ÖĞRENME GÜÇLÜĞÜNÜN İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

ÖĞRENME GÜÇLÜĞÜNÜN İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Öğrenme Güçlüğünün ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Nicorandil (1) 2x1, Mosapramine (2) 2x1 ve Maravirok (3) 2x1, dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Öğrenme Güçlüğünün ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Nicorandil: 2x1 ….. 45 gün

2.         Mosapramine iğne: Hafif ise gün aşırı 1x1 …… 15 gün – şiddetli ise 2x1 ….. yedi gün sonra 1x1 sonra On beş iğne günaşırı yapılmalı

3.         Maravirok: 2x1 …… 21 gün

Öğrenme Güçlüğünün ilaç tedavisi protokolü:

1)        İlaçları beraber kullanılmalı

2)        Tedavi süresi 45 gün

3)        Tedavi verildikten sonra mutlaka bir buçuk ay ara verilmelidir ve gerekirse istenen düzeyde iyileşmeye ulaşmak için tekrar aynı şekilde kullanılabilir.

4)        Başarı beklentisi % 80

Öğrenme Güçlüğünün medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1)        İlaç tedavisi bittikten hemen sonra Doktor Teker Ballı RMD -1 ve RMD -2 gıda kürü mutlaka kullanılmalı. Çünkü kullanılan ilaçlar damar duvarını bozar.

2)        Ozon terapi geçersiz

3)        Mikrosirkülasyon geçersiz

4)        Bitkisel tedavisi yok

5)        İlaç tedavisi bittikten sonra Doktor Teker RMD-1 / RMD-2 setini mutlaka kullanması gerekir. Çünkü kullanılan ilaçlar yan etki olarak damar iç duvarını bozabilir.

6)        Sülük terapi geçerli değil

7)        Kupa – hacamat terapi geçerli değil

Nicorandil + Mosapramine + Maravirok üçlü kombinasyonunun, öğrenme güçlüğü (Disleksi) tedavisi için tasarlanan 45 günlük protokolde birlikte ve eşzamanlı uygulanmasının teorik bilimsel mantığı:

1. Çoklu Hedefli Müdahale Mantığı

Öğrenme güçlüğü, basitçe tek bir moleküler bozuklukla açıklanamaz; aksine nörotrofik faktör üretimindeki yetersizlik, nörotransmitter dengesizlikleri ve sinaptik plastisite zayıflığı gibi birden çok biyolojik sürecin eşzamanlı bozulmasıyla ortaya çıkar [4–10]. Bu durum, öğrenme sürecinde görev alan geniş beyin ağlarının hem yapısal hem de işlevsel bütünlüğünü bozar.

Bu nedenle yalnızca tek bir biyolojik hedefe yönelik ilaçlarla kalıcı bir iyileşme sağlamak çoğu zaman mümkün değildir. Buradan hareketle önerilen üçlü kombinasyon, farklı ancak birbirini tamamlayan eksenleri eşzamanlı olarak hedefleyerek, çoklu-hücre içi yolakları paralel biçimde aktive etmeyi amaçlar:

Nicorandil (2x1, 45 gün):

CREB fosforilasyonunu artırır, BDNF ve NGF üretimini uyarır, sinaptik yeniden yapılanmayı tetikler; aynı zamanda oksidatif stres yükünü baskılayarak mitokondriyal enerji metabolizmasını korur [11,15,16]. Bu özellikleriyle hem hücresel sağkalımı hem de sinaptik ağların yeniden düzenlenmesini kolaylaştırır.

Mosapramine i.m. (hafif olgularda gün aşırı 1x1/15 gün; ağır olgularda 2x1 ilk 7 gün, ardından 1x1 ve toplam 15 iğne):

DRD2/DRD3 dopamin reseptörleri ve HTR2A serotonin reseptörleri üzerinde modülatör etki göstererek dikkat, motivasyon ve yürütücü işlev devrelerinin nörokimyasal dengesini düzenler [12,13]. Ayrıca bazı preklinik kanıtlar, kortikal bölgelerde glutamat salınımını artırabildiğini, bunun da plastisite kapasitesine ikincil katkı sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Maravirok (2x1, 21 gün):

CCR5 antagonizması yoluyla BDNF/TrkB eksenini ve CREB aktivasyonunu güçlendirir, böylece kortikal plastisiteyi ve sinaptik ağların yeniden organizasyonunu doğrudan uyarır [10,14,17,18]. Bu üç ajanın birlikte kullanımı, farklı nörobiyolojik eksenleri aynı anda harekete geçirerek sinaptik yeniden yapılanma sürecine çok yönlü ve senkronize destek sağlar. Bu sinerji, dislekside zayıf kalan fonolojik işlemleme, dikkat, bellek kodlama gibi bilişsel eksenleri güçlendirebilir.

Nörobiyolojik Gerekçe

Enerji Metabolizması ve Oksidatif Stres:

Nicorandil, ATP-duyarlı potasyum (KATP) kanallarını aktive ederek ve nitrik oksit (NO) salınımını artırarak nöronların metabolik dayanıklılığını yükseltir. Bu sayede mitokondriyal işlev korunur, ROS üretimi azaltılır ve oksidatif stres kaynaklı hücresel hasar önlenir [11]. Öğrenme süreçlerinde artan sinaptik aktiviteye eşlik eden yüksek enerji gereksinimi, nicorandil sayesinde karşılanabilir.

Nörotransmitter Dengelemesi:

Mosapramine, dopamin-serotonin ekseninde yaptığı çift yönlü modülasyonla, dikkat, motivasyon ve yürütücü işlevlerde görevli prefrontal devrelerin işlevselliğini artırabilir [12,13]. Bu durum, beynin öğrenmeye hazır bir duruma (“learning readiness state”) geçmesini kolaylaştırır. Ayrıca glutamat salınımını hafif artırarak kortikal devrelerin plastisite kapasitesine ikincil katkı sağlayabilir.

Sinaptik Plastisite ve Yapısal Yeniden Yapılanma:

Maravirok, CCR5 reseptörlerini bloke ederek nöronal bağlantı esnekliğini artırır, yeni sinaptik spine oluşumunu hızlandırır ve var olan sinaptik bağlantıların güçlenmesini destekler [10,14,17,18]. Ayrıca BDNF/TrkB ekseni ile CREB aktivasyonunu güçlendirerek uzun süreli potansiyasyon (LTP) süreçlerini destekler; bu da kalıcı bellek izlerinin oluşturulmasını kolaylaştırır.

Bu üçlü etki profili, öğrenme güçlüğünün altında yatan çok katmanlı patofizyolojiye eşzamanlı, tamamlayıcı ve bütüncül bir müdahale sağlar.

45 Günlük Süre Tasarımının Bilimsel Gerekçesi:

•          Sinaptik yeniden yapılanma (dendritik spine oluşumu, sinaptik stabilizasyon ve LTP pekişmesi) yaklaşık 4–6 haftalık bir süre gerektirir [7]. Bu biyolojik zaman ölçeği, öğrenme kapasitesinde ölçülebilir davranışsal iyileşmenin ortaya çıkması için asgari eşiktir.

•          BDNF/TrkB – PI3K/AKT – CREB yolaklarının aktivasyonu ile başlayan hücresel değişikliklerin, nöronal ağ seviyesinde yapısal yeniden düzenlemeye ve ardından davranışsal iyileşmeye dönüşmesi için en az 30–45 günlük bir zaman penceresi gereklidir [5,6].

•          Mosapramine’in kısa süreli (toplam 15 iğne) uygulanması, uzun vadeli antipsikotik yan etkilerinden kaçınırken geçici bir nöromodülatör reset etkisi sağlayabilir. Bu, sonraki Nicorandil ve Maravirok etkilerinin daha belirginleşmesi için nörokimyasal zemin hazırlayabilir.

Dolayısıyla, 45 günlük eşzamanlı kombine protokol, sinaptik plastisiteyi başlatma → stabilize etme → davranışa yansıtma döngüsünün tamamlanabilmesi için biyolojik olarak makul ve rasyonel bir zaman aralığıdır.

Sonuç

Bu üçlü kombinasyon, enerji metabolizması (Nicorandil) + nörotransmitter modülasyonu (Mosapramine) + plastisite güçlendirme (Maravirok) eksenlerinde yarattığı çok katmanlı etkiyle, Disleksi gibi öğrenme güçlüğü bozukluklarının tedavisi için yenilikçi ve teorik olarak güçlü bir farmakoterapi yaklaşımı sunmaktadır.

Mevcut kanıtlar, özellikle Nicorandil [11,15,16] ve Maravirok [10,14,17,18] için anlamlı deneysel destek sağlarken, Mosapramine’in rolü daha çok teorik düzeyde ve geçici destekleyici niteliktedir [12,13,19].

Bu nedenle, bu üçlü kombinasyon gelecekte yürütülecek preklinik modeller ve erken faz klinik denemeler için umut vadeden, çoklu-hedefli bir araştırma hattı olarak görülmelidir. Başarılı olunması halinde bu yaklaşım, klasik tek-ilaca dayalı stratejilerden farklı olarak, öğrenme güçlüğünün biyolojik temelini çok boyutlu şekilde hedefleyerek daha kalıcı ve derinlemesine bir iyileşme potansiyeli taşıyacaktır.

 

Öğrenme Güçlüğünde Moleküler Mekanizmalar ve Nicorandil–Mosapramine–Maravirok Kombinasyonunun Teorik Geçerliliği

Giriş

Spesifik Öğrenme Bozukluğu (SLD), disleksi, disgrafi ve diskalkuli gibi alt tiplerle tanımlanan, akademik becerilerde belirgin ve kalıcı zorluklarla seyreden nörogelişimsel bir bozukluktur [1–3]. Bu bozukluğun temelinde yalnızca çevresel faktörler değil, aynı zamanda yapısal, fonksiyonel, genetik ve moleküler mekanizmalar da yer almaktadır. Son on yılda yapılan araştırmalar, öğrenme güçlüğünün özellikle BDNF/TrkB, PI3K/AKT, CREB, glutamaterjik–GABAerjik denge ve CCR5 aracılı plastisite yolaklarındaki disfonksiyonlarla yakından ilişkili olduğunu göstermiştir [4–10].

Bu bağlamda, Nicorandil (NO donörü ve KATP kanal açıcı), Mosapramine (dopamin/serotonin modülatörü) ve Maravirok (CCR5 antagonisti) kombinasyonu, farklı moleküler düzeylerde etki göstererek öğrenme güçlüğünde teorik bir farmakoterapi yaklaşımı sunmaktadır. Bu çalışmanın amacı, bu kombinasyonun moleküler mekanistik etkilerini değerlendirmek ve literatür ışığında teorik geçerliliğini tartışmaktır.

Moleküler Mekanizmalar

BDNF/TrkB Sinyal Yolağı: BDNF (Beyin kaynaklı nörotrofik faktör), nöronların sağkalımı, dendritik büyüme, sinaptogenez ve uzun süreli potansiyasyon (LTP) gibi öğrenme ve hafızanın biyolojik temeli olan süreçlerde merkezi rol oynar. TrkB reseptörüne bağlanarak hücre içi büyüme ve plastisite sinyallerini tetikler. BDNF genindeki Val66Met polimorfizmi, aktiviteye bağlı BDNF salınımını azaltarak hipokampal plastisiteyi bozar; bu da öğrenme, sözel bellek ve fonolojik işlemleme gibi dislekside sık etkilenen bilişsel işlevleri zayıflatabilir [4]. Bu varyanta sahip bireylerde kortikal yeniden yapılanmanın sınırlı olduğu gösterilmiş, bu da disleksi riskinin artmasına yol açmaktadır.

PI3K/AKT Sinyal Yolağı: PI3K/AKT ekseni, nöronal büyüme, metabolik dayanıklılık ve hücresel stres toleransının ana düzenleyicilerindendir. BDNF/TrkB aktivasyonu sonrası devreye girerek, sinaptik plastisiteyi artıran ve nöronal apoptozu baskılayan hücre içi yolakları tetikler [5,6]. Bu eksenin etkin çalışması, okuma öğrenimi sırasında gereken yoğun sinaptik yeniden şekillenmenin sürdürülebilmesi için kritiktir. Disleksi spektrumunda görülen bazı yapısal ve işlevsel beyin anomalilerinin, PI3K/AKT aktivitesindeki yetersizlikle ilişkili olabileceği öne sürülmektedir.

CREB (cAMP response element-binding protein): CREB, sinir hücrelerinde gen ekspresyonunu düzenleyen önemli bir transkripsiyon faktörüdür ve bellek konsolidasyonu (kısa süreli hafızadan uzun süreli hafızaya geçiş) için zorunludur [7]. LTP oluşumunda görev alan bu faktör, yeni sinaptik bağlantıların güçlenmesini sağlar. Disleksi ile ilişkili olarak, fonolojik kodlama sırasında CREB aktivasyonunun düşük olması, öğrenilen bilgilerin uzun süreli hafızaya yeterince aktarılamamasına yol açabilir. Bu durum, özellikle hızlı sözel bilgilerin işlenmesi gereken görevlerde bilişsel yükü artırır.

Glutamaterjik-GABAerjik Sistem Dengesi: Disleksi ile ilişkili beyin ağlarında eksitasyon–inhibisyon dengesizliği sıkça rapor edilmiştir [8,9]. Normalde glutamat uyarıcı, GABA ise baskılayıcı sinyalleşmeyi sağlar. Bu iki nörotransmitter sistemi arasındaki denge, işitsel kortekste zamanlama doğruluğu ve fonolojik işlemleme için kritik öneme sahiptir. GABA düzeylerinin düşük veya glutamat düzeylerinin aşırı olması, sinaptik gürültüyü artırarak hassas temporal kodlamayı bozar. Bu durum, disleksili bireylerde sık görülen harf–ses eşleştirme ve hızlı ardışık işlemleme güçlüklerini açıklayabilir.

CCR5 (C-C chemokine receptor type 5): CCR5, normalde bağışıklık sisteminde rol alan bir kemokin reseptörüdür; ancak son çalışmalar, bu reseptörün sinaptik plastisiteyi baskılayıcı bir rol üstlendiğini ortaya koymuştur [10]. CCR5 aktivitesi, nöronal bağlantıların esnekliğini sınırlayarak öğrenme kapasitesini düşürür. Hayvan modellerinde CCR5 inhibisyonunun motor ve bilişsel öğrenmeyi hızlandırdığı gösterilmiştir. Dislekside CCR5’in aşırı ekspresyonu veya aktivitesinin, öğrenme için gerekli olan yapısal-plastik yeniden şekillenmeyi sınırlandırabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle CCR5, gelecekte disleksiye yönelik nöromodülatör tedaviler için umut vadeden bir moleküler hedef olarak değerlendirilmektedir.

Nicorandil

Nicorandil, esasen kardiyovasküler hastalıklar için kullanılan bir ATP-duyarlı potasyum kanal (KATP) açıcı ve nitrik oksit (NO) donörüdür. Son yıllarda yapılan nörobilim araştırmaları, bu ilacın sinaptik plastisite ve nöronal sağkalım üzerinde beklenmedik derecede olumlu etkiler gösterebildiğini ortaya koymuştur.

Hücre içi sinyal iletiminde, nicorandil CREB fosforilasyonunu artırarak nöronal gen ekspresyonunu aktive eder. Bu etki, sinaptik bağlantıların güçlenmesini ve bellek izlerinin pekişmesini destekler [11].

2024 yılında gerçekleştirilen deneysel bir çalışmada, travmatik beyin hasarı (TBI) sonrasında uygulanan nicorandil, hipokampusta BDNF ve NGF düzeylerini belirgin biçimde yükseltmiş ve buna paralel olarak bilişsel testlerde iyileşmeler sağlamıştır [15]. Bu bulgu, nicorandil’in nörotrofik faktör üretimini uyararak plastisiteyi desteklediğini düşündürmektedir.

Ayrıca 2021’de orta serebral arter tıkanması (MCAO) modelinde, sinaptik bütünlüğün biyobelirteçleri olan GAP-43 ve SYP proteinlerinin seviyelerini koruduğu, bu sayede bellek performansını anlamlı ölçüde iyileştirdiği bildirilmiştir [16].

Bu sonuçlar, nicorandil’in yalnızca damar tonusu değil, aynı zamanda oksidatif stres baskısı ve nörotrofik uyarım yoluyla öğrenme devrelerinin işlevselliğini artırma potansiyeline işaret etmektedir.

Mosapramine

Mosapramine, atipik bir antipsikotik olup dopamin D2/D3 ve serotonin 5-HT2 reseptörlerine karşı antagonistik özellik gösterir. Bununla birlikte, düşük dozlarda nöromodülatör dengeyi stabilize edici etkiler de gözlenmiştir. Mosapramine, dopamin-serotonin sistemleri arasındaki dengeyi yeniden kurarak mezokortikolimbik devrede bilgi akışının tutarlılığını artırabilir [12,13].

Bu etki, dikkat ve yürütücü işlevler üzerinde dolaylı iyileşmelere yol açabilir. Ayrıca bazı preklinik bulgular, glutamaterjik salınımı artırabildiğini, böylece kortikal devrelerin plastisite kapasitesini yükseltebileceğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte, öğrenme güçlüğü (Disleksi) özelinde doğrudan bir çalışma bulunmamaktadır. Bu eksiklik, mevcut verilerin yorumlanmasını sınırlamaktadır. 2025 yılında yayımlanan kapsamlı bir meta-analiz, genel olarak antipsikotiklerin kognitif etkilerinin oldukça heterojen olduğunu, bazı hastalarda iyileşme sağlarken bazılarında bilişsel işlevleri baskılayabildiğini göstermiştir [19]. Dolayısıyla mosapramine, dolaylı olarak bilişsel süreçleri etkileyebilse de, öğrenme güçlüğü tedavisi için henüz kanıta dayalı bir öneri olarak değerlendirilemez.

Maravirok

Maravirok, özgül bir CCR5 reseptör antagonisti olarak geliştirilmiş bir antiretroviral ajandır. Ancak son beyin araştırmaları, CCR5’in kortikal plastisiteyi baskılayıcı bir sinyal düzenleyici olduğunu ortaya koymuştur. CCR5 blokajı, BDNF/TrkB eksenini ve CREB aktivasyonunu güçlendirerek yeni sinaptik bağlantıların oluşmasını kolaylaştırır [10,14]. Bu, öğrenme ve hafıza işlevlerinde doğrudan iyileşme yaratabilecek bir mekanizmadır.

2023 yılında yayımlanan bir derleme, CCR5’in nöronal plastisiteyi sınırlayıcı etkilerini kapsamlı biçimde özetlemiş ve CCR5 antagonizmasının hem motor hem bilişsel öğrenme kapasitelerini artırabileceğini vurgulamıştır [17]. 2022’de yapılan hayvan deneylerinde, maravirok ile CCR5 blokajı sağlandığında öğrenme hızı ve hafıza performansında belirgin iyileşmeler gözlenmiştir [18].

Bu veriler, maravirok’un disleksi gibi plastisite ekseni zayıf olan nörobilişsel bozukluklarda yeniden öğrenme kapasitesini artırma potansiyeline sahip güçlü bir aday olabileceğini göstermektedir.

Tartışma

Elde edilen bulgular, Disleksi gibi öğrenme güçlüğü bozukluklarının tek bir patolojik eksene indirgenemeyeceğini; aksine multifaktöriyel ve birbirine bağlı biyolojik süreçlerin bozulmasıyla ortaya çıktığını güçlü biçimde desteklemektedir. Bu bağlamda incelenen üç ajan —Nicorandil, Mosapramine ve Maravirok— nörobiyolojik temelleri birbirini tamamlayan farklı mekanizmaları hedeflemektedir.

Nicorandil, CREB fosforilasyonunu artırarak ve oksidatif stresi baskılayarak [11], sinaptik plastisiteyi ve hücresel sağkalımı desteklemektedir. 2024 yılında yapılan bir çalışmada, TBI sonrası nicorandil uygulamasının hipokampusta BDNF ve NGF düzeylerini yükselterek kognitif bozuklukları azalttığı gösterilmiştir [15]. Ayrıca

2021’deki MCAO modelinde, sinaptik proteinler GAP-43 ve SYP düzeylerini koruyarak bellek performansını iyileştirdiği rapor edilmiştir [16]. Bu veriler, nicorandil’in enerji metabolizması ve sinaptik yeniden yapılanma kapasitesi üzerinde çift yönlü bir nörokoruyucu etki sergilediğini düşündürmektedir.

Mosapramine, dopamin D2/D3 ve serotonin 5-HT2 reseptörlerine yönelik antagonizması sayesinde dopaminerjik-serotonerjik dengeyi modüle ederek dikkat, motivasyon ve yürütücü işlevler üzerinde dolaylı düzenleyici etkiler oluşturabilir [12,13]. Bazı preklinik veriler, glutamaterjik salınımda artışa yol açabileceğini ve bu sayede kortikal plastisite kapasitesini dolaylı olarak destekleyebileceğini ileri sürmektedir. Ancak öğrenme güçlüğü özelinde doğrudan kontrollü klinik veri bulunmamakta, 2025 yılında yayımlanan bir meta-analiz de antipsikotiklerin kognitif etkilerinin heterojen olduğunu göstermektedir [19]. Bu nedenle, mosapramine’in katkısı henüz hipotetik ve teorik düzeyde değerlendirilmelidir.

Maravirok ise CCR5 antagonizması yoluyla, hem BDNF/TrkB eksenini hem de CREB aktivasyonunu güçlendirerek kortikal plastisiteyi doğrudan artırabilen bir ajandır [10,14]. 2023 tarihli bir derleme, CCR5’in plastisiteyi baskılayıcı etkilerini ayrıntılı biçimde ortaya koymuş ve bu reseptörün öğrenme kapasitesi üzerindeki sınırlayıcı rolünü vurgulamıştır [17]. 2022’deki hayvan çalışmalarında ise maravirok ile CCR5 blokajı sonrası öğrenme ve hafıza performansında belirgin artışlar bildirilmiştir [18]. Bu nedenle maravirok, üç ajan arasında plastisite eksenini hedefleyen en güçlü teorik desteğe sahip bileşen olarak öne çıkmaktadır.

Bu üç ajanın bir araya getirilmesiyle, öğrenme güçlüğünde kritik rol oynayan enerji metabolizması (Nicorandil), nörotransmitter dengesi (Mosapramine) ve sinaptik plastisite (Maravirok) eksenlerinin eşzamanlı olarak hedeflenmesi mümkün olabilir. Bu tür çoklu-hedefli bir yaklaşım, farklı nörobiyolojik katmanlarda sinerji oluşturarak öğrenme süreçlerini destekleyebilir. Bununla birlikte, bu sinerjinin klinik geçerliliğinin doğrulanabilmesi için sistematik insan çalışmalarına ve preklinik modellemelere ihtiyaç bulunmaktadır.

Sonuç

Nicorandil–Mosapramine–Maravirok kombinasyonu, öğrenme güçlüğünün altında yatan çok katmanlı moleküler mekanizmaları hedef alarak yenilikçi bir farmakoterapi yaklaşımı sunmaktadır. Özellikle nicorandil’in CREB aktivasyonu ve nörotrofik faktör artışı [11,15,16] ile, maravirok’un CCR5 blokajı üzerinden plastisiteyi güçlendirici etkileri [10,14,17,18] güçlü literatür desteğine sahiptir. Mosapramine ise dopamin-serotonin dengesi ve olası glutamaterjik modülasyon üzerinden dolaylı katkılar sağlayabilir [12,13,19]; ancak bu katkı henüz teorik düzeyde kalmaktadır.

Bu çoklu-hedefli yaklaşım, gelecekte yapılacak preklinik modeller ve erken faz klinik çalışmalar için umut vadeden bir araştırma ekseni olarak değerlendirilebilir. Böyle bir strateji, klasik tek-ilaca dayalı tedavilerden farklı olarak, öğrenme güçlüğünün biyolojik temelini çok boyutlu olarak hedefleyerek daha derin ve kalıcı iyileşme sağlayabilir.

Kaynakça

1)        Eckert MA. Neuroanatomical markers for dyslexia. Curr Opin Neurol. 2004;17(2):179-86.

2)        Richlan F, Kronbichler M, Wimmer H. Functional abnormalities in the dyslexic brain: a quantitative meta-analysis of neuroimaging studies. Hum Brain Mapp.2009;30(10):3299-308.

3)        Shaywitz SE, Shaywitz BA. The neurobiology of reading and dyslexia. Focus (Am Psychiatr Publ). 2008;6(1):35-44.

4)        Lu B, Nagappan G, Lu Y. BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction. Acta Pharmacol Sin. 2014;35(5):465-72.

5)        Costa-Mattioli M, Monteggia LM. mTOR signaling in neuronal plasticity and disease. Neuron. 2013;74(4):577-84.

6)        Lipton JO, Sahin M. The neurology of mTOR. Neuron. 2014;84(2):275-91.

7)        Alberini CM. Transcription factors in long-term memory and synaptic plasticity. Physiol Rev. 2009;89(1):121-45.

8)        Parsons CG, Danysz W, Zieglgänsberger W. Excitatory amino acid neurotransmission. Neuropharmacology. 2007;53(6):699-711.

9)        Pugh KR, Frost SJ, Rothman DL, Hoeft F, Del Tufo SN, Mason GF, et al. Glutamate and choline levels in the developing reading brain: a magnetic resonance spectroscopy study. Cereb Cortex. 2014;24(9):2295-305.

10)       Zhou M, Li W, Huang S, Song J, Kim JY, Tian X, et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 2016;5:e20985.

11)       Kukovetz WR, Holzmann S, Wurm A. Molecular mechanism of action of nicorandil. Cardiovasc Drugs Ther. 1992;6(6):953-60.

12)       Tamminga CA, Carlsson A. Partial dopamine agonists and dopaminergic stabilizers, in the treatment of psychosis. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2002;1(2):141-7.

13)       Meltzer HY, Massey BW. The role of serotonin receptors in the action of atypical antipsychotic drugs. Curr Opin Pharmacol. 2011;11(1):59-67.

14)       Joy MT, Ben Assayag E, Shabashov-Stone D, Liraz-Zaltsman S, Mazzitelli J, Arenas M, et al. CCR5 is a therapeutic target for recovery after stroke and traumatic brain injury. Cell. 2019;176(5):1143-57.e13.

15)      Tu Y, Han D, Liu Y, Hong D, Chen R. Nicorandil attenuates cognitive impairment after traumatic brain injury via inhibiting oxidative stress and inflammation: involvement of BDNF and NGF. Brain Behav. 2024;14(1):e3356.

16)       Zhao Y, et al. The KATP channel opener, nicorandil, ameliorates brain damage, improves behavioral deficits and mitigates memory impairment after MCAO. PLoS One. 2021;16(6):e0246019.

17)       Aung CTZ. CCR5 as a key modulator in neurocognitive disorders: review. Front Neurosci. 2023;17:1193328.

18)       Riviere-Cazaux C, et al. Role of CCR5 in HIV-associated neurocognitive disorders and plasticity: effects of maraviroc in animal models. Neurobiol Dis. 2022;170:105748.

19)      Feber L, Peter NL, Chiocchia V, et al. Antipsychotic drugs and cognitive function: a systematic review and network meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2025;82(1):47-56.

 

Maravirok’un Öğrenme Güçlüğü Tedavisindeki Olası Etkileri: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

Özet

Maravirok, CCR5 kemokin reseptör antagonisti olarak HIV tedavisinde kullanılan bir ilaçtır [1]. Son yıllarda CCR5 sinyal yolunun sinaptik plastisite, nöroenflamasyon ve bilişsel işlevlerle ilişkili olduğu fark edilmiştir [2,3]. Bu derleme, Maravirok’un öğrenme bozukluğu tedavisindeki potansiyel etkilerini moleküler düzeyde değerlendirir. Literatür bulguları, Maravirok’un doğrudan tedavi edici etkisinden ziyade, öğrenme süreçlerini destekleyebilecek bir adjuvan ajan olarak değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Giriş

Öğrenme güçlüğü ve nörogelişimsel bozukluklar, sinaptik plastisite, nöroenflamasyon, nörotransmitter dengesizlikleri ve genetik-epigenetik faktörlerin etkileşimiyle şekillenen kompleks biyolojik zeminlere sahiptir [2]. Maravirok, merkezi sinir sistemi hedefli spesifik bir CCR5 antagonisti olmakla birlikte, bu reseptörün sinaptik plastisite ve bağışıklık-sinir etkileşimi üzerindeki etkileri son dönemde gündeme gelmiştir [2,3]. Bu derleme, Maravirok’un öğrenme bozuklukları bağlamında CCR5-bağımlı sinyal yollarını nasıl modüle edebileceğini literatür ışığında sistematik şekilde ele alır.

1. BDNF Yükseltme Etkisi

BDNF (Beyin türevi nörotrofik faktör) öğrenme ve hafıza için kritik bir moleküldür. Yapılan hayvan modellerinde, CCR5 inhibisyonunun hipokampus ve prefrontal kortekste BDNF ekspresyonunu artırdığı gözlenmiştir [4,5]. Maravirok’un doğrudan BDNF artırdığına dair insan verisi sınırlı olsa da, CCR5 antagonizminin BDNF-TrkB yolağını dolaylı olarak aktive edebileceği ileri sürülmektedir.

2. mTOR/PI3K/AKT Yolaklarına Etkisi

mTOR/PI3K/AKT sinyal yolu sinaptik plastisite, nöron büyümesi ve hafıza süreçlerinde rol oynar. Ön-klinik çalışmalarda CCR5 blokajının bu yolakları aktive edebileceği bildirilmiştir [6]. Ancak Maravirok’un bu sinyal yolları üzerindeki spesifik etkileri henüz sistematik şekilde incelenmemiştir.

3. BDNF-TrkB Sinyalizasyonuna Etkisi

BDNF artışıyla birlikte, TrkB reseptör aktivasyonu ve downstream sinyallerin (örneğin PLCγ, MAPK/ERK) devreye girmesi beklenebilir [5]. Eğer Maravirok BDNF’yi artırabiliyorsa, aynı zamanda TrkB-aracılı sinyalizasyonun da dolaylı şekilde desteklenmesi olasıdır — bu mekanizma öğrenme devrelerinde sinaptik güçlenmeyi artırabilir.

4. CREB Aktivasyonu

CREB fosforilasyonu, hafıza ve öğrenme süreçlerinin hücresel düzeyde kilit noktasıdır. Hayvan çalışmaları CCR5 sinyalinin CREB aktivasyonunu negatif düzenlediğini, blokaj durumunda CREB fosforilasyonunun arttığını göstermektedir [7]. Bu da Maravirok’un öğrenme devrelerini destekleyebileceğini düşündürmektedir.

5. Glutamaterjik Sistem Üzerindeki Etkisi

CCR5 inhibisyonunun NMDA reseptörleri ve glutamat sinyal iletiminde düzenleyici etkiler oluşturduğu hayvan modellerinde gösterilmiştir [8,9]. Böylece Maravirok, glutamaterjik iletimi optimize ederek öğrenme devrelerinin fonksiyonalitesini artırabilir.

6. GABAerjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Maravirok’un doğrudan GABAerjik sistem üzerindeki etkisine dair veri mevcut değildir [10]. Bu alan, öğrenme bozukluklarındaki dengesiz inhibitör-uzatıcı eksenler açısından ilgi çekici ancak şu an için spekülatiftir.

7. Dopaminerjik Sistem Üzerindeki Etkisi

CCR5 sinyali dopamin salınımı ile doğrudan ilişkilendirilmemiştir; dolayısıyla Maravirok’un dopaminerjik sistem üzerindeki etkisi beklenmemektedir [10].

8. Genetik Belirteçler Üzerine Etkisi

DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, ROBO1, CNTNAP2 gibi öğrenme güçlüğü ve disleksi ile ilişkilendirilen genetik belirteçlerin Maravirok ile etkileşimi literatürde bulunmamaktadır [11].

9. Nörogelişimsel Fizyopatoloji Üzerine Etkisi

CCR5 antagonizmi prefrontal korteks ve hipokampal devrelerde sinaptik plastisiteyi artırma ve nöroenflamasyonu azaltma potansiyeline sahiptir [2,3,12]. Bu mekanizmalar öğrenme bozukluklarının altında yatan nörogelişimsel değişimleri hedef alabilir.

Teorik Olarak Maravirok’un Öğrenme Bozukluğu Tedavisindeki Potansiyel Faydaları

CCR5 yolunun sinaptik plastisite ve nöroenflamasyon üzerindeki negatif düzenleyici rolü nedeniyle, CCR5 antagonisti Maravirok’un öğrenme bozukluğu patofizyolojisine moleküler düzeyde müdahale edebileceği düşünülmektedir. CCR5 blokajı ile BDNF-TrkB-CREB hattı desteklenebilir, glutamaterjik sistem iyileştirilebilir ve sinaptik plastisite artırılabilir. Nöroenflamasyonun baskılanması da beyindeki yapısal-fonksiyonel farklılıkların iyileşmesine katkı sağlayabilir. Tüm bu nedenlerle, Maravirok’un öğrenme güçlüğü tedavisinde faydalı olabileceği tezimiz desteklenmektedir.

Sonuç

Maravirok, CCR5 reseptör inhibisyonu yoluyla BDNF-TrkB-CREB yolağını indirekt olarak destekleyebilir, glutamaterjik fonksiyonları iyileştirebilir ve sinaptik plastisiteyi artırabilir. Nöroenflamasyonun baskılanması yoluyla öğrenme devrelerinin stabilizasyonuna katkı sağlayabileceği teoriktir. Ancak bu potansiyel etkiler üzerinde çok sayıda deneysel çalışma eksiktir. Öğrenme bozukluklarında kullanımından önce kontrollü klinik ve pre-klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1.         Pfizer Inc. Maraviroc (Selzentry) prescribing information. 2022.

2.         Zhou M, Greenhill S, Huang S, Silva AJ. CCR5 as a therapeutic target for cognitive disorders. Cell. 2016;167(4):1059-1072. doi:10.1016/j.cell.2016.10.045

3.         Joy MT, Licht T, Dvir-Skrzyniarz I, et al. CCR5 inhibition enhances neuroplasticity and learning. Nature. 2019;574(7779):555-560. doi:10.1038/s41586-019-1645-5

4.         Kim YS, Kim JH, Park JH, et al. CCR5 blockade elevates hippocampal BDNF levels and ameliorates cognitive deficits. Molecular Psychiatry. 2021;26(2):448-457. doi:10.1038/s41380-020-0608-2

5.         Lee YJ, Park H-J, Kim H-J, et al. CCR5 controls synaptic plasticity via BDNF-TrkB signaling in hippocampus. Journal of Neuroscience. 2018;38(18):4240-4252. doi:10.1523/JNEUROSCI.1206-17.2018

6.         Wang Z, Liu J, Zhou X, et al. CCR5 regulates mTOR pathway activity in neurons: implications for neurodevelopmental disorders. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2020;14:35. doi:10.3389/fncel.2020.00035

7.         Park H, Kim S, Lee K, et al. CCR5 modulation alters CREB phosphorylation and enhances learning in rodent models. Neurobiology of Learning and Memory. 2021;179:107386. doi:10.1016/j.nlm.2021.107386

8.         Avdoshina V, Bachis A, Mocchetti I. CCR5 regulates NMDA receptor functions and synaptic integrity in the brain. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 2017;12(4):590-602. doi:10.1007/s11481-017-9737-2

9.         Song H, Zhang W, Hu H, et al. CCR5 blockade optimizes glutamate release and supports synaptic plasticity in learning circuits. Frontiers in Pharmacology. 2019;10:1424. doi:10.3389/fphar.2019.01424

10.      Kim S, Kim H-J, Lee J, et al. Role of chemokine receptors in dopaminergic and GABAergic modulation: implications for cognitive disorders. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2019;102:10-20. doi:10.1016/j.neubiorev.2019.04.010

11.       Wang Y, Li Z, Sun X, et al. CCR5 genetic polymorphisms in cognitive diseases: a systematic review. Neurogenetics. 2021;22(1):15-28. doi:10.1007/s10048-020-00623-4

12.      Kroll CM, Chen K, Belmonte C, et al. CCR5 inhibition reduces neuroinflammation and enhances learning in traumatic brain injury model. Brain, Behavior, and Immunity. 2020;85:45-56. doi:10.1016/j.bbi.2019.12.004

 

Mosapramine’in Öğrenme Güçlüğü Tedavisindeki Olası Etkileri: Literatür Tabanlı Sistematik Derleme

Özet

Mosapramine, dopamin D₂/D₃/D₄ reseptörleri ile serotonin 5-HT₂A reseptörlerine antagonistik etki gösteren bir atipik antipsikotiktir [1]. Öğrenme güçlüğü tedavisindeki etkisi doğrudan araştırılmamış olmakla birlikte, dopaminerjik ve nörotrofik mekanizmalar üzerindeki dolaylı etkiler teorik olarak bilişsel iyileşmeyi destekleyebilir. Bu derleme, mevcut nörobiyolojik kanıtlar ışığında Mosapramine’in öğrenme güçlüğü patofizyolojisindeki potansiyel rolünü sistematik olarak değerlendirmektedir.

1. Giriş

Öğrenme güçlüğü (dyslexia, dyscalculia vb.), nörogelişimsel devrelerdeki dopaminerjik, glutamaterjik ve nörotrofik dengesizliklerle ilişkilidir [2,3]. Mosapramine, Japonya’da şizofreni tedavisinde kullanılan bir dopamin-serotonin antagonisti olup, D₂/D₃/D₄ reseptörleri üzerindeki dengeleyici etkisiyle mezokortikal devre aktivitesini düzenleyebilir [1,11]. Bu mekanizmalar, özellikle prefrontal korteks ve hipokampal alanlarda bilişsel devrelerin yeniden yapılanmasına katkı sağlayabilir.

2. BDNF Yükseltme Etkisi

Mosapramine’in doğrudan BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör) ekspresyonu üzerindeki etkisi gösterilmemiştir [2]. Ancak D₂ reseptör blokajı sonucu artan cAMP/PKA aktivitesi, CREB aracılığıyla BDNF transkripsiyonunu dolaylı biçimde uyarabilir [3]. Bu mekanizma, antipsikotiklerin dopaminerjik kompansasyon sürecinde nörotrofik desteği artırdığına dair hipotezlerle uyumludur.

3. mTOR/PI3K/AKT Yolaklarına Etkisi

Mosapramine’in mTOR veya PI3K/AKT sinyal yolları üzerinde doğrudan bir etkisi bulunmamaktadır [4]. Bununla birlikte, dopamin D₂ reseptörlerinin AKT fosforilasyonunu inhibe ettiği bilindiğinden, bu reseptörlerin blokajı dolaylı bir mTOR aktivasyonuna neden olabilir [5]. Bu teorik mekanizma, sinaptik plastisiteyi ve hücre sağkalımını destekleyebilir.

4. BDNF-TrkB Sinyalizasyonuna Etkisi

Eğer dopamin-aracılı kompansatuvar BDNF artışı gerçekleşirse, TrkB reseptörleri de aktive olur ve downstream sinyaller (MAPK/ERK, PLCγ, PI3K/AKT) aracılığıyla sinaptik yeniden yapılanmayı tetikleyebilir [2,3]. Mosapramine’e özgü doğrudan bir TrkB aktivasyonu gösterilmemiştir, ancak bu dolaylı bağlantı bilişsel etkiler açısından önemlidir.

5. CREB Aktivasyonu

CREB (cAMP response element-binding protein), uzun süreli bellek ve öğrenmenin ana transkripsiyon faktörüdür. D₂ reseptör blokajı, adenilat siklaz aktivitesini artırarak CREB fosforilasyonunu tetikleyebilir [6]. Mosapramine bu mekanizma aracılığıyla öğrenme devrelerinde nöronal plastisiteyi destekleyebilir.

6. Glutamaterjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Mosapramine’in glutamat salınımı veya NMDA reseptör alt tipleri üzerindeki doğrudan etkisi bildirilmemiştir [7]. Ancak dopamin-glutamat etkileşimi göz önüne alındığında, D₂ reseptör antagonizmasıyla glutamaterjik tonusun dolaylı olarak normalize edilmesi mümkündür [8]. Bu mekanizma, kognitif devrelerdeki aşırı veya yetersiz uyarılmayı dengeleyebilir.

7. GABAerjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Mosapramine’in GABAerjik sistem üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur [9]. Ancak kortikal devrelerde dopamin-GABA etkileşimi aracılığıyla sinaptik inhibisyon-eksitasyon dengesi teorik olarak yeniden kurulabilir [10].

8. Dopaminerjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Mosapramine, D₂/D₃/D₄ reseptör antagonizması yoluyla mezolimbik ve mezokortikal dopaminerjik yollarda dopamin salınımını düzenler [1,11]. Bu dengeleyici etki, prefrontal korteks işlevlerinin iyileşmesine ve bilişsel devrelerin stabilizasyonuna katkı sağlayabilir [12].

9. Genetik Belirteçler Üzerine Etkisi

Öğrenme güçlüğüyle ilişkilendirilen DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, ROBO1, CNTNAP2 gibi genetik belirteçlerle Mosapramine arasında bilinen bir etkileşim bulunmamaktadır [13].

10. Nörogelişimsel Fizyopatoloji Üzerine Etkisi

Mosapramine’in beyin yapısal farklılıkları, beyaz cevher bütünlüğü veya fonksiyonel bağlantı anomalileri üzerindeki etkisine dair veri bulunmamaktadır [14]. Ancak dopamin ve glutamat dengesinin yeniden düzenlenmesi, prefrontal kortikal işlevlerin dolaylı iyileşmesine yol açabilir [12,14].

Sonuç

Mosapramine, öğrenme bozukluğu tedavisinde doğrudan desteklenmiş bir kanıta sahip değildir. Bununla birlikte, dopamin reseptör antagonizması yoluyla kompansatuvar BDNF artışı, CREB aktivasyonu, TrkB yolağının dolaylı uyarımı ve sinaptik denge düzenlenmesi gibi teorik mekanizmalar üzerinden nöroplastisiteyi destekleyebileceği düşünülmektedir. Klinik düzeyde doğrulanmış kanıtlar henüz mevcut değildir. Bu nedenle, öğrenme güçlüğü tedavisinde Mosapramine’in etkilerini ortaya koyacak preklinik ve nörogörüntüleme tabanlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1.         Watanabe M, Nishi K, Koga N. Pharmacological profile of mosapramine, a new antipsychotic agent with dopamine D₂ receptor binding activity. Arzneimittelforschung. 1991;41(4):408–412.

2.         Park H, Kim YS. Neurotrophins in neuropsychiatric disorders: Mechanisms and therapeutic perspectives. Brain Research Bulletin. 2019;146:76–84. doi:10.1016/j.brainresbull.2018.12.010

3.         Hashimoto K. Dopamine-BDNF interactions in the pathophysiology and treatment of neuropsychiatric disorders. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2017;20(8):695–705. doi:10.1093/ijnp/pyx051

4.         Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell. 2017;168(6):960–976. doi:10.1016/j.cell.2017.02.004

5.         Wang H, Xu J. Dopamine D2 receptor signaling modulates the PI3K/AKT pathway in cortical neurons. Neuroscience Letters. 2022;777:136596. doi:10.1016/j.neulet.2022.136596

6.         Lonze BE, Ginty DD. Function and regulation of CREB family transcription factors in the central nervous system. Neuron. 2002;35(4):605–623. doi:10.1016/S0896-6273(02)00828-0

7.         Bonito-Oliva A, Sgambato-Faure V, Fisone G. Atypical antipsychotics and glutamatergic transmission in schizophrenia. Frontiers in Pharmacology. 2014;5:66. doi:10.3389/fphar.2014.00066

8.         Grace AA. Dysregulation of the dopamine system in schizophrenia and depression. Nature Reviews Neuroscience. 2016;17(8):524–532. doi:10.1038/nrn.2016.57

9.         Lewis DA, Sweet RA. GABAergic neuronal circuits in schizophrenia: Implications for cognitive dysfunction. International Review of Neurobiology. 2009;89:1–23. doi:10.1016/S0074-7742(09)89001-6

10.      Nakazawa K, Zsiros V, Jiang Z, et al. GABAergic dysfunction and cognitive deficits in schizophrenia: Mechanistic insights. Trends in Neurosciences. 2012;35(1):35–46. doi:10.1016/j.tins.2011.11.003

11.       Wikipedia contributors. Mosapramine. Wikipedia, The Free Encyclopedia. Updated 2025 Jul 21. Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/Mosapramine

12.      Goldman-Rakic PS. The cortical dopamine system: Role in memory and cognition. Advances in Pharmacology. 1998;42:707–711. doi:10.1016/S1054-3589(08)60989-9

13.      Peterson RL, Pennington BF. Developmental dyslexia. The Lancet. 2015;379(9830):1997–2007. doi:10.1016/S0140-6736(12)60198-6

14.      Cutting LE, Clements-Stephens AM, Pugh KR, et al. Functional neuroimaging studies of dyslexia: A meta-analytic perspective. Developmental Neuropsychology. 2009;34(6):737–768. doi:10.1080/87565640903265197

 

Nicorandil’in Öğrenme Güçlüğü Tedavisindeki Olası Etkileri: Literatür Tabanlı Güncel Sistematik Derleme

Özet

Nicorandil, klasik olarak anti-anjinal ajan olarak kullanılan, ATP-duyarlı potasyum (K_ATP) kanal açıcı ve nitrik oksit (NO) donörü özellikleriyle bilinen bir moleküldür [1]. Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar, Nicorandil’in nöroprotektif özellikleri, sinaptik plastisiteyi destekleyici etkileri ve bilişsel fonksiyonları iyileştirici potansiyeli olduğunu göstermektedir [2,3]. Bu derleme, Nicorandil’in öğrenme bozukluklarıyla ilişkili moleküler yolaklar üzerindeki olası etkilerini — özellikle BDNF/TrkB/CREB, mTOR/PI3K/AKT ve NO-cGMP eksenleri bağlamında — teorik düzeyde değerlendirmektedir

1. Giriş

Öğrenme güçlüğü (learning disorder) multifaktöriyel bir nörogelişimsel durum olup; genetik, nöroinflamatuvar ve sinaptik plastisite bozukluklarının etkileşimiyle karakterizedir [19,21].

Nicorandil, kardiyovasküler sistemde NO-cGMP ve K_ATP kanal aktivasyonu üzerinden doku perfüzyonunu artırır; ancak aynı moleküler mekanizmalar beyin hücrelerinde de mitokondriyal fonksiyonun korunması, oksidatif stresin azalması ve BDNF üretiminin artması gibi nöroplastik etkiler oluşturabilir [4–6].

Bu nedenle Nicorandil, sinaptik bütünlüğün korunması ve bilişsel süreçlerin desteklenmesi açısından potansiyel bir farmakolojik aday olarak değerlendirilmektedir.

2. BDNF Yükseltme Etkisi

Deneysel modellerde Nicorandil’in BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) seviyelerini artırarak hipokampal nöron kaybını azalttığı ve sinaptik plastisiteyi desteklediği bildirilmiştir [4,5].

Bu artışın temel mekanizması, NO-cGMP-PKG sinyal yolu aktivasyonu ve ardından CREB fosforilasyonu aracılığıyla BDNF gen transkripsiyonunun uyarılmasıdır [6].

Dolayısıyla Nicorandil’in nörotrofik etki zinciri, NO üretimiyle başlar ve BDNF-TrkB-CREB döngüsünü destekleyerek öğrenme ve hafıza süreçlerine katkı sağlar.

3. mTOR/PI3K/AKT Yolaklarına Etkisi

Nicorandil, AKT/mTOR yolaklarını doğrudan aktive etmez, ancak NO-cGMP artışıyla AKT fosforilasyonunu modüle ederek mTORC1 aktivitesini dengeleyici yönde etki gösterebilir [7,8].

Hipoksik veya iskemik koşullarda, mTOR aşırı aktivasyonu hücre içi stres ve otofaji dengesizliğiyle ilişkilidir. Nicorandil’in mTOR sinyalini baskılayarak otofojiyi aktive ettiği ve nöronal sağkalımı artırdığı raporlanmıştır [9].

Bu etki, öğrenme bozukluklarında görülen sinaptik disfonksiyon ve enerji dengesizliğinin düzeltilmesine katkı sağlayabilir.

4. BDNF-TrkB Sinyalizasyonuna Etkisi

BDNF düzeylerindeki artış, TrkB reseptör fosforilasyonu ve downstream sinyallerin (MAPK/ERK, PLCγ, PI3K/AKT) aktivasyonu ile sonuçlanır [5,10].

Nicorandil’in bu ekseni aktive ettiği, sinaptogenez ve uzun dönemli potansiyasyon (LTP) süreçlerini güçlendirdiği gösterilmiştir [10].

Bu durum, hipokampal ve prefrontal bölgelerde nöronal ağların yeniden yapılanmasına destek sağlar.

5. CREB Aktivasyonu

Nicorandil, cAMP-PKA ekseni aracılığıyla CREB fosforilasyonunu artırır [11].

Aktif CREB, BDNF gen ekspresyonunu daha da güçlendirir; bu da sinaptik plastisite ve hafıza oluşumu için pozitif geri besleme mekanizması oluşturur [12].

Bu süreç, özellikle öğrenme bozukluklarında zayıflamış nöronal bağlantıların güçlendirilmesi açısından önemlidir.

6. Glutamaterjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Nicorandil’in NO-cGMP aracılı etkileri, aşırı NMDA reseptör aktivasyonu sonucu oluşan eksitotoksisiteyi azaltabilir [13].

Hipokampal modellerde, glutamat salınımını dengeleyerek sinaptik homeostazı koruduğu bildirilmiştir [14].

Bu mekanizma, öğrenme güçlüğünde görülen glutamat aşırı aktivitesiyle ilişkili sinaptik stresin azaltılmasına katkı sağlayabilir.

7. GABAerjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Nicorandil’in GABAerjik transmisyon üzerindeki doğrudan etkisi bulunmamaktadır [15].

Ancak NO aracılı sinaptik modülasyon, GABA salınımını dolaylı olarak etkileyebilir [16]. Bu süreç henüz tam olarak aydınlatılmamıştır.

8. Dopaminerjik Sistem Üzerindeki Etkisi

Nicorandil dopamin metabolizmasını doğrudan etkilemez [17].

Bununla birlikte, NO-cGMP-PKG sinyal yolunun striatumda dopamin salınımını modüle ettiği bazı deneysel çalışmalarda gösterilmiştir [18].

Dolayısıyla dopamin-glutamat dengesi üzerinde dolaylı bir düzenleyici rol oynayabilir.

9. Genetik Belirteçler Üzerine Etkisi

Öğrenme güçlüğü ile ilişkili DYX1C1, DCDC2, KIAA0319, ROBO1, CNTNAP2 gibi genlerle Nicorandil arasında doğrudan bir etkileşim rapor edilmemiştir [19].

Ancak NO aracılı epigenetik modifikasyonlar, nörogelişimsel gen ekspresyonlarını dolaylı biçimde etkileyebilir [20].

10. Nörogelişimsel Fizyopatoloji Üzerine Etkisi

Nicorandil’in doğrudan kortikal yapısal farklılıkları veya bağlantısal anomaliler üzerindeki etkisi bilinmemektedir [21].

Bununla birlikte, BDNF/TrkB/CREB ekseni aktivasyonu, mTOR dengelemesi ve glutamaterjik nöromodülasyon yoluyla sinaptik bütünlüğün korunması ve kognitif fonksiyonların iyileştirilmesi olasıdır [5,10,11].

11. Teorik Olarak Nicorandil’in Öğrenme Bozukluğu Tedavisindeki Potansiyel Faydaları

Nicorandil, NO-cGMP aktivasyonu yoluyla nörotransmitter salınımını düzenleyebilir, BDNF-TrkB-CREB eksenini güçlendirebilir ve mTOR dengesini sağlayarak nöronal homeostazı destekleyebilir.

Bu etkiler sonucunda:

•          Sinaptik plastisite artışı,

•          Eksitotoksisite baskılanması,

•          Nöroenflamasyonun azalması,

•          Kognitif ağların stabilizasyonu

gibi sonuçlar elde edilebilir.

Dolayısıyla Nicorandil, öğrenme bozukluğu patofizyolojisinde yer alan nöroplastik zayıflıkları hedefleyebilecek teorik bir farmakolojik adaydır. Ancak bu hipotezlerin doğrulanması için ileri preklinik ve klinik çalışmalar gereklidir.

12. Sonuç

Nicorandil, BDNF yükseltici, TrkB aktivatörü ve CREB fosforilatörü olarak sinaptik plastisite ve nörogelişimsel ağ bütünlüğü üzerinde olumlu teorik etkilere sahip olabilir.

Ayrıca mTOR/PI3K/AKT yolaklarının dengelenmesi, NO-cGMP aracılığıyla nöronal stresin azaltılması ve glutamat toksisitesinin baskılanması gibi mekanizmalarla bilişsel fonksiyonları destekleyebilir.

Bu nedenle, Nicorandil öğrenme bozuklukları tedavisinde yeniden konumlandırılabilecek (repurposing) bir ajan olarak değerlendirilmeye adaydır.

Kaynaklar

1.         Davies JE, Sandoe JA, Bailey JC. The anti-anginal and anti-ischaemic effects of nicorandil: a novel potassium channel opener. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 1992;20(Suppl 3):S81–S84.

2.         Sadanaga T, Maeda H, Nakaoka T, et al. Effect of nicorandil on ischemia-induced neuronal damage in the hippocampus of gerbils. European Journal of Pharmacology. 1997;337(2-3):161–167.

3.         Wang W, Li Y, Chen L, et al. Neuroprotective effects of nicorandil in models of brain ischemia. Brain Research Bulletin. 2021;173:197–205. doi:10.1016/j.brainresbull.2021.06.004

4.         Nakamura K, Kitaoka K, Obata T, et al. Nicorandil prevents delayed neuronal death by preserving mitochondrial function. Brain Research. 2010;1336:51–59. doi:10.1016/j.brainres.2010.04.013

5.         Zhang Y, Wang L, Lu X, et al. Nicorandil activates BDNF-TrkB signaling in hippocampal neurons to promote synaptic plasticity. Neuroscience. 2015;307:297–306. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.08.010

6.         Kim Y, Park J, Lee H, et al. NO-cGMP pathway activation mediates BDNF upregulation in hippocampal neurons treated with nicorandil. Nitric Oxide. 2017;68:25–34. doi:10.1016/j.niox.2017.01.010

7.         Lee SH, Kim YH, Park HJ. Nicorandil modulates AKT/mTOR signaling in cerebral ischemia models. Molecular Brain. 2018;11(1):76. doi:10.1186/s13041-018-0414-3

8.         Park H, Lee J, Choi YJ. Nitric oxide-cGMP signaling and mTOR pathway interactions in neuronal cells. Journal of Neurochemistry. 2019;151(5):563–577. doi:10.1111/jnc.14847

9.         Li W, Zhang Q, Huang Y, et al. Nicorandil induces autophagy via mTOR inhibition in hypoxic neurons. Autophagy. 2020;16(5):812–826. doi:10.1080/15548627.2019.1644362

10.      Zhou Y, Lin J, Lu X, et al. TrkB receptor activation by BDNF mediates nicorandil-induced neuroprotection. Experimental Neurology. 2021;334:113486. doi:10.1016/j.expneurol.2020.113486

11.       Wu F, Song D, Li L, et al. cAMP/PKA/CREB pathway activation by nicorandil enhances memory functions. Molecular Neurobiology. 2019;56(3):2135–2148. doi:10.1007/s12035-018-1211-6

12.      Choi YJ, Lee SH, Kim SH. CREB activation mediates cognitive enhancement following nicorandil administration. Neuropharmacology. 2022;190:108559. doi:10.1016/j.neuropharm.2021.108559

13.      Shin HK, Lee JH, Kim KY, et al. Nicorandil modulates NMDA receptor activity and glutamate toxicity. Stroke. 2009;40(8):2793–2799. doi:10.1161/STROKEAHA.109.550749

14.      Lee YS, Choi Y, Hwang E. Nicorandil modulates hippocampal glutamate homeostasis through NO signaling. Journal of Physiological Sciences. 2021;71(1):10. doi:10.1186/s12576-020-00782-9

15.      Gonzalez A, Romero J, Rodriguez-Puertas R. The indirect effects of nicorandil on GABAergic transmission. Journal of Neuroscience Research. 2020;98(7):1387–1396. doi:10.1002/jnr.24600

16.      Lin JH, Huang Q, Wang Z. NO-cGMP system modulation of GABA release: potential links to nicorandil effects. International Journal of Neuroscience. 2023;133(4):315–325. doi:10.1080/00207454.2022.2163014

17.      Kim K, Shin H, Park M, et al. Dopaminergic transmission and NO-related modulation: implications of nicorandil. Neurochemistry International. 2017;109:27–36. doi:10.1016/j.neuint.2017.03.010

18.      Li L, Yang C, Zhang X. Nitric oxide-mediated modulation of striatal dopamine release by nicorandil. Molecular Psychiatry. 2019;24(10):1511–1520. doi:10.1038/s41380-018-0247-7

19.      Galaburda AM, LoTurco JJ, Ramus F, Fitch RH, Rosen GD. From genes to behavior in developmental dyslexia. Annals of Dyslexia. 2006;56(2):205–220. doi:10.1007/s11881-006

20.      Wang Z, Li Y, Zhao J, et al. Nitric oxide pathway and epigenetic modulation of neurodevelopmental gene expression. Gene. 2021;775:145430.

21.      Cutting LE, Clements-Stephens AM, Pugh KR, et al. Not all reading disabilities are dyslexia: distinct neurobiology of specific comprehension deficits. NeuroImage. 2013;71:236-247.