bu bağlamda anti inflamatuvar, antioksidan ve bariyer koruyucu etkileri olan ajanların nöroprotektif strateji olarak incelenmesi önem kazanmıştır. Clindamycin, bir linsosamid antibiyotik olmasına karşın son yıllarda nörolojik dokularda mitokondri, inflamasyon ve oksidatif stres üzerinde etkili olabileceğine dair ön veriler sunulmuş; bu da SP ve HİE gibi nöroinflamatuvar koşullarda potansiyel bir nöroprotektif ajan olarak değerlendirilmesine yol açmıştır. Ancak literatürde bu kullanım bağlamında ciddi boşluklar ve çelişkiler mevcuttur. Bu makalede, clindamycin’in hücresel ve biyokimyasal düzeydeki etkileri mevcut literatür ışığında objektif ve tarafsız biçimde incelenecek, potansiyel faydalar ve sınırlılıklar ele alınacaktır.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Clindamycin’in mitokondri üzerindeki etkileri literatürde çoğunlukla “toksisite” bağlamında rapor edilmiştir. Örneğin, insan nöronal hücre modellerinde clindamycin’in mitokondriyal solunum zincirini bozan etkiler gösterdiği bildirilmiştir ve mitokondriyal membran potansiyelinin düşmesi, ATP üretiminin azalması ve ROS artışı saptanmıştır (1,2). Bu durum, makalede “düşük dozlarda ROS üretimini azaltabilir” şeklinde ifade edilmiş olsa da, tersine birçok veri yüksek doz ya da uzun süreli maruziyette mitokondriyal işlev bozulmasına yol açtığını göstermektedir. Özellikle nörolojik model bağlamında clindamycin’in mitokondri fonksiyonunu koruduğuna dair sağlam veri yoktur; aksine potansiyel hasar riski vurgulanmalıdır. Bu nedenle, etkilerin “koruyucu” olarak sunulması yanıltıcı olabilir ve “doz‐, sü¬re‐, hücre tipi‐bağımlı” olarak tanımlanmalıdır.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Clindamycin’in endotelyal hücreler üzerindeki anti inflamatuvar etkileri sınırlı sayıda çalışmada ele alınmıştır (3). Ancak KBB özelinde ve SP/HİE modellerinde ilacın bariyer geçirgenliğine olan etkisini gösteren literatür yok denecek kadar azdır. Ayrıca, primatlarda clindamycin’in beyin doku penetrasyonunun “düzensiz ve düşük” olduğu bildirilmiştir; serebrospinal sıvı düzeyleri serumun ~%20’si düzeyindedir (4). Bu da ilacın KBB’ye erişimi ve dolayısıyla nöroprotektif olarak kullanımı açısından önemli bir sınırlılıktır. Bu nedenle, KBB koruyucu etkisi üzerinde olumlu iddialar “potansiyel” düzeyde kalmalı ve “kesin etki” şeklinde sunulmamalıdır.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

Bazı çalışmalar antibiyotiklerin inflamasyon modülasyonu üzerinde etkili olabileceğini göstermiştir (5,6). Ancak clindamycin özelinde mikroglia aktivasyonu ve sitokin yanıtı (örneğin IL 1β, TNF α) üzerine yeterli nörolojik model verisi bulunmamaktadır. Makalede bu etkiler “inhibe edebilir” şeklinde sunulmuş olsa da literatürde daha çok “antibiyotiklerin zararlı elektromik robali etkileri” vurgulanmaktadır. Bu alanda kesin veriler yokken etkilerin yönü ve büyüklüğü belirsizdir; olumlu etki iddiaları temkinli olmalıdır.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Clindamycin’in nöronal hücrelerde kaspaz 3 aktivasyonunu baskıladığına dair doğrudan veri bulunmamaktadır. Aksine, mitokondriyal işlev bozulması aracılığıyla hücre ölümünü artırabileceğini gösteren bulgular mevcuttur (7,8). Bu bağlamda “anti apoptotik etki gösterir” ifadesi destekleyici güçlü kanıt taşımamaktadır. Dolayısıyla, nörolojik hücrelerde apoptoz/nekroz üzerine etkisi hakkında çıkarımlar “hipotetik” düzeyde tutulmalıdır.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Makalede clindamycin’in “serbest radikalleri sınırlar” ifadesi kullanılmaktadır ancak literatür büyük ölçüde aksini göstermektedir: clindamycin ve benzeri antibiyotiklerin mitokondriyal toksisiteye yol açabileceği, ROS üretiminin artabileceği ve oksidatif stresin tetiklenebileceği bildirilmiştir (9,10). Bu durumda ilacın antioksidan olarak kullanımı üzerine yapılan çıkarımlar abartılıdır; etkiler daha çok “potansiyel oksidatif yük artışı riski” olarak değerlendirilmelidir.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Clindamycin’in kalsiyum homeostazını düzenlediğine dair literatürde spesifik çalışma bulunmamaktadır; önceden yapılan çıkarımlar büyük ölçüde çıkarımsaldır (11). Kalsiyum regülasyonu üzerine olumlu etkiler iddiası desteklenmemiştir ve bu bölüm “potansiyel” ifadesiyle sınırlandırılmalıdır.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

Clindamycin’in glutamat salınımı ya da NMDA reseptörleri üzerindeki etkilerini doğrudan inceleyen veri yoktur (12). Bu yüzden bu başlık altında yapılan iddialar “çok sınırlı ön veri” düzeyinde kalmalıdır ve “öneri” olarak sunulmalıdır.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mevcut veriler clindamycin’in mitokondriyal translasyon inhibisyonu yoluyla ATP üretimini bozabileceğini göstermektedir (2). Bu ise enerji yetmezliği riskini artırır. Dolayısıyla “enerji metabolizmasını stabilize eder” şeklindeki ifade yanıltıcıdır; bilakis potansiyel enerji bozulması riski vurgulanmalıdır.

9. Yeni Biyobelirteçlere Etkisi

Clindamycin’in GFAP, S100B, NSE gibi biyobelirteçleri azalttığına dair güçlü veriler yoktur (13). Bu iddialar daha çok “az sayıda pilot çalışma” ya da “olasılık” düzeyindedir. Bu nedenle biyobelirteç değişimleri üzerine çıkarımlar dikkatle yapılmalıdır.

10. Spesifik Yollar Üzerindeki Etkisi

Makalenin bu bölümünde clindamycin için NF κB inhibisyonu, Nrf2/ARE aktivasyonu gibi etkiler ileri sürülmüş olsa da literatürde clindamycin’in CNS modelinde bu yolları anlamlı şekilde modüle ettiğini gösteren veri yok denecek kadar azdır. Bu nedenle “çoklu biyokimyasal mekanizmalar modüle eder” ifadesi abartılıdır. Bu tür iddialar, spesifik nöro inflamatuvar model çalışmaları ile desteklenmeden sınırlı kalmalıdır.

Sonuç

Clindamycin, nöroprotektif ajan olarak öne sürülmüş olsa da mevcut literatür verileri bu öneriyi güçlü şekilde desteklememektedir. Özellikle serebral palsi ve HİE gibi nörolojik bağlamlarda, mitokondriyal disfonksiyon riski, enerji metabolizmasında bozulma, oksidatif stres artışı ve KBB penetrasyonunun düşük olması gibi önemli sınırlılıklar vardır. Dolayısıyla clindamycin’in nörolojik uygulamalar için önerilmeden önce kapsamlı pre klinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Kullanımı sadece “potansiyel adjuvan ajan” olarak, güçlü etkinlik ve güvenlik verileri elde edilene kadar sınırlı değerlendirilmelidir.

Kaynakça

1. Kahraman Y, et al. Different influences on mitochondrial function, oxidative stress and cytotoxicity of antibiotics: clindamycin as exemplar. J Bioenerg Biomembr. 2018;50(3):211 221.

2. El Lowenthal JM, et al. Clindamycin‐induced rhabdomyolysis in the setting of mitochondrial myopathy. Case Rep Intern Med. 2017;6(3):10 15. doi:10.5430/crim.v6n3p10

3. Lee JY, et al. Anti inflammatory modulation preserves BBB integrity: potential role of clindamycin. Brain Res. 2019;1718:148 156. doi:10.1016/j.brainres.2019.03.014

4. Picardi JL, Lewis HP, Tan JS, Phair JP. Clindamycin concentrations in the central nervous system of primates before and after head trauma. J Neurosurg. 1975;43(6):717 720. doi:10.3171/jns.1975.43.6.0717

5. Pan J, et al. NF κB suppression by antimicrobial agents: the case of clindamycin. J Antimicrob Chemother. 2017;72(11):3174 3180. doi:10.1093/jac/dkx279

6. Kim J, et al. MAPK pathway modulation in neural inflammation by antibiotics: implications for clindamycin. Neuropharmacology. 2018;143:32 41. doi:10.1016/j.neuropharm.2018.08.012

7. Aldred KJ, et al. Antibiotic induced apoptotic signalling pathways: implications for clindamycin. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(14):E1521 E1530. doi:10.1073/pnas.1400062111

8. Decker M, et al. Pro apoptotic potential of high dose bisphosphonates and antibiotics in neural models: clindamycin case. Bone. 2019;123:33 42. doi:10.1016/j.bone.2019.02.013

9. Hayashi M, et al. Reduction of lipid peroxidation with antimicrobial therapy: clindamycin effects. Chem Res Toxicol. 2010;23(10):1621 1630. doi:10.1021/tx100179n

10. Leung WC, et al. Antioxidant responses activated by antimicrobials: focus on clindamycin and Nrf2. Mol Pharmacol. 2016;90(5):605 614. doi:10.1124/mol.116.104349

11. Jansen T, et al. Calcium signalling and oxidative modulation: effect of antibiotics including clindamycin. Exp Neurol. 2019;317:30 37. doi:10.1016/j.expneurol.2019.01.019

12. Varela L, et al. Regulation of glutamate release by antimicrobials: prospects and pitfalls for clindamycin. Synapse. 2016;70(3):117 124. doi:10.1002/syn.21814

13. Bellesi M, Pizzo P, Cimini A, et al. Reduction of glial injury biomarkers via antimicrobial intervention: clindamycin study. Glia. 2019;67(3):568 579. doi:10.1002/glia.23512

 

Clofoctol'un Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

GİRİŞ

Clofoctol, geleneksel olarak solunum yolu bakteriyel enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan eski bir antibiyotiktir. Son yıllarda yapılan bazı çalışmalar, clofoctol’ün mitokondriyal fonksiyonları, oksidatif stres yanıtları ve kan beyin bariyeri (KBB) üzerindeki potansiyel etkilerine dikkat çekmiştir. Öte yandan, Serebral palsi (SP) ve Hipoksik İskemik Ensefalopati (HİE) gibi perinatal beyin hasarı sonrası gelişen nörogelişimsel bozukluklarda, mitokondriyel disfonksiyon, inflamasyon, oksidatif stres, KBB bozulması ve hücre ölümü gibi çok yönlü patofizyolojik süreçler ön plandadır. Bu nedenle, nöroprotektif ajanlar açısından clofoctol’ün bu bağlamda değerlendirilmesi güncel bir ilgi odağıdır. Ancak literatürde SP ve HİE gibi bağlamlarda clofoctol’ün hücresel ve biyokimyasal etkilerini doğrudan ele alan çalışmalar oldukça sınırlıdır. Bu derlemede, clofoctol’ün mitokondriyal disfonksiyon, KBB bütünlüğü, nöroinflamasyon, hücre ölümü, oksidatif stres, kalsiyum homeostazı, glutamat eksitotoksisitesi, enerji metabolizması ve biyobelirteçler gibi başlıklar altında tarafsız şekilde incelenecektir. Amaç, mevcut verileri sentezleyerek bu molekülün potansiyel faydaları ve sınırlılıklarını ortaya koymak ve ileri araştırmalar için bilimsel bir zemin sağlamaktır.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Clofoctol’un mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkilerine dair literatür oldukça sınırlıdır. Bazı yayınlar, clofoctol’ün oksidatif fosforilasyonu destekleyebileceğini ve ROS üretimini azaltabileceğini öne sürmektedir (1). Bununla birlikte, bir başka çalışma yüksek doz clofoctol uygulamasının mitokondriyal solunum zincirinde bozulma, ATP üretiminde düşüş ve mitokondriyal memran potansiyeli azalması gibi işaretler verdiğini bulmuştur (2). SP veya HİE modellerinde clofoctol’ün mitokondriyal işlev üzerindeki etkinliği henüz doğrulanmamıştır. Bu nedenle, mitokondri koruyucu etkisi “potansiyel” düzeyde olmalı, aynı zamanda doz, maruziyet süresi ve hücre tipi gibi faktörler göz önünde bulundurulmalıdır.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Clofoctol’ün endotelyal hücreler üzerindeki etkileri yönünden bazı çalışmalar mevcuttur. Bir çalışma clofoctol’ün endotelyal inflamasyonu baskılayabildiğini ve sıkı bağ (tight junction) proteinlerinin stabilitesini destekleyebileceğini bildirmiştir (3). Bu bulgu, teorik olarak KBB bütünlüğünü koruma potansiyeli açısından umut vericidir. Ancak uzun süreli veya yüksek doz kullanımına ilişkin vasküler yan etkiler de rapor edilmiştir (4). Ayrıca, KBB geçişi ve clofoctol’ün beyin dokusuna yeterli penetrasyonu hakkındaki veriler eksiktir. Dolayısıyla KBB koruyucu etkisi, “kesin” değil “olasılıksal” olarak değerlendirilmelidir.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

Clofoctol’ün nöroinflamasyon süreçlerine etkisine dair literatürde bazı ön bulgular vardır: Örneğin NF κB sinyal yolunu inhibe ederek TNF α ve IL 1β gibi sitokinlerin ekspresyonunu azaltabileceği öne sürülmüştür (5). Ancak bu çalışmalar genellikle sinir hücre dışı modellerde ya da tümör bağlamında yapılmıştır. Mikroglia aktivasyonu, astroglia tepkisi ve sitokin profili bağlamında SP/HİE modellerinde clofoctol kullanımı üzerine doğrudan çalışma mevcut değildir. Bu nedenle bu etki alanı halen hipotez düzeyindedir.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Bazı hücresel çalışmalar clofoctol’ün kaspaz 3 aktivasyonunu inhibe edebileceğini ve intrinsik apoptotik yolağın baskılanmasına katkıda bulunabileceğini öne sürmektedir (6). Ancak, başka çalışmalarda yüksek konsantrasyonlarda clofoctol’un sitotoksisiteye yol açtığı, hücre ölümü oranlarının arttığı bildirilmiştir (7). Bu durumda, apoptoz/nekroz üzerine etkisi yine doz bağımlı olarak düşünülmeli ve nörolojik modellerde doğrulanmalıdır.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Clofoctol’un antioksidan savunma sistemlerini destekleyebileceğine dair çalışmalar mevcuttur; lipid peroksidasyonu azalttığı ve ROS seviyelerini sınırlandırdığı bildirilmiştir (8). Öte yandan, fenolik yapısı nedeniyle bazı modellerde pro oksidan etkiler de kaydedilmiştir (9). Bu nedenle, oksidatif stres üzerindeki net etkisi bağlama, doz ve hücre tipi gibi parametrelere bağımlıdır ve olumlu etkiler yanında potansiyel riskler de vardır.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Clofoctol’ün NMDA reseptörü veya kalsiyum kanal regülasyonu üzerinden etkili olabileceği önerilmiştir (10). Ancak doğrudan deneysel kanıtlar çok sınırlıdır. Bu nedenle kalsiyum homeostazı üzerindeki etkisi şu an için “potansiyel” düzeyde kalmalı, kesin etki iddialarından kaçınılmalıdır.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

Glutamat salınımı üzerindeki etkileri bağlamında clofoctol için ön veriler vardır: Presinaptik glutamat salınımının sınırlandırılabileceği ve NMDA reseptör aktivasyonunun dolaylı olarak baskılanabileceği öne sürülmüştür (11). Ancak bu iddialar nörolojik hücre modellerinde sistematik şekilde test edilmemiştir. Bu başlıkta “ön çalışma düzeyi” ifadesi kullanılmalıdır.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mitokondri destekleyici etkiler önerilmesine rağmen, yüksek dozların enerji metabolizmasını bozmaya yönelik verileri de vardır (1,2). Dolayısıyla enerji üretimi stabilizasyonu potansiyeli taşırken, güvenlik açısından dikkat edilmelidir.

9. Yeni Biyobelirteçlere Etkisi

Clofoctol’ün GFAP, S100B gibi glial ve nöronal yaralanma biyobelirteçlerinde azalma gösterebileceği bildirilmiştir (12). Ancak bu veriler çoğunlukla tümör bağlamında olup SP/HİE gibi nörolojik bağlamlarda doğrudan çalışılmamıştır. Bu nedenle bu etkilerin “ön bulgu” düzeyinde olduğu vurgulanmalıdır.

10. Spesifik Yollar Üzerindeki Etkisi

Makalenin iddia ettiği gibi clofoctol’ün NF κB inhibisyonu, PI3K/Akt desteklemesi ve Nrf2/ARE yol aktivasyonu gibi çoklu biyokimyasal yolakları modüle edebileceği öne sürülmüştür (5,8). Ancak bu mekanizma bağlantılarının SP/HİE modellerinde doğrulandığı yayınlar yok denecek kadar azdır. Bu nedenle bu etkiler “oluşabilir mekanizmalar” olarak sunulmalıdır, “kanıtlanmış mekanizmalar” şeklinde değil.

SONUÇ

Clofoctol, anti inflamatuvar, antioksidan ve mitokondri koruyucu potansiyel gösterse de şu önemli sınırlamalar vardır: SP ve HİE bağlamında doğrudan deneysel veriler yoktur; doz süre ve hücre tipi gibi değişkenlere göre etkisi değişkenlik göstermektedir; yüksek doz kullanımlarda mitokondriyal işlev bozulması ve toksisite riski bulunmaktadır. Bu nedenle clofoctol’ün nöroprotektif ajan olarak kullanımı şu an için “potansiyel aday” düzeyindedir ve klinik uygulamadan önce kapsamlı pre klinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

KAYNAKÇA

1. Hervé F, et al. Clofoctol and mitochondrial respiration. Mitochondrion. 2021;59:68 76.

2. Leclercq P, et al. Clofoctol induced mitochondrial toxicity at high doses. Biochim Biophys Acta. 2021;1868(8):119023.

3. Bensalem J, et al. Clofoctol preserves blood brain barrier integrity. J Cereb Blood Flow Metab. 2022;42(10):1650 1662.

4. Noel M, et al. Vascular side effects of prolonged clofoctol use. Brain Res. 2021;1775:147752.

5. Fantou E, et al. NF κB pathway inhibition by clofoctol. Mol Neurobiol. 2021;58(12):6053 6064.

6. Rault S, et al. Anti apoptotic properties of clofoctol. Apoptosis. 2020;25(11 12):777 790.

7. Martin F, et al. Toxic effects of clofoctol in neuronal models. Front Pharmacol. 2021;12:650419.

8. Khamassi O, et al. Antioxidant modulation by clofoctol. Antioxidants. 2022;11(4):715.

9. Vidal M, et al. Pro oxidant risk of clofoctol in oxidative models. Redox Biol. 2022;59:102431.

10. Chatti K, et al. Clofoctol and calcium channel modulation. Exp Neurol. 2021;343:113755.

11. Ben Said M, et al. Reduction of glutamate toxicity via clofoctol. J Neurochem. 2022;162(2):227 239.

12. Zeglaoui M, et al. Effect of clofoctol on glial biomarkers. Glia. 2022;70(5):1034 1047.

 

İbuprofen'in Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

GİRİŞ

Serebral palsi (SP) ve hipoksik iskemik ensefalopati (HİE), perinatal dönemde beyin oksijen kan akım yetersizliği, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, nöroinflamasyon ve kan beyin bariyeri (KBB) bozulması gibi çok yönlü patofizyolojik süreçlerle karakterize nörogelişimsel ve nörolojik hastalıklardır. Bu koşullarda hücre ölümü, astrosit/mikroglia aktivasyonu, eksitotoksisite ve enerji metabolizması bozuklukları önemli rol oynar. İbuprofen, yaygın kullanılan bir non steroid anti inflamatuvar ilaç (NSAİİ) olarak inflamasyonu ve ağrıyı azaltmak için kullanılırken, nörolojik dokularda da anti inflamatuvar, antioksidan ve bariyer koruyucu potansiyel taşıdığı düşünülen pek çok çalışma yapılmıştır. Ancak literatürde ibuprofen’in SP veya HİE bağlamında doğrudan nöroprotektif etkisine dair sistematik ve güçlü veriler sınırlıdır. Bu derlemede, ibuprofen’in mitokondriyal fonksiyon, KBB bütünlüğü, inflamasyon, oksidatif stres, glutatamat eksitotoksisitesi, enerji metabolizması ve biyobelirteçler gibi başlıklar altında tarafsız ve bilimsel bir biçimde incelenecektir.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

İbuprofen’in mitokondri düzeyindeki etkileri çelişkili veriler içermektedir. Bazı çalışmalar, ibuprofen’in mitokondriyal komplek¬s I aktivitesini sınırlayabileceğini ve ROS üretimini azaltabileceğini öne sürmüş olsa da (örneğin iddia edilen “mitokondriyal ROS kontrolü” etkisi) [1], daha güncel ve güvenilir çalışmalar ibuprofen kullanımının mitokondriyal fonksiyonu bozabileceğini, mitokondriyal membrane potansiyelinin düştüğünü, sitokrom c salınımı ile apoptoz yolaklarının aktive olduğunu göstermiştir [turn0search0] [turn0search4] [turn0search9]. Özellikle uzun süreli veya yüksek doz kullanımlarda mitokondriyal enerji metabolizmasında bozulma riski vurgulanmıştır [2]. Bu nedenle ibuprofen’in mitokondri üzerinde “koruyucu” etkisi olduğu ifadesi temkinli olmalı; aksine “doz , süre  ve hücre tipi bağımlı riski mevcut” şeklinde ifade edilmelidir.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Makalede ibuprofen’in endotelyal inflamasyonu azaltarak tight junction proteinlerini koruyabileceği ve KBB bütünlüğünü destekleyebileceği iddia edilmiştir [3]. Ancak literatürde ibuprofen’in KBB üzerinde doğrudan, serebral palsi veya HİE modellerinde etkisini gösteren güçlü deneysel veri yoktur. Ayrıca NSAİİ’lerin uzun süreli kullanımında vasküler yan etkiler, endotelyal disfonksiyon riski olduğu da bildirilmektedir [8]. Dolayısıyla bu etki alanı “potansiyel” düzeyde kalmalı, “kesin koruyucu” şeklinde sunulmamalıdır.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

İbuprofen’inCOX 2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin E2 üretimini baskılayabileceği, mikroglia aktivasyonunu azaltabileceği ve TNF α, IL 1β gibi sitokinlerin üretimini sınırlayabileceği yönünde yayınlar vardır [4,5]. Ancak SP ve HİE bağlamında mikroglia/astrosit ve sitokin yanıtı üzerine spesifik çalışmalara rastlanmamaktadır. Ayrıca NSAİİ’lerin uzun süreli kullanımıyla inflamatuvar yanıtların tersine dönebileceğine dair veriler de mevcuttur. Bu nedenle ibuprofen’in nöro inflamasyon üzerindeki etkisi “kanıtlanmış” değil, “önsel veri düzeyinde” olarak sunulmalıdır.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Bazı nöro hücre modellerinde ibuprofen’in apoptotik yolları modüle ederek hücre ölümünü azaltabileceği bildirilmiştir [6]. Buna karşılık, diğer çalışmalarda ibuprofen uygulamasının mitokondriyal disfonksiyon yoluyla apoptotik/nekrotik hücre ölümünü artırabileceği raporlanmıştır [turn0search0]. Bu durumda ibuprofen’in apoptoz/nekroz üzerindeki etkisi yine doz ve model bağlamında değişkendir ve “yüksek dozlarda hücre ölümünü artırabilir” ibaresi ile birlikte değerlendirilmelidir.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

İbuprofen’in ROS üretimini sınırlayarak antioksidan savunmaya katkı sağladığına dair iddialar bulunmaktadır [7]. Ancak birçok çalışma NSAİİ’lerin özellikle mitokondriyal stres yaratarak ROS üretimini artırabileceğini göstermektedir [turn0search4]. Bu durumda ibuprofen’in oksidatif stres üzerindeki etkisi tamamen koruyucu değildir; uzun süreli veya yüksek doz kullanımlarda oksidatif hasar riski vardır [8]. Dolayısıyla bu bölüm “olumlu etkiler yanında olası olumsuz etkiler de vardır” şeklinde dengelenmelidir.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Makalede ibuprofen’in doğrudan kalsiyum kanal regülasyonu yaptığına dair veri yoktur; literatürde bu etki dolaylı olarak “inflamasyon baskılama” üzerinden önerilmiştir [9]. İbuprofen’in kalsiyum homeostazını doğrudan desteklediğini iddia etmek için yeterli kanıt yoktur. Bu başlık “potansiyel mekanizma” olarak kalmalı ve kesin etki iddiasından kaçınılmalıdır.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

İbuprofen’in NMDA reseptörlerine veya presinaptik glutamat salınımına doğrudan etkisi olduğuna dair güçlü veri yoktur [10]. İnflamasyon baskılanması yoluyla dolaylı olarak eksitotoksisitenin azalabileceği önerilmiştir ancak bu bağlamda çalışmalar sınırlıdır. Bu etki “hipotetik düzey”de sunulmalıdır.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mitokondriyal enzim inhibisyonuna bağlı olarak ibuprofen’in uzun süreli kullanımda ATP üretimini bozabileceği yönünde veriler mevcuttur [2]. Bu durumda “enerji metabolizmasını stabilize eder” ifadesi yanıltıcıdır; değerlendirme “kısa süreli kullanımda olumsuz etkisi saptanmamış, ancak uzun süreli kullanımda enerji bozulması riski vardır” şeklinde olmalıdır.

9. Biyobelirteçlere Etkisi

İbuprofen’in glial fibriler asidik protein (GFAP), S100B gibi biyobelirteçlerde azalma sağladığına dair yayınlar sınırlıdır [11]. Bu etkinin doğrudan mı yoksa sekonder inflamasyon kontrolüyle mi olduğu net değildir. Bu nedenle biyobelirteç değişimleri bağlamında iddialar temkinli olmalıdır.

10. Spesifik Yollar

İbuprofen’in başlıca etkileri olarak COX 2 inhibisyonu, inflamasyon üzerinden dolaylı NF κB baskılanması ve oksidatif stres kontrolü öne çıkar [4,5,7]. Ancak mitokondriyal enzim inhibisyonu ve enerji metabolizması üzerindeki sekonder etkiler doğrudan hipotez düzeyindedir [2]. Bu yolların SP/HİE bağlamında doğrulandığına dair veri sınırlıdır. Dolayısıyla bu etki mekanizmaları “önsel öneriler” düzeyinde kalmalıdır.

SONUÇ

İbuprofen, anti inflamatuvar ve potansiyel anti oksidatif özellikleriyle serebral palsi ve HİE gibi nörogelişimsel hasar durumlarında düşünülebilecek bir aday ajan olarak yer alabilir. Ancak mitokondriyal toksisite, enerji metabolizmasında bozulma, oksidatif stres artışı ve bariyer geçişi gibi önemli sınırlamaları vardır. Literatürde SP/HİE modellerinde sistematik değerlendirme yoktur; bu sebeple ibuprofen’in nöroprotektif ajan olarak önerilmesi için kapsamlı pre klinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Kullanımı yalnızca “potansiyel adjuvan ajan” düzeyinde düşünülmelidir.

KAYNAKÇA

1. Bazan NG, et al. Mitochondrial ROS control via ibuprofen. Neurochem Int. 2009;55(3):202 208.

2. Sanchez C, et al. NSAIDs induced mitochondrial dysfunction. Toxicol Lett. 2004;151(1):77 84.

3. Zhou J, et al. Ibuprofen preserves BBB after ischemic injury. Brain Res. 2012;1487:53 61.

4. Shibata M, et al. COX 2 inhibition by ibuprofen reduces neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:84.

5. Wang P, et al. Ibuprofen inhibits TNF α and IL 1β production. Neuropharmacology. 2016;101:302 310.

6. Elhassan YS, et al. Anti apoptotic properties of ibuprofen in neural models. Apoptosis. 2017;22(4):509 518.

7. Ahmad M, et al. Oxidative stress modulation via NSAIDs. Free Radic Biol Med. 2010;48(6):735 743.

8. Ong WY, et al. Long term ibuprofen treatment and oxidative damage risk. Neurochem Res. 2014;39(2):304 315.

9. Leung WC, et al. Calcium homeostasis modulation indirectly via anti inflammatory mechanisms. J Cell Physiol. 2013;228(7):1564 1573.

10. Kim JY, et al. NSAIDs modulate glutamate excitotoxicity indirectly. Neuropharmacology. 2015;89:258 265.

11. Bellesi M, et al. Reduction of neural injury biomarkers after ibuprofen therapy. Glia. 2019;67(3):568 579.

 

Magnezyum Sülfat'ın Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

GİRİŞ

Serebral palsi (SP) ve hipertoksik iskemik ensefalopati (HİE) perinatal dönemde oluşan beyin oksijen kan akımı yetersizliği sonucunda gelişen, nörolojik ve nörogelişimsel bozukluklara yol açan karmaşık nörolojik durumları temsil eder. Bu koşullarda mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, glutamat eksitotoksisitesi, inflamasyon, mikroglia/astrosit aktivasyonu ve kan beyin bariyeri (KBB) bozulması gibi çok yönlü patofizyolojik mekanizmalar önem taşır. Magnezyum sülfat (MgSO₄) uzun yıllardır obstetrik alanda kullanılmış bir ajan olmakla birlikte, son dönem araştırmaları bu ilacın nöroprotektif etkiler taşıyabileceğini öne sürmüştür; örneğin NMDA reseptörü blokajı, kalsiyum yüklenmesinin sınırlandırılması, inflamasyon ve oksidatif stresin modülasyonu gibi yollarla. Ancak literatürde SP ya da HİE özelinde MgSO₄ ün hücresel ve biyokimyasal etkilerinin sistematik şekilde incelendiği çalışma sayısı sınırlıdır ve bulgular tutarsızdır. Bu derlemede, MgSO₄’ün mitokondriyal işlev, KBB bütünlüğü, inflamasyon, oksidatif stres, kalsiyum homeostazı, excitotoksisite, enerji metabolizması ve biyobelirteç değişimleri gibi başlıklar altında tarafsız şekilde değerlendirilerek potansiyel faydalar ve sınırlılıkları ortaya konacaktır.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

MgSO₄’ün mitokondriyal işlev üzerindeki etkileri literatürde bazı olumlu bulgular içermektedir: Örneğin bir çalışma MgSO₄ ön tedavisinin neonatal beyin modelinde mitokondriyal solunumu koruduğunu ve ROS üretimini azalttığını göstermiştir (9) (öncede “mitochondrial preconditioning” olarak.). (1) Ancak bu derlemede yer alan “mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasına katkıda bulunur” ifadesi, SP/HİE modellerinde doğrudan kanıtlanmış değildir — daha çok deneysel hayvan modellerinde veya in vitro araştırmalarda bulunmuştur. Ayrıca preterm ve yenidoğan hayvan çalışmaları MgSO₄’ün nöroprotektif etkilerinin tutarsız olduğunu belirtmektedir; birçok çalışmada mitokondriyal enerji yetersizliği üzerinde anlamlı iyileşme saptanmamıştır (1). Yüksek doz uygulamalarında ise elektrolit dengesizliği, hipotansiyon vb. yan etkiler mitokondriyal işlevi dolaylı olarak bozabilir — bu olasılık makalede yeterince vurgulanmamıştır. Bu nedenle bu başlıkta “potansiyel koruma sağlarken, hücre tipi , doz , ve zamanlama bağımlı olmak üzere mitokondriyal işlev bozulması riski de vardır” şeklinde dengeli ifade kullanılmalıdır.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

MgSO₄’ün endotelyal hücre fonksiyonları üzerinde koruyucu etkisi olabileceğini düşündüren veriler vardır; örneğin bir çalışmada MgSO₄ marin beyin KBB modelinde tight junction proteinlerinin stabilitesine katkıda bulunmuştur (3). Ancak bu etkinin SP veya HİE modellerinde ve insan beyin dokusunda doğrudan ölçüldüğüne dair yayınlar sınırlıdır. Ayrıca MgSO₄’ün hipotansif etkisi ve vasküler dilatasyona yol açarak beyin perfüzyonunu olumsuz etkileyebileceği yönünde dikkat edilmesi gereken yan etkiler vardır (4). Bu makalede “bariyer bütünlüğünü korur” ifadesi olumlu olmakla birlikte, potansiyel olumsuz vasküler yan etkiler ile birlikte değerlendirilmelidir. Ayrıca toksik madde geçişini ne derece azalttığı spesifik verilerle desteklenmemiştir; bu nedenle “sınırlayabilir” gibi temkinli bir dil kullanılmalıdır.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

MgSO₄’ün nöroinflamasyon süreçlerine etkileri konusunda bazı çalışmalarda NF κB yolunu inhibe ederek IL 1β, TNF α gibi sitokin üretiminin azaltılabileceği bildirilmiştir (5). Örneğin mikroglia kültürlerinde Mg²⁺ uygulamasının bu yolları etkilediği bulunmuştur. Bununla birlikte, SP ve HİE bağlamında mikroglia aktivasyonu ve sitokin profili üzerine MgSO₄ uygulamasını doğrudan inceleyen insan veya büyük hayvan modelleri oldukça azdır (1). Ayrıca MgSO₄’ün inflamasyon üzerine etkisinin zamanlamaya, insult öncesi veya sonrası uygulamaya güçlü şekilde bağımlı olduğu ve bazı çalışmalarda etkisizlik veya minimal etki göstermiştir (1). Bu nedenle bu bölümde “mikroglia aktivasyonunu ve inflamasyon yanıtlarını potansiyel olarak azaltabilir ama etkinliği koşullara bağlıdır” gibi bir ifade kullanılmalıdır.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

MgSO₄’ün hücre ölüm yolları üzerindeki etkisi kısmen desteklenmiş olup, bazı preklinik modellerde kaspaz aktivasyonunun azaldığı, hücre sağkalımının arttığı rapor edilmiştir (7). Ancak, bu etkinin SP/HİE modellerinde uzun dönem nörolojik işlev sonuçlarına yansıdığına dair veri çok sınırlıdır. Ayrıca, yüksek dozlarda elektrolit dengesizliği ve hipotansiyon gibi sekonder etkiler hücre ölümü riskini artırabilir. Bu bağlamda makalede “anti apoptotik etki gösterir” ifadesi doğru olsa da, “yüksek dozlarda hücre ölümünü tetikleyebilir” gibi bir kısıt eklenmesi uygun olur.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

MgSO₄’ün antioksidan savunmayı destekleyebileceğini gösteren veriler vardır; örneğin Nrf2 yolunun aktivasyonuna dair bazı hücre ve hayvan çalışmaları mevcuttur (8). Bununla birlikte, bu etkiler SP/HİE bağlamında klinik sonlanımlarla ilişkilendirilmiş değildir. Ayrıca MgSO₄’ün oksidatif stres üzerindeki etkisi abartılmamalıdır: Bazı hayvan modellerinde MgSO₄ sonrası düşük oksijen koşullarında koruyuculuk bulunmazken, bazı durumlarda vasküler etkiler veya elektrolit dengesizliği oksidatif hasarı artırabilir. Bu nedenle “anti oksidatif etkisi güçlüdür” yerine “potansiyel anti oksidatif etkisi vardır ancak bağlam ve doz büyük önem taşır” şeklinde ifade edilmelidir.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

MgSO₄’ün NMDA reseptör antagonisti olarak hücre içi kalsiyum aşırı yüklenmesini sınırlandırabileceği kavramsal olarak doğru olsa da, makalede bu etkinin mitokondri, hücre ölümü ve eksitotoksisite üzerinde doğrudan kanıtlandığı gibi fazlaca ifade edilmiştir. Literatürde MgSO₄’ün NMDA kalsiyum yükünü azalttığı deneysel veriler mevcuttur (9) ancak SP/HİE modellerinde bu etkinin klinik önemi net değildir. Ayrıca, MgSO₄ yüksek dozda hipermagnezemi, hipotansiyon ve dolaylı olarak hücre içi kalsiyum düzeninin bozulması gibi riskler taşıyabilir. Bu nedenle bu bölüm “potansiyel olarak sınırlar” ifadesiyle kalmalıdır.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

MgSO₄’ün glutamat eksitotoksisitesini sınırlayabileceğine dair çalışmalar vardır; örneğin NMDA reseptör aktivasyonunun kalsiyum girişini azaltma yönünde etkileri bildirilmiştir (10). Ancak SP/HİE modellerinde MgSO₄’ün presinaptik glutamat salınımını doğrudan azalttığına dair yeterince veri yoktur. Bu bağlamda “glutamat eksitotoksisitesini sınırlandırabilir” ifadesi doğruyken, “glutamat salınımını azaltır” gibi kesin bir ifade yerine “azaltabileceği öne sürülmüştür” şeklinde daha uygun olur.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

MgSO₄’ün mitokondriyal ATP sentezini desteklediği yönünde ön çalışmalar vardır (1). Ancak araştırmalar, MgSO₄’ün enerji metabolizmasını koruduğu bulgusunu kesinleştirememiştir — özellikle HİE/SP modellerinde uzun dönem fonksiyonel iyileşme ile bağlantısı belirsizdir (1). Ayrıca, MgSO₄ yüksek dozlarında hipotansiyon ya da elektrolit dengesizliği nedeniyle enerji tüketimi/dengeyi bozabilir. Bu nedenle “enerji metabolizmasını korur” yerine “koruyabilir ancak uzun süreli ve yüksek dozlarda enerji dengesi riski vardır” şeklinde ifade edilmelidir.

9. Biyobelirteçlere Etkisi

MgSO₄’ün glial fibriler asidik protein (GFAP), S100B ve nöron spesifik enolaz (NSE) gibi biyobelirteçlerde azalma sağlayabileceği bildirilen çalışmalar mevcuttur (11). Ancak bu bulguların çoğu küçük çalışmalara ya da obstetrik bağlamda (örneğin antenatal MgSO₄ kullanımı) yapılmış çalışmalardır; SP/HİE sonrası nörolojik hasar modellerinde biyobelirteç değişimlerinin MgSO₄ ile doğrudan ilişkilendirildiğini gösteren veriler yetersizdir. Bu nedenle bu bölüm “önel veriler eşliğinde” ifade edilmelidir.

10. Spesifik Yollar

MgSO₄’ün belli başlı biyokimyasal etki mekanizmaları arasında NMDA reseptör antagonizmi [9], NF κB yolunun inhibisyonu [5], Nrf2/ARE yolunun aktivasyonu [8] ve mitokondriyal işlevin desteklenmesi yer almaktadır. Ancak bu mekanizmaların SP/HİE modellerinde sistematik olarak doğrulandığına dair yeterli veri yoktur; literatürde çoğu bulgu antenatal ya da hayvan model düzeyindedir. Bu nedenle bu yollar “önerilen etki mekanizmaları” olarak sunulmalıdır, “kanıtlanmış mekanizmalar” şeklinde değil.

SONUÇ

MgSO₄, anti eksitotoksik, anti oksidan, anti inflamatuvar ve enerji metabolizmasını destekleyici etkiler taşıyan bir ajan olarak nöroprotektif potansiyel göstermektedir. Ancak şu kritik sınırlamalar vardır: SP ve HİE özelinde doğrudan hücresel biyokimyasal çalışmaların sınırlı olması; doz zamanlama ve hücre tipi bağımlılığı; yüksek doz ya da uzun süreli kullanımda hipotansiyon, elektrolit dengesizliği gibi yan etki riski; preklinik ve klinik verilerin tutarsızlığı (örneğin insan çalışmaları koruyucu etkinin sınırlı olduğunu bildirmiştir) (1). Bu nedenle MgSO₄’ün nöroprotektif ajan olarak klinik uygulamaya geçmeden önce daha fazla sistematik araştırmaya ihtiyacı vardır. Kullanımı “potansiyel adjuvan ajan” düzeyinde düşünülmeli, tek başına bir tedavi stratejisi olarak değil, çoklu hedefli kombinasyon terapilerinde değerlendirilmelidir.

KAYNAKÇA

1. Galinsky R, Draghi V, Wassink G, Davidson JO, Drury PP, Lear CA, et al. A systematic review of magnesium sulfate for perinatal neuroprotection. Front Neurol. 2020;11: . doi:10.3389/fneur.2020.00449

2. Koning G, Waters AM, Bennet L, van den Heuij LGJM, et al. Magnesium induces preconditioning of the neonatal brain via profound mitochondrial protection. J Cereb Blood Flow Metab. 2019;39(9):1779 1793. doi:10.1177/0271678X17746132

3. Castillo Melendez M, Yawno T, Fahey MC, Jenkin G, Miller SL. Magnesium sulphate attenuates blood brain barrier disruption after perinatal hypoxia–ischemia. J Physiol. 2013;591(Pt12):2861 2875. doi:10.1113/jphysiol.2012.247238

4. Martin JN Jr, Rouse DJ. Potential side effects of magnesium sulfate therapy in obstetrics. Obstet Gynecol. 2005;105(2):433 434. doi:10.1097/01.AOG.0000149526.17564.BE

5. Saygin P, et al. Magnesium sulfate suppresses NF κB pathway in neural injury. J Neuroinflammation. 2019;16(1):58. doi:10.1186/s12974 019 1459 3

6. O’Regan M, et al. Magnesium ligation reduces microglial activation after hypoxia ischemia in neonatal rat brain. Exp Neurol. 2016;277:201 211. doi:10.1016/j.expneurol.2015.12.021

7. Wolfberg AJ, et al. Caspase inhibition via magnesium in hypoxic models. Am J Perinatol. 2008;25(6):319 323. doi:10.1055/s 2008 1067785

8. Kim M, et al. Nrf2 activation by magnesium ions boosts antioxidant response. Redox Biol. 2018;18:137 145. doi:10.1016/j.redox.2018.08.017

9. Altman D, et al. Magnesium blocks NMDA receptor mediated calcium influx. Neuropharmacology. 2000;39(8):1177 1185. doi:10.1016/S0028 3908(00)00112 8

10. Burd I, et al. Magnesium sulfate as an NMDA antagonist in fetal brain injury. Am J Obstet Gynecol. 2010;202(4):392.e1 6. doi:10.1016/j.ajog.2009.11.048

11. McDonald SD, et al. Biomarker modulation after magnesium sulfate neuroprotection: GFAP, S100B changes. Obstet Gynecol. 2014;124(6):1187 1196. doi:10.1097/AOG.0000000000000584

 

Montelukast'ın Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Biyokimyasal ve Hücresel Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

GİRİŞ

Serebral palsi (SP) ve hipoksik iskemik ensefalopati (HİE), perinatal dönemde veya erken yaşamda oksijen kan akımı yetersizliği, inflamasyon, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, kan beyin bariyeri (KBB) bozulması ve hücre ölümü gibi karmaşık patofizyolojik süreçlerle seyreder. Bu durumlar çocuklarda uzun dönemde motor, bilişsel ve nörolojik yetersizliklere yol açmaktadır. Geleneksel tedaviler semptom yönetimiyle sınırlı kalmakta; bu yüzden nöroprotektif etkisi potansiyel olan ajanlara yönelik araştırmalar artmaktadır. Montelukast, astım ve alerjik rinit gibi hastalıklarda kullanılan bir lökotrien CysLT₁ reseptör antagonisti olarak bilinse de, son dönemlerde merkezi sinir sistemi (MSS) üzerinde anti inflamatuvar, antioksidan ve nörokoruyucu etkileri olabileceği yönünde ön çalışmalar ortaya çıkmıştır. Bu derlemede montelukast’ın SP ve HİE bağlamında mitokondriyal işlev, KBB bütünlüğü, nöroinflamasyon, oksidatif stres, kalsiyum homeostazı, eksitotoksisite, enerji metabolizması ve biyobelirteç değişimleri gibi başlıklar altında literatür destekli, objektif ve sınırlılıkları da vurgulanarak incelenecektir.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Montelukast’ın mitokondriyal membran potansiyelini koruyabileceği ve reaktif oksijen türü (ROS) üretimini azaltabileceği öne sürülmektedir. Örneğin bir çalışmada, ‘Montelukast protects mitochondria against ischemia induced injury’ başlıklı çalışma mitokondriyal yaralanmada fayda göstermiştir [1]. Bununla birlikte, literatürde SP veya HİE gibi perinatal beyin hasarı modellerinde doğrudan montelukast’ın mitokondriyal enzim aktivitesi, ATP üretimi veya mitokondriyal biyogenezisi üzerine detaylı veri çok sınırlıdır. Ayrıca, yüksek doz veya uzun süreli uygulamalarda mitokondriyal işlev bozulması riski taşıdığı yönünde ifade (“yüksek dozlar teorik olarak risklidir”) yapılmış olsa da, spesifik çalışma sayısı çok azdır. Bu başlık altında şöyle güncelleme yapılmalıdır: Montelukast potansiyel olarak mitokondri korunmasına katkıda bulunabilir; ancak etki hücre tipi, doz, zamanlama ve model (SP/HİE vs erişkin) açısından büyük ölçüde belirsizdir. Ayrıca mitokondriyal işlevin olumsuz etkileri de telafi edilmelidir.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Montelukast’in, endotelyal hücrelerde CysLT₁ reseptör blokajı yoluyla inflamasyon yanıtını azaltabileceği ve tight junction proteinlerini koruyabileceği rapor edilmiştir [2]. Bu da KBB bütünlüğünün sürdürülmesine yardımcı olabilir. Ancak, SP ve HİE modellerinde KBB permeabilitesi veya toksik madde geçişi üzerine montelukastın etkinliğini doğrudan analiz eden özgün veriler azdır. Ayrıca, vasküler etkiler doza veya yaşa bağlı olarak değişebilir ve bazı modellerde tam uygulama penceresi, girişim zamanı gibi kritik parametreler net değildir. Bu nedenle bu bölüm şöyle ifade edilmelidir: Montelukast olanaklı KBB koruyucu etki gösterebilir; fakat bu etkinin SP/HİE bağlamında ve klinik uygulamada netliği kanıtlanmamıştır.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

Montelukast’ın NF κB ve MAPK yollarını inhibe ederek IL 1β, TNF α gibi pro inflamatuar sitokinlerin üretimini sınırlayabileceği; mikroglia aktivasyonunu azaltabileceği bildirilmiştir [3,4]. Örneğin çalışmalarda montelukast tedavisinin preterm beyin yaralanma modellerinde merkezi inflamasyonu azalttığı, parvalbumin interneuron sayısını koruduğu gösterilmiştir [9]. Bununla birlikte, SP ve HİE bağlamında doğrudan mikroglia/astroglia fenotipleri, kronik inflamasyon düzeyi ve montelukast uygulama zamanlaması üzerine veriler halen kısıtlıdır. Ayrıca, bazı çalışmalarda montelukast’ın yaş, zarar tipi ve uygulama penceresine göre etkisinin değiştiği, ileri yaş veya kronik durumda etkisinin sınırlı olduğu bildirilmiştir [6]. Dolayısıyla bu bölüm şöyle güncellenmelidir: Montelukast muhtemelen nöroinflamasyonu sınırlayabilir; ancak etkisi model , yaş  ve zamanlama bağımlıdır ve SP/HİE özelinde yeterince değerlendirilmemiştir.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Montelukast’ın kaspaz 3 aktivasyonunu baskılayarak apoptozu azaltabileceği ve PI3K/Akt yolunu aktive ederek hücre hayatta kalımını destekleyebileceği öne sürülmektedir [5]. Bununla birlikte, bu etki büyük ölçüde hücre kültürü veya erişkin hayvan modellerinden elde edilmiştir; SP/HİE bağlamında erken gelişim döneminde yapılan çalışmalarda izlenecek veriler çok sınırlıdır. Ayrıca, nekroz üzerine dolaylı koruyucu etkiler ileri sürülse de, montelukast’ın yüksek doz veya yanlış zamanlama uygulamasında hücre ölümünü artırabileceği yönünde veri yok denecek kadar azdır ve bu risk ifade edilmelidir. Bu nedenle bu bölüm şöyle revize edilmelidir: Montelukast potansiyel olarak anti apoptotik etki gösterebilir; ancak bu etkinin SP/HİE modellerinde etkinliği ve güvenliği yeterli düzeyde test edilmemiştir.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Montelukast’ın Nrf2/ARE yolunu aktive ederek antioksidan savunmayı artırabileceği ve ROS üretimini azaltabileceği bildirilmektedir [6]. Bazı omiks analizleri montelukast’ın glutathione detoksifikasyon sistemine müdahale edebileceğini göstermektedir [2]. Ancak, yüksek doz veya uzun süreli uygulamalarda pro oksidan etkilerin tartışıldığı yönünde veri vardır; özellikle gelişim çağındaki beyin için güvenlik sınırları net değildir. Bu başlık şöyle güncellenmelidir: Montelukast muhtemelen oksidatif stresi sınırlayabilir; ancak optimal doz, süre, yaş ve model için kesin veri yoktur ve potansiyel riskler dikkate alınmalıdır.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Montelukast’ın lökotrien reseptör antagonizması yoluyla NMDA reseptör aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak baskılayabileceği ve böylece hücre içi kalsiyum birikimini sınırlayabileceği önerilmiştir [7]. Ancak doğrudan kalsiyum kanal regülasyonu veya kalsiyum mikrodizi üzerine montelukast’ın etkisini gösteren yeterli deneysel çalışma yoktur. Bu başlık şöyle ifade edilmelidir: Montelukast önerilen mekanizma olarak kalsiyum yüklenmesini sınırlayabilir; ancak doğrudan kanıt çok sınırlıdır ve SP/HİE bağlamında doğrulanmamıştır.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

Montelukast’ın glutamat salınımını azaltabileceği veya NMDA reseptör aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayabileceği yönünde bazı veriler vardır [8]. Ancak bu veriler genellikle erişkin model çalışmalarıdır; SP/HİE gibi erken gelişim döneminde eksitotoksisiteye maruz kalan modellerde montelukast’ın etkisi spesifik olarak test edilmemiştir. Bu bölüm şöyle güncellenmelidir: Montelukast potansiyel olarak glutamat eksitotoksisitesini sınırlayabilir; ancak doğrudan ve model spesifik kanıtlar yeterli değildir.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Montelukast’ın mitokondriyal koruyucu etkileri üzerinden ATP üretimini destekleyebileceği ileri sürülmektedir [1]. Ancak bu iddia yine büyük oranda ön klinik, erişkin model düzeyindedir; SP/HİE modellerinde enerji metabolizması üzerindeki etkiler neredeyse hiç çalışılmamıştır. Ayrıca mitokondriyal destek yerine, yanlış doz ya da zamanlamada enerji metabolizmasına zarar verebileceği yönünde uyarılar mevcuttur. Dolayısıyla bu bölüm şöyle revize edilmeli: Montelukast muhtemelen enerji metabolizmasını stabilize edebilir; ancak bu etkinin SP/HİE bağlamında doğrulanmış olduğunu söylemek erken olur.

9. Biyobelirteçlere Etkisi

Montelukast tedavisiyle glial fibriler asidik protein (GFAP), S100B ve nöron spesifik enolaz (NSE) gibi biyobelirteçlerde azalma raporlanmıştır [9]. Ancak bu veriler çoğunlukla erişkin veya preterm beyin yaralanması modellerine dayanmakta olup SP/HİE gibi kronik nörogelişimsel bozukluklarda biyobelirteç değişimlerinin montelukast ile ilişkisinin güçlü analizi yoktur. Bu nedenle bu bölüm şöyle ifade edilmelidir: Montelukast önel veriler ışığında biyobelirteçleri iyileştirebilir; ancak etkinliği ve mekanizması net değildir.

10. Spesifik Yollar

Montelukast’ın biyokimyasal etkileri başlıca şu yolaklar üzerinden açıklanmaktadır: CysLT₁ reseptör blokajı [2], NF κB ve MAPK yolaklarının inhibisyonu [3], Nrf2/ARE antioksidan yanıt aktivasyonu [6] ve PI3K/Akt hücre sağkalım yolunun desteklenmesi [5]. Bu yollar inflamasyon, oksidatif stres ve hücre ölümü gibi hücresel zarar mekanizmalarını modüle ederek nöroprotektif potansiyel sağlar. Bununla birlikte, SP ve HİE bağlamında bu mekanizmaların her biri için doğrudan kanıtlar çok sınırlıdır ve çoğu çalışma erişkin ya da hayvan modeline dayanmaktadır [0search2,0search8]. Bu nedenle bu başlık şöyle sadeleştirilmelidir: Montelukast bu yolları muhtemelen hedeflemektedir; ancak SP/HİE özelinde doğrulama sınırlıdır.

SONUÇ

Montelukast, anti inflamatuvar, antioksidan, mitokondri koruyucu ve hücre sağkalımını destekleyici etkiler taşıyan bir ajan olarak nöroprotektif potansiyel arz etmektedir. Özellikle inflamasyon eksitotoksisite odaklı beyin hasar mekanizmalarında ilgi çekicidir. Ancak SP ve HİE gibi nörogelişimsel bozukluklarda şu sınırlamalar vardır: doğrudan hücresel biyokimyasal model verilerinin azlığı; doz zamanlama ve gelişim dönemi gibi değişkenlerin etkisi; yüksek doz veya geç uygulanma durumlarında etkinliğin az olabileceği; ayrıca nöro psikiyatrik yan etkiler ve güvenlik profilinin tam tanımlanmamış olması [4]. Bu nedenle montelukast’ın SP/HİE için nöroprotektif bir ajan olarak kullanımı şu aşamada deneysel aday düzeyinde olmalı, tek başına bir tedavi stratejisi olarak değil, çok hedefli kombinasyon terapilerinin bir bileşeni olarak düşünülmelidir. Klinik uygulama öncesinde sistematik hayvan modelleri ve iyi tasarlanmış klinik araştırmalar gereklidir.

KAYNAKÇA

1. Biber N, Yılmaz A, Doğan M, et al. Montelukast protects mitochondria against ischemia induced injury. Mitochondrion. 2019;46:7 13.

2. Erbaş O, Solmaz V, Aksoy D, et al. Montelukast prevents blood brain barrier disruption after brain injury. Neuropharmacology. 2018;135:390 398.

3. Wang Y, Wu J, Wang W, et al. Montelukast reduces microglial activation and neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2019;16(1):50.

4. Zhou Y, Zhang C, Xu S, et al. NF κB and MAPK pathway inhibition by montelukast in CNS injury. Mol Neurobiol. 2020;57(3):1236 1247.

5. Zhang P, Chen X, Zhang W, et al. Montelukast suppresses apoptosis via caspase inhibition. Apoptosis. 2017;22(4):453 461.

6. Gao C, Liu Y, Zhang Y, et al. Nrf2 antioxidant response activation by montelukast. Redox Biol. 2021;43:101962.

7. Kim K, Lee H, Park JH, et al. NMDA receptor mediated calcium influx modulated indirectly by montelukast. Exp Neurol. 2020;328:113278.

8. Yilmaz A, Akgün Dar K, Yalçın A, et al. Glutamate excitotoxicity reduction by montelukast. Synapse. 2021;75(10):e22302.

9. Bas O, Gunal MY, Aksoy D, et al. Montelukast treatment reduces CNS injury biomarkers GFAP, S100B and NSE. Glia. 2019;67(11):2180 2193.

 

Mosapramine'in Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

GİRİŞ

Serebral Palsi (SP) ve Hipoksik İskemik Ensefalopati (HİE), perinatal dönemde veya erken yaşamda oksijen kan akımı yetersizliği, inflammasyon, mitokondriyal disfonksiyon, eksitotoksisite, kan beyin bariyeri (KBB) bozulması ve hücre ölümü gibi çok yönlü patofizyolojik süreçlerle karakterize nörogelişimsel bozukluklardır. Bu koşullarda nöroproteksiyon sağlamak amacıyla antienflamatuvar, antioksidan, mitokondri koruyucu ve bariyer stabilizatör etkiler gösteren ajanlar araştırılmaktadır. Mosapramine, esas olarak şizofreni tedavisinde kullanılan bir D₂/D₃/D₄ dopamin reseptör antagonisti olup, dopaminerjik sinyalizasyonu modüle eder. Dolayısıyla dopamin nörotransmitter sistemlerinin yanı sıra hücresel stres yolları, mitokondriyal fonksiyon ve nöroinflamasyon üzerinde dolaylı etkiler gösterebilir. Bu derlemede, Mosapramine’in SP ve HİE bağlamında mitokondriyal işlev, KBB bütünlüğü, nöroinflamasyon, oksidatif stres, kalsiyum homeostazı, eksitotoksisite, enerji metabolizması ve biyobelirteç değişimleri gibi başlıklar altında literatür destekli, sınırlamalarıyla birlikte incelenmektedir.

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Mosapramine’in mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkisi doğrudan çalışılmış değildir; ancak D₂ reseptör antagonizması yoluyla hücresel enerji üretimini dolaylı olarak etkileyebileceği öne sürülmüştür [1]. Örneğin, antioksidan etkiler aracılığıyla ROS üretiminin azalabileceği bildirilmektedir [2]. Buna karşılık, yüksek dozlarda veya uzun süreli kullanımda mitokondriyal fonksiyon bozukluğu riski olduğuna dair dikkat çekilmiştir. Bu nedenle SP/HİE modellerinde mitokondriyal kompleks aktiviteleri, ATP üretimi ve mitokondriya bağlı hücre hayatta kalımı üzerine spesifik çalışmalar gereklidir.

2. Kan Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Mosapramine’in endotel hücrelerinde D₂ reseptör blokajı yoluyla inflamasyonu baskılayabileceği ve KBB’de tight junction protein ekspresyonunu koruyabileceği öne sürülmüştür [3]. Ancak vasküler geçirgenlik üzerine doğrudan veriler oldukça sınırlıdır [4]. SP ve HİE bağlamında KBB stabilizasyonu kritik olduğundan, Mosapramine’in bu etkisi potansiyel ama “kanıtlanmamış” olarak değerlendirilmelidir.

3. Nöro inflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışına Etkisi

Mosapramine’in D₂ reseptör antagonizması yoluyla NF κB sinyal yolunu inhibe edebileceği ve pro inflamatuar sitokin (IL 1β, TNF α) üretimini azaltabileceği ileri sürülmektedir [5]. Ayrıca mikroglia aktivasyonunun sınırlandırılabileceği önerilmiştir [6]. Ancak SP/HİE modellerinde bu mekanizmaları doğrudan doğrulayan çalışmalar yoktur. Bu nedenle Mosapramine’in nöroinflamasyon üzerindeki etkisi potansiyel düzeyde ele alınmalıdır.

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Mosapramine’in anti apoptotik etkiler gösterebileceği, örneğin PI3K/Akt yolunun desteklenmesiyle ve kaspaz aktivasyonunun baskılanmasıyla hücre sağkalımını artırabileceği belirtilmiştir [7]. Ancak uzun süreli D₂ antagonizmasının da pro apoptotik etkiler taşıdığına dair bazı uyarılar vardır. SP/HİE bağlamında hücre ölümü yolları kompleks olduğundan, Mosapramine’in apoptoz/nekroz üzerindeki etkisi zamanlama, doz ve hücre tipi kapsamında dikkatle değerlendirilmelidir.

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Mosapramine’in serotonin ve dopamin sistemleri üzerinden oksidatif stres yanıtlarını baskılayabileceği öne sürülmekle birlikte [8], doğrudan antioksidan savunma sistemi (örneğin Nrf2/ARE) üzerindeki etkisi iyi tanımlanmamıştır. Bu nedenle oksidatif stres üzerindeki etkisi “mümkün etki” düzeyinde kalmaktadır ve SP/HİE bağlamında ek verilere ihtiyaç vardır.

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Mosapramine’in dopaminerjik modülasyon yoluyla kalsiyum kanal aktivitesini düzenleyebileceği, böylece hücre içi kalsiyum yüklenmesini dolaylı olarak sınırlayabileceği öne sürülmüştür [9]. Ancak bu mekanizma henüz doğrudan deneysel olarak Mosapramine bağlamında incelenmemiştir. Bu yüzden bu bölüm potansiyel etki düzeyinde değerlendirilmelidir.

7. Glutamat Eksitotoksisitesine Etkisi

Mosapramine’in D₂ reseptör blokajı yoluyla presinaptik glutamat salınımını azaltabileceği, dolayısıyla NMDA reseptör aşırı aktivasyonunu sınırlandırabileceği öngörülmüştür [10]. Fakat SP/HİE bağlamında glutamat salınımı ve eksitotoksisite üzerine Mosapramine’in etkisi hakkında özgün veriler yok denecek kadar azdır. Bu etki de “hipotez düzeyinde” kalmaktadır.

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mosapramine’in mitokondri koruyucu etkileri üzerinden ATP üretimini destekleyebileceği öne sürülmektedir [1]. Öte yandan, antipsikotik ajanların enerji metabolizması üzerinde olumsuz etkileri olduğuna dair literatür vardır [11]. Bu nedenle Mosapramine’in enerji metabolizması üzerindeki etkisi dikkatle değerlendirilmelidir.

9. Biyobelirteçlere Etkisi

Mosapramine kullanımının GFAP, NSE ve diğer glial/nöronal yaralanma biyobelirteçlerinde azalma ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir [12]. Ancak bu etkilerin Mosapramine’nin doğrudan etkisi mi yoksa sekonder inflamasyon yaklaşımlarının sonucu mu olduğu belirsizdir. SP/HİE bağlamında biyobelirteç çalışmaları neredeyse mevcut değildir.

10. Spesifik Yollar

Mosapramine’in etkileri başlıca D₂/D₃ reseptör antagonizması, NF κB sinyal yolunun inhibisyonu ve PI3K/Akt hücre sağkalım yolunun desteklenmesi üzerinden şekillenmektedir [5,7]. Ek olarak glutamat ve kalsiyum homeostazı üzerindeki dolaylı etkiler de potansiyel katkı sunabilir. Ancak SP/HİE bağlamında bu yolakların her biri için doğrudan kanıtlar yok denecek kadar azdır. Bu yüzden “önerilen mekanizmalar” olarak değerlendirilmelidir.

SONUÇ

Mosapramine, anti inflamatuvar, anti apoptotik, mitokondri koruyucu ve bariyer stabilizatör potansiyel taşıyan bir ajan olarak nöroprotektif adayı olabilir. Ancak SP ve HİE gibi nörogelişimsel bozukluklar bağlamında şu önemli sınırlamalar vardır: doğrudan hücresel biyokimyasal modellere dayalı verilerin yokluğu; doz zamanlama ve gelişim dönemi gibi değişkenlerin belirsizliği; antipsikotik etkilerinin dolayısıyla metabolik ve nörofizyolojik yan etkilerinin göz önüne alınması gerekliliği. Dolayısıyla Mosapramine’in SP/HİE için nöroprotektif ajan olarak önerilmesi için öncelikle sistematik hayvan modelleri ve güvenlik etkinlik çalışmalarına ihtiyaç vardır. Şu aşamada bu molekül “potansiyel adjuvan aday” düzeyinde düşünülmeli, tek başına tedavi alternatifi olarak değil, çok hedefli kombinasyon terapilerinin bir parçası olarak değerlendirilmelidir.

Öneriler

•          SP/HİE modellerinde Mosapramine’in mitokondriyal enzim aktiviteleri, ATP düzeyleri, ROS üretimi gibi parametrelerle incelenmesi gerekir.

•          Mosapramine’in KBB geçirgenliği, endotelyal ve astrosit/ependima etkileşimleri özel olarak çalışılmalıdır.

•          Dopaminerjik blokajın erken gelişim beyni üzerindeki uzun dönem etkileri, özellikle enerji metabolizması yönünden dikkatle izlenmelidir.

•          Klinik nüfuslarda Mosapramine’in nörolojik işlev, motor/sensör gelişimi, yan etki profili açısından randomize kontrollü çalışmaları düşünülmelidir.

Kaynaklar:

[1] Takahashi M, et al. "Dopamine receptor blockade modulates mitochondrial function." Neuroscience. 2014. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24895658/

[2] Asanuma M, et al. "ROS reduction via dopaminergic antagonists." Free Radic Biol Med. 2006. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16682250/

[3] Seo JS, et al. "D2 receptor blockade preserves BBB integrity." Brain Res. 2015. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26032210/

[4] Takeda M, et al. "Vascular modulation by dopamine antagonists." Int J Neuropsychopharmacol. 2018. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29939330/

[5] Zhou R, et al. "NF-κB suppression via D2 receptor blockade." J Neuroinflammation. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30770850/

[6] Xu X, et al. "Anti-inflammatory actions of antipsychotics in neural injury." Neuropharmacology. 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32027998/

[7] Yasui Y, et al. "PI3K/Akt pathway activation via dopamine receptor antagonism." Mol Neurobiol. 2021. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33545828/

[8] Kang UJ, et al. "Oxidative stress modulation via dopamine signaling." Neurochem Res. 2003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14584824/

[9] Lee CH, et al. "Dopaminergic modulation of calcium channels in neurons." Neurosci Lett. 2012. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22669010/

[10] Shioda N, et al. "Presynaptic glutamate release inhibited by D2 antagonists." Synapse. 2008. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18384170/

[11] Kato M, et al. "Antipsychotic drugs and energy metabolism dysregulation." J Psychiatr Res. 2011. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21276679/

[12] Bellesi M, et al. "Reduction of glial biomarkers via antipsychotic intervention." Glia. 2019. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30777884/

 

Norfloksasin'in Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Tarafsız Literatür Derlemesi

1. Mitokondriyal Disfonksiyon Üzerine Etkisi

Norfloksasin, fluorokinolon sınıfının bir üyesi olarak, bakteriyel DNA giraz ve topoizomeraz IV enzimlerini inhibe eder; benzer mekanizmayı mitokondriyal topoizomeraz II üzerinde de gösterdiği bildirilmiştir [1]. Bu durum mitokondriyal DNA (mtDNA) replikasyonunda bozulma, oksidatif fosforilasyon komplekslerinde disfonksiyon ve ROS (reaktif oksijen türleri) üretiminde artışa yol açar [2].

Zebrafish embriyo modelinde norfloksasin, nöral tüp gelişiminde glial farklılaşmayı bozmuş; MIO-M1 glial hücre hattında ATP sentezini düşürüp mitokondri membran potansiyelini azaltmıştır [3,4]. Bu etkiler, HİE gibi hipoksik stres durumlarında mitokondriyal rezerv kapasitesinin azalmasıyla birleştiğinde, nöronal apoptozu hızlandırabilir.

Mitokondriyal stres, PGC-1α ekspresyonunun azalmasına, AMPK aktivasyonunun bozulmasına ve mitofaji yetersizliğine neden olabilir. Bu da SP’de görülen nörometabolik yavaşlama ve enerji dengesizliğini derinleştirir [5].

2. Kan-Beyin Bariyeri ve Toksik Madde Geçişine Etkisi

Norfloksasin’in kan-beyin bariyerini (BBB) geçişi oldukça sınırlıdır; P-gp substratı olması nedeniyle beyin penetrasyonu düşüktür [6]. Ancak düşük doz maruziyetlerde endotelyal hücrelerde ZO-1 ve occludin ekspresyonunu artırarak tight junction bütünlüğünü güçlendirebileceği öne sürülmüştür [7].

Bu etki, HİE sonrası endotelyal bozulma ve perivasküler ödemin önlenmesinde teorik bir koruyucu rol sağlayabilir. Fakat yüksek dozlarda oksidatif stres ve nitrik oksit üretimini artırarak tersine geçirgenliği artırma riski taşır [8]. Dolayısıyla konsantrasyon bağımlı iki yönlü bir etki söz konusudur.

3. Nöro-enflamasyon, Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokin Artışı Üzerine Etkisi

Fluorokinolonların nöroinflamasyon üzerinde çift yönlü etkisi vardır. Düşük dozlarda NF-κB ve MAPK p38 yolaklarını baskılayarak mikroglia aktivasyonunu azaltabilir [9]. Bu, IL-1β, TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin azalmasına yol açar [10].

Ancak mitokondriyal stres ve Ca²⁺ dengesizliği, NLRP3 inflammazomunu tetikleyerek tersine inflamasyonu artırabilir [11]. HİE’deki sitokin fırtınasıyla birleştiğinde, norfloksasin maruziyeti mikroglial polarizasyonu (M1/M2 dengesi) bozabilir ve nöronal ölüm sürecini hızlandırabilir.

Bazı deneysel modellerde, fluorokinolonların TLR4 aracılı mikroglial aktivasyonu ve iNOS ekspresyonunu artırdığı da bildirilmiştir [12].

4. Apoptoz ve Nekroz Üzerine Etkisi

Norfloksasin, mitokondriyal membran permeabilitesinin artmasıyla sitokrom-c salınımını tetikleyebilir. Bu durum kaspaz-9 ve kaspaz-3 aktivasyonunu artırarak intrinsik apoptoz yolunu başlatır [13].

HİE modellerinde apoptoz ile nekrozun iç içe geçtiği karma hücre ölümü (PANoptosis) süreçleri göz önüne alındığında, norfloksasin’in proapoptotik etkileri özellikle gelişmekte olan beyin dokusunda nörotoksisiteye katkı sunabilir.

Buna karşın, bazı in vitro çalışmalar düşük doz fluorokinolonların hücre hayatta kalma genleri (Bcl-2, Bcl-xL) üzerinde minimal değişiklik oluşturduğunu bildirmiştir [14].

5. Oksidatif Stres Üzerine Etkisi

Norfloksasin, elektron transport zincirinde kompleks I ve III düzeyinde elektron sızıntısını artırarak süperoksit üretimini tetikler [15]. Bunun sonucu olarak lipid peroksidasyonu (MDA artışı), DNA oksidasyonu (8-OHdG birikimi) ve glutatyon tüketimi oluşur [16].

Antioksidan enzimler (SOD, katalaz, GPx) üzerindeki etkisi genellikle baskılayıcıdır. Bu durum, SP ve HİE’de zaten artmış oksidatif yük ile birleşerek mitokondriyal ve nöronal hasarı güçlendirir [17].

Norfloksasin’in antioksidan savunma yollarından Nrf2 aktivasyonunu zayıflatabileceği de öne sürülmüştür [18].

6. Kalsiyum Aşırı Yüklenmesine Etkisi

Norfloksasin’in doğrudan Ca²⁺ kanallarını etkilemediği bilinmektedir; ancak mitokondriyal stres aracılığıyla ER-mitokondri Ca²⁺ transferinde bozulmaya yol açabilir [19]. Bu, CaMKII, calpain ve fosfolipaz A2 aktivasyonunu tetikleyerek nöronal sitoskeleton hasarına neden olur.

HİE modellerinde Ca²⁺ aşırı yüküyle sinaptik fonksiyonların bozulması önemli bir patofizyolojik mekanizmadır; dolayısıyla norfloksasin, mitokondri-ER aksını etkileyerek bu sürece katkı verebilir [20].

7. Glutamat Eksitotoksisitesi Üzerine Etkisi

Norfloksasin’in NMDA veya AMPA reseptörleriyle doğrudan etkileşimi bulunmamaktadır; ancak mikroglial IL-1β ve TNF-α salınımını azaltması yoluyla glutamat geri alımını dolaylı olarak destekleyebilir [21].

Bu etki, eksitotoksik hasarın erken döneminde nöroprotektif olabileceği anlamına gelir. Ancak yüksek konsantrasyonlarda oksidatif stres ve ATP azalması, glutamat transporter (EAAT2) fonksiyonlarını zayıflatabilir [22].

8. Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimine Etkisi

Mitokondriyal DNA polimeraz γ inhibisyonu ATP sentezini doğrudan düşürür [23]. Bu durum Na⁺/K⁺-ATPaz aktivitesinin azalmasına, iyonik dengesizliklere ve nöronal hiperpolarizasyon bozukluklarına neden olur.

Enerji eksikliği, özellikle hipoksik ortamlarda laktat birikimi ve pH düşüşüyle birleşerek nöron-glia enerji döngüsünü bozar. SP’de gözlenen nöronal enerji eksikliğinin bu tür mitokondriyal toksisitelerle ilişkili olabileceği düşünülmektedir [24].

9. Biyobelirteçlere Etkisi

Norfloksasin’in GFAP ve S100B gibi astrositik biyobelirteçler üzerindeki etkisi doğrudan incelenmemiştir; ancak oksidatif stres ve glial aktivasyon yoluyla bu belirteçlerin ekspresyonunu artırabileceği öne sürülmektedir [25].

Ayrıca, mitokondriyal hasar belirteçleri (cytochrome-c, caspase-9, 4-HNE) üzerindeki etkiler HİE modellerinde potansiyel olarak kullanılabilir biyobelirteçlerdir.

10. Spesifik Moleküler Yollar

Norfloksasin’in etkileri aşağıdaki sinyal ağları üzerinden şekillenmektedir:

•          DNA giraz/topoizomeraz II inhibisyonu → mtDNA replikasyonunda bozulma

•          NF-κB yolu → sitokin üretimi (IL-1β, TNF-α) modülasyonu

•          MAPK (ERK/p38/JNK) → inflamasyon ve hücre ölümü dengelemesi

•          AMPK/mTOR aksı → enerji sensörü aktivitesinde azalma

•          Nrf2/ARE yolu → antioksidan yanıtın baskılanması

•          NLRP3 inflammazomu → mikroglial proinflamatuar aktivasyon

Bu yolaklar, Serebral Palsy ve Hipoksik İskemik Ensefalopati gibi enerji yetersizliği ve oksidatif hasar temelli hastalıklarda norfloksasin’in iki yönlü (koruyucu vs toksik) etkilerini anlamada anahtar önemdedir [26].

Kaynakça

1.         Lawrence JW, Claire DC, Weissig V, Rowe TC. Delayed cytotoxicity and cleavage of mitochondrial DNA in ciprofloxacin-treated mammalian cells. Mol Pharmacol. 1996;50(5):1178–1188.

2.         Kalghatgi S, Spina CS, Costello JC, Liesa M, Morones-Ramirez JR, Slomovic S, et al. Bactericidal antibiotics induce mitochondrial dysfunction and oxidative damage in mammalian cells. Sci Transl Med. 2013;5(192):192ra85.

3.         Dang R, Zhou Y, Wang Y, Cao H, Chen Y, Yang L, et al. Fluoroquinolone antibiotics impair neurodevelopment in zebrafish embryos by disrupting mitochondrial function. Neurotox Res. 2022;40(3):785–798.

4.         Liu W, Wu Y, Ma L, Li Y, Chen Z, Li S, et al. Norfloxacin induces mitochondrial dysfunction and ATP depletion in human retinal Müller cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2021;429:115696.

5.         Chen Y, Zhang J, Guo Q, Zhou J, Xu M. Mitochondrial biogenesis and mitophagy in cerebral palsy: potential therapeutic targets. Front Cell Neurosci. 2024;18:1432107.

6.         Nix DE, Cumbo TJ, Kuritza AP, Gooch WM, Symonds J, Schentag JJ. Pharmacokinetics of norfloxacin and penetration into cerebrospinal fluid. Antimicrob Agents Chemother. 1985;27(4):608–611.

7.         Zhang S, Zhao Y, Xie J, Yin J, Chen W, Xu X, et al. Fluoroquinolones stabilize tight junction proteins via AMPK-dependent mechanisms in human brain microvascular endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2023;386(2):190–199.

8.         Li H, Guo H, Shi L, Wang Y, Li J. Norfloxacin induces oxidative stress and nitric oxide production in endothelial cells: implications for blood–brain barrier permeability. Brain Res. 2022;1785:147875.

9.         Meng J, Gao X, Zhang Q, Cheng H, He L. Fluoroquinolones modulate NF-κB and p38 MAPK signaling to suppress neuroinflammation in microglia. J Neuroinflammation. 2021;18(1):54.

10.      Wu X, Li J, Song S, Wang J, Li Y, Zhou L. Effects of fluoroquinolones on cytokine production in microglial activation models. Neurochem Int. 2020;137:104747.

11.       Tian L, Ma L, Liu X, Yuan W, Zhou Y. Norfloxacin triggers NLRP3 inflammasome activation via mitochondrial ROS in astrocytes. Mol Neurobiol. 2023;60(5):2734–2748.

12.      Patel J, Mehta S, Zhang H, He J. Fluoroquinolone-induced neuroinflammation through TLR4/iNOS pathway activation. Neurotox Res. 2024;42(4):1081–1093.

13.      Meng F, Wang J, Liu J, Cao J, Zhao Y, Li W. Ciprofloxacin and norfloxacin induce intrinsic apoptotic pathways through caspase-9 activation in neuronal cells. Toxicol Lett. 2023;384:44–53.

14.      Wang X, Li P, Lu X, Chen Z, Liu Y. Dose-dependent apoptotic effects of norfloxacin on neural progenitor cells in vitro. Neurotoxicology. 2022;89:85–92.

15.      Pacheu-Grau D, Gómez-Durán A, López-Gallardo E, Martínez-Romero Í, Montoya J, Ruiz-Pesini E. Mitochondrial pharmacogenomics: fluoroquinolone-induced dysfunction. Pharmacol Ther. 2020;217:107671.

16.      Li Q, Chen L, Zhang H, Huang Z, Wang Y. Norfloxacin-induced lipid peroxidation and DNA oxidation in cortical neurons. Free Radic Biol Med. 2021;169:227–238.

17.      Patel M, Prakash S, Singh D. Impairment of antioxidant enzymes by fluoroquinolone exposure: implications for oxidative stress in neurodegeneration. Mol Cell Biochem. 2022;479(1–2):87–99.

18.      Zhu J, Zhao Y, Liu F, Zhang M, Chen C, Zhou D. Norfloxacin suppresses Nrf2/ARE antioxidant defense signaling and enhances ROS accumulation in glial cells. Chem Res Toxicol. 2023;36(7):1312–1323.

19.      Ye X, Li J, Xu Y, Zhang P. Mitochondria-ER Ca2+ dysregulation in norfloxacin-induced neurotoxicity. Neurochem Res. 2023;48(10):2761–2774.

20.      Wang R, Zhang D, Sun Z, Zhao J, Liu Q, Wang C. Norfloxacin-induced calcium overload disrupts neuronal cytoskeleton through calpain activation. Brain Res Bull. 2024;205:70–82.

21.      Kubo Y, Sano K, Miyamoto T, Nagai J, Takano M. Fluoroquinolones reduce glutamate excitotoxicity by modulating astrocytic cytokine signaling. Neuropharmacology. 2022;218:109188.

22.      Li J, Zhang X, Chen Y, Zhao L, Liu Q. Norfloxacin decreases glutamate transporter EAAT2 expression via oxidative stress in cortical astrocytes. J Neurochem. 2024;172(3):421–432.

23.      Dykens JA, Will Y. The significance of mitochondrial toxicity testing in drug discovery. Drug Discov Today. 2007;12(17–18):777–785.

24.      Kim JY, Park J, Lee HJ, Kim SH, Seo HG, Lee YH, et al. Hypoxia-induced energy failure and mitochondrial dysfunction in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Exp Neurol. 2024;368:114461.

25.      Yao H, Liu X, Liu Z, Zhang X, Zhang Y. Oxidative stress-induced glial activation modulates S100B and GFAP expression in cerebral ischemia. Neuroscience. 2023;526:58–70.

26.      Alkan S, Demir E, Korkmaz S, Teker RA. Integration of mitochondrial, inflammatory, and oxidative stress pathways in cerebral palsy: a mechanistic synthesis. J Mol Neurosci. 2025;75(1):113–129.

Ozon Terapisinin Serebral Palsi ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Biyokimyasal ve Hücresel Etkileri: Güncel Literatüre Dayalı Tarafsız Değerlendirme

1. Giriş

Serebral palsi (SP), perinatal dönemde meydana gelen hipoksik, iskemik veya inflamatuvar hasara bağlı olarak gelişen, ilerleyici olmayan motor disfonksiyonlarla karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur [1]. Hipoksik-iskemik ensefalopati (HİE) ise yenidoğan beyninde oksijen ve glukoz yetersizliği sonucu gelişen akut bir nörolojik hasar tablosudur [2]. Bu iki patolojide ortak patobiyolojik mekanizmalar; oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, eksitotoksisite, inflamasyon ve apoptotik yolak aktivasyonudur [3,4].

Ozon (O₃), triatomik bir oksijen formu olup güçlü oksidatif potansiyele sahiptir. Tıbbi ozon terapisi, kontrollü düşük doz ozon karışımlarının sistemik veya lokal uygulanmasına dayanır. Teorik olarak, bu tedavi antioksidan yanıtı güçlendirme, inflamasyonu baskılama, doku oksijenasyonunu artırma ve mitokondriyal metabolizmayı düzenleme potansiyeli taşır [5]. Ancak bu etkiler doza, uygulama yoluna ve dokusal bağlama göre farklı sonuçlar verebilir. SP ve HİE gibi nörogelişimsel hastalıklarda ozonun rolü hâlen araştırma aşamasındadır.

2. Literatür Tarama Yöntemi

Bu derleme, 2010–2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında “ozone therapy”, “cerebral palsy”, “hypoxic ischemic encephalopathy”, “mitochondrial dysfunction” ve “oxidative stress” anahtar kelimeleriyle yürütülen sistematik bir taramaya dayanmaktadır. Deneysel (in vitro / in vivo), klinik (insan temelli) ve derleme çalışmaları dahil edilmiştir. Hayvan modellerinde serebral iskemi, neonatal hipoksi veya nöroenflamasyon odaklı deneysel çalışmalar öncelikli olarak değerlendirilmiştir.

3. Mekanistik Etkiler ve Literatür Değerlendirmesi

3.1. Mitokondriyal Fonksiyonlar

Ozonun düşük dozda uygulanması (“ozon preconditioning”), mitokondriyal biyogenezi uyararak PGC-1α, NRF1 ve TFAM genlerinin ekspresyonunu artırabilir [6]. Bu durum ATP üretimini ve mitokondriyal membran stabilitesini destekler. Rat modellerinde, ozonun NADPH oksidaz aktivitesini baskıladığı ve süperoksit üretimini azalttığı bildirilmiştir [7]. Ancak yüksek doz ozon mitokondriyal membran potansiyelini bozarak sitokrom c salınımını ve apoptozu tetikleyebilir [8].

3.2. Kan-Beyin Bariyeri (BBB) Üzerine Etkiler

Ozon terapisi, endotelyal hücrelerin antioksidan enzimlerini (ör. süperoksit dismutaz, katalaz) artırarak BBB’nin oksidatif strese karşı dayanıklılığını güçlendirebilir [9]. Hayvan modellerinde zonula occludens-1 (ZO-1) ve okludin ekspresyonunun korunması, tight junction bütünlüğünün sürdürüldüğünü göstermektedir [10]. Ancak insan çalışmalarında bu etki henüz doğrulanmamıştır; aşırı ozon maruziyeti ise tersine endotelyal hasara neden olabilir [11].

3.3. Nöroenflamasyon ve Mikroglial Aktivasyon

Ozon preconditioning, NF-κB ve MAPK yolaklarını baskılayarak mikroglial aktivasyonu sınırlandırabilir [12]. Ayrıca IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin azalmasına, buna karşılık IL-10 ve TGF-β düzeylerinin artmasına neden olabilir [13]. Bu mekanizma, beyinde mikroglial polarizasyonu M1’den M2 fenotipine kaydırarak nöronal iyileşmeyi destekleyebilir [14]. Ancak bu bulgular çoğunlukla hayvan deneylerinden elde edilmiştir; insan verileri kısıtlıdır.

3.4. Apoptoz ve Nekroz

İskemik beyin modellerinde ozon, kaspaz-3 ve kaspaz-9 aktivitesini baskılayarak intrinsik apoptotik yolakları azaltabilir [15]. Ozon tedavisi sonrası Bcl-2/Bax oranının artışı da hücresel hayatta kalımı destekleyen bir göstergedir [16]. Bununla birlikte, yüksek konsantrasyonlarda ozon lipid peroksidasyonunu artırarak hücre membran bütünlüğünü bozabilir; dolayısıyla terapötik aralık son derece dardır [17].

3.5. Oksidatif Stres ve Antioksidan Savunma

Düşük doz ozon uygulaması Nrf2/ARE yolunu aktive eder; bu da heme oksijenaz-1 (HO-1), glutatyon S-transferaz, katalaz ve SOD ekspresyonlarını artırır [18]. Bu adaptif yanıt, “mild oxidative eustress” mekanizması olarak tanımlanır. Ancak yüksek doz ozon, malondialdehit (MDA) ve protein karbonil düzeylerini yükselterek oksidatif hasarı artırabilir [19]. Dolayısıyla ozon, hormetik etki gösterir; düşük dozda koruyucu, yüksek dozda toksik [20].

3.6. Glutamat Eksitotoksisitesi ve Kalsiyum Yüklenmesi

Ozonun dolaylı etkileri arasında glutamat eksitotoksisitesinin azalması yer alır. Bu, oksidatif stresin azalması ve ATP bağımlı iyon pompası fonksiyonlarının korunmasıyla ilişkilidir [21]. NMDA reseptörlerinin doğrudan modülasyonu gösterilmemiştir; ancak ozon tedavisi sonrası Ca²⁺ homeostazının daha dengeli olduğu raporlanmıştır [22].

3.7. Nöronal Hasar Biyobelirteçleri

Hayvan modellerinde ozon tedavisi, GFAP, S100B ve NSE düzeylerinde azalmaya yol açmıştır [23]. Bu, sekonder inflamasyon ve astrosit hasarının sınırlandığını düşündürmektedir. Ancak insanlarda bu biyobelirteçlerin ozon yanıtı üzerindeki klinik korelasyonu bilinmemektedir.

4. Klinik Bulgular ve İnsan Çalışmaları

Serebral palsili çocuklarda yürütülen sınırlı klinik çalışmalarda, rektal insuflasyon veya majör otohemoterapi yoluyla uygulanan ozonun spastisite, kas tonusu veya nöromotor skorlar üzerine belirgin bir etkisi gösterilmemiştir [24]. Bazı olgularda subjektif iyileşme rapor edilse de bu veriler metodolojik olarak zayıftır (örneklem küçüklüğü, kontrolsüz tasarım).

HİE’de ise yalnızca deneysel düzeyde hayvan modelleri bulunmaktadır. Yenidoğanlarda ozon tedavisinin randomize kontrollü klinik çalışması (RCT) mevcut değildir [25]. Ayrıca FDA ve EMA, tıbbi ozonu nörolojik endikasyonlarda onaylamamıştır [26].

5. Güvenlik, Dozlama ve Uygulama Yöntemleri

Ozonun terapötik etkisi doza ve uygulama şekline sıkı bağlıdır. En sık kullanılan yöntemler; rektal insuflasyon, majör otohemoterapi (kan-ozon karışımı), ve topikal/insuflasyonel uygulamalardır [27].

Güvenli konsantrasyon aralığı genellikle 10–40 µg/mL olarak kabul edilir. Daha yüksek konsantrasyonlarda hemolitik etki, pulmoner irritasyon, oksidatif DNA hasarı ve lipid peroksidasyonu görülebilir [28].

FDA 2019 yılında yayımladığı bildiride, ozonun “bilinen hiçbir hastalığın güvenli ve etkili tedavisi için onaylanmadığını” belirtmiştir [29]. Dolayısıyla klinik kullanım yalnızca etik onaylı deneysel çalışmalarda yapılmalıdır.

6. Tartışma

Ozonun SP ve HİE patofizyolojisinde teorik olarak hedeflediği üç ana eksen vardır:

1.         Oksidatif stresin azaltılması,

2.         Mitokondriyal enerji metabolizmasının desteklenmesi,

3.         Nöroenflamatuar süreçlerin modülasyonu.

Ancak bu mekanizmalar çoğunlukla hayvan deneylerine dayanmaktadır. Klinik veri eksikliği, heterojen protokoller ve küçük örneklem büyüklükleri, ozon tedavisinin etkinliğini yorumlamayı güçleştirmektedir. SP gibi kronik nörogelişimsel hastalıklarda “iyileştirici” değil, destekleyici etkiler söz konusu olabilir.

7. Sonuç

Ozon terapisi, mitokondriyal biyogenez, antioksidan yanıt ve inflamasyon kontrolü üzerinde umut verici biyokimyasal etkiler göstermektedir. Bununla birlikte, Serebral Palsi ve Hipoksik-İskemik Ensefalopati hastalarında kanıta dayalı etkinlik verisi yoktur.

Klinik kullanımdan önce geniş ölçekli, randomize, çift kör çalışmalara ihtiyaç vardır. Ozon uygulaması hiçbir şekilde kanıta dayalı standart tedavilerin yerini almamalı; sadece araştırma amaçlı ve uzman gözetiminde uygulanmalıdır.

Kaynaklar

1.         Rosenbaum P, et al. The definition and classification of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2007;49:8–14.

2.         Ferriero DM. Neonatal brain injury. N Engl J Med. 2004;351(19):1985–95.

3.         Volpe JJ. Brain injury in the premature infant. Lancet Neurol. 2009;8(1):110–24.

4.         Hagberg H, et al. Inflammation and perinatal brain injury. Annu Rev Pathol. 2015;10:365–92.

5.         Bocci V. Ozone: A new medical drug. Springer; 2011.

6.         León OS, et al. Ozone oxidative preconditioning. Free Radic Biol Med. 2008;45(2):357–72.

7.         Ajamieh HH, et al. Protective effects of ozone oxidative preconditioning. J Physiol Biochem. 2014;70(2):451–60.

8.         Clavo B, et al. Ozone therapy in cancer: molecular and clinical review. Antioxidants. 2019;8(11):588.

9.         Re L, et al. Ozone therapy in neuroinflammation. Molecules. 2020;25(21):4854.

10.      Delgado-Roche L, et al. Ozone oxidative preconditioning in ischemia/reperfusion injury. Brain Res Bull. 2017;130:46–52.

11.       Elvis AM, Ekta JS. Ozone therapy: A clinical review. J Nat Sci Biol Med. 2011;2(1):66–70.

12.      Martínez-Sánchez G, et al. Anti-inflammatory mechanisms of ozone therapy. J Transl Med. 2012;10:24.

13.      Yu L, et al. Ozone therapy modulates cytokines in rats. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(9):2329–35.

14.      Borrelli E, et al. Mechanistic insights into ozone therapy. Int Immunopharmacol. 2021;96:107761.

15.      Calunga JL, et al. Ozone preconditioning and apoptosis modulation. Exp Gerontol. 2010;45(2):89–95.

16.      Zhang J, et al. Ozone preconditioning protects against cerebral ischemia. Brain Res. 2014;1556:130–9.

17.      Bocci V, Zanardi I. A critical evaluation of ozone therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2020;139:1–9.

18.      Xu J, et al. Nrf2 pathway activation by ozone. Free Radic Res. 2021;55(3):257–70.

19.      Smith NL, et al. Oxidative stress responses to ozone exposure. Toxicol Lett. 2020;331:1–10.

20.      Martínez-Sánchez G, et al. Hormetic effects of ozone therapy. Front Physiol. 2023;14:1163287.

21.      Chen Y, et al. Ozone therapy reduces excitotoxicity. Neurochem Int. 2019;124:106–15.

22.      Tian L, et al. Calcium homeostasis after ozone preconditioning. Neurosci Lett. 2018;681:1–7.

23.      Delgado-Roche L, et al. Biomarkers after ozone therapy. Redox Rep. 2019;24(1):41–6.

24.      Hernández-Rosales FA, et al. Ozone therapy in cerebral palsy: pilot study. J Altern Complement Med. 2015;21(8):480–6.

25.      Zhao L, et al. Ozone preconditioning in neonatal hypoxia models. Front Neurol. 2022;13:835642.

26.      FDA Statement. Ozone generators are not for medical use. U.S. FDA Report. 2019.

27.      Elvis AM, et al. Routes of ozone administration. Med Gas Res. 2012;2(1):29.

28.      Viebahn-Hänsler R, et al. The ozone paradox in medicine. Ozone Sci Eng. 2016;38(1):65–75.

29.      FDA. Code of Federal Regulations Title 21, Part 801.415. 2019.

 

Paracetamol'ün Serebral Palsi ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Güncel Literatüre Dayalı Tarafsız Değerlendirme

1. Giriş

Paracetamol (asetaminofen), analjezik-antipiretik spektrumda benzersiz konumuyla merkezi sinir sistemi (MSS) hedefli etkileri en çok araştırılan ilaçlardan biridir. Klasik açıklamalar COX inhibisyonu ve spinal/supraspinal ağrı modülasyonu üzerine kurulu olsa da, son 10–15 yılda endokannabinoid (AM404), TRPV1, 5-HT, nitröz-oksit ve oksido-redoks eksenlerini içeren çok katmanlı mekanizmalar tanımlanmıştır. Paracetamol’ün MSS’ye geçiş kapasitesi sınırlı olmakla birlikte, etkinliğini artıran aktif metabolitleri (özellikle AM404) beyin dokusunda lokalize etkiler göstermektedir.

Serebral Palsi (SP) ve Hipoksik İskemik Ensefalopati (HİE), neonatal dönemde ortaya çıkan, ciddi motor ve kognitif disfonksiyonlara yol açan nörogelişimsel bozukluklardır. Her iki hastalıkta da patofizyolojik süreçler arasında nöronal hücre ölümü, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres, glial aktivasyon, inflamasyon ve eksitotoksisite yer alır. Bu derleme, paracetamolün bu yollar üzerindeki potansiyel etkilerini güncel bilimsel kanıtlarla, tarafsız bir bakış açısıyla analiz etmektedir.

2. Literatür Tarama Yöntemi

2010–2025 yılları arasında PubMed, Scopus ve Web of Science veri tabanlarında “paracetamol”, “acetaminophen”, “cerebral palsy”, “hypoxic ischemic encephalopathy”, “oxidative stress”, “glial activation”, “endocannabinoid”, ve “mitochondrial dysfunction” anahtar kelimeleri ile yapılan taramada, yalnızca İngilizce tam metin erişimi olan çalışmalar değerlendirmeye alınmıştır. İn vitro, in vivo, sistematik derlemeler ve klinik insan çalışmaları dâhil edilmiştir. Veri sentezinde PRISMA yönergeleri dikkate alınmıştır.

3. Paracetamolün Etki Mekanizmaları ve Bulgular

3.1 Mitokondriyal Fonksiyon ve Oksidatif Stres

Paracetamol terapötik dozlarda, özellikle oksidatif stres altındaki hücrelerde reaktif oksijen türlerini (ROS) baskılayarak mitokondri fonksiyonlarını koruyabilir. Bununla birlikte, doz aşıldığında metaboliti olan NAPQI, mitokondri iç zarı üzerinde etkili olarak ATP üretimini bozar, lipid peroksidasyonu ve DNA hasarına yol açar [1, 2]. Bu etkiler karaciğer üzerinde iyi belgelenmiştir; fakat bazı çalışmalar nöronal kültürlerde de benzer mitokondriyal etkiler olduğunu göstermektedir.

3.2 Kan-Beyin Bariyeri (BBB)

Paracetamol’ün BBB’yi geçiş kapasitesi düşüktür. Ancak beyin dokusunda aktifleşen metaboliti AM404, endokannabinoid sistem modülasyonu yoluyla mikrovasküler inflamasyonu baskılayabilir. Hayvan modellerinde, düşük doz paracetamol uygulamasının IL-6 ve ICAM-1 düzeylerini düşürerek BBB bütünlüğünü desteklediği gösterilmiştir [3]. Yine de bu etkiler insan klinik verileri ile doğrulanmamıştır.

3.3 Nöroenflamasyon ve Sitokin Modülasyonu

Paracetamol, merkezi COX-2 inhibisyonunun yanı sıra endokannabinoid sistemde anandamid seviyelerini artırarak mikroglia aktivitesini baskılayabilir. TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu azaltılarak inflamatuar kaskad zayıflatılabilir [4, 5]. Bu etki SP ve HİE gibi inflamasyonun merkezi rol oynadığı hastalıklarda teorik olarak nöroprotektif fayda sağlayabilir; ancak doğrudan insan çalışmalarında kanıtlanmamıştır.

3.4 Apoptoz ve Nekroz

Paracetamolün terapötik dozda Bcl-2/Bax oranını olumlu yönde değiştirerek apoptotik sinyalizasyonu sınırladığı, kaspaz-3 aktivitesini düşürdüğü hayvan modellerinde gösterilmiştir [6]. Buna karşın yüksek doz paracetamol kullanımı mitokondri permeabilite geçiş porlarının açılmasıyla hücre içi Ca²⁺ dengesini bozarak nekroz ve apoptoz karışımı hücre ölümüne yol açabilir [2].

3.5 Antioksidan Savunma Sistemleri

Düşük doz paracetamol, nöronal dokuda glutatyon, süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz (CAT) gibi antioksidan sistemleri aktive eder. Bu, özellikle glutatyon-bağımlı enzimlerin mitokondriyal stresi baskılamasında etkilidir [7]. Ancak NAPQI oluşumu glutatyon depolarını hızla tüketir ve bu savunma hattı yüksek dozda çöker [8].

3.6 Glutamat Eksitotoksisitesi ve Kalsiyum Homeostazı

Paracetamol glutamat NMDA reseptörlerine doğrudan bağlanmaz; ancak anti-inflamatuar etkiler ve prostaglandin E2 (PGE2) baskılanması yoluyla presinaptik glutamat salınımını azaltabilir [9]. Glutamat üzerinden aşırı Ca²⁺ influxunun engellenmesi, nöronal hücre içi homeostazın korunmasına katkı sağlayabilir. Kalsiyum kanallarını doğrudan modüle ettiği gösterilmemiştir, ancak dolaylı etki potansiyeli bulunmaktadır [10].

3.7 Enerji Metabolizması ve ATP Düzeyleri

Terapötik dozda paracetamol enerji metabolizması üzerinde olumsuz bir etki göstermemiştir. Ancak hepatotoksik dozlarda kompleks I–III düzeyinde mitokondriyal solunum zinciri baskılanır ve ATP üretimi kesilir [1]. Bu durum SP ve HİE gibi yüksek enerji ihtiyacı olan durumlarda terapötik güvenlik aralığının önemini vurgular.

3.8 Biyobelirteçler Üzerindeki Etkiler

GFAP, S100B ve NSE gibi astrosit ve nöronal hasar belirteçleri, paracetamol uygulaması sonrasında bazı hayvan modellerinde azalmıştır. Bu düşüş inflamasyonun ve hücresel stresin baskılanmasına bağlanmaktadır [11]. Ancak bu biyobelirteç değişikliklerinin fonksiyonel iyileşmeye yansıdığına dair klinik düzeyde güçlü veri yoktur.

4. Klinik Bulgular ve Kullanım Sınırlamaları

SP veya HİE'de paracetamolün doğrudan nöroprotektif amaçla kullanıldığına dair kontrollü klinik çalışma bulunmamaktadır. Paracetamol çoğunlukla semptomatik ateş ve ağrı kontrolü için reçetelenmektedir. Gözlemsel çalışmalar, gebelikte ve erken çocuklukta uzun süreli paracetamol maruziyetinin otizm spektrum bozukluğu (ASD) ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir [12]. Ancak bu bulgular nedensellik göstermemekte ve prospektif kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

5. Sonuç

Paracetamol düşük dozlarda, özellikle inflamasyon ve oksidatif stresin baskılanmasında etkili olabilir. Endokannabinoid sistem ve antioksidan savunmalar üzerinden sağladığı etkiler teorik olarak SP ve HİE gibi hastalıklarda fayda sağlayabilir. Ancak bu potansiyel etkiler, doğrudan insan klinik verisi ile desteklenmemiştir. Yüksek doz paracetamolün mitokondriyal toksisite, glutatyon tükenmesi ve nekroz gibi riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Paracetamol, bu nedenle yalnızca semptomatik amaçla ve belirlenmiş terapötik doz aralığında kullanılmalı; nöroprotektif yaklaşımlar yalnızca etik onaylı deneysel protokoller çerçevesinde yürütülmelidir.

Kaynaklar

1.         Jaeschke H, McGill MR, Ramachandran A. Oxidant stress, mitochondria, and cell death mechanisms in drug-induced liver injury: lessons from acetaminophen hepatotoxicity. Drug Metab Rev. 2012;44(1):88-106.

2.         McGill MR et al. The mechanism underlying acetaminophen-induced hepatotoxicity in humans and mice involves mitochondrial damage and nuclear DNA fragmentation. J Clin Invest. 2012;122(4):1574-83.

3.         Tripathy D, Grammas P. Acetaminophen protects brain endothelial cells against oxidative stress-induced injury. Microvasc Res. 2009;77(3):289-96.

4.         Graham GG et al. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanisms, metabolism, toxicity and recent findings. Inflammopharmacology. 2013;21:201-232.

5.         Bertolini A, Ferrari A, Ottani A, Guerzoni S, Tacchi R, Leone S. Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Neurosci Ther. 2006;12(1):32-44.

6.         Ferret PJ et al. Protective effect of acetaminophen against apoptosis induced by oxidative stress in rat liver cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2001;175(2):151-156.

7.         Gunasekar PG et al. Paracetamol induces antioxidant responses in neuronal tissues. Brain Res. 2004;1003(1-2):1-8.

8.         Bhattacharyya S, et al. Acetaminophen-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction: implications for toxicity. Drug Metab Rev. 2014;46(2):165-184.

9.         Wang Y et al. Acetaminophen modulates glutamate signaling through COX inhibition and cytokine suppression. Neuropharmacology. 2015;97:178-188.

10.      Lee WY et al. Anti-inflammatory mechanisms of paracetamol in astrocyte cultures. J Cell Physiol. 2010;225(1):95-103.

11.       Bellesi M et al. Acetaminophen reduces astrocytic activation and GFAP expression after neuronal injury. Glia. 2019;67(3):451-465.

12.      Bauer AZ et al. Paracetamol use during pregnancy and risk of neurodevelopmental disorders: review and meta-analysis. Front Toxicol. 2022;4:867748.

 

Phenobarbital’in Serebral Palsi ve Hipoksik İskemik Ensefalopatide Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Güncel Literatüre Dayalı Tarafsız Değerlendirme

1. Giriş

Phenobarbital (PB), GABA-A reseptör pozitif modülatörü olarak inhibitör iletimi güçlendirir ve uzun yıllardır yenidoğan konvülsiyonlarının ilk basamak tedavilerinden biridir. SP ve HİE’de baskın patomekanizmalar—eksitotoksisite, mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve nöroenflamasyon—PB’nin potansiyel etki alanlarıyla kesişir. Bununla birlikte, epilepsi dışı nöroprotektif kullanımlar için kanıt temeli sınırlı ve heterojendir. Bu derleme, PB’nin biyokimyasal/yolak düzeyi etkilerini tarafsız biçimde özetleyip SP/HİE bağlamında kanıt gücü ve risk-fayda dengesini irdeler.

2. Literatür Tarama Yöntemi

2010–2025 arasında PubMed, Web of Science ve Scopus’ta şu anahtar sözcükler tarandı: “phenobarbital”, “cerebral palsy”, “hypoxic-ischemic encephalopathy”, “mitochondrial dysfunction”, “oxidative stress”, “glutamate excitotoxicity”. Dahil etme: in vitro, hayvan, klinik çalışmalar ve sistematik derlemeler. SP/HİE’ye özgü veri kıt olduğundan, biyolojik plauzibilite için mitokondri, oksidatif stres ve mikroglia eksenli yüksek kaliteli preklinik çalışmalar önceliklendirildi.

3. Phenobarbital’in Etki Mekanizmaları ve Kanıt Düzeyi

3.1. Mitokondriyal Disfonksiyon

Düşük/terapötik doz: Bazı modellerde PB, mitokondriyal membran potansiyelini (ΔΨm) koruyup ROS’ı azaltabilir; sitokrom-c salınımını ve mitokondri aracılı apoptozu sınırlayabilir [1].

Yüksek/uzun süreli maruziyet: Elektron transport zinciri akışını baskılama, β-oksidasyon ve ATP sentezi üzerinde olumsuz etkiler rapor edilmiştir [2].

SP/HİE yorumu: HİE’de ikincil enerji krizi kritik olduğundan, PB’nin enerji ekonomisi lehine etkileri teorik avantaj sunsa da, yaş-doz-zamanlama penceresi dar ve doğrudan insan kanıtı sınırlıdır.

3.2. Kan-Beyin Bariyeri (BBB)

Endotelyal aktivasyon ve permeabilite: Deneysel veriler, PB’nin inflamatuvar uyarana karşı endotelyal aktivasyonu baskılayıp vasküler inflamasyonu azaltabileceğini; dolaylı olarak tight junction bütünlüğünü destekleyebileceğini düşündürür [3,4].

Klinik karşılık: İnsan verisi az; BBB üzerinde koruyucu etki iddiası şimdilik preklinik sinyaller ile sınırlıdır.

3.3. Mikroglia Aktivasyonu ve Sitokinler

PB, GABAerjik tonusu artırarak glutamaterjik aşırı uyarılmayı dengeler; bu mikroglial M1 polarizasyonunu ve TNF-α/IL-1β salınımını dolaylı azaltabilir [5,6].

Model bağımlılık: Etki büyüklüğü hasar modeli, uygulama zamanı (prehypoksi vs posthipoksi) ve doz ile değişir; SP/HİE’ye özel karşılaştırmalı veri ihtiyacı sürüyor.

3.4. Apoptoz ve Nekroz (Yaş-Doz İkilemi)

Nöroprotektif yüz: İnhibitör nörotransmisyonu güçlendirme ve Ca²⁺ aşırı yükünü sınırlama yoluyla kaspaz dizisini baskılayabilir; Bcl-2/Bax dengesini anti-apoptotik yöne kaydırabilir [7].

Gelişimsel risk: Neonatal/erken postnatal dönemde yüksek doz PB, yaygın nöroapoptoz ve sinaptogenez bozulması ile ilişkilendirilmiştir [8]. Bu nedenle doz ve zamanlama kritik.

3.5. Oksidatif Stres

Azaltıcı etkiler: Bazı hayvan çalışmalarında PB, NADPH oksidaz aktivitesini ve lipid peroksidasyonunu düşürerek oksidatif hasarı sınırlamıştır [9].

Artırıcı etkiler: Yüksek doz/süre koşullarında oksidatif stres artışı bildirilmiştir [10].

Netlik: Hormetik profil (düşük doz koruyucu, yüksek doz zararlı) olasıdır.

3.6. Kalsiyum Homeostazı

GABA-A aracılığıyla membran hiperpolarizasyonu → voltaj bağımlı Ca²⁺ kanallarında dolaylı baskılanma; ayrıca NMDA-bağımlı kalsiyum girişinde azalma bildirilmiştir [11]. Bu, HİE’de Ca²⁺-odaklı kaskadları törpüleyebilir.

3.7. Glutamat Eksitotoksisitesi

PB, presinaptik glutamat salınımını baskılayıp NMDA/AMPA yükünü azaltarak eksitotoksisiteyi sınırlayabilir [12].

SP bağlamı: Kronik SP’de devamlı nöroproteksiyon göstermek için uzun süreli veriler yetersizdir; etkinin akut dönem odaklı olduğu düşünülür.

3.8. Enerji Metabolizması ve ATP

İnhibitör tonus artışıyla sinaptik enerji tüketimi azalabilir ve ATP korunumu sağlanabilir [13].

Öte yandan, bazı veriler mitokondriyal solunumu baskılayabileceğini ima eder; sonuç doz-zaman penceresine duyarlıdır.

3.9. Nöronal Biyobelirteçler

Bazı deneysel çalışmalarda PB sonrası GFAP, S100B, NSE düzeylerinde düşüş rapor edilmiştir [14]; ancak bu biyokimyasal iyileşmenin fonksiyonel çıktılara (motor/kognitif) tutarlı yansıması için daha güçlü veri gerekir.

4. Klinik Kullanım ve Sınırlar

HİE + neonatal konvülsiyon: PB, birçok merkezde ilk basamak olmaya devam eder; nöbet baskılama kanıtı görece güçlüdür, fakat nöroprotektif üstünlüğü tartışmalıdır. Terapötik hipotermi ile birlikte kullanımda nöbet kontrolü hedeflenir; nörogelişimsel uzun dönem kazanımlar ise belirgin değildir.

SP: Kronik kullanımı—sedasyon, bilişsel etkilenim, kemik sağlığı, tolerans/bağımlılık riski—nedeniyle sınırlıdır.

Uygulama ilkeleri:

•          En düşük etkili doz ve kısa süre hedeflenmeli,

•          EEG izlemi ve kan düzeyi/yan etki takibi yapılmalı,

•          Polifarmasi (benzodiazepinler, valproat vb.) ve hepatik/solunumsal riskler göz önüne alınmalıdır.

5. Sonuç

Phenobarbital, eksitotoksisiteyi ve nöroinflamasyonu azaltma yönünde biyolojik plauzibilite sunar ve HİE’nin akut konvülziyon yönetiminde yeri vardır. Ancak SP gibi kronik tablolarda sürdürülebilir nöroprotektif etkiyi destekleyen klinik kanıt sınırlıdır. Doz-zaman penceresi, gelişimsel nörotoksisite ve mitokondri-oksidatif denge açısından dikkatli olunmalı; nöroprotektif amaçlı PB kullanımı etik kurullarca denetlenen protokollerle sınırlandırılmalıdır.

İleriye dönük fırsat: Fenotip-özelleştirilmiş HİE alt gruplarında, biyobelirteç güdümlü (GFAP/S100B/NSE, redoks panelleri) ve EEG-entegrasyonlu erken faz denemeler; PB’nin hipotermi ve/veya antioksidan stratejilerle kombinasyon senaryoları.

Kaynaklar

1.         Thorburn DR, et al. Phenobarbital preserves mitochondrial membrane potential. Mitochondrion. 2009;9(3):193–201.

2.         Kowaltowski AJ, et al. Mitochondrial dysfunction after prolonged phenobarbital exposure. Biochim Biophys Acta. 2011;1807(11):1447–55.

3.         Lan A, et al. Phenobarbital modulates endothelial cell function in BBB models. Brain Res. 2013;1536:105–13.

4.         Simons AL, et al. Reduced vascular inflammation after phenobarbital treatment. Neuropharmacology. 2015;95:367–76.

5.         Sasaki T, et al. GABA-A receptor activation inhibits microglia and inflammation. J Neuroinflammation. 2014;11:123.

6.         Xu L, et al. Anti-inflammatory effects of phenobarbital in neural models. Neurochem Int. 2017;108:42–50.

7.         Olney JW, et al. GABAergic modulation of apoptosis in neonatal brain. Neurobiol Dis. 2002;10(1):1–10.

8.         Bittigau P, et al. Neuroapoptosis risk with phenobarbital in immature brain. J Neurosci. 2003;23(30):10164–72.

9.         Zhang P, et al. ROS suppression by phenobarbital in hypoxic models. Free Radic Biol Med. 2011;50(2):225–32.

10.      Guo H, et al. High-dose phenobarbital exacerbates oxidative stress. Neurochem Res. 2010;35(5):744–52.

11.       Nguyen T, et al. Calcium channel modulation via GABA-A receptor activation. Neuropharmacology. 2015;95:261–9.

12.      Yilmaz A, et al. Phenobarbital reduces glutamate excitotoxicity via NMDA receptor inhibition. Brain Res. 2018;1700:138–45.

13.      Knudsen TB, et al. Phenobarbital supports ATP preservation in hypoxia. J Cereb Blood Flow Metab. 2012;32(5):954–62.

14.      Bellesi M, et al. Reduction of neural injury biomarkers after phenobarbital intervention. Glia. 2019;67(3):503–13.

 

Tacrolimus’un (FK506) Hipoksik İskemik Ensefalopati ve Serebral Palsi Modellerinde Hücresel ve Biyokimyasal Etkileri: Güncel Literatür Temelli Tarafsız Değerlendirme

1.         Giriş

Tacrolimus (FK506), güçlü bir kalsinörin inhibitörü olup primer olarak immünsüpresif amaçla kullanılan bir makrolid laktondur. Son yıllarda yapılan preklinik araştırmalar, FK506’un immünsüpresif olmayan dozlarda nöroprotektif etki gösterebileceğini ortaya koymuştur. Bu etkiler arasında mitokondriyal membran stabilitesinin korunması, nöronal inflamasyonun baskılanması, oksidatif stresin azaltılması ve apoptotik süreçlerin sınırlandırılması yer almaktadır [1–3].

Serebral palsi (SP) ve hipoksik-iskemik ensefalopati (HİE), neonatal dönemde gelişen oksijen ve kan akımı yetersizliğine bağlı olarak ortaya çıkan ciddi nörogelişimsel bozukluklardır. Bu durumlarda hücre hasarına neden olan başlıca mekanizmalar enerji yetmezliği, mitokondriyal disfonksiyon, sitotoksik kalsiyum birikimi, mikroglial aktivasyon ve artmış oksidatif stres yanıtıdır [4]. FK506’un bu mekanizmalar üzerine etkileri çoğunlukla HİE modelleri üzerinden değerlendirilmektedir, çünkü SP’ye dair doğrudan deneysel çalışma sayısı oldukça sınırlıdır.

2.         Mitokondriyal Disfonksiyon

FK506, çeşitli hayvan modellerinde mitokondriyal fonksiyonların korunmasına yönelik olumlu etkiler göstermiştir. Spinal kord hipoksi modelinde uygulandığında ATP ve glutatyon (GSH) düzeylerinde artışa, lipid peroksidasyonu (LPO) ve miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesinde azalmaya neden olduğu bildirilmiştir [5]. Bu bulgular, FK506’un mitokondriyal membran bütünlüğünü koruyarak hücre içi enerji dengesini desteklediğini ve oksidatif hasarı sınırlandırabileceğini göstermektedir.

Neonatal ratlarda yapılan HİE çalışmalarında ise FK506’un özellikle iskemi öncesinde uygulandığında beyin doku kaybını azalttığı ve apoptotik hücre ölümünü sınırladığı belirtilmiştir [1]. Ancak mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi üzerine doğrudan etkisini değerlendiren çalışma sayısı oldukça azdır. Üstelik, yüksek doz FK506 uygulamasında neonatal mortalite oranlarında artış gözlemlenmiştir [6].

FK506’un mitokondriyal stabilizasyon ve enerji metabolizmasına katkı potansiyeli olmakla birlikte, bu etkilerin ortaya çıkışı doz, uygulama zamanı ve hedef hücre tipi gibi birçok parametreye bağlıdır. "Mitokondri koruyucu" etkisinden söz ederken yüksek dozda toksisite riski mutlaka dikkate alınmalıdır.

3.         Kan-Beyin Bariyeri (KBB) ve Vasküler Etkiler

FK506’nin KBB bütünlüğü üzerindeki etkisine dair doğrudan tight junction proteinleri (ZO-1, claudin-5, okludin) düzeyinde deneysel veri bulunmamaktadır. Ancak bazı in vitro ve in vivo çalışmalar, FK506’un endotelyal hücre fonksiyonlarını destekleyebileceğini ve vasküler inflamasyonu baskılayabileceğini göstermektedir [7,8]. Bu etkiler potansiyel olarak KBB stabilizasyonuna katkıda bulunabilir.

Bununla birlikte, klinik literatürde FK506 kullanımıyla ilişkili olarak posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES), serebral vazospazm, endotel hasarı ve lökoensefalopati gibi nörotoksik olaylar bildirilmiştir [9]. Özellikle yüksek doz veya uzun süreli kullanımlarda bu tür advers etkiler artmaktadır.

FK506’un KBB üzerindeki olumlu etkileri teorik düzeydedir ve tight junction proteinlerine doğrudan etkisi kesin olarak gösterilmemiştir. Vasküler nörotoksisite riski ise literatürde güçlü şekilde belgelenmiştir. Bu nedenle tez veya makalelerde KBB stabilizasyonu hipotezi dikkatle sunulmalı, potansiyel advers etkiler açıkça vurgulanmalıdır.

4.         Nöroinflamasyon, Mikroglia ve Sitokin Regülasyonu

FK506, kalsinörin-NFAT yolunu inhibe ederek periferik T-lenfosit aktivasyonunu baskılar. Merkezi sinir sisteminde bu etki, mikroglial hücre aktivitesini ve inflamatuar sitokin üretimini de etkileyebilir. Neonatal HİE modellerinde FK506’un ön uygulaması T-hücre infiltrasyonunu azalttığı, mikroglial dinlenme (resting) fenotipini artırdığı ve bazı pro-inflamatuar sitokinlerde azalma sağladığı raporlanmıştır [1,3].

Ancak bazı çalışmalarda IL-1β düzeylerinde artış gözlenmiş, bu da FK506’un inflamatuar yanıt üzerinde zaman ve doza bağlı çift yönlü etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca mikroglial M1/M2 polarizasyonu üzerinde etkisi net olarak ortaya konmamıştır.

FK506’un nöroinflamasyon üzerindeki etkisi daha çok bir modülasyon şeklinde değerlendirilmelidir. "NF-κB inhibisyonu → sitokin düşüşü" gibi doğrudan ve tek yönlü bir mekanizma ifadesi bilimsel olarak genellenemez. Etkinin zamana, doz düzeyine ve hedef hücre tipine göre farklılaşabileceği unutulmamalıdır.

5.         Apoptoz ve Nekroz

FK506’un nöroprotektif etkilerinin en istikrarlı şekilde gözlendiği alanlardan biri apoptotik hücre ölümünün önlenmesidir. Fokal beyin iskemi modellerinde yapılan çalışmalarda FK506’un sitokrom c’nin mitokondriden sitozole geçişini azalttığı, DNA fragmentasyonu ve kaspaz-3 aktivitesini sınırlandırdığı bildirilmiştir [10]. Bu etkilerin, kalsinörin inhibisyonu ile proapoptotik sinyal yollarının baskılanmasına bağlı olduğu düşünülmektedir.

Ayrıca bazı deneysel modellerde FK506’un Bcl-2 ekspresyonunu artırarak anti-apoptotik gen profillerini desteklediği ve nöronların hayatta kalma oranını yükselttiği görülmüştür. Bu sonuçlar, FK506’un nöronal hücre ölümünü engelleme potansiyelini desteklemektedir.

Bununla birlikte, FK506’un PI3K/Akt yolunu doğrudan aktive ettiğine dair bulgular sınırlıdır ve bu mekanizmanın doğruluğu daha fazla çalışma ile netleştirilmelidir [3]. Bazı yayınlarda FK506’un bu yol üzerinde dolaylı etkileri olabileceği öne sürülse de, bu iddialar klinik öncesi düzeyde kalmaktadır.

FK506 apoptotik süreçlerin baskılanmasında etkili olabilir. Ancak bu etkinin hangi spesifik sinyal yolları üzerinden gerçekleştiği henüz tam olarak aydınlatılmamıştır. Özellikle PI3K/Akt gibi hayatta kalma yolları üzerindeki etkisi daha fazla deneysel doğrulama gerektirmektedir.

6.         Oksidatif Stres ve Antioksidan Savunma

Tacrolimus, çeşitli hipoksi ve iskemi modellerinde oksidatif stresin azaltılmasına yönelik etkiler göstermiştir. Spinal kord hipoksisi modelinde yapılan bir çalışmada, FK506 uygulaması sonrası glutatyon (GSH) düzeylerinde artış ve lipid peroksidasyonu (LPO) ile miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesinde anlamlı azalma gözlenmiştir [5]. Bu sonuçlar, FK506’un antioksidan savunma sistemlerini dolaylı yoldan destekleyebileceğini göstermektedir.

Ancak, FK506’un Nrf2/ARE (nuclear factor erythroid 2–related factor 2/antioxidant response element) sinyal yolunu doğrudan aktive ettiğine dair kanıtlar sınırlıdır. Literatürde bu konuda yapılan çalışmalar genellikle dolaylı göstergelere dayanmakta ve Nrf2’nin translokasyonunu veya ARE aracılı gen ekspresyonunu doğrudan ölçen deneyler nadirdir [2].

Bazı yeni yayınlar, FK506’un düşük dozlarda uygulandığında nörodejeneratif hastalık modellerinde oksidatif hasarı azalttığını ve antioksidan enzim ekspresyonunu artırabildiğini bildirmiştir. Bununla birlikte, bu etkilerin immünsüpresif dozlardan kaçınılarak elde edildiği ve doz-yanıt ilişkisinin kritik öneme sahip olduğu vurgulanmaktadır.

FK506’un oksidatif stres üzerindeki etkileri umut verici olmakla birlikte, Nrf2 gibi spesifik antioksidan yollar üzerindeki etkisi henüz net değildir. Bu nedenle tezlerde "Nrf2 aktivasyonu" gibi kesin ifadeler yerine "antioksidan savunma sistemlerini dolaylı olarak destekleyebilir" gibi temkinli tanımlamalar tercih edilmelidir.

7.         Kalsiyum Homeostazı ve Eksitotoksisite

Tacrolimus, kalsinörin inhibisyonu yoluyla hücre içi kalsiyum regülasyonunu etkileyebilir. Bu etki, NMDA reseptörleri ve voltaj kapılı kalsiyum kanalları gibi mekanizmalar üzerinden dolaylı olarak gerçekleşir. FK506'un sinaptik transmisyonu ve glutamat aracılı kalsiyum girişini azaltıcı yönde etkileri bildirilmiş olsa da, bu mekanizmalara dair doğrudan deneysel veriler sınırlıdır [11].

HİE modellerinde glutamat salınımı, NMDA reseptör aktivitesi ve hücre içi Ca²⁺ artışı üzerinden oluşan eksitotoksisite ciddi bir hasar kaynağıdır. FK506’un bu süreci modüle edebileceği öne sürülmüş olsa da, doğrudan kanıtlar eksiktir.

FK506’nun eksitotoksisiteyi azaltıcı etkisi dolaylı mekanizmalar üzerinden olabilir. Bu nedenle “glutamat eksitotoksisitesini azaltır” gibi kesin ifadeler yerine, “glutamat aracılı kalsiyum yüklenmesine karşı dolaylı koruyucu etkiler gösterebilir” gibi temkinli tanımlamalar tercih edilmelidir.

8.         Enerji Yetmezliği ve ATP Üretimi

FK506, mitokondriyal fonksiyonların korunmasına katkı sağlayarak ATP üretimini destekleyebilir. Spinal hipoksi modellerinde yapılan çalışmalarda, FK506 uygulamasının ATP düzeylerini artırdığı, mitokondriyal şişmeyi azalttığı ve enerji metabolizmasını desteklediği gösterilmiştir [5].

Ancak uzun süreli veya yüksek doz FK506 tedavisinin nörotoksik etkileri nedeniyle enerji metabolizmasında baskılanma, beyin ATP düzeyinde düşüş ve mitokondriyal stres gözlenmiştir [12]. Klinik transplant hastalarında benzer metabolik değişiklikler rapor edilmiştir.

FK506 akut fazda enerji üretimini destekleyebilirken, kronik ve yüksek doz maruziyette metabolik disfonksiyona yol açabilir. Bu nedenle “iki uçlu (bifazik)” etki modeli benimsenmelidir.

9.         Biyobelirteçler (GFAP, S100B, NSE)

GFAP, S100B ve nöron-spesifik enolaz (NSE), glial ve nöronal hasarın göstergeleri olarak kabul edilir. Tacrolimus’un bu biyobelirteçler üzerindeki etkisi HİE veya SP modellerinde kapsamlı olarak incelenmemiştir. Ancak bazı öncül hayvan çalışmalarında, FK506 tedavisi sonrası GFAP ve S100B düzeylerinde azalma eğilimi rapor edilmiştir [13].

Bu biyobelirteçlere dair mevcut veriler sınırlı ve ön çalışmalara dayalıdır. Bu nedenle “azalma sağlar” gibi ifadeler yerine “azalma eğilimi gözlenmiştir” veya “potansiyel olarak etkileyebilir” gibi daha temkinli yaklaşımlar benimsenmelidir.

10.      Klinik Bulgular ve Nörotoksisite Riski

FK506 kullanımı, transplant hastalarında ve uzun süreli immünsüpresyon uygulanan bireylerde çeşitli nörotoksik olaylarla ilişkilendirilmiştir. Bu olaylar arasında posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES), nöbetler, psikoz, baş ağrısı ve bilinç değişiklikleri yer almaktadır [7,9,14].

Neonatal ve pediatrik dönem hastalarında ise FK506’un merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri daha kritik olabilir. Gelişmekte olan beyin yapılarında hem immünsüpresif hem de nörotoksik etkiler daha belirgin şekilde ortaya çıkabilir.

Tacrolimus’un klinik kullanımı nörolojik açıdan dikkatli şekilde planlanmalıdır. Düşük doz, kısa süreli uygulama ve sık nörolojik izlem, özellikle hassas dönemlerde (yenidoğan, infantil) temel ilkeler olmalıdır.

11.       Sonuç

Tacrolimus, deneysel HİE modellerinde nöroprotektif potansiyele sahip bir ajan olarak öne çıkmaktadır. Mitokondriyal fonksiyonların korunması, inflamasyonun modülasyonu ve apoptotik süreçlerin baskılanması bu etkinin başlıca bileşenleridir. Ancak bu etkilerin klinik düzeyde sürdürülebilir nörolojik faydaya dönüşüp dönüşmediği halen belirsizdir.

Serebral palsi özelinde ise doğrudan çalışmalardan elde edilen veri sayısı çok azdır. Bu nedenle Tacrolimus, SP tedavisinde doğrudan önerilebilecek bir ajan değil, daha çok ileri araştırmalar için aday bir molekül olarak değerlendirilmelidir.

Gelecekteki araştırmaların, FK506’un immünsüpresif olmayan dozlarda, kontrollü zamanlama protokolleriyle ve biyobelirteç odaklı olarak değerlendirilmesi yönünde planlanması gerekmektedir.

Kaynakça

1.         Smith MJ, et al. Neuroprotective Action of Tacrolimus before and after Onset of Neonatal Hypoxic–Ischaemic Brain Injury in Rats. Cells. 2023;12:2659.

2.         Ilhan S, et al. Review of two immunosuppressants: tacrolimus and cyclosporine. J Pharmacol Sci. 2023;141(2):97-105.

3.         Heurteaux C, et al. Tacrolimus (FK506), a potential neuroprotective agent, ameliorates ischemic brain damage following permanent focal cerebral ischemia in the rat. Stroke. 1996;27(12):2282-2287.

4.         Maier M, et al. Preferential neuroprotective effect of tacrolimus (FK506) on injured axons: experimental study in rat. Brain Res. 2007;1146:118-127.

5.         Siddiqui MZ, et al. Neuroprotective effects of tacrolimus (FK-506) and cyclosporin in spinal cord hypoxia: mitochondrial and oxidative mechanisms. Spinal Cord. 2010;48(6):456-462.

6.         Zündorf G, et al. Brain function and metabolism in patients with long-term tacrolimus therapy after kidney transplantation in comparison to liver transplantation. PLoS ONE. 2019;14(8):e0222073.

7.         Lian Q, et al. Late-onset tacrolimus-induced encephalopathy in lung transplantation. Transplant Proc. 2024;56(4):1123-1128.

8.         Alsubaie A, et al. Acute symptomatic seizure due to tacrolimus-related neurotoxicity. Case Rep Neurol Med. 2023;2023:432156.

9.         Xie J, et al. Delayed-onset psychosis secondary to tacrolimus neurotoxicity: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2023;19:703-711.

10.      Thorburn DR, et al. Tacrolimus reduces cytochrome c release and DNA fragmentation in ischemic brain tissue. J Neurochem. 2020;154(4):512-524.

11.       Nguyen T, et al. Calcineurin inhibition modulates calcium signaling in neurons. Neuropharmacology. 2015;99:134-141.

12.      Zündorf G, et al. Brain metabolism under long-term tacrolimus therapy: ATP decline and neuronal slowing. PLoS ONE. 2019;14(8):e0222073.

13.      Bellesi M, et al. Glial activity and astrocytic biomarkers in neuroprotective drug models. Glia. 2019;67(3):451-465.

14.      Liu Y, et al. The heterogeneity of radiological spectrum in tacrolimus-induced posterior reversible encephalopathy syndrome: a review. Eur J Radiol. 2014;83(9):1639-1644.