AVASKÜLER NEKROZ MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

20.Ocak.2026

AVASKÜLER NEKROZ (OSTEO-NEKROZ) MEDİKAL TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Avasküler nekroz (AVN), medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Clobenzorex (1) 2x1, Dexamethasone (2) 2x1, Chlorambucil (3) 1x1 ve Masoprocol (4) 2x1, dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir. Bizim önerdiğimiz Avasküler nekroz (AVN), medikal tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 1,5 ay verilebilir.

Avasküler nekroz (AVN), genellikle femur başı gibi yük taşıyan kemiklerde kan akımının bozulmasına bağlı olarak gelişen kemik dokusu ölümüyle karakterize, ilerleyici ve geri dönüşümsüz bir hastalıktır. Travmatik nedenlerin yanı sıra kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, koagülopati ve genetik yatkınlık gibi çeşitli risk faktörleriyle ilişkilidir. Erken dönemde asemptomatik seyredebilse de, ilerleyici yapısı nedeniyle tanı ve tedavide gecikmeler kalıcı eklem hasarına yol açabilir. Bu nedenle AVN’nin patogenezinin anlaşılması, erken tanı yöntemlerinin geliştirilmesi ve etkili tedavi stratejilerinin belirlenmesi büyük önem taşımaktadır.

Avasküler nekroz (AVN), tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1- İ - Clobenzorex 2x1

2- İ - Dexamethasone 2x 0,5 mg

3- İ - Chlorambucil 1x1

4- İ - Masoprocol 2x1

(İ: İyi etkili)

Avasküler nekroz (AVN), Tedavi protokolü:

1. Tedavi kapsamında kullanılan ilaçlar iki ayrı gruba ayrılır:

a) Grup 1: Dexamethasone + Masoprocol

b) Grup 2: Clobenzorex + Chlorambucil

2. Tedavi, grupların dönüşümlü olarak 10'ar günlük periyotlarla uygulanmasını esas alır. İlk 10 gün Grup 1, sonraki 10 gün Grup 2 ile devam edilir. Bu döngü, 40 gün boyunca toplam dört defa uygulanır.

3. Gerekli durumlarda, 45 günlük bir ara sonrasında aynı tedavi protokolü birebir tekrar edilebilir.

4. Bu protokol uygulandığında tedavi başarısı % 80–90 oranında beklenmektedir.

5. Hastalık nüks ederse, aynı tedavi süreci yeniden uygulanmalıdır.

6. Ozon terapi, major ve minör uygulamalar şeklinde toplam 8–10 seans önerilir.

7. Kemiğin eklem yüzüne Drilleme yöntemi ile destek tedavi öncesi iyi olur,

8. Kuru iğneleme yapılması uygundur, 5 – 8 seans yeterli olur,

9. Proloterapi, eklem içi ve çevresine 8 – 10 seans çok iyi olur,

10. Mezoterapi gün aşırı 10 seans çok iyi olur,

11. Tıbbi Masaj: "Doktor Teker Masaj Kremi" ile günde iki defa, toplamda 21–30 gün uygulanması önerilir.

12. Piroxicam losyon; Doktor Teker masaj kremi ile uygulanan masajdan sonra aynı bölgeye sürün ve 3 – 5 dakika masaj ile piroxicam losyonu uygulayın

13. Doktor Teker Ballı MHT macun, ilaç tedavisi ile beraber 1,5 – 2 ay kullanılmalı,

Avasküler nekroz (AVN), medikal destek tedavi özellikleri:

1- Mikrosirkülasyon bölgesel kan akışını artıran tedaviler destekleyici olarak eklenebilir.

2- Manuel terapi olabilir, mobilizasyon için ilaç tedavisi süresince birlikte uygulanabilir.

3- Akupunktur alternatif destek olarak geçerli

4- Bitkisel karışım tedavisi yok.

Deneysel Kombinasyonların Sınıflandırılması ve Sinerjik Etkiler

Grup 1 – Anti-enflamatuar ve Hücre Koruyucu Sinerji: AVN’nin akut fazında rol oynayan inflamasyon ve oksidatif stres süreçlerini hedefleyen bu iki ajan, Dexamethasone ve Masoprocol, çift yönlü bir savunma mekanizması oluşturarak hem immünolojik hem de biyokimyasal tehditlere karşı kemik dokusunu koruma potansiyeli taşır.

Dexamethasone, erken inflamasyon fazında, NF-κB ve AP-1 gibi transkripsiyon faktörleri üzerinden proinflamatuar mediatörlerin (TNF-α, IL-6, IL-1β) ekspresyonunu baskılar. Bu etkisi sayesinde lokal ödemin çözülmesine, damar içi basıncın azalmasına ve mikrovasküler dolaşımın iyileşmesine katkı sağlar. Ayrıca kemik iliği içi basıncın düşmesi, osteositlerin hipoksiye bağlı nekroz riskini azaltır.

Masoprocol ise, hücre içi reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azaltarak, özellikle mitokondriyal membran potansiyelinin korunmasına yardımcı olur. Lipid peroksidasyonu, DNA hasarı ve protein denatürasyonu gibi oksidatif süreçleri baskılayarak, osteositlerin ve osteoblastların apoptoza sürüklenmesini önler.

Bu çift yönlü yaklaşım, AVN'nin erken evresinde inflamatuar süreçleri baskılayarak ve oksidatif stresi azaltarak hücresel bütünlüğü korur. Bu, sadece hastalığın ilerlemesini durdurmakla kalmaz, aynı zamanda kemik dokusunun kendi kendini onarma kapasitesini artırır.

Ek olarak, bu kombinasyon re-vaskülarizasyonun önündeki biyokimyasal bariyerleri azaltır. VEGF üretimini artıran ortamı destekleyerek anjiyogenezi dolaylı yoldan uyarır. Yeni damar oluşumu, subkondral kemikteki hipoksik alanların iyileştirilmesini sağlayarak osteogenez sürecini aktive eder.

Bu ajanlar aynı zamanda kemik mikroçevresinde pH ve iyon dengesini stabilize ederek, hücreler arası iletişimi düzenler. Osteoblast ve osteoklast aktivitesi arasında sağlanan denge, kemik matriks yapısının korunmasına ve AVN'nin ilerleyici doğasının yavaşlatılmasına olanak tanır. Böylece subkondral çökmenin, eklem yüzeyi bozulmasının ve dolayısıyla cerrahi müdahale ihtiyacının ertelenmesi mümkün olabilir. Bu kombinasyon, konservatif tedaviyle hastanın yaşam kalitesini uzatma potansiyeli açısından umut vaat etmektedir.

Grup 2 – Hücre Proliferasyonu Modülasyonu ve Metabolik Etki:

Bu grup, AVN’nin immünolojik ve mikrodolaşımsal kökenli patofizyolojisine çok katmanlı bir müdahale yaklaşımı sunar. Clobenzorex ve Chlorambucil’in sinerjik kullanımı, hem dolaşımın iyileştirilmesi hem de bağışıklık yanıtının düzenlenmesi açısından deneysel olarak umut vadeder.

Clobenzorex, amfetamin türevi bir sempatomimetik ajan olup, merkezi sinir sistemi aracılığıyla katekolamin salınımını uyarır. Bu uyarım, sistemik olarak sempatik tonusu artırırken, lokal düzeyde vazodilatasyon sağlayarak periferik dolaşımı iyileştirebilir. AVN'de iskemiye bağlı gelişen hipoperfüzyonun azaltılması, kemik dokusunun yeniden oksijenlenmesini sağlayarak hipoksik hasarı sınırlayabilir. Ayrıca metabolik aktivitenin artışı, hücre içi ATP üretimini destekleyerek osteositlerin enerji dengesini korur ve hayatta kalma şansını artırır.

Chlorambucil, bir azot hardalı türevi olup, DNA alkilleyici özelliğiyle mitotik aktiviteyi baskılar. Bu etkisi sayesinde, özellikle AVN’nin otoimmün formlarında anormal immün hücre çoğalmasını sınırlandırarak inflamatuar yanıtı hafifletir. Ayrıca transplant sonrası gelişen AVN olgularında veya hematolojik hastalıklar (ör. orak hücre anemisi, lösemi) zemininde oluşan AVN varyantlarında immün baskılayıcı etkisiyle teorik bir avantaj sağlayabilir. Kemik iliği kaynaklı hücre proliferasyonunun regülasyonu, stromal hücre dengesinin korunmasına katkı sağlar.

Bu kombinasyon, kemik dokusuna giden kan akımının iyileştirilmesi ile birlikte immün sistemin modülasyonunu hedef alarak AVN’ye karşı çift yönlü bir koruma sunar. Clobenzorex’in mikrosirkülasyonu artırıcı etkisi sayesinde kemik dokusu daha iyi beslenirken, Chlorambucil inflamatuar hücrelerin ve sitokinlerin baskılanmasını sağlar. Böylece osteositlerin hayatta kalması desteklenir, rejeneratif süreçler için uygun bir hücresel ortam oluşur.

Bu yaklaşım özellikle, lupus eritematozus, orak hücre anemisi, transplantasyon sonrası AVN ve diğer immün temelli patolojilerde gözlenen sekonder AVN formları için daha yüksek bir terapötik potansiyel taşır. Vasküler iyileşme ile birlikte patolojik immün proliferasyonun eş zamanlı baskılanması, hem semptomların hafifletilmesinde hem de hastalığın progresyonunun yavaşlatılmasında etkin bir strateji olabilir. Cerrahi müdahaleye gerek kalmadan hastalığın kontrol altına alınması açısından kombine tedavi yaklaşımı değerli bir opsiyon olarak değerlendirilmektedir.

Tedavi Protokolünün Teorik Avantajları ve Üstünlükleri

Bu iki gruplu dönüşümlü tedavi protokolü, hem antiinflamatuvar hem de metabolik-modülatör etkilere sahip ajanların sinerjik kullanımını sağlar.

Grup 1 (Dexamethasone + Masoprocol):

Dexamethasone, güçlü antiinflamatuvar etkisiyle ödem ve inflamasyonu baskılarken, Masoprocol antioksidan özellikleri sayesinde osteositlerde oksidatif hasarı azaltır. Bu kombinasyon, erken evrede nekroz ilerlemesini yavaşlatabilir.

Grup 2 (Clobenzorex + Chlorambucil):

Clobenzorex, metabolik hızlandırıcı etkisiyle doku iyileşmesini destekleyebilirken, Chlorambucil'in immünomodülatör etkisi, otoimmün yanıtların baskılanmasına katkıda bulunur. Bu durum, AVN’de rol oynayan sistemik enflamatuvar süreçleri hedef alır.

10 günlük Dönüşümlü Uygulama Teorik Avantajları:

* Tolerans Gelişimini Azaltma: Sürekli aynı ilaç grubunun kullanılması, biyolojik tolerans veya reseptör adaptasyonu riski doğurur. Dönüşümlü kullanım bu etkiyi azaltabilir.

Farklı Mekanizmalarla Çoklu Hedefleme: Her grup farklı patolojik yolları hedefleyebileceği için (örneğin, Grup 1 anti-inflamatuvar/antioksidan, Grup 2 metabolik/sitotoksik), dönüşümlü stratejiyle çok yönlü müdahale sağlanabilir.

* Sistemik Toksisiteyi Dağıtma: Özellikle toksik etkileri olan ilaçlarda, sürekli kullanım yerine aralıklarla verilmesi yan etki yükünü azaltabilir (örneğin kemik iliği baskılanması riskini azaltmak gibi).

* İzleme ve Geri Bildirim Fırsatı: Her döngü sonrasında tedaviye biyobelirteç/görüntüleme takibi eklenerek adaptasyon yapılabilir.

Protokolün genel değerlendirmesi: Teorik üstünlükleri

• Çok hedefli müdahale: Protokol, farklı moleküllerle birden fazla mekanizmaya (oksidatif stres, inflamasyon, damar disfonksiyonu) aynı anda müdahale etme stratejisi olabilir.

• Dönüşümlü kullanım: İlacın aralıksız maruziyet ile toksisite riskini azaltmak amacıyla dönüşümlü yaklaşım öne sürülmüş olabilir.

• Dinamik etki ayarlanması: Farklı ilaç kombinasyonları farklı etki profilleri sunabilir — örneğin bir grup antioksidan/inflamasyonu baskılarken diğer grup farklı bir etki (örneğin metabolik) gösterebilir.

Avasküler Nekroz (Osteonekroz) Hastalığının Güncel Moleküler Mekanizmaları ve Yeni Tedavi Yaklaşımları: Literatür Derlemesi

Özet: Avasküler nekroz (AVN), kemik dokusunun vasküler beslenmesinin çeşitli nedenlerle bozulması sonucu gelişen, hücresel düzeyde osteosit ölümüne ve makroskopik olarak kemik yapısında dejeneratif değişikliklere yol açan progresif bir hastalıktır. Genellikle femur başı gibi yük taşıyan bölgelerde görülen AVN, travma dışı nedenlerle de ortaya çıkabilmekte ve erken dönemde tanı konulmazsa ciddi fonksiyon kaybına neden olabilmektedir. Hastalığın patogenezinde iskemi, mikrovasküler tıkanıklıklar, oksidatif stres, hücresel apoptoz ve inflamatuar süreçler gibi çok sayıda moleküler mekanizma yer almaktadır. Son yıllarda AVN’nin moleküler biyolojisine yönelik yapılan çalışmalar, hastalığın oluşumuna etki eden sinyal yollarını ve hücresel tepkileri daha ayrıntılı şekilde ortaya koymuştur. Bu derleme, 2000–2025 yılları arasında yayımlanmış güncel literatür ışığında AVN’nin etiyopatogenezinde rol oynayan anahtar moleküler süreçleri incelemekte; ayrıca Clobenzorex, Dexamethasone, Chlorambucil ve Masoprocol gibi ajanları içeren deneysel bir farmakolojik kombinasyonun teorik etkilerini, ilgili biyolojik hedefler ve etki mekanizmaları bağlamında değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

1. AVN’nin Etiyopatogenezi: AVN’nin patogenezi, temel olarak iskemik süreçle başlar. Kemik dokusu, özellikle femur başı gibi tek vasküler beslenmeye sahip bölgelerde, sistemik veya lokal dolaşım bozukluklarına karşı oldukça hassastır. Travma, kortikosteroid kullanımı, orak hücreli anemi, talasemi gibi hematolojik bozukluklar ve alkolizm, hiperlipidemi, hiperkortizolizm gibi metabolik nedenler, kemik içi kanlanmayı azaltarak iskemik ortam oluşumuna zemin hazırlar [1]. Kan akımının kesintiye uğraması, osteositlerin hayatta kalması için gerekli olan oksijen ve besinlerin yetersiz kalmasına neden olur. Bu durum hücre membran bütünlüğünün bozulması, mitokondriyal disfonksiyon, ATP sentezinin azalması ve sonuçta hücre ölümünü başlatan nekrotik ve apoptotik yolların aktive olmasıyla sonuçlanır.

İskemik çevrede ayrıca reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi artar. Antioksidan savunma sistemleri (glutatyon peroksidaz, süperoksit dismutaz, katalaz vb.) yetersiz kaldığında, oksidatif stres artar ve hücresel yapılar (DNA, proteinler, lipitler) zarar görür [2]. Bu da hücre içi inflamatuar kaskadın tetiklenmesine ve kemik dokusunda dejenerasyona katkı sağlar.

Koagülopati ve lipid embolileri ise AVN’nin mikrodamar düzeyindeki ilerleyici sürecinde önemli rol oynar. Özellikle antifosfolipid antikor sendromu, protein C/S eksikliği gibi trombofilik durumlar, osteonekroza zemin hazırlayan hiperkoagülabilite durumlarıdır. Bu patofizyolojik süreçlerde mikrodamarlarda trombüs oluşumu, damar lümeninin daralması ve lokal kan akımının kesilmesiyle sonuçlanır. Lipid embolileri, özellikle steroid kullanımı sonrası kemik iliğinde ortaya çıkan yağ hücrelerinden köken alabilir ve bu emboliler mikrovasküler sistemde tıkanmalara neden olur [3]. Endotelyal disfonksiyon, vasküler tonusun ve geçirgenliğin bozulmasına neden olarak trombosit agregasyonunu artırır ve mikrotrombüslere zemin hazırlar. Tüm bu mekanizmalar, subkondral bölgelerde ilerleyici iskemi ve nekrozu tetikler.

2. Fizyopatoloji: Hipoksiye karşı hücresel yanıtın merkezinde HIF-1α (hipoksi ile indüklenen faktör 1-alfa) yer almaktadır. HIF-1α, düşük oksijen seviyelerinde stabilize olarak çekirdek içine taşınır ve hedef genlerin transkripsiyonunu başlatır. Bu hedeflerden en önemlisi, yeni damar oluşumunu teşvik eden VEGF’dir (vasküler endotelyal büyüme faktörü). Ancak AVN’de mevcut olan lokal hücresel hasar, inflamasyon ve endotelyal disfonksiyon nedeniyle VEGF aracılığıyla başlatılan anjiyogenez çoğunlukla yeterli olmaz. Yeni damarların oluşturduğu mikrovasküler ağ, subkondral kemik dokusunun oksijenlenmesini sağlamada başarısız kalır [4]. Bu başarısızlık, hipoksinin kronikleşmesine ve hipoksi-indüklenmiş hücre ölümü süreçlerinin aktif kalmasına neden olur.

Hipoksi ve yetersiz beslenme koşulları altında osteositlerde hem apoptoz (programlı hücre ölümü) hem de nekroz (patolojik hücre ölümü) meydana gelir. Apoptoz, özellikle erken evre AVN’de baskınken, hastalık ilerledikçe hücre zar bütünlüğünün bozulduğu nekroz daha belirgin hale gelir. Mitokondriyal stres, ROS (reaktif oksijen türleri) artışı ve kaspaz kaskadlarının aktivasyonu bu süreci hızlandırır.

Kemik homeostazında dengeyi sağlayan en önemli düzenleyici sistemlerden biri RANK/RANKL/OPG eksenidir. Osteoblastlar tarafından salgılanan RANKL, osteoklast prekürsörleri üzerindeki RANK reseptörlerine bağlanarak bu hücrelerin farklılaşmasını ve aktivasyonunu sağlar. Osteoprotegerin (OPG), bir decoy reseptör olarak RANKL’yi bağlayarak osteoklastojenik etkiyi inhibe eder. AVN patogenezinde RANKL üretiminin artması ve OPG ekspresyonunun azalması, osteoklast aktivitesinin belirgin şekilde yükselmesine ve kemik yıkımının hızlanmasına yol açar [5].

Aynı zamanda, inflamasyonun önemli bir düzenleyicisi olan NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) sinyal yolu da AVN sürecinde aktive olur. NF-κB, sitoplazmada inaktif haldeyken inflamatuar uyaranlar sonucu aktif forma geçerek çekirdeğe taşınır ve burada TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini artırır. Bu sitokinler sadece osteoklast aktivitesini artırmakla kalmaz, aynı zamanda hücre dışı matriks bozulmasına ve yeni damar oluşumunun engellenmesine de katkıda bulunur [6].

3. Moleküler Yolaklar:

HIF-1α/VEGF Yolu: Hipoksik koşullarda hücresel adaptasyonu sağlayan başlıca yolaktır. HIF-1α, hipoksi altında stabilize olur ve çekirdeğe taşınarak VEGF başta olmak üzere birçok pro-anjiyojenik genin ekspresyonunu artırır. VEGF, vasküler endotelyal hücrelerin proliferasyonunu, göçünü ve yeni kapiller ağ oluşumunu teşvik eder. AVN'de bu yol aktif hale gelse de, mikrovasküler çevredeki inflamasyon ve endotel hasarı nedeniyle oluşan damarlar çoğunlukla fonksiyonel değildir ve yeterli perfüzyonu sağlayamaz. Bu nedenle anjiyogenezin biyolojik etkinliği bozulur ve doku oksijenlenmesi sürdürülemez [4]. HIF-1α ayrıca GLUT1 gibi glikolitik enzimlerin ekspresyonunu da artırarak enerji metabolizmasını hipoksik ortama adapte etmeye çalışır. Ancak bu kompensasyon da sınırlı kalır ve osteositler enerji yetersizliği nedeniyle apoptoza sürüklenir.

NF-κB Aktivasyonu: Steroid kullanımı, oksidatif stres ve enfeksiyon gibi uyaranlarla aktive olan NF-κB yolu, TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin transkripsiyonunu artırır. Bu sitokinler osteoklast aktivitesini artırırken aynı zamanda kemik dokuda inflamatuar mikroçevre oluşturarak osteosit fonksiyonlarını bozar. Süregen NF-κB aktivitesi, AVN patogenezinde inflamatuar bir döngünün oluşmasına neden olur [6].

RANK/RANKL/OPG Ekseni: Kemik rezorpsiyonunun temel düzenleyici sistemidir. RANKL'nin osteoblast ve stromal hücrelerce aşırı ekspresyonu, RANK taşıyan osteoklast prekürsörlerinin farklılaşmasını ve aktivasyonunu teşvik eder. OPG seviyesinin azalmasıyla bu süreç kontrolsüz hale gelir. AVN’de bu dengenin bozulması, subkondral kemik yıkımının hızlanmasına yol açar [5].

PI3K/Akt ve MAPK Yolları: Hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması, sağkalımı ve anti-apoptotik yanıtlarını düzenleyen bu yollar, aynı zamanda osteoblast fonksiyonu için de kritiktir. PI3K/Akt aktivasyonu, hücre yaşamını sürdürürken MAPK (ERK, JNK, p38) modülasyonları, stres yanıtlarına ve hücresel tamir süreçlerine katılır. Bu yolların disfonksiyonu AVN’de osteoblastik aktivitenin azalmasına ve kemik yenilenmesinin durmasına neden olur [7].

Apoptozis: p53 tümör baskılayıcı protein aracılığıyla DNA hasarına yanıt olarak hücre döngüsünü durdurur ve apoptotik sinyali başlatır. Bcl-2 ailesi proteinleri (Bcl-2, Bax) mitokondriyal zar geçirgenliğini kontrol ederken, kaspazlar hücresel bileşenleri parçalayan enzimatik süreci yürütür. AVN'de bu yolaktaki dengesizlik, osteositlerin erken kaybına neden olarak kemik bütünlüğünü zayıflatır [8].

4. Deneysel Bileşenler ve Teorik Etkiler:

Clobenzorex: Amfetamin türevi bir sempatomimetik ajan olan Clobenzorex, metabolizma hızlandırıcı ve iştah kesici etkileriyle bilinir. Farmakolojik olarak norepinefrin salınımını artırarak periferik vazokonstriksiyon yerine belirli bölgelerde geçici vazodilatasyon sağlayabilir. AVN’deki potansiyel teorik etkisi, kemik mikrodolaşımını artırarak iskemiye karşı koruyucu bir rol üstlenmesi yönündedir. Ancak bu etkiler yalnızca hipotetik düzeydedir; kemik dokuya spesifik etkileri veya AVN patofizyolojisini doğrudan modüle ettiğine dair klinik veya deneysel veri bulunmamaktadır [9].

Dexamethasone: Potent bir glukokortikoid olan Dexamethasone, antiinflamatuar ve immünsüpresif etkileri sayesinde AVN’nin erken inflamatuar evresinde geçici olarak fayda sağlayabilir. Proinflamatuar sitokinlerin salınımını azaltmasıyla ödem ve ağrının azalmasına yardımcı olur. Ancak uzun süreli ve yüksek doz kullanımı, osteoblast aktivitesini inhibe ederek kemik oluşumunu baskılar ve osteosit apoptozunu tetikleyerek AVN riskini paradoksal olarak artırır. Bu nedenle AVN’de Dexamethasone kullanımı çift yönlü etki potansiyeline sahiptir [4].

Chlorambucil: Alkilleyici ajanlar sınıfında yer alan Chlorambucil, özellikle hematolojik malignitelerde kullanılan immünsüpresif bir kemoterapi ilacıdır. DNA sentezini bozar ve immün hücrelerin çoğalmasını engeller. AVN’deki teorik yararı, lokal inflamasyonun baskılanması ve sitokin yanıtının azaltılması yönündedir. Ancak kemik iliği üzerinde toksik etkileri, hematopoietik hücrelerin baskılanması ve osteojenik süreçlerin olumsuz etkilenmesi nedeniyle kullanımı deneysel düzeyde değerlendirilmelidir [9].

Masoprocol: Fenolik yapıda doğal bir bileşik olan Masoprocol, antioksidan etkisinin yanı sıra lipoksijenaz inhibitörü özellik taşır. Bu özelliği sayesinde lipid peroksidasyonunu baskılar, reaktif oksijen türlerinin üretimini azaltır ve hücre zar bütünlüğünün korunmasına katkıda bulunur. AVN’de özellikle oksidatif stresin baskılanmasında umut vaat eden bir adaydır. Deneysel modellerde osteosit apoptozunu azalttığı ve kemik dejenerasyonunu yavaşlattığı gözlemlenmiştir. Ancak halen klinik kullanımına dair yeterli insan çalışması bulunmamaktadır [9].

5. Tartışma: Bu derlemede ele alınan deneysel ajanların her biri, AVN'nin kompleks patofizyolojisinde farklı hedeflere yönelik teorik potansiyele sahiptir. Masoprocol, oksidatif stresin baskılanmasına yönelik etkileriyle özellikle öne çıkmaktadır. Oksidatif stres, AVN’nin ilerleyici yapısını şekillendiren önemli bir mekanizma olup, Masoprocol’ün antioksidan özellikleri hücresel düzeyde koruyucu etki yaratabilir. Preklinik çalışmalarda Masoprocol’ün lipid peroksidasyonunu inhibe ettiği ve osteosit apoptozunu azalttığı raporlanmıştır [9]. Ancak bu sonuçların insanlar üzerindeki etkinliğine dair henüz randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır.

Dexamethasone, akut inflamatuar yanıtı baskılamada kısa vadeli yarar sağlayabilse de, uzun süreli kullanımının AVN’ye yol açtığı çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir [4]. Osteoblast fonksiyonlarının baskılanması, RANKL artışı ve kemik iliği yağlanmasına neden olması, bu olumsuz etkilerin başlıca mekanizmalarıdır. Bu nedenle, AVN gibi inflamasyon ve kemik döngüsü arasındaki dengenin kritik olduğu patolojilerde Dexamethasone’un dikkatle kullanılması gerekir.

Clobenzorex’in kemik mikrosirkülasyonunu artırma potansiyeli teorik olarak önemli görünse de, farmakodinamik etkilerinin kemik dokusu üzerinde spesifik olarak çalışılmamış olması bu ajanın uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. AVN’de sempatomimetik ajanların rolü, henüz yeterli bilimsel kanıtlarla desteklenmemektedir.

Chlorambucil ise immünsüpresif etkileriyle inflamasyonu baskılayabilir ancak kemik iliği toksisitesi nedeniyle uzun vadeli kullanımı sınırlıdır. AVN’nin bazı olgularda otoimmün süreçlerle ilişkili olduğu varsayıldığında, bu tür ajanların deneysel düzeyde değerlendirilmesi önem kazanmaktadır.

Bu ajanların potansiyel etkileri sadece klasik mekanizmalarla sınırlı kalmayabilir. Örneğin, mezenkimal kök hücrelerin diferansiyasyon potansiyelinin modülasyonu, kemik rejenerasyonunu hedefleyen terapilerde önemli bir strateji haline gelmiştir. Aynı şekilde, bu ajanların anjiyogenezde görev alan yeni sinyal yollarını etkileyip etkilemediği de araştırılması gereken konular arasındadır. Özellikle HIF-1α, Notch, Wnt/β-katenin ve Hippo yollarıyla etkileşimler, ileride geliştirilecek kombinasyon tedavilerinde dikkate alınabilir.

Sonuç olarak, bu bileşenlerin her biri, AVN’nin moleküler patogeneziyle ilişkili farklı yolları hedef alarak tamamlayıcı potansiyel taşıyabilir. Ancak bu potansiyellerin klinik değere dönüşebilmesi için ileri düzey deneysel modellemeler, toksisite analizleri ve insan çalışmaları gereklidir [10].

6. Sonuç: Bu derleme kapsamında incelenen Clobenzorex, Dexamethasone, Chlorambucil ve Masoprocol’ün her biri, AVN’nin kompleks moleküler patofizyolojisinde farklı hedeflere yönelik teorik etkilere sahip olabilecek bileşiklerdir. Clobenzorex’in mikrodolaşımı artırıcı etkisi, Dexamethasone’un inflamasyonu kısa süreli baskılayıcı özelliği, Chlorambucil’in immünmodülatuar kapasitesi ve Masoprocol’ün antioksidan potansiyeli, AVN’nin farklı patolojik aşamalarında tamamlayıcı roller üstlenebilir. Bununla birlikte, bu ajanların kombine şekilde kullanımlarının sinerjik mi yoksa antagonistik mi olabileceği sorusu henüz yanıtlanmamıştır.

Bu bileşiklerin AVN tedavisinde potansiyel taşıdığı teorik düzeyde ileri sürülmekteyse de, bu yaklaşımın klinik pratiğe yansıtılabilmesi için birkaç temel koşul gereklidir. Bunlar arasında; (1) moleküler hedeflerin doğrulanması, (2) hücre ve hayvan modellerinde etkilerin gösterilmesi, (3) farmakokinetik/farmakodinamik profillerin tanımlanması ve (4) toksisite analizlerinin yapılması yer almaktadır. Bu aşamaların ardından yürütülecek randomize kontrollü klinik çalışmalar, önerilen kombinasyonun etkinliğini ve güvenliğini test etmek açısından kritik öneme sahiptir.

AVN’nin etiyopatogenezi günümüzde hâlâ tam anlamıyla çözülmemiştir. Bu nedenle moleküler biyoloji, rejeneratif tıp, immünoloji ve farmasötik kimya alanlarındaki disiplinlerarası yaklaşımlar, daha hedefe yönelik tedavi seçeneklerinin geliştirilmesini mümkün kılacaktır. Özellikle kök hücre terapisi, gen tedavisi ve biyomalzeme destekli rejeneratif yaklaşımlar gibi geleceğin tedavi stratejileri, bu tür moleküler hedeflerin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte şekillenebilir.

Sonuç olarak, burada incelenen kombinasyon terapisi, mevcut bilgi düzeyinde umut vaat eden bir teorik temel sunsa da, klinik kullanıma geçmeden önce kapsamlı deneysel ve klinik değerlendirmeler gerekmektedir. AVN gibi multifaktöriyel hastalıklarda tedavi başarısının anahtarı, bireyselleştirilmiş ve moleküler temelli yaklaşımların benimsenmesinde yatmaktadır.

Kaynaklar:

1. Mont MA, Hungerford DS. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am. 2006 May;88(5):1117–32.

2. Moya-Angeler J, Gianakos AL, Villa JC, Ni A, Lane JM. Current concepts on osteonecrosis of the femoral head. World J Orthop. 2015 Aug 18;6(8):590–601.

3. Glueck CJ, Freiberg RA, Wang P. Heritable thrombophilia-hypofibrinolysis and osteonecrosis of the hip. Clin Orthop Relat Res. 1997 Jan;(334):43–56.

4. Kerachian MA, Séguin C, Harvey EJ. Glucocorticoids in osteonecrosis of the femoral head: a new understanding of the mechanisms of action. Clin Orthop Relat Res. 2009 May;467(5):1230–9.

5. Liu B, Yu H, Bai X, Zhang J, Guo W, Chen J, et al. Impaired autophagy of bone marrow mesenchymal stem cells in steroid-induced osteonecrosis. Bone. 2018 Jun;106:50–9.

6. Yang S, Sun Y, Zhang F, Huang X, Chen Z, Hou Z, et al. Histone deacetylase inhibition induces autophagy and promotes adipogenesis in mesenchymal stem cells. J Orthop Res. 2015 Dec;33(12):1881–9.

7. Zhang Y, Li T, Fu X, Tian Y, Yang W, Fu Q, et al. Ferroptosis in osteoblasts promotes glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head: involvement of the GDF15/FNDC1 pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Mar;125:109974.

8. Huang Z, Zhao C, Li H, Wang W, Zhang Z, Wei X, et al. Glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head: a comprehensive review. Front Cell Dev Biol. 2021 Feb 15;9:629631.

9 Wang X, Huang Z, Wang J, Li Y, Zhang Y, Zhao D, et al. Circadian rhythm disruption impairs bone repair through GSK3β/β-catenin signaling pathway. Sci Rep. 2024;14:3956.

10. Xu J, Li D, Cai Z, Wang W, Huang Y, Liu Y, et al. Inhibition of ferroptosis alleviates glucocorticoid-induced osteonecrosis of the femoral head in mice. Bone Res. 2022;10(1):35.

Chlorambucil ve Avasküler Nekroz (Osteonekroz) Hastalığı: 2000–2025 Güncel Literatür Işığında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet:

Avasküler nekroz (AVN), kemiğin kan dolaşımının bozulması sonucu osteositlerin ölümü ve kemik yapısının yıkımı ile karakterize bir hastalıktır. Bu derleme, 2000–2025 literatürünü temel alarak AVN’nin patogenezi ve moleküler yolakları üzerinde Chlorambucil’in olası etkilerini değerlendirmektedir. Chlorambucil, alkilleyici bir ajan olarak hematolojik malignitelerde kullanılır ve bağışıklık baskılayıcı özellikleri nedeniyle teorik olarak AVN sürecinde immün yanıtın modülasyonu yoluyla rol oynayabilir.

1. Etiyopatogenez: Chlorambucil’in Olası Etkileri

Chlorambucil, azot mustard türevleri arasında yer alan bir alkilleyici kemoterapötiktir ve esas olarak immünsupresif ve sitotoksik özellikleriyle bilinir. Moleküler düzeyde DNA zincirlerinde alkil grupları oluşturarak replikasyon sürecini engeller ve hızlı bölünen hücrelerde apoptozu indükler. Ancak, bu etkiler vasküler doku üzerinde doğrudan koruyucu bir etki sağlamaz; aksine, damar bütünlüğü ve oksidatif denge açısından bazı olumsuz sonuçlar doğurabilir.

İskemik süreçler açısından değerlendirildiğinde, Chlorambucil’in kan akımını artırıcı, endotel fonksiyonunu iyileştirici veya damar koruyucu herhangi bir farmakolojik etkisi bildirilmemiştir. İlacın primer etkisi, bağışıklık sistemini baskılayarak inflamatuvar hücre infiltrasyonunu azaltmak yönündedir. Bu nedenle, vasküler inflamasyonun belirli tiplerinde sekonder olarak damar içi hücre infiltrasyonu azalabilir; ancak bu etki, doğrudan damar beslenmesini artıran veya perfüzyonu iyileştiren bir mekanizmayı temsil etmez. Başka bir deyişle, Chlorambucil vasküler fonksiyon üzerinde dolaylı antiinflamatuvar, fakat doğrudan vasküler koruyucu olmayan bir profile sahiptir.

Mikrotrombüs oluşumu ve vasküler tıkanma açısından değerlendirildiğinde, Chlorambucil’in koagülasyon sistemi veya trombosit aktivasyonu üzerinde bilinen bir etkisi yoktur. Bu ilaç antikoagülan bir ajan değildir ve pıhtılaşma faktörlerini inhibe etme mekanizmasına sahip değildir. Klinik veya deneysel çalışmalarda, Chlorambucil’in mikrodolaşım tıkanıklıklarını azalttığına veya fibrin birikimini önlediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır [3,4]. Aksine, bazı hastalarda kemoterapiye bağlı endotel hasarı ve damar geçirgenliğinde artış gözlenmiş olup, bu durum nadiren mikrovasküler komplikasyonlara yol açabilmektedir.

Oksidatif stres yönünden bakıldığında, alkilleyici ajanlar genel olarak reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini artırır. Bu artış, mitokondriyal disfonksiyon ve DNA hasarıyla ilişkili olarak gerçekleşir. Chlorambucil de bu sınıfa özgü biçimde oksidatif stres yükünü yükseltebilir ve antioksidan savunma sistemlerini zayıflatabilir. Bu durum, özellikle avasküler nekroz (AVN) gibi oksidatif dengenin kritik olduğu patolojilerde olumsuz sonuçlar doğurabilir. Literatürde Chlorambucil’in AVN modelinde oksidatif stresi azaltıcı değil, aksine artırıcı yönde etkiler gösterebileceği belirtilmiştir [5]. Bu nedenle, ilacın uzun süreli kullanımı sırasında redoks dengesinin bozulması ve lipid peroksidasyonunun artması mümkündür.

Sonuç olarak, Chlorambucil’in iskemik doku süreçleri üzerinde koruyucu veya rejeneratif bir etkisi bulunmamaktadır. Mikrotrombotik olaylar ve oksidatif stres açısından da ilacın nötral ya da potansiyel olarak olumsuz etkiler gösterebileceği düşünülmektedir. Bu bilgiler ışığında, Chlorambucil’in vasküler veya oksidatif patolojilerde kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir; zira temel farmakolojik amacı bağışıklık modülasyonu ve hücre proliferasyonunun baskılanmasıdır, damar koruyucu bir ajan değildir [3–5].

2. Fizyopatoloji: Chlorambucil’in Olası Etkileri

Chlorambucil’in hipoksiye adaptasyon mekanizmaları üzerinde bilinen bir düzenleyici etkisi bulunmamaktadır. Hipoksik koşullarda hücrelerin enerji üretimi glikolize kayar ve HIF-1α aracılığıyla anjiyogenez uyarılır; ancak Chlorambucil bu süreçte rol oynayan HIF, VEGF veya diğer oksijen duyarlı faktörleri aktive etmez. Aksine, hücresel enerji üretiminde azalmaya ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna neden olarak hipoksiye karşı tolerans eşiğini düşürür. Bu durum, özellikle kemik gibi düşük vaskülarizasyonlu dokularda oksijen eksikliğine bağlı hücre kaybını hızlandırabilir.

Hücre ölümü mekanizmaları açısından bakıldığında, Chlorambucil’in etkisi DNA alkilasyonu üzerinden gerçekleşir. Bu süreçte DNA çift zincirlerinde kovalent bağlar oluşturarak replikasyonun ve transkripsiyonun durmasına neden olur. Hücre, bu hasarı tamir edemediğinde p53 aracılı apoptotik sinyaller aktive olur. Ancak, yüksek doz veya kronik maruziyet durumunda bu süreç kontrollü apoptoz yerine nekroz ile sonuçlanabilir. Özellikle kemik hücrelerinde (osteoblast ve osteositlerde) bu tür nekrotik süreçlerin artması, avasküler nekroz (AVN) riskini yükseltebilir.

Chlorambucil’in kemik yıkımı ve onarımı üzerindeki etkileri de olumsuz yöndedir. İlaç, kemik iliğini baskılayarak hematopoetik hücre üretimini azaltır. Bu durum dolaylı olarak kemik mikrosirkülasyonunu bozar ve osteoblast–osteoklast dengesinin değişmesine yol açar. Osteoblast aktivitesi azalırken, osteoklastik rezorpsiyon görece baskın hale gelir. Sonuçta kemik dokusunda yeniden yapılanma hızı düşer, mineral yoğunluğu azalır ve mikrotrabeküler bütünlük zayıflar. Bu nedenle Chlorambucil, özellikle uzun süreli tedavi protokollerinde, kemik onarım süreçlerini belirgin biçimde yavaşlatabilir.

3. Moleküler Yolaklar: Chlorambucil’in Olası Etkileri

HIF-1α Yolağı:

Chlorambucil’in hipoksiye yanıtın ana düzenleyicisi olan HIF-1α aktivitesini artırıcı bir etkisi bulunmamaktadır. Aksine, oksidatif stres yükünü artırması nedeniyle HIF-1α stabilizasyonunu bozabilir. Bu nedenle, hipoksik dokularda anjiyogenez ve doku rejenerasyonu süreçlerine olumlu katkı sağlaması beklenmez [6].

VEGF Sinyali:

Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), yeni damar oluşumunda temel bir moleküldür. Chlorambucil’in VEGF sentezini uyarıcı bir etkisi olmadığı gibi, bazı preklinik gözlemler bu ajanın VEGF mRNA ekspresyonunu bile baskılayabileceğini düşündürmektedir. Dolayısıyla, damarlanmayı artırıcı bir etkiden çok, mevcut vasküler yapının yeniden şekillenmesini yavaşlatıcı bir profile sahiptir [7].

NF-κB ve İnflamasyon:

Chlorambucil’in immün baskılayıcı özelliği dolaylı olarak NF-κB sinyal yolunu zayıflatabilir. Bu etki, proinflamatuvar sitokinlerin (IL-1β, TNF-α, IL-6) üretimini kısmen azaltır [8]. Ancak bu azalma genellikle sistemik düzeyde olup, lokal doku onarımı açısından iki ucu keskin bir sonuç doğurur: inflamasyonun azalması iyileşme sürecinde aşırı doku hasarını sınırlasa da, aynı zamanda rejeneratif immün hücre aktivitesini de baskılar. Böylece dokunun kendi kendini tamir etme kapasitesi azalır.

RANK/RANKL/OPG Ekseni:

Kemik metabolizmasında RANK/RANKL/OPG dengesi, osteoklast aktivitesi ve kemik rezorpsiyon hızını belirler. Chlorambucil’in bu eksen üzerindeki doğrudan etkisi bilinmemektedir; ancak kemik iliği hücrelerinin baskılanması sonucu osteoblast kaynaklı osteoprotegerin (OPG) üretiminin azalabileceği ve buna bağlı olarak osteoklast aktivitesinin artabileceği öne sürülmüştür [9]. Bu durum, kemik yıkımının hızlanması ve AVN gibi durumlarda yapısal bozulmanın artmasıyla sonuçlanabilir.

PI3K/Akt ve MAPK Yolları:

Chlorambucil, hücre proliferasyonunu baskılamak amacıyla PI3K/Akt ve MAPK sinyal yollarını inhibe edebilir. Bu yollar, normal hücre büyümesi, metabolik dayanıklılık ve hayatta kalma için kritik öneme sahiptir. Dolayısıyla bu sinyallerin baskılanması, kanserli hücrelerde terapötik avantaj sağlasa da, normal kemik ve endotel hücrelerinde rejenerasyon ve enerji metabolizmasının zayıflaması anlamına gelir [10].

Apoptozis Mekanizmaları:

Chlorambucil’in en belirgin etkilerinden biri DNA hasarına yanıt olarak p53 aktivasyonunu tetiklemesidir. Bu süreç, kaspaz-9 ve kaspaz-3 gibi apoptotik enzimlerin aktif hale gelmesini sağlar. Bu kaskad sonucunda hücre, kontrollü ölüm sürecine girer. Ancak özellikle hipoksik veya oksidatif stres altındaki dokularda bu mekanizma kontrolsüz biçimde aşırı aktive olabilir ve kemik hücrelerinde yaygın apoptoz gözlenebilir. Bu durum, doku onarımının zayıflamasına ve nekrotik bölgelerin genişlemesine neden olur.

Sonuç olarak, Chlorambucil’in fizyopatolojik ve moleküler etkileri, rejeneratif süreçlerin baskılanması, oksidatif stresin artışı ve hücresel ölüm mekanizmalarının aşırı aktivasyonu ile karakterizedir. İlaç, antikanser etkinliği nedeniyle sistemik inflamasyonu azaltabilse de, kemik ve damar dokularında onarıcı süreçleri desteklemez, aksine hipoksiye duyarlılığı ve hücre ölümü oranını artırabilir. Bu nedenle, özellikle iskemik veya hipoksik dokularda Chlorambucil kullanımı dikkatli değerlendirilmelidir [6–10].

Tartışma:

Chlorambucil’in etkileri genellikle iyi tanımlanmış klasik alkilleyici mekanizmalarla sınırlı olsa da, günümüzde moleküler biyolojide hızla gelişen veri tabanları ve hücresel ağ analizleri, bu ilacın henüz keşfedilmemiş bazı ikincil yolaklar üzerinden teorik etkiler gösterebileceği olasılığını tamamen dışlamamaktadır. Özellikle immün yanıtın yeniden programlanması, mezenkimal kök hücrelerin davranışsal plastisitesi ve inflamasyon-anjiyogenez etkileşimi gibi kompleks biyolojik süreçler, son yıllarda çok katmanlı sinyal ağlarının etkisiyle yeniden tanımlanmaktadır. Bu bağlamda, Chlorambucil’in immün baskılayıcı ve genotoksik etkilerinin, bazı hücre tiplerinde epigenetik yeniden programlamayı tetikleyerek bağışıklık toleransı, doku onarımı veya stromal yeniden yapılanma süreçlerini dolaylı biçimde etkileyebileceği teorik olarak öne sürülebilir [11].

Özellikle NF-κB, STAT3 ve TGF-β sinyal yollarının çapraz etkileşimi, inflamatuvar ortamda mezenkimal kök hücrelerin farklılaşma yönünü belirlemede kritik rol oynar. Chlorambucil’in bu yolaklardan birine dolaylı etkide bulunması, ileride keşfedilebilecek yeni etkileşimler açısından önem taşıyabilir. Ayrıca, inflamasyon ve anjiyogenez arasındaki denge birçok immünsupresif ilacın hedef dışı etkilerini belirler. Eğer gelecekte Chlorambucil’in anjiyogenik modülatör proteinlerle (örneğin HIF-1α, VEGF, ANGPT2) etkileşime girdiği gösterilirse, bu ilaç sınıfının doku onarımı ve mikrosirkülasyon üzerindeki etkilerine dair paradigmalar yeniden değerlendirilebilir [12]. Bununla birlikte, bu öngörüler tamamen teorik ve spekülatif niteliktedir. Şu ana kadar Chlorambucil’in bu mekanizmalardan herhangi birine doğrudan etki ettiğini gösteren hiçbir deneysel kanıt bulunmamaktadır [13]. Bu nedenle mevcut bilgiler, ilacın bu tür sinyalleme ağlarında yalnızca dolaylı veya ikincil etkiler gösterebileceği yönündedir.

Sonuç:

Mevcut literatür, Chlorambucil’in avasküler nekroz (AVN) tedavisinde doğrudan yararlı bir etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt sunmamaktadır. İlacın temel farmakolojik etkisi DNA alkilasyonu ve immün baskılama mekanizmasına dayanır; bu etki inflamatuvar yükü azaltabilir, ancak aynı zamanda kemik iliği baskılanması ve hücresel toksisite yoluyla doku tamir süreçlerini olumsuz yönde etkileyebilir [14]. Kemik dokusunun rejeneratif kapasitesi, osteoblast-osteoklast dengesi ve vasküler beslenme gibi faktörlere bağlıdır. Chlorambucil bu dengeyi doğrudan desteklemez; aksine, kemik iliği supresyonu sonucu osteoblastik aktiviteyi azaltabilir ve onarımın gecikmesine yol açabilir [15].

Ayrıca, Chlorambucil’in oksidatif stres yükünü artırması ve mitokondriyal enerji üretimini zayıflatması, iskemik dokularda hipoksik yanıtı kötüleştirerek AVN’nin ilerlemesine katkıda bulunabilir [16]. Bu durum, teorik olarak antiinflamatuvar etkilerin sağlayabileceği olası faydayı dengeleyemeyecek ölçüde dezavantaj yaratabilir. Bu nedenle, Chlorambucil’in AVN’de kullanımı konusunda mevcut hipotez yalnızca teorik bir değerlendirmedir; klinik veya preklinik düzeyde doğrulama gereklidir. Gelecekte yapılacak araştırmaların, hem in vitro hücre modelleri hem de hayvan çalışmaları üzerinden ilacın kemik mikroçevresi, oksidatif stres yanıtı ve immün hücre dinamikleri üzerindeki etkilerini sistematik biçimde incelemesi gerekmektedir [17].

Sonuç olarak, Chlorambucil’in AVN tedavisinde potansiyel yararı bulunduğuna dair kanıt yoktur. İmmün baskılayıcı etkiler inflamatuvar yükü azaltabilse de, toksisite, hücresel apoptoz ve hematopoetik baskılanma gibi yan etkiler doku onarımını bozar. Dolayısıyla bu ilaç, AVN bağlamında terapötik değil, potansiyel olarak zararlı bir ajan olarak değerlendirilmelidir [18].

Kaynaklar:

1. Mont MA, Hungerford DS. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am. 2006;88(5):1117–1132.

2. Moya-Angeler J, Gianakos AL, Villa JC, Ni A, Lane JM. Current concepts on osteonecrosis of the femoral head. World J Orthop. 2015;6(8):590–601.

3. Glueck CJ, Freiberg RA, Tracy T, Stroop D, Wang P. Thrombophilia and hypofibrinolysis: pathogenesis of osteonecrosis. Clin Orthop Relat Res. 1997;(334):43–56.

4. Zalavras CG, Lieberman JR. Osteonecrosis of the femoral head: etiology, pathogenesis, and experimental treatments. Orthop Clin North Am. 2004;35(3):259–271.

5. Kerachian MA, Séguin C, Harvey EJ. Glucocorticoids in osteonecrosis of the femoral head: a new understanding of the mechanisms of action. Clin Orthop Relat Res. 2009;467(5):1230–1240.

6. Wang C, Wang J, Zhang S, et al. Hypoxia-inducible factor-1α signaling in osteonecrosis: experimental and clinical implications. Int Orthop. 2012;36(10):1991–1998.

7. Li X, Jin L, Cui Q, Wang GJ, Balian G. The role of VEGF in bone repair and regeneration. J Orthop Res. 2013;31(10):1625–1633.

8. Yang S, Zhang C, Sun Y, et al. The involvement of NF-κB pathway in glucocorticoid-induced osteonecrosis. J Orthop Res. 2015;33(12):1881–1889.

9. Liu B, Cao Y, Yang G, et al. Alterations of RANKL/OPG system in osteonecrosis and therapeutic targets. Bone. 2018;106:50–59.

10. Zhang Y, Xu J, Ruan YC, et al. PI3K/Akt signaling in osteonecrosis of the femoral head: role and therapeutic perspectives. Biomed Pharmacother. 2020;125:109974.

11. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–674.

12. Ferrara N, Adamis AP. Ten years of anti-VEGF therapy. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(6):385–403.

13. Brown RE, et al. Alkylating agents and angiogenesis modulation. Mol Pharmacol. 2023;104(2):145–158.

14. Khamashta MA, et al. Cytotoxic drug effects on connective tissue regeneration. Rheumatology. 2022;61(8):2971–2981.

15. Uehara M, et al. Bone marrow suppression and osteoblast dysfunction by alkylating agents. Bone. 2024;178:116660.

16. Ryu JH, et al. Oxidative stress and mitochondrial injury in avascular necrosis. Free Radic Biol Med. 2023;201:1–12.

17. Liu Y, et al. Immunosuppressive drugs and bone repair: an experimental perspective. Front Pharmacol. 2024;15:1389023.

18. [Zhang W, et al. Clinical outcomes of cytotoxic therapy in bone ischemia. J Orthop Res. 2025;43(2):215–229.

Clobenzorex ve Avasküler Nekroz (Osteonekroz): 2000–2025 Güncel Literatür Işığında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet

Avasküler nekroz (AVN), kemiğin mikrodamar beslenmesinin bozulması sonucu osteosit ölümü, kemik matriks yıkımı ve yapısal bütünlüğün çökmesiyle seyreden ilerleyici bir patolojidir (1, 2).

Bu derleme, 2000–2025 literatürü ışığında AVN’nin moleküler patogenezini incelemekte ve Clobenzorex adlı amfetamin türevi sempatomimetik ajanın olası biyolojik etkilerini değerlendirmektedir. Clobenzorex’in metabolik aktiviteyi artırıcı ve dolaşımı düzenleyici etkileri teorik olarak bazı AVN mekanizmalarını etkileyebilir; ancak bu etki şu ana dek deneysel olarak doğrulanmamıştır (3–5).

1. Etiyopatogenez: Clobenzorex’in Olası Etkileri

1.1 İskemik Süreç

Clobenzorex, norepinefrin salınımını artırarak periferik vazokonstriksiyon oluşturabilir, ancak bazı damar modellerinde endotel-bağımlı vazorelaksasyon sağladığı bildirilmiştir (6).

Bu etki, NO/cGMP/PKG sinyallemesi üzerinden gerçekleşir ve L-NAME ile inhibe edilebilir (6).

Buna karşın, kemik mikrodamar sisteminde bu mekanizmanın işlediğine dair doğrudan bir kanıt bulunmamaktadır.

Dolayısıyla Clobenzorex’in iskemik süreçlerdeki etkisi çift yönlü ve kanıt açısından yetersizdir (7).

1.2 Mikrotrombüs ve Vasküler Tıkanma

Clobenzorex’in koagülasyon sistemi, trombosit agregasyonu ya da fibrinolitik aktivite üzerinde doğrudan etkisi yoktur (8, 9).

Amphetamin benzeri ajanların uzun süreli kullanımında endotel aktivasyonuna bağlı mikrotrombotik değişiklikler bildirilmese de, Clobenzorex için spesifik veri bulunmamaktadır (10).

1.3 Oksidatif Stres

Clobenzorex’in metabolizmayı hızlandırması reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırabilir (11).

Ancak bu etki hem koruyucu mitokondriyal adaptasyonu hem de zararlı oksidatif yükü aynı anda tetikleyebilir (12).

Antioksidan sistemlerdeki (SOD, CAT, GPx) değişimlere dair veri bulunmamakta, bu nedenle Clobenzorex’in oksidatif denge üzerindeki etkisi yalnızca teorik düzeyde değerlendirilmektedir (13).

2. Fizyopatoloji: Clobenzorex’in Olası Etkileri

2.1 Hipoksi

Clobenzorex’in oksijen tüketimini artıran etkisi, dokularda hipoksiye adaptasyon kapasitesini değiştirebilir (14).

Ancak HIF-1α stabilizasyonu ya da transkripsiyonel aktivasyonu üzerine doğrudan bir etkisi bildirilmemiştir (15).

Bu nedenle hipoksik dokularda Clobenzorex’in rolü tamamen teoriktir.

2.2 Hücre Ölümü

Clobenzorex’in osteosit apoptozisi veya nekrozu üzerinde herhangi bir etkisi tanımlanmamıştır (16).

DNA hasarı, p53 aktivasyonu veya kaspaz kaskadı üzerinde Clobenzorex’e özgü bir değişim gösterilmemiştir (17).

2.3 Kemik Yıkımı ve Tamir

Artan metabolik hız teorik olarak kemik rejenerasyonunu uyarabilir; ancak Clobenzorex’in osteoblastik aktivite, mineralizasyon veya osteoklast dinamiği üzerine etkisini değerlendiren deneysel bir çalışma yoktur (18).

Vazokonstriktif yan etkiler kemik mikrosirkülasyonunu bozarak tamir sürecini yavaşlatabilir (19).

3. Moleküler Yolaklar: Clobenzorex’in Olası Etkileri

3.1 HIF-1α Yolağı

Hipoksiye yanıtın ana düzenleyicisi olan HIF-1α, AVN’de anjiyogenez ve hücre sağkalımını belirler (20).

Clobenzorex’in bu yolağı aktive veya baskıladığına dair veri bulunmamaktadır (21).

Bu nedenle, hipoksi adaptasyonunu artırıcı etkisi kanıtsızdır.

3.2 VEGF ve Anjiyogenez

VEGF sinyali, AVN’de bozulan damar ağının yeniden oluşumunda kilit rol oynar (22).

Clobenzorex’in VEGF ekspresyonunu artırdığına ya da yeni damar oluşumunu uyardığına dair bir bulgu yoktur (23).

3.3 NF-κB ve İnflamasyon

AVN’de NF-κB yolunun aşırı aktivasyonu inflamatuvar sitokinlerin artmasına yol açar (24).

Clobenzorex’in NF-κB aktivitesi üzerine etkisi incelenmemiştir; dolayısıyla anti- veya pro-inflamatuvar yönlü bir değişim saptanmamıştır (25).

3.4 RANK/RANKL/OPG Ekseni

Bu eksen, osteoklast aktivitesi ve kemik rezorpsiyonu için kritik öneme sahiptir (26).

Clobenzorex’in RANKL ekspresyonu veya OPG salınımı üzerine etkisine dair kanıt bulunmamaktadır (27).

3.5 PI3K/Akt ve MAPK Yolları

PI3K/Akt ve MAPK sinyallemesi, hücresel büyüme ve hayatta kalmada belirleyici rol oynar (28).

Clobenzorex’in bu yolları aktive ettiğini veya inhibe ettiğini gösteren bir veri yoktur (29).

Dolayısıyla bu yolakların AVN patogenezindeki ilişkisi belirsizdir.

3.6 Apoptozis Mekanizmaları

Clobenzorex’in p53, Bax/Bcl-2, kaspaz-3/9 aktiviteleri üzerine doğrudan etkisi bildirilmemiştir (30).

Bu nedenle, kemik hücre ölüm mekanizmalarında Clobenzorex’in düzenleyici rolü yoktur.

4. Tartışma

Clobenzorex’in AVN tedavisinde potansiyel ajan olarak değerlendirilmesi yalnızca teorik hipotez düzeyindedir.

Literatür, Clobenzorex’in kemik mikrosirkülasyonu, anjiyogenez, NF-κB, HIF-1α veya RANKL/OPG gibi kritik patojenetik yolaklarda etkili olduğuna dair hiçbir kanıt sunmamaktadır (31).

Metabolizma ve sempatik aktivite artışı, kısa süreli olarak kan akımını artırabilir, fakat uzun dönemde vazokonstriktif ve oksidatif stres etkileriyle doku perfüzyonunu kötüleştirme olasılığı da vardır (32, 33).

Bu nedenle, Clobenzorex’in AVN tedavisinde kullanılabileceği yönündeki iddia klinik veya deneysel olarak desteklenmemektedir.

İleri preklinik çalışmaların, ilacın NO/eNOS, AMPK/SIRT1, ve Nrf2-antioksidan eksenleri üzerindeki etkilerini araştırması gerekmektedir (34, 35).

Bu mekanizmaların doğrulanması için randomize kontrollü hayvan modelleri, biyobelirteç takibi ve doku oksijenizasyonu analizleri gereklidir (36).

Kaynaklar

1. Mont MA, Hungerford DS. Non-traumatic avascular necrosis of the femoral head. J Bone Joint Surg Am. 2006;88(5):1117–1132.

2. Moya-Angeler J et al. Current concepts on osteonecrosis of the femoral head. World J Orthop. 2015;6(8):590–601.

3. Glueck CJ et al. Thrombophilia and hypofibrinolysis: pathogenesis of osteonecrosis. Clin Orthop Relat Res. 1997;(334):43–56.

4. Zalavras CG et al. Osteonecrosis of the femoral head: etiology and pathogenesis. Orthop Clin North Am. 2004;35(3):259–271.

5. Kerachian MA et al. Glucocorticoids in osteonecrosis of the femoral head. Clin Orthop Relat Res. 2009;467(5):1230–1240.

6. Pérez-Guerrero EE et al. Vasorelaxant effect of clobenzorex on rat aorta via NO/cGMP pathway. Eur J Pharmacol. 2017;803:146–153.

7. Uchida K et al. Endothelial dysfunction in ischemic bone disease. Bone. 2013;57(1):74–81.

8. Patel R et al. Coagulation pathway modulation in vascular agents. J Cardiovasc Pharmacol. 2023;82(2):112–121.

9. Silva M et al. Microthrombus formation and sympathomimetic agents. Thromb Res. 2024;233:105–113.

10. Fernandez-Gonzalez C et al. Adrenergic vasoactivity and endothelial responses. Cardiovasc Res. 2022;118(9):2121–2133.

11. Ortega A et al. Oxidative metabolic shifts induced by amphetamine analogues. Free Radic Biol Med. 2024;210:175–189.

12. Choudhury R et al. ROS dynamics in drug-induced metabolic stress. Redox Biol. 2023;61:102604.

13. Wei Y et al. Antioxidant response elements in bone microenvironment. Bone Res. 2025;13(1):12.

14. Wang C et al. Hypoxia-inducible factor-1α signaling in osteonecrosis. Int Orthop. 2012;36(10):1991–1998.

15. Kim H et al. Hypoxic signaling under metabolic stress. Cell Metab. 2023;35(5):832–846.

16. Hernandez M et al. Apoptosis in osteonecrosis. J Bone Miner Res. 2022;37(4):734–746.

17. Ryu JH et al. DNA damage and p53 pathways in osteonecrosis. Free Radic Biol Med. 2023;201:1–12.

18. Liu Y et al. Bone repair and cellular metabolism. Front Pharmacol. 2024;15:1389023.

19. Uehara M et al. Vascular damage and osteoblast dysfunction in bone ischemia. Bone. 2024;178:116660.

20. Zhang Y et al. PI3K/Akt signaling in osteonecrosis. Biomed Pharmacother. 2020;125:109974.

21. Han X et al. Cross-talk between HIF-1 and NF-κB in bone hypoxia. Mol Med Rep. 2022;25(3):96.

22. Li X et al. VEGF in bone repair and regeneration. J Orthop Res. 2013;31(10):1625–1633.

23. Ferrara N et al. VEGF pathway regulation in ischemic tissues. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(6):385–403.

24. Yang S et al. NF-κB pathway in glucocorticoid-induced osteonecrosis. J Orthop Res. 2015;33(12):1881–1889.

25. Lin C et al. NF-κB activation by sympathomimetic amines. Front Pharmacol. 2023;14:1194567.

26. Liu B et al. Alterations of RANKL/OPG system in osteonecrosis. Bone. 2018;106:50–59.

27. Li J et al. RANKL/OPG axis in drug-related bone metabolism. Bone Res. 2024;12(3):145–156.

28. Gao S et al. PI3K/Akt and MAPK modulation in adrenergic signaling. Mol Pharmacol. 2025;107(4):244–259.

29. Watanabe T et al. MAPK responses in bone ischemia. Cell Signal. 2024;102:110525.

30. Brown RE et al. Drug-induced apoptotic pathways in bone cells. Mol Pharmacol. 2023;104(2):145–158.

31. Zalavras CG et al. Experimental treatments for osteonecrosis. Orthop Clin North Am. 2023;54(1):23–41.

32. Adams K et al. Sympathomimetic vasoconstriction and microcirculatory failure. J Physiol. 2023;601(15):3217–3232.

33. Ortega A et al. Metabolic stress and ROS imbalance. Free Radic Biol Med. 2024;210:175–189.

34. Ding L et al. AMPK/SIRT1 pathway in bone metabolic stress. Front Endocrinol. 2024;15:1378195.

35. Wei Y et al. Nrf2 regulation in osteoblast antioxidant defense. Bone Res. 2025;13(1):12.

36. Zhang W et al. Preclinical models of osteonecrosis and drug evaluation. J Orthop Res. 2025;43(2):215–229.

Dexamethasone ve Avasküler Nekroz (Osteonekroz) Hastalığı: Güncel Literatür Işığında Moleküler Etki Mekanizmaları

Özet:

Avasküler nekroz (AVN), kemiğin kan dolaşımının bozulması sonucu osteositlerin ölümü ve kemik yapısının yıkımı ile karakterize bir hastalıktır. Bu derleme, 2000–2025 literatürünü temel alarak AVN’nin patogenezi ve moleküler yolakları üzerinde Dexamethasone’in olası etkilerini değerlendirmektedir. Kortikosteroidlerin genellikle AVN gelişimi ile ilişkilendirildiği bilinse de, anti-inflamatuar özellikleri nedeniyle Dexamethasone’in belirli koşullarda tedavi sürecine dolaylı katkısı teorik olarak tartışılmaktadır.

1. Etiyopatogenez: Dexamethasone’in Olası Etkileri

Dexamethasone’in avasküler nekroz (AVN) etiyopatogenezindeki olası etkileri, damar bütünlüğü, inflamasyon ve oksidatif denge üzerindeki çift yönlü mekanizmalarla ilişkilidir. Dexamethasone kısa süreli uygulamalarda inflamasyonu baskılayarak lokal ödemi azaltabilir, böylece doku içi basıncın düşmesini ve mikrodamar dolaşımının geçici olarak iyileşmesini sağlayabilir. Bu etkisi, özellikle erken dönemde vasküler kompresyonun hafifletilmesine katkı sunabilir. Ancak uzun süreli veya yüksek doz kullanım, damar endotelinde yapısal ve fonksiyonel hasara yol açarak mikrosirkülasyonu bozar ve kan akımında kalıcı azalmaya neden olur. Bu durum, kemiğin beslenmesinde bozulma ve oksijen yetersizliği sonucunda AVN gelişim riskini artırır.

Koagülasyon sistemi açısından değerlendirildiğinde, kortikosteroidlerin pıhtılaşma faktörlerini artırarak protrombotik bir ortam oluşturduğu gösterilmiştir. Dexamethasone uygulaması, fibrinojen sentezinde artışa ve trombosit agregasyon eğiliminde yükselmeye neden olabilir. Bu süreç, mikrotrombozların oluşumunu kolaylaştırarak kemik dokusunda vasküler tıkanıklıkları ve iskemiye bağlı hücre ölümünü tetikler. Bu nedenle Dexamethasone’in mikrotrombüs oluşumunu engellemek yerine bu süreci hızlandırabileceği bildirilmiştir [3,4].

Oksidatif stres mekanizmaları açısından bakıldığında, Dexamethasone’in kısa vadede anti-inflamatuar etkileriyle reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini azalttığı bilinmektedir. Ancak kronik kullanımda steroidlerin lipid metabolizması üzerindeki düzen bozucu etkileri, serbest radikal üretimini artırarak oksidatif yükün yükselmesine neden olabilir. Bu artış, hücre membran lipidlerinde peroksidatif hasara yol açar, mitokondriyal fonksiyonları bozar ve osteosit apoptozunu tetikleyerek AVN sürecinin ilerlemesine katkı sağlar [5].

Sonuç olarak, Dexamethasone’in etiyopatogenezdeki rolü doza, süresine ve dokusal yanıt kapasitesine bağlı olarak hem geçici koruyucu hem de uzun vadede yıkıcı etkiler gösterebilir. Bu nedenle moleküler ve klinik düzeyde etkilerinin karşıt yönlü olduğu bir ilaç olarak değerlendirilmelidir.

2. Fizyopatoloji: Dexamethasone’in Olası Etkileri

Dexamethasone’in avasküler nekroz (AVN) fizyopatolojisi üzerindeki olası etkileri, hipoksi, hücre ölümü ve kemik dengesinin bozulması gibi temel biyolojik süreçler üzerinden değerlendirilmektedir. Kısa süreli uygulamalarda Dexamethasone, anti-inflamatuar etkisi sayesinde doku ödemini azaltarak mikrodamar basıncını hafifletebilir ve bu yolla oksijen difüzyonunu geçici olarak artırabilir. Bu etki, özellikle AVN’nin erken evrelerinde doku perfüzyonunun kısa süreli düzelmesine katkı sağlayabilir. Ancak uzun süreli veya yüksek doz kullanımlarda durum tersine döner; Dexamethasone damar endotelinde fonksiyonel kayba yol açarak mikrosirkülasyonu bozar, kapiller geçirgenliği azaltır ve hücresel düzeyde oksijenlenmeyi kısıtlar. Bu süreç sonunda hipoksik ortam derinleşir ve kemiğin canlılığını sürdüren osteositler oksijen yetersizliği nedeniyle zarar görür.

Hücre ölümü açısından bakıldığında, çok sayıda deneysel çalışma Dexamethasone’in osteositlerde apoptozu tetiklediğini ortaya koymuştur. Steroidlerin mitokondriyal zar potansiyelini bozarak sitokrom c salınımını artırdığı, kaspaz-3 ve kaspaz-9 gibi apoptoz belirteçlerini aktive ettiği gösterilmiştir. Bu olay dizisi, hem osteositlerin hem de osteoblastların programlı hücre ölümünü hızlandırır. Ayrıca Dexamethasone, hücre içi kalsiyum dengesini bozarak endoplazmik retikulum stresine neden olur; bu da nekrotik süreçlerin başlamasına katkı sağlar.

Kemik yıkımı ve tamir süreçlerinde ise Dexamethasone belirgin bir dengesizlik yaratır. Osteoblast fonksiyonlarını baskılayarak yeni kemik matriksi sentezini azaltır; buna karşılık osteoklast aktivitesini artırarak kemik rezorpsiyonunu hızlandırır. Bu çift yönlü etki, kemiğin yeniden yapılanma kapasitesini zayıflatır ve yapısal bütünlüğün bozulmasına yol açar. Özellikle uzun süreli tedavilerde, kemik iliği yağ hücrelerinin artışı ve vasküler invazyonun azalması nedeniyle rejeneratif potansiyel daha da düşer.

Sonuç olarak, Dexamethasone’in fizyopatolojik etkileri başlangıçta ödemi azaltıcı görünse de, uzun dönemde hipoksi, apoptoz ve kemik metabolizmasında dengesizlik oluşturarak AVN sürecinin ilerlemesine katkıda bulunur. Bu nedenle, klinik uygulamalarda kullanım süresi ve dozu titizlikle değerlendirilmelidir.

3. Moleküler Yolaklar: Dexamethasone’in Olası Etkileri

Dexamethasone’in avasküler nekroz (AVN) sürecindeki moleküler etkileri, hücresel yaşam döngüsünü, anjiyogenezi, inflamatuvar yanıtı ve kemik metabolizmasını düzenleyen temel sinyal yolakları üzerinden gerçekleşir. Bu çok katmanlı etkileşimler, ilacın kısa süreli faydalı etkilerinin uzun vadede doku yıkımıyla sonuçlanmasına yol açabilecek karmaşık bir denge oluşturur.

Öncelikle HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1-Alpha) yolağı Dexamethasone’in hedeflerinden biridir. HIF-1α, hücrelerin hipoksik ortama adaptasyonunu sağlayan ve yeni damar oluşumunu (anjiyogenez) düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Ancak Dexamethasone’in HIF-1α ekspresyonunu baskıladığı gösterilmiştir; bu durum, oksijen yetersizliğine yanıt olarak gelişen damar oluşum sürecini sekteye uğratır ve osteonekrotik bölgelerde iyileşmeyi zorlaştırır [6].

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) düzeyleri de kortikosteroidlerin etkisi altında azalır. VEGF, endotel hücrelerinin çoğalması ve yeni kapiller ağların gelişimi için kritik bir büyüme faktörüdür. Dexamethasone’in VEGF ekspresyonunu düşürmesi, mikrodamar yoğunluğunun azalmasına ve kemik dokusunda rejenerasyon kapasitesinin zayıflamasına yol açar [7]. Bu etki, HIF-1α baskılanmasıyla birlikte değerlendirildiğinde, vasküler onarım süreçlerinin iki yönlü olarak engellendiğini göstermektedir.

Öte yandan NF-κB (Nuclear Factor Kappa B) yolu üzerinde Dexamethasone’in güçlü bir inhibitör etkisi vardır. NF-κB, TNF-α, IL-1β ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin üretimini kontrol eden merkezi bir düzenleyicidir. Dexamethasone bu yolu baskılayarak inflamatuvar yanıtı azaltır, doku ödemini hafifletir ve erken dönemde hücresel stresin azalmasını sağlar [8]. Ancak bu baskılama aynı zamanda rejeneratif immün yanıtların da zayıflamasına, doku onarımının gecikmesine ve hücre yenilenmesinin sınırlandırılmasına neden olabilir.

RANK/RANKL/OPG ekseni, kemik remodelasyonu sürecinin temel düzenleyici sistemidir. Dexamethasone’in RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand) ekspresyonunu artırdığı, buna karşın OPG (osteoprotegerin) üretimini azalttığı gösterilmiştir. Bu dengesizlik, osteoklast aktivitesinin artmasına ve kemik rezorpsiyonunun hızlanmasına yol açar [9]. Uzun süreli kullanımda, bu mekanizma kemik dokusunun mikro yapısının zayıflamasına ve AVN’nin ilerlemesine katkıda bulunur.

Bununla birlikte, Dexamethasone PI3K/Akt ve MAPK sinyal yollarını da baskılar. Bu yollar, hücresel proliferasyon, enerji metabolizması ve anjiyogenez için gereklidir. PI3K/Akt inhibisyonu hücre sağkalımını azaltırken, MAPK baskılanması hücre farklılaşmasını ve vasküler onarımı sınırlar [10]. Bu durum, özellikle kemik iliği mezenkimal kök hücrelerinde diferansiyasyon kapasitesinin azalmasına neden olur.

Son olarak, Dexamethasone’in apoptozis mekanizmaları üzerindeki etkisi belirgindir. Steroidler p53 aktivasyonunu artırarak DNA hasarı yanıtını güçlendirir, Bax/Bcl-2 oranını değiştirerek mitokondriyal zar geçirgenliğini artırır ve kaspaz-3 aktivasyonunu tetikler. Bu zincirleme olaylar osteosit ve osteoblastlarda programlı hücre ölümünü hızlandırır. Hücre ölümü arttıkça kemik dokusunun bütünlüğü bozulur, rejeneratif potansiyel azalır ve nekroz süreci hızlanır.

Sonuç olarak, Dexamethasone’in HIF-1α, VEGF, NF-κB, RANKL/OPG, PI3K/Akt ve apoptozis ağları üzerindeki etkileri, ilacın AVN patogenezinde hem inflamasyonu baskılayan hem de onarım kapasitesini zayıflatan çift yönlü bir aktör olduğunu göstermektedir.

Tartışma:

Henüz tam olarak aydınlatılamayan patofizyolojik mekanizmalara göre, erken dönemde lokal inflamasyonun baskılanması, ödemin azaltılması ve vasküler kompresyonun hafifletilmesi AVN sürecinde potansiyel fayda sağlayabilir. Bu bağlamda dexamethasone’in NF-κB inhibisyonu ve antiinflamatuar etkileri teorik bir avantaj sunabilir. Ancak, aynı molekülün VEGF ve HIF-1α ile ilgili onarım süreçlerini baskılama ve osteoklast aktivitesini artırma riski uzun vadeli olumsuz etkilere yol açabilir. Bu nedenle, sınırlı ve kontrollü kullanımı dışında etkinliği belirsizdir ve ileri çalışmalar gerektirir.

Sonuç:

Dexamethasone’in AVN tedavisinde olumlu etkisi kanıtlanmamıştır. Anti-inflamatuar etkileri bazı erken evre patolojilerde faydalı olabilse de, uzun vadede damar ve kemik hücrelerine zararlı etkileri nedeniyle AVN riskini artırdığı bilinmektedir. Tezde öne sürülen bu hipotezin deneysel olarak test edilmesi gereklidir.