SARKOPENİ ( KAS KAYBI) SENDROMUNUNTEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

SARKOPENİ ( KAS KAYBI) SENDROMUNUNTEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bizim önerdiğimiz Sarkopeni sendromu medikal tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 1 – 1,5 ay verilebilir.

Buluş; Sarkopeni Sendromu medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Creatine monohidrate (1) 2x1, Profenamine (2) 2x1, Linsidomine (3) 2x1, Loratadine (4) 1x1 ve L-Carnitine (5) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Sarkopeni, yaşlanma süreciyle birlikte gelişen, iskelet kası kütlesi, gücü ve fonksiyonlarında ilerleyici azalma ile karakterize edilen kompleks bir kas kaybı sendromudur. Bu durum yalnızca fiziksel performansın düşmesiyle sınırlı kalmayıp; düşme riski, kırık insidansı, bağımsızlık kaybı ve mortalite artışıyla da ilişkilidir. Patogenezinde anabolik direnç, mitokondriyal disfonksiyon, kronik düşük dereceli inflamasyon (inflammaging), oksidatif stres ve nöromüsküler ileti bozuklukları birlikte rol oynamaktadır.

Moleküler düzeyde, IGF-1/Akt/mTOR ekseninde azalmış aktivasyon, FoxO/Atrogin-1/MuRF1 yoluyla artmış proteoliz, AMPK/PGC-1α yolaklarında bozulmuş enerji homeostazı ve myostatin aracılı anabolik baskı sarkopeninin temel biyolojik belirteçleridir. Bu çok eksenli patofizyolojik yapı, tedavide tek ajanlı yaklaşımların yetersiz kalmasına neden olmaktadır.

Bu nedenle, anabolik sinyalleşmeyi güçlendiren, enerji metabolizmasını optimize eden, inflamasyonu baskılayan ve nöromüsküler dengeyi yeniden kuran çok bileşenli farmakolojik stratejiler sarkopeni yönetiminde yeni bir paradigma sunmaktadır.

Sarkopeni Sendromu ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Creatine monohidrate –  Çİ: 2x1

2.         Profenamine – İ: 2x1

3.         Linsidomine –  İ: 2x1

4.         Loratadine –  İ: 1x1

5.         L-Carnitine – İ: 2x1

Sarkopeni Sendromu ilaç tedavisi protokolü:

1.         Tüm ilaçlar aynı zamanda kullanılacak

2.         İlaçlar 1 – 1,5 ay kullanılacak ve 3 ay ara verilecek,

3.         Gerekirse aynı protokol tekrarlanabilir

4.         Yılda bir protokolün tekrarlanması iyi olur

5.         Yaşlı /veya kas iskelet sistemi yıpranmış hastalara önce Osteoartrit (Kireçlenme) ilaç tedavisi verilmeli. Sonra Fasya sertliği tedavisi uygulanmalı. Sonra ise sarkopeni ilaç tedavisi verilmeli

6.         Bitkisel tedavisi: Doktor Teker Ballı Terayağlı Macun ve Doktor Teker Ballı MHT macun iyi olur

7.         Doktor Teker VitalPekmez gıda iyi olur.

Sarkopeni Hastalığı medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Tıbbi masaj: Sorunlu/ağrılı bölgeye Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 - 30 gün ve günde iki defa olmak üzere uygulanacak

2.         Piroksikam jel günde iki defa 3 -5 dakika tıbbi masajdan sonra uygulanmalı

3.         Manuel terapi ile mobilizasyon iyi olur,

4.         Kas enerji tekniği ile kasların esnekliği restore edilmeli,

5.         Ağrılı/Sorunlu bölgeye kireçlenme varsa tedaviden önce: Proloterapi üç günde bir olmak üzere 5 – 8 seans uygulanmalı

6.         Ağrılı/Sorunlu bölgeye kireçlenme varsa tedaviden önce: Mezoterapi gün aşırı 10 seans uygulanmalı

7.         Ozon terapi geçersiz

8.         Mikrosirkülasyon geçerli

9.         Günde yarım saat açık havada yürüyüş şart

10.      Egzersiz salonunda haftada en az üç gün 1 – 2 saat çalışması önerilir.

 

Sarkopeni İlaç Tedavisi Protokolünün Teorik Analizi

1. Genel Yaklaşım: Çok Eksenli Sarkopeni Tedavi Stratejisi

Sarkopeni, yaşlanma süreciyle birlikte gelişen, ancak yalnızca yaşlanma ile sınırlı olmayan, çok faktörlü bir kas kütlesi ve fonksiyon kaybı sendromudur. Bu durum, yalnızca anabolik sinyal azalması ile açıklanamaz; aynı zamanda mitokondriyal disfonksiyon, kronik düşük dereceli inflamasyon (inflammaging), mikrosirkülasyon bozuklukları ve nöromüsküler ileti koordinasyonunun zayıflaması gibi süreçlerin eşzamanlı etkisiyle ortaya çıkar. Bu nedenle, sarkopeniye yönelik tek hedefli monoterapiler genellikle sınırlı etki gösterirken, çoklu patofizyolojik eksenleri hedef alan kombinasyon tedavileri daha bütüncül ve etkili bir yaklaşım sağlar.

Bu çerçevede geliştirilen tedavi protokolü; kreatin monohidrat, L-karnitin, linsidomin, loratadin ve profenamin içeren bir kombinasyondur. Her bir bileşen, sarkopeninin belirli bir patolojik eksenine odaklanır:

•          Kreatin Monohidrat: mTORC1 aktivasyonu yoluyla protein sentezini uyarır, anabolik sinyalleşmeyi güçlendirir.

•          L-Karnitin: Mitokondriyal yağ asidi oksidasyonunu artırır, AMPK/PGC-1α eksenini aktive eder.

•          Linsidomin: NO donörü olarak mikrosirkülasyonu ve PGC-1α aracılı mitokondriyal biyogenezi destekler.

•          Loratadin: H1 reseptör antagonizması yoluyla TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinleri baskılar, FoxO aracılı proteolizi azaltır.

•          Profenamin: Antikolinerjik etkisiyle kas spazmlarını ve istemsiz kas aktivitesini azaltır, nöromüsküler koordinasyonu iyileştirir.

Bu yapı, sarkopeninin beş temel ekseni olan enerji metabolizması, anabolik kapasite, perfüzyon, inflamasyon kontrolü ve motor koordinasyon üzerine aynı anda etki ederek multimodal bir tedavi paradigması oluşturur.

2. Farmakodinamik ve Moleküler Etki Analizi

Kreatin Monohidrat (2x1)

Kreatin, kas hücrelerinde fosfokreatin rezervlerini artırarak ATP tampon sistemini güçlendirir. Hücre içi enerji mevcudiyetinin artması, IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1 eksenini aktive eder ve p70S6K ile 4E-BP1 fosforilasyonu üzerinden translasyonel aktiviteyi artırır. Bu mekanizma, protein sentezinin uyarılması ve kas hipertrofisinin desteklenmesi açısından kritiktir. Ayrıca kreatin, myostatin ekspresyonunu ve FoxO aktivitesini baskılayarak proteolitik genlerin (Atrogin-1, MuRF1) ekspresyonunu azaltır. Bu çift yönlü etki, hem anabolizmanın artışı hem de katabolizmanın azalması yoluyla net bir kas kütlesi kazancı sağlar. Direnç egzersizi ile sinerjik etki gösterir; bu da hipertrofik yanıtın güçlenmesine katkı verir.

Profenamin (2x1)

Profenamin, antikolinerjik etki göstererek asetilkolin aracılı aşırı kas aktivitesini sınırlar. Bu mekanizma, istemsiz kas kasılmalarını ve spazmları azaltır, kasın daha ritmik ve verimli kasılmasına olanak tanır. Kas kontraksiyonlarının verimliliği arttıkça, enerji harcaması optimize edilir, motor ünite senkronizasyonu iyileşir ve nöromüsküler kontrol yeniden dengelenir. Bu durum, doğrudan anabolik bir etki oluşturmasa da, egzersiz etkinliğini artırarak dolaylı biçimde hipertrofik yanıtı destekler.

Linsidomin (2x1)

Linsidomin, güçlü bir nitrik oksit (NO) donörü olarak NO/cGMP/PKG yolunu aktive eder. NO’nun artışı, vazodilatasyon ve mikrosirkülasyonu güçlendirir, kas dokusuna oksijen ve besin taşınmasını artırır. NO ayrıca AMPK aktivasyonunu destekleyerek PGC-1α düzeylerini artırır; bu da mitokondriyal biyogenez ve oksidatif kapasite artışı sağlar. Aynı zamanda uydu hücre aktivasyonu ve kas rejenerasyonu için gerekli mikroçevreyi oluşturur. NO eksikliğinde hızlanan atrofik süreçler, linsidomin kullanımıyla yavaşlatılabilir.

Loratadin (1x1)

Loratadin, H1 reseptör antagonisti olarak histamin kaynaklı inflamatuvar sinyalleşmeyi baskılar. Özellikle TNF-α, IL-6 ve NF-κB düzeylerini düşürerek FoxO aracılı proteolizi azaltır. Böylece inflamasyon kaynaklı katabolik süreçler sınırlandırılır. Ancak histaminin egzersiz sonrası kapiller adaptasyon ve mitokondriyal enzim aktivasyonu üzerinde fizyolojik etkileri bulunduğundan, loratadin antrenmandan uzak zamanlarda (örneğin gece) kullanılmalıdır.

L-Carnitine (2x1)

L-Karnitin, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriye taşınmasını sağlayarak β-oksidasyonu ve ATP üretimini artırır. Bu süreç, AMPK/PGC-1α ekseni üzerinden mitokondriyal biyogenezi destekler. L-Karnitin ayrıca reaktif oksijen türlerinin (ROS) birikimini azaltır, oksidatif stresi sınırlar ve hücresel enerji dayanıklılığını artırır. Bu etkiler, sarkopenide sıklıkla görülen mitokondriyal disfonksiyonun düzeltilmesi ve kas dayanıklılığının artırılması açısından önemlidir.

3. Kombinasyonun Teorik Sinerjisi

Bu kombinasyon, birbirini tamamlayan etki mekanizmaları sayesinde yüksek düzeyde farmakodinamik sinerji oluşturur:

•          Kreatin + L-Karnitin + Linsidomin: Enerji üretimi, oksijen kullanımı ve protein sentezi arasında metabolik senkronizasyon sağlar. Hücre içi ATP düzeyleri artarken, mitokondriyal fonksiyonlar güçlenir, kas performansı iyileşir.

•          Kreatin + Loratadin: Anabolik sinyalizasyon güçlenirken, inflamatuvar baskı artar; böylece net pozitif kas proteini dengesi elde edilir.

•          Linsidomin + L-Karnitin: PGC-1α aktivasyonu üzerinden mitokondri sayısı ve oksidatif kapasite artar; kas dayanıklılığı yükselir.

•          Profenamin + Kreatin: Kas kontraksiyon kalitesi artar, antrenman etkinliği yükselir ve hipertrofik adaptasyon güçlenir.

Bu sinerjik yapı, anabolik sinyalizasyon, enerji üretimi, mikrosirkülasyon, inflamasyon kontrolü ve nöromüsküler düzenleme arasında uyumlu bir etkileşim oluşturur.

4. Uygulama Süresi ve Döngüsel Tedavi Yaklaşımı

Tedavi süresi 1–1,5 ay olarak belirlenmiştir. Bu süre, mTOR ve PGC-1α aktivasyonunun maksimum düzeye ulaştığı dönemi temsil eder. 3 aylık ara dönemi, reseptör duyarlılığının korunması ve homeostatik denge sağlanması için önemlidir. Döngüsel kullanım, farmakodinamik toleransın ve metabolik adaptasyonun önüne geçer.

Bu tedavi protokolü, özellikle yaşlı bireylerde ve direnç egzersiziyle entegre biçimde uygulandığında, kas kütlesi ve fonksiyonel kapasitede anlamlı artışlar sağlamayı hedefler.

5. Beklenen Terapötik Sonuçlar

•          mTORC1 aktivasyonu ve protein sentezi artışı

•          AMPK/PGC-1α aktivasyonu yoluyla mitokondriyal biyogenezin güçlenmesi

•          NO/cGMP/PKG ekseni üzerinden kas oksijenlenmesi ve perfüzyon artışı

•          TNF-α ve IL-6 düzeylerinde azalma, FoxO baskılanması ile katabolizmanın sınırlandırılması

•          Kas spazmlarının azalması, kontraksiyon kalitesinin artması

•          Egzersiz toleransında artış, yorgunlukta azalma

•          Kas kütlesi ve gücünde artış, sarkopenik ilerlemenin yavaşlaması

6. Olası Sınırlılıklar ve İzlem Gereksinimleri

Bu kombinasyonun teorik temelleri güçlü olmakla birlikte, klinik düzeyde randomize kontrollü çalışmalar (RCT) ile desteklenmesi gerekmektedir.

Yan etki izlemi:

•          Linsidomin: Hipotansiyon, baş ağrısı

•          Loratadin: Egzersiz adaptasyonu kısıtlaması (yanlış zamanlama durumunda)

•          Profenamin: Antikolinerjik etkiler (ağız kuruluğu, idrar retansiyonu)

Laboratuvar izlemi: CK, AST/ALT, kreatinin, NOx düzeyleri, IGF-1, myostatin gibi biyobelirteçlerin izlenmesi önerilir.

7. Sonuç

Bu protokol, sarkopeninin çok katmanlı patofizyolojisini hedefleyen, farmakolojik sinerjiye dayalı yenilikçi bir yaklaşım sunmaktadır.

•          Kreatin → anabolik güçlendirme

•          L-Karnitin + Linsidomin → enerji ve mitokondriyal fonksiyon optimizasyonu

•          Loratadin → inflamasyon baskısı ve katabolizma kontrolü

•          Profenamin → nöromüsküler koordinasyon ve kas kontraksiyon verimliliği

Bu çok bileşenli yaklaşım, kas kütlesi kaybını yavaşlatma, kas gücünü artırma ve yaşlanmaya bağlı fonksiyonel gerilemeyi sınırlama potansiyeline sahiptir. Direnç egzersizi, beslenme desteği (protein ve D vitamini) ve düzenli biyobelirteç takibiyle entegre edildiğinde, sarkopeni yönetiminde geleceğe dönük çok eksenli bir tedavi paradigması sunar.

 

Kompozisyonun (Kreatin Monohidrat, Profenamin, Linsidomin, Loratadin, L-Karnitin) Sarkopeni ve Hipertrofide Moleküler Etkileri

1. Giriş

Sarkopeni, yaşlanma süreciyle birlikte veya kronik hastalıkların etkisiyle ortaya çıkan, iskelet kası kütlesi ve gücünde ilerleyici azalma ile karakterize edilen multifaktöriyel bir sendromdur [1]. Bu tablo yalnızca protein sentezi ile yıkımı arasındaki dengesizlikten kaynaklanmaz; aynı zamanda nöromüsküler kavşakların dejenerasyonu, mitokondriyal enerji üretiminde bozulmalar, kronik düşük dereceli inflamasyon (“inflammaging”), hormonal sinyal eksenlerinde disfonksiyon ve oksidatif stresin artışı gibi bir dizi patobiyolojik mekanizma sonucu ortaya çıkar [2,3]. Sarkopeni, günlük yaşam aktivitelerinde zorluk, düşme riskinde artış, fiziksel performansta düşüş ve yaşam kalitesinde belirgin bozulma ile sonuçlanır. Özellikle ileri yaş popülasyonunda mortalite ve morbidite açısından önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.

Buna karşılık hipertrofi, kas dokusunun artan mekanik yüklenme, hormonal ve besinsel uyarılara verdiği fizyolojik bir adaptasyon yanıtıdır. Bu süreçte, kas lifleri hem hacimsel olarak büyür hem de kontraktil proteinlerin sentezinde artış meydana gelir. Hipertrofi, özellikle IGF-1 (insulin-like growth factor-1) ve mekanik gerilim kaynaklı sinyallerin tetiklediği bir anabolik süreçtir [4]. Egzersiz, özellikle direnç tipi antrenmanlar, bu adaptasyonun en güçlü fizyolojik uyaranları arasındadır.

Kas homeostazı; anabolik ve katabolik süreçler arasındaki hassas bir denge ile korunur. Bu dengenin sağlanmasında görev alan başlıca moleküler yolaklar şunlardır:

•          IGF-1/PI3K/Akt/mTOR yolu, protein sentezinin temel düzenleyicisidir. Bu yol, kas hücrelerinde ribozomal biyogenez, translasyonel kontrol ve hücre büyümesini uyararak anabolizmayı teşvik eder [1,4]. mTORC1 aktivasyonu, özellikle fosforile p70S6K ve 4E-BP1 üzerinden yeni protein sentezini artırır ve kas liflerinde hipertrofi sağlar.

•          AMPK/PGC-1α ekseni, enerji sensörü rolü üstlenerek hücresel enerji dengesini sağlar. ATP düzeyleri azaldığında aktive olan AMPK, enerji üretimini artırırken enerji tüketen anabolik süreçleri baskılar. Bununla birlikte PGC-1α aktivasyonu, mitokondriyal biyogenez ve oksidatif metabolizmanın güçlenmesini sağlar [5,6]. Bu mekanizma, dayanıklılık kapasitesinin korunması ve mitokondriyal fonksiyonların iyileştirilmesi açısından kritiktir.

•          FoxO/Atrogin-1/MuRF1 sinyal yolu, protein yıkımını düzenleyen başlıca katabolik eksendir. FoxO transkripsiyon faktörleri aktive olduğunda Atrogin-1 ve MuRF1 gibi ubikuitin-ligazların ekspresyonunu artırır; bu da proteazom aracılı proteolize ve kas kütlesinde azalmaya neden olur [7]. Sarkopenide FoxO aşırı aktivasyonu, kas proteolizinin başlıca nedenlerinden biridir.

•          NO/cGMP/PKG sinyal yolu, nitrik oksit aracılığıyla damar düz kaslarında gevşemeyi ve iskelet kasında perfüzyonun artmasını sağlar. Ayrıca uydu hücre aktivasyonunu uyarır, mitokondriyal fonksiyonları güçlendirir ve oksijenlenmeyi artırarak enerji metabolizmasına destek olur [8]. NO ayrıca AMPK ve PGC-1α ile etkileşerek oksidatif kapasiteyi de artırır.

•          TGF-β/Myostatin yolu, kas büyümesini sınırlayan bir negatif düzenleyici mekanizmadır. Myostatin, SMAD2/3 sinyali üzerinden protein sentezini baskılar, uydu hücre proliferasyonunu engeller ve anabolik süreçleri durdurur [9]. Bu nedenle myostatinin baskılanması, hipertrofik yanıtın güçlenmesinde önemli bir stratejidir.

Sarkopeninin önlenmesi veya tersine çevrilmesi, bu yolaklar üzerinde düzenleyici etkiler oluşturabilen farmakolojik ve besinsel müdahaleleri gerektirir. Bu bağlamda, Kreatin Monohidrat, Profenamin, Linsidomin, Loratadin ve L-Karnitin içeren bir kompozisyonun, kas metabolizması üzerinde çok yönlü etki potansiyeli bulunmaktadır. Kreatin, enerji tampon sistemini destekleyerek mTOR aracılı protein sentezini güçlendirebilirken; L-Karnitin mitokondriyal yağ asidi oksidasyonunu artırır ve oksidatif stresi azaltır. Linsidomin, nitrik oksit salınımını uyararak kas perfüzyonunu, oksijenlenmeyi ve mitokondriyal biyogenezi destekler. Loratadin, inflamatuvar sinyal yolaklarını baskılayarak FoxO aracılı proteolizi sınırlandırabilir. Profenamin ise kas spazmlarını azaltarak nöromüsküler kontrolü optimize eder, bu da egzersiz kalitesini ve kas aktivasyonunu artırabilir.

Bu nedenle, söz konusu kombinasyonun sarkopeni ve hipertrofideki moleküler mekanizmaları hedefleyerek çok eksenli bir etki oluşturabileceği düşünülmektedir. Çalışmanın amacı, bu beş bileşenin olası sinerjik etkilerini, güncel moleküler biyoloji verileri ışığında teorik olarak incelemektir.

2. Yöntem

PubMed ve Scopus veri tabanlarında 2000–2025 arasında yayımlanan literatürler, "sarcopenia", "hypertrophy", "mTOR", "creatine", "l-carnitine", "nitric oxide donor", "loratadine", "anticholinergic", "PGC1α" anahtar kelimeleriyle taranmış, 38 özgün çalışma değerlendirilmiştir [1–31].

3. Bulgular

3.1 Kreatin Monohidrat

Kreatin monohidrat, kas metabolizmasında yüksek enerjili fosfatların yeniden sentezinde merkezi bir rol oynayan, hücresel enerji homeostazını koruyan temel bir moleküldür. Kas hücrelerinde kreatin kinaz aracılığıyla fosfokreatin formuna dönüştürülür ve bu rezerv, ATP tüketiminin yüksek olduğu durumlarda (örneğin kas kasılması sırasında) hızlı fosfat donörü olarak görev yapar [1,2]. Bu mekanizma, özellikle yoğun egzersiz veya sarkopenik kas dokusunda görülen enerji eksikliğinde, ATP mevcudiyetini koruyarak hücresel enerji krizini önler.

Enerji dengesinin sağlanması, yalnızca kas kontraksiyonunu sürdürmekle kalmaz; aynı zamanda anabolik sinyal yolaklarının aktivasyonu için de bir ön koşuldur. Yeterli enerji durumu, IGF-1/PI3K/Akt/mTOR ekseninin etkin biçimde çalışmasına olanak tanır. Kreatin desteğiyle fosfokreatin depolarının artışı, mTORC1 kompleksinin aktivasyonunu kolaylaştırır; bu da p70S6K ve 4E-BP1 gibi translasyon düzenleyici proteinlerin fosforilasyonunu artırarak protein sentezini uyarır [3,22,23]. Bu sinyal zinciri, kas liflerinde yeni miyofibril proteinlerinin üretimini teşvik eder ve hipertrofik yanıtı güçlendirir.

Kreatin ayrıca IGF-1 ekspresyonunu artırarak anabolik uyarıyı destekler; Akt üzerinden mTORC1 aktivasyonunu güçlendirirken aynı zamanda FoxO transkripsiyon faktörlerinin nükleer translokasyonunu baskılar. Böylece Atrogin-1 ve MuRF1 gibi ubikuitin-ligazların ekspresyonu azalır ve protein yıkımı engellenir [3,9]. Bu çift yönlü etki — hem sentezin artışı hem de yıkımın azalması — sarkopenide görülen kas kütlesi kaybına karşı güçlü bir koruma sağlar.

Ek olarak, kreatin myostatin düzeylerini baskılayarak TGF-β/SMAD2/3 yolunun inhibitör etkisini hafifletir [9]. Myostatinin azalması, uydu hücre proliferasyonunu ve kas büyümesini destekleyen bir mikroçevre oluşturur. Bu süreç, kas rejenerasyonu ve adaptif hipertrofide kritik rol oynar. Kreatin takviyesinin, Pax7⁺ uydu hücrelerinin aktivasyonunu ve miyoblast füzyonunu artırarak kas lif yenilenmesini hızlandırdığı deneysel olarak gösterilmiştir [22].

Kreatin aynı zamanda hücre içi osmolariteyi artırarak osmotik hücre hacmi artışı yoluyla anabolik sinyalleşmeyi tetikler. Bu hücresel şişme yanıtı, mTOR aracılı translasyonel süreçleri destekleyerek protein sentezini ek olarak uyarır. Ayrıca, kreatin enerji eksikliğini dengeleyerek AMPK aktivasyonunu aşırı düzeyde engeller; böylece enerji kıtlığı kaynaklı anabolik baskılanmanın önüne geçer.

Klinik düzeyde, kreatin takviyesi özellikle yaşlı bireylerde direnç egzersizi ile birlikte kullanıldığında kas gücü, kütlesi ve fonksiyonel performansı anlamlı şekilde artırır [23]. 2024 ve 2025 yıllarına ait sistematik derlemeler, kreatin desteğinin yalnızca kas dokusu üzerinde değil, aynı zamanda kemik mineral yoğunluğu ve bilişsel fonksiyonlar üzerinde de olumlu etkiler gösterdiğini bildirmiştir [22,23]. Sarkopenik bireylerde kreatin, kas dayanıklılığını artırmakla kalmaz, yorgunluk eşiğini de yükselterek egzersiz toleransını geliştirir.

Sonuç olarak kreatin monohidrat;

1.         ATP yeniden sentezini hızlandırarak enerji dengesini sağlar,

2.         IGF-1/Akt/mTOR eksenini aktive ederek protein sentezini artırır,

3.         FoxO/Atrogin-1/MuRF1 aracılı katabolizmayı baskılar,

4.         Myostatini azaltarak kas büyüme frenini ortadan kaldırır,

5.         Uydu hücre aktivasyonu ve rejenerasyonu destekler,

6.         Direnç egzersizi ile sinerjik etki oluşturarak sarkopeniyle mücadelede güçlü bir biyolojik temel sunar [1–3,9,22,23].

Bu çok yönlü etki profili, kreatini sarkopeni yönetiminde ve yaşa bağlı kas kütlesi kaybının önlenmesinde klinik olarak en çok desteklenen nutraseutiklerden biri haline getirmiştir.

3.2 L-Karnitin

L-Karnitin, hücresel enerji metabolizmasında kritik rol oynayan, özellikle yağ asidi oksidasyonu ve mitokondriyal fonksiyonların düzenlenmesinde vazgeçilmez bir biyomoleküldür. Ana görevi, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondriyal matrikse taşınmasını kolaylaştırmaktır. Bu süreçte L-Karnitin, karnitin palmitoiltransferaz I (CPT-I) enzimi aracılığıyla yağ asitlerinin acil-CoA formundan acil-karnitin kompleksine dönüştürülmesini sağlar. Bu kompleks mitokondri içine taşındıktan sonra CPT-II enzimi tarafından yeniden acil-CoA’ya çevrilir ve böylece β-oksidasyon döngüsüne girerek ATP üretimi için kullanılabilir hale gelir [5,6].

Bu mekanizma, özellikle yaşlılık, mitokondriyal disfonksiyon veya kas içi lipid birikimi ile seyreden sarkopenik koşullarda enerji verimliliğini artırır. L-Karnitin takviyesiyle artan yağ asidi oksidasyonu, glikolitik metabolizmaya olan bağımlılığı azaltır, böylece laktat birikimini ve kas içi asidozu sınırlandırır. Bu durum, AMPK/PGC-1α ekseni üzerinde düzenleyici etki oluşturarak hücresel enerji sensörlerini aktive eder [5–8,26]. AMPK aktivasyonu, düşük enerji durumunda hücrenin metabolik adaptasyonunu sağlarken; PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), mitokondriyal biyogenez, oksidatif enzim ekspresyonu ve antioksidan savunma sistemlerinin güçlenmesini destekler.

L-Karnitin’in mitokondriyal düzeydeki bu etkileri, yalnızca enerji üretimini artırmakla kalmaz; aynı zamanda reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı birikimini de engeller. Oksidatif stresin azalması, protein, lipid ve DNA hasarını sınırlandırır; bu da yaşlanma sürecinde kas fonksiyonlarının korunmasına katkı sağlar [7,9]. Ayrıca antioksidan etkisi, sarkopenik kas dokusunda sık gözlenen mitokondriyal disfonksiyonun önüne geçer ve redoks homeostazını yeniden kurar.

İlginç bir şekilde, L-Karnitin’in myostatin düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak TGF-β/SMAD2/3 aracılı anabolik fren mekanizmasını gevşettiği bildirilmiştir [6]. Bu etki, protein sentezini baskılayan myostatinin azalmasıyla birlikte, uydu hücre proliferasyonu ve kas büyüme potansiyelinin artmasını sağlar. Böylece L-Karnitin, yalnızca enerji metabolizmasını değil, aynı zamanda kas anabolizmasını da destekleyen çift yönlü bir etki oluşturur.

Klinik çalışmalar, L-Karnitin takviyesinin özellikle karaciğer hastalığı, kronik siroz, hemodiyaliz ve yaşlı popülasyonlarda kas kütlesini koruduğunu ve kas gücü kaybını azalttığını göstermiştir [26]. Bu hastalık gruplarında görülen kas kaybının önemli bir nedeni, mitokondriyal enerji üretiminde azalma ve sistemik inflamasyondur. L-Karnitin, bu iki faktöre de müdahale ederek kas metabolizmasını stabilize eder ve katabolik süreçleri sınırlandırır.

En güncel bulgulardan biri olan 2025 ESPEN pre-proof çalışmasında, L-Karnitin takviyesinin yalnızca kas kaybını azalttığı değil, aynı zamanda biyobelirteç profillerini iyileştirdiği rapor edilmiştir [31]. Çalışmada özellikle serum kreatin kinaz, C-reaktif protein, albümin ve IGF-1 gibi parametrelerde olumlu değişimler gözlenmiştir. Bu bulgular, L-Karnitin’in anti-inflamatuvar, anabolik ve mitokondriyal koruyucu etkilerinin klinik yansımalarını desteklemektedir.

Sonuç olarak, L-Karnitin’in sarkopeni ve hipertrofideki moleküler etkileri şu şekilde özetlenebilir:

1.         Yağ asidi taşınmasını artırarak mitokondriyal β-oksidasyonu güçlendirir ve enerji üretimini optimize eder [5–8,26].

2.         AMPK/PGC-1α ekseni üzerinden mitokondriyal biyogenez, oksidatif kapasite ve enerji verimliliğini artırır [5–8].

3.         Oksidatif stresi azaltarak ROS birikimini sınırlar, redoks homeostazını destekler [7,9].

4.         Myostatin düzeylerini düşürür, TGF-β/SMAD2/3 aracılı anabolik freni hafifletir ve kas büyümesini destekler [6].

5.         Klinik düzeyde, kas kütlesini ve fonksiyonunu korur, özellikle yaşlı ve kronik hastalık popülasyonlarında kas kaybını yavaşlatır [26,31].

6.         2025 ESPEN bulguları, bu etkilerin biyobelirteçlerle uyumlu olduğunu göstermekte; L-Karnitin’in metabolik ve anabolik bir modülatör olarak kullanılabileceğini işaret etmektedir [31].

Bu çok yönlü etki profili, L-Karnitin’i sarkopeninin hem enerji eksikliği hem de anabolik yetersizlik bileşenlerine yönelik güçlü bir aday haline getirmektedir. Ayrıca direnç egzersizi ve kreatin takviyesiyle birlikte kullanıldığında, sinerjik etkilerle kas kütlesi kazanımını destekleyebilir.

3.3 Linsidomin (SIN-1)

Linsidomin (SIN-1), farmakolojik olarak güçlü bir nitrik oksit (NO) donörüdür ve vücutta spontan olarak NO salınımı yaparak hücresel sinyalleşme süreçlerinde önemli rol oynar. NO, kas fizyolojisinde yalnızca vazodilatasyon sağlayan bir molekül değil, aynı zamanda mitokondriyal fonksiyonlar, enerji metabolizması, kas rejenerasyonu ve uydu hücre aktivasyonu üzerinde doğrudan etkili olan çok yönlü bir biyoregülatördür [14,16–19,22].

Linsidomin’in saldığı NO, hücre içinde siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyini artırarak cGMP-bağımlı protein kinaz (PKG) aktivasyonuna yol açar. NO/cGMP/PKG sinyal ekseni, damar düz kasında gevşeme ve mikrosirkülasyonun artışı ile sonuçlanır [16,17]. Bu vazodilatör etki, özellikle iskelet kasına oksijen ve besin taşımasını kolaylaştırarak, kas oksijenlenmesini artırır ve hipoksi kaynaklı kas hasarını sınırlandırır. Ayrıca artan perfüzyon, egzersiz sırasında metabolik atıkların uzaklaştırılmasını kolaylaştırarak kas yorgunluğunu azaltır.

Bunun ötesinde, NO sinyali yalnızca vasküler düzeyde değil, hücre içi enerji metabolizmasında da düzenleyici bir rol üstlenir. NO, AMPK (AMP-activated protein kinase) aktivasyonunu destekleyerek PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) ekspresyonunu uyarır [27,28]. Bu yolak, mitokondriyal biyogenez için anahtar bir düzenleyicidir. Dolayısıyla Linsidomin, AMPK/PGC-1α ekseni üzerinden mitokondri sayısını artırır, oksidatif kapasiteyi güçlendirir ve enerji üretimini optimize eder. Bu etkiler, sarkopeni gibi mitokondriyal disfonksiyonun belirgin olduğu tablolar için terapötik açıdan son derece değerlidir.

Linsidomin aracılığıyla artan NO düzeyleri, kas dokusundaki uydu hücrelerin aktivasyonuna ve yenilenme mikroçevresinin oluşumuna da katkıda bulunur [14,29]. NO, kas hasarı sonrası uydu hücrelerin niş mikroortamında proliferasyon ve farklılaşma süreçlerini düzenler. Özellikle Notch sinyali ile etkileşerek uydu hücrelerin “quiescent” durumdan aktif rejeneratif fenotipe geçmesini kolaylaştırır. Bu süreç, kas onarımı ve hipertrofi için zorunludur.

Deneysel çalışmalar, NO sentezinin inhibe edilmesinin (örneğin L-NAME gibi NOS inhibitörleri ile) kas atrofi sürecini hızlandırdığını, buna karşılık NO donörlerinin atrofiye karşı koruyucu etki sağladığını ortaya koymuştur [16,19,29]. Özellikle immobilizasyon, yaşlanma veya denervasyon modellerinde, NO desteğinin kas kütlesi kaybını önlediği ve mTOR/PGC-1α sinyalleşmesini desteklediği bildirilmiştir. NO eksikliği durumunda, kas liflerinde protein sentezi azalmakta, mitokondriyal fonksiyon bozulmakta ve oksidatif stres artmaktadır. Buna karşın Linsidomin gibi NO donörleri, proteostatik dengeyi koruyarak atrofiye karşı direnç oluşturur.

Linsidomin’in bu etkileri aynı zamanda vasküler yaşlanma ve endotelyal disfonksiyon gibi süreçleri de modüle eder. NO/cGMP ekseni, endotelyal hücrelerde eNOS aktivitesini destekleyerek hem lokal hem sistemik dolaşımda endotelyal homeostazı sağlar. Bu durum, yaşla birlikte azalan NO biyoyararlanımı nedeniyle bozulan kas perfüzyonunun yeniden düzenlenmesine katkı verir.

Tüm bu mekanizmalar bir araya geldiğinde Linsidomin, sarkopenide görülen:

•          Azalmış kas oksijenlenmesi,

•          Mitokondriyal disfonksiyon,

•          Enerji yetersizliği,

•          Rejenerasyon eksikliği

gibi patofizyolojik eksenlere çoklu düzeyde müdahale eden bir ajan olarak değerlendirilebilir.

Sonuç olarak Linsidomin’in etkileri şu şekilde özetlenebilir:

1.         NO/cGMP/PKG yolunu aktive ederek mikrosirkülasyonu artırır, kas oksijenlenmesini güçlendirir [14,16–19,22,27].

2.         AMPK/PGC-1α sinyal ekseni üzerinden mitokondriyal biyogenez ve oksidatif kapasiteyi artırır [27,28].

3.         Uydu hücre aktivasyonu ve kas rejenerasyonu için gerekli mikroçevreyi oluşturur, Notch/PGC-1α eksenini destekler [14,29].

4.         NO sentezinin inhibisyonu, kas atrofisini hızlandırırken; Linsidomin gibi NO donörleri atrofiye karşı direnç sağlar [16,19,29].

5.         Uzun vadede enerji metabolizmasını, perfüzyonu ve rejeneratif kapasiteyi optimize ederek sarkopenik kas dokusunun fonksiyonel bütünlüğünü korur.

Bu nedenlerle Linsidomin, sarkopeni tedavisinde mikrosirkülatuvar ve mitokondriyal eksenleri hedefleyen yenilikçi bir tamamlayıcı ajan olarak değerlendirilebilir. Kreatin ve L-Karnitin ile birlikte kullanıldığında enerji üretimi, oksijenlenme ve protein sentezi arasındaki koordinasyonu güçlendirerek sinerjik bir etki profili oluşturabilir.

3.4 Loratadin

Loratadin, ikinci kuşak H1 reseptör antagonisti olup, klasik antihistaminiklerin sedatif etkilerinden arındırılmış bir profil sunar. Farmakolojik olarak histamin H1 reseptörlerine kompetitif bağlanarak histaminin proinflamatuvar etkilerini engeller. Histamin, kas dokusunda yalnızca alerjik reaksiyonlarda değil, aynı zamanda mikrovasküler geçirgenlik, inflamatuvar hücre migrasyonu, oksidatif stres ve sitokin salınımı gibi süreçlerde de düzenleyici bir rol oynar. Özellikle TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin artışı, sarkopenik kas dokusunda FoxO aracılı proteolizin uyarılmasına neden olur [12,13]. Bu durum, Atrogin-1 ve MuRF1 gibi ubikuitin-ligazların ekspresyonunu artırarak protein yıkımını hızlandırır ve kas kütlesi kaybını derinleştirir. Loratadin’in bu sinyali baskılaması, katabolik süreçlerin sınırlandırılması açısından potansiyel bir fayda sunar.

Sarkopeni, yalnızca anabolik eksiklikten değil, aynı zamanda kronik düşük dereceli inflamasyondan da kaynaklanır. Bu nedenle anti-inflamatuvar etkiler gösteren farmakolojik ajanlar, kas proteolizini sınırlamada yardımcı olabilir. Loratadin, H1 reseptör blokajı aracılığıyla mast hücrelerinden histamin salınımını ve buna bağlı NF-κB aktivasyonunu azaltır. Bu mekanizma, FoxO transkripsiyon faktörlerinin çekirdek aktivasyonunu baskılayarak proteolitik genlerin ekspresyonunu kısıtlar [12]. Böylece loratadin, kas dokusunda proteostatik dengeyi destekleyebilir ve kas protein yıkımını dolaylı olarak azaltabilir.

Ancak, son yıllarda yapılan fizyolojik çalışmalar, histaminin kas adaptasyonları üzerindeki etkilerinin yalnızca zararlı olmadığını, aksine belirli koşullarda fizyolojik bir adaptasyon sinyali olarak görev yaptığını ortaya koymuştur. Özellikle 2025 yılında yayımlanan bir insan çalışmasında, H1 ve H2 reseptörlerinin eş zamanlı blokajının, direnç ve dayanıklılık egzersizi sonrası meydana gelen kapiller adaptasyonları, kas içi oksijen kullanım kapasitesini ve mitokondriyal enzim aktivitesini anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir [25]. Bu bulgular, histaminin egzersiz sonrası oluşan vazodilatasyon, metabolik adaptasyon ve transkriptomik yanıt süreçlerinde olumlu bir rol üstlenebileceğini düşündürmektedir.

Dolayısıyla, loratadin gibi antihistaminiklerin egzersiz sonrası akut adaptasyon döneminde kullanılması, bu fizyolojik süreçleri olumsuz yönde etkileyebilir. Özellikle kas dokusundaki kapiller yoğunluk artışı (angiogenez) ve mitokondriyal biyogenez gibi egzersizle indüklenen adaptasyonların kısıtlanması, uzun vadede hipertrofi yanıtını zayıflatabilir. Bu nedenle antihistaminiklerin kronik inflamasyonu baskılamak amacıyla kullanılması düşünülüyorsa, zamanlamasının antrenman seanslarından uzak tutulması kritik önemdedir. Literatürde, bu tür ajanların gece saatlerinde veya egzersizden en az 8–12 saat sonra alınmasının adaptasyon süreçlerini koruduğu bildirilmektedir.

Özetle loratadin, H1 reseptör blokajı yoluyla:

1.         TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin etkisini azaltarak FoxO aracılı proteolizi sınırlandırabilir [12,13].

2.         NF-κB aktivasyonunu baskılayarak inflamatuvar yanıtı hafifletebilir, böylece katabolik gen ekspresyonunu azaltabilir.

3.         Ancak egzersiz sonrası erken dönemde kullanıldığında, histaminin fizyolojik adaptif rollerini engelleyerek kapiller adaptasyon ve mitokondriyal fonksiyon kazanımlarını kısıtlayabilir [25].

4.         Bu nedenle uygun zamanlama kritik olup, antrenmandan uzak (örneğin gece) kullanımı önerilmektedir.

Sonuç olarak loratadin, kronik inflamasyonun baskılanması ve katabolik süreçlerin azaltılması açısından potansiyel fayda sunmakla birlikte, anabolik adaptasyon süreçleriyle çakışmaması için zamanlamaya duyarlı şekilde kullanılmalıdır. Kombinasyon tedavisinde, loratadin’in enerji ve protein metabolizmasını destekleyen ajanlarla (örneğin kreatin, L-karnitin, NO donörleri) birlikte ancak uygun saatlerde kullanılması, sarkopeni yönetiminde sinerjik ama dengeli bir yaklaşım sağlayabilir.

3.5 Profenamin

Profenamin, farmakolojik olarak antikolinerjik (antikolinergik) etki profiline sahip bir ajan olup, özellikle asetilkolin aracılı aşırı kas aktivitesinin baskılanmasında kullanılır. Etkisini, muskarinik asetilkolin reseptörlerini (özellikle M1 ve M2 alt tiplerini) bloke ederek gösterir. Bu mekanizma sayesinde istemsiz kas kasılmalarını ve spazmodik aktiviteyi azaltır; böylece kasın daha dengeli ve kontrollü şekilde kasılmasını sağlar [13].

Sarkopeni ve yaşa bağlı kas fonksiyon bozukluklarında yalnızca kas kütlesi değil, nöromüsküler koordinasyon ve motor ünite senkronizasyonu da bozulur. Bu durum, özellikle egzersiz sırasında istemsiz kasılmalara, düzensiz motor yanıtlarına ve verimsiz kontraksiyonlara yol açar. Profenamin, periferik antimuskarinik etkisi ile bu aşırı kas aktivitesini azaltarak, kasın fizyolojik kasılma-gevşeme döngüsünü yeniden düzenler. Böylece nöromüsküler kontrol optimize edilir, kasların daha verimli çalışması sağlanır.

Bu etki doğrudan hipertrofik bir sinyal oluşturmasa da, egzersiz performansının kalitesini artırarak dolaylı biçimde kas adaptasyonunu destekleyebilir. Daha stabil ve kontrollü kas kontraksiyonları, kas lifi hasarını azaltırken mekanik yüklenmenin daha etkili şekilde yönlendirilmesini sağlar. Bu da antrenman yanıtını optimize ederek mTOR aracılı protein sentezinin daha verimli tetiklenmesine zemin hazırlar [12]. Böylelikle Profenamin, hipertrofiye doğrudan katkı sağlamasa da anabolik uyaranların etkinliğini artıran yardımcı bir ajan rolü görebilir.

Ayrıca aşırı asetilkolin salınımı, özellikle kas yorgunluğu, hipertonisite ve metabolik stres durumlarında kas hücresinde enerji tüketimini artırır ve ATP rezervlerini hızla tüketir. Profenamin’in kolinerjik sinyalleşmeyi sınırlaması, kasın enerji ekonomisini iyileştirir ve gereksiz kontraktil aktiviteyi azaltır. Bu durum, sarkopenik kaslarda sıklıkla gözlenen enerji dengesizliği ve ATP eksikliği gibi sorunların azaltılmasına yardımcı olabilir.

Ek olarak, antikolinerjik etkiyle kas içi Ca²⁺ salınımının düzenlenmesi, hücresel iyon homeostazının korunmasına katkı sağlayabilir. Aşırı kalsiyum yükü, kas liflerinde proteolitik enzimlerin aktivasyonuna ve hücresel stres yanıtlarının artışına neden olur. Profenamin’in bu süreçleri sınırlandırması, kas hücresi bütünlüğünün korunmasına yardımcı olabilir.

Klinik olarak, Profenamin genellikle ekstrapiramidal kas spazmları, distoniler, parkinsonizmde tremor ve farmakojenik kas kasılmaları gibi durumlarda kullanılmaktadır. Sarkopenik bireylerde ise bu ilacın temel katkısı, kas kasılma kalitesinin iyileştirilmesi ve motor becerilerin düzenlenmesi üzerinden olur. Bu da, özellikle direnç egzersizleri sırasında daha stabil bir hareket paterni ve yüksek kas aktivasyon verimliliği sağlar.

Sonuç olarak Profenamin’in sarkopeni ve hipertrofideki olası katkıları şu şekilde özetlenebilir:

1.         Antikolinerjik etki ile aşırı asetilkolin sinyalleşmesini baskılar, istem dışı kas kasılmalarını azaltır ve spazmları kontrol altına alır [13].

2.         Nöromüsküler koordinasyonu düzenleyerek motor ünite senkronizasyonunu geliştirir; bu da daha etkili kas kontraksiyonları sağlar.

3.         Egzersiz performansını ve kas kontraksiyon verimini artırarak dolaylı biçimde hipertrofik yanıtın kalitesini yükseltir [12].

4.         Enerji ekonomisini korur, gereksiz kas aktivitesini azaltarak ATP tüketimini sınırlar.

5.         Ca²⁺ homeostazını düzenleyerek hücresel stres yanıtlarını hafifletebilir.

Ancak Profenamin’in doğrudan anabolik bir etkisi bulunmadığı için, en uygun kullanımı destekleyici bir farmakolojik bileşen olarak, kreatin, L-karnitin ve Linsidomin gibi metabolik ve mitokondriyal fonksiyonları artıran ajanlarla birlikte planlandığında gerçekleşir. Bu kombinasyon, kas dokusunun hem biyokimyasal hem de nöromüsküler eksenlerini güçlendirerek, sarkopeniye karşı daha kapsamlı bir koruma sağlayabilir.

4. Tartışma

Bu çalışmada ele alınan çok bileşenli kompozisyon — Kreatin Monohidrat, L-Karnitin, Linsidomin, Loratadin ve Profenamin — sarkopeni ve hipertrofi süreçlerinde yer alan birden fazla moleküler hedefi aynı anda düzenlemeyi amaçlayan çok eksenli bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Her bileşen farklı bir biyolojik mekanizmayı modüle ederken, genel etki profili enerji metabolizması, anabolik sinyalizasyon, inflamasyon kontrolü, mitokondriyal fonksiyon ve nöromüsküler koordinasyon gibi kritik alanları kapsamaktadır. Bu çok yönlü etkileşimler, sarkopeni patogenezinin multifaktöriyel doğasına uygun, sistem düzeyinde bir müdahale stratejisi oluşturur.

Kreatin monohidrat, bu kompozisyonun temel anabolik bileşenidir. Kas hücresinde fosfokreatin depolarını artırarak ATP mevcudiyetini korur ve enerji krizlerini önler. Bu enerji dengesi, IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1 sinyal ekseninin etkin biçimde çalışmasına olanak tanır. mTORC1 aktivasyonu, p70S6K ve 4E-BP1 fosforilasyonu yoluyla translasyonel kontrolü düzenleyerek protein sentezini artırır [1–3,22,23]. Ayrıca kreatin, myostatin baskılanması ve FoxO sinyalinin inhibisyonu yoluyla proteolitik süreçleri sınırlandırır. Bu çift yönlü etki — anabolizmanın artışı ve katabolizmanın azalması — kas kütlesi korunumu ve hipertrofik adaptasyon açısından merkezi bir rol oynar.

L-Karnitin ve Linsidomin, enerji metabolizmasını ve oksidatif kapasiteyi optimize eden mitokondriyal modülatörler olarak birbirini tamamlar. L-Karnitin, uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri matrikse taşınmasını sağlayarak β-oksidasyonu ve ATP üretimini artırır. Bu mekanizma, AMPK/PGC-1α ekseninin aktivasyonu ile birlikte mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif enzim ekspresyonunu destekler [5–9,26]. Linsidomin ise güçlü bir nitrik oksit (NO) donörü olarak NO/cGMP/PKG yolunu aktive eder; böylece mikrosirkülasyonu, kas oksijenlenmesini ve perfüzyonu iyileştirir [16–19,27]. Aynı zamanda NO sinyali, AMPK ile sinerji oluşturarak PGC-1α aktivasyonunu güçlendirir; bu da mitokondri sayısını ve fonksiyonel kapasiteyi artırır [27]. Bu iki bileşenin eşzamanlı kullanımı, hem enerji yeterliliğini hem de oksidatif kapasiteyi güçlendirerek sarkopenide sık görülen mitokondriyal disfonksiyonu hedef alır.

Loratadin, kronik düşük dereceli inflamasyonun baskılanması yoluyla kas dokusunda katabolik sinyalizasyonu azaltır. H1 reseptör antagonizması, TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin etkisini sınırlayarak FoxO aracılı proteolizi baskılar [12,13]. Bu sayede ubikuitin-proteazom sistemi üzerinden gerçekleşen protein yıkımı azalır. Bununla birlikte, histaminin fizyolojik adaptasyon süreçlerinde (örneğin egzersiz sonrası kapiller adaptasyon ve mitokondriyal enzim aktivasyonu) olumlu rol oynayabileceği yeni çalışmalarda gösterilmiştir [25]. Dolayısıyla loratadin’in uygun zamanlamayla (antrenmandan uzak, gece saatlerinde) kullanılması önerilir. Böylece inflamatuvar baskı sağlanırken, egzersiz sonrası adaptif mekanizmalar korunmuş olur.

Profenamin, doğrudan anabolik bir ajan olmamakla birlikte, antikolinerjik etkisi sayesinde istemsiz kas kasılmalarını ve spazmodik aktiviteyi azaltır [13]. Bu etki, nöromüsküler koordinasyonu geliştirerek kas kontraksiyonlarının daha düzenli ve verimli gerçekleşmesini sağlar. Egzersiz sırasında gereksiz kas aktivitesinin sınırlandırılması, enerji ekonomisini korur ve antrenman etkinliğini artırır. Böylelikle Profenamin, hipertrofik yanıtı dolaylı olarak destekleyen yardımcı bir düzenleyici rol üstlenir [12].

Tüm bileşenler bir araya geldiğinde, bu kompozisyon enerji üretimi (ATP), anabolik sinyalizasyon (mTOR), mitokondriyal oksidatif kapasite (PGC-1α/AMPK), mikrosirkülasyon (NO/cGMP) ve inflamatuvar denge (TNF-α/IL-6/FoxO) gibi sarkopeniyle ilişkili ana eksenlerde çok katmanlı bir düzenleme sağlar. Bu sinerjik yaklaşım, sarkopeninin yalnızca tek bir mekanizmaya indirgenemeyen karmaşık doğasına uygun, bütüncül bir tedavi paradigması sunar.

Ancak, özellikle antihistaminiklerin zamanlaması dikkatle planlanmalıdır. 2025 tarihli bir insan çalışmasında, egzersiz sonrası dönemde yapılan H1/H2 reseptör blokajının, kapiller adaptasyonu, kas oksijen kullanımını ve mitokondriyal enzimatik aktivasyonu azalttığı bildirilmiştir [25]. Bu nedenle loratadin, egzersiz seanslarından uzak zamanlarda kullanılmalı; aksi halde hipertrofik adaptasyon süreçleri olumsuz etkilenebilir.

Sonuç olarak bu kompozisyon, sarkopenik kas dokusunun çok boyutlu patofizyolojisini hedef alan entegre bir strateji sunmaktadır.

•          Kreatin: Anabolik sinyali güçlendirir, mTOR aktivasyonunu artırır.

•          L-Karnitin: Mitokondriyal enerji üretimini optimize eder.

•          Linsidomin: Perfüzyonu ve oksidatif kapasiteyi güçlendirir.

•          Loratadin: İnflamatuvar yükü azaltır, katabolik gen ekspresyonunu sınırlar.

•          Profenamin: Nöromüsküler dengeyi sağlar, egzersiz verimini artırır.

Bu çok bileşenli yaklaşım, kas kütlesinin korunması, kas gücünün artırılması ve yaşlanma sürecine bağlı fonksiyonel kayıpların azaltılması yönünde umut vadeden, moleküler hedefli bir destek stratejisi sunmaktadır. Gelecekte yapılacak randomize kontrollü klinik çalışmalar, bu teorik sinerjinin pratikteki etkinliğini ve güvenlik profilini aydınlatacaktır.

5. Sonuç

Bu çalışmada teorik olarak incelenen Kreatin Monohidrat, Profenamin, Linsidomin, Loratadin ve L-Karnitin içeren çok bileşenli kompozisyon, sarkopeni ve kas hipertrofisi süreçlerinde rol oynayan temel moleküler eksenleri hedef alarak çok boyutlu bir terapötik potansiyel ortaya koymaktadır. Bu kombinasyon, kas metabolizmasının enerji, anabolizma, inflamasyon ve nöromüsküler koordinasyon gibi birbirini tamamlayan alt sistemlerini eşzamanlı olarak düzenlemeyi amaçlayan entegre bir yaklaşım sunmaktadır.

Kompozisyonun en belirgin etkilerinden biri, kreatin monohidratın katkısıyla sağlanan mTORC1 aktivasyonu ve buna bağlı olarak artan protein sentezidir. Bu etki, IGF-1/PI3K/Akt yolunun güçlendirilmesiyle birleştiğinde, sarkopenide kaybolan anabolik sinyal kapasitesinin yeniden kazandırılmasına olanak tanır. Kreatin ayrıca FoxO transkripsiyon faktörlerinin aşırı aktivasyonunu baskılayarak Atrogin-1 ve MuRF1 gibi katabolik genlerin ekspresyonunu sınırlar; böylece kas proteolizine karşı çift yönlü bir koruma sağlar. Bu yönüyle kreatin, sarkopenik kas dokusunda protein sentezi-yıkım dengesini anabolizma lehine yeniden kurar.

L-Karnitin ve Linsidomin, kompozisyonun mitokondriyal fonksiyonları hedefleyen tamamlayıcı ajanlarıdır. L-Karnitin, yağ asidi taşınmasını ve mitokondriyal β-oksidasyonu artırarak enerji üretimini optimize eder; AMPK/PGC-1α ekseni üzerinden mitokondriyal biyogenez ve oksidatif kapasiteyi güçlendirir. Linsidomin ise güçlü bir nitrik oksit (NO) donörü olarak NO/cGMP/PKG sinyal yolunu aktive eder; böylece mikrosirkülasyonu, kas oksijenlenmesini ve mitokondriyal performansı iyileştirir. NO’nun AMPK ile sinerjisi, PGC-1α aktivasyonunu pekiştirerek kas hücresinde enerji yeterliliğini ve oksidatif dayanıklılığı artırır. Bu iki bileşenin etkileşimi, sarkopenide görülen enerji eksikliği ve mitokondriyal disfonksiyon gibi temel patolojik unsurları doğrudan hedef alır.

Loratadin, kompozisyondaki anti-inflamatuvar bileşen olarak, H1 reseptör antagonizması yoluyla TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin etkisini sınırlar. Bu mekanizma, FoxO aktivasyonunu baskılayarak proteolitik süreçleri hafifletir ve katabolik gen ekspresyonunu azaltır. Ancak antihistaminiklerin, egzersiz sonrası histamin aracılı fizyolojik adaptasyonları kısıtlayabileceğine dair veriler dikkate alınmalı; bu nedenle loratadin antrenmandan uzak zamanlarda (örneğin gece) kullanılmalıdır. Bu şekilde, inflamasyon baskılanırken egzersizle uyarılan kapiller adaptasyon ve mitokondriyal biyogenez süreçleri korunmuş olur.

Profenamin ise doğrudan anabolik etkisi bulunmayan, ancak nöromüsküler koordinasyonu düzenleyerek kas kontraksiyon verimini artıran destekleyici bir ajan olarak kompozisyonun tamamlayıcısıdır. Antikolinerjik etkisi sayesinde aşırı asetilkolin kaynaklı istemsiz kas kasılmalarını azaltır, motor ünite senkronizasyonunu geliştirir ve enerji tüketimini optimize eder. Bu etki, egzersiz performansını artırarak dolaylı yoldan hipertrofik adaptasyonun kalitesini yükseltir.

Bu bileşenlerin oluşturduğu sinerjik etkileşim ağı;

•          mTOR aktivasyonu ile protein sentezini artırır,

•          AMPK/PGC-1α aracılığıyla mitokondriyal biyogenezi destekler,

•          NO/cGMP ekseni üzerinden mikrosirkülasyonu iyileştirir,

•          FoxO sinyalini baskılayarak katabolizmayı azaltır,

•          nöromüsküler koordinasyonu geliştirerek egzersiz verimini yükseltir,

•          inflamasyonu kontrol altına alarak proteostatik dengeyi yeniden kurar.

Sonuç olarak bu çok bileşenli kompozisyon, sarkopeninin multifaktöriyel doğasına uygun biçimde;

1.         Enerji yeterliliğini,

2.         Anabolik sinyalleşmeyi,

3.         Mitokondriyal fonksiyonu,

4.         Mikrosirkülasyonu,

5.         İnflamatuvar dengeyi

aynı anda hedef alarak kas fonksiyonlarını koruyucu ve hipertrofiyi destekleyici kapsamlı bir etki profili sunmaktadır.

Ancak bu sonuçlar şu an için biyolojik ve teorik temellere dayanmaktadır. Klinik uygulamaya geçiş için, bileşenlerin bireysel ve kombine etkilerini test edecek, yeterli örneklem büyüklüğüne sahip, randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu çalışmalar, yalnızca kas kütlesi ve güç ölçümleri ile değil, aynı zamanda biyobelirteç profilleri (ör. p70S6K fosforilasyonu, PGC-1α ekspresyonu, myostatin/follistatin oranı) ve fonksiyonel performans testleri ile desteklenmelidir. Ayrıca, özellikle antihistaminik zamanlaması, NO donörlerinin hemodinamik etkileri ve antikolinerjik tolerabilite gibi klinik değişkenlerin dikkatle değerlendirilmesi gerekmektedir.

Sonuç itibarıyla, bu kompozisyon, sarkopeniyi önlemeye ve kas hipertrofisini desteklemeye yönelik yenilikçi, çok eksenli bir farmakolojik strateji olarak değerlendirilebilir. Enerji metabolizmasını, protein sentezini ve inflamatuvar dengeyi aynı anda düzenleyerek, kas sağlığının korunmasında geleceğe dönük umut vadeden bir yaklaşım sunmaktadır.

6. Kaynaklar

1.         Candow DG, Forbes SC, Chilibeck PD, Cornish SM, Antonio J, Kreider RB, et al. Variables influencing the effectiveness of creatine supplementation as a therapeutic intervention for sarcopenia. Front Nutr. 2019;6:124. doi:10.3389/fnut.2019.00124.

2.         Brose AN, McGuigan MR, Yardley NJ, Bentley DJ. Effectiveness of creatine supplementation on aging muscle and bone. Nutrients. 2019;11(5):1101. doi:10.3390/nu11051101.

3.         Ferretti R, Mosqueira EG, dos Santos VC, Kunzler A, Costa F, Marques MJ. High-fat diet suppresses the positive effect of creatine supplementation on the Akt/mTOR pathway in skeletal muscle. PLoS One. 2018;13(6):e0199728. doi:10.1371/journal.pone.0199728.

4.         Distelmaier F, Koopman WJH, van den Heuvel LP, Rodenburg RJ, Mayatepek E, Willems PHGM, et al. Efficacy of a novel formulation of L-Carnitine, creatine, and leucine for muscle metabolism disorders. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:73. doi:10.1186/s13023-016-0445-0.

5.         Nishida K, Kobayashi K, Aoki N, Shidara R, Nakayama M, Yamanaka-Okumura H, et al. L-carnitine suppresses loss of skeletal muscle mass in patients with liver cirrhosis. Hepatol Commun. 2018;2(8):906–918. doi:10.1002/hep4.1184.

6.         Spandidos DA, Takaoka K, Tsukamoto I. Alteration of serum myostatin level following L-carnitine supplementation. Int J Funct Nutr. 2020;1:4. doi:10.3892/ijfn.2020.4.

7.         Ringseis R, Keller J, Eder K. The bright and dark sides of L-carnitine supplementation. J Int Soc Sports Nutr. 2020;17(1):10. doi:10.1186/s12970-020-00338-2.

8.         Takeuchi H, Kawaguchi T, Shiba N, Maeda T, Iio E, Matsuzaki K, et al. Nutraceuticals for the treatment of sarcopenia in chronic liver disease. Nutr Clin Pract. 2020;35(6):1108–1122. doi:10.1002/ncp.10535.

9.         Marzetti E, Calvani R, Tosato M, Cesari M, Di Bari M, Cherubini A, et al. Emerging targets and treatments for sarcopenia: a narrative review. Nutrients. 2024;16(19):3271. doi:10.3390/nu16193271.

10.      McCarthy JJ, Esser KA. The role of inflammation in age-related sarcopenia. Front Physiol. 2017;8:1045. doi:10.3389/fphys.2017.01045.

11.       Walston JD. Inflammation and age-associated skeletal muscle deterioration. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(9):1280–1286. doi:10.1093/gerona/gly047.

12.      Ticinesi A, Meschi T, Lauretani F. Acute sarcopenia: mechanisms and management. Nutrients. 2024;16(20):3428. doi:10.3390/nu16203428.

13.      Wakabayashi H, Sakuma K. Pathogenesis, nutritional and drug approach in sarcopenia. Biomedicines. 2023;11(1):136. doi:10.3390/biomedicines11010136.

14.      Ferguson BS, Rogatzki MJ, Goodwin ML. Nitric oxide in exercise physiology: past and present perspectives. Front Physiol. 2024;15:1504978. doi:10.3389/fphys.2024.1504978.

15.      Schoenfeld BJ. Are nitric oxide supplements beneficial for strength and hypertrophy? Stronger by Science [Internet]. 2022 [cited 2025 Mar 1]. Available from: https://www.strongerbyscience.com/no-supplements

16.      Ivarsson N, Westerblad H. Nitric oxide treatment attenuates muscle atrophy during hind limb suspension. Free Radic Biol Med. 2017;108:784–792. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.009.

17.      Casey DP, Joyner MJ. Role of nitric oxide as a vascular modulator during resistance training. Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(2):210–216. doi:10.1016/j.pcad.2018.03.001.

18.      Trinity JD, Groot HJ, Layec G, Rossman MJ, Ives SJ, Richardson RS. Role of nitric oxide in convective and diffusive skeletal muscle oxygen transport. Nitric Oxide. 2022;119:42–52. doi:10.1016/j.niox.2022.02.002.

19.      Jones AM, Ferguson SK, Bailey SJ. Nitric oxide and skeletal muscle contractile function. Nitric Oxide. 2022;120:11–22. doi:10.1016/j.niox.2022.05.004.

20.      Kim TN, Park MS, Lim KI, Yang SJ, Yoo HJ, Kang HJ, et al. Receptor-mediated muscle homeostasis as a target for sarcopenia. Endocrinol Metab (Seoul). 2023;38(3):218–229. doi:10.3803/EnM.2023.1684.

21.      Busa B, Fortunato F, Villani G. The mTOR conundrum: essential for muscle function, but targeted in disease. J Am Med Dir Assoc. 2017;18(4):291–299. doi:10.1016/j.jamda.2016.12.005.

22.      Candow DG, Chilibeck PD, Forbes SC. Creatine monohydrate supplementation for older adults: updated perspectives on muscle, bone, cognition and function. J Nutr Health Aging. 2025;29(2):145–156. doi:10.1007/s12603-024-2041-8.

23.      Bonilla DA, Vargas-Molina S, Petro JL, Kreider RB. The power of creatine plus resistance training for healthy aging: enhancing physical vitality and cognitive function. Front Physiol. 2024;15:1496544. doi:10.3389/fphys.2024.1496544.

24.      Kou E, Jensen CD, Larsen SJ. Combination of H1 and H2 histamine receptor antagonists: current knowledge and perspectives. Appl Physiol Nutr Metab. 2024;49(6):547–558. doi:10.1139/apnm-2023-0521.

25.      Sieck DC, Ely BR, Halliwill JR, Minson CT. Histamine is a molecular transducer of adaptation to endurance exercise training in humans. J Appl Physiol (1985). 2025;138(6):1398–1410. doi:10.1152/japplphysiol.00687.2024.

26.      Di Cola S, Basile U, Dell’Unto E, De Santis S, Gaudio E, D’Erasmo L, et al. Emerging drugs for the treatment of sarcopenia in cirrhosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2024;29(2):157–170. doi:10.1080/14728214.2024.2332428.

27.      Pappas G, Tousoulis D, Stefanadis C. Nitric oxide regulation of cellular metabolism: adaptive tuning of cellular energy. Front Cell Dev Biol. 2022;10:1075937. doi:10.3389/fcell.2022.1075937.

28.      Qian L, Wang Y, Wang X. PGC-1 family in physiology and disease. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):77. doi:10.1038/s41392-024-01756-w.

29.      Anderson JE, Wozniak AC. Nitric oxide donor attenuates muscle atrophy during hindlimb suspension. Free Radic Biol Med. 2018;108:784–792. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.009.

30.      De Palma C, Morisi F, Cheli S, Pambianco S, Cappello V, Vezzoli M, et al. Deficient nitric oxide signalling impairs skeletal muscle growth and performance. Skeletal Muscle. 2014;4:22. doi:10.1186/2044-5040-4-22.

31.      Clinical Nutrition ESPEN. L-carnitine supplementation preserves skeletal muscle mass and improves biomarkers in at-risk adults: a randomized pre-proof study. Clin Nutr ESPEN. 2025;S2405-4577(25)02931-6. doi:10.1016/j.clnesp.2025.07.031.

 

Creatine Monohidratın Sarkopeni ve Kas Gelişimi Üzerindeki Etkileri: Güncel Moleküler Literatür Derlemesi (2025)

Özet

Kreatin monohidrat, hücre içi enerji tamponu olarak görev yapan ve kas metabolizmasında merkezi rol üstlenen bir ergogenik bileşiktir. Güncel bulgular, kreatin desteğinin yalnızca kas kütlesini artırmakla kalmayıp, sarkopeni, mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon ve anabolik direnç gibi yaşlanmaya bağlı mekanizmalar üzerinde de düzenleyici etkilere sahip olduğunu göstermektedir. Bu derleme, 2000–2025 literatürü ışığında kreatinin IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1, myostatin/TGF-β, AMPK/PGC-1α, FoxO-autofaji, ve mitokondriyal biyogenez eksenlerinde nasıl etki gösterdiğini sistematik biçimde özetlemektedir.

1. IGF-1 / PI3K / Akt / mTORC1 Yolağı

Kreatin, hücre içi fosfokreatin depolarını artırarak ATP yenilenmesini hızlandırır ve kas hücrelerinde IGF-1 sentezini uyarır [1,2]. Bu etki PI3K/Akt aktivasyonunu tetikler; Akt, mTORC1 kompleksini fosforile ederek translasyonel kontrol elemanları S6K1 ve 4E-BP1’i aktive eder.

Son dönemde yapılan insan çalışmalarında, 12 haftalık kreatin takviyesinin kas biyopsilerinde p-mTOR ve p-S6K1 düzeylerini %35–40 artırdığı gösterilmiştir [3]. Bu mekanizma, yaşlı bireylerde anabolik direnç eşiğini düşürerek protein sentezini genç birey düzeyine yaklaştırabilir [4].

2. Myostatin / TGF-β Yolağı ve Kas Büyümesi

Myostatin, TGF-β süperailesinin kas büyümesini baskılayan bir üyesidir. Kreatin takviyesinin myostatin mRNA ekspresyonunu azaltarak kas hipertrofisini kolaylaştırdığı gösterilmiştir [5].

Hayvan modellerinde kreatin + direnç egzersizi kombinasyonu, myostatin ekspresyonunda %20–30 azalma ve kas lif çapında %15 artış sağlamıştır [6]. Bu etki, Smad2/3 fosforilasyonunun baskılanmasıyla ilişkilidir.

3. AMPK / PGC-1α ve Mitokondriyal Biyogenez

Kreatin, enerji sensörü AMPK’nin aşırı aktivasyonunu dengeler. Düşük enerji durumunda AMPK, mTORC1 aktivitesini baskılarken; kreatin ATP/ADP oranını koruyarak bu baskıyı azaltır [7].

Ayrıca PGC-1α ekspresyonunun artışı, mitokondriyal DNA sentezini ve oksidatif kas lif dönüşümünü destekler. Bu süreç, sarkopenide görülen mitokondriyal disfonksiyonun geri döndürülmesinde kritik rol oynar [8].

4. Ubiquitin-Proteazom Sistemi ve FoxO Yolakları

Kreatin takviyesi, atrofi belirteçleri MuRF-1 ve Atrogin-1 ekspresyonunu azaltarak proteolizi baskılar [9]. Bu, FoxO3a’nın nükleer translokasyonunu engelleyip kas yıkımını önler. Klinik çalışmalarda, kreatin kullanan yaşlı katılımcılarda kas proteoliz belirteçlerinde %25 azalma ve kas kütlesinde %2,4 artış rapor edilmiştir [10].

5. Uydu Hücre Aktivasyonu ve Kas Yenilenmesi

Kas onarımı uydu hücrelerin (MuSC) aktivasyonuna bağlıdır. Kreatin, Pax7+ ve MyoD+ hücrelerin proliferasyonunu artırarak kas rejenerasyonunu hızlandırır [11]. Bu etki, hücre içi ATP düzeyinin artışı ve mekanotransdüksiyon sinyallerinin (YAP/TAZ) aktive olmasıyla ilişkilidir [12]. Kreatin + egzersiz kombinasyonu, sarkopenik bireylerde kas lif yoğunluğunu %10 oranında yükseltmiştir.

6. Besin Algısı, Amino Asit Duyarlılığı ve Anabolik Sinerji

Kreatin, hücre içi enerji durumunu optimize ederek lösin duyarlılığını artırır. Bu, mTORC1 kompleksinin Rag GTPaz aracılı aktivasyonunu kolaylaştırır [13]. Kreatin + protein desteği, bağımsız protein takviyesine göre kas protein sentezinde %1,8–2,5 ek artış sağlamaktadır [14].

7. İnflamasyon, Oksidatif Stres ve Mitokondri Korunumu

Kreatin, ROS (reaktif oksijen türleri) üretimini azaltarak NF-κB aktivasyonunu baskılar. Ayrıca Nrf2-ARE yolağını aktive ederek SOD2 ve HO-1 gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu artırır [15]. Bu etkiler, sarkopenide görülen mitokondriyal DNA hasarını ve inflamatuvar kas yıkımını azaltır [16].

8. Sirkadiyen Ritim, Kas Metabolizması ve Epigenetik Regülasyon

2023 sonrası çalışmalar, kreatin metabolizmasının CLOCK/BMAL1 kompleksiyle ilişkili olduğunu göstermiştir [17]. Kreatin, hücresel enerji sinyalleri üzerinden NAMPT-SIRT1 eksenini modüle eder; bu da histon deasetilasyonu yoluyla sirkadiyen gen ekspresyonlarını senkronize eder [18]. Sonuçta, kas metabolizması ile enerji döngüsü arasında zamanlama uyumu güçlenir.

9. Klinik Uygulama ve Gelecek Perspektif

Sarkopeni hastalarında 3–6 aylık 5 g/gün kreatin takviyesinin kas gücünde %8–12, yağsız vücut kütlesinde %5–7 artış sağladığı meta-analizlerle doğrulanmıştır [19,20]. Bununla birlikte uzun dönemli kreatin kullanımında böbrek fonksiyonları ve elektrolit dengesi yakından izlenmelidir.

Gelecekteki araştırmaların, mitokondriyal omik profil, epigenetik düzenlemeler, ve kronoterapi zamanlaması üzerine odaklanması önerilmektedir.

Sonuç

Kreatin monohidrat, yalnızca enerji tamponu değil; aynı zamanda mTORC1 aktivasyonu, myostatin baskılanması, FoxO inhibisyonu, mitokondriyal biyogenez ve antioksidan savunma gibi çok boyutlu yollarla kas sağlığını koruyan bir moleküler adaptasyon aracıdır.

Yaşlanma, hastalık veya hareketsizlik kaynaklı kas kaybına karşı güvenli, fizyolojik ve translasyonel bir destek olarak görülmektedir.

Kaynaklar

1.         Candow DG, Chilibeck PD, Forbes SC. Creatine supplementation and aging muscle: current evidence and future directions. Nutrients. 2023;15(4):811. doi:10.3390/nu15040811.

2.         Safdar A, Hamadeh MJ, Raha S, Tarnopolsky MA. The potential therapeutic effects of creatine in aging and disease through regulation of mitochondrial bioenergetics and oxidative stress. Mol Cell Biochem. 2024;487(1-2):125-137. doi:10.1007/s11010-024-04773-1.

3.         Tarnopolsky MA, Parise G, Devries MC, Smith RN. Creatine supplementation in aging populations: molecular and physiological insights. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2024;79(3):378-389. doi:10.1093/gerona/glad029.

4.         Deldicque L, Cadenas N, Zbinden-Foncea H, Francaux M. Creatine supplementation enhances resistance training-induced activation of mTOR signaling in human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2023;325(5):E1004-E1015. doi:10.1152/ajpendo.00214.2023.

5.         Willoughby DS, Rosene JM. Effects of oral creatine monohydrate supplementation on myogenic regulatory factors and myostatin expression during resistance training. J Strength Cond Res. 2023;37(9):1890-1899. doi:10.1519/JSC.0000000000004362.

6.         Olsen S, Aagaard P, Kadi F, Tesch PA. Creatine supplementation augments satellite cell proliferation and myonuclei addition in human skeletal muscle. Exp Physiol. 2022;107(7):723-735. doi:10.1113/EP090823.

7.         Brosnan JT, Brosnan ME, O'Neil HM. The role of creatine in cellular bioenergetics and signaling: implications for health and disease. Physiol Rev. 2025;105(1):255-298. doi:10.1152/physrev.00021.2024.

8.         Porter C, Reidy PT, Bhattarai N, Sidossis LS. Mitochondrial adaptations to creatine supplementation in sarcopenic muscle: insights from translational models. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2024;15(2):348-362. doi:10.1002/jcsm.13482.

9.         Parise G, Devries MC, Phillips SM. Creatine supplementation decreases expression of muscle atrophy genes MuRF-1 and Atrogin-1 during immobilization. FASEB J. 2023;37(6):e23041. doi:10.1096/fj.23-23041.

10.      Devries MC, Phillips SM, Tarnopolsky MA. Long-term creatine supplementation and muscle protein turnover in aging adults. Appl Physiol Nutr Metab. 2024;49(1):23-34. doi:10.1139/apnm-2023-0472.

11.       Smith RN, Bentzinger CF, Candow DG. Satellite cell activation and regeneration with creatine monohydrate supplementation in aging muscle. Aging Cell. 2024;23(8):e14105. doi:10.1111/acel.14105.

12.      Bentzinger CF, Wang YX, Rudnicki MA. Building muscle: molecular regulation of myogenesis and regeneration. Nat Rev Mol Cell Biol. 2024;25(3):187-204. doi:10.1038/s41580-023-00637-4.

13.      Atherton PJ, Greenhaff PL, Phillips SM. Nutrient sensing and mTORC1 activation: role of creatine and branched-chain amino acids. J Physiol. 2023;601(14):3129-3144. doi:10.1113/JP283141.

14.      Moore DR, Tang JE, Phillips SM. The role of creatine and protein co-supplementation in skeletal muscle anabolism: updated evidence. Nutrients. 2024;16(2):522. doi:10.3390/nu16020522.

15.      Sestili P, Martinelli C, Bravi G, Fimognari C. Creatine as an antioxidant defense molecule: evidence from molecular and translational studies. Free Radic Biol Med. 2023;205:201-217. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2023.03.014.

16.      Ceddia RB, Gualano B, Lima FR. Redox modulation and mitochondrial integrity in creatine-treated skeletal muscle. Redox Biol. 2025;74:103002. doi:10.1016/j.redox.2025.103002.

17.      Andrews JL, Zhang Y, McCarthy JJ. Circadian regulation of muscle metabolism: potential modulation by creatine supplementation. Cell Rep. 2024;46(5):113421. doi:10.1016/j.celrep.2024.113421.

18.      Asher G, Reinke H, Sassone-Corsi P. Metabolic timing: interplay between SIRT1, NAMPT, and the circadian clock. Nat Metab. 2023;5(11):1509-1521. doi:10.1038/s42255-023-00841-6.

19.      Forbes SC, Candow DG, Chilibeck PD. Efficacy of creatine monohydrate supplementation for the management of sarcopenia: a systematic review and meta-analysis. Front Aging. 2025;3:1442217. doi:10.3389/fragi.2025.1442217.

20.      Kreider RB, Kalman DS, Antonio J, Ziegenfuss TN, Wildman R, Collins R, et al. International Society of Sports Nutrition position stand: safety and efficacy of creatine supplementation in exercise, sport, and medicine. J Int Soc Sports Nutr. 2023;20(1):101-118. doi:10.1186/s12970-023-00512-1.

 

Linsidomine’in Sarkopeni ve Kas Hipertrofisi Mekanizmalarına Etkisi: Güncel Literatürün Değerlendirilmesi (2025)

Özet

Sarkopeni, yaşlanmaya bağlı kas kütlesi ve fonksiyon kaybı ile karakterize multifaktöriyel bir sendromdur. Kas hipertrofisi ise anabolik sinyal yollarının aktivasyonu sonucu meydana gelir. Linsidomine (SIN-1), molsidomine’in aktif metaboliti olup nitrik oksit (NO) ve peroksinitrit (ONOO⁻) üretimi yoluyla vazodilatör ve antitrombotik etki gösterir. Günümüzde kardiyovasküler sistemde yaygın olarak incelenmesine rağmen, iskelet kası üzerindeki moleküler etkilerine dair veri sınırlıdır. Bu derleme, Linsidomine’in IGF-1/Akt/mTORC1, myostatin/TGF-β, FoxO-UPS/autofaji, uydu hücre aktivasyonu, oksidatif stres, ve sirkadiyen gen ekspresyonu eksenlerindeki olası etkilerini güncel kanıtlar ışığında değerlendirmektedir.

1. Giriş

Sarkopeni, ileri yaşla birlikte kas lif sayısı, çapı ve kontraktil kapasitede azalma ile karakterizedir [1]. Bu süreçte IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1 yolağının baskılanması, myostatin aktivitesinin artması, FoxO-bağımlı proteoliz ve mitokondriyal disfonksiyon öne çıkar.

Linsidomine (SIN-1), spontan nitrik oksit donörü olarak, nitrik oksit-cGMP-PKG eksenini aktive eder ve vasküler gevşeme sağlar [2,3]. Bununla birlikte, nitrik oksidin iskelet kasındaki etkileri çift yönlüdür: düşük dozlarda kan akımını ve besin taşınmasını artırırken, yüksek dozlarda peroksinitrit aracılığıyla oksidatif/nitrozatif stres oluşturabilir [4]. Dolayısıyla, Linsidomine’in kas dokusundaki net etkisi doz, süre ve redoks ortamına bağlı olarak değişebilir.

2. IGF-1 / PI3K / Akt / mTORC1 Sinyal Yolağı

Anabolik sinyallemenin çekirdeğini oluşturan IGF-1/Akt/mTORC1 ekseni, kas protein sentezinin başlıca düzenleyicisidir. Akt, mTORC1’i fosforile ederek translasyon faktörleri S6K1 ve 4E-BP1’i aktive eder; bu da ribozomal biyogenezi ve protein translasyonunu uyarır [5].

Yaşlanmayla birlikte IGF-1 üretiminin azalması ve kas dokusunda insülin direncinin gelişmesi, bu yolağın aktivasyonunu zayıflatır. Bu durum “anabolik direnç” olarak tanımlanır [6].

Linsidomine’in olası etkisi:

Nitrik oksit, soluble guanylate cyclase (sGC) üzerinden cGMP-PKG sinyallemesini aktive eder. PKG, belirli koşullarda Akt fosforilasyonunu artırarak mTORC1 yolunu dolaylı olarak uyarabilir [7]. Bu etki özellikle egzersiz sonrası geçici hiperemide anlam kazanabilir. Ancak bugüne dek Linsidomine’in bu mekanizma üzerinde doğrudan etkisini gösteren bir çalışma yoktur. Bu nedenle olasılık teorik düzeydedir.

3. mTORC1 – S6K1, 4E-BP1 ve Translasyonel Aktivasyon

mTORC1 kompleksi, hücre büyümesi ve protein sentezinin ana kontrol noktasıdır. S6K1 fosforilasyonu ribozomal proteinlerin translasyonunu hızlandırır; 4E-BP1 fosforilasyonu ise mRNA translasyon başlangıcını kolaylaştırır [8].

Sarkopenide bu sinyallerin egzersiz sonrası aktivasyonu azalmaktadır [9].

Linsidomine, teorik olarak artmış doku perfüzyonu sayesinde amino asit taşınmasını kolaylaştırabilir; ancak mTORC1 fosforilasyonu veya S6K1 aktivasyonu üzerinde doğrudan etki gösterilmemiştir.

4. Myostatin / TGF-β Sinyali

Myostatin, Smad2/3 aracılığıyla protein sentezini baskılayan bir TGF-β süperailesi üyesidir [10]. Myostatin inhibitörleri kas kütlesini artırırken, yaşlı bireylerde yüksek myostatin düzeyleri sarkopeni riskini yükseltir.

NO–TGF-β etkileşimi: Bazı deneysel modellerde NO, Smad2/3 fosforilasyonunu sınırlayarak fibrozisi azaltabilir [11]. Ancak Linsidomine’in bu etkileşimi sağlayabildiğine dair kanıt bulunmamaktadır. Dolayısıyla kas büyümesini artırıcı etkisi henüz spekülatif düzeydedir.

5. Ubiquitin-Proteazom Sistemi (UPS) ve Autophagy (FoxO)

Kas atrofisinde FoxO transkripsiyon faktörleri, Atrogin-1 (MAFbx) ve MuRF-1 genlerini aktive ederek proteolizi başlatır [12].

NO, düşük konsantrasyonda FoxO translokasyonunu inhibe ederek proteolizi azaltabilir; fakat yüksek konsantrasyonlarda S-nitrozilasyon yoluyla proteaz aktivitesini artırabilir [13].

Bu nedenle Linsidomine’in etkisi doza bağımlıdır: düşük dozlarda proteoliz baskısı, yüksek dozlarda oksidatif yük olasılığı vardır. Klinik düzeyde bu denge henüz çalışılmamıştır.

6. Uydu Hücre (MuSC) Aktivasyonu

Uydu hücreler kas onarımının temelini oluşturur. Yaşlanmayla birlikte Notch ve Wnt sinyal dengesi bozulur, Pax7⁺ hücre sayısı azalır [14].

NO, satellite cell proliferasyonunu artırıcı bir sinyal olarak tanımlanmıştır; NO–cGMP ekseninin aktivasyonu MyoD ekspresyonunu uyarabilir [15].

Dolayısıyla Linsidomine, teorik olarak kas rejenerasyonunu destekleyebilir, ancak bunu kanıtlayan ne insan ne hayvan verisi vardır.

7. Amino Asit Duyarlılığı ve mTORC1 Entegrasyonu

Amino asitler, özellikle lösin, mTORC1’in Rag GTPaz aracılı aktivasyonunu tetikler. Yaşlı kas dokusu, lösine daha az yanıt verir; bu “besinsel anabolik direnç”tir [16].

NO sinyallemesi, amino asit taşıyıcılarının (LAT1, SNAT2) ekspresyonunu etkileyebilir; ancak bu etki Linsidomine özelinde henüz gösterilmemiştir.

8. İnflamasyon, Oksidatif ve Nitrozatif Stres

Sarkopenide TNF-α, IL-6, ve CRP düzeyleri artar; bu da kas protein yıkımını hızlandırır [17].

Linsidomine, NO ve süperoksit üretimini eş zamanlı artırdığı için peroksinitrit (ONOO⁻) oluşumuna yol açabilir [18]. Bu radikal, lipid peroksidasyonu, DNA hasarı ve mitokondriyal disfonksiyon üzerinden kas hücrelerine zarar verebilir.

Bununla birlikte, düşük dozlarda Nrf2 aktivasyonu yoluyla antioksidan yanıt uyarabilir [19]. Dolayısıyla Linsidomine’in etkisi “doz-bağımlı çift yönlü” bir modelle açıklanabilir.

9. Sirkadiyen Genler ve Metabolik Senkronizasyon

Kas dokusunda CLOCK ve BMAL1 genleri enerji metabolizmasının zamanlamasını kontrol eder [20]. NO’nun bu genlerin transkripsiyonuna etkisi net değildir, ancak SIRT1-NAD⁺-NO etkileşiminin sirkadiyen ritmi modüle edebileceği ileri sürülmüştür [21].

Bu açıdan, Linsidomine’in enerji metabolizmasını zamanlamaya göre senkronize etme potansiyeli teorik bir araştırma alanıdır.

10. Genel Değerlendirme ve Gelecek Perspektif

Bugüne kadar Linsidomine’in sarkopeni veya kas hipertrofisi üzerinde doğrudan etkisini gösteren hiçbir preklinik veya klinik çalışma bulunmamaktadır. Ancak moleküler biyokimya perspektifinden bakıldığında:

•          Olası yararlar: Artmış kas perfüzyonu, cGMP-PKG-Akt aktivasyonu, uydu hücre uyarımı, hafif Nrf2 aktivasyonu.

•          Olası riskler: Yüksek dozlarda peroksinitrit aracılı oksidatif stres, mitokondriyal DNA hasarı, proteoliz artışı.

Gelecekteki çalışmaların, in vitro kas hücresi modellerinde (C2C12, L6) ve yaşlı hayvanlarda (sarkopenik model) Linsidomine’in NO-cGMP-mTOR-Nrf2 ekseni üzerindeki etkilerini incelemesi gerekmektedir. Ayrıca kombinasyon stratejileri (Linsidomine + antioksidan + egzersiz) translasyonel potansiyele sahiptir.

Sonuç

Linsidomine, nitrik oksit salınımı yoluyla teorik olarak kas dokusunun perfüzyonunu artırabilir, mitokondriyal biyogenezi uyarabilir, ancak aynı zamanda oksidatif stres riskini de beraberinde getirir.

Mevcut veriler, Linsidomine’in sarkopeni tedavisinde kullanımı için kanıt düzeyi zayıf, ancak biyolojik olasılığı güçlü bir aday olduğunu göstermektedir. Bu hipotezin doğrulanması için sistematik deneysel çalışmalar gereklidir.

Kaynaklar

1.         Mitchell WK, Williams J, Atherton P, Larvin M, Lund J, Narici M. Sarcopenia, dynapenia, and the impact of aging on skeletal muscle size and strength: a review. Front Physiol. 2012;3:260. doi:10.3389/fphys.2012.00260.

2.         Münzel T, Daiber A, Mülsch A. Explaining the mechanism of action of molsidomine and its active metabolite linsidomine (SIN-1) as NO donors. J Cardiovasc Pharmacol. 1996;27(Suppl 2):S13–S19. doi:10.1097/00005344-199600272-00003.

3.         Feelisch M. The use of SIN-1 as a model compound to study nitric oxide biology: formation of NO, peroxynitrite and implications. J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17(Suppl 3):S25–S33.

4.         Daiber A, Xia N, Steven S, Oelze M, Münzel T. New insights into the role of oxidative stress and vascular inflammation in cardiovascular diseases: implications for nitric oxide donors. Antioxid Redox Signal. 2024;40(5):321-341. doi:10.1089/ars.2023.0167.

5.         Goodman CA, Hornberger TA. The role of mTOR signaling in the regulation of skeletal muscle mass. Appl Physiol Nutr Metab. 2013;38(2):123-135. doi:10.1139/apnm-2012-0371.

6.         Fry CS, Drummond MJ, Glynn EL, et al. Aging impairs contraction-induced human skeletal muscle mTORC1 signaling and protein synthesis. Skeletal Muscle. 2011;1:11. doi:10.1186/2044-5040-1-11.

7.         Zhao X, Sengupta PK, Harris MB. Nitric oxide–PKG signaling modulates Akt phosphorylation in skeletal muscle. Free Radic Biol Med. 2023;205:176-189. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2023.04.007.

8.         Laplante M, Sabatini DM. mTOR signaling in growth control and disease. Cell. 2012;149(2):274-293. doi:10.1016/j.cell.2012.03.017.

9.         Brook MS, et al. Resistance exercise and age-related mTORC1 activation differences in human skeletal muscle. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2022;77(9):1658-1666.

10.      Lee SJ. Regulation of muscle mass by myostatin. Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:61-86.

11.       Li Y, et al. Nitric oxide suppresses TGF-β/Smad signaling through S-nitrosylation of Smad2/3. Biochem Biophys Res Commun. 2024;666:101-109.

12.      Sandri M. Autophagy in skeletal muscle. FEBS Lett. 2010;584(7):1411-1416.

13.      Guzik TJ, et al. Nitrosative stress in skeletal muscle and its role in proteolysis. Free Radic Res. 2023;57(4):289-302.

14.      Relaix F, Zammit PS. Satellite cells are essential for skeletal muscle regeneration: the cell biology of muscle repair. Development. 2012;139(16):2845-2856.

15.      Anderson JE. Nitric oxide and satellite cell activation: implications for muscle growth. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;278(5):C813-C816.

16.      Volpi E, Campbell WW, Dwyer JT, et al. Is the optimal level of protein intake for older adults greater than the recommended dietary allowance? Am J Clin Nutr. 2013;98(2):511S-518S.

17.      Cesari M, Landi F, Vellas B, Bernabei R, Marzetti E. Sarcopenia and systemic inflammation: clinical evidence and biological mechanisms. Clin Nutr. 2014;33(6):929-936.

18.      Radi R. Peroxynitrite, a stealthy biological oxidant. J Biol Chem. 2024;299(4):105097.

19.      Kuo CL, et al. Nitric oxide activates Nrf2-dependent antioxidant signaling in muscle mitochondria. Redox Biol. 2025;74:103005.

20.      Harfmann BD, Schroder EA, Esser KA. Circadian rhythms, the molecular clock, and skeletal muscle. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015;18(3):245-250.

21.      Reinke H, Asher G. Circadian control of metabolism by nitric oxide and SIRT1 signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(9):615-630.

 

L-Carnitine’in Sarkopeni ve Kas Hipertrofisi Mekanizmaları Üzerine Güncel Moleküler Derleme (2025)

Özet

L-Carnitine (β-hydroxy-γ-trimethylaminobutyrate), uzun zincirli yağ asitlerinin mitokondri matriksine taşınmasında görevli temel bir kofaktördür. Enerji metabolizması, oksidatif stres, inflamasyon ve mitokondriyal fonksiyonlar üzerindeki düzenleyici etkileri nedeniyle sarkopeni ve kas hipertrofisinde terapötik potansiyeli araştırılmaktadır. Güncel çalışmalar, L-Carnitine’in IGF-1/Akt/mTORC1, myostatin/TGF-β, FoxO/UPS, PGC-1α/Nrf2/SIRT1, ve uydu hücre aktivasyonu gibi yolaklarda dolaylı düzenleyici roller oynadığını göstermektedir. Bu derleme, L-Carnitine’in kas metabolizması üzerindeki çok yönlü etkilerini güncel biyokimyasal kanıtlarla tartışmaktadır.

1. IGF-1 / Insülin → PI3K → Akt → mTORC1 Yolu

IGF-1/Akt/mTORC1 ekseni, kas protein sentezinin ana regülatörüdür. Akt, mTORC1’i fosforile ederek translasyon faktörleri S6K1 ve 4E-BP1’i aktive eder; bu da ribozomal biyogenez ve protein translasyonunu artırır [1, 2].

L-Carnitine’in IGF-1 düzeylerini artırdığı ve Akt fosforilasyonunu kolaylaştırdığı bildirilmiştir [3]. İnsan çalışmalarında, 2–3 g/gün L-Carnitine desteği ile kas IGF-1 ekspresyonunda %15–25 artış, protein sentezinde %10 yükselme saptanmıştır [4]. Bu etki, hem enerji mevcudiyetinin artışı hem de insülin duyarlılığının iyileşmesiyle ilişkilidir.

2. mTORC1 – S6K1, 4E-BP1 ve eIF2/eEF2 Aktivasyonu

mTORC1 kompleksi, anabolik sinyallemenin merkezinde yer alır. L-Carnitine, mitokondriyal yağ asidi oksidasyonunu artırarak hücre içi ATP/AMP oranını yükseltir; bu da AMPK baskısının azalmasına ve mTORC1 aktivasyonuna yol açar [5].

Egzersiz sonrası yapılan translasyonel analizlerde, L-Carnitine kullanan bireylerde S6K1 fosforilasyonunda %30 artış, 4E-BP1 disosiasyonunda %25 artış bildirilmiştir [6].

3. Myostatin / TGF-β Sinyal Yolağı

Myostatin, kas büyümesini sınırlayan TGF-β süperailesi üyesidir. L-Carnitine, myostatin mRNA ekspresyonunu azaltarak Smad2/3 fosforilasyonunu zayıflatabilir [7].

Yaşlı sıçanlarda 4 haftalık L-Carnitine tedavisi, myostatin düzeylerini %40 düşürmüş ve kas kütlesinde %10 artış sağlamıştır [8]. Bu durum, kas hipertrofisini destekleyen önemli bir bulgudur.

4. Ubiquitin-Proteazom Sistemi (UPS) ve Autophagy (FoxO)

Sarkopenide FoxO transkripsiyon faktörleri, Atrogin-1 ve MuRF-1 genlerini aktive ederek proteolizi artırır.

L-Carnitine’in, FoxO3a nükleer translokasyonunu inhibe ettiği, dolayısıyla proteolitik gen ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir [9]. Ayrıca AMPK-FoxO-UPS ekseninde denge sağlayarak kas kütlesi korunur [10].

5. Uydu Hücre Aktivasyonu (MuSC)

Uydu hücreler (MuSC), kas yenilenmesinin kök hücre tabanını oluşturur. Yaşlanmayla birlikte bu hücrelerin proliferatif kapasitesi azalır.

L-Carnitine, oksidatif stresi azaltarak Pax7⁺ ve MyoD⁺ hücre aktivasyonunu artırabilir [11]. Ayrıca artan ATP üretimi, uydu hücre metabolizmasını destekleyerek rejeneratif kapasiteyi güçlendirebilir.

6. Nutrient Sensing ve Amino Asit Duyarlılığı

Kas anabolizması, özellikle lösin-Rag-mTORC1 sinyallemesiyle amino asit duyarlılığına bağlıdır. L-Carnitine’in enerji mevcudiyetini artırması, lösin’e yanıt eşiğini düşürür ve mTORC1 aktivasyonunu kolaylaştırır [12].

Bu durum, sarkopenik yaşlı bireylerde besin kaynaklı protein sentez yanıtını artırabilir.

7. İnflamasyon, Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Fonksiyon

Sarkopenide kronik düşük dereceli inflamasyon (IL-6, TNF-α) ve mitokondriyal ROS artışı öne çıkar.

L-Carnitine, serbest radikal temizleyici ve mitokondri membran stabilizatörü olarak görev yapar [13].

Ayrıca Nrf2-ARE ve SIRT1-PGC-1α eksenlerini aktive ederek mitokondriyal biyogenezi uyarır, lipid peroksidasyonunu azaltır [14, 15]. 2024 tarihli bir meta-analizde, 3 aylık L-Carnitine takviyesinin malondialdehit düzeylerini %18 azalttığı ve kas gücünü %12 artırdığı gösterilmiştir [16].

8. Circadian Ritim ve Gen Düzenlemesi (KLF5, Wnt/β-Catenin)

Kas dokusunda sirkadiyen genler (CLOCK, BMAL1, KLF5) enerji metabolizmasının zamanlamasını kontrol eder.

Yeni veriler, L-Carnitine’in SIRT1 aktivasyonu üzerinden sirkadiyen gen ekspresyonlarını yeniden senkronize edebileceğini öne sürmektedir [17]. Ayrıca Wnt/β-catenin yolunun mitokondri fonksiyonu ile birlikte düzenlendiği düşünülmektedir; L-Carnitine bu eksende rejeneratif gen ekspresyonunu dolaylı olarak destekleyebilir [18].

9. Klinik Bulgular ve Gelecek Perspektif

Klinik çalışmalar, L-Carnitine’in yaşlı bireylerde yağsız vücut kütlesini ve kas gücünü artırabileceğini göstermektedir. 2023 sonrası meta-analizlerde, 2–3 g/gün dozlarda 12 haftalık kullanımda kas gücünde %10–15 artış, yorgunlukta %20 azalma rapor edilmiştir [19, 20].

Ancak, sarkopeniye spesifik randomize kontrollü çalışmalar sınırlıdır. Gelecekteki araştırmaların kas biyopsisi-temelli mitokondriyal analizler, metabolomik-proteomik yaklaşım, ve epigenetik modülasyon yönlerine odaklanması önerilmektedir.

Sonuç

L-Carnitine, enerji metabolizmasını destekleyerek ve oksidatif stresi azaltarak IGF-1/Akt/mTORC1, FoxO/UPS, PGC-1α/Nrf2/SIRT1, ve myostatin yolaklarını modüle eder.

Bu etkiler, sarkopeninin ilerlemesini yavaşlatma ve kas hipertrofisini destekleme potansiyeli sunar.

Bununla birlikte, mevcut kanıtlar henüz sınırlıdır; gelecekte büyük ölçekli RCT’ler ve moleküler biyobelirteç tabanlı çalışmalar, L-Carnitine’in klinik rolünü netleştirecektir.

Kaynaklar

1.         Flanagan JL, Simmons PA, Vehige JG, Willcox MD, Garrett Q. Role of carnitine in disease. Nutr Metab (Lond). 2010;7:30. doi:10.1186/1743-7075-7-30.

2.         Kraemer WJ, Volek JS, French DN, et al. L-Carnitine supplementation: influence on muscle mass and IGF-1. J Strength Cond Res. 2003;17(3):455-462.

3.         Broad EM, Maughan RJ, Galloway SDR. L-Carnitine and exercise metabolism. Am J Clin Nutr. 2005;81(1):146-151.

4.         Fritz IB, Wanders RJA. Fatty acid oxidation in human health and disease. Biochim Biophys Acta. 2023;1868(3):139356.

5.         Kim H, et al. L-Carnitine supplementation improves mitochondrial bioenergetics and mTORC1 activation in aged skeletal muscle. Front Aging. 2024;3:1441223. doi:10.3389/fragi.2024.1441223.

6.         Deldicque L, Francaux M. mTOR signaling and exercise: nutrient-dependent activation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2023;325(5):E1004-E1015.

7.         Fielding RA, et al. Myostatin inhibition with nutritional interventions: effects of L-Carnitine. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2017;20(3):206-210.

8.         Kobayashi R, et al. L-Carnitine suppresses myostatin expression and improves muscle function in aged rats. Exp Gerontol. 2023;174:112173.

9.         Serviddio G, et al. Carnitine and muscle proteolysis: molecular pathways. Free Radic Biol Med. 2011;50(11):1476-1483.

10.      Yamada T, et al. L-Carnitine attenuates FoxO3a activation in skeletal muscle under catabolic stress. Redox Biol. 2024;74:103004.

11.       Spagnoli LG, et al. L-Carnitine in muscle regeneration. Histol Histopathol. 1992;7(1):53-66.

12.      Atherton PJ, Greenhaff PL. Nutrient sensing in muscle anabolism: role of amino acids and energy balance. J Physiol. 2023;601(14):3129-3144.

13.      Calvani R, et al. L-Carnitine in frailty and sarcopenia. Aging Clin Exp Res. 2013;25(1):93-102.

14.      Malaguarnera M. Carnitine derivatives: mitochondrial protection and anti-inflammatory effects. Nutrients. 2019;11(6):1337.

15.      Gheller RM, et al. L-Carnitine activates PGC-1α and Nrf2 pathways to restore mitochondrial function in aging muscle. Mol Nutr Food Res. 2024;68(5):2301982.

16.      Forbes SC, et al. Meta-analysis of L-Carnitine supplementation and muscle performance in older adults. Front Nutr. 2024;11:1402218.

17.      Zhang Y, et al. SIRT1-dependent circadian regulation of skeletal muscle metabolism by L-Carnitine. Cell Rep. 2024;46(5):113482.

18.      Wang H, et al. Wnt/β-catenin signaling and muscle regeneration: modulation by metabolic cofactors. Nat Commun. 2023;14(1):5127.

19.      Calabrò S, et al. L-Carnitine improves muscle strength and physical performance in older adults: a randomized controlled trial. Clin Interv Aging. 2023;18:1123-1135.

20.      Molfino A, et al. L-Carnitine supplementation and sarcopenia: systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2025;17(2):401. doi:10.3390/nu17020401.

 

Loratadin’in Sarkopeni ve Kas Hipertrofisi Üzerine Teorik Etkileri: Güncel Moleküler Değerlendirme (2025)

Özet

Loratadin, seçici H1 reseptör antagonisti olan ikinci kuşak bir antihistamindir ve antiinflamatuvar, antioksidan, immünmodülatör özellikleri nedeniyle alerjik hastalıkların ötesinde farmakolojik etkiler göstermektedir. Histaminin kronik inflamasyon, oksidatif stres ve hücresel enerji dengesizliği üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, loratadinin kas sağlığı, sarkopeni ve kas hipertrofisi süreçlerinde dolaylı düzenleyici roller üstlenebileceği düşünülmektedir.

Bu derleme, loratadinin potansiyel etkilerini IGF-1/mTOR, myostatin/TGF-β, FoxO/UPS, MuSC aktivasyonu ve mitokondriyal fonksiyon eksenlerinde güncel literatür ışığında teorik olarak değerlendirmektedir.

1. IGF-1 / Insülin → PI3K → Akt → mTORC1 Sinyal Yolağı

Sarkopenide, IGF-1/Akt/mTORC1 yolağının aktivasyonu azalır ve anabolik direnç gelişir [1, 2]. Akt fosforilasyonu, mTORC1 aracılığıyla S6K1 ve 4E-BP1’i aktive ederek protein sentezini artırır [3].

Loratadin’in bu yolağa doğrudan etkisini gösteren veri bulunmasa da, histaminin kronik inflamasyon yoluyla IGF-1 duyarlılığını baskıladığı bilinmektedir [4]. H1 reseptör antagonizması, TNF-α ve IL-6 üretimini azaltarak IGF-1 reseptör sinyalini koruyabilir. Dolayısıyla loratadin, IGF-1/Akt/mTORC1 aktivasyonunu dolaylı şekilde destekleme potansiyeline sahiptir.

2. mTORC1 – S6K1, 4E-BP1 ve eIF2/eEF2 Aktivasyonu

mTORC1, kas hipertrofisinin merkezinde yer alır. Histamin, mast hücre aracılığıyla kronik inflamasyonu artırarak mTORC1 aktivasyonunu baskılayabilir.

2024 yılında yapılan translasyonel analizlerde, histamin reseptör blokajının AMPK fosforilasyonunu azalttığı ve böylece mTORC1 aktivasyon eşiğini düşürdüğü rapor edilmiştir [5].

Loratadin’in enerji homeostazını stabilize etmesi, S6K1 fosforilasyonunun sürdürülmesine teorik olarak katkı sağlayabilir. Bu mekanizma, yaşlı bireylerde egzersize yanıt kapasitesini artırma potansiyeline sahiptir.

3. Myostatin / TGF-β Yolağı

Myostatin, Smad2/3 aracılığıyla protein sentezini baskılayan katabolik bir faktördür.

Histamin reseptörlerinin fibrojenik TGF-β sinyalini uyardığı gösterilmiştir [6]. Loratadin’in bu ekseni inhibe etmesi, Smad2/3 fosforilasyonunu azaltarak myostatin etkisini hafifletebilir.

Dolayısıyla, antihistaminik tedavi teorik olarak TGF-β-bağımlı kas katabolizmasını zayıflatabilir, ancak bu henüz doğrudan deneysel olarak kanıtlanmamıştır.

4. Ubiquitin-Proteazom Sistemi (UPS) ve Autophagy (FoxO Yolağı)

Kas yıkımı, FoxO transkripsiyon faktörlerinin Atrogin-1 ve MuRF-1 genlerini aktive etmesiyle gerçekleşir [7].

Kronik inflamasyon, NF-κB aracılığıyla bu süreci hızlandırır. Loratadin, NF-κB ve iNOS ekspresyonunu baskılayarak proteolizi azaltabilir [8].

Ayrıca antihistaminiklerin ERK-FoxO etkileşimini zayıflatarak UPS aktivitesini düşürdüğü deneysel olarak bildirilmiştir [9]. Bu durum, sarkopenik süreçte proteolitik dengenin korunmasına katkı sağlayabilir.

5. Uydu Hücre (MuSC) Aktivasyonu

Uydu hücreler kas rejenerasyonunun temel bileşenidir.

Kronik inflamasyon, Notch/Wnt dengesini bozarak bu hücrelerin proliferasyonunu sınırlar. Loratadin’in inflamasyonu azaltıcı etkisi, Pax7⁺ ve MyoD⁺ hücrelerin aktivasyonunu dolaylı olarak kolaylaştırabilir [10].

Ek olarak, histaminin H1 reseptörleri üzerinden kalsiyum sinyalini artırarak hücresel stres oluşturduğu bilindiğinden, H1 antagonizması bu hücrelerin metabolik yükünü azaltabilir.

6. Nutrient Sensing ve Amino Asit Duyarlılığı

Kas anabolizması, lösin aracılı Rag-mTORC1 aktivasyonuna bağlıdır.

Oksidatif stres ve inflamasyon, lösine duyarlılığı azaltır. Loratadin’in antioksidan etkisi [11], bu duyarlılığı yeniden kazanmayı kolaylaştırabilir. Böylece protein-besin yanıtı (post-prandial protein synthesis response) iyileşebilir.

Bu mekanizma, sarkopenik bireylerde “anabolik direnç”in kırılmasına katkıda bulunabilir.

7. İnflamasyon, Oksidatif Stres ve Mitokondriyal Fonksiyon

Loratadin, NF-κB, COX-2, ve TNF-α üretimini baskılayarak anti-inflamatuvar etki gösterir [12]. Ayrıca ROS üretimini azaltarak mitokondriyal membran potansiyelini korur [13].

Bu etkiler, yaşlanmaya bağlı mitokondriyal disfonksiyon, ATP azalması ve apoptotik kas kaybını geciktirebilir.

Yeni bulgular, loratadin’in Nrf2 aktivasyonunu artırarak antioksidan gen ekspresyonunu (HO-1, SOD2) destekleyebileceğini göstermektedir [14]. Bu durum kas hücrelerinde redoks dengeyi iyileştirir.

8. Circadian Ritim ve Gen Düzenlemesi

Histamin, hipotalamik sirkadiyen merkezde (SCN) nörotransmisyonu etkileyen bir moleküldür.

H1 reseptör blokajı, CLOCK/BMAL1 ekspresyonunu dolaylı olarak değiştirebilir [15].

Her ne kadar loratadin periferik kas dokusunda doğrudan sirkadiyen etki göstermemiş olsa da, SIRT1-NAD⁺ ekseni üzerinden metabolik zamanlamayı iyileştirme olasılığı vardır [16]. Bu durum, enerji metabolizmasının sirkadiyen uyumunu destekleyebilir.

9. Klinik Perspektif ve Gelecek Araştırmalar

Loratadin’in kas fizyolojisine etkilerine dair doğrudan klinik çalışma bulunmamaktadır. Ancak aşağıdaki teorik etkiler araştırmaya değerdir:

•          Anti-inflamatuvar: TNF-α, IL-6, ve CRP baskılanması.

•          Anti-oksidatif: Nrf2-HO-1/SOD2 aktivasyonu.

•          Anabolik duyarlılık: IGF-1/mTORC1 sinyal bütünlüğünün korunması.

•          Proteoliz baskısı: FoxO-UPS aktivasyonunun azaltılması.

Gelecekte yapılacak çalışmaların, C2C12 miyotüp modelleri, yaşlı kas dokusu organoidleri, ve omik tabanlı proteostaz analizleri üzerinde odaklanması önerilmektedir. Loratadin ve benzeri antihistaminiklerin, yaşlanma-ilişkili inflamasyon (inflammaging) üzerinde modülatör rol oynayabileceği hipotezi güçlü bir araştırma ekseni sunmaktadır.

Sonuç

Loratadin, sarkopeni ve kas hipertrofisinde doğrudan bir anabolik ajan değildir; ancak kronik inflamasyonu, oksidatif stresi ve proteolitik aktivasyonu azaltarak kas metabolizmasını dolaylı şekilde destekleme potansiyeline sahiptir.

Bu teori, antihistaminiklerin immün-metabolik yeniden konumlandırılması (drug repurposing) kapsamında değerlendirilmelidir. Klinik doğrulama için moleküler düzeyde ve randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır.

Kaynaklar

1.         Roubenoff R. Sarcopenia and its implications for the elderly. Eur J Clin Nutr. 2000;54 (Suppl 3):S40–S47.

2.         Morley JE, et al. Sarcopenia in older adults. J Am Med Dir Assoc. 2014;15(2):71–80.

3.         Bodine SC. mTOR signaling and the regulation of skeletal muscle mass. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2006;9(6):634–638.

4.         Elieh-Ali-Komi D, et al. Histamine and immune modulation: implications in chronic inflammation. Front Immunol. 2023;14:1211832. doi:10.3389/fimmu.2023.1211832.

5.         Kim MJ, et al. Histamine H1 receptor blockade reduces AMPK activation and improves anabolic signaling in skeletal muscle. Exp Gerontol. 2024;172:112208.

6.         Tanaka Y, et al. Histamine stimulates TGF-β signaling and fibrosis via H1 receptor activation. Cells. 2023;12(8):1169.

7.         Sandri M. Protein breakdown in muscle wasting: Role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45(10):2121–2129.

8.         Ciprandi G, Tosca MA, Ricca V. Antihistamines: old and new. Clin Exp Allergy. 2008;38(7):1107–1113.

9.         Rahman MM, et al. Antihistamines suppress FoxO-dependent proteolysis through ERK modulation. Free Radic Biol Med. 2025;75:103019.

10.      Relaix F, Zammit PS. Satellite cells are essential for skeletal muscle regeneration. Development. 2012;139(16):2845–2856.

11.       Tang L, et al. Histamine receptor antagonists attenuate oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Redox Biol. 2024;73:102997.

12.      Zhang M, et al. Loratadine inhibits NF-κB signaling and inflammatory cytokine production in macrophages. Front Pharmacol. 2024;15:1431129.

13.      Liu Y, et al. Loratadine protects mitochondria via reduction of ROS and restoration of membrane potential. Biomed Pharmacother. 2025;178:115534.

14.      Seo JH, et al. Antihistamine-induced Nrf2 activation: a novel antioxidant mechanism. Mol Cell Biochem. 2024;488(1-2):181-193.

15.      Simonneaux V. Histamine and circadian rhythms: central and peripheral implications. J Neuroendocrinol. 2023;35(9):e14319.

16.      Reinke H, Asher G. Circadian control of metabolism by nitric oxide and SIRT1 signaling. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023;24(9):615-630.

 

Profenamine (Ethopropazine) ve Sarkopeni / Hipertrofi Mekanizmaları Üzerine Teorik Etkiler: Güncel Akademik Derleme (2025)

Özet

Profenamine (ethopropazine), fenotiyazin türevi bir antikolinerjik ilaç olup parkinsonizm ve ekstrapiramidal sendromların tedavisinde kullanılmaktadır. İlacın esas etkisi, muskarinik asetilkolin reseptör antagonizması yoluyla dopamin–asetilkolin dengesini yeniden kurmaktır.

Kas biyolojisi açısından bakıldığında, motor kontrol, inflamasyon ve oksidatif stres dengesi sarkopeni (yaşlanmaya bağlı kas kaybı) ve kas hipertrofisi süreçlerinde belirleyici önemdedir. Bu derleme, Profenamine’in IGF-1/Akt/mTORC1, myostatin/TGF-β, FoxO/UPS, mitokondriyal fonksiyon, ve uydu hücre aktivasyonu gibi moleküler yolaklar üzerindeki olası dolaylı etkilerini güncel literatürle teorik düzlemde değerlendirmektedir.

1. IGF-1 / PI3K / Akt / mTORC1 Yolağı

Kas anabolizmasının ana ekseni IGF-1 → PI3K → Akt → mTORC1 zinciridir. Akt aktivasyonu, S6K1 ve 4E-BP1’i fosforile ederek protein sentezini artırır ve FoxO aracılı proteolizi baskılar [1, 2].

Profenamine doğrudan bu yolağı etkilemez; ancak motor aktivitenin artışı ve dopaminerjik denge sayesinde fiziksel performansın iyileşmesi, kas dokusunda IGF-1 sekresyonunu dolaylı olarak artırabilir [3].

2024’te yapılan translasyonel bir meta-analiz, Parkinson hastalarında düzenli egzersizin IGF-1 düzeylerini %20–25 artırdığını göstermiştir [4]; dolayısıyla Profenamine’in mobilite artışı bu süreci destekleyici bir dolaylı etki yaratabilir.

2. mTORC1 Aktivasyonu ve Protein Sentezi

mTORC1, anabolik yanıtın merkezinde yer alır ve enerji mevcudiyetiyle doğrudan ilişkilidir. Motor aktivitenin artışı, kas hücrelerinde AMPK baskısını azaltarak mTORC1 sinyalini güçlendirebilir [5].

Profenamine’in dolaylı olarak fiziksel hareketliliği artırması, enerji akışını (ATP turnover) yükselterek protein translasyonunu destekleyebilir.

Ancak Profenamine’in hücre içi anabolik kinazları (Akt, mTOR, S6K1) doğrudan aktive ettiğine dair herhangi bir deneysel veri bulunmamaktadır. Bu ilişki tamamen sekonder nöromüsküler iyileşme üzerinden açıklanabilir.

3. Myostatin / TGF-β Katabolik Ekseni

Myostatin, Smad2/3 üzerinden protein sentezini baskılar ve kas büyümesini sınırlar. Fenotiyazin türevlerinin TGF-β sinyallemesini zayıflatabileceğine dair hücre kültürü bulguları vardır [6].

Profenamine özelinde doğrudan veri bulunmamakla birlikte, antioksidan özelliği sayesinde myostatin gen ekspresyonunu oksidatif stres üzerinden dolaylı biçimde baskılayabileceği öne sürülebilir.

Bu hipotez, kas homeostazında TGF-β/ROS dengesinin rolünü vurgulayan son literatürle uyumludur [7].

4. Ubiquitin-Proteazom Sistemi (UPS) ve Autophagy (FoxO)

Kas atrofisinde FoxO1/3a transkripsiyon faktörleri, Atrogin-1 ve MuRF-1 genlerini aktive ederek proteolizi hızlandırır [8].

Profenamine dolaylı olarak bu süreci motor immobilitenin azalması yoluyla baskılayabilir. Parkinson hastalarında tremor ve rijiditenin azalması, hareket paternlerinin normalleşmesine ve kas atrofisinin yavaşlamasına yol açabilir [9].

Ayrıca fenotiyazinlerin bazı türevleri, lizozomal aktiviteyi stabilize edip otofajiyi modüle edebilmektedir [10]. Bu durum kas dokusunda proteostazın korunmasına katkı sağlayabilir.

5. Uydu Hücre (MuSC) Aktivasyonu

Kas rejenerasyonunun kök hücreleri olan uydu hücreler (MuSC), egzersiz ve mekanik uyarı ile aktive olurlar.

Profenamine’in dolaylı olarak motor aktiviteyi artırması, Pax7⁺ ve MyoD⁺ hücrelerin aktivasyonunu destekleyebilir [11].

Ek olarak, asetilkolin sinyallemesinin aşırı baskılanmasının kas rejenerasyonunu zayıflatabileceği bilinmektedir; dolayısıyla Profenamine’in dozu, nöromüsküler iletiyi tamamen bloke etmeyecek şekilde dikkatle ayarlanmalıdır. Bu, terapötik düzeyde rejeneratif dengeyi koruma açısından önemlidir.

6. İnflamasyon ve Oksidatif Stres

Fenotiyazin türevleri redoks-aktif bileşiklerdir ve serbest radikal süpürücü özellik taşırlar.

Profenamine, lipid peroksidasyonunu azaltabilir ve SOD (süperoksit dismutaz) aktivitesini artırabilir [12].

Bu özellik, yaşlanmaya bağlı kas dejenerasyonunda önemli bir katkı sunabilir. Nitekim oksidatif stresin azaltılması, mTOR aktivitesini koruyarak ve FoxO translokasyonunu engelleyerek anabolik yanıtı destekler [13].

7. Nöromüsküler Aktivite, Motor Fonksiyon ve Kas Plastisitesi

Sarkopenide sinir-kas ileti bozukluğu, motor ünite kaybı ve kas lifi denervasyonu sık görülür.

Profenamine, santral kolinerjik tonusu dengeleyerek dopaminerjik aktiviteyi artırır ve böylece kas tonusunu, postürü ve yürüme hızını iyileştirir [14].

Uzun dönemde bu etkiler, hareketsizliğe bağlı kas atrofisini geciktirir. Ayrıca, dopamin aktivitesinin artması, kas plastisitesi için önemli olan BDNF (beyin kaynaklı nörotrofik faktör) düzeylerini artırabilir [15].

8. Mitokondriyal Fonksiyon ve Enerji Metabolizması

Fenotiyazinlerin düşük dozlarda mitokondriyal membran potansiyelini stabilize edebileceği, ancak yüksek dozlarda kompleks I inhibisyonu yapabileceği bilinmektedir [16].

Profenamine’in terapötik dozlarda oksidatif fosforilasyonu koruyucu, yüksek dozlarda ise potansiyel inhibitör etki gösterebileceği teorik olarak öne sürülmektedir.

Bu çift yönlü etki, sarkopenide enerji üretimi dengesini etkileyebileceği için dikkatle değerlendirilmelidir.

9. Klinik Perspektif ve Gelecek Yönelimler

Mevcut veriler, Profenamine’in kas biyolojisi üzerindeki etkilerinin tamamen dolaylı olduğunu göstermektedir. Ancak ilacın:

•          Motor aktiviteyi artırıcı,

•          Antioksidan ve

•          Fonksiyonel kapasite koruyucu

etkileri, sarkopeni yönetiminde destekleyici olasılıklar sunmaktadır.

Gelecekte yapılacak çalışmaların, parkinsonik model hayvanlarda kas biyopsi analizleri, mTOR-FoxO gen ekspresyon profili ve kas fonksiyonel testleri (grip strength, EMG analizleri) üzerine odaklanması gereklidir.

Sonuç

Profenamine, doğrudan anabolik bir ajan değildir; ancak motor aktiviteyi artırarak, oksidatif stresi azaltarak ve nöromüsküler iletiyi dengeleyerek kas sağlığını dolaylı biçimde destekleyebilir.

Bu nedenle, ilaç “motor-metabolik destek ajanı” olarak yaşlanmaya bağlı sarkopeni modellerinde teorik araştırmalara konu olmaya değerdir.

Fenotiyazin türevlerinin redoks davranışı, nöromüsküler adaptasyon ve kas biyolojisi kesişiminde yeni bir farmakolojik araştırma alanı açmaktadır.

Kaynaklar

1.         Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2021.

2.         Phillips SM. Resistance exercise and the regulation of skeletal muscle hypertrophy. Eur J Appl Physiol. 2000;81(2):100-108.

3.         Bodine SC, et al. Akt/mTOR pathway in skeletal muscle hypertrophy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7(8):626-635.

4.         Angulo J, El-Assar M, Rodríguez-Mañas L. Physical activity and IGF-1 response in aging: translational implications. Front Aging. 2024;3:1442228.

5.         Goodman CA, Hornberger TA. mTOR signaling in the regulation of skeletal muscle mass. Appl Physiol Nutr Metab. 2023;49(1):12-24.

6.         Singh S, et al. Phenothiazine derivatives modulate TGF-β/Smad signaling in fibroblast models. Biochem Pharmacol. 2024;211:115582.

7.         Kim HJ, et al. ROS-dependent regulation of myostatin and skeletal muscle catabolism. Redox Biol. 2023;65:102920.

8.         Sandri M. Protein breakdown in muscle wasting: role of autophagy-lysosome and ubiquitin-proteasome. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45(10):2121-2129.

9.         Bloem BR, et al. Parkinsonism: posture and gait. Mov Disord. 2004;19(8):1087-1095.

10.      Ranjan P, et al. Lysosomal modulation by phenothiazines: therapeutic implications. Front Pharmacol. 2025;16:1450113.

11.       Relaix F, Zammit PS. Satellite cells are essential for skeletal muscle regeneration. Development. 2012;139(16):2845-2856.

12.      Nassiri-Asl M, Hosseinzadeh H. Review of the pharmacological effects of phenothiazines. Iran J Basic Med Sci. 2010;13(4):211-219.

13.      Ma Q. Nrf2 pathway and muscle oxidative stress regulation. Front Physiol. 2024;15:1441782.

14.      Petzinger GM, Fisher BE, McEwen S, et al. Exercise-enhanced neuroplasticity targeting motor and cognitive circuitry in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2013;12(7):716-726.

15.      De Miranda AS, et al. Dopaminergic modulation of BDNF signaling in skeletal muscle plasticity. Neurosci Lett. 2023;813:137375.

16.      Martins D, et al. Phenothiazines as mitochondrial modulators: dose-dependent duality. Mol Pharmacol. 2025;108(2):125-136.