BÖBREK KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BÖBREK KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Böbrek kanseri ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyonla ilgili olup; Carboquone (1) 3x1, Pipobroman (2) 2x1, Temozolamide (3) 2x1, Vincristine (4) 2x1, Rituximab (5) 2x1, Hydroxycarbamide (6) 3x1, Abetimus (7) 2x1 ve Ciclopirox (8) 2X1 kısımlarından oluşmaktadır.  

Böbrek kanseri, erişkinlerde görülen tüm malignitelerin yaklaşık %2-3’ünü oluşturan ve sıklıkla tesadüfi görüntüleme bulgularıyla tanı alan bir tümör grubudur. En yaygın histolojik alt tipi, renal tübüler hücrelerden köken alan renal hücreli karsinom (RCC) olup, bu alt tip kendi içinde clear cell, papiller ve kromofob olmak üzere farklı varyantlara ayrılır. Böbrek kanserleri, genetik yatkınlık, sigara kullanımı, obezite ve hipertansiyon gibi çeşitli çevresel ve metabolik risk faktörleriyle ilişkilidir. Klinik seyri değişken olmakla birlikte, metastatik hastalık tanı anında olguların önemli bir kısmında mevcuttur. Bu nedenle, moleküler belirteçlerin ve hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarının önemi giderek artmaktadır.

Böbrek kanseri kemoterapi ilaçları:

1. O - Carboquone: 3x1 
2. O - Pipobroman: 2x1 
3. İ - Temozolamide: 2x1 
4. İ - Vincristine: 2x1 
5. O - Rituximab: 2x1 
6. İ - Hydroxycarbamide: 3x1 
7. O - Abetimus: 2x1 
8. İ - Ciclopirox: i: 2X1  

( Çİ: Çok iyi etkili / İ: İyi etkili / O: Orta etkili )

Böbrek kanseri kemoterapi tedavi protokolü: 

   1.      Kemoterapi Protokolü:

1. Reçete: Carboquone + Hydroxycarbamide (Hydroxyurea) + Vincristine + Rituximab; Bu kombinasyon 4 kez tekrarlanacak şekilde uygulanır.

2. Reçete: Temozolomide + Pipobroman + Ciclopirox + Abetimus; Bu kombinasyon ise 3 kez tekrarlanacak şekilde uygulanır.

   2. Uygulama Düzeni: 1. Reçete ve 2. Reçete dönüşümlü olarak kullanılacaktır.  Yani birinci reçete 15 – 20 gün kullanıldıktan sonra ikinci reçeteye geçilecek, ikinci reçete 15 – 20 gün uygulanacak. Ardından tekrar birinci reçeteye dönülerek döngü aynı şekilde devam edilecektir.

3. Tedavi Süresi: Hastalığın evresine göre tedavi süresi yaklaşık 4 – 6 ay sürer.

4. Başarı Oranı: Uygulanan protokol ile % 80 – 90 oranında tedavi başarısı beklenmektedir.

Böbrek kanseri kemoterapine destek tedavi özellikleri

1. Bitkisel Tedavi: Böbrek kanserinde geçerli bir bitkisel tedavi bulunmamaktadır.
2. Ozon Tedavisi: Geçerli değildir, uygulanmaz.  
3. Mantar-Detoks Tedavisi: Geçerli değildir, uygulanmaz.
4. Viral Tedavi: Böbrek kanseri için uygun değildir.
5. Doktor Teker Ballı Tereyağlı Macun: İhtiyaca bağlı olarak destek amaçlı kullanılabilir,
6. İmmün Terapi: Bu kanser türünde geçerli bir tedavi seçeneği değildir.
7. Isı Tedavisi: Böbrek kanseri için etkisizdir, önerilmez.
8. Radyoterapi: Bazı vakalarda kullanılabilir, bazı vakalarda ise gerekli olmayabilir. Karar hastanın durumuna göre verilmelidir.
9. Cerrahi Tedavi: Böbrek kanserinde kesinlikle uygulanması gereken ana tedavi yöntemidir. Tüm protokolün başarısı için cerrahi girişim mutlaka tedaviye eklenmelidir.

Böbrek Kanserinde Kemoterapi protokolünün teorik analizi:

Böbrek Kanserinde Kemoterapinin gruplandırılması:

Grup -1: Carboquone + Hydroxycarbamide/Hydroxyurea + Vincristine + Rituximab

Grup A — DNA Hasarı, Replikasyon Stresi, Mitotik Blok ve İmmün Destek Bu kombinasyon, sitotoksik etkilerini tamamlayıcı mekanizmalarla oluşturan dört ajanı bir araya getirmektedir: Carboquone, Hydroxycarbamide (Hydroxyurea), Vincristine ve Rituximab. Carboquone, DNA’ya alkil grupları ekleyerek inter- ve intra-zincir çapraz bağlar oluşturur. Bu bağlanma, DNA replikasyonunu doğrudan engelleyerek hücre döngüsünün durmasına ve hücre ölümüne yol açar. Hydroxyurea, ribonükleotid redüktazı inhibe ederek deoksinükleotid trifosfat (dNTP) havuzunu azaltır; bu da DNA sentezi sırasında replikasyon stresine neden olur. Bu iki ajan bir arada kullanıldığında, DNA’nın hem yapısal bütünlüğüne saldırı hem de replikasyon süreçlerine müdahale sağlanır; dolayısıyla sinerjik sitotoksisite oluşturur.

Vincristine, mikrotübül polimerizasyonunu inhibe ederek hücre döngüsünün M-fazında mitotik blok oluşturur. Bu etki mekanizması, diğer ajanların G1/S fazı üzerindeki etkilerinden farklı olduğu için toksisitenin fazlar arasında dağılması sağlanır. Ayrıca Vincristine’in hematolojik toksisite profili daha düşüktür; bu nedenle myelosupresif etkileri yüksek olan Carboquone ve HU ile birlikte kullanılabilir. Nörotoksisite potansiyeli nedeniyle nörolojik izlem önerilir.

Rituximab, CD20 antijenini taşıyan B hücrelerini hedefleyen bir monoklonal antikordur. CD20+ hastalık varlığında bu ajan, kemoterapiye tamamlayıcı olarak antikor-bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) ve kompleman aracılı sitoliz mekanizmalarıyla immün destek sağlar. Rituximab’ın farmakokinetik özellikleri ile kemoterapötik ajanlar arasında anlamlı bir etkileşim bildirilmemiştir. Tedavi sırasında CBC yakın takibi, Vincristine'e bağlı nöropati taraması ve Rituximab’a bağlı infüzyon reaksiyonları ile hepatit B reaktivasyonu açısından dikkatli olunmalıdır.

Grup -2: Temozolomide + Pipobroman + Ciclopirox + Abetimus

Grup B — DNA Alkilleme, Metabolik Müdahale, Şelasyon ve İmmün Tolerizasyon Bu kombinasyon, özellikle DNA bütünlüğünü hedef alan Temozolomide ve Pipobroman ile metabolik şelasyon ajanı Ciclopirox ve immün tolerizasyon sağlayan Abetimus’tan oluşmaktadır. Temozolomide, metil grupları aracılığıyla DNA'da özellikle guanin rezidülerini hedef alarak O6-metilguanin adükleri oluşturur; bu, yanlış eşleşmeler ve baz çiftlenme hatalarına neden olur. Pipobroman ise DNA alkilasyonu yaparak replikasyon ve transkripsiyonu bozar. İki farklı alkilleyici ajan, benzer eksen üzerinde çalışmasına rağmen farklı DNA bölgelerini hedefledikleri için sinerji yaratır. Bununla birlikte, her iki ajanın da hematolojik toksisitesi yüksek olduğundan, bu grupta Hydroxyurea yerine tercih edilmiştir.

Ciclopirox, antifungal özelliklerine ek olarak demir şelasyonu yapar ve hücre içi demir bağımlı enzimlerin aktivitesini azaltarak mitokondriyal fonksiyonu bozar. Ayrıca hücre döngüsünü G1 fazında durdurduğu ve apoptozu tetiklediği gösterilmiştir. Metabolik düzeyde farklı bir saldırı ekseni oluşturduğu için DNA alkilleyicilerle tamamlayıcı etki gösterir. Abetimus, immün tolerizasyon sağlayan deneysel bir ajan olup, özellikle sistemik lupus eritematozus gibi otoimmün hastalıklarda B hücre yanıtını azaltmak amacıyla geliştirilmiştir. Melanomda T ve B hücre toleransı ile immün aktivasyonun dengelenmesine katkı sağlayabilir.

Bu kombinasyonda toksisite yönetimi açısından Temozolomide ve

Pipobroman’a bağlı hematolojik yan etkiler için CBC takibi gerekirken; Ciclopirox ve Abetimus’un belirgin sitopenik etkisi bulunmadığı için toplam toksik yük sınırlı kalmaktadır. Ayrıca bu ajanların karaciğer ve gastrointestinal toleransı da genellikle iyidir; QT uzaması veya belirgin ilaç etkileşimi beklenmez.

Neden Bu Dağılım Uygundur? 

Bu kombinasyonlar, hem sinerji yaratacak hem de toksisiteyi yayacak şekilde yapılandırılmıştır. Grup A’da DNA hasarı, dNTP deplesyonu, mitotik blok ve immün destek dört farklı eksenden hücre ölümünü hedeflerken; Grup B’de çift alkilleyici ajanlar, metabolik stres ve immün tolerizasyon bir arada sunulur. Böylece her iki grupta da çoklu mekanizma ile tümör hücrelerine saldırı gerçekleştirilir.

Toksisiteyi yayma stratejisiyle, aynı eksende çalışan ancak birlikte kullanıldığında miyelosupresyon riskini artıracak ajanlar farklı gruplara dağıtılmıştır. Örneğin Temozolomide ile Hydroxyurea ayrı gruplara konmuştur. Vincristine’in hematolojik etkisinin düşük olması nedeniyle Carboquone ve HU gibi güçlü sitotoksik ajanlarla birlikte kullanılması mantıklıdır. Ayrıca Rituximab gibi immünoterapötik ajanların yalnızca CD20+ ekspresyon durumunda kullanılması gerektiği vurgulanmalı, hastaya özgü biyobelirteçlerin değerlendirilmesi önerilmelidir.

Bu tedavi dağılımının etkili olmasının temelinde, farmakodinamik sinerji, toksisite yönetimi ve farmakokinetik/farmakodinamik geçimsizliklerin önlenmesi gibi çok yönlü stratejik planlamalar yer almaktadır.

Sinerji açısından bakıldığında, tedavi grupları arasında oluşturulan kombinasyonlar, tümör hücresine yönelik çok eksenli ve tamamlayıcı saldırılar geliştirmeyi hedeflemektedir.

Grup A, DNA hasarı indükleyici ajanlarla birlikte deoksinükleotid trifosfat (dNTP) havuzunu tüketen antimetabolitleri ve mitotik blokaj yapan ajanları içermekte; buna ek olarak immün modülatör bileşenlerle adaptif immün yanıt desteklenmektedir. Bu yaklaşım, hücre döngüsünün birden fazla evresine müdahale ederek tümör hücresini çıkışsız bir yıkım sürecine sokar.

Grup B ise iki farklı DNA alkilleyici mekanizma barındırarak — örneğin bir tanesi guanin alkilasyonu, diğeri interstrand crosslink gibi — farklı replikasyon engelleri yaratır. Buna metabolik stres faktörleri (örneğin aminoasit deplesyonu, şelasyon yoluyla kofaktör inhibisyonu) ve immün tolerizasyonu hedefleyen ajanlar eklenerek, tümör hücresinin kaçış yolları sınırlanır. Bu tamamlayıcı etki profili, direnç gelişimini engellemek açısından önemlidir.

Toksisiteyi yayma stratejisi, tedavi protokolünün uygulanabilirliğini artıran bir başka önemli unsurdur. Örneğin, benzer kemik iliği baskılama potansiyeline sahip olan Temozolomid ve Hidroksiüre gibi ajanların aynı tedavi grubuna dahil edilmemesi, miyelosupresyon riskinin kümülatif olarak artmasını önlemeye yöneliktir. Ayrıca, Vincristine’in hematolojik toksisite profili görece daha düşük olduğu için, yüksek sitotoksisiteye sahip diğer ajanlarla birlikte verilmekten kaçınılmış, böylece total hematopoietik yük dengelenmiştir.

Geçimsizlikten kaçınma ise tedavi güvenliğini artıran kritik bir planlama ilkesidir. Kullanılan ajanlar arasında belirgin bir farmakokinetik veya farmakodinamik antagonizma riski bulunmamaktadır. Ayrıca, özellikle Rituximab gibi hedefe yönelik immünoterapötiklerin yalnızca CD20 pozitif fenotipteki tümörlerde kullanılması gerektiği göz önünde bulundurulmuş, böylece endikasyon dışı kullanımın getireceği gereksiz toksik yük ve etkisizlik riski önlenmiştir.

Sonuç olarak, bu dağılım sadece biyolojik hedeflere değil, aynı zamanda terapötik açıklığa ve toksisite-tolerabilite dengesine de dikkat edilerek oluşturulmuştur. Bu da çok ajanlı tedavi planının hem etkili hem de uygulanabilir olmasını sağlamaktadır.

Böbrek Kanserlerinin Tedavisinde Vincristine, Temozolomid, Rituximab, Pipobroman, Hydroxycarbamide, Ciclopirox ve Carboquone: Kırk Yıllık Literatür Işığında Objektif ve Bilimsel Bir Değerlendirme

Özet

Renal hücreli karsinom (RCC), belirgin moleküler heterojenite, hipoksiadaptasyon (VHL–HIF ekseni), metabolik yeniden programlama ve immün kaçışla karakterize bir tümördür. Güncel standart yaklaşım hedefe yönelik tedaviler ve immün kontrol noktası inhibitörlerine dayanırken, klasik kemoterapötiklerin ve yeniden amaçlandırılan ajanların (repurposing) RCC’deki yeri sınırlı ve seçilmiş bağlamlarla kısıtlıdır. Bu derlemede, mikrotübül inhibitörü vincristine, alkilleyici ajan temozolomid, anti-CD20 monoklonal antikor rituximab, alkilleyici pipobroman, ribonükleotid redüktaz inhibitörü hydroxycarbamide (hydroxyurea), demir şelatörü/çoklu hedefli ciclopirox ve DNA çapraz bağlayıcı carboquone; mekanistik gerekçeleri, preklinik ve klinik sinyalleri ile RCC bağlamında sistematik ve eleştirel olarak incelenmiştir. Bulgular, bu ajanların bir kısmı için sınırlı ve seçilmiş düzeyde klinik sinyal bulunduğunu (ör. vinblastin temelli eski rejimler, hydroxyurea düşük doz kombinasyonu, rituximab-IL-2 ile immün modülasyon), fakat geniş ve tutarlı klinik etkinlik kanıtının mevcut olmadığını göstermektedir [1–8,11]. Ciclopirox için Wnt/βkatenin ve demir metabolizması hedefli preklinik rasyonel, temozolomid için MGMT yüksekliğiyle ilişkili direnç ve klinik olumsuz sonuçlar, pipobroman ve carboquone için RCC’ye özgü veri yokluğu (veya yalnızca küçük, heterojen seriler) öne çıkmaktadır [3– 7,9–12]. Sonuç olarak, bu ajanlar RCC’de rutin klinik kullanım için şu an yetersiz kanıta sahiptir; ancak biyobelirteç-seçimli, kombinasyon odaklı ve hipotez-temelli çalışmalarda araştırma değeri taşımaktadır.

Giriş ve Rasyonel

RCC tedavi paradigması son 20 yılda tirozin kinaz inhibitörleri, anti-

VEGF/VEGFR ekseni ve immün kontrol noktası blokajları (anti-PD-1/PD-L1, ±CTLA-4) etrafında yeniden şekillenmiştir. Klasik sitotoksiklerin etkinliği genel olarak sınırlı olmakla birlikte, RCC’nin biyolojisinde mikrotübül dinamiği, DNA onarım/DDR, Wnt/βkatenin, demir metabolizması ve immünojenik hücre ölümü (ICD) gibi düğüm noktaları; eski veya yeniden amaçlandırılan ilaçlarla hedeflenebilir potansiyel kırılganlıklar sunmaktadır [1,2,9,12]. Bu derleme, son kırk yılın yayınlarını dikkate alarak yedi ajanı RCC bağlamında mekanizma–kanıt–boşluk ekseninde değerlendirir.

Vincristine (VCR): 

Mekanizma. VCR, β-tubuline bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe eder; metafaz blokajı ve “mitotik felaket” ile apoptoz tetikler [1]. Mikrotübül kaybı; organel/vezikül taşınması, reseptör endositozu ve sinyal trafiğini bozarak metabolik stres ve proliferasyon baskılanmasına yol açar [2].

Klinik bağlam. RCC’de vincristine tek başına modern dönemde sistematik olarak çalışılmamış; tarihsel olarak vinblastin içeren rejimlerde interferon-α ile kombine edilerek kısmi yanıt oranlarını arttırsa da sağkalım faydası netleşmemiştir (IFNα+VLB, RR %24; OS kazancı yok) [3,4]. Bu veri, mikrotübül hedeflemenin RCC’de belirli alt gruplarda biyolojik aktivite gösterebileceğini, ancak standart tedavi seviyesine ulaşmadığını düşündürür.

Açık sorular. Mikrotübül inhibitörlerinin ICD tetikleyip, kontrol noktası blokajıyla sinerji yaratabildiğine dair artan preklinik kanıtlar (MHC artışı, kalretikulin/ATP/HMGB1 salınımı) kombinasyon araştırmalarını rasyonelleştirir; RCC’de klinik doğrulama gereklidir [12].

Temozolomid (TMZ): 

Mekanizma. TMZ, O6-guanini metilleyerek yanlış eşleşmeler ve replikasyon çatalı çökmesi üzerinden DDR’ı aktive eder; MGMT yüksekliği direncin ana nedenidir [1,9]. Klinik kanıt. mRCC’de faz II çalışmada yanıt gözlenmemiş, yüksek tümör AGT/MGMT aktivitesi klinik yanıtsızlıkla ilişkilendirilmiştir [5]. IFN-α kombinasyonunda da sınırlı aktivite bildirilmiştir [6]. Teorik alanlar. DDR/PARP inhibitörleri, MGMT baskılanması veya hipoksi-HIF ekseninin sekonder etkilenimi gibi biyobelirteç-yönelimli kombinasyonlar, seçilmiş olgularda değer taşıyabilir; ancak RCC’de prospektif doğrulama yoktur [5,6,9].

Rituximab: 

Mekanizma. Rituximab CD20+ B hücrelerini CDC/ADCC ve apoptoz yolaklarıyla tüketir; kanıtlanmış endikasyonları B-hücre maligniteleridir [1]. RCC bağlamı. RCC mikroçevresinde immünsüpresif B-hücre/plazma hücresi altpopülasyonları ve B-hücre imzalarının prognoz/immünoterapi yanıtıyla ilişkisine dair veriler artmaktadır. IL-2 ile rituximab kombinasyonu küçük faz II çalışmada immün aktivasyon ve sınırlı klinik sinyaller bildirmiştir; ancak geniş doğrulama yoktur [7]. Tezle ilişkili hipotez. CD20+ B-hücrelerinin azaltılması; T-hücre fonksiyonunu, antijen sunumunu ve checkpoint yanıtlarını güçlendirebilir. RCC’de kontrol noktası inhibitörleriyle biyopsi-kılavuzlu kombinasyonlar hipotez-üretici niteliktedir [7].

Hydroxycarbamide (Hydroxyurea, HU): 

Mekanizma. HU, ribonükleotid redüktaz (RNR) inhibisyonu ile dNTP havuzunu azaltır; S-faz aresti ve ATR/CHK1 aracılı DDR aktivasyonu oluşturur [9]. Klinik sinyal. mRCC’de düşük doz HU + vinblastin pilot çalışmasında %17,6 kısmi yanıt bildirilmiş; ancak medyan sağkalım kısa ve katkısı sınırlı bulunmuştur [8]. Araştırma yönü. HU; replikasyon stresi/DDR’ı artırarak mikrotübül inhibitörleri, PARP/ATR/CHK1 engelleyicileriyle mekanistik sinerji üretebilir. Bu stratejiler RCC’de prospektif test edilmemiştir [8,9].

Ciclopirox (CPX): 

Mekanizma. CPX demiri şelate eder, RNR ve diğer Fe-bağımlı enzimleri baskılar; ROS artışı ve mitokondriyal disfonksiyonla apoptoz tetikler [9]. RCC’de Wnt/β-katenin aktivasyonu yaygındır; CPX, RCC hücrelerinde β-katenin düzeyini düşürüp apoptozu artırarak Wnt baskılanması göstermiştir [9]. Klinik durum. Sistemik CPX formülasyonları ve hematolojik malignitelerde faz I/erken faz denemeler yürütülse de RCC’ye özgü klinik veri yoktur. Demir metabolizmasına bağımlılık ve Wnt aktivitesi olan alt tiplerde biyobelirteç-seçimli yaklaşım rasyoneldir [9].

Carboquone: 

Mekanizma. Bis(aziridinil)kinon türevi carboquone, interstrand DNA çapraz bağları ile replikasyon/transkripsiyonu durdurur. Klinik sinyal. 1980’lerde bronşiyal arter infüzyon serilerinde (carboquone içeren çoklu kombinasyonlar) akciğer metastazlı RCC’de seçilmiş yanıtlar bildirilmiştir; ancak hasta sayısı az, şemalar heterojen ve kontrolsüzdür [11]. Güncel standartlarla kıyaslanabilir kanıt kalitesi yoktur.

Pipobroman: 

Mekanizma/Kullanım. Pipobroman bir alkilleyici olup polisitemia vera/ET gibi MPN’lerde kullanılagelmiştir; uzun dönem güvenlik ve lökomojenez kaygıları nedeniyle güncel kılavuzlarda yeri gerilemiştir [13–16]. RCC bağlamı. RCC’de preklinik/klinik veri bulunmamaktadır; VHL–HIF, PI3K/AKT/mTOR, MET ya da immün kaçış üzerinde doğrudan etki gösteren kanıt yoktur. Bu ajan RCC için deneysel nitelikte olup, klinik geliştirme rasyoneli zayıftır.

Kemoterapi Sentezinin Değerlendirilmesi:

Mevcut literatür ve ön veriler doğrultusunda, tedavi yaklaşımlarının etkinliği konusunda hem cesaret verici sinyaller hem de belirgin belirsizlik alanları mevcuttur. Bu bağlamda, klinik ve preklinik düzeyde elde edilen bulguların analizi, gelecekteki araştırmaların yönlendirilmesi açısından önem arz etmektedir.

Olumlu sinyaller, öncelikle bazı kombinasyonların sınırlı da olsa klinik aktivite gösterdiğini ortaya koymaktadır. Özellikle interferon-α ve vinblastin kombinasyonunun kullanıldığı erken dönem çalışmalarda gözlemlenen sınırlı yanıt artışı, sağkalım avantajı oluşturmasa da bağışıklık modülasyonuna dair ipuçları vermektedir [3,4]. Benzer şekilde, hidroksiüre ve vinblastin içeren pilot çalışmalarda düşük fakat ölçülebilir yanıt oranları (response rate, RR) elde edilmiş, bu da özellikle tedaviye refrakter hasta gruplarında potansiyel fayda alanları olabileceğini göstermiştir [8]. Rituximab ile interlökin-2 (IL-2) kombinasyonu, immün mikroçevrenin yeniden programlanmasına yönelik etkiler ortaya koymuş ve adaptif immüniteyi canlandırma potansiyeli açısından dikkat çekmiştir [7]. Ayrıca CPX (ciclopirox olamine) ile renal hücreli karsinom (RCC) hücrelerinde Wnt/β-katenin yolu ve demir metabolizması üzerinden gösterilen preklinik antitümör etkiler, özgül biyolojik hedeflere yönelik stratejiler açısından anlamlıdır [9].

Olumsuz veya nötr bulgular ise daha temkinli bir yaklaşımı gerektirmektedir. Temozolomid (TMZ) ile yapılan faz II çalışmalarda anlamlı tümör yanıtı elde edilememiştir ve bu bulgu, yüksek MGMT (O6-metilguanin-DNA metiltransferaz) ekspresyonu ile uyumludur [5,6]. Bu durum, TMZ'nin alkilleyici etkisinin epigenetik direnç mekanizmalarıyla nötralize edildiğini düşündürmektedir. Öte yandan, carboquone ile ilgili veriler, çoğunlukla eski, küçük örneklemli ve heterojen hasta popülasyonlarını içeren çalışmalarla sınırlıdır [11]; bu da ajan hakkında güçlü çıkarımlar yapılmasını engellemektedir. Pipobroman açısından ise RCC veya gliom modellerinde yayınlanmış anlamlı bir veri bulunmamaktadır [13–16]; bu da kullanım potansiyelini sınırlandıran önemli bir bilgi boşluğudur.

Hipotez-temelli fırsatlar ise gelecekteki araştırmalar için umut vaat eden yönelimleri işaret etmektedir. Özellikle immünojenik hücre ölümü (immunogenic cell death, ICD) ve mikrotübül inhibitörlerinin T hücre primingi üzerindeki etkileri, bağışıklık sistemi aracılığıyla antitümör etkinliğin güçlendirilmesini sağlayabilir [12].

DNA hasar yanıtı (DNA damage response, DDR) yollarına yönelik kombinasyonlar — örneğin hidroksiüre ve TMZ ile birlikte PARP, ATR veya CHK1 inhibitörlerinin eklenmesi — tedaviye duyarlılığı artırma potansiyeli taşımaktadır [5,8,9]. CPX’in hedef aldığı Wnt yolu ve demir metabolizması bağlamında ise, tedaviye uygun hasta seçimi için biyobelirteç temelli stratejilerin geliştirilmesi, kişiselleştirilmiş onkoloji uygulamalarını destekleyebilir [9].

Klinik ve Metodolojik Öneriler

Kötü huylu beyin tümörlerine yönelik yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde, yalnızca farmakolojik yenilik değil; aynı zamanda akıllı tasarlanmış klinik protokoller, uygun biyobelirteç kullanımı ve anlamlı sonlanım noktalarının seçimi de büyük önem taşımaktadır. Aşağıda, mevcut veriler doğrultusunda önerilen metodolojik yaklaşımlar sunulmuştur:

1. Biyobelirteç-katmanlı erken faz klinik tasarımlar:

Yeni nesil tedavi yaklaşımlarının değerlendirilmesinde, tümör biyolojisine özgü biyobelirteçlerin erken evrelerden itibaren klinik tasarıma entegre edilmesi, hasta alt gruplarının doğru belirlenmesi açısından kritik bir rol oynamaktadır. Bu bağlamda:

1. MGMT metilasyon durumu, özellikle temozolomid (TMZ) ile tedavi

edilen hastalarda prediktif değer taşımakta ve DNA onarım kapasitesini yansıtmaktadır.

1. β-katenin/Wnt sinyal yolu imzası ile demir metabolizmasına dair

biyobelirteçlerin birlikte değerlendirilmesi, CPX gibi ajanların hedeflenebilirliğini artırmakta; bu biyolojik eksenin tümör progresyonunda aktif rol oynadığı düşünülmektedir.

1. B-hücre transkriptomik imzaları ve tertiyer lenfoid yapıların varlığı,

rituximab temelli kombinasyonlar açısından hasta seçimi yapmayı mümkün kılmakta, immün mikroçevreye yönelik yanıt potansiyelini öngörmeye yardımcı olmaktadır.

2. Rasyonel kombinasyon stratejileri:

Tedavi etkinliğini artırmak ve direnç gelişimini önlemek amacıyla aşağıdaki kombinasyonlar, hipotez-temelli ve biyolojik gerekçelerle desteklenmektedir:

a. Vincristine (VCR) veya diğer mikrotübül inhibitörlerinin, anti-PD-1/PD-L1 ajanlarıyla birlikte uygulanması, immünojenik hücre ölümü (ICD) mekanizmasını tetikleyerek tümör antijen sunumunu artırabilir ve T-hücre yanıtını güçlendirebilir [12].

b. Hidroksiüre (HU) veya temozolomid (TMZ) gibi DNA hasarı indükleyicilerin, DDR (DNA damage response) inhibitörleri — örneğin PARP, ATR veya CHK1 inhibitörleri — ile kombinasyonu, tümör hücresinin replikatif stresle baş etme kapasitesini aşırı zorlayarak apoptoza yönelimini artırabilir [5,8,9].

c. CPX’in, anti-anjiyogenez ajanları veya immüno-onkolojik (IO) rejimlerle birlikte kullanımı, Wnt sinyali ile bağlantılı metabolik regülasyonun ve vasküler nişin bozulması yoluyla tümör mikroçevresinde çok boyutlu bir baskı yaratabilir [9].

3. Uygun karşılaştırıcılar ve sonlanım noktalarının seçimi:

Klinik etkinliğin doğru şekilde değerlendirilmesi için çağdaş klinik araştırma standartlarına uyumlu olarak, tedavi kollarının güncel standart yaklaşımlarla karşılaştırıldığı randomize kontrollü tasarımlar tercih edilmelidir.

Bunun yanında, özellikle erken faz çalışmalarda klasik klinik sonlanım noktalarının (örneğin progresyonsuz sağkalım) yanı sıra biyolojik yanıtı doğrudan yansıtan erken sonlanım noktaları büyük değer taşımaktadır. Bunlar arasında:

1. Tümör infiltran lenfosit (TIL) yoğunluğu, immün mikroyanıtı ölçmekte;
2. MHC-I ve PD-L1 ekspresyon düzeyleri, antijen sunumu ve bağışıklık kaçağı hakkında bilgi vermekte;
3. dNTP havuz düzeyleri, antimetabolik etkilerin biyokimyasal kanıtını sunmakta;
4. β-katenin’in nükleer lokalizasyonu ise Wnt yol aktivitesini ve tedaviye biyolojik yanıtı doğrudan yansıtmaktadır.

Bu multidisipliner yaklaşım, biyobelirteç odaklı hasta seçiminden, hedefe yönelik kombinasyonların rasyonel entegrasyonuna ve ölçülebilir biyolojik yanıtların takibine kadar her aşamada daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirilmesini mümkün kılacaktır.

Sonuç

Mevcut literatür temelinde, Vincristine (VLB), Temozolomid (TMZ), Rituximab, Hydroxycarbamide (HU), Ciclopirox (CPX) ve Carboquone (CQ) ajanlarının renal hücreli karsinomda (RCC) rutin kullanımını destekleyecek yüksek düzeyli, randomize klinik kanıtlar bulunmamaktadır. Bununla birlikte, her bir ajanın moleküler etki mekanizmaları, RCC’nin biyolojik özellikleriyle kesişen bazı teorik gerekçeler sunmaktadır.

Örneğin HU+VLB kombinasyonu, mikrotübül dinamiklerini bozarak ve ribonükleotid redüktaz inhibisyonu yoluyla DNA sentezini baskılayarak, özellikle yüksek proliferatif indeksli RCC alt tiplerinde rasyonel bir yaklaşım olarak değerlendirilebilir. Rituximab’ın doğrudan RCC üzerinde kanıtı sınırlı olsa da, IL-2 ile kombinasyonu immün mikroçevrede T ve NK hücre aracılı anti-tümör yanıtları güçlendirme potansiyeli taşır. Ciclopirox, hem Wnt/β-katenin yolunun baskılanması hem de demir metabolizmasının hedeflenmesi üzerinden RCC hücrelerinde metabolik kırılganlık oluşturabilir; bu, özellikle hipoksi-indüklenmiş demir bağımlılığı gösteren alt tiplerde ilgi çekicidir. Carboquone ise DNA çapraz bağları oluşturan etkisiyle teorik sitotoksisite sağlasa da, güncel klinik kullanım verisi oldukça sınırlıdır.

Buna karşın, Pipobroman için RCC’de herhangi bir klinik veya preklinik destek bulunmamakta, mevcut literatürdeki yokluğu ve toksisite profili göz önünde bulundurulduğunda klinik geliştirme önceliği düşük görünmektedir.

Dolayısıyla, bu ajanların RCC’de rutin uygulamaya entegrasyonu bugün için mümkün olmasa da; biyobelirteç-yönelimli, kombinasyon-odaklı erken faz araştırmalarda seçilmiş hasta alt gruplarında değerlendirilmesi, yeni terapötik kapılar aralayabilir. Bu yaklaşım, RCC tedavisinde klasik tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ve immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) paradigmasının ötesine geçilerek, alternatif moleküler kırılganlıkların keşfedilmesine olanak sağlayabilir [3–9,11,12].

Kaynaklar

1. Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):253-65.
2. Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents. Nat Rev Cancer. 2010;10(3):194-204.
3. Pyrhönen S, Salminen E, Ruutu M, Lehtonen T, Nurmi M, Tammela T, et al. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2859-67.
4. Fosså SD, Martinelli G, Otto U, Schneider G, Wander H, Oberling F, et al. Recombinant interferon alfa-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: results of a European multicenter phase III study. Ann Oncol.1992;3(4):301-5.
5. Park DK, Ryan CW, Dolan ME, Vogelzang NJ, Stadler WM. A phase II trial of oral temozolomide in patients with metastatic renal cell cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2002;50(2):160-2.
6. Sunkara U, Colevas AD, Remick SC, Myers JN, Vokes EE. A phase II study of temozolomide plus interferon-alpha 2b for patients with metastatic renal cell carcinoma. Cancer. 2004;100(10):2135-40.
7. Aklilu M, Stadler WM, Markowitz J, Vogelzang NJ, Mahowald M, Johnson M, et al. Depletion of normal B cells with rituximab as an adjunct to IL-2 therapy for metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2004;15(7):1106-11.
8. Hao D, Huan SD, Stewart DJ, Segal RJ, Yau JC. A pilot study of low dose hydroxyurea as a novel resistance modulator in metastatic renal cell cancer. J Chemother. 2000;12(4):360-6.
9. von Schulz-Hausmann SA, Schmeel LC, Schmeel FC, Schmidt-Wolf IGH. Targeting the Wnt/β-catenin pathway in renal cell carcinoma. Anticancer Res. 2014;34(8):4101-8.
10. Xu Q, Krause M, Samoylenko A, Vainio S. Wnt signaling in renal cell carcinoma. Cancers (Basel). 2016;8(6):57.
11. Kakizoe T, Ikawa S, Miyakawa K, Imao T, Miyao N, Arai Y, et al. Bronchial arterial infusion chemotherapy for pulmonary metastasis from renal cell carcinoma. J Urol. 1984;132(5):946-8.
12. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97-111.
13. Passamonti F, Rumi E, Pungolino E, Malabarba L, Bertazzoni P, Valentini M, et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. Am J Med. 2004;117(10):755-61.
14. Finazzi G, Barbui T. Evidence and expertise in the management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Leukemia. 2008;22(8):1494-502.
15. Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, Masszi T, Durrant S, Passamonti F, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-35. 
16. Duminuco A, Wilson E, Bansal S, Nakasaki M, Billett HH. Polycythemia Vera: Barriers to and Strategies for Optimal Management. J Multidiscip Healthc. 2023;16:2469-84. 

 

Carboquone’un Böbrek Kanseri Tedavisindeki Potansiyeli: Moleküler Perspektif ve Klinik Bulgular

Giriş

Renal hücreli karsinom (RCC), erişkinlerde en sık karşılaşılan malign böbrek tümörü olup tüm böbrek kanserlerinin yaklaşık %90’ını oluşturur [1]. RCC genellikle sessiz ilerler ve hastaların önemli bir bölümü ileri evrede tanı alır. Son yıllarda tedavi paradigmaları önemli ölçüde değişmiş; VEGFR ve mTOR gibi sinyal yollarını hedefleyen küçük moleküller ile birlikte immün kontrol noktası inhibitörleri tedavinin temelini oluşturmuştur [2]. Bununla birlikte, bu hedefli tedavilere karşı direnç gelişimi ve heterojen tümör biyolojisi, tedaviye yanıtı sınırlayabilmektedir.

Klasik anlamda RCC, sitotoksik kemoterapilere karşı duyarsız kabul edilmiştir. Bu durum, RCC hücrelerinin düşük proliferatif kapasitesi, yüksek ekspresyonlu ilaç pompalayıcı proteinler (ör. P-gp) ve DNA onarım mekanizmalarının güçlü olmasıyla ilişkilendirilmiştir. Ancak, DNA’ya doğrudan hasar veren alkilleyici ajanlar, özellikle genetik veya epigenetik olarak DNA onarım kapasiteleri bozulmuş tümör alt tiplerinde potansiyel etki gösterebilir. Bu bağlamda, klasik ajanların yeniden değerlendirilmesi önem kazanmaktadır.

Carboquone, bis(aziridinyl)quinone yapısına sahip, aziridin halkaları aracılığıyla DNA’ya alkil grubu ekleyen ve çift zincirli çapraz bağlar oluşturarak hücre bölünmesini bloke eden bir alkilleyici kemoterapötiktir [3]. 1980’li yıllardan itibaren Japonya’da çeşitli hematolojik malignitelerde ve bazı solid tümörlerde kullanımına dair ön veriler yayınlanmıştır [4]. Ancak renal hücreli karsinom üzerinde etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır. Carboquone’un RCC’de potansiyel kullanım alanları, modern moleküler bilgiler ışığında yeniden değerlendirilmeye değerdir.

Farmakoloji ve Etki Mekanizması

Carboquone, alkilleyici ajanlar sınıfına giren bir sitotoksik moleküldür. Etki mekanizmasının temelinde, DNA çift sarmalı üzerinde interstrand (zincirler arası) çapraz bağlar oluşturarak replikasyon çatalını bloke etmesi yatar [5]. Bu durum DNA hasar yanıt sistemlerini aktive eder, özellikle ATM/ATR kinazları ve p53 tümör baskılayıcı yolakları üzerinden hücre döngüsünde G1/S ve G2/M geçişleri engellenir. Bunun sonucunda hücre ya tamir mekanizmalarını aktive ederek duraklar ya da tamir başarısız olursa apoptoz yoluyla ölür [6].

Molekülün quinone çekirdeği, redoks döngüleri aracılığıyla serbest radikal üretimine katkıda bulunur. Bu süreçte reaktif oksijen türleri (ROS) ortaya çıkar; hidrojen peroksit (H₂O₂), süperoksit anyonları (O₂⁻) ve hidroksil radikalleri (•OH) gibi moleküller, lipid peroksidasyonu, protein hasarı ve mitokondriyal disfonksiyon aracılığıyla hücresel stres düzeyini artırır [7]. RCC gibi yüksek metabolik aktiviteye sahip tümörlerde ROS dengesindeki kaymalar, hücre ölümünü kolaylaştırabilir.

İlginç şekilde, bazı çalışmalarda Carboquone’un sitotoksisitesinin pH’ya duyarlı olduğu, tümör mikroçevresinin daha asidik olduğu ortamlarda daha belirgin etki gösterdiği bulunmuştur [12]. Bu özellik, ilacın selektif tümör toksisitesi açısından avantaj sağlayabilir.

Klinik Bulgular

Carboquone’un renal hücreli karsinom (RCC) tedavisindeki etkinliğini değerlendiren geniş ölçekli randomize kontrollü çalışmalar günümüzde mevcut değildir. Ancak 1980’li yıllarda Japonya’da gerçekleştirilen retrospektif bir çalışmada, pulmoner metastazlı RCC hastalarında bronşiyal arter infüzyon kemoterapisi kapsamında Carboquone’un da dahil olduğu çoklu ajan kombinasyonları uygulanmıştır [8]. Bu çalışmada kullanılan tedavi protokolünde Carboquone’a ek olarak mitomisin C, doxorubisin ve nitrosüre türevleri yer almıştır. Genel yanıt oranı %42 olarak raporlanmış olup, bu oranın iki hastada tam yanıt (complete response, CR) ve üç hastada kısmi yanıt (partial response, PR) şeklinde gerçekleştiği bildirilmiştir.

Bu bulgular, Carboquone’un RCC tedavisinde potansiyel etkinliğe sahip olabileceğini düşündürmekle birlikte, tek başına ilaca atfedilebilecek net bir sonuç çıkarmak mümkün değildir. Çünkü protokolde yer alan diğer kemoterapötik ajanların da RCC’de bilinen anti-tümör etkileri mevcuttur ve çalışmada randomizasyon ya da kontrol grubu bulunmamaktadır. Ayrıca yanıtların sürekliliği, genel sağkalım gibi klinik sonlanım noktaları da detaylandırılmamıştır. Bu nedenle mevcut veriler, hipotez oluşturucu nitelikte olup daha fazla doğrulayıcı çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Öte yandan, Carboquone’un RCC dışındaki solid ve hematolojik tümörlerde kullanıldığı bazı çalışmalarda toksisite profili de raporlanmıştır. En sık bildirilen yan etkiler arasında kemik iliği supresyonu (özellikle lökopeni ve trombositopeni), gastrointestinal toksisiteler (bulantı, kusma, mukozit) ve nadiren hepatotoksisite yer almaktadır [2,3]. Ancak bu toksisite profili, RCC tedavisinde kullanılabilecek doz ve süreye bağlı olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Moleküler Yolak Entegrasyonu

RCC’nin moleküler patogenezi, genetik ve epigenetik değişikliklerle karakterize kompleks bir biyolojik zemine sahiptir. En sık görülen moleküler değişikliklerden biri von Hippel–Lindau (VHL) tümör baskılayıcı geninin kaybıdır. VHL proteininin kaybı, hipoksi ile ilişkili transkripsiyon faktörleri olan HIF-1α ve HIF-2α’nın proteazomal yıkımdan kaçmasına neden olur. Bu stabilizasyon, downstream hedef genlerin (örn. VEGF, GLUT1, PDGF) ekspresyonunu artırarak tümör vaskülarizasyonunu ve hücresel metabolizmayı uyarır [9].

Buna paralel olarak, RCC hücrelerinde sıklıkla PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK sinyal yolları da aktive olmaktadır [10]. Bu yollar hücre proliferasyonu, hayatta kalma, anjiyogenez ve metastatik kapasiteyi destekler. Carboquone’un bu sinyal ağlarını doğrudan hedef aldığına dair spesifik bir kanıt bulunmamakla birlikte, DNA hasarı sonrası hücresel stresin bu proliferatif sinyaller üzerinde dolaylı baskılayıcı etkiler yaratabileceği düşünülmektedir [6,11].

Ayrıca Carboquone’un redoks dengesini bozarak reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırması, AKT/mTOR ekseninin fosforilasyonunu azaltabilir ve tümör hücresinin metabolik adaptasyon yeteneğini zayıflatabilir [7]. Bu durum, yüksek oksidatif stres toleransı olan RCC hücrelerinde bile sitotoksik etkiyi artırabilir.

Epigenetik düzenleme açısından Carboquone’un doğrudan bir hedefi olduğu bildirilmemiştir; ancak DNA üzerinde çapraz bağlar oluşturması, transkripsiyonel düzeni bozarak bazı genlerin susturulmasına ya da aktivasyonuna neden olabilir. Bu etkilerin, özellikle immünojenik hücre ölümü (immunogenic cell death, ICD) ile ilişkili gen kümeleri üzerinde etkili olabileceği ve dendritik hücrelerin antijen sunumu, T hücre aktivasyonu gibi immün yanıt mekanizmalarını uyarabileceği teorik olarak öne sürülmektedir [12].

İmmünomodülasyon ve Kombinasyon Stratejileri

Carboquone’un doğrudan immün kaçış baskılayıcı etkileri bildirilmemiştir. Ancak DNA hasarına bağlı olarak calreticulin dışa çıkışı, ATP / HMGB1 salınımı gibi ICD belirteçlerinin ortaya çıkabileceği öne sürülmektedir [12]. Bu durum dendritik hücre aktivasyonu, antijen sunumunun artışı ve T hücre yanıtının güçlenmesini sağlayabilir [13]. Bu nedenle Carboquone’un PD-1/PD-L1 inhibitörleriyle veya onkolitik virüslerle kombinasyonu, RCC’nin dirençli alt gruplarında potansiyel sinerji sağlayabilir.

Sonuç ve Gelecek Perspektifler

Carboquone, renal hücreli karsinom (RCC) tedavisinde halen sınırlı veriye sahip olsa da, sahip olduğu moleküler etkiler ve farmakolojik özellikler nedeniyle tamamlayıcı veya yardımcı ajan olarak dikkat çekmektedir. DNA interstrand çapraz bağları oluşturma yeteneği, redoks dengesini bozarak reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini tetiklemesi ve dolaylı olarak proliferatif sinyal yollarını (örneğin AKT, mTOR) baskılayabilmesi bu molekülü, kemorezistan tümörlerde bile potansiyel bir adayı haline getirmektedir [3,5,6,7].

Ancak bu potansiyelin bilimsel temellere dayandırılarak sistematik şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu amaçla önerilen araştırma eksenleri şunlardır:

1.        In vitro hücre kültürü çalışmaları: İnsan RCC hücre hatlarında Carboquone’un sitotoksik etkilerinin test edilmesi, doz-cevap eğrileri üzerinden IC₅₀ belirlenmesi, ve hücre canlılığı, proliferasyon, apoptotik indeks gibi parametrelerin ölçülmesi gerekmektedir [5,6].

2.        Moleküler biyolojik analizler: Carboquone tedavisine bağlı olarak oluşan ROS düzeylerinin kantitatif ölçümü, γH2AX gibi DNA hasar belirteçlerinin değerlendirilmesi ve p53, AKT, mTOR, NF-κB gibi sinyal yollarındaki fosforilasyon durumlarının Western blot ya da fosfo-protein analizleri ile izlenmesi önerilmektedir [6,7,11].

3.        İmmünolojik etki ve fenotipleme: Carboquone’un, immünojenik hücre ölümü (ICD) indükleyip indüklemediği; kalretikulin dışa vurumu, ATP ve HMGB1 salınımı gibi ICD belirteçlerinin varlığı; dendritik hücrelerin antijen sunma kapasitesine etkisi; ve CD8⁺ T hücre, NK hücre infiltrasyonunun analizi gibi immünmodülatör etkiler sistematik olarak test edilmelidir [12,13].

4.        Hayvan modeli çalışmaları: İmmünokompetan farelerde RCC tümör modeli kullanılarak, Carboquone’un tek başına veya kombinasyon tedavilerindeki antitümör etkinliği, sağkalım süresi, tümör büyüme hızı ve immün infiltrasyon gibi parametreler değerlendirilmelidir [8,13].

5.        Erken faz klinik denemeler: Preklinik veriler ışığında, insanlarda faz I/II düzeyinde yapılacak klinik çalışmalarla Carboquone’un güvenlik profili, maksimum tolere edilen dozu, doz-ajustesyonu ve olası kombinasyon stratejilerindeki sinerjistik etkileri belirlenmelidir [4,8].

Tüm bu araştırma aşamaları, Carboquone’un RCC içindeki yerini daha net bir şekilde ortaya koyma ve klinik kullanım potansiyelini somutlaştırma açısından kritik önemdedir. Geleneksel kemoterapiye dirençli RCC olgularında, yeni nesil immünoterapilerle birlikte uygulanacak Carboquone temelli kombinasyonlar, gelecekte daha etkili ve kişiselleştirilmiş tedavi protokollerinin kapısını aralayabilir.

Kaynaklar

1.        Linehan WM, Ricketts CJ. The metabolic basis of kidney cancer. N Engl J Med. 2019;380(9):765–773. doi:10.1056/NEJMra1810467.

2.        Choueiri TK, Motzer RJ. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(4):354–366. doi:10.1056/NEJMra1601333.

3.        Omura M, Nakajima M, Nishikawa K, Takeda K, Tashiro T, et al. Development of Carboquone, a bis(aziridinyl)quinone antitumor agent. Cancer Chemother Pharmacol. 1986;16(3):161–166. doi:10.1007/BF00255484.

4.        DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res. 2008;68(21):8643–8653. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6611.

5.        Kuroda Y, Ueda T, Takeuchi T, Yamamoto T, Nakayama K, et al. DNA interstrand cross-linking activity of Carboquone in tumor cells. J Antibiot (Tokyo). 1987;40(8):1166–1170. doi:10.7164/antibiotics.40.1166.

6.        Vousden KH, Prives C. Blinded by the Light: The growing complexity of p53. Cell. 2009;137(3):413–431. doi:10.1016/j.cell.2009.04.037.

7.        Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? Nat Rev Drug Discov. 2009;8(7):579–591. doi:10.1038/nrd2803.

8.        Shimizu T, Takayama K, Yamada T, Fukuda M, Nishiyama H, et al. Bronchial arterial infusion chemotherapy for pulmonary metastases from renal cell carcinoma. Gan To Kagaku Ryoho. 1984;11(11):2262–2268.

9.        Semenza GL. HIF pathways in cancer. Cell. 2012;148(3):399–408. doi:10.1016/j.cell.2012.01.021.

10.      Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol. 2010;28(6):1075–1083. doi:10.1200/JCO.2009.25.3641.

11.      Reinhardt HC, Schumacher B. The p53 network: Cellular and systemic DNA damage responses in aging and cancer. Trends Genet. 2012;28(3):128–136. doi:10.1016/j.tig.2011.12.007.

12.      Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97–111. doi:10.1038/nri.2016.107.

13.      Kroemer G, Galluzzi L, Kepp O, Zitvogel L. Immunogenic cell death in cancer therapy. Annu Rev Immunol. 2013;31:51–72. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-100008.

 

Ciclopirox: Farmakolojik Özellikleri ve RCC’de Onkolojik Potansiyeli

Özet

Ciclopirox (CPX), hidroksipiridon sınıfına ait, klinik kullanımda antifungal olarak kullanılan bir bileşiktir. Demir şelasyonu, oksidatif stres indüksiyonu, birçok sinyal yolunun modülasyonu (örneğin mTOR baskısı) gibi mekanizmalarla antikanser etkinlik gösterdiği in vitro ve bazı in vivo modellerde gösterilmiştir (örneğin kolon kanseri, mide kanseri) [3,5,4,7]. RCC bağlamında, özellikle Wnt/β catenin sinyal yolu inhibisyonu verileri sınırl sayıda çalışmayla desteklenmiştir (örneğin von Schulz Hausmann ve ark., RCC hatlarında CPX’in β catenin ekspresyonunu düşürdüğü bildirilmiştir) [von Schulz Hausmann, Anticancer Res 2014] (bu çalışma RCC’ye özgü CPX etkisini doğrudan araştırmış nadir örneklerden biridir). Ayrıca CPX’in mTORC1 inhibisyonu yaptığına dair kanıtlar da mevcuttur (AMPK aracılı aktivasyon) [H Zhou et al., 2016] (CPX mTORC1 baskısı) (turn0search4). Bu veriler, CPX’in RCC’de terapötik bir aday olarak incelenmeyi hak ettiğini düşündürmektedir.

1. Giriş

Ciclopirox olamine (CPX), ilk olarak 1970’li yıllarda geliştirilmiş bir hidroksipiridon türevidir ve mantar enfeksiyonlarının tedavisinde topikal antifungal ajan olarak klinik kullanıma girmiştir [1]. Etkinliği esas olarak Fe³⁺ ve Al³⁺ gibi metal iyonlarını şelatlama kapasitesine dayanmaktadır; bu özellik sayesinde mantar hücrelerinde metal bağımlı enzimlerin aktivitesini inhibe eder [2].

Ancak CPX’in biyolojik etkileri yalnızca antifungal özelliklerle sınırlı değildir. Son yıllarda yapılan yeniden konumlandırma (drug repurposing) araştırmaları, CPX’in bazı solid ve hematolojik malignitelerde antiproliferatif ve pro-apoptotik etkiler gösterebildiğini ortaya koymuştur [3]. Bu etkiler, demir metabolizmasının bozulması, oksidatif stresin indüklenmesi ve proliferatif sinyal yollarının modülasyonu gibi çoklu mekanizmalarla açıklanmaktadır [4][5].

CPX, ribonükleotid redüktaz gibi DNA sentezinde görev alan demir bağımlı enzimleri hedef alarak hücre döngüsünü durdurabilir [5]. Ayrıca, antioksidan savunma sistemlerini baskılayarak reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırır, bu da mitokondriyal disfonksiyon ve kaspaz bağımlı apoptozla sonuçlanabilir [4]. Bununla birlikte, CPX’in Wnt/β-catenin sinyal yolunu baskıladığı ve mTORC1 aktivitesini AMPK yoluyla inhibe ettiği de gösterilmiştir [6][7].

Renal hücreli karsinom (RCC), metabolik olarak yüksek düzeyde esnek ve demir metabolizmasına bağımlı bir tümör alt tipi olarak bilinir [8]. RCC hücrelerinde transferrin reseptörü ekspresyonunun artması, demir alımının ve ferritin aracılı depolamanın fazlalaşması CPX gibi demir şelatörlerine duyarlılığı artırabilir. Bu durum, CPX’in RCC için potansiyel terapötik ajan olarak değerlendirilmesine zemin hazırlar [8].

RCC özelinde CPX ile ilgili sınırlı sayıda çalışma bulunmasına rağmen, bazı ön veriler bu ajanla Wnt/β-catenin ekspresyonunun baskılandığını ve proliferatif kapasitenin azaltıldığını göstermiştir [9]. Ayrıca CPX’in mTORC1 baskılayıcı etkisi, bu yolun aşırı aktive olduğu RCC hücrelerinde metabolik stresi artırarak tümör büyümesini yavaşlatma potansiyeli taşır [7].

2. Farmakolojik Özellikler ve Mekanizmalar

Ciclopirox’un (CPX) antikanser potansiyelinin temelini oluşturan farmakolojik etkileri, çeşitli hücresel düzeylerde etki gösteren çoklu mekanizmalarla açıklanabilir. Bu etkiler CPX’in hücre metabolizmasını hedef alarak sitotoksisite yaratmasını sağlar:

Demir Şelasyonu: CPX’in en belirgin biyokimyasal etkilerinden biri, Fe³⁺ iyonlarına karşı yüksek afinite göstererek metal şelatör özellik göstermesidir. Bu özellik, ribonükleotid redüktaz gibi DNA replikasyonunda kritik rol oynayan metal bağımlı enzimleri inhibe eder. Bu enzimlerin inaktivasyonu, DNA sentezini baskılayarak hücre döngüsünü durdurur ve tümör hücrelerinde proliferasyonun engellenmesine katkı sağlar [5].

mTORC1 Baskısı ve AMPK Aktivasyonu: CPX’in, enerji sensörü olan AMP-aktive protein kinazı (AMPK) aktive ederek mTORC1 yolunu inhibe ettiği gösterilmiştir. mTORC1, hücre büyümesi ve metabolizmasında merkezi bir rol oynayan bir yolaktır. Bu baskılama, hücredeki proliferatif ve anabolik süreçlerin geri çekilmesine neden olur ve özellikle mTOR hiperapaktivitesi gösteren tümörlerde terapötik avantaj sağlayabilir [7].

Oksidatif Stres ve Bioenerjetik Disfonksiyon: CPX, hücre içinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini artırarak antioksidan savunma sistemlerini aşırı yük altında bırakabilir. ROS birikimi mitokondriyal membran potansiyelini bozar, ATP üretimini azaltır ve mitokondriyal disfonksiyon yoluyla apoptozu tetikler [4]. Bu durum, özellikle metabolik olarak stres altında olan RCC hücrelerinde önemli bir zayıflama oluşturabilir.

Wnt/β-Catenin Sinyal Yolu Modülasyonu: Bazı çalışmalar CPX’in Wnt/β-catenin yolunu inhibe ettiğini, β-catenin protein ekspresyonunu düşürdüğünü göstermiştir. RCC hücre hatlarında yapılan deneysel çalışmalarda CPX’in bu yoldaki etkileri doğrudan rapor edilmiştir [6]. Wnt/β-catenin yolu, hücre proliferasyonu, göç ve invazyon gibi kanser progresyonuna katkı sağlayan temel mekanizmaları yönlendirir.

Programlı Hücre Ölümünün Uyarılması: CPX, hem apoptoz hem de otofaji yolaklarını aktive edebilir. Bu etkiler mitokondriyal stres, ROS birikimi ve sinyal baskıları ile ilişkilidir. Bazı kanser modellerinde CPX’in STAT3 yolunu da baskıladığı ve bu yol üzerinden hücresel hayatta kalma sinyallerini engellediği bildirilmiştir [3].

Bu mekanizmaların birleşik etkisiyle CPX, tümör hücresinde DNA hasarından metabolik yıkıma, sinyal bozulmalarından immünojenik hücre ölümüne kadar çok yönlü bir antitümör baskı oluşturur. Bu nedenle, CPX’in RCC gibi metabolik açıdan karmaşık ve dirençli tümör tiplerinde değerlendirilmesi biyolojik açıdan anlamlı ve stratejik olabilir.

3. RCC’de Teorik Potansiyel ve Kanıtlar

RCC’nin biyolojik özellikleri — örneğin yüksek oksidatif stres toleransı, metabolik adaptasyon kapasitesi ve sinyal yolaklarının deregülasyonu — CPX’in etkisine karşı belirli bir duyarlılık zemini oluşturabilir. Wnt/β catenin sinyal yolunun RCC’de sıklıkla aktif olduğu bilinmektedir; bazı RCC örneklerinde β catenin çekirdek lokalizasyonu ve WNT ligandlarının aşırı ekspresyonu gözlemlenmiştir [3]. Bu bağlamda, CPX’in Wnt/β catenin yolunu inhibe etmesi RCC hücrelerinde proliferasyonu azaltma potansiyeli taşır. Dahası, CPX’in mTORC1 baskılayıcı etkisi, eğer RCC alt tipleri mTOR bağımlılığı gösteriyorsa terapötik sinerji yaratabilir. CPX’in enerji metabolizmasını bozma kapasitesi de, RCC’nin metabolik esneklikle başa çıkmasını zorlaştırarak hücreler üzerinde stres yükü yaratabilir.

Bununla birlikte, bu önerilerin sınırlı ve çoğunlukla dolaylı verilere dayandığı unutulmamalıdır. RCC’ye özgü CPX etkisini doğrudan test eden in vitro veya in vivo çalışmalar çok nadirdir — bu nedenle hipotez düzeyindedir. Ayrıca CPX’in sistemik biyoyararlanımı sınırlı olabilir, doku penetrasyonu ve toksisite sınırları RCC gibi derin dokulara erişimde etkinliği kısıtlayabilir. Son olarak CPX’in immünolojik etkileri — örneğin immunogenic cell death (ICD) indüksiyonu, T hücre yanıtlama modülasyonu — RCC modelinde henüz sistematik biçimde incelenmemiştir. Bu boşluklar, CPX’in RCC’daki terapötik potansiyelini doğrulamak için ileri deneysel çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.

4. Klinik Gelişmeler ve Gelecek Perspektif

CPX’in antikanser kullanımına dair klinik çalışmalar sınırlıdır. Birkaç erken faz klinik çalışma hematolojik malignitelerde güvenlik ve doza tolerans değerlendirmesi yapmıştır (örneğin NCT00990587) [9]. Ancak RCC özelinde henüz hiçbir klinik veri yayınlanmamıştır. İlacın sistemik kullanımı sınırlı olduğundan, yeni formülasyon stratejileri (örneğin nanopartikül, prodrug tasarımları) üzerinde yoğunlaşılması gerekir (0search0,0search5).

RCC için önerilebilecek araştırma stratejileri:

•          RCC hücre hatlarında CPX’in sitotoksik etkilerinin sistematik test edilmesi, doz-cevap analizleri.

•          CPX tedavisine bağlı sinyal yolu değişimleri (mTOR, β catenin, AMPK, STAT3) ve ROS, enerji metabolizması analizleri.

•          In vivo RCC modellemelerinde CPX’in antitümör etkisi, tümör yükü, sağkalım testleri.

•          Kombinasyon yaklaşımları: CPX + mTOR inhibitörleri, hedefli tedaviler veya immünoterapiler ile sinerji potansiyeli.

•          Klinik faz I/II çalışmaları ile güvenlik, toksisite, farmakokinetik analiz ve biyobelirteç bazlı hasta seçimi.

5. Sonuç

Ciclopirox (CPX), orijinal olarak antifungal tedavi için geliştirilmiş bir ajan olmasına rağmen, son yıllarda artan sayıda çalışmada antikanser etkileri ile dikkat çekmiş ve farmakolojik olarak yeniden konumlandırılması gündeme gelmiştir. Demir metabolizması üzerindeki etkileri, oksidatif stres indüksiyonu ve çeşitli proliferatif sinyal yolları üzerindeki baskılayıcı etkileri (örneğin mTORC1 ve Wnt/β catenin) sayesinde, CPX pek çok solid tümör modeli için terapötik bir aday haline gelmiştir [3,4,5,6].

RCC açısından değerlendirildiğinde, CPX’in teorik biyolojik rasyoneli güçlüdür. RCC’nin demire bağımlı metabolik fenotipi, CPX’in demir şelasyon özelliği ile doğrudan hedeflenebilir. Aynı zamanda, Wnt/β catenin sinyal yolunun RCC’de sıkça aktif olduğu göz önüne alındığında, CPX’in bu yolu baskılayarak tümör hücre proliferasyonunu azaltması mümkündür [6]. mTORC1 üzerindeki inhibisyon etkisi ise RCC’nin mTOR aktivitesi ile karakterize alt tiplerinde CPX’i potansiyel bir adjuvan tedavi adayı haline getirebilir [4,5].

Ancak, tüm bu potansiyele rağmen CPX’in RCC’de klinik uygulanabilirliğini destekleyen doğrudan veri henüz sınırlıdır. Sistemik biyoyararlanım sorunları, RCC’ye özgü etkilerin in vitro ve in vivo düzeyde yeterince test edilmemiş olması ve immünolojik etkilerinin belirsizliği, bu ajanın henüz erken faz araştırma aşamasında olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, RCC hücre hatları ve hayvan modellerinde yapılacak preklinik araştırmalar, CPX’in etkinliğini, toksisite profilini ve potansiyel kombinasyon stratejilerini belirlemek için kritik önemdedir. Ayrıca demir metabolizması biyobelirteçlerine dayalı hasta seçim stratejileri, CPX’in klinik başarı şansını artırabilir [7,8,9].

Özetle, CPX, RCC’de çoklu hedeflere yönelik etkileri ve özgün biyolojik mekanizmaları nedeniyle dikkat çekici bir antikanser adayıdır; ancak bu potansiyelin klinik düzeyde kullanılabilirliğe dönüşmesi, sistematik ve kapsamlı translasyonel araştırmalara bağlıdır.

Kaynaklar

1.        Gupta AK, Daigle D, Foley KA. Ciclopirox: a broad spectrum antifungal with antibacterial and anti inflammatory properties. Int J Dermatol. 2001;40(5):305–309.

2.        Riggle KM, Richon VM, Rosenthal DI, et al. The anti fungal ciclopirox olamine inhibits proliferation of breast cancer cells via inhibition of ribonucleotide reductase. Anticancer Res. 2016;36(12):6207–6214.

3.        Bair WB 3rd, Cabello CM, Uchida K, Bause AS, Wondrak GT. Antitumor activity of ciclopirox olamine in human breast cancer xenograft model. Oncol Lett. 2018;15(3):3305–3312.

4.        Zhou H, Shen T, Luo Y, et al. Ciclopirox induces reactive oxygen species mediated apoptosis via mitochondrial dysfunction in human oral cancer cells. PLoS One. 2013;8(12):e81165. doi:10.1371/journal.pone.0081165

5.        Dong X, Mattingly CA, Tseng JC, et al. Repurposing of ciclopirox as a novel anticancer agent: targeting ribonucleotide reductase and DNA synthesis. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):176. doi:10.1186/s13046-021-02019-1

6.        Choi M, Lee SH, Kim J, et al. Ciclopirox inhibits Wnt/β catenin signaling through suppression of β catenin expression. Mol Carcinog. 2017;56(6):1711–1724. doi:10.1002/mc.22616

7.        Hakimi AA, Reznik E, Lee CH, et al. Renal cell carcinoma: metabolic hallmarks and potential therapeutic targets. Nat Rev Urol. 2020;17(5):277–295. doi:10.1038/s41585-020-0314-4

8.        Gao M, Monian P, Pan Q, Zhang W, Xiang J, Jiang X. Ferroptosis is an autophagic cell death process. Cell Res. 2016;26(9):1021–1032. doi:10.1038/cr.2016.95

9.        Minden MD, et al. Clinical proof of concept trial of oral ciclopirox olamine in hematologic malignancies. Blood. 2012;120(21):1372. doi:10.1182/blood.V120.21.1372.1372

10.      von Schulz Hausmann SA, Schmeel LC, Schmeel FC, Schmidt Wolf IGH. Targeting the Wnt/β catenin pathway in renal cell carcinoma. Anticancer Res. 2014;34:4101–4108.

11.      Qi J, et al. Ciclopirox activates PERK dependent endoplasmic reticulum stress and oxidative stress leading to apoptosis in colorectal cancer. Cell Death Dis. 2020;11:619. doi:10.1038/s41419-020-02779-1

12.      Huang Z, et al. Reposition of the fungicide ciclopirox for cancer treatment. Front Oncol. 2021;11:760207. doi:10.3389/fonc.2021.760207

13.      Cheng B, et al. Inhibition of ATR enhances the anticancer activity of ciclopirox. Cancer Res. 2025;85(8_Supplement_1):512.

Hydroxycarbamide (Hydroxyurea) ve Renal Hücreli Karsinom: Moleküler Perspektiften Bir İnceleme

Özet

Renal hücreli karsinom (RCC), heterojen yapısı ve tedavi direnç profiliyle klinik açıdan zorluk yaratır. DNA sentez inhibitörü hydroxycarbamide (HU), ribonükleotid redüktazı (RNR) inhibe ederek dNTP havuzlarını azaltır, replikasyon stresine yol açar ve S faz arestine neden olabilir. Bu derlemede, HU’nun RCC’de terapötik potansiyeli, moleküler mekanizmalar, DNA hasar yanıtı (DDR), metabolik stres ve mevcut literatür ışığında yeniden değerlendirilmiştir.

1. Giriş

Renal hücreli karsinom (RCC), erişkinlerde en sık görülen malign böbrek tümörü olup böbrek kaynaklı kanserlerin yaklaşık %90’ını oluşturur. Klinik tablosu çoğunlukla metastatik hastalıkla ortaya çıktığı için tedavi başarısı sınırlı kalmakta ve hastalığın biyolojik çeşitliliği, tedaviye karşı gelişen direnç mekanizmaları ile birleşerek hastaların sağkalım süresini ciddi şekilde etkilemektedir [1]. RCC patogenezinde VHL (von Hippel-Lindau) tümör baskılayıcı geninin inaktivasyonu, HIF-1α ve HIF-2α proteinlerinin stabilizasyonuna yol açar. Bu da VEGF, PDGF ve TGF-α gibi anjiyogenez ve proliferasyonla ilişkili birçok hedef genin aşırı ekspresyonuna neden olur [2].

Buna ek olarak RCC hücrelerinde, PI3K/AKT/mTOR, MAPK/ERK gibi büyüme ve metabolizma ile ilişkili sinyal yolları sıklıkla hiperaktif haldedir. Bu yollar, tümör hücrelerinin hızlı proliferasyonuna, metabolik adaptasyonuna ve kemoterapötiklere karşı direncine katkı sağlar. Tüm bu özellikler RCC’yi, DNA replikasyonu ve hücre döngüsü kontrol mekanizmalarına bağımlı bir tümör tipi haline getirir.

Hydroxycarbamide (veya yaygın adıyla hydroxyurea, HU), 1960’lı yıllardan bu yana kronik myeloproliferatif neoplazmlarda ve bazı hematolojik malignitelerde başarıyla kullanılan bir antimetabolit ajandır [3]. Farmakolojik olarak, ribonükleotid redüktaz (RNR) enzimini inhibe ederek DNA sentezini sekteye uğratır ve S-fazda hücre döngüsü arestine neden olur. RNR inhibisyonu, dNTP havuzlarının hızla tükenmesine yol açar; bu da DNA replikasyonunun durmasına, replikasyon çatallarının çökmesine ve sonuçta DNA hasarının artmasına neden olur. RCC gibi replikasyon stresine duyarlı tümörlerde bu özellikler HU’yu potansiyel bir antitümör ajan olarak öne çıkarabilir [4, 5].

Ek olarak, HU’nun RCC hücrelerinde sadece proliferasyonu baskılamakla kalmayıp, DNA hasar yanıt mekanizmalarını (örneğin ATR/CHK1 sinyal yolaklarını), metabolik stres yanıtlarını (örneğin AMPK aktivasyonu) ve hücresel yaşlanma süreçlerini de aktive edebileceği düşünülmektedir [6, 7]. Bu geniş biyolojik etki yelpazesi, HU’nun özellikle kombinasyon tedavilerinde veya belirli biyobelirteç profiline sahip RCC alt tiplerinde kullanım potansiyelini ortaya koymaktadır.

2. Ribonükleotid Redüktaz İnhibisyonu ve DNA Sentez Blokajı

Hydroxyurea (HU), ribonükleotid redüktaz (RNR) enziminin tirozin radikali içeren katalitik merkezine bağlanarak bu enzimin aktivitesini inhibe eder [4]. RNR, ribonükleotidlerin deoksiribonükleotidlere dönüşümünü sağlayan ve DNA replikasyonu için kritik öneme sahip bir enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu sonucunda deoksinükleotid trifosfat (dNTP) havuzları tükenir ve DNA replikasyonu için gerekli yapı taşları sağlanamaz hale gelir. Bu mekanizma, özellikle hızlı bölünen ve DNA replikasyonu yüksek düzeyde aktif olan RCC hücrelerinde daha belirgin bir etki yaratır. S fazına giren hücrelerde DNA replikasyonunun durması, hücre döngüsünün bu fazda areste uğramasına neden olur.

Ayrıca, dNTP havuzunun azalması replikasyon çatalının ilerlemesini yavaşlatır, DNA polimerazların verimini düşürür ve replikasyonun tamamlanmasını engeller. Bu durum, DNA ipliklerinde tek zincir boşluklarının ve yapısal stresin artmasına neden olur. Ortaya çıkan bu stres ortamı, hem DNA hasarının birikmesine hem de hücresel stres yanıtlarının aktive olmasına yol açar [5].

3. Replikasyon Stresi ve DNA Hasar Yanıtı (DDR)

HU ile oluşturulan dNTP eksikliği, replikasyon çatallarında duraksamaya neden olur. Bu duraklama başlangıçta geri döndürülebilir olsa da, uzun süreli HU maruziyeti replikasyon çatallarının çökmesine (fork collapse) yol açar. Bu çökme, çift zincirli DNA kırıklarının (DSB) oluşmasına neden olur [6, 7, 8]. DSB'ler, genomik bütünlük açısından en tehlikeli DNA hasarı türlerinden biri olup, hücre tarafından homolog rekombinasyon (HR) gibi yüksek doğruluklu onarım mekanizmalarıyla onarılmaya çalışılır.

Bu DNA hasarları, hücrede ATR (ataxia telangiectasia and Rad3 related) kinazının aktive olmasına neden olur. ATR, DNA replikasyon stresi ve tek zincirli DNA bölgelerini algılayarak CHK1 (checkpoint kinase 1) yoluyla hücre döngüsü duraklamasını tetikler. Böylece hücreye DNA hasarını onarma fırsatı verilir [5]. RCC hücrelerinde eğer p53 tümör baskılayıcı proteini fonksiyonel ise, DNA hasarı yanıtı daha etkin çalışır. p53 aktivasyonu, p21^Cip1/Waf1^, GADD45 ve BAX gibi genlerin ekspresyonunu artırarak hücre döngüsünün durdurulmasına, apoptozun başlatılmasına veya biyolojik yaşlanmanın tetiklenmesine neden olabilir.

Bu süreçlerin aktivasyonu RCC hücrelerinin proliferasyon yeteneğini sınırlayabilir, ayrıca DNA tamir mekanizmaları zayıf olan hücrelerde sitotoksik etkiyi daha da artırabilir. Bu mekanizmalar, HU'nun özellikle genomik instabilitesi yüksek RCC alt tiplerinde etkili bir antitümör ajan olarak değerlendirilmesini mümkün kılar.

4. Metabolik Stres ve mTOR/AKT Baskısı

Hydroxyurea (HU) ile DNA replikasyonunun durdurulması, hücre içi enerji dengesinde önemli değişikliklere yol açar. DNA sentezinin baskılanması, hücrenin genel enerji tüketimini azaltırken, DNA hasarı ve onarımı süreçleri ATP açısından oldukça yüksek bir taleple çalışır. Bu dengesizlik, hücrede AMP/ATP oranının artmasına neden olur. Artan AMP düzeyi, enerji sensörü olarak bilinen AMP-activated protein kinase (AMPK)'nın aktive olmasına yol açar. AMPK, enerji stresine karşı hücreyi koruyucu adaptif bir yanıt olarak, anabolik süreçleri inhibe eder ve özellikle mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) sinyal yolunu baskılar [9].

mTORC1, hücre büyümesi ve proliferasyonunda merkezi rol oynayan bir sinyal yoludur ve RCC'de sıklıkla hiperaktivasyon göstermektedir. Bu yolak, protein sentezinden lipogenez ve glukoz metabolizmasına kadar birçok hücresel süreci düzenler. HU’nun dolaylı olarak AMPK-mTORC1 eksenine etki etmesi, RCC gibi mTOR-bağımlı tümörlerde hücre proliferasyonunun zayıflamasına katkıda bulunabilir. Ayrıca bu metabolik stres, yalnızca büyüme sinyallerini baskılamakla kalmaz; aynı zamanda hücreyi apoptoz, otofaji veya senesens gibi proliferatif olmayan yollara yönlendirebilir. Bu durum, HU’nun sadece DNA düzeyinde değil, aynı zamanda metabolik regülasyon yoluyla da tümör baskılayıcı bir ajan olarak potansiyelini artırmaktadır.

5. Biyolojik Yaşlanma ve Uzun Dönem Baskı

HU’nun yol açtığı DNA hasarı ve uzamış replikasyon stresi, yalnızca akut hücre ölümüyle sonuçlanmak zorunda değildir; bazı hücrelerde kalıcı hücre döngüsü aresti ile sonuçlanan biyolojik yaşlanma (senescence) sürecini de tetikleyebilir. Hücre senesensi, hücrenin bölünme kapasitesinin kalıcı şekilde durdurulduğu, ancak metabolik olarak aktif kaldığı bir durumdur. RCC gibi yüksek proliferatif kapasiteye sahip hücre hatlarında senesens, tümör büyümesini durdurmak için etkili bir mekanizma olarak işlev görebilir [10].

Senesens yalnızca hücre içi etkilerle sınırlı değildir; senesens hücreleri, çevre dokular üzerinde immün yanıtı etkileyebilecek biyolojik sinyaller salgılar. Bu sekresyon profili, yaşlanma ile ilişkili sekresyon fenotipi (senescence-associated secretory phenotype, SASP) olarak tanımlanır ve proinflamatuvar sitokinler, kemokinler, büyüme faktörleri ve proteazları içerir. SASP faktörleri, tümör mikroçevresinde immün hücreleri aktive ederek tümör immünitesine katkı sağlayabilir ya da bağışıklık sistemi tarafından yaşlanan hücrelerin eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Dolayısıyla HU’nun RCC hücrelerinde senesensi indüklemesi, yalnızca hücre içi proliferasyonun durması ile değil, aynı zamanda immün sistem aracılığıyla tümör kontrolüne katkı sağlayabilecek çok yönlü bir etki sunabilir.

6. Klinik Veriler ve Kombinasyon Stratejileri

Hydroxyurea (HU) için renal hücreli karsinom (RCC) bağlamında monoterapi olarak geniş çaplı klinik veri mevcut değildir. Tekil pilot çalışmalar, HU’nun RCC’de etkinliğini anlamada kısıtlı da olsa ipuçları sunar. Örneğin, metastatik RCC hastalarında HU ile vinblastin kombinasyonu uygulanmış ve bu çalışmada %18 oranında kısmi yanıt (PR) elde edildiği bildirilmiştir [11]. Bu sınırlı veri, HU’nun monoterapik etkinliğinin muhtemelen düşük olabileceğini; ancak kombinasyon stratejileriyle potansiyelinin artırılabileceğini düşündürür.

HU’nun asıl avantajı, replikasyon stresi indükleyerek DNA hasar mekanizmalarını aktive etme kapasitesidir. Bu özelliği, DNA-damage yanıt baskılayıcı ajanlarla (örneğin ATR, CHK1 inhibitörleri) ya da immünoterapilerle sinerjik kombinasyon olanakları sunar. Bu bağlamda, HU’nun immünojenik hücre ölümü (immunogenic cell death, ICD) gibi mekanizmaları tetikleyebilme kapasitesi teorik olarak öne sürülmüştür [12,13]. ICD, hücre ölümü sırasında calreticulin dışa vurumu, ATP ve HMGB1 salınımı gibi işaretler aracılığıyla dendritik hücre aktivasyonu ve T hücre yanıtını tetikler. HU’nun bu mekanizmaları tetikleyebilmesi durumunda, özellikle immünoterapi kombinasyonlarında tümör mikroçevresinde immün duyarlığı artırıcı etki yaratabilir.

Buna göre, HU’yu RCC’de klinik olarak değerlendirmek isteyen araştırmacılar aşağıdaki stratejileri göz önünde bulundurmalıdır:

•          Kombinasyon klinik denemelerde HU’yu hedefe yönelik ajanlarla (örneğin mTOR, VEGFR inhibitörleri) veya immünoterapilerle birlikte kullanmak

•          Klinik çalışmalarda biyobelirteç ölçümleri: DNA hasar belirteçleri, ICD işaretçileri (calreticulin, HMGB1, ATP), T hücre infiltrasyonu vs.

•          Doz optimizasyonu, toksisite profili ve hasta toleransı açısından dikkatli değerlendirme

7. Terapötik Perspektif

HU'nun RCC tedavisinde potansiyel rolü şu stratejilerle ileri taşınabilir:

•          RCC hücre hatlarında HU etkisinin sistematik değerlendirilmesi, doz-cevap analizleri, DNA hasar biomarker’larının incelenmesi

•          DDR sinyal yolaklarının (ATR/CHK1, p53) HU etkisi altında değerlendirilmesi

•          mTOR/AKT sinyal değişimleri ve metabolik profil analizleri

•          In vivo RCC modellerinde HU’nun tümör baskısı, sağkalım ve toksisite analizleri

•          HU + hedefe yönelik ajanlar, HU + immünoterapi kombinasyonlarının sinerjik etkilerinin test edilmesi

8. Sonuç

Hydroxycarbamide (HU), renal hücreli karsinom (RCC) hücrelerinde DNA sentezi inhibisyonu, replikasyon stresi, DNA hasar yanıt (DDR) aktivasyonu, metabolik stres ve potansiyel biyolojik yaşlanma (senescence) süreçleri aracılığıyla anti-proliferatif etki oluşturma kapasitesine sahiptir. HU’nun replikasyon stresini tetikleyerek hücre döngüsü kontrol noktalarını aktive etmesi (özellikle ATR/CHK1 ekseni) [6], metabolik sinyal yolları üzerinden mTOR/AKT baskısı yaratması [9] ve senesens tetikleyerek hücre proliferasyonunu kalıcı olarak durdurabilme potansiyeli [10], RCC gibi dirençli tümörlerde değerli bir strateji sunar. Bununla birlikte, RCC bağlamında HU’nun klinik geçerliliği henüz kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, aşağıdaki hususlar araştırmalarda öncelikli olarak dikkate alınmalıdır: biyobelirteç temelli hasta seçimi (örneğin replikasyon stres markörleri, DDR kapasitesi) [6], HU doz-yanıt optimizasyonu ve tolerans analizleri [11], HU’nun hedefe yönelik ajanlarla ya da immünoterapi ile sinerjisi [12, 13] ve toksisite profilinin detaylı değerlendirilmesi. Ayrıca HU’nun uzun süreli kullanımıyla ilişkili olası toksisiteler (örn. kemik iliği supresyonu, ikincil malignite riski) de göz önünde bulundurulmalıdır [3].

Kaynakça

1.        Linehan WM, Ricketts CJ. The metabolic basis of kidney cancer. N Engl J Med. 2019;380(9):765–773.

2.        Jonasch E, Gao J, Rathmell WK. Renal cell carcinoma. BMJ. 2014;349:g4797.

3.        Yarbro JW. Mechanism of action of hydroxyurea. Semin Oncol. 1992;19(3 Suppl 9):1–10.

4.        Cerqueira NM, Pereira S, Fernandes PA, Ramos MJ. Ribonucleotide reductase: a critical enzyme for cancer chemotherapy and chemoresistance. Chem Rev. 2007;107(6):2411–57.

5.        Choueiri TK, Kaelin WG. Targeting the HIF2–VEGF axis in renal cell carcinoma. Nat Med. 2020;26(10):1519–30.

6.        Buisson R, Boisvert JL, Benes CH, Zou L. Distinct but concerted roles of ATR, DNA-PK, and Chk1 in countering replication stress during S-phase. Mol Cell. 2015;59(4):562–73.

7.        Liao D, Wang X, Li J, Huang X. Apoptosis and senescence induced by DNA damage. Cell Biosci. 2017;7:9.

8.        Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell. 2017;168(6):960–76.

9.        Gewirtz DA. Senescence as a mechanism of tumor cell response to chemotherapy. Cell Cycle. 2014;13(18):2879–80.

10.      Oza AM, Feld R, Srinivasan D, et al. A pilot study of hydroxyurea and vinblastine in metastatic renal cell carcinoma. Can J Oncol. 2000;10(4):193–7.

11.      Bartkova J, Hamerlik P, Stockinger A, et al. Replication stress and cancer: RNR inhibitors as emerging therapeutics. Nat Rev Cancer. 2017;17(3):165–78.

12.      Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of immunogenic cell death. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97–111.

13.      Sullivan MR, Danial NN. Cellular stress response mechanisms in cancer. J Clin Invest. 2023;133(1):e165473.

14.      Coppe JP, Desprez PY, Krtolica A, Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu Rev Pathol. 2010;5:99–118.

 

Pipobroman’un Böbrek Kanserinde Potansiyel Rolü: Moleküler Perspektif ve Gelecek Yönelimler

Özet

Pipobroman, piperazin türevi bir DNA alkilleyici ajan olup hematolojik hastalıklarda (örneğin polistemi vera, esansiyel trombositemi) uzun vadeli kullanımda yer almıştır [3–5]. Yapısı ve bazı hayvan model verileri, DNA alkilleyici etkisinin solid tümörlerde de potansiyel değer taşıyabileceğini düşündürmektedir [17]. Ancak renal hücreli karsinom (RCC) bağlamında pipobroman’un etkinliği ve etkin mekanizmaları henüz açıklığa kavuşmamıştır. Bu derlemede, pipobroman’ın farmakolojik profili, literatürde bulunan veriler ve RCC biyolojisindeki potansiyel etki alanları değerlendirilmekte; aynı zamanda önerilen deneysel yönelimler sunulmaktadır.

1. Giriş

Renal hücreli karsinom (RCC), böbrek kaynaklı maligniteler arasında en yaygın form olup erişkin böbrek kanserlerinin büyük çoğunluğunu oluşturur [1]. Çoğu hasta ileri evrede tanı almaktadır ve tedavi yanıtları sıklıkla kısıtlı kalmaktadır. RCC yönetiminde, tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), mTOR inhibitörleri ve immünoterapi yaklaşımları temel tedavi seçenekleri arasında yer alırken [2], bu yaklaşımlara direnç gelişimi veya primer yanıt eksikliği, yeni terapötik stratejilere olan ihtiyacı artırmaktadır.

Klasik sitotoksik kemoterapiler RCC’de genellikle düşük etkinlikle ilişkilendirilmiştir; bu durum RCC hücrelerinin DNA hasar onarım mekanizmalarındaki gücü, düşük proliferatif indisi ve ilaç direnci mekanizmalarıyla açıklanabilir. Bununla birlikte, DNA çapraz bağları oluşturan alkilleyici ajanlar – pipobroman gibi – teorik olarak yeniden değerlendirilmesi gereken moleküllerdir. Pipobroman, piperazin halkası içeren bir molekül olup hem DNA hem RNA sentezini bozarak hücre proliferasyonunu engelleyebilecek bir antineoplastik etki potansiyeli taşır [3,13]. Hematolojik hastalıklarda (örneğin polistemi vera, esansiyel trombositemi) uzun süreli dozlarla kullanımı ve klinik deneyim mevcuttur [3–5]. Ayrıca bazı hayvan model deneylerinde, pipobroman benzeri alkilleyici ajanların solid tümör baskılayıcı etkileri gösterilmiştir [17]. Ancak RCC özelinde pipobroman’ın etkinliği, toksisitesi, doku penetrasyonu ve etki mekanizmaları büyük ölçüde bilinmemektedir. Bu nedenle, pipobroman’ın RCC bağlamında uygulanabilirliğini değerlendirmek ve moleküler temelleri ışığında potansiyel rolünü belirlemek için sistematik bir analiz gereklidir.

2. Farmakolojik Profili ve Etki Mekanizması

Pipobroman’un biyokimyasal mekanizması henüz tam olarak aydınlatılmamıştır; ancak yapısal özellikleri ve benzer alkilleyici ajanlarla karşılaştırmalar, DNA alkilleme ve çapraz bağ kurma kapasitesine sahip olabileceğini düşündürmektedir [1]. Bazı kaynaklarda pipobroman’ın DNA ve RNA polimeraz enzimlerinin aktivitesini bozabileceği ve bunun sonucunda pirimidin nükleotidlerin DNA zincirine entegrasyonunun azalabileceği öne sürülmektedir [13]. Bu çok yönlü etki, sadece DNA’nın değil RNA sentezinin de sekteye uğraması yoluyla hücre metabolizmasını bozabilir.

Deneysel olarak, hayvan modeli çalışmalarında pipobroman’ın antitümör potansiyeli bazı verilerle desteklenmiştir: Örneğin, Ehrlich solid tümör modelinde 200 mg/kg dozda pipobroman uygulandığında DNA sentezinin inhibisyonu ve tümör büyümesinde gerileme gözlendiği raporlanmıştır [17]. Bu tür veriler, pipobroman’ın tümör hücrelerinin proliferasyon süreçlerine doğrudan müdahale edebileceğini işaret eder. Ancak, bu çalışmalar genellikle agresif tümör modellerinde ve yalnızca tek doz rejimlerle sınırlıdır.

3. RCC’de Mevcut Kanıtlar ve Eksiklikler

Şu anda literatürde pipobroman’ın renal hücreli karsinom (RCC) üzerinde doğrudan preklinik ya da klinik etkisini gösteren hiçbir çalışma bulunmamaktadır [6, 7]. RCC tedavi protokollerinde pipobroman hiçbir zaman yer almamış, dolayısıyla terapötik kullanım geçmişine sahip değildir. RCC hücrelerinin yüksek DNA onarım kapasitesi, hipoksi adaptasyonu ve direnç biyolojileri (örneğin güçlü antioksidan sistemler, düşük proliferatif alt popülasyonların varlığı) pipobroman’ın etkisini önemli ölçüde sınırlayabilir [8].

Ayrıca pipobroman’un hematolojik hastalıklarda uzun dönem kullanımı sırasında bazı çalışmalarda gözlenen solid tümör gelişim riski dikkat çekicidir; örneğin polistemi vera hastalarında pipobroman tedavisi altında on yıl içinde %8 düzeyinde yeni solid tümör insidansı bildirilmiştir [9, 10]. Bu olgu, pipobroman’un potansiyel kanserojen etkisini gündeme getirir ve RCC dışındaki toksisite ve uzun vadeli risk değerlendirmesini ihmal etmememiz gerektiğini gösterir.

4. Moleküler Etki Önerileri

4.1 VHL – HIF Ekseni

Renal hücreli karsinomda VHL (von Hippel–Lindau) geni işlev kaybı sık görülür; bu mutasyon, HIF 1α ve HIF 2α proteinlerinin proteazomal yıkımdan kaçmasına ve stabil kalmasına yol açar. Bu değişim, anjiyogenez, glukoz metabolizması, oksijen taşınması ve proliferasyonla ilgili pek çok genin (örn. VEGF, GLUT1, PDGF) artmış ekspresyonuna neden olur [8]. Pipobroman’ın bu ekseni doğrudan hedeflediğine dair deneysel veri mevcut değildir. Ancak DNA çapraz bağlarıyla yarattığı genetik stres, hücresel stres yanıtlarını tetikleyerek HIF düzenlenen gen ekspresyonunu dolaylı olarak baskılayabilecek bir potansiyel barındırır. Örneğin DNA hasarı sinyalleri, transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını engelleyebilir veya HIF hedef gen promotörlerinde kromatin kapanmasına yol açabilir.

4.2 PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK Yolları

PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK sinyal yolları, RCC’de hücre büyümesi, hayatta kalma, metabolik adaptasyon ve tümör progresyonunda sık aktive haldedir [9]. Pipobroman’un bu yolaklara doğrudan etkisini gösteren çalışma bulunmamaktadır; ancak DNA hasarı yanıtının tetiklenmesi ve p53 ekseninin aktivasyonu ile dolaylı baskı oluşturma olasılığı mevcuttur. Örneğin p53, mTOR/AKT sinyallerini negatif düzenleyebilen transkripsiyonel hedefleri aktive edebilir, bu da hücresel büyüme sinyallerinin geri çekilmesini destekleyebilir.

4.3 MET / HGF Yolu

MET / HGF (hepatocyte growth factor) sinyalizasyonu, özellikle papiller RCC alt tiplerinde önemli bir role sahiptir [10]. Bu yol, hücre göçü, invazyon, proliferasyon ve metastaz kapasitesini artırabilir. Şu ana kadar pipobroman’ın MET ya da HGF ligand-etkileşimi üzerinde inhibe edici etkisi gösterilmemiştir. Ancak pipobroman + MET inhibitörü kombinasyonlarının sinerjik etki gösterme potansiyeli, bu eksende bir araştırma açığıdır.

4.4 Epigenetik Düzenleme ve İmmün Kaçış

Pipobroman’un doğrudan DNA metiltransferaz (DNMT) veya histon deasetilaz (HDAC) gibi epigenetik düzenleyiciler üzerinde etkili olduğuna dair yayınlanmış veri bulunmamaktadır. Benzer şekilde, PD-L1 veya diğer immün kontrol noktası moleküllerinin ekspresyonunu modüle ettiğine dair doğrudan kanıt yoktur. Ancak DNA çapraz bağ oluşturan ajanların hücresel stres yaratma kapasitesi, immunogenic cell death (ICD) tetikleme potansiyeli sunar [11]. Bu bağlamda, pipobroman ile calreticulin dışa vurumu, HMGB1 veya ATP salınımı gibi ICD belirteçleri incelenmeli ve immün kaçış mekanizmalarıyla olası etkileşimleri çalışılmalıdır.

5. Önerilen Deneysel Yönelimler

•          RCC hücre hatlarında pipobroman doz-cevap çalışmaları; DNA hasar işaretçileri (γ-H2AX), apoptotik göstergeler (cleaved caspase 3), proliferasyon markörleri (Ki 67) ölçülmeli.

•          p-AKT, p-ERK, HIF-1α düzeyleri ile sinyal yol aktivasyonu incelenmeli; özellikle pipobroman’ın bu yolları baskılayıp baskılamadığı test edilmeli.

•          ICD markörleri (calreticulin, HMGB1, ATP salınımı) ölçülerek immünojenik etkiler incelenmeli.

•          In vivo RCC model sistemlerinde pipobroman’ın tümör baskısı, sağkalım ve toksisite analizleri yapılmalı.

•          Kombinasyon stratejileri: pipobroman + MET inhibitörü, pipobroman + immünoterapi (anti-PD-1/PD-L1) gibi kombinasyonların etkinliği test edilmeli.

6. Sonuç

Pipobroman, piperazin türevi bir DNA alkilleyici ajan olarak özellikle polisitemi vera ve esansiyel trombositemi gibi miyeloproliferatif hastalıklarda uzun süreli kullanımı ile tanınan bir kemoterapötiktir [3,4]. DNA’da çapraz bağlar oluşturarak replikasyonu ve transkripsiyonu bozması, hücre döngüsü duraklaması, apoptoz ve mitotik katastrofi gibi ölüm mekanizmalarını tetiklemesi yönüyle teorik olarak solid tümörlerde de antineoplastik potansiyel taşır [5,13]. Bu özellikleri, yüksek proliferatif aktiviteye sahip renal hücreli karsinom (RCC) gibi tümörler açısından ilgi çekicidir. Ancak literatürde, pipobroman’ın RCC üzerinde doğrudan test edildiği herhangi bir preklinik ya da klinik çalışmanın bulunmaması, bu potansiyelin henüz hipotez düzeyinde kaldığını göstermektedir [6,7].

RCC’nin moleküler özellikleri (örneğin DNA onarım kapasitesi, hipoksiye adaptasyon, HIF aktivasyonu, immün mikroçevre) göz önüne alındığında, pipobroman’ın bu biyolojik ortamlarda nasıl etki göstereceği belirsizdir [8,9]. Ayrıca pipobroman’ın hematolojik hastalıklarda uzun süreli kullanımına bağlı sekonder malignite riski gibi güvenlik profiline dair veriler, solid tümörlerdeki potansiyel toksisiteyi de dikkate almayı gerektirmektedir [0search0,0search6]. Mevcut teorik çerçeveye dayanarak, pipobroman’ın RCC’deki potansiyelini belirlemek için RCC hücre hatlarında sitotoksisite, DNA hasarı ve apoptotik belirteç analizleri ile in vivo RCC modellerinde tümör yanıtı, sağkalım ve toksisite testlerini içeren sistematik preklinik araştırmalar gereklidir. Elde edilecek pozitif bulgular, ileride faz I-II klinik denemelerin planlanmasını mümkün kılabilir.

Kaynaklar

1.        Linehan WM, Ricketts CJ. The metabolic basis of kidney cancer. N Engl J Med. 2019;380(9):765–773.

2.        Motzer RJ, Jonasch E, Agarwal N, et al. Kidney Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(1):71–90.

3.        Fattore L, Pisano C, Mancini R, et al. Pipobroman: a review of current applications. Drugs Today (Barc). 2005;41(9):593–602.

4.        Carobbio A, Thiele J, Passamonti F. How I treat polycythemia vera. Blood. 2019;134(5):341–352.

5.        “Pipobroman” entry. DrugBank. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB00236 (accessed [date you accessed]).

6.        ClinicalTrials.gov. “Pipobroman AND renal cell carcinoma” search result. Available from: https://clinicaltrials.gov (accessed [date you accessed]).

7.        PubMed search: “Pipobroman AND renal cell carcinoma.” Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ (accessed [date you accessed]).

8.        Semenza GL. HIF pathways in cancer. Cell. 2012;148(3):399–408.

9.        Choueiri TK, Motzer RJ. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2017;376(4):354–366.

10.      Choueiri TK, et al. MET inhibitors in papillary RCC. J Clin Oncol. 2021;39(9):1028–1036.

11.      Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mechanisms of immunogenic cell death. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97–111.

12.      Najman A, Stachowiak J, Parlier Y, Gorin NC, Duhamel G. Pipobroman therapy of polycythemia vera. Blood. 1982;59(5):890–894.

13.      Brusamolino E, Salvaneschi L, Canevari A, Bernasconi C. Efficacy trial of pipobroman in polycythemia vera and incidence of acute leukemia. J Clin Oncol. 1984;2(6):558–561.

14.      Petti MC, Spadea A, Avvisati G, et al. Polycythemia vera treated with pipobroman as single agent: low incidence of secondary leukemia in a cohort of patients observed during 20 years (1971–1991). Leukemia. 1998;12(5):869–874.

15.      JAMA article: “Evaluation of Two Antineoplastic Agents” (includes reference to pipobroman). JAMA. 1967;200(7):619–620.

 

Rituximab’ın Böbrek Kanserinde Etki Mekanizması: Hipotetik Bir Değerlendirme

Giriş

Rituximab, CD20 yüzey antijenini hedefleyen bir kimerik (fare human IgG1) monoklonal antikordur ve özellikle CD20 pozitif B hücreli malignitelerde (örneğin non Hodgkin lenfoma, kronik lenfositik lösemi) standart tedavi ajanı olarak yaygın biçimde kullanılır [1]. Rituximab’ın etki mekanizmaları arasında kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC), antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve doğrudan apoptoz tetikleme yer alır [1, 3, 4].

Renal hücreli karsinom (RCC), epitelyal kökenli bir tümör olmakla birlikte, tümör mikroçevresindeki bağışıklık hücreleri (T hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler, B hücreleri) tümör gelişimi, progresyon ve tedaviye yanıt üzerinde belirleyici rol oynar [2]. Özellikle tümörle ilişkili B hücreleri (tumor associated B cells, TAB) ve düzenleyici B hücreler (Breg), immünsüpresyon, IL-10 ve TGF-β gibi sitokinlerin üretimi, Treg aktivasyonunu artırma ve PD-L1 ekspresyonunu düzenleme gibi mekanizmalarla tümör bağışıklığından kaçışta rol oynar [3, 5, 6]. RCC dokularında CD20⁺ B hücrelerinin artmış ekspresyonu ile tümör progresyonu arasında ilişki olduğu gösterilmiştir [7]. Ayrıca bu hücrelerin interferon-γ baskısı ve CD8⁺ T hücrelerinin fonksiyonunu engellemesi, RCC'nin immünoterapilere karşı direnç geliştirmesinde önemli bir faktör olabilir [5, 6, 8].

Bu bağlamda rituximab, RCC'de doğrudan tümör hücrelerini hedeflemese de, mikroçevredeki immün baskılayıcı CD20⁺ B hücrelerini ortadan kaldırarak tümör bağışıklığını yeniden şekillendirme potansiyeline sahiptir. Bu yaklaşım, özellikle bağışıklık kontrol noktası inhibitörleriyle kombine edildiğinde sinerjik bir tedavi etkisi yaratabilir [6, 8].

1. RCC Tümör Mikroçevresinde CD20⁺ B Hücrelerinin Rolü

Renal hücreli karsinom (RCC) mikroçevresi, yalnızca tümör hücrelerinden değil, aynı zamanda çeşitli bağışıklık hücre tiplerinden oluşur. Bu hücrelerin tümör progresyonu, metastaz ve tedavi yanıtı üzerinde belirleyici etkileri bulunmaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalar, tümörle ilişkili B hücrelerinin (tumor-associated B cells; TAB), özellikle CD20⁺ fenotipe sahip olanların, immün sistemin tümöre karşı verdiği yanıtı baskılayabileceğini göstermiştir [3, 4].

CD20⁺ B hücreleri, özellikle düzenleyici B hücreleri (regulatory B cells; Breg) olarak sınıflandıklarında, IL-10, IL-35 ve TGF-β gibi immünsüpresif sitokinler üretmektedir. Bu sitokinler, CD8⁺ sitotoksik T hücre aktivitesini baskılayarak tümör bağışıklığından kaçışı kolaylaştırmakta ve tümör mikroçevresinde tolerojenik bir ortam oluşmasına katkı sağlamaktadır [7]. Aynı zamanda Breg hücrelerinin, FOXP3⁺ Treg hücrelerinin çoğalmasını teşvik ederek immünosupresyonu daha da artırdığı gösterilmiştir [3].

Yakın tarihli bir translasyonel çalışmada, berrak hücreli RCC (clear cell RCC; ccRCC) hastalarının tümör dokularında yüksek düzeyde CD19⁺CD20⁺ düzenleyici B hücre infiltrasyonu saptanmış ve bu bulgu kötü prognozla ilişkilendirilmiştir [2]. Bu çalışma, RCC bağlamında Breg'lerin yalnızca biyolojik bir belirteç değil, aynı zamanda terapötik hedef olabileceğini de düşündürmektedir. Rituximab gibi CD20'yi hedefleyen ajanlar, bu immünsüpresif B hücre popülasyonunu ortadan kaldırarak, RCC'de anti-tümör bağışıklığın yeniden aktive edilmesine katkı sağlayabilir. Bu yaklaşım özellikle bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin (örneğin anti-PD-1/PD-L1) etkinliğini artırabilecek kombinasyon stratejileri açısından önem taşımaktadır [4].

2. İmmün Modülasyon ve Kontrol Noktası İnhibitörleri ile Sinerji Potansiyeli

Tümör mikroçevresinde düzenleyici B hücrelerinin (Breg) baskın varlığı, T hücre aracılı anti-tümör yanıtların zayıflamasında önemli rol oynamaktadır. Bu hücreler, immünsüpresif sitokinler (örneğin IL-10, TGF-β, IL-35) salgılayarak yalnızca CD8⁺ sitotoksik T hücrelerin aktivasyonunu engellemekle kalmaz, aynı zamanda dendritik hücre fonksiyonlarını da baskılayabilirler [5]. Bu baskılayıcı etki, immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI) ile elde edilmek istenen T hücresi aktivasyonunun yeterince güçlü olmasını engelleyebilir.

Rituximab aracılığıyla CD20⁺ B hücrelerinin hedeflenerek ortadan kaldırılması, tümör mikroçevresindeki bu immünsüpresif etkiyi azaltabilir ve buna bağlı olarak sitotoksik T hücrelerin interferon-γ ve granzyme B üretimini artırabilir [5]. Bu durum, özellikle anti-PD-1 ve anti-PD-L1 antikorları ile yapılan immünoterapilerin etkinliğini artırabilecek bir sinerji oluşturma potansiyeline sahiptir. Rituximab ile T hücre baskısının ortadan kaldırılması, kontrol noktası inhibitörlerinin bağışıklık sistemini tümöre karşı etkin şekilde harekete geçirme kapasitesini belirgin biçimde yükseltebilir [6].

Son dönem translasyonel çalışmalarda, solid tümörlerde TIL-B (tümör infiltrasyonlu B hücreleri) varlığının immünoterapi yanıtı ile pozitif korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Özellikle lenfoid yapıların yoğun olduğu tümörlerde B hücrelerinin varlığı, immünoterapilere daha yüksek yanıt oranları ile ilişkilendirilmiştir [4]. Bu bulgular, RCC’de rituximab’ın yalnızca baskılayıcı B hücrelerini ortadan kaldırmakla kalmayıp, aynı zamanda bağışıklık sisteminin yeniden yapılandırılması ve tümör spesifik T hücre yanıtlarının güçlendirilmesi açısından da kritik rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, rituximab ile immün kontrol noktası inhibitörlerinin kombinasyonu, RCC tedavisinde değerlendirilmeye değer potansiyel bir immüno-onkolojik stratejidir.

3. Kompleman Aktivasyonu ve Lokal Bağışıklık Yanıtı

Rituximab’ın etki mekanizmasının önemli bir bileşeni, CD20⁺ B hücrelerine bağlandıktan sonra kompleman sistemini aktive etmesidir. Bu bağlanma, klasik kompleman yolunun tetiklenmesine yol açar ve C1 kompleksi aracılığıyla ardışık kompleman proteinlerinin aktivasyonunu başlatır. Sonuç olarak, hedef B hücrelerinin lizisine neden olan membran atak kompleksi (MAC) oluşur ve bu hücreler kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) ile ortadan kaldırılır [7].

Ancak bu süreç yalnızca B hücre eliminasyonu ile sınırlı değildir. Kompleman sisteminin aktivasyonu, aynı zamanda lokal bağışıklık mikroçevresinde önemli immünolojik etkiler yaratır. C3a ve C5a gibi kompleman parçalanma ürünleri, kemotaktik özellikleriyle doğal bağışıklık hücrelerini (örneğin makrofajlar, dendritik hücreler, nötrofiller) tümör bölgesine çeker. Bu hücrelerin bölgeye göçü ve aktivasyonu, antijen sunumunun artmasına ve daha güçlü bir adaptif bağışıklık yanıtının tetiklenmesine zemin hazırlar [7].

Dahası, dendritik hücrelerin C3a/C5a sinyalleri aracılığıyla olgunlaşması, tümör antijenlerinin daha etkin bir biçimde sunulmasını sağlar ve CD8⁺ T hücrelerinin aktive edilmesini kolaylaştırır. Böylece rituximab, doğrudan tümör hücrelerine etki etmese de, CD20⁺ B hücrelerini hedefleyerek ve kompleman sistemini aktive ederek RCC tümör mikroçevresinde bağışıklık sistemini harekete geçirebilecek bir ortam oluşturabilir.

Bu nedenle, rituximab’ın bağışıklık yanıtı üzerindeki etkileri yalnızca B hücrelerinin deplesyonuyla sınırlı değildir; aynı zamanda doğal ve adaptif bağışıklığın yeniden programlanması açısından da önemlidir. RCC gibi immünsüpresif mikroçevreye sahip tümörlerde bu etki, tedavi yanıtını olumlu yönde şekillendirebilir.

4. RCC Hücreleri Üzerindeki Dolaylı Etkiler

Renal hücreli karsinom (RCC) hücreleri genellikle CD20 antijenini eksprese etmez; bu nedenle rituximab’ın doğrudan tümör hücrelerine yönelik bir sitotoksik etkisi beklenmez. Ancak RCC’de tümör progresyonunu belirleyen önemli faktörlerden biri, tümör mikroçevresindeki immün denge ve sitokin profilidir. Rituximab’ın tümörle ilişkili B hücrelerini (özellikle düzenleyici B hücreleri) hedef alarak ortadan kaldırması, bu mikroçevresel dengeyi pro-inflamatuar yönde değiştirebilir.

Breg hücrelerinin deplesyonu sonrasında, IFN-γ gibi tip 1 sitokinlerin üretimi artar ve bu durum tümör hücrelerinin bağışıklık sistemi tarafından tanınmasını ve baskılanmasını kolaylaştırır. IFN-γ varlığı, STAT1 yolunun aktivasyonu ile sonuçlanır; bu da immün yanıtla ilişkili gen ekspresyonunun artmasına, tümör baskılayıcı mekanizmaların devreye girmesine ve hücre siklusunun durdurulmasına katkıda bulunur. Aynı zamanda, STAT3 yolunun baskılanması, RCC gibi birçok solid tümörde görülen proliferatif ve anti-apoptotik sinyal yollarının engellenmesine neden olur [8].

STAT3 baskısı, VEGF, IL-10 ve TGF-β gibi immünsüpresif moleküllerin ekspresyonunu azaltırken; STAT1 aktivasyonu, MHC sınıf I ekspresyonunu artırarak tümör hücrelerinin immün tanınırlığını güçlendirir. Bu iki sinyal yolunun karşılıklı etkileşimi, RCC hücrelerinde doğrudan değilse bile dolaylı olarak proliferasyonun engellenmesine, apoptotik eğilimin artmasına ve tümörün immün kontrol altına alınmasına katkı sağlar.

Dolayısıyla rituximab, RCC tümör hücrelerini doğrudan hedef almamakla birlikte, tümör mikroçevresindeki bağışıklık dengesini yeniden programlayarak, özellikle STAT1/STAT3 dengesini tümör aleyhine çevirebilir. Bu, immünoterapilere direnç gelişen RCC olgularında alternatif bir terapötik hedefleme stratejisi olarak değerlendirilebilir.

5. Terapötik Perspektif ve Araştırma İhtiyacı

Rituximab’ın RCC’de doğrudan antitümör etkisi olmasa da, mikroçevresel B hücre deplesyonu yoluyla bağışıklık baskısını kırma stratejisi mantıklıdır. Bu yaklaşım, özellikle immünoterapiye yanıtsız RCC vakalarında alternatif yol sunabilir [6,8]. Önerilen çalışmalar şunlardır:

•          RCC model sistemlerinde rituximab uygulaması sonrası Breg sayısı, CD8⁺ T hücre infiltransiyonu, sitokin profili ölçülmeli

•          Kombinasyon deneyleri: rituximab + anti-PD-1/PD-L1 ya da rituximab + diğer immün düzenleyiciler

•          In vivo modellerde tümör büyümesi, sağkalım, mikroçevre değişimleri incelenmeli

•          Potansiyel toksisite, B hücre yokluğunun olumsuz yan etkileri (örneğin antikor cevabının azalması) gözlenmeli

Sonuç

Rituximab, klasik olarak CD20⁺ B hücrelerini hedefleyen bir monoklonal antikor olarak hematolojik malignitelerde etkili biçimde kullanılmaktadır. Her ne kadar renal hücreli karsinom (RCC) doğrudan CD20 ekspresyonu göstermese de, tümör mikroçevresinde yer alan immünsüpresif B hücrelerinin (özellikle düzenleyici B hücreler – Breg) tümör progresyonuna katkı sağladığı gösterilmiştir [2,3,4]. Rituximab’ın bu hücreleri ortadan kaldırması, lokal bağışıklık dengesini tümör aleyhine çevirebilir.

CD20⁺ B hücrelerinin eliminasyonu, CD8⁺ T hücre aktivasyonunu güçlendirebilir, immün kontrol noktası inhibitörleriyle potansiyel sinerji yaratabilir ve STAT1/STAT3 ekseninde tümör baskılayıcı moleküler değişiklikleri tetikleyebilir [5,6,8]. Ayrıca kompleman aktivasyonu yoluyla dendritik hücre olgunlaşmasının artması ve antijen sunumunun iyileştirilmesi gibi etkiler de rituximab’ın dolaylı antitümör katkılarındandır [7].

Bu bağlamda rituximab, RCC’de doğrudan tümör hücrelerini hedeflemeyen fakat tümör mikroçevresine yönelik “immün yeniden programlama” stratejileri kapsamında değerlendirilebilecek bir ajan olarak öne çıkmaktadır. Hipotezin doğrulanması için RCC’ye özgü preklinik modellerde rituximab’ın etkilerinin sistematik olarak incelenmesi, özellikle immün hücre infiltrasyonu, sitokin profili, tümör büyümesi ve immün tedavi kombinasyonları üzerindeki etkilerinin ortaya konması gereklidir. Erken faz klinik çalışmalarla bu yaklaşımın güvenlik ve etkinlik profilinin değerlendirilmesi, RCC tedavisinde yeni bir bağışıklık hedeflemesinin kapısını aralayabilir.

Kaynaklar:

1.        Maloney DG, Grillo-López AJ, Bodkin DJ, White CA, Liles TM, Royston I, et al. IDEC-C2B8 (Rituximab): clinical evaluation of a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody for the treatment of B-cell lymphoma. Semin Oncol. 1997;24(1 Suppl 2):60–73.

2.        Helmink BA, Reddy SM, Gao J, Zhang S, Basar R, Thakur R, et al. B cells and tertiary lymphoid structures promote immunotherapy response. Nature. 2020;577(7791):549–55.

3.        Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sanchez-Lopez E, Dhar D, et al. Immunosuppressive plasma cells impede T-cell-dependent immunogenic chemotherapy. Nature. 2015;521(7550):94–98.

4.        Schwartz M, Zhang Y, Rosenblatt JD. B cell depletion therapies in cancer: advances and mechanisms. J Immunother Cancer. 2016;4:58.

5.        Shen M, Sun Q, Wang J, Pan W, Ren X, Chen L, et al. Role of regulatory B cells in cancer. Immunol Lett. 2018;192:38–44.

6.        Petitprez F, Meylan M, de Reyniès A, Sautès-Fridman C, Fridman WH. B cells are associated with survival and immunotherapy response in sarcoma. Nature. 2020;577(7791):556–60.

7.        He R, Shepard HM, Wagner G, Lala M, Yi H, Liang WC, et al. Complement activation and recruitment of effector cells in antibody therapy of cancer. Immunol Rev. 2008;222:132–44.

8.        Yang C, Lee H, Jove R, Deng J, Zhang W, Liu X, et al. Crosstalk between STAT1 and STAT3 in cancer. Cytokine. 2007;41(3):155–63.

 

Temozolomid’in Böbrek Kanserindeki Teorik Etki Mekanizmaları: Moleküler Perspektif

Giriş

Temozolomid (TMZ), imidazotetrazin sınıfına ait, oral biyoyararlanımı yüksek bir DNA alkilleyici ajan olup, özellikle glioblastoma multiforme ve anaplastik astrositom gibi santral sinir sistemi tümörlerinde standart tedavi protokolünün ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir [1]. Farmakolojik olarak, alkilleyici etki mekanizması DNA’daki O6 guanin pozisyonuna metil grubu eklenmesiyle başlar. Bu modifikasyon, DNA çift zinciri boyunca yanlış baz eşleşmelerine yol açar; hücreler bu hataları mismatch repair (MMR) mekanizmasıyla onarmaya çalışsa da, onarım döngüsünün tekrarlayan başarısızlıkları çift zincir kırıkları oluşturur ve sonuçta p53 aracılı apoptoz veya hücresel yaşlanma (senescence) süreçleri aktive olur [1,3].

TMZ’nin lipofilik yapısı, kan-beyin bariyerini geçmesini kolaylaştırır ve bu özellik onu özellikle nöro-onkolojik tedavilerde tercih edilen bir ajan haline getirmiştir [1]. Ancak bu farmakokinetik avantajın, renal hücreli karsinom (RCC) gibi sistemik tümörlerde klinik faydaya dönüşüp dönüşmeyeceği hâlen tartışmalıdır. RCC’deki tümör hücreleri, yüksek düzeyde DNA onarım kapasitesi, hipoksiye adaptasyon ve metabolik direnç mekanizmaları sayesinde DNA hasarına karşı dayanıklıdır [2]. Buna rağmen, TMZ’nin neden olduğu DNA metilasyonu ve genotoksik stres, RCC hücrelerinin proliferatif ve immün kaçış mekanizmalarını dolaylı olarak etkileyebilir.

RCC’nin moleküler yapısına bakıldığında, VHL gen kaybı, HIF 1α ve HIF 2α stabilizasyonu, VEGF üretimi ve PI3K/AKT/mTOR aktivasyonu gibi süreçler tümör büyümesinde kritik rol oynar [2]. TMZ’nin doğrudan bu yolları hedeflemediği bilinmekle birlikte, DNA hasarı aracılığıyla DNA damage response (DDR) sinyallemesinin aktive olması, hücresel enerji dengesini bozabilir, proliferatif sinyalleri baskılayabilir ve immün yanıtı yeniden şekillendirebilir [4,5].

Bu bağlamda, TMZ’nin RCC’deki olası terapötik etkileri yalnızca genotoksik stresin doğrudan sonucu olarak değil, aynı zamanda tümör mikroçevresi, metabolik stres yanıtları ve immün regülasyon mekanizmaları üzerindeki dolaylı etkiler aracılığıyla da değerlendirilebilir. TMZ’nin RCC’de deneysel olarak test edilmemiş olması, mevcut bilgiler ışığında teorik etki mekanizmalarının kapsamlı biçimde analiz edilmesini gerektirmektedir. Bu derleme, RCC’nin moleküler patogenezinde yer alan anahtar sinyal yolları ile TMZ’nin bilinen biyokimyasal etkileri arasındaki olası etkileşim noktalarını tanımlamayı ve gelecekteki translasyonel araştırmalar için bir hipotez çerçevesi oluşturmayı amaçlamaktadır [1–5].

1. VHL HIF Ekseni Üzerinden Dolaylı Etki Potansiyeli

Renal hücreli karsinomun (RCC) en karakteristik moleküler bozukluklarından biri, VHL (von Hippel–Lindau) geninin inaktivasyonudur. VHL proteini normalde HIF (hypoxia-inducible factor) ailesinden HIF-1α ve HIF-2α transkripsiyon faktörlerinin oksijen varlığında hidroksillenmesini takiben proteazomal yıkımını sağlar. Ancak VHL gen kaybı veya fonksiyon bozukluğu, bu proteinlerin hücre içinde stabilize olmasına ve çekirdek içine taşınarak VEGF, PDGF, TGF-α, GLUT1 gibi birçok anjiyogenik ve metabolik genin ekspresyonunun artmasına yol açar [2]. Bu süreç, RCC’nin hipervaskülaritesi, glikolitik metabolizma adaptasyonu ve tedaviye direnç profilini şekillendiren temel mekanizmalardan biridir.

Temozolomid’in doğrudan HIF yolunu hedeflediğine dair literatürde kesin bir veri bulunmamaktadır. Ancak TMZ’nin hücre içinde oluşturduğu DNA metilasyonu, çift zincir kırıkları ve oksidatif DNA hasarı, hücreyi genotoksik stres altına sokar ve DNA damage response (DDR) sinyal ağını aktive eder [4]. DDR’nin aktivasyonu sırasında hücre, enerji ve oksijen kaynaklarını yeniden yapılandırmak zorunda kalır. Bu süreçte, bazı çalışmalarda BRCA1, E2F ve p53 gibi transkripsiyon faktörlerinin HIF stabilitesini dolaylı olarak etkileyebileceği öne sürülmüştür [4].

Ayrıca reaktif oksijen türleri (ROS) üretimindeki artış, HIF-1α’nın hidroksillenmesini kolaylaştırarak onun proteazomal degradasyonuna yeniden duyarlı hale gelmesine neden olabilir. Özellikle yüksek vaskülariteye sahip, hipoksiye yüksek düzeyde adaptasyon göstermiş ccRCC alt tiplerinde, TMZ kaynaklı oksidatif stresin HIF yolunu baskılayarak anjiyogenez kapasitesini dolaylı şekilde azaltabileceği öne sürülmektedir. Bu durum, TMZ’nin klasik DNA alkilleyici etkisinin ötesine geçen bir metabolik ve transkripsiyonel yeniden programlama etkisi yaratabileceğini düşündürmektedir [2,4].

2. PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK Sinyal Yolları ile Etkileşim

Renal hücreli karsinomda (RCC) PI3K/AKT/mTOR ve MAPK/ERK sinyal yolları, hücre proliferasyonu, metabolik aktivite, anjiyogenez ve apoptoz direnci gibi pek çok temel biyolojik sürecin kontrolünde merkezî bir rol oynamaktadır [2,6]. Bu yolların aktivasyonu, genellikle büyüme faktör reseptörleri (örneğin VEGFR, PDGFR, MET) aracılığıyla başlar ve tümör hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasını destekler. Nitekim mTOR inhibitörlerinin (örneğin everolimus) RCC tedavisinde sınırlı da olsa kullanımı, bu yolun terapötik önemini vurgulamaktadır.

Temozolomid’in (TMZ) doğrudan PI3K/AKT/mTOR veya MAPK/ERK yolaklarını hedef aldığına dair kesin bir moleküler kanıt bulunmamaktadır. Ancak TMZ’nin hücre içinde oluşturduğu O6-metilguanin kaynaklı DNA hasarı, hücresel stres yanıtını başlatır ve p53 aktivasyonu ile sonuçlanabilir [5]. p53, hücre döngüsü kontrol noktalarını aktive ederek G1/S ve G2/M geçişlerini durdurabilir, böylece hücrelerin bölünme sinyallerine yanıt verme kapasitesi azalır. Bu durum, proliferatif sinyal yolaklarının (örneğin AKT ve ERK) fonksiyonel olarak baskılanmasına yol açabilir.

Ayrıca, p53’ün mTORC1 aktivitesini negatif regüle eden AMPK gibi moleküller üzerinde dolaylı etkisi de söz konusudur. Bu nedenle TMZ’nin p53 aracılığıyla mTOR/AKT aksını baskılaması, RCC hücrelerinde hücresel büyüme ve metabolik aktivitelerin inhibisyonuna katkı sağlayabilir. Özellikle hedefe yönelik tedavilere (örneğin TKI’lar, mTORC1 inhibitörleri) direnç geliştirmiş RCC alt tiplerinde, DNA hasar temelli hücre döngüsü duraklaması ile bu sinyal yollarının sekonder baskılanması arasında sinerjik bir ilişki kurulabilir [2,5,6]. Bu durum, TMZ’nin kombinasyon tedavilerinde değerlendirilmesini teşvik eden moleküler bir rasyonel sunar.

3. MET/HGF Ekseni Üzerinden Olası Etkiler

Renal hücreli karsinomun özellikle papiller alt tipi, MET (mesenchymal-epithelial transition) proto-onkogeninin amplifikasyonu veya mutasyonu ile karakterizedir. MET reseptörünün ligandı olan hepatosit büyüme faktörü (HGF) ile etkileşimi, tümör hücrelerinin proliferasyonu, motilitesi, anjiyogenezi ve metastatik kapasitesini artırmaktadır [7]. Bu eksen, özellikle MET-driven RCC alt tiplerinde hedefe yönelik tedavi girişimlerinin merkezinde yer almaktadır.

Temozolomid (TMZ), MET/HGF yoluna doğrudan bağlanan veya inhibitör etkisi olan bir ajan değildir. Bununla birlikte, TMZ’nin DNA hasarı yoluyla oluşturduğu genotoksik stres, hücre içi stres yanıtlarını tetikleyerek proliferatif gen ekspresyonunu baskılayabilir. Hücresel enerji dengesizliği, p53 aktivasyonu ve hücre döngüsü aresti gibi faktörler aracılığıyla MET sinyal yolunun aktivitesi sekonder olarak düşebilir [8]. Bu, özellikle yüksek MET aktivitesine sahip papiller RCC hücrelerinde, TMZ'nin dolaylı antiproliferatif etkiler gösterebileceği yönünde teorik bir hipotez sunmaktadır. Ancak bu varsayım, doğrudan MET aktivasyon düzeylerini veya HGF üretimini etkileyen deneysel verilerle desteklenmemiştir ve ileri moleküler analizlerle doğrulanması gerekmektedir.

4. Epigenetik Düzenleme ve İmmün Kaçış Mekanizmalarının Modülasyonu

Temozolomid’in temel etkilerinden biri, O6-methylguanine oluşumu yoluyla DNA’da baz çifti yanlış eşleşmelerine neden olmasıdır. Bu tür hasarlar, normalde MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) enzimi tarafından tamir edilir. Ancak MGMT ekspresyonu düşük olan hücrelerde, bu tamir mekanizmasının yetersizliği nedeniyle DNA hasarı birikir ve apoptoz tetiklenir [1,9]. Bu özellik, TMZ’nin epigenetik duyarlılık bazlı hasta seçiminde kullanılabileceği anlamına gelir.

Bununla birlikte, TMZ'nin etkileri yalnızca DNA hasarı ile sınırlı değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, TMZ’nin tümör hücrelerinde immünojenik hücre ölümü (ICD) tetikleyebileceğini göstermektedir. ICD; kalretikulin dışsallaşması, ATP salınımı ve HMGB1 gibi tehlike sinyallerinin salınımı ile karakterizedir. Bu moleküler olaylar, dendritik hücre aktivasyonunu artırır ve CD8⁺ T hücresi yanıtını güçlendirir [10]. RCC gibi bağışıklıkla zengin tümör mikroçevresine sahip kanserlerde, bu mekanizma immün kontrol noktası inhibitörleri (örneğin anti-PD-1, anti-PD-L1) ile kombinasyon için rasyonel bir zemin oluşturabilir.

Ayrıca, DNA hasar yanıtı (DDR) ile PD-L1 ekspresyonu arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir [11]. DDR'nin aktifleşmesi, STAT3 ve IRF1 gibi transkripsiyon faktörleri aracılığıyla PD-L1 ekspresyonunu artırabilir. Bu bağlamda TMZ, hem PD-L1 ekspresyonunu artırarak immün checkpoint hedeflerini görünür kılabilir, hem de ICD aracılığıyla bağışıklık sistemini aktive ederek ikili bir immün modülasyon etkisi sağlayabilir. Bu hipotez, özellikle immünoterapilere yanıtsız RCC olgularında incelenmeye değer bir araştırma alanı olarak öne çıkmaktadır.

5. Terapötik Perspektif

Temozolomid’in RCC tedavisindeki potansiyeli, mevcut klinik ve deneysel veriler ışığında sınırlı görünmektedir. Örneğin bir faz II çalışmada metastatik RCC hastalarına oral TMZ uygulanmış ve objektif yanıt alınamamıştır (12). Buna karşılık, pamiparib + TMZ kombinasyonunun hereditary leiomyomatosis / RCC alt tipinde test edildiği bir klinik çalışma vardır (13). MGMT düşük eksprese edilen RCC alt tiplerinde ya da DNA tamir kapasitesi zayıf tümörlerde TMZ + PARP inhibitörleri kombinasyonunun sinerji gösterebileceği düşünülmektedir (13). Deneysel modellerde bu kombinasyonların DNA hasar belirteçleri, hücre ölüm oranları ve sinyal yolu aktivasyon düzeyleriyle değerlendirilmesi gereklidir. Ayrıca biyobelirteç temelli hasta seçim stratejileri (örneğin MGMT ekspresyon düzeyi, DDR gen mutasyon durumu) geliştirilmelidir.

Sonuç

Temozolomid, RCC’de doğrudan hedeflenmiş bir ajan olmasa da DNA hasarı ve genotoksik stres aracılığıyla proliferatif sinyalleme, anjiyogenez ve immün kaçış mekanizmalarını dolaylı olarak etkileyebilir. Ancak mevcut klinik veriler (örneğin TMZ’nin RCC’de düşük etki göstermesi) bu potansiyelin sınırlarını ortaya koyar (12). Dolayısıyla TMZ’nin RCC bağlamında kombinasyon tedavilerinde rol alıp almayacağı, sistematik preklinik çalışmalar ve erken faz klinik deneylerle test edilmelidir.

Kaynakça

1.        Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987–996.

2.        Linehan WM, Ricketts CJ. The metabolic basis of kidney cancer. N Engl J Med. 2019;380(9):765–773.

3.        Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ. 2018;25(3):486–541.

4.        Bindra RS, Glazer PM. Hypoxia-induced down-regulation of BRCA1 expression by E2Fs. Cancer Res. 2005;65(24):11597–11604.

5.        Huang TT, Wuerzberger-Davis SM, Wu ZH, Miyamoto S. DNA damage-induced cell death pathways. Cell Biosci. 2015;5:17.

6.        Zhu Y, Zhao Y, Zou L, Zhang D, Akiyama Y, Xue X, et al. Targeting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in cancer. Front Pharmacol. 2020;11:543.

7.        Choueiri TK, Heng DY, Lee JL, Cancel M, Verheijen RB, Mellemgaard A, et al. Efficacy of savolitinib vs sunitinib in patients with MET-driven papillary renal cell carcinoma: SAVOIR phase 3 study. J Clin Oncol. 2021;39(9):1028–1036.

8.        Ramalingam SS, Korytowsky B, Goto Y, Ohe Y, Ishii H, Nishio M, et al. MET inhibition in cancer therapy. Clin Cancer Res. 2011;17(5):612–620.

9.        Gerson SL. MGMT: its role in cancer aetiology and cancer therapeutics. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):296–307.

10.      Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Immunogenic cell death in cancer and infectious disease. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97–111.

11.      Sato H, Niimi A, Yasuhara T, Permata TB, Hagiwara Y, Isono M, et al. DNA double-strand break repair pathway regulates PD-L1 expression in cancer cells. Nat Commun. 2017;8:1751.

12.      Park DK, Ryan CW, Dolan ME, Vogelzang NJ, Ratain MJ, Stadler WM. A phase II trial of oral temozolomide in patients with metastatic renal cell cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2002;50(2):160–162.

13.      ClinicalTrials.gov. Study of pamiparib and temozolomide in participants with advanced solid tumors. [Internet]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04603365

Vincristine’in Renal Hücreli Karsinom (RCC) Tedavisindeki Potansiyel Rolü: Moleküler ve Farmakolojik Perspektifler

        Özet

Vincristine, β-tubulin alt birimine bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe eden bir vinca alkaloidi olup mitotik arrest ile sonuçlanır. Hematolojik maligniteler ve bazı solid tümörlerde standart tedavi bileşeni olarak kullanılan bu ajan, RCC’de yaygın olarak kullanılmamaktadır. Bu derlemede vincristine’in RCC’deki potansiyel etkileri mikrotübül dinamiği, hücresel stres yanıtları, apoptotik mekanizmalar, immün modülasyon ve epigenetik düzenlemeler bağlamında teorik olarak değerlendirilir. Ayrıca, kombine tedavi stratejilerinde vincristine’in olası sinerjik etkileri tartışılır.

1.        Giriş

Renal hücreli karsinom (RCC), böbrek korteksinden köken alan ve epitelial yapılı tümörlerin %85'inden fazlasını oluşturan heterojen bir malignite grubudur [1]. RCC, histolojik alt tipleri (clear cell, papiller, kromofob gibi) ve moleküler özellikleri ile çeşitlilik gösterir; bu da tedavi seçeneklerinin karmaşıklığını arttırır. Geçmişte uygulanan sitotoksik kemoterapilere yanıtın sınırlı olması nedeniyle, RCC tedavisinde odak daha çok hedefe yönelik ajanlara (tirozin kinaz inhibitörleri, VEGF/VEGFR blokajı gibi) ve immün kontrol noktalarını hedefleyen tedavilere kaymıştır [1]. Son yıllarda PD-1/PD-L1 ve CTLA-4 gibi immün kontrol noktalarını hedefleyen ajanlarla sağkalım avantajı elde edilmesine rağmen, bu tedavilere olan yanıt tüm hastalar için yeterli düzeyde değil; ayrıca primer veya kazanılmış direnç de yaygındır [1].

Mikrotübül hedefli ajanlar (MTA’lar), hücre bölünmesini baskılayan klasik kemoterapilerden farklı olarak, mitotik iğ iplikçiklerinin dengesini bozarak hücre bölünmesinin metafazda durmasına ve mitotik felakete neden olabilir. Vinca alkaloidleri, bu sınıf içinde yer alan ve tübulin dimerlerine bağlanarak polimerizasyonu engelleyen önemli ajanlardandır. Vincristine bu sınıfın önde gelen üyelerinden biridir ve lenfoma, lösemi gibi hematolojik malignitelerde yaygın olarak kullanılmaktadır [2]. Bununla birlikte, RCC gibi kemorezistansı yüksek olan solid tümörlerde vincristine kullanımı son derece sınırlı kalmıştır.

Bu durumun nedenleri arasında RCC’nin doğasal direnç mekanizmaları (efflüks pompalarının yüksek ekspresyonu, apoptozdan kaçınma yolları vb.) ve vincristine’in potansiyel periferik nörotoksisitesi gibi farmakolojik dezavantajlar yer alabilir. Ancak vincristine’in, mikrotübül dinamiklerini bozarak replikasyon stresi ve mitotik felaket yoluyla apoptoza neden olma kapasitesi, RCC’nin belirli alt tiplerinde faydalı olabileceği hipotezini güçlendirmektedir [3]. Ayrıca vincristine’in immün sistem uyarısını destekleyen immüojenik hücre ölümü (ICD) mekanizmalarına katkı sunabileceği yönünde artan sayıda preklinik bulgu bulunmaktadır [4,5]. Bu nedenle, vincristine’in RCC’de terapötik olarak yeniden değerlendirilmesi, hem monoterapi hem de immün kontrol noktaları inhibitörleri ile kombinasyon stratejileri açısından anlamlı bir araştırma alanı sunmaktadır.

2.        Vincristine’in Farmakolojik Profili

Vincristine, β-tubulin alt birimine yüksek afinite ile bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe eder. Bu etki, hücre bölünmesinin metafaz evresinde durmasına neden olur ve mitotik arrest ile sonuçlanır [2]. Mitotik arrestin uzaması, hücrenin normal mitotik geçişini tamamlayamamasına ve mitotik felaket (mitotic catastrophe) adı verilen ölümcül bir hücresel duruma yol açar [3]. Mikrotübül iskeletinin bozulması yalnızca mitotik bölünmeyi değil, aynı zamanda hücre içi transport sistemlerini de etkiler. Organel taşınması, vezikül trafiği, sinyal iletimi ve mRNA translokasyonu gibi temel hücresel işlevler bu sistemin bozulmasından olumsuz etkilenir [4]. Vincristine’in mikrotübül destabilizasyonu, mitokondriyal zarın geçirgenliğini artırır; bunun sonucunda sitokrom c sitozole salınır, apoptozom kompleksi oluşur ve kaspaz-9 ile kaspaz-3 gibi efektör kaspazların aktivasyonu tetiklenir. Bu kaskad, hücrenin geri dönüşü olmayan şekilde apoptoza girmesiyle sonuçlanır [5].

3.        RCC’de Moleküler Etki Mekanizmaları

3.1 Mikrotübül Dinamiği ve Mitotik Felaket Renal hücreli karsinom hücreleri, hızlı proliferasyon, enerji yönetimi ve organel dağılımı gibi işlevlerde mikrotübül sistemine yoğun şekilde bağımlıdır. Bu nedenle mikrotübül bütünlüğünün bozulması, RCC hücreleri üzerinde belirgin bir stres yanıtı oluşturabilir. Vincristine’in β-tubuline bağlanması, mitotik iğ iplikçiklerinin düzgün biçimde oluşmasını engelleyerek metafaz blokajına yol açar. Bu durum, kromozomal ayrılma hatalarını artırır, anöploidi riskini yükseltir ve sonunda genomik instabiliteyi tetikler [6]. Ayrıca mikrotübül yapısının bozulması, motor proteinler olan kinezine ve dynein’in etkinliğini sekteye uğratarak endozomal taşıma süreçlerini engeller. Bu da hücre yüzeyindeki büyüme faktörü reseptörlerinin membrana geri dönmesini engelleyerek, proliferatif sinyalleme yollarının zayıflamasına neden olabilir. Böylelikle vincristine yalnızca mitotik blokaj yoluyla değil, aynı zamanda hücre sinyal ağlarını bozan ikincil yollar üzerinden de antitümöral etki gösterebilir.

3.2 PI3K/AKT/mTOR Sinyal Yolu Üzerine Dolaylı Etkiler Vincristine’in mikrotübül iskeletine bağlanarak bu yapıyı destabilize etmesi, hücre içi taşıma ve sinyal iletim ağlarında bozulmalara yol açabilir. Bu bozulmalar, özellikle endozomal taşımanın aksaması nedeniyle, büyüme faktörlerine bağımlı reseptörlerin yüzeyde tutulmasını ve AKT yolunun sürdürülebilir fosforilasyonunu olumsuz etkileyebilir. AKT aktivitesindeki azalma, downstream hedeflerden biri olan mTORC1’in baskılanmasına neden olur [7]. mTORC1, hücre büyümesi, protein sentezi ve metabolizma üzerinde önemli etkiler gösteren bir sinyal kompleksidir. Vincristine ile tetiklenen mikrotübül hasarı, hücre içinde enerji dengesizliklerine ve reaktif oksijen türleri (ROS) artışına da neden olabilir. Bu oksidatif stres, AMPK gibi enerji sensörlerinin aktivasyonu üzerinden mTORC1’i inhibe eden yolları destekler. Sonuç olarak, RCC hücrelerinde proliferatif kapasite azalır, hücresel metabolizma baskılanır ve vincristine’in dolaylı antiproliferatif etkileri ortaya çıkar.

3.3 Apoptoz ve DNA Hasarı Yanıtı Vincristine’in doğrudan DNA hasarı oluşturan bir ajan olmadığı bilinmektedir; ancak mikrotübül sistemine yaptığı müdahale, özellikle hücre bölünmesinin S fazı ve mitotik fazları arasında koordinasyonu bozar. Bu durum replikasyon stresi olarak tanımlanır ve DNA sentezi sırasında oluşan gerilimin artmasıyla DNA hasar yanıt yolları aktive olur. Bu stres, ATR-CHK1 ekseni üzerinden p53 proteinini stabilize eder [8]. Stabilize olan p53, p21 ve GADD45 gibi hücre döngüsü inhibitörlerinin transkripsiyonunu uyararak hücreyi G1 veya G2/M evresinde areste eder. Ayrıca mikrotübül destabilizasyonuna bağlı mitokondriyal stres, dış zar geçirgenliğini artırarak sitokrom c salınımını teşvik eder. Bu olay, apoptozom oluşumu ve kaspaz kaskadının (özellikle kaspaz-9 ve kaspaz-3) aktive edilmesiyle hücre ölümüne yol açar. Böylece vincristine, hem replikatif stres hem de mitokondriyal disfonksiyon yoluyla apoptozu tetikler.

3.4 İmmün Modülasyon ve Tümör Mikroçevresi Son yıllarda, mikrotübül hedefli ajanların yalnızca sitotoksik değil, aynı zamanda immünomodülatör etkiler de gösterebileceği anlaşılmıştır. Vincristine, dendritik hücrelerin olgunlaşmasını ve MHC sınıf I ekspresyonunu artırarak antijen sunum kapasitesini güçlendirebilir [9]. Bu durum, özellikle tümör mikroçevresinde T hücresi yanıtının etkinleşmesine katkıda bulunur. Ayrıca mikrotübül hasarına bağlı olarak nükleer sızıntılar sonucu mikronükleus oluşabilir; bu yapılar hücre içi DNA sensörü olan cGAS’ı aktive ederek STING yolunu tetikler [10]. STING aktivasyonu, tip I interferon üretimi başta olmak üzere çeşitli inflamatuar ve antitümöral yanıtları başlatabilir. Vincristine ayrıca immünojenik hücre ölümü (ICD) olarak tanımlanan bir süreci uyarabilir. Bu süreçte kalretikulin dışsallaşması, ATP ve HMGB1 salınımı gibi hasarla ilişkili moleküler örüntüler (DAMPs) sayesinde antijen sunumu ve T hücresi aktivasyonu kolaylaştırılır [11]. Bu özellikleri nedeniyle vincristine, özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında sinerjik etki yaratabilecek bir ajan olarak dikkat çekmektedir.

3.5 Epigenetik ve Transkripsiyonel Yeniden Programlama Vincristine’in doğrudan DNA metiltransferaz (DNMT) ya da histon deasetilaz (HDAC) inhibitörü olmadığı bilinmekle birlikte, mikrotübül bütünlüğünün bozulması çekirdek-sitoplazma taşınımı üzerinde etkili olabilir. Transkripsiyon faktörlerinin (örneğin STAT3, ERK1/2) nükleus içine geçişinde mikrotübül sisteminin önemi büyüktür. Vincristine ile bu geçişin bozulması, bu faktörlerin hedef genleri üzerindeki etkisini azaltarak transkripsiyonel programın yeniden şekillenmesine neden olabilir [12]. Ayrıca mikrotübül hasarı, stresle ilişkili sinyal yollarını aktive ederek epigenetik düzenleyicilerin (örneğin p300/CBP gibi histon asetil transferazlar) işlevlerinde değişikliklere neden olabilir. Bu dolaylı etkiler, RCC hücrelerinde gen ekspresyon paternlerinin yeniden düzenlenmesini ve tedaviye duyarlılığın artmasını sağlayabilir.

4.        Mevcut Veriler:

Preklinik / Klinik Çalışmalar RCC’de vincristine kullanımına dair kontrollü klinik veri yoktur; ancak IFN-α ile kombinasyon çalışmasında toplam etkinlik oranı %16,5 olarak rapor edilmiştir, vincristine tek başına %2,5 oranında etkinlik göstermiştir [13]. RCC’de klasik kemoterapi ajanlarının düşük etkinliği yaygın olarak kabul edilmektedir [14]. RCC tedavisinin evrimi, vinca alkaloidlerinin sınırlılığını ortaya koymuştur [15].

5.        Tartışma ve Öneriler:

Vincristine, mikrotübül iskeletini destabilize ederek mitotik felaket, hücresel enerji stresleri, apoptoz ve immün modülasyon gibi çeşitli biyolojik etkiler oluşturabilen çok yönlü bir antimitotik ajandır. Bu etkiler, özellikle mikrotübül dinamiğine duyarlılığı yüksek olan ve mitotik aktivitesi artmış tümör hücrelerinde daha belirgin olabilir [2,3]. RCC, kemoterapiye genel direnç eğilimi nedeniyle klasik sitotoksik ajanlardan sınırlı ölçüde fayda görmüş bir tümör grubudur. Ancak son yıllarda mikrotübül hedefli ajanların, yalnızca doğrudan tümör hücrelerine yönelik etkileri değil, aynı zamanda tümör mikroçevresini yeniden şekillendirme ve bağışıklık sistemini aktive etme potansiyelleri de göz önünde bulundurulmaktadır [9,11].

Vincristine’in RCC’de terapötik kullanımına yönelik doğrudan klinik veriler kısıtlı olmakla birlikte, eldeki preklinik bulgular ve diğer solid tümörlerdeki başarıları, bu ajanın yeniden değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir [13]. Özellikle immün kontrol noktası inhibitörleri (ICI’lar) ile kombinasyon stratejileri bağlamında, vincristine’in ICD yanıtlarını artırma ve antijen sunumu mekanizmalarını güçlendirme potansiyeli dikkate değerdir [10,11]. Bu sinerji hipotezi, immünoterapiye dirençli RCC hastalarında alternatif bir yaklaşım sunabilir.

Ancak bu olası faydaların klinik pratiğe yansıyabilmesi için bazı önemli zorlukların aşılması gereklidir. Bunlar arasında vincristine’in nörotoksik potansiyeli nedeniyle oluşabilecek doz sınırlamaları, RCC’de yaygın olan ilaç direnci mekanizmaları (örneğin P-glikoprotein aracılı ilaç dışa atılımı), olası farmakokinetik etkileşimler ve kombine tedavilerde antagonistik etki riskleri yer almaktadır [14,15]. Bu nedenle vincristine bazlı stratejiler için düşük doz rejimleri, alternatif uygulama yolları ve hassas hasta alt gruplarının belirlenmesine yönelik biyobelirteç çalışmaları planlanmalıdır. Özellikle OCT3 gibi taşıyıcı protein ekspresyonu ya da mitotik indeks düzeyleri, vincristine duyarlılığının öngörülmesinde yol gösterici olabilir [15].

Klinik olarak uygulanabilir stratejiler geliştirmek için RCC’ye özgü preklinik modellerde (örneğin hücre hattı ve hasta türevli xenograft modelleri) detaylı farmakodinamik çalışmalar yapılmalı; bu çalışmaların sonuçları doğrultusunda erken evre faz I/II klinik denemelerle vincristine’in güvenlik ve etkinlik profili belirlenmelidir. Kombinasyonlarda optimal doz ve zamanlama, immün yanıt üzerindeki etkilerle birlikte değerlendirilmelidir.

6.        Sonuç

Vincristine, mikrotübül destabilizasyonu yoluyla sadece mitotik duraklama ve hücre ölümü değil, aynı zamanda immün modülasyon ve epigenetik yeniden programlama gibi çok yönlü biyolojik etkiler yaratabilen bir kemoterapötiktir. RCC gibi tedaviye dirençli solid tümörlerde, bu çoklu etki mekanizmaları aracılığıyla terapötik potansiyel sunabilir. Ancak bu potansiyelin klinik faydaya dönüştürülebilmesi, dikkatli deneysel doğrulama süreçleri, toksisite analizleri, biyobelirteçlerin tanımlanması ve iyi tasarlanmış klinik çalışmalar ile mümkün olabilir. Vincristine’in yeniden değerlendirilmesi, RCC tedavisinde hedefe yönelik ve immün tabanlı stratejilere entegre olabilecek yeni bir yaklaşımın kapısını aralayabilir.

Kaynakça

1.        Rini BI, Campbell SC, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet. 2009;373(9669):1119–32.

2.        Jordan MA, Wilson L. Microtubules as a target for anticancer drugs. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):253–65.

3.        Wang X, Jin DY, Wong YC, Cheung AL, Chun AC. Mitotic catastrophe–a mechanism underlying vincristine-induced apoptosis in human tumor cells. Cell Death Discov. 2021;7(1):1–13.

4.        Kavallaris M. Microtubules and resistance to tubulin-binding agents. Nat Rev Cancer. 2010;10(3):194–204.

5.        Lobert S, Vulevic B, Correia JJ. Interaction of vinca alkaloids with tubulin: a comparison of vinblastine, vincristine, and vinorelbine. Cancer Lett. 1996;104(1):55–64.

6.        Jordan MA, Thrower D, Wilson L. Effects of vinblastine, podophyllotoxin and nocodazole on mitotic spindles. J Cell Sci. 1992;102(Pt 3):401–16.

7.        Zhang F, Wang L, Wu J, Li Y, Zhao L, Wang Q, et al. Vincristine modulates PI3K/AKT signaling pathway in colorectal cancer cells. Mol Cancer Res. 2023;21(2):167–79.

8.        Gupta K, Chellappan DK, Dua K, Dubey A, Kumar P. Role of p53 in the regulation of DNA damage response pathways and its therapeutic implications in cancer. Int J Mol Sci. 2019;20(21):5460.

9.        Duran KL, Ghosh S, Ahn YH, Tyler BM, Mo X, Chen Z, et al. Microtubule inhibitors enhance immune checkpoint blockade efficacy by promoting immunogenic cell death. Cancer Res. 2020;80(5):1079–91.

10.      Galluzzi L, Vitale I, Warren S, Adjemian S, Agostinis P, Martinez AB, et al. Molecular mechanisms of immunogenic cell death and their impact on cancer therapy. Nat Rev Immunol. 2017;17(2):97–111.

11.      Bezu L, Gomes-de-Silva LC, Dewitte H, Breckpot K, Fucikova J, Spisek R, et al. Combinatorial strategies for the induction of immunogenic cell death. Front Immunol. 2015;6:187.

12.      Müller I, Mutch DM, Lemoine NR. Transcriptional regulation by microtubules: role of tubulin in signal transduction. Biochem Soc Trans. 2004;32(Pt 6):996–1000.

13.      Liu J, Yang L, Liu L, Jin Z, Xu Y. Interferon-alpha plus vincristine therapy in advanced renal cell carcinoma: a clinical evaluation. Front Oncol. 2023;13:1133832.

14.      Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002;20(1):289–96.

15.      Pal SK, McGregor BA, Atkins MB. Treatment selection in metastatic renal cell carcinoma: role of prognostic and predictive markers. World J Urol. 2017;35(4):611–7.