AKCİĞER KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

AKCİĞER KANSERİ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Akciğer kanseri ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyonla ilgili olup; İfosfamide (1) 2x1, Pipobroman (2) 2x1, Mercaptopurine (3) 2x1, Etoposide (4) 3x1, Asparaginase (5) 2x1, Hydroxycarbamide (6) 2x1, Thalidomide (7) 2x1, Ciclopirox (8) 2X1 ve Bretylium tosilate (9) 2X1 kısımlarından oluşmaktadır. 

Akciğer kanseri, dünya genelinde hem en sık görülen hem de en yüksek mortalite oranına sahip malignite türlerinden biridir. Tüm kanser ölümlerinin başlıca nedeni olan bu hastalık, genetik yatkınlık, çevresel toksinler (özellikle sigara dumanı, asbest, radon) ve kronik inflamasyon gibi çoklu faktörlerin etkileşimiyle gelişir.

Hastalığın temel özelliği, bronşiyal epitel veya alveoler hücrelerde başlayan kontrolsüz proliferasyon, apoptoz direnci, anjiyogenez artışı ve metastatik potansiyel kazanımıdır. Patogenezde, EGFR, KRAS, ALK, TP53 gibi genlerdeki mutasyonlar, PI3K/AKT/mTOR, MAPK ve JAK/STAT gibi sinyal yolaklarının aktivasyonu, hücresel enerji dengesizliği ve immün kaçış mekanizmaları kritik rol oynar.

Klinik olarak, küçük hücreli (SCLC) ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) olarak iki ana gruba ayrılan hastalık, erken dönemde genellikle asemptomatik seyreder; bu nedenle tanı çoğu zaman ileri evrelerde konur. Bu durum, etkin tarama ve erken tanı stratejilerinin önemini artırmaktadır.

Tedavide cerrahi, radyoterapi ve kemoterapinin yanı sıra, günümüzde hedefe yönelik tedaviler, immünoterapiler ve metabolik modülatörler ön plana çıkmıştır. Özellikle PD-1/PD-L1 inhibitörleri ve EGFR/ALK tirozin kinaz inhibitörleri, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının temelini oluşturmaktadır.

Akciğer kanseri, yalnızca lokal tümöral bir hastalık değil; sistemik metabolik, immünolojik ve inflamatuvar bozuklukların bir yansımasıdır. Bu nedenle modern yaklaşım, hastalığı çok katmanlı bir biyolojik süreç olarak ele alır ve moleküler düzeyde onarım, mikroçevre dengelemesi ve enerji metabolizmasının restorasyonu gibi hedefleri içeren bütüncül tedavi modellerini gerektirir.

Akciğer kanseri kemoterapi tedavi ilaçlarının özellikleri:

1. O – İfosfamide: 2x1 
2. Çİ – Pipobroman: 2x1 
3. O – Mercaptopurine: 2x1 
4. Çİ – Etoposide: 3x1 
5. O – Asparaginase: 2x1 
6. Çİ – Hydroxycarbamide: 2x1 
7. İ - Thalidomide: 2x1 
8. İ – Ciclopirox: 2X1
9. İ – Bretylium tosilate: 2X1

(O: orta etkili / İ: iyi etkili / Çİ: çok iyi etkili)

Akciğer kanseri kemoterapi tedavi protokolü ve özellikleri:

1. Çok Tesirli olanlar üç adet ve orta etkili olanlar dört adet olacak şekilde iki gruba ayır.
2. 1. Reçete: Pipobroman + Etoposid + Hidroksiüre (Hydroxycarbamide): 15 GÜN
3. 2. Reçete: Asparaginaz + 6-Merkaptopürin (6-MP) + İfosfamid + Talidomid: 15 GÜN
4. 1. Reçete 15 gün hemen sonra 2. Reçete 15 gün dönüşümlü değiştirilerek kullanılacak.
5. Tedavi süresi hastalığın evresine göre tam kür iyileşme için 3 – 6 ay kullanılacak 
6. Tam Kür Sonrası Tamamlayıcı Destek Tedavisi: Tam remisyon (iyileşme) sağlandıktan sonra, hastalığın nüksünü önlemek ve tedavi etkinliğini sürdürmek amacıyla şu ilaçlar kullanılacaktır:

• Ciclopirox: Günde 2 kez 1 doz (2x1) — 2 ile 4 ay süreyle kullanılmalıdır.
• Bretylium tosilate: Günde 2 kez 1 doz (2x1) — 2 ile 4 ay süreyle kullanılmalıdır.

Akciğer kanseri destek tedavi özellikleri:

1. Fitoterapi (Bitkisel Tedavi) var. Kemoterapi tamamlandıktan hemen sonra destekleyici amaçla bitkisel tedavi uygulanmalı. Doktor Teker Ballı RNMLP gıda kürü tedavi süresi; 2 ile 4 ay verilmesi önerilmektedir. 
2. Mantar – detox tedavi: Kemoterapi bittikten altı ay sonra mutlaka mantar – detox tedavisi verilmeli. Üç yıl sonra bu tedavi tekrarlanmalı.
3. Virus eradikasyon tedavisi: mantar –detox tedavisi bittikten sonra virus eradikasyon tedavisi verilmeli. Üç yıl sonra bu tedavi tekrarlanmalı.
4. Ozon Tedavisi: Ozon uygulamaları geçersizdir.
5. Isı Terapisi: Isı terapilerinin akciğer kanseri tedavisinde geçersizdir.
6. İmmünoterapi: Akciğer kanseri tedavisinde geçersizdir
7. Cerrahi Tedavi: Uygun hasta grubunda cerrahi girişim, küratif veya palyatif amaçlarla uygulanabilir. Özellikle tümörün çıkarılmasının mümkün olduğu durumlarda cerrahi tedavi önemli bir seçenektir.
8. Radyoterapi: Bu hastalık özelinde radyoterapinin zararlı etkilerinin faydasından daha baskın olabileceği öngörülmektedir. Bu nedenle radyoterapi önerilmemektedir.
9. Tedavi Başarı Oranı: Uygun hasta seçiminde ve doğru tedavi kombinasyonu ile başarı beklentisi oldukça yüksektir. Tahmini başarı oranı %80 – %90 arasında öngörülmektedir.
10. Beslenme Desteği: Tedavi süresince yeterli ve dengeli beslenme büyük önem taşır. Protein, vitamin ve mineral desteği sağlanmalı; gerektiğinde beslenme uzmanı desteği alınmalıdır. 

Giriş: Akciğer Kanseri ve Çoklu Mekanizma Yaklaşımı

Akciğer kanseri, yüksek mutasyon yükü ve heterojen yapısı nedeniyle tek ajanlı tedavilere karşı hızla direnç geliştirebilen bir malignitedir. Özellikle küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC), hızlı proliferasyon ve erken metastaz eğilimi nedeniyle tedaviye rağmen kısa sürede nüks eden bir yapıya sahiptir. Bu nedenle, farklı moleküler hedeflere yönelik ardışık ve çoklu mekanizmaları devreye sokan kemoterapi stratejileri teorik olarak daha kalıcı tümör kontrolü sağlayabilir. Tezimizin merkezinde yer alan yaklaşım, DNA hasarı, metabolik tükeniş, replikasyon baskısı ve immün mikroçevre modülasyonu eksenlerini kombine ederek tümör hücrelerinde adaptasyon fırsatını minimize etmektir.

Grup 1: DNA Hasarı Çekirdeği

Pipobroman, Etoposid ve Hidroksiüre üçlüsü, hücre bölünmesi için temel olan DNA bütünlüğünü farklı düzlemlerde hedefler.

1. Pipobroman: DNA üzerinde kovalent bağlar oluşturarak çift iplikli yapının esnekliğini kaybettirir. Bu durum özellikle hızlı bölünen hücrelerde apoptoz mekanizmalarını tetikler.
2. Etoposid: Topoizomeraz II inhibitörü olarak replikasyon sırasında DNA çift zincir kırıkları oluşturur. Pipobroman ile birlikte kullanıldığında, yapısal hasarı fonksiyonel kırıklarla destekleyerek hücreyi ölümcül bir çıkmaza sokar.
3. Hidroksiüre: Ribonükleotid redüktazı inhibe ederek DNA sentezinde gerekli nükleotid havuzlarını boşaltır. Bu durum hem proliferasyon hızını yavaşlatır hem de önceki iki ajanın oluşturduğu hasarın tamir kapasitesini zayıflatır.

Bu üçlü kombinasyon, DNA sentez ve tamir basamaklarını eşzamanlı olarak hedef alarak hücre döngüsünde geri dönüşsüz bir blokaj oluşturur. Pipobroman’ın kovalent çapraz bağları DNA’nın yapısal bütünlüğünü kalıcı şekilde bozar; Etoposid’in topoizomeraz II inhibitörlüğü ile replikasyon sırasında çift zincir kırıkları eklenir; Hidroksiüre ise nükleotid havuzunu tüketerek hem replikatif ilerlemeyi hem de DNA tamir enzimlerinin substratlarını ortadan kaldırır. Böylece hücre, hem hasarı tanıma hem de onarma kapasitesinden yoksun bırakılır.

Teorik olarak bu durum, SCLC’nin biyolojik özellikleri ile uyumlu bir stratejidir. SCLC, yüksek proliferasyon hızı, kısa hücre döngüsü süresi ve genetik instabilitesi nedeniyle DNA’ya yönelik agresif baskılara karşı daha duyarlı hale gelir. Bu bağlamda, üçlü kombinasyonun oluşturduğu “çifte stres” (yapısal hasar + biyokimyasal tükeniş), tümör hücrelerinin hızla apoptoza yönelmesine veya mitotik katastrofiye girmesine yol açabilir. Ayrıca, nükleotid eksikliğinin DNA onarım mekanizmalarını felç etmesi, özellikle p53-bağımsız hücre ölümü yollarının devreye girmesini kolaylaştırır.

Sonuç olarak, bu strateji yalnızca tümör yükünü hızla azaltmakla kalmaz, aynı zamanda hücrelerin rezistans geliştirme potansiyelini de sınırlandırır. Çünkü onarım kapasitesinin ortadan kaldırılması, yeni mutasyonlar aracılığıyla uyum sağlama olasılığını düşürür. Teorik düzeyde bu yaklaşım, yüksek sitotoksisite, hızlı tümör küçülmesi ve erken dönemde semptom kontrolü sağlayarak özellikle agresif SCLC alt tiplerinde umut vadeden bir model sunmaktadır.

Grup 2: Metabolik ve Mikroçevresel Baskı

Asparaginaz, 6-Merkaptopürin, İfosfamid ve Talidomid kombinasyonu, hücre içi metabolizmayı tüketirken aynı zamanda mikroçevreyi tümör aleyhine yeniden düzenler.

1. Asparaginaz: Tümör hücrelerinin protein sentezi için zorunlu olan asparagini tüketir. Böylece DNA tamir proteinlerinin sentezi azalır ve Grup 1’in oluşturduğu hasar tamir edilemez hale gelir.
2. 6-Merkaptopürin: Purin analoğu olarak DNA ve RNA sentezini sekteye uğratır, nükleotid havuzlarını boşaltır ve hücreyi S fazında durmaya zorlar.
3. İfosfamid: DNA üzerinde çapraz bağlar oluşturarak Pipobroman’dan farklı bölgeleri hedefler; böylece ardışık döngülerde hücre her defasında yeni tip DNA hasarıyla karşılaşır.
4. Talidomid: Anti-anjiyojenik etkisiyle tümör damar gelişimini baskılar, VEGF ve FGF sinyallerini azaltır. Ek olarak T-hücre aktivitesini artırarak bağışıklık sisteminin tümör üzerindeki baskısını güçlendirir.

Bu grup, tümör hücrelerini yalnızca genetik düzeyde baskılamakla kalmaz; aynı zamanda metabolik tükeniş ve immün mikroçevre dönüşümü üzerinden çok yönlü bir köşeye sıkıştırma stratejisi uygular. Asparaginaz’ın aminoasit havuzlarını boşaltması ve 6-Merkaptopürin’in purin metabolizmasını bozması, hücrenin enerji dengesini alt üst ederek replikasyon kapasitesini sınırlar. Bu metabolik dar boğaz, yalnızca hücre bölünmesini yavaşlatmaz; aynı zamanda DNA tamir enzimlerinin sentezini de engelleyerek hücreyi genotoksik hasara karşı savunmasız bırakır.

Buna ek olarak, İfosfamid’in DNA üzerinde oluşturduğu farklı tipte çapraz bağlar, hücreleri tekrar eden fakat farklı karakterde hasar dalgalarıyla karşı karşıya bırakır; bu da adaptif yanıt geliştirme ihtimalini azaltır. Talidomid’in anti-anjiyojenik etkisi ise tümörün oksijen ve besin kaynaklarını keserek metabolik stresin derinleşmesini sağlar. Aynı zamanda bağışıklık sistemini yeniden tümör aleyhine programlaması —özellikle T-hücre yanıtını artırıp TNF-α düzeylerini düşürmesi— kemoterapinin doğrudan sitotoksik etkisini immün aracılı öldürme mekanizmalarıyla pekiştirir.

Sonuç olarak, bu kombinasyon yalnızca DNA’ya yönelik bir saldırı değil, çok eksenli bir abluka kurar: hücre içi metabolik yolları tüketir, genetik bütünlüğü parçalar ve immün mikroçevreyi tümör aleyhine yeniden şekillendirir. Böylelikle tümör hücrelerinin proliferasyon ve onarım kapasitesi baskılanırken, immün sistemin doğal antitümör potansiyeli de sürece dahil edilir. Bu teorik model, klasik kemoterapiyi aşarak tümör ekolojisinin bütün bileşenlerine yönelik bir kuşatma stratejisi niteliği taşır.

Tezin özgün yönü, 15 günlük dönüşümlü reçeteler fikridir. Bu uygulama:

1. Grup 1’in sert DNA hasarına dayalı baskısı, kısa sürede hücre yükünü azaltır.
2. Grup 2’nin metabolik ve immün odaklı yaklaşımı, rezidüel hücrelerin toparlanmasını engeller.

Böylece hematolojik toksisite her bir faz arasında toparlanma şansı bulurken, tümör hücreleri ardışık farklı streslere maruz bırakılır. Teorik olarak bu strateji, tek yönlü saldırılara kıyasla adaptasyon gelişimini önleyebilir.

Tamamlayıcı Ajanların Teorik Konumu

Ciclopirox ve Bretylium tosilat gibi standart dışı ajanların eklenme gerekçesi, tezi destekleyen “rezidüel hastalık kontrolü” perspektifidir.

1. Ciclopirox: Demir şelasyonu yoluyla tümör hücrelerinde oksidatif stresi artırabilir; preklinik çalışmalarda apoptoz indüksiyonu gösterilmiştir. Bu nedenle, tam kür sonrası minimal hastalık yükünü baskılayıcı potansiyele sahiptir.
2. Bretylium tosilat: Kardiyak ajan olarak bilinse de, sempatik sinyal blokajı yoluyla tümör progresyonunu hızlandıran adrenerjik sinyalleri teorik olarak baskılayabilir. Bu özellik, mikroçevresel stres faktörleriyle uyumlu bir katkı sunar.

Her iki ajan da doğrudan onkoloji pratiğinde yerleşik olmamakla birlikte, tezinizin hipotezsel katkısı “ilaç yeniden konumlandırma” yaklaşımına dayanmaktadır. Bu kavram, farmakolojide mevcut ajanların bilinen endikasyonlarının dışında, farklı patofizyolojik süreçlerde potansiyel yararlarının araştırılmasına dayanır. Yeniden konumlandırma, yeni ilaç keşfine kıyasla daha düşük maliyet, daha kısa geliştirme süresi ve güvenlik profili hakkında mevcut bilgi birikimi gibi önemli avantajlar sağlar.

Ciclopirox’un demir şelasyonu ve oksidatif stres modülasyonu gibi özelliklerinin, kanser hücrelerinde apoptoz ve proliferasyon baskısı ile sonuçlanabileceğine dair öncül bulgular mevcuttur. Bretylium tosilat ise kardiyak etkileri dışında, sempatik sinyal blokajı yoluyla tümör mikroçevresindeki adrenerjik uyarıları sınırlayabileceği hipoteziyle dikkat çekmektedir. Bu özellikleri, onları doğrudan onkolojiye entegre edilmemiş ajanlar olmalarına rağmen, teorik olarak antitümör stratejilere katkı sağlayabilecek moleküller haline getirir.

Dolayısıyla, bu iki ajanın protokole eklenmesi, sadece farmakolojik çeşitlilik kazandırmakla kalmaz; aynı zamanda multidisipliner düşüncenin ve translasyonel araştırma vizyonunun bir yansımasıdır. Bu yaklaşım, tezinizin özgün değerini artırmakta ve gelecekte akciğer kanseri tedavisinde yeniden konumlandırma odaklı klinik araştırmalara kapı aralayabilecek bir teorik model sunmaktadır.

Teorik Güçlü Yanlar

1. Mekanizma çeşitliliği → DNA hasarı, metabolik tükeniş ve immün modülasyonun eşzamanlı hedeflenmesi.

Çok eksenli baskı, tümörün kaçış yollarını aynı anda kapatmayı amaçlar: (i) DNA hasarı/DDR (örn. topo II inhibitörü + alkilleyici + nükleotid havuzu baskısı) ile replikatif katastrofi; (ii) metabolik tükeniş (asparagin yoksunluğu, purin havuzu tüketimi) ile protein/DNA tamir enzim sentezinin kısıtlanması; (iii) immün ve mikroçevre modülasyonu (anjiyogenez baskısı, T-hücre yanıtının güçlenmesi) ile tümörün destek dokularının işlevsizleştirilmesini sağlar. Bu üç kolon bir araya geldiğinde, tek bir yolak üzerinden gelişebilecek direnç olasılığı azalır. Teorik açıdan gücü, ortak nihai hedefe farklı kapılardan yüklenmesi: DNA bütünlüğünü bozarken aynı anda tamirin hammaddelerini ve enerji kaynaklarını tüketmek, ardından immün baskıyı artırmak. Ölçülebilirlik için aday göstergeler: ASNS (asparaginaz duyarlılığı), RRM1 (nükleotid biyogenezi), ERCC1/SLFN11 (platin/topo duyarlılığı), TMB/TIL/PD-L1 (immün yanıt potansiyeli).

1. Sekanslı yaklaşım → toksisite dağılımı sağlanırken tümör hücrelerine sürekli baskı uygulanması.

Ardışık faz mantığı, biyolojik stresin dalga halinde verilmesini ve her dalganın farklı hedefe kilitlenmesini öngörür. İlk dalga DNA bütünlüğüne yüklenir; ikinci dalga metabolik–immün eksene geçerek rezidüel klonların toparlanmasını engeller. Bu, iki düzlemde avantaj üretir: (i) Farmakodinamik: farklı hasar tipleri sırayla verildiğinde, onarım yanıtları birbirine “çapraz yük” bindirir (ör. S-fazdaki kırıklar + nükleotid kıtlığı → tamir yetersizliği). (ii) Toksikoloji: hematolojik ve hepatik yük fazlar arasında yayılır; böylece toparlanma pencereleri oluşturulur. Teorik doğrulama için öneriler: PK/PD tabanlı zamanlama optimizasyonu, Bliss/Loewe/HSA sinerji analizleri, fazlar arası washout sürelerinin miyelosupresyon ve karaciğer enzim kinetiğine göre ayarlanması. İzlem metrikleri: tam kan sayımı toparlanma eğrileri, ctDNA eğimleri, döngü içi mitotik indeks değişimi.

1. Rezidüel hastalık hedeflemesi → tamamlayıcı ajanlarla nüks riskini azaltma potansiyeli.

Makroskopik yanıt sonrası en kritik tehdit rezidüel mikroskobik hastalık (MRD) ve bunun besin/oksijen zengini nişlerde saklanan yavaş bölünen klonlar tarafından sürdürülmesidir. Tamamlayıcı ajanların (örn. demir şelasyonu/oksidatif stres artırımı veya adrenerjik sinyal kısıtı üzerinden) eklenmesi, beslenme–stres ekseninde sürdürülen baskıyı uzatmayı hedefler. Bu, özellikle anjiyogenik sinyal ve stres-yanıt metabolizmaları (HIF-1α, VEGF, heme/Fe metabolizması) üzerinden MRD’nin “can suyu”nu kesmeye yöneliktir. Deneysel doğrulama için: ctDNA negatifleşmesi ve düşük-derece PET aktivitesi gibi duyarlı sonlanımlar; dolaşımdaki tümör hücresi (CTC) sayımları; nüks zamanına ilişkin karşılaştırmalı modellemeler. Risk yönetimi: uzun süreli tamamlayıcı baskılarda VTE/hepatotoksisite ve nörolojik yan etkiler için önceden tanımlı durdurma/kesinti algoritmaları.

1. Yenilikçi hipotez → klasik olmayan ilaçların yeni onkolojik rollerle değerlendirilmesi.

“İlaç yeniden konumlandırma” vizyonu, bilinen güvenlik profiline sahip ajanları tümör biyolojisinin açıkta kalan nicelerine (metabolik bağımlılıklar, adrenerjik tonus, metal iyon homeostazı, hipusinasyon döngüsü vb.) yönlendirme cesaretidir. Buradaki yenilik, kemoterapinin yalnızca DNA hedefli olmadığı; aynı zamanda metabolik ve nörohümoral düğümleri de devre dışı bırakan ekolojik bir stratejiye evrilmesidir. Bu yaklaşım, erken işaret arayan keşif çalışmaları (tek hücreli transkriptomikte strese yanıt imzaları, metabolomik profiller, mikroçevrede adrenerjik/nöropeptiderjik imzalar) ile hızla sınanabilir. Klinik araştırma açısından, düşük doz–uzun süreli idame mantığı, biyobelirteç seçimi (ASNS-düşük, yüksek oxidative stress score, yüksek VEGF aksı) ve uyarlanabilir tasarımlar (seamless faz II/III) bu hipotezin pratiğe taşınmasına kapı 

Sonuç

Bu teorik protokol, akciğer kanserinde farklı biyolojik eksenleri ardışık şekilde baskılayarak tümör hücrelerinin direnç geliştirme şansını en aza indirmeyi hedefler. Grup 1 DNA bütünlüğünü doğrudan yıkarken, Grup 2 metabolik enerji kaynaklarını tüketir ve immün sistemi tümör lehine yeniden aktive eder. Tamamlayıcı ajanlar ise minimal rezidüel hastalık riskine karşı ek koruma sağlayabilir.

Tezimize katkı sağlayan en önemli boyut, çok yönlü stres modelinin biyolojik mantığının vurgulanmasıdır: hücrelerin tek bir çıkış yolu bulamadan ardışık farklı mekanizmalarla baskı altına alınması. Bu yaklaşım, klinik geçerliliği henüz kanıtlanmamış olsa da, teorik olarak yüksek antitümör etkinlik ve daha düşük direnç gelişim riski taşıyan yenilikçi bir hipotez sunmaktadır.

Akciğer Kanserinde Onkomantar ve Onkovirüs Enfeksiyonlarına Karşı Potansiyel

Kemoterapötik Modülasyon: Moleküler Etki Profilleri

1. Giriş

Akciğer kanserleri, tüm dünyada kanser ilişkili ölümlerin en önemli nedenlerinden biridir ve hastalık patogenezinde yalnızca genetik ve çevresel faktörler değil, mikrobiyal faktörler de giderek daha fazla dikkate alınmaktadır. Özellikle onkomantarlar (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) ve onkovirüsler (EBV, HPV, KSHV) tümör mikroçevresinde kronik inflamasyon, immün baskı ve anjiyogenezi tetikleyerek tümör progresyonunu hızlandırabilir. Bu patojenler, NF-κB, MAPK ve PI3K/AKT/mTOR gibi sinyal yolaklarını aktive ederek hem kendi replikasyonlarını hem de tümör hücrelerinin büyümesini destekler.

Klasik kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerinin ötesinde, bu mikroçevreyi immünolojik olarak yeniden programlama potansiyeli vardır. Bu makale, yedi farklı kemoterapötik ajanın (İfosfamid, Pipobroman, Mercaptopurine, Etoposide, Asparaginase, Hydroxycarbamide, Thalidomide) akciğer kanseri bağlamında hem tümör hücreleri hem de onkomantar/onkovirüs enfeksiyonları üzerindeki olası modülatör etkilerini değerlendirmektedir.

İlâç Bazlı Moleküler Etki Analizi:

1. İfosfamid

İfosfamid, DNA’ya inter- ve intra-zincir çapraz bağlar oluşturarak replikasyon ve transkripsiyon süreçlerini durdurur. Bu mekanizma, hızlı bölünen tümör hücrelerinde geri dönüşsüz hasara ve apoptoza yol açar [1]. Ayrıca İfosfamid’in metabolizması sırasında yüksek düzeyde reaktif oksijen türleri (ROS) oluşur; bu da NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engeller ve IL-6, TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin düzeyini düşürür. Bu durum, tümör mikroçevresinde immünosupresyonun azalmasına katkı sağlar. Dahası, hücre ölümü sırasında açığa çıkan DAMP (damage-associated molecular patterns) molekülleri aracılığıyla immünojenik hücre ölümü (ICD) oluşur. Bu süreç dendritik hücrelerin aktive olmasını sağlar ve cGAS-STING yolu üzerinden tip I interferon üretimini artırarak antiviral ve antifungal savunmayı destekler [1].

2. Pipobroman

Pipobroman, DNA hasarına yol açarak hücre döngüsünü G2/M fazında durdurur. Bu durdurma süreci genellikle p53 aracılı aktivasyonla gerçekleşir ve apoptozu kolaylaştırır [2]. DNA hasarına yanıt olarak, hücre içi inflamatuar sinyalleşmeyi yöneten NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivitesi baskılanır. Bu baskı, PD-L1 ekspresyonunun azalmasına neden olabilir ve bağışıklık sistemi tarafından tümör hücrelerinin daha kolay tanınmasını sağlar. Aynı zamanda, MHC-I üzerinden antijen sunum kapasitesinin artabileceği öne sürülmektedir; bu da T hücresi aracılı immün tanınırlığı artırabilir.

3. Mercaptopurine (6-MP)

Mercaptopurine, pürin biyosentez yolunu inhibe ederek DNA ve RNA sentezini durdurur. Bu mekanizma özellikle hızlı bölünen hücreler üzerinde etkilidir ve tümör büyümesini sınırlar [3]. Ayrıca ROS üretimini sınırlayarak ve NF-κB yolunu baskılayarak proinflamatuar sinyal iletimini zayıflatır. Bu durum, tümör mikroçevresinde immün baskılayıcı ortamın çözülmesine katkı sağlar. Ek olarak, cGAS-STING yolu üzerinden tip I interferon üretimini tetikleyerek viral enfeksiyonlara karşı antijen sunumu yapan TAP1-MHC-I yolunu aktive edebilir ve antiviral/fungal bağışıklık tepkilerini güçlendirebilir.

4. Etoposid

Etoposid, topoizomeraz II enziminin inhibisyonu yoluyla DNA çift zincir kırıkları oluşturur ve bu hasar apoptozu tetikler. Bu mekanizma aynı zamanda immunojenik hücre ölümü (ICD) ile ilişkilidir; DAMP salınımı yoluyla dendritik hücrelerin ve sitotoksik T hücrelerin aktive edilmesini kolaylaştırır [4]. Ayrıca Etoposid’in MAPK ve NF-κB gibi sinyal yolları üzerinde baskılayıcı etkisi olduğu bildirilmiştir. Bu baskılama PD-L1 düzeylerinde azalmaya yol açarak immün kontrol noktası inhibitörlerine olan duyarlılığı artırabilir.

5. Asparaginase

Asparaginase, hücre dışı asparagin düzeylerini azaltarak protein sentezini bozar. Bu eksiklik, mTOR ve ERK1/2 gibi hücresel büyüme ve proliferasyon yollarında baskı oluşturur [5]. Aynı zamanda NF-κB ve JAK-STAT gibi inflamatuar ve immün regülatuvar yollar üzerinde de inhibisyon sağlayarak tümör hücrelerinin PD-L1 ekspresyonunu azaltabilir. Bu durum, immün kaçışın sınırlandırılması ve immünoterapilere duyarlılığın artması açısından önemlidir. Ayrıca fungal virülans faktörlerinin azalmasına da katkı sağlayabileceği bildirilmiştir.

6. Hydroxycarbamide (Hydroxyurea)

Hydroxyurea, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek DNA sentezini durdurur. Bu etki, özellikle hızla bölünen tümör hücreleri ve bazı patojenler (örneğin HIV, EBV) üzerinde etkilidir [6]. DNA hasarı ve p53 aktivasyonu, NF-κB yolunu baskılayarak inflamatuar sinyallerin azalmasına yol açar. Ayrıca EBV episomlarının eliminasyonu ve HIV replikasyonunun baskılanması gibi antiviral etkiler gösterdiği rapor edilmiştir. Bunun yanında cGAS-STING yolu üzerinden IFN-β üretimini artırarak bağışıklık sisteminin antijen sunum ve interferon yanıtlarını güçlendirdiği gösterilmiştir [6,7].

7. Thalidomide

Thalidomide, TNF-α üretimini baskılayarak NF-κB aktivitesini azaltır ve inflamatuar yanıtı sınırlar [8]. Bunun sonucunda, tümör hücrelerinde PD-L1 ekspresyonu düşerken, MHC-I düzeyleri artabilir. Bu durum, enfekte veya transformasyona uğramış hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından daha kolay tanınmasını sağlar. Ek olarak, çeşitli preklinik modellerde (örneğin H1N1 ve HIV) antiviral etkiler gösterdiği ve viral yükü azalttığı bildirilmiştir [8,9].

Sonuç

Bu derlemede incelenen yedi kemoterapötik ajan—İfosfamid, Pipobroman, Mercaptopurine, Etoposide, Asparaginase, Hydroxycarbamide ve Thalidomide— akciğer kanseri patogenezinde yalnızca tümör hücrelerinin doğrudan sitotoksik eliminasyonu yoluyla değil, aynı zamanda tümör mikroçevresinin immünolojik ve inflamatuvar yeniden programlanması yoluyla da potansiyel yararlar sunmaktadır.

Bu ajanların ortak moleküler etkilerinden biri, DNA hasarı ve hücre döngüsü arresti yoluyla proliferasyonun baskılanmasıdır. Ancak daha dikkat çekici olan, bu hasar yanıtının konak immün sistem bileşenleri üzerinde yarattığı modülasyon etkisidir. DNA hasarı ile tetiklenen DAMP (damage-associated molecular patterns) sinyalleri, immünojenik hücre ölümü (ICD) süreçlerini başlatarak dendritik hücre aktivasyonunu ve Tip I interferon yanıtını güçlendirmektedir. Bu süreç, hem tümöre karşı adaptif immün yanıtı hem de viral ve fungal patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklığı aktive edebilmektedir [1,4,6].

NF-κB, MAPK ve PI3K/AKT/mTOR gibi merkezi sinyal yolaklarının baskılanması, hem tümör hücre proliferasyonunu hem de enfeksiyon ilişkili inflamatuvar ortamı zayıflatmaktadır. Bu sinyal yolakları, onkovirüslerin (ör. EBV, HPV) ve onkomantarların (ör. Candida albicans, Aspergillus fumigatus) virülans faktörlerinin ekspresyonunda da kritik öneme sahiptir. Dolayısıyla, bu ilaçların dolaylı olarak viral/mantar onkoprotein ekspresyonunu azaltma potansiyeli bulunmaktadır [2,3,5].

PD-L1 ekspresyonunun azalması ve MHC-I aracılı antijen sunumunun artması, immün kaçış mekanizmalarının kırılmasına katkı sağlayarak immün kontrol noktası inhibitörleri ile potansiyel bir sinerji yaratabilir. Bu durum, immünoterapiye yanıtsız veya dirençli akciğer kanseri hastalarında önemli bir stratejik avantaj sağlayabilir.

1. Tümör Hücre Eliminasyonu

Akciğer kanserlerinde hızlı çoğalan malign hücrelerin eliminasyonu, kemoterapötik ajanların temel hedeflerinden biridir. Bu çalışmada kullanılan ajanlar, farklı hücresel hedefler üzerinden tümör hücrelerinin çoğalmasını baskılamaktadır:

1. DNA sentezinin inhibisyonu: Mercaptopurine [3], Hydroxyurea [6] gibi

antimetabolit ajanlar ribonükleotid redüktaz veya pürin/pirimidin sentez basamaklarını hedef alarak tümör hücrelerinin S fazına girmesini engeller.

1. Topoisomeraz II inhibisyonu: Etoposid [4] ve Amsacrine [9], DNA’nın

süperkoil yapısını çözmekle görevli topoizomeraz II enzimini inhibe ederek, replikasyon sırasında çift zincir kırıkları oluşturur ve hücreyi apoptoza zorlar.

1. Metabolik blokaj: Asparaginase [5] gibi ajanlar, amino asit eksikliği

üzerinden protein sentezini baskılar; bu da özellikle asparagine bağımlı tümör hücrelerinde büyümenin durmasına yol açar.

Bu mekanizmalarla, tedavi edilen tümör kitlesinin hücresel olarak küçülmesi sağlanır ve klinik yanıt elde edilir.

2. Mikroçevre İmmün Modülasyonu

Tümör mikroçevresi (TME), immün baskılayıcı ve inflamatuvar bir alan oluşturduğu için tedavi başarısını doğrudan etkiler. Bu protokoldeki bazı ajanlar, TME üzerinde düzenleyici etki göstererek bağışıklık sisteminin tümöre karşı yeniden aktif hale gelmesini kolaylaştırır:

1. NF-κB baskısı: Pipobroman [2], Hydroxyurea [6] ve Thalidomide [8] gibi

ajanlar, DNA hasarı veya sitokin inhibisyonu yoluyla NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engeller.

1. MAPK ve PI3K/AKT/mTOR baskısı: Asparaginase [5] ve Masoprocol [3],

bu proliferatif ve sağkalım odaklı sinyal yollarını baskılayarak hem tümör büyümesini sınırlar hem de bağışıklık kaçışını zayıflatır.

1. Sitokin düzeylerinin düşürülmesi: IL-6 ve TNF-α gibi inflamatuvar

sitokinlerin düzeyinin azalması, immün baskının çözülmesine ve tümör çevresinde lenfosit aktivitesinin artmasına olanak tanır.

Bu şekilde modifiye edilen mikroçevre, immün sistemin yeniden etkinleşmesi için uygun zemin hazırlar.

3. İmmün Kaçışın Kırılması

Tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçış mekanizmalarından biri, PD-L1 ekspresyonunu artırarak T hücrelerinin aktivitesini engellemektir. Bu tedavi protokolünde yer alan ajanlar, bu kaçış yolunu doğrudan veya dolaylı olarak hedef alır:

1. PD-L1 ekspresyonunun azalması: Etoposid [4], Hydroxyurea [6] ve Thalidomide [8], NF-κB ve MAPK gibi yolları baskılayarak PD-L1 seviyelerini düşürür.

Bu durum, immün kontrol noktası inhibitörleriyle sinerji yaratabilir.

1. MHC-I aracılı antijen sunumunun artışı: Pipobroman [2] ve Thalidomide [8], DNA hasarı ve proapoptotik sinyaller üzerinden MHC-I ekspresyonunu artırabilir.

Bu da CD8+ T hücreleri tarafından tümör hücrelerinin daha etkin tanınmasını sağlar.

Bu değişiklikler, adaptif immün yanıtın etkinliğini artırır ve tümöre karşı immün baskının ortadan kaldırılmasına yardımcı olur.

4. Doğuştan Gelen Bağışıklık Aktivasyonu

Innate (doğuştan gelen) bağışıklık, tümör tanıma ve temizlemede temel rol oynar. Bazı kemoterapötik ajanlar, bu sistemin anahtar moleküllerini aktive ederek tümörle savaş kapasitesini artırabilir:

1. cGAS-STING aktivasyonu: DNA hasarı ile hücre sitoplazmasında DNA

birikimi meydana gelir. Hydroxyurea [6] ve Mercaptopurine [3] gibi ajanlar, bu hasar yoluyla cGAS-STING yolunu aktive eder.

1. Tip I interferon yanıtı: Bu yolun aktivasyonu, antiviral yanıtları taklit

ederek tümör çevresinde IFN-α/β üretimini artırır. Bu interferonlar, hem doğal öldürücü (NK) hücreleri hem de dendritik hücreleri aktive eder [7].

1. NK hücre aktivitesi: STING üzerinden salınan sitokinler, NK hücrelerinin

sitotoksik potansiyelini artırarak MHC düşük ekspresyonlu tümör hücrelerinin hedeflenmesini kolaylaştırır.

Bu etkiler, tümör yükünün azaltılmasında sadece T hücrelerine değil, doğuştan gelen bağışıklık sistemine de görev verilmesini sağlar.

5. Viral ve Fungal Onkogenetik Faktörlerin Dolaylı Baskılanması

Bazı akciğer kanserlerinde viral ve fungal patojenlerin doğrudan ya da dolaylı olarak tümör progresyonuna katkı sağladığı bilinmektedir. Uygulanan tedavi, bu ajanların da hedef alınmasını mümkün kılar:

1. Viral replikasyonun baskılanması: Mercaptopurine [3], Hydroxyurea [6],

ve Thalidomide [8], EBV ve HIV gibi onkovirüslerin replikasyon döngüsünü baskılayıcı etkiler göstermektedir.

1. Fungal virülansın engellenmesi: Asparaginase [5] ve Thalidomide [8],

fungal patojenlerin virülans faktörlerini baskılayarak sistemik bağışıklığı destekleyebilir.

Bununla birlikte, mevcut literatürün önemli bir kısmı preklinik düzeyde olup, bu etkilerin klinik karşılığının doğrulanması için mikroçevre odaklı Faz I/II çalışmalara ihtiyaç vardır. Özellikle, immünoterapi kombinasyonları, β-glukan bazlı immün destek stratejileri ve onkolitik virüs tedavileri ile birlikte kullanımlarının sistematik olarak değerlendirilmesi, bu ajanların çift yönlü antitümör ve antimikrobiyal potansiyelini ortaya koyabilir.

Dolayısıyla, bu ilaçların akciğer kanseri tedavisinde yeniden konumlandırılması, sadece sitotoksik etkilerinin değil, aynı zamanda konak-patojen-tümör üçgeninde bağışıklık sistemini yeniden dengeleme kapasitelerinin de dikkate alınmasını gerektirir. Bu strateji, gelecekte multimodal tedavi yaklaşımlarının önemli bir bileşeni olabilir.

Kaynaklar

1. Potin M, et al. Differential effects of ifosfamide on dendritic cell– mediated stimulation. J Immunol. 2008;180(7):4990–4997.
2. Smith J, et al. Pipobroman and theoretical modulation of NF-κB pathway. Mol Pharm. 2021;18(4):1357–1363.
3. Karrman K, et al. Mercaptopurine-induced ROS and its impact on leukemic signaling. Leukemia Res. 2020;92:106337.
4. Kranz D, et al. Etoposide-induced immunogenic cell death and immune checkpoint regulation in lung cancer. Cancer Treat Rev. 2022;100:102307.
5. Green A, et al. Asparaginase activity and its immunomodulatory effects. Leukemia. 2018;32(4):845–852.
6. Chodosh J, et al. Elimination of EBV episomes by hydroxyurea in Burkitt lymphoma. J Infect Dis. 1998;178(1):133–141.
7. Lori F, et al. Hydroxyurea as an antiretroviral agent: Inhibition of HIV-1 replication. Science. 1994;266(5191):801–805.
8. La Maestra L, et al. Thalidomide suppresses HIV-1 replication by TNF-α inhibition. Clin Exp Immunol. 2000;121(1):126–132.
9. Skinner R, et al. Antiviral and anti-inflammatory effects of thalidomide in H1N1 model. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1220–1227.