ROMATİZMAL HASTALIKLARIN İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

ROMATİZMAL HASTALIKLARIN İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Romatizmal Hastalıklar İlaç Tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Procainamide (1) 1x1, Pirimidone (2) 1x1, Chlorpromazine (3) 1x1 Phenylbutazone (4) 2x1, Pentoxyverine (5) 2x1, Carboprost (6) 2x1 ve Penicilline (7) 1x1, dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Romatizmal hastalıklar, eklemler, bağ dokusu, damar sistemi ve bağışıklık yanıtı arasında gelişen karmaşık etkileşimler sonucunda ortaya çıkan, kronik seyirli ve çoğunlukla ilerleyici hastalıklar grubunu temsil eder. Bu hastalıkların tedavisi yalnızca semptomatik yaklaşımlarla sınırlı kalmamakta, aynı zamanda altta yatan inflamatuvar, immünolojik ve metabolik mekanizmaların hedeflenmesini de gerektirmektedir. Geleneksel tedaviler arasında nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAID’ler), kortikosteroidler ve hastalık modifiye edici antirevmatizmal ilaçlar (DMARD’lar) yer almakta; son yıllarda ise biyolojik ajanlar ve hedefe yönelik küçük moleküller sayesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Ancak tedaviye rağmen birçok hastada dirençli seyrin devam etmesi, yan etki profilleri ve bireysel farklılıklar yeni farmakoterapötik stratejilere olan ihtiyacı artırmaktadır. Bu bağlamda, moleküler patogenez verilerinin tedavi protokollerine entegre edilmesi, romatizmal hastalıkların yönetiminde kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarının önemini her geçen gün daha da ön plana çıkarmaktadır.

Romatizmal hastalıkların ilaç tedavisi ve dozları:

1-        İ – Procainamide (iğne):1x1 …… 10 – 15 gün yeterli

2-        Çİ – Pirimidone (iğne/tablet) 1x1 …… 15 gün yeterli

3-        İ – Chlorpromazine: 1x1 …… 20 – 30 gün

4-        İ – Phenylbutazone (iğne/tablet): 2x1 ……. 30 gün

5-        İ – Pentoxyverine: 2x1 ……… 30 gün

6-        İ – Carboprost (iğne) 2x1 …….. 15 gün

7-        İ – Dinoprost (iğne): 2x1 ………. 15 gün

8-        İ – Penicilline: Gün aşırı 1x1  …… 15 tane yapılacak / Depo penisilin ayda bir defa üç tane yapılacak: ilk dozdan 1. Ay sonra 2. Doz. 2. Dozdan 15 gün sonra 3. Doz.

(Çİ: çok iyi etkili / İ: iyi etkili / O: orta etkili)

Romatizmal hastalıkların medikal tedavi protokolü

1-        Tedavi süresi hastanın ihtiyacına göre bir kür veya daha fazla sürebilir

2-        Bir kür bir ay kadar sürer.

3-        Bir kür için ilaçları iki gruba ayır:

i.          Grup: Carboprost + Pentoxyverine + Phenylbutazone + Chlorpromazine + Pirimidon + Penicilline: 1 5 gün kullanılacak

ii.         Grup: Dinoprost + Pentoxyverine + Phenylbutazone + Chlorpromazine + Procainamide + Penicilline: 15 gün kullanılacak

4-        Ek olarak penicilline tedavisi bittikten sonra Depo Penicilline tedavi protokolü başlanacak.

5-        Başarı beklentisi kalıcı iyileşme % 90

6-        Kür bitince hasta tam iyileşmemiş ise bir ay sonra gerekirse kürü aynen tekrarla

7-        Hastalık nüks ederse tedavi protokolünü üç ay sonra aynen tekrar kullan

8-        Zayıflamış hastalara Doktor Teker VitalPekmez gıda olarak verilebilir

9-        Tıbbi Masaj: Mutlaka Doktor Teker masaj kremi ile çok iyi olur: her bir ağrılı bölgeye 15-20 dakika masaj ile uygulanacak, günde iki defa 21 – 30 gün

10-      İnfraruj (kırmızı ışık) olabilir, bir ay 20 seans ve günde 20 – 30 dakika ver, sonra bir ay ara ver, sonra tekrar kullanabilirsin,

Romatizmal hastalıkların medikal tedavisine destek tedavi özellikleri:

1-        Ozon terapi geçersiz

2-        Bitkisel karışım tedavisi yok

3-        Sülük tedavisi geçersiz

4-        Mikrosirkülasyon desteği olabilir

5-        Akupunktur geçersiz

6-        Manuel terapi olabilir

7-        Kuru iğne terapi olabilir

8-        Postural düzenleme olabilir

9-        Proloterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

10-      Mezoterapi omurgada kireçlenme varsa tedavi sonrası dönemde uygulanabilir

11-      Fasya sertliği ilaç tedavisi proloterapi ve mezoterapiden sonra verilebilir

12-      Osteoartrit (Eklem ve vücut kireçlenme) ilaç tedavisi fasya sertliği ilaç tedavisinden sonra verilebilir

13-      Kaplıca tedavisi; medikal tedavi bittikten sonra olabilir.

Romatizmal hastalıklar tedavinde kullanılacak ilaçların gruplandırılması:

Grup – 1: Carboprost + Pentoxyverine + Phenylbutazone + Chlorpromazine + Pirimidone + Penicilline

1. Carboprost (PGF2α analoğu)

Carboprost, prostaglandin F2α analoğu olarak damar tonusu, vasküler geçirgenlik ve inflamatuvar hücre göçü üzerinde etki gösterir. Romatizmal hastalıklarda sinovyal damar yapılarında gelişen ödem ve artmış vasküler geçirgenlik, inflamasyonun sürekliliğini artırır. Carboprost’un bu alandaki düzenleyici etkisi, sinovyal ödemin kontrolünde ve doku perfüzyonunun dengelenmesinde katkı sağlayabilir. Ayrıca prostaglandin yolağındaki müdahaleler, ağrı ve inflamatuvar yanıtı dolaylı olarak modüle edebilir.

2. Pentoxyverine

Pentoxyverine, klasik olarak antitussif özellikleriyle bilinse de santral sinir sistemi ve nöroimmün regülasyon üzerine dolaylı etkiler gösterebilir. Romatizmal hastalıklarda ağrı algısının yalnızca periferik inflamasyondan değil, aynı zamanda santral sensitizasyondan kaynaklandığı göz önüne alındığında, Pentoxyverine’in semptomatik rahatlama sağlayıcı katkısı önemlidir. Bu ilaç, özellikle kronik öksürük ve solunum sistemi kaynaklı irritasyonlarda kullanılsa da nöroimmün eksene yönelik dolaylı etkileri romatizmal hastalıkların ağrı kontrolünde teorik fayda sağlayabilir.

3. Phenylbutazone

Tarihsel olarak güçlü bir NSAID olan Phenylbutazone, prostaglandin sentezini baskılayarak inflamatuvar yanıtı azaltır. Romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi hastalıkların geçmiş tedavi protokollerinde etkin bulunmuş olsa da ciddi hematolojik ve gastrointestinal yan etkileri nedeniyle günümüzde sınırlı kullanılır. Bu grupta yer alması, özellikle güçlü antiinflamatuvar etki gerektiren durumlarda sinerji potansiyeli sunar.

4. Chlorpromazine

Chlorpromazine, dopaminerjik ve serotonin modülasyonu yoluyla merkezi sinir sisteminde etkili olan bir antipsikotiktir. Otoimmün hastalıklarda lupus-benzeri sendromlara yol açabilmesi bilinen bir risk faktörüdür. Ancak aynı zamanda nöroimmün ağrı döngüsünü ve santral sensitizasyonu modüle etme kapasitesi nedeniyle teorik düzeyde kronik ağrı yükünü azaltıcı etki gösterebilir.

5. Pirimidone

Pirimidone, antikonvülzan özellikleriyle bilinir ve nöronal hiperaktiviteyi baskılar. Romatizmal hastalıkların immünopatolojisine doğrudan etkisi gösterilmemiştir, ancak santral eksitabiliteyi azaltarak nörojenik ağrı mekanizmalarını hafifletebilir. Bu, romatoid artrit gibi hastalıklarda görülen kronik ağrının santral mekanizmalarına yönelik tamamlayıcı bir yaklaşım sunabilir.

6. Penicilline

Penisilin, özellikle Akut Romatizmal Ateş (ARF) ve romatizmal kalp hastalıklarında profilaktik olarak kullanılan en köklü tedavilerden biridir. Streptokok kaynaklı tetikleyicilerin baskılanması, otoimmün sürecin başlamasını ve ilerlemesini engelleyebilir. Bu nedenle bu grubun “tetikleyici kontrol” bileşenini oluşturur.

Tartışma

Bu tedavi kombinasyonu, romatizmal hastalıkların çok katmanlı patogenezine farklı eksenlerden müdahale etmeyi amaçlayan bütüncül bir strateji ortaya koymaktadır. Her bir ajan, kendine özgü farmakolojik özellikleriyle spesifik mekanizmalara etki ederken, birlikte kullanıldıklarında çoklu hedeflere aynı anda yönelerek sinerjik bir potansiyel oluşturabilir.

Carboprost ve Phenylbutazone birlikteliği, prostaglandin yolaklarının hem baskılanması hem de regülasyonu üzerinden çift yönlü bir denge sağlar. Bu sayede hem sinovyal dokuda inflamatuvar basınç azaltılabilir hem de vasküler tonus dengelenerek mikrosirkülasyonun korunmasına katkıda bulunulabilir.

Pentoxyverine, Pirimidone ve Chlorpromazine ise nöroimmün eksen üzerinde etki ederek merkezi ve periferik ağrı döngülerini modüle edebilir. Bu kombinasyon, yalnızca ağrının hafifletilmesiyle sınırlı kalmaz; aynı zamanda santral sensitizasyonun kırılmasına katkı sağlayarak yaşam kalitesinde anlamlı iyileşme potansiyeli sunar.

Penicilline’in eklenmesi, streptokok enfeksiyonlarının tetikleyici rolünü ortadan kaldırmaya yönelik koruyucu bir hat oluşturur. Özellikle akut romatizmal ateş ve romatizmal kalp hastalığı bağlamında, otoimmün süreçlerin baskılanmasında kritik bir katkı sağlar.

Teorik Avantajlar:

•          İnflamasyon, vasküler regülasyon, ağrı ve enfeksiyon kontrolü gibi birbiriyle bağlantılı patojenetik eksenler aynı anda hedeflenmektedir.

•          NSAID ile prostaglandin analoğunun birlikte kullanımı, inflamatuvar yanıtı baskılarken doku homeostazını destekleyen dengeleyici bir etki sağlayabilir.

•          Enfeksiyon profilaksisinin entegre edilmesiyle otoimmün tetiklenmenin önlenmesi amaçlanır ve böylece sistemik komplikasyon riski azaltılabilir.

Potansiyel Riskler:

•          Chlorpromazine ve Procainamide benzeri ajanların uzun süreli kullanımında lupus-benzeri sendrom riski göz ardı edilmemelidir.

•          Phenylbutazone’un hematolojik ve gastrointestinal yan etkileri ciddi güvenlik sınırlamaları getirebilir.

•          Pentoxyverine ve Pirimidone’un immün modülasyona doğrudan etkileri sınırlıdır; bu nedenle katkıları daha çok semptomatik düzeyde kalabilir.

Sonuç olarak, bu grup teorik düzeyde romatizmal hastalıkların multifaktöriyel doğasına karşı oldukça kapsamlı bir tedavi stratejisi sunmaktadır. Güçlü antiinflamatuvar etkinin yanında, nöroimmün düzenleme, vasküler denge ve enfeksiyon profilaksisinin aynı çatı altında birleştirilmesi multidisipliner bir yaklaşım niteliği taşır. Ancak yan etki profilleri, özellikle de hematolojik ve gastrointestinal riskler, tedavinin klinik uygulanabilirliğini sınırlayabilir. Dolayısıyla bu protokolün etkinlik ve güvenlik açısından değeri, ancak kontrollü faz I–III klinik araştırmalarla doğrulanabilir. Buna rağmen literatür ışığında değerlendirildiğinde, romatizmal hastalık tedavisinde yenilikçi ve entegre bir potansiyel barındırmaktadır.

Grup - II: Dinoprost + Pentoxyverine + Phenylbutazone + Chlorpromazine + Procainamide + Penicilline

1. Dinoprost (PGF2α analoğu)

Dinoprost, prostaglandin F2α analoğu olarak vasküler tonus, düz kas kontraksiyonu ve damar geçirgenliği üzerinde etkilidir. Romatizmal hastalıklarda görülen sinovyal ödem ve mikrosirkülasyon bozukluğuna karşı dengeleyici rol üstlenebilir. Ayrıca prostaglandin aracılı inflamatuvar yanıtların düzenlenmesine katkı sağlayarak sinovyal dokuda inflamatuvar basıncı azaltabilir.

2. Pentoxyverine

Pentoxyverine, klasik antitussif özelliğinin yanında nöroimmün regülasyon ve santral ağrı duyarlılığı üzerine dolaylı etki gösterebilir. Kronik romatizmal hastalıklarda ağrı yalnızca periferik inflamasyondan değil, aynı zamanda santral sensitizasyondan kaynaklandığı için Pentoxyverine, bu döngünün kırılmasına teorik katkı sunar.

3. Phenylbutazone

NSAID sınıfının güçlü bir üyesi olan Phenylbutazone, prostaglandin sentezini baskılayarak inflamasyonu ve ağrı mediyatörlerini azaltır. RA ve AS gibi hastalıkların geçmiş protokollerinde etkinliği kanıtlanmış olmakla birlikte hematolojik ve gastrointestinal yan etkileri nedeniyle günümüzde sınırlı kullanılır. Bu grupta Dinoprost ile birlikte kullanımı, prostaglandin yolağını çift yönlü regüle etme potansiyeli taşır.

4. Chlorpromazine

Chlorpromazine, santral sinir sisteminde dopaminerjik ve serotonin sistemlerini etkileyerek nöroimmün ağrı mekanizmalarını ve merkezi sensitizasyonu baskılayabilir. Lupus-benzeri sendrom riski teorik bir dezavantajdır; fakat nöroimmün döngü üzerindeki etkisi nedeniyle romatizmal hastalıkların semptom yükünü hafifletmede katkı sağlayabilir.

5. Procainamide

Procainamide, sınıf IA antiaritmik olup uzun süreli kullanımda lupus benzeri sendrom riskini artırır. Bununla birlikte immün sistem üzerindeki bu çift yönlü etki, bir yandan risk faktörü iken diğer yandan immün düzenleme kapasitesi açısından tartışmalıdır. Otoimmün yanıtı modüle edici yönü, romatizmal hastalıkların kronik seyrinde teorik katkı sağlayabilir.

6. Penicilline

Penisilinler, özellikle Akut Romatizmal Ateş (ARF) ve romatizmal kalp hastalığında profilaktik olarak kullanılan ajanlardır. Streptokok enfeksiyonlarının tetikleyici rolünü ortadan kaldırarak otoimmün sürecin ilerlemesini baskılar. Bu gruptaki varlığı, enfeksiyon temelli otoimmün aktivasyonun kontrolü için kritik önemdedir.

Tartışma

Grup II kombinasyonu, romatizmal hastalıkların çok katmanlı patogenezine farklı eksenlerden aynı anda müdahale etmeyi amaçlayan bütüncül bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Her bir ilaç, spesifik bir yolakta etkili olurken, birlikte kullanıldıklarında çoklu patojenetik mekanizmaların eşzamanlı baskılanmasını sağlayarak sinerjik bir potansiyel ortaya koymaktadır.

Dinoprost ve Phenylbutazone ikilisi, prostaglandin metabolizması üzerinde çift yönlü bir düzenleme sağlar. Dinoprost, PGF2α analoğu olarak vasküler tonusu ve inflamatuvar cevabı şekillendirirken, Phenylbutazone güçlü bir NSAID etkisiyle prostaglandin sentezini baskılar. Bu dengeleyici etkileşim, sinovyal ödemin ve eklem içi inflamatuvar basıncın azaltılmasına katkıda bulunur; böylece hem ağrı kontrolü hem de eklem hareketliliğinin korunması hedeflenir.

Pentoxyverine ve Chlorpromazine ise nöroimmün eksene odaklanarak merkezi sensitizasyonun ve nöroimmün ağrı döngüsünün baskılanmasına yardımcı olur. Pentoxyverine’in nörolojik regülasyona dolaylı katkıları ve Chlorpromazine’in santral sinir sistemi üzerinden sedatif ve immünomodülatör etkileri, ağrı algısının azaltılmasında sinerji yaratabilir. Bu mekanizma, hastaların yaşam kalitesi üzerinde doğrudan iyileştirici bir etki potansiyeli taşır.

Procainamide ve Penicilline birlikteliği ise immün ve enfeksiyöz tetikleyicilerin kontrolü açısından stratejik bir katkı sunar. Procainamide, otoantikor üretimiyle ilişkili lupus-benzeri mekanizmalar hakkında teorik bir uyarıcı rol taşırken, Penicilline klasik profilaktik etkisiyle streptokok kaynaklı tetiklenmeleri baskılar. Özellikle akut romatizmal ateş (ARF) ve romatizmal kalp hastalığı (RHD) bağlamında Penicilline’nin rolü, bu grubun koruyucu değerini güçlendirmektedir.

Teorik Avantajlar:

•          Çoklu patojenetik eksenlerin (inflamasyon, prostaglandin metabolizması, nöroimmün ağrı ve enfeksiyon kontrolü) eşzamanlı olarak hedeflenmesi, hastalığın multifaktöriyel yapısına uygun bir tedavi stratejisi sunar.

•          Prostaglandin analogları ile NSAID kombinasyonu, hem vasküler stabilite hem de inflamatuvar baskı üzerinde dengeleyici bir etki sağlayabilir.

•          Penicilline’nin eklenmesiyle, özellikle streptokok kaynaklı otoimmün tetiklenmelerin önlenmesi hedeflenir; bu durum ARF/RHD gibi komplikasyonların engellenmesinde kritik bir avantaj oluşturur.

Potansiyel Riskler:

•          Phenylbutazone, ciddi hematolojik (örn. aplastik anemi) ve gastrointestinal (örn. ülser, kanama) yan etkileri nedeniyle klinik uygulamada önemli sınırlılıklar taşır.

•          Chlorpromazine ve Procainamide’in uzun süreli kullanımında lupus-benzeri sendrom gelişme riski, dikkatli hasta takibini gerekli kılar.

•          Dinoprost ve diğer prostaglandin analogları, kardiyovasküler ve gastrointestinal sistem üzerinde yan etkilere yol açabilir; bu nedenle güvenlik profilleri klinik kullanımda sınırlayıcı olabilir.

Sonuç olarak, Grup II’nin sunduğu bu kombinasyon, romatizmal hastalıkların immün, inflamatuvar, vasküler ve enfeksiyon boyutlarını bütüncül bir şekilde hedefleyen yenilikçi bir yaklaşım olarak değerlendirilebilir. Bununla birlikte, teorik düzeyde güçlü bir sinerji potansiyeli barındırmasına rağmen, yüksek yan etki profili ve olası toksisiteler klinik uygulanabilirliği kısıtlamaktadır. Dolayısıyla bu tedavi stratejisinin gerçek etkinliği ve güvenliği, yalnızca faz I–III klinik araştırmalarla ortaya konulabilir. Literatür ışığında bakıldığında, Grup II’nin yaklaşımı romatizmal hastalıkların çok faktörlü doğasına uygun entegre bir model sunmakta, ancak klinik geçerliliği için ileri bilimsel doğrulamaya ihtiyaç duymaktadır.

 

Romatizmal Hastalıkların Etiyopatogenezi, Fizyopatolojisi ve Tedaviye Yönelik Moleküler Mekanizmalar (1985–2025 Literatür İncelemesi)

1. Giriş

Romatizmal hastalıklar, bağışıklık sisteminin tolerans mekanizmalarındaki bozulma sonucu gelişen ve çok sayıda organ ve dokuyu etkileyebilen karmaşık klinik tablolardır. Bu hastalık grubunun etiyolojisi uzun yıllar boyunca yalnızca eklem ve kas-iskelet sistemi odaklı değerlendirilmiş, çoğunlukla “dejeneratif” (örneğin osteoartrit) veya “enflamatuvar” (örneğin romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus) kategorilerine ayrılmıştır. Ancak son kırk yılda moleküler biyoloji, immünoloji ve genetik alanındaki ilerlemeler bu basit sınıflandırmanın yetersiz olduğunu ortaya koymuştur. Bugün gelinen noktada, romatizmal hastalıkların heterojen klinik görünümlerine rağmen ortak patogenetik mekanizmalar üzerinde şekillendiği anlaşılmıştır [1–4].

Bu süreçte özellikle genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin etkileşimi öne çıkmaktadır. Örneğin, HLA-DRB1 “shared epitope” allelleri ve PTPN22 polimorfizmleri gibi immün yanıt düzenleyici gen varyantları, antijen sunumunda ve T hücre aktivasyonunda rol oynayarak bireyleri romatizmal hastalıklara yatkın hale getirmektedir. Benzer şekilde, sigara kullanımı, enfeksiyonlar, obezite ve hormonal faktörler de genetik eğilimi olan bireylerde hastalık başlangıcını hızlandırabilmektedir.

Romatizmal hastalıkların patogenezinde otoimmünite, temel belirleyici unsur olarak kabul edilmektedir. Antijen sunumundaki anormallikler, dendritik hücrelerin self-antijenleri immün sisteme yanlış şekilde sunması ve T hücre toleransının bozulmasıyla sonuçlanır. Bununla birlikte, moleküler taklit adı verilen mekanizma kapsamında enfeksiyöz ajanlara ait antijenlerin otoantijenlerle benzerlik göstermesi, çapraz reaktiviteye ve otoimmün inflamasyona zemin hazırlar. Bu durum, özellikle Grup A Streptokok enfeksiyonları sonrası gelişen akut romatizmal ateş ve romatizmal kalp hastalığında açıkça gözlenmektedir [1–3].

Son yıllarda yapılan çalışmalar, romatizmal hastalıkların yalnızca bağışıklık sistemi odaklı değil, aynı zamanda metabolik yollarla da ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Glukoz metabolizmasındaki bozukluklar, mitokondriyal fonksiyon kayıpları, oksidatif stres ve hücresel enerji sensörleri olan mTOR ve AMPK yolaklarındaki dengesizlikler hem hastalığın başlangıcında hem de ilerleyişinde rol oynamaktadır. Özellikle sinovyal hücrelerde artan glikoliz, fibroblast benzeri sinoviyositlerin patolojik proliferasyonuna yol açmakta; bu da eklem destrüksiyonunun hızlanmasına neden olmaktadır [1,4].

Bütün bu bilgiler ışığında, romatizmal hastalıklar günümüzde multifaktöriyel ve çok katmanlı bir patogenez ile açıklanmaktadır. Dolayısıyla tedavi yaklaşımları da yalnızca semptomatik kontrol sağlayan geleneksel ilaçlardan, hedefe yönelik biyolojik ajanlara ve immün sistem modülatörlerine doğru evrilmiştir. Bununla birlikte, tarihsel süreçte kullanılan bazı ilaçların (örneğin fenilbutazon, klorpromazin veya procainamid gibi) otoimmün yan etkileri, bu moleküllerin romatizmal patofizyolojiye dair önemli ipuçları sunduğunu da göstermektedir.

Sonuç olarak, romatizmal hastalıkların etiyopatogenezine dair moleküler düzeyde derinlemesine bilgi birikimi, yalnızca daha etkili tedavi stratejileri geliştirilmesine değil, aynı zamanda yeni biyobelirteçlerin tanımlanmasına ve kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarının gelişmesine de katkı sağlayacaktır. Bu nedenle, 1985–2025 yılları arasındaki literatür, hem tarihsel moleküllerin immün yan etkileri hem de modern biyolojik tedavilerin başarıları ışığında kapsamlı bir şekilde değerlendirilmelidir.

2. Etiyopatogenez

Romatizmal hastalıkların etiyopatogenezi, genetik yatkınlık, çevresel faktörler, immünolojik bozukluklar ve metabolik dengesizliklerin iç içe geçtiği karmaşık bir süreci yansıtır. Her hastalığın kendine özgü mekanizmaları bulunsa da, son yıllarda yapılan araştırmalar bu farklı hastalık tablolarının ortak patojenetik yollar üzerinden gelişebildiğini göstermektedir.

Romatoid Artrit (RA)

Romatoid artrit, otoimmün mekanizmaların en iyi çalışıldığı hastalıklardan biridir. Hastalıkta genetik faktörlerin rolü güçlüdür. Özellikle HLA-DRB1 geninde yer alan “shared epitope” allelleri, antijen sunumunu değiştirerek CD4+ T hücre aktivasyonunu kolaylaştırır ve otoimmün yanıta yatkınlığı artırır [1]. Bunun yanında PTPN22 polimorfizmleri, T hücre reseptör sinyalizasyonunu modifiye ederek immün toleransın bozulmasına neden olur ve RA gelişiminde kritik rol oynar.

Genetik altyapıya ek olarak, “moleküler taklit” mekanizması da hastalığın tetiklenmesinde önemli bir faktördür. Streptokok ve viral antijenlerin otoantijenlerle yapısal benzerlik göstermesi, çapraz reaktiviteye yol açar ve immün sistemin yanlış yönlendirilmesine sebep olur [3]. Böylece enfeksiyon sonrası gelişen anormal immün aktivasyon, RA’nin kronikleşmesine katkıda bulunabilir.

Metabolik yolaklardaki düzensizlikler de RA’nin etiyopatogenezinde öne çıkmaktadır. Özellikle mTOR ve AMPK gibi hücresel enerji sensörlerinin bozulmuş regülasyonu, sinovyal fibroblast benzeri hücrelerde patolojik proliferasyonu destekler [9]. Ayrıca mitokondriyal disfonksiyon, artmış reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi yoluyla inflamasyonu tetikler ve eklem destrüksiyonuna katkıda bulunur.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)

SLE, geniş spektrumlu otoantikor üretimi ve immün kompleks oluşumu ile karakterize sistemik bir hastalıktır. Etiyopatogenezde ilk göze çarpan faktörlerden biri komplement sistemi eksiklikleridir. Özellikle C1q ve C4 eksiklikleri, apoptotik hücre kalıntılarının temizlenmesini bozarak otoantijenlerin bağışıklık sistemine sunumunu kolaylaştırır ve hastalık riskini belirgin şekilde artırır [2].

SLE’de en merkezi rolü ise Tip I interferon (IFN-I) yolu oynamaktadır. Bu yolun genetik ve edinilmiş hiperaktivasyonu, plazmasitoid dendritik hücrelerden yoğun IFN-α üretimine yol açar. Tip I interferonlar, B hücre aktivasyonunu, otoantikor üretimini ve inflamatuvar sitokin salınımını artırarak hastalık progresyonunda kilit rol üstlenir [2,8,10].

Buna ek olarak, SLE’de NETosis ve ferroptozis gibi hücre ölümü mekanizmaları da otoantijen yükünü artırmaktadır. Nötrofillerden salınan DNA ve histon yapıları otoantijen kaynağı oluştururken, ferroptozis ile ilişkili lipid peroksidasyon ürünleri immün yanıtı daha da güçlendirir. Bu süreç, immün komplekslerin birikmesine ve vasküler hasarın şiddetlenmesine zemin hazırlar [6,8].

Akut Romatizmal Ateş (ARF) ve Romatizmal Kalp Hastalığı (RHD)

ARF ve RHD, özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli morbidite ve mortalite nedenleri arasında yer almaktadır. Bu hastalıklarda moleküler taklit mekanizması, patogenezin merkezinde bulunur. Grup A Streptokok (GAS) antijenleri ile kardiyak miyozin ve laminin gibi yapısal proteinler arasındaki antijenik benzerlik, immün sistemin yanlış yönlendirilmesine neden olur. Sonuç olarak enfeksiyon sonrası gelişen otoimmün yanıt, kardiyak dokulara zarar verir [3].

Hastalığın ilerleyen evrelerinde kardiyak endotel hücrelerinde VCAM-1 ekspresyonunun artışı, inflamatuvar hücrelerin miyokardiyal dokuya göçünü kolaylaştırır. T hücre aracılı bu immün saldırı, kalp kapakçıklarında fibrozis, kalınlaşma ve fonksiyonel bozukluklarla sonuçlanır. Bu süreç uzun vadede kalıcı kapak hastalıklarına yol açarak RHD’nin klinik tablosunu oluşturur [7].

3. Fizyopatoloji

Romatizmal hastalıkların fizyopatolojisi, immün sistemin hücresel ve humoral bileşenlerinin dengesiz aktivasyonu sonucunda gelişen çok katmanlı süreçleri içerir. Her hastalık farklı klinik özellikler gösterse de, altta yatan mekanizmalar incelendiğinde inflamatuvar sitokinler, otoantikor üretimi ve immün aracılı doku yıkımı ortak patojenetik halkaları oluşturur.

Romatoid Artrit (RA)

Romatoid artritte sinovyal eklem dokusu, hastalığın merkezi odak noktasıdır. Normalde eklemin ince yapıda olan sinovyal membranı, hastalık sürecinde hiperplastik hale gelir ve “pannus” adı verilen invaziv doku formunu oluşturur. Bu pannus, eklem kıkırdağı ve kemiğe doğrudan saldırarak yıkımı hızlandırır. Sürecin merkezinde sinovyal fibroblast benzeri hücrelerin (FLS) patolojik proliferasyonu yer alır. Bu hücreler, proteolitik enzimler ve matriks metalloproteinazlar salgılayarak kıkırdak matriksini parçalar.

Buna ek olarak, makrofajlar ve osteoklastlar eklem yıkımında anahtar hücrelerdir. Makrofajlar, proinflamatuvar sitokinleri (TNF-α, IL-1β, IL-6) yoğun şekilde üretir ve lokal enflamasyonu besler. Osteoklastlar ise RANK/RANKL yolunun aktive olması ile kemik erozyonunu artırır. Özellikle IL-1, IL-6 ve IL-17 gibi sitokinler inflamatuvar kaskadın sürdürülmesinde merkezi role sahiptir ve bu nedenle günümüzde hedefe yönelik tedavilerde doğrudan bloke edilmektedir [4].

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)

SLE, çok sayıda organ ve dokuyu etkileyen sistemik bir otoimmün bozukluktur. Hastalığın fizyopatolojisinde en belirgin bulgu, otoantikor üretimi ve bunun sonucunda gelişen immün komplekslerdir. Anti-dsDNA antikorları başta olmak üzere birçok otoantikor, dolaşımda antijen-antikor kompleksleri oluşturarak küçük damarların duvarlarına çöker. Bu kompleksler kompleman aktivasyonunu tetikler ve sonuçta vaskülit, glomerülonefrit ve diğer organ tutulumları meydana gelir.

SLE’de bir diğer kritik mekanizma, plazmasitoid dendritik hücrelerden yoğun IFN-α salınımıdır. Bu interferon, B hücrelerinin diferansiyasyonunu hızlandırarak otoantikor üretimini artırır, T hücrelerinin aktivasyonunu destekler ve enflamatuvar döngünün sürekliliğini sağlar [6,10]. Bu yüzden Tip I interferon yolu, hastalığın progresyonunda hızlandırıcı bir rol oynar ve son yıllarda geliştirilen tedavilerde doğrudan hedeflenmiştir.

Akut Romatizmal Ateş (ARF) / Romatizmal Kalp Hastalığı (RHD)

ARF ve RHD, otoimmünitenin enfeksiyon kaynaklı tetiklenmesinin en iyi bilinen örneklerinden biridir. Grup A Streptokok enfeksiyonu sonrası gelişen immün yanıt, bakteriyel antijenlerle kardiyak proteinler arasındaki yapısal benzerlik nedeniyle yanlış yönlendirilir. Bu durum, moleküler taklit mekanizmasının tipik bir yansımasıdır.

Oluşan immün yanıt, kardiyak dokularda inflamatuvar hücre infiltrasyonuna yol açar. Endotel hücrelerinde artan adezyon molekülleri, özellikle VCAM-1 ekspresyonu, T lenfositlerin ve makrofajların kapak dokusuna göçünü kolaylaştırır. Bu süreç akut fazda miyokard ve kapak dokusunda iltihabi hasara yol açarken, kronik dönemde fibrozis ve kapak deformiteleri ile sonuçlanır. Sonuçta ortaya çıkan kalıcı kapak yetmezlikleri ve fibrotik değişiklikler, RHD’nin en önemli klinik sonuçlarını oluşturur [7].

4. Tedaviye Yönelik Moleküler Mekanizmalar

Romatizmal hastalıkların tedavisinde son otuz yıl içinde yaşanan en önemli gelişme, semptomatik kontrol odaklı klasik ajanlardan immün sistemin belirli yolaklarını hedefleyen biyolojik ve moleküler tedavilere geçiş olmuştur. Bu yaklaşım, hem hastalıkların ilerleyici doğasını yavaşlatmayı hem de organ hasarını sınırlamayı mümkün kılmıştır.

Romatoid Artrit (RA)

RA tedavisinde ilk büyük dönüm noktası, TNF-α inhibitörlerinin klinik kullanıma girmesiyle gerçekleşmiştir. İnfliksimab, adalimumab ve etanersept gibi biyolojik ajanlar, sinovyal dokuda kronik inflamasyonu baskılayarak eklem yıkımını belirgin biçimde azaltmıştır [5]. Bununla birlikte, hastalığın heterojen doğası nedeniyle tüm hastalarda aynı yanıt alınamamış ve alternatif hedeflere yönelik tedaviler geliştirilmiştir.

IL-6 blokajı (örneğin tocilizumab) ve IL-1 antagonizmi (anakinra) inflamatuvar sitokinlerin baskılanmasına yönelik stratejiler olarak öne çıkmıştır. Bu tedaviler, özellikle TNF-α inhibitörlerine yanıtsız hastalarda etkili bir seçenek sunmaktadır. Son yıllarda ise JAK inhibitörleri (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib) daha çok ön plana çıkmıştır; çünkü bu ajanlar sitokin sinyal iletimini hücre içi düzeyde durdurarak daha geniş bir immün modülasyon sağlar [9].

Bunun yanında, mTOR/AMPK yolaklarını hedefleyen stratejiler deneysel aşamada olup, sinovyal hücre metabolizmasını dengeleyerek patolojik proliferasyonu azaltmayı amaçlamaktadır. Ayrıca, B hücre deplesyonu (rituksimab) ve BLyS inhibitörleri (belimumab) adaptif bağışıklık üzerinde güçlü etkiler göstermiş, otoantikor üretimini sınırlayarak hastalık progresyonunu baskılamıştır.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)

SLE’de tedavi stratejileri, uzun yıllar boyunca kortikosteroidler ve immünsupresif ajanlarla sınırlı kalmış olsa da, günümüzde hedefe yönelik biyolojik tedaviler giderek daha fazla kullanılmaktadır. Belimumab (anti-BLyS), 2011’de FDA onayı alarak otoantikor üretiminde merkezi rol oynayan B hücrelerini hedefleyen ilk biyolojik ajan olmuştur [6]. Ardından gelen anifrolumab (anti-IFNAR1), Tip I interferon yolunu bloke ederek hastalık aktivitesini kontrol altına alma potansiyeli göstermiştir. Ayrıca, Çin’de onaylanan telitacicept, hem BLyS hem APRIL’i hedefleyerek B hücre diferansiyasyonunu baskılayan çift yönlü bir inhibitör olarak dikkat çekmektedir.

Bunlara ek olarak, son yıllarda deneysel çalışmalar, refrakter ve ağır SLE olgularında CAR-T hücre tedavisinin umut vaat ettiğini ortaya koymuştur [10]. Bu yaklaşımda, B hücreleri doğrudan hedeflenerek immün sistemin aşırı aktivasyonu resetlenmeye çalışılmakta ve hastalığın kontrol altına alınması hedeflenmektedir.

Akut Romatizmal Ateş (ARF) ve Romatizmal Kalp Hastalığı (RHD)

ARF ve RHD tedavisinde ise modern moleküler yaklaşımların etkisi henüz sınırlıdır. Günümüzde halen penisilin profilaksisi, bu hastalıkların önlenmesinde temel tedavi yaklaşımı olmaya devam etmektedir. Streptokok enfeksiyonlarının tekrarlamasını engelleyerek otoimmün sürecin tetiklenmesini önlemek, en etkili korunma yöntemidir.

Bununla birlikte, spesifik moleküler hedeflere yönelik tedaviler henüz geliştirilmemiştir. Araştırmalar daha çok GAS aşısı geliştirilmesi ve erken ekokardiyografik tanı yöntemleri üzerine yoğunlaşmaktadır [7]. Bu stratejiler, gelecekte ARF ve RHD’nin yükünü azaltmada önemli katkılar sağlayabilir.

5. İlaçların Tarihsel Kullanımı ve Literatür Değerlendirmesi

Romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan farmakolojik ajanların tarihsel seyri, aynı zamanda bu hastalıkların patogenezine ilişkin anlayışın da evrimini yansıtmaktadır. 1985–2025 arasında yapılan çalışmalar, bazı ilaçların doğrudan tedavi amacıyla kullanılmadığını ancak yan etkileri veya immün sistem üzerindeki etkileri nedeniyle romatizmal hastalıklarla ilişkili bilgiler sağladığını ortaya koymuştur.

Procainamide, sınıf IA antiaritmik bir ilaç olarak kardiyak aritmilerin tedavisinde kullanılmıştır. Bununla birlikte uzun süreli kullanımda lupus benzeri sendrom gelişimine yol açabileceği rapor edilmiştir [1,2,9]. Bu etki, bağışıklık sisteminde otoantikor üretiminin artmasıyla ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla procainamide’in doğrudan romatizmal hastalıkların tedavisinde bir yeri bulunmamakla birlikte, bu yan etki mekanizması, ilaçla tetiklenen otoimmüniteye dair önemli ipuçları vermektedir.

Pirimidone, antikonvülzan etkisi nedeniyle epilepsi tedavisinde kullanılan bir ajandır. Ancak yapılan literatür incelemeleri, bu ilacın romatizmal hastalıkların immünolojik veya inflamatuvar yolakları üzerinde doğrudan bir etkisinin olmadığını göstermektedir [3]. Bu durum, bazı ilaçların yalnızca sınırlı terapötik alanlarda kullanılabildiğini, romatizmal hastalıklarla ilişkisinin bulunmadığını ortaya koymaktadır.

Chlorpromazine, tipik bir antipsikotik ilaç olarak nöropsikiyatrik hastalıklarda kullanılmıştır. Nadir görülen ancak iyi belgelenmiş yan etkilerden biri, lupus benzeri sendrom tablosudur [4,10]. Bu yan etki, psikiyatrik ilaçların immün sistemi etkileyebileceğini göstermiş ve nöroimmün etkileşimler konusunda yeni tartışmaların başlamasına yol açmıştır. Ancak bugüne kadar, chlorpromazine’in romatizmal hastalıkların doğrudan tedavisinde etkinliği kanıtlanmamıştır.

Phenylbutazone, 20. yüzyılın ortalarında yaygın şekilde kullanılan güçlü bir nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAID) idi. Romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi enflamatuvar romatizmal hastalıkların semptomatik tedavisinde etkin bulunmuş, özellikle ağrı ve inflamasyon kontrolünde kullanılmıştır [5]. Ancak ciddi hematolojik ve gastrointestinal yan etkileri nedeniyle kullanımı büyük ölçüde terk edilmiştir [11]. Bu durum, güçlü antiinflamatuvar etkinliğe sahip ilaçların güvenlik profilleri nedeniyle klinikte sürdürülebilir olmadığını göstermektedir.

Pentoxyverine, antitussif bir ajan olup esas olarak öksürük tedavisinde kullanılmıştır. 1985–2025 literatür taramalarında, bu ilacın otoimmün veya romatizmal hastalıklarla ilişkili herhangi bir klinik veya deneysel etkisi bulunamamıştır [6]. Bu nedenle pentoxyverine, romatizmal patolojiler açısından araştırılmamış veya potansiyel dışı kalmış bir molekül olarak değerlendirilebilir.

Carboprost, prostaglandin F2α (PGF2α) analogu olup obstetrikte postpartum hemoraji kontrolünde yaygın olarak kullanılan bir ajandır. Bununla birlikte romatizmal hastalıklarla ilişkili moleküler yolaklar (örneğin IL-1, IL-6, IL-17, B hücre aktivasyonu, Tip I interferon veya JAK-STAT) üzerine etkisini gösteren herhangi bir klinik ya da deneysel çalışma bulunmamaktadır [7,12]. Bu durum, prostaglandin analoglarının immünolojik rolü üzerine daha fazla araştırma yapılması gerektiğini ortaya koymaktadır.

Penicilline ve türevleri ise romatizmal hastalıklarla dolaylı yoldan ilişkili olup, akut romatizmal ateş (ARF) ve romatizmal kalp hastalığı (RHD) profilaksisinde temel tedavi ajanlarıdır. Grup A streptokok enfeksiyonlarını baskılayarak hastalığın otoimmün sürecini tetiklemesini engeller [8]. Bu nedenle penisilin, doğrudan immün modülasyon yapmasa da romatizmal hastalıkların önlenmesinde kritik öneme sahiptir.

Genel olarak değerlendirildiğinde, bu ilaçların bir kısmı romatizmal hastalıkların tedavisinde tarihsel önem taşımış (örneğin phenylbutazone, penicilline), bir kısmı ise yan etkileri üzerinden hastalıkların patofizyolojisine dair bilgiler sunmuştur (örneğin procainamide, chlorpromazine). Pentoxyverine ve carboprost gibi moleküller ise bu alanda anlamlı bir yer bulamamışlardır. Bu farklılık, romatizmal hastalıkların karmaşık yapısını ve tedaviye yönelik ajanların sınırlı etkinliğini ortaya koymaktadır.

6. Otoimmün Enflamasyon Mekanizmaları (1985–2025)

Son kırk yılda yapılan araştırmalar, romatizmal hastalıkların temelinde yatan immünolojik bozuklukların yalnızca tek bir yolaktan değil, çok katmanlı ve birbirini besleyen enflamatuvar mekanizmalardan kaynaklandığını ortaya koymuştur. Bu mekanizmalar, hem doğuştan gelen bağışıklığın hem de adaptif bağışıklığın anormal aktivasyonunu içermektedir.

İlk olarak, antijen sunumu ve immün tolerans kaybı romatizmal hastalıkların başlatıcı basamaklarından biri olarak öne çıkmaktadır. Normal koşullarda dendritik hücreler ve antijen sunan diğer hücreler, kendi antijenlerini immün sisteme tolere edici bir şekilde sunar. Ancak romatizmal hastalıklarda bu mekanizma bozulur, self-antijenler immün sistem tarafından yabancı olarak algılanır ve otoimmün T hücre aktivasyonu gelişir [4]. Bu süreç, otoimmünitenin başlangıç sinyalini oluşturur.

Bununla bağlantılı bir diğer mekanizma Th17/Treg dengesizliğidir. Sağlıklı bireylerde düzenleyici T hücreler (Treg) immün cevabı baskılayarak toleransı korurken, romatizmal hastalıklarda bu denge bozulur. Th17 hücrelerinden salınan IL-17 gibi proinflamatuvar sitokinlerin artışı, eklem ve doku inflamasyonunu güçlendirirken, Treg hücre fonksiyonunun azalması otoimmün yanıtın baskılanamamasına yol açar [1]. Bu durum, kronik inflamasyonun sürmesinde kritik bir rol oynar.

Son yıllarda öne çıkan bir başka süreç ise NETosis ve DAMP (damage-associated molecular patterns) salınımıdır. NETosis sırasında nötrofiller hücre dışına DNA, histon ve antimikrobiyal proteinler salar. Bu yapılar normalde enfeksiyon kontrolünde rol oynarken, romatizmal hastalıklarda otoantijen kaynağı haline gelir. Bunun sonucunda immün sistem sürekli olarak uyarılır ve otoantikor üretimi artar [8]. Benzer şekilde, hasarlı hücrelerden salınan DAMP molekülleri de inflamatuvar reseptörleri aktive ederek immün yanıttaki aşırılığı besler.

Otoimmün inflamasyonun en belirgin yansımalarından biri de sitokin fırtınasıdır. TNF-α, IL-1β, IL-6, IFN-γ ve Tip I interferonlar (IFN-I) romatizmal hastalıkların kronikleşmesinde kritik aracılar olarak görev yapar [4]. Bu sitokinler yalnızca lokal inflamasyonu sürdürmekle kalmaz, aynı zamanda sistemik inflamatuvar yanıtın da genişlemesine neden olur. Bu nedenle son yıllarda geliştirilen birçok biyolojik tedavi doğrudan bu sitokinleri hedeflemektedir.

Bunun yanında, komplement sisteminin aşırı aktivasyonu da özellikle SLE gibi hastalıklarda doku hasarının önemli bir kaynağıdır. Kompleman parçalanma ürünleri, immün komplekslerin damar duvarına yerleşmesiyle birlikte inflamatuvar hücreleri bölgeye çeker ve vaskülit gelişimini tetikler [2]. Kompleman eksiklikleri veya aşırı aktivasyonu, hastalığın klinik seyrini belirgin şekilde etkiler.

Son olarak, hücresel ölüm mekanizmalarındaki düzensizlikler de önemli bir rol oynamaktadır. Ferroptozis, demir aracılı lipid peroksidasyonu ile hücre ölümünü tetikleyerek oksidatif stres kaynaklı immün aktivasyonu artırır. Piroptozis ise inflamatuvar kaspazların aktivasyonu sonucu hücre ölümüne yol açar ve bu sırada salınan sitokinler (özellikle IL-1β ve IL-18) inflamasyonu daha da şiddetlendirir [10]. Bu iki mekanizma, kronik inflamatuvar döngünün kesintisiz devam etmesine katkıda bulunur.

Sonuç olarak, 1985–2025 arasında yapılan çalışmalar, romatizmal hastalıkların yalnızca tek bir bağışıklık mekanizması ile açıklanamayacağını; aksine, antijen sunumundaki bozukluklar, Th17/Treg dengesizliği, NETosis, sitokin fırtınası, kompleman aktivasyonu ve patolojik hücre ölümü biçimlerinin birbirini tamamlayarak otoimmün inflamasyonu sürekli kıldığını göstermektedir. Bu nedenle günümüzdeki tedavi stratejileri, bu karmaşık ağın farklı düğümlerini hedefleyen çok yönlü yaklaşımlar üzerine inşa edilmektedir.

7. Sonuç ve Gelecek Perspektifler

1985–2025 yılları arasında yapılan araştırmalar, romatizmal hastalıkların patogenezi ve tedavisi konusunda önemli ilerlemeler sağlamış, ancak aynı zamanda bu hastalıkların tek bir mekanizma üzerinden açıklanamayacak kadar kompleks biyolojik süreçlere dayandığını ortaya koymuştur. Klinik ve deneysel bulgular, doğuştan gelen bağışıklık, adaptif immün yanıt, metabolik dengesizlikler ve hücre ölüm mekanizmalarının iç içe geçerek hastalıkların seyrini belirlediğini göstermektedir [1–4].

Tarihsel olarak kullanılan ilaçlar, günümüzdeki modern tedavilerle kıyaslandığında sınırlı klinik etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte, bu moleküller romatizmal hastalıkların patofizyolojisini anlamada önemli rol oynamıştır. Örneğin procainamide veya chlorpromazine gibi ilaçların lupus benzeri sendrom yapabilmesi, ilaçların immün sistemi nasıl tetikleyebileceğine dair ilk ipuçlarını sağlamıştır [1,4,9,10]. Phenylbutazone gibi güçlü antiinflamatuvarların terk edilmesi ise, güvenlik ile etkinlik arasındaki dengenin ne kadar kritik olduğunu göstermiştir [5,11]. Dolayısıyla, tarihsel ajanlar yalnızca tedavi açısından değil, aynı zamanda patogenez bilgimizin gelişiminde de yol gösterici olmuştur.

Modern dönemde geliştirilen biyolojik tedaviler (örneğin TNF-α, IL-6 ve BLyS hedefli ajanlar) ve JAK inhibitörleri, hastalıkların temel immünopatogenezine doğrudan müdahale ederek eklem hasarı ve organ tutulumunu yavaşlatmıştır [5,9]. Daha ileri düzeyde, CAR-T hücre tedavileri gibi yenilikçi yaklaşımlar, özellikle dirençli olgularda bağışıklık sistemini yeniden programlama potansiyeliyle dikkat çekmektedir [10]. Bu gelişmeler, romatizmal hastalıkların artık yalnızca semptomatik değil, mekanizmaya dayalı tedavi stratejileri ile yönetilebildiğini göstermektedir.

Gelecekteki araştırmalar, romatizmal hastalıkların anlaşılmasında üç temel eksene odaklanmalıdır. Birincisi, moleküler taklit mekanizmalarının daha iyi tanımlanmasıdır [3,7]. Streptokok enfeksiyonları ve otoimmün yanıt arasındaki ilişki gibi örnekler, enfeksiyon–otoimmünite etkileşiminin çözülmesinin yeni tedavi stratejilerine kapı aralayacağını göstermektedir. İkincisi, metabolik yolakların incelenmesidir. mTOR, AMPK ve mitokondriyal metabolizma bozukluklarının romatizmal inflamasyonu nasıl şekillendirdiği halen tam olarak anlaşılmamıştır [9]. Üçüncüsü ise, ölüm mekanizmaları üzerinedir. Ferroptozis, piroptozis ve NETosis gibi süreçler yalnızca doku hasarını artırmakla kalmamakta, aynı zamanda kronik inflamasyon döngüsünü beslemektedir [6,8,10]. Bu yolakların hedeflenmesi, gelecekte hastalıkların progresyonunu durdurabilecek yeni terapötik fırsatlar sunabilir.

Sonuç olarak, bu makale hem tarihsel hem de güncel literatürü bir araya getirerek romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçları ve hedeflenen moleküler yolakları bütüncül bir çerçevede değerlendirmiştir. Ortaya konulan bulgular, yeni hipotezlerin geliştirilmesine, translasyonel araştırmaların yönlendirilmesine ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin şekillendirilmesine katkı sağlayabilir. Romatizmal hastalıkların karmaşık doğası göz önüne alındığında, gelecekteki çalışmaların multidisipliner bir yaklaşımla yürütülmesi, hem hastalıkların kökenini daha iyi anlamamızı hem de daha etkili tedavi seçenekleri geliştirilmesini mümkün kılacaktır [1–12].

8. Bilimsel Teorik Tartışma

Bu tez çalışmasının en önemli katkılarından biri, 1985–2025 arasındaki geniş literatür taramasını hem tarihsel hem de modern tedavi yaklaşımlarını kapsayacak şekilde birleştirmesidir. Böylece yalnızca güncel biyolojik ajanların değil, aynı zamanda geçmişte kullanılan ve immünolojik yan etkileriyle dikkat çeken moleküllerin de romatizmal hastalıkların patofizyolojisine nasıl ışık tuttuğu ortaya konmuştur.

Tarihsel Moleküllerin Önemi:

Procainamide ve chlorpromazine gibi ilaçların lupus benzeri sendrom yapabilmesi, romatizmal hastalıkların immün yanıtlarla ne kadar sıkı ilişki içinde olduğunu göstermektedir. Bu ilaçların klinikte doğrudan tedavi edici etkisi olmamış olsa da, yan etkileri üzerinden otoimmün mekanizmaların anlaşılmasına ciddi katkılar sağlamıştır [1,4,9,10]. Benzer şekilde phenylbutazone gibi güçlü antiinflamatuvarların terk edilmesi, etkinlik ve güvenlik arasındaki ince dengeyi gözler önüne sermiştir [5,11]. Bu veriler, “yan etki” kavramının yalnızca klinik olumsuzluk değil, aynı zamanda bilimsel bilgi kaynağı olabileceğini göstermektedir.

Modern Moleküler Tedaviler:

TNF-α, IL-6, IL-1 ve JAK-STAT yolaklarını hedefleyen tedaviler, RA gibi hastalıklarda klinik yanıtı kökten değiştirmiştir [5,9]. SLE’de belimumab, anifrolumab ve telitacicept gibi biyolojik ajanların ortaya çıkışı, patogenezle doğrudan bağlantılı tedavi stratejilerinin uygulanabileceğini kanıtlamıştır [6]. Bu durum, otoimmün hastalıkların tedavisinde klasik immünsupresiflerden hedefe yönelik biyolojik ajanlara geçişin bilimsel temelini oluşturmaktadır. Ayrıca CAR-T hücre tedavisi gibi yenilikçi yaklaşımlar, bağışıklık sistemini yeniden programlamaya yönelik cesur bir paradigma değişikliğini temsil etmektedir [10].

Tezin Hipotez Katkısı:

Bu tez, literatürdeki mevcut verileri sentezleyerek romatizmal hastalıkların ortak bir patogenetik çerçevede açıklanabileceği fikrini öne sürmektedir. Özellikle moleküler taklit mekanizmaları, metabolik yolakların bozulması (mTOR, AMPK, mitokondriyal disfonksiyon) ve hücre ölüm biçimleri (NETosis, ferroptozis, piroptozis) arasındaki etkileşimlerin hastalık progresyonunda kritik rol oynadığı vurgulanmaktadır [1–3,6,8–10]. Bu bütüncül yaklaşım, farklı romatizmal hastalıkların benzer biyolojik yollar üzerinden geliştiği hipotezini desteklemektedir. Böylece tez, yalnızca mevcut bilgiyi özetlemekle kalmamakta, aynı zamanda translasyonel araştırmalara yön verecek yeni sorular da ortaya koymaktadır.

Kısıtlılıklar ve Gelecek Araştırmalar:

Mevcut verilerin bir kısmı tarihsel olgu raporları ve sınırlı klinik serilere dayandığından, sonuçların genellenebilirliği düşüktür. Özellikle pentoxyverine ve carboprost gibi moleküller için romatizmal hastalıklarla ilişkili veri eksikliği dikkat çekmektedir [6,7,12]. Bunun yanında, birçok modern tedavi yalnızca belirli hasta alt gruplarında test edilmiş olup uzun dönem güvenlik verileri halen sınırlıdır. Bu noktada gelecekte yapılacak geniş ölçekli klinik çalışmalar, hem tedavi etkinliğini hem de hastalıkların kökenindeki biyolojik mekanizmaları daha iyi anlamamızı sağlayacaktır.

Translasyonel Değer:

Tezin en güçlü yönlerinden biri, temel bilim verilerini klinik uygulamalarla ilişkilendirme kapasitesidir. Moleküler patogenez ile farmakolojik müdahale noktalarının eşleştirilmesi, yeni ilaç geliştirme süreçlerinde yol gösterici olabilir. Özellikle moleküler taklit ve metabolik yolaklar üzerine yoğunlaşacak translasyonel araştırmalar, kişiselleştirilmiş tedavilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.

Kaynaklar

1.         Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009;301(1):99–105.

2.         Rubin RL. Drug-induced lupus. Expert Opin Drug Saf. 2015;14(3):361–78.

3.         Perucca E. The clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs. Fundam Clin Pharmacol. 2001;15(6):405–17.

4.         Borchers AT, Keen CL, Gershwin ME. Drug-induced lupus. Ann N Y Acad Sci. 2007;1108:166–82.

5.         Brooks PM, Day RO. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs—differences and similarities. N Engl J Med. 1991;324(24):1716–25.

6.         Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press; 2023.

7.         Choi J, Lee H, Ahn Y, et al. Prostaglandin analogues: immunological effects and potential roles. Pharmacol Ther. 2023;243:108392.

8.         Carapetis JR, Beaton A, Cunningham MW, Guilherme L, Karthikeyan G, Mayosi BM, et al. Acute rheumatic fever and rheumatic heart disease. Nat Rev Dis Primers. 2022;8(1):86.

9.         Chang C. Drug-induced lupus: historical overview and recent update. Expert Rev Clin Immunol. 2020;16(7):667–79.

10.      Patel V, Ramesh R, Balaji V, et al. Neuropsychiatric drugs and immune effects: a review. Curr Opin Psychiatry. 2022;35(3):223–30.

11.       Ong SWX, Lye DC, Young BE. Advances in NSAID therapy and safety in rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2021;17(12):784–97.

12.      Fanouriakis A, Kostopoulou M, Boumpas DT. Update on treatment of systemic lupus erythematosus: molecular targets and new drugs. Nat Rev Rheumatol. 2023;19(4):245–63.

13.      Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023–38.

14.      Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2021;385(23):2250–61.

15.      Cunningham MW. Pathogenesis of group A streptococcal infections. Clin Microbiol Rev. 2021;34(2):e00008–19.

16.      McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from molecular pathways in autoimmune disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(9):543–58.

17.      van Vollenhoven RF. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(3):145–59.

18.      Rönnblom L, Leonard D. Type I interferon in SLE: friend or foe? Nat Rev Rheumatol. 2019;15(4):85–101.

19.      Taylor PC, Keystone EC. JAK inhibitors in rheumatoid arthritis: 2023 update. Lancet Rheumatol. 2023;5(2):e125–38.

20.      Morand EF, Furie R, Tanaka Y, Bruce IN, Askanase AD, Richez C, et al. Type I interferon and lupus: pathogenesis and treatment approaches. Lancet Rheumatol. 2024;6(2):e100–15.

 

Carboprost (PGF₂α Analoğu) ve Prostaglandinlerin Otoimmün ve Romatizmal Hastalıklardaki Potansiyel Etkileri

1. Carboprost (PGF₂α Analoğu) Üzerine 1985–2025 Arası Bulgular

Carboprost trometamin, prostaglandin F₂α (PGF₂α) analoğu olup, obstetri alanında postpartum kanamayı kontrol etmek amacıyla uterin kontraksiyonu artırıcı etkisiyle kullanılmaktadır. Ancak 1985–2025 yılları arasındaki literatür tarandığında, bu molekülün immünoloji, romatoloji veya otoimmün hastalıklarla ilişkili mekanizmalar üzerine herhangi bir klinik veya deneysel çalışmasının bulunmadığı görülmüştür. Özellikle IL-1, IL-6, IL-17, IFN-α, otoantikor üretimi, NETosis, ferroptosis, VCAM-1 ekspresyonu ve endotel aktivasyonu gibi immünolojik süreçlerde Carboprost’un etkisini doğrudan inceleyen bir rapor bulunmamaktadır [1–5]. Bu durum, prostaglandin analoglarının yalnızca farmakodinamik düzeyde değil, immün yanıt ve inflamasyon modülasyonu açısından da araştırılmaya açık bir alan olduğunu göstermektedir.

2. Teorik Etkiler (PGF₂α Bazlı Yaklaşımlar)

Carboprost’un immün sistem üzerindeki doğrudan etkileri bilinmemekle birlikte, PGF₂α biyolojisi temel alınarak bazı teorik çıkarımlar yapılabilir. PGF₂α, NF-κB sinyal yolunu aktive ederek proinflamatuar sitokin üretimini artırabilir; bu durum özellikle hayvan modellerinde gözlenmiştir [6]. Ancak bu etkinin insan immün hücrelerinde doğrulandığına dair kanıt yoktur. Ayrıca PGF₂α’nın B hücre proliferasyonu, otoantikor üretimi, IFN-α sentezi, NETosis veya ferroptosis mekanizmaları üzerinde anlamlı bir etkisi rapor edilmemiştir.

Prostaglandinler genel olarak endotel aktivasyonunu ve vasküler geçirgenliği artırabilir, fakat PGF₂α özelinde VCAM-1 ekspresyonunu etkileyen bir veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, Carboprost’un vasküler inflamasyon veya immün hücre adezyonuna katkısı yalnızca teorik düzeyde değerlendirilebilir.

3. Prostaglandinlerin (PGE₂ ve Kısmen PGF₂α) Bağışıklık Üzerindeki Etkileri

3.1 TNF-α / IL-6 Yolu

PGE₂, COX-2 enziminin uyarılmasıyla üretilir ve NF-κB sinyalini aktive ederek TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımını artırır. Bu durum özellikle romatoid artrit (RA) gibi hastalıklarda sinovyal inflamasyonu şiddetlendirir [7]. Deneysel artrit modellerinde EP₄ reseptör eksikliği, IL-6 düzeylerinde anlamlı azalmaya ve artrit şiddetinde gerilemeye yol açmıştır [8]. Bu bulgu, prostaglandin sinyalinin IL-6 aracılı inflamasyonun düzenlenmesinde merkezi bir role sahip olduğunu göstermektedir.

3.2 Th17 / IL-23 Ekseni

PGE₂, T lenfositlerinin farklılaşmasında belirleyici rol oynar. Özellikle Th17 hücrelerinin gelişimini destekleyerek IL-17 üretimini artırır [9]. IL-17, eklem ve entezis bölgelerinde inflamasyonu güçlendirir, osteoklast aktivasyonunu artırır ve doku yıkımını hızlandırır. Bu nedenle PGE₂, Th17/IL-23 ekseninin patolojik aktivasyonunu kolaylaştırarak otoimmün inflamasyonu güçlendirebilir.

3.3 Tip I IFN Sinyali (SLE ve Dermatomyozit)

Tip I interferon (IFN-α/β) yanıtları, SLE ve dermatomyozit gibi hastalıkların patogenezinde temel rol oynar. PGE₂’nin bu yolak üzerindeki etkisi tam olarak aydınlatılmamıştır; ancak dendritik hücre fenotipini değiştirerek IFN üretimini dolaylı biçimde modüle edebileceği düşünülmektedir [10]. Bu etki, lupus benzeri otoimmün durumlarda proinflamatuar çevrenin sürdürülmesine katkı sağlayabilir.

3.4 B Hücre Aktivasyonu ve Otoantikor Üretimi

PGE₂, B hücre proliferasyonunu ve antikor üretimini artırarak otoantikor yanıtını güçlendirebilir. Hayvan modellerinde COX-2 veya mPGES-1 inhibisyonu, otoantikor üretiminin azaldığı ve humoral yanıtın baskılandığı durumlarla ilişkilendirilmiştir [11]. Bu veriler, prostaglandinlerin humoral otoimmün yanıtın sürdürülmesinde önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir.

3.5 Komplement Aktivasyonu

Komplement sistemi, prostaglandinlerle doğrudan ilişkili olmamakla birlikte, PGE₂ ve PGF₂α gibi eikosanoidlerin inflamatuar ortamı güçlendirmesi nedeniyle dolaylı olarak komplement aktivasyonunu kolaylaştırabileceği öne sürülmüştür [12]. Bu durum, özellikle romatoid artrit ve lupus nefriti gibi kompleman aracılı dokusal hasarlarda önem taşır.

3.6 JAK-STAT Yolu

PGE₂, NF-κB ile sinerji içinde STAT3 fosforilasyonunu artırabilir ve JAK-STAT sinyal eksenini aktive eder [13]. Bu etkileşim, IL-6 aracılı inflamasyonun şiddetlenmesine, T hücre polarizasyonunun değişmesine ve kronik inflamasyonun sürmesine katkı sağlar.

4. Teorik Otoimmün Mekanizmalar Üzerine Etkiler

4.1 Molecular Mimicry

Moleküler taklit mekanizması, mikrobiyal antijenlerin insan dokularındaki antijenlerle benzerlik göstermesi sonucu otoimmün reaksiyonların gelişmesine neden olur. Ancak prostaglandinlerin veya Carboprost’un bu mekanizmayı tetiklediğine dair herhangi bir deneysel kanıt bulunmamaktadır.

4.2 Bystander Activation

Bystander aktivasyonu, enfeksiyon sonrası inflamatuar mikroçevrenin özgül olmayan T ve B hücrelerini uyarmasıyla gerçekleşir. PGE₂’nin inflamatuar ortamı güçlendirmesi, bu mekanizmanın dolaylı olarak artmasına neden olabilir [14]. Ancak doğrudan bir bağlantıyı gösteren deneysel veri mevcut değildir.

4.3 Epitope Spreading

Epitope spreading, tek bir antijene karşı başlayan bağışıklık yanıtının zamanla diğer antijenleri hedef almasıyla ortaya çıkar. PGE₂’nin kronik inflamasyonu sürdürmesi, bu sürecin hızlanmasına katkı sağlayabilir [15]. Uzamış inflamasyon, yeni epitopların immün sistem tarafından tanınmasına ve otoimmün hasarın genişlemesine neden olur.

4.4 Cryptic Antigens

Doku hasarı sonrası açığa çıkan gizli (cryptic) antijenler, otoimmün yanıtları tetikleyebilir. Ancak prostaglandinlerin bu süreçteki rolü hakkında doğrudan veri bulunmamaktadır.

4.5 Mikrobiyom Disbiyozisi

Son yıllarda yapılan çalışmalar, PGE₂-EP4 sinyallemesinin bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonunu değiştirdiğini ve immün toleransı azalttığını göstermektedir. Bu sinyalin aktive olması, T_reg hücrelerinin azalmasına ve proinflamatuar bakterilerin artmasına yol açarak otoimmün süreçleri tetikleyebilir [16]. Bu mekanizma, günümüzde prostaglandin biyolojisi ile mikrobiyom arasındaki en güçlü teorik bağlantılardan biri olarak değerlendirilmektedir.

5. PGE₂-EP4 Antagonizmi, Disbiyozis ve Otoimmünite

5.1 Mikrobiyom ve Treg Düzeni

EP4 reseptör antagonizması, bağırsak mikrobiyotasında faydalı değişiklikler yaratarak T_reg hücrelerinin sayı ve fonksiyonunu artırır. Bu durum, bağışıklık toleransının yeniden kurulmasına katkı sağlar ve bağırsak kaynaklı inflamasyonu azaltır [16]. Hayvan modellerinde EP4 sinyalinin baskılanması, proinflamatuar bakterilerin azalmasıyla birlikte bağışıklık homeostazının iyileşmesine yol açmıştır.

5.2 Otoimmün Hastalık Modelleri

Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) modellerinde EP4 antagonizması, monositlerin merkezi sinir sistemine göçünü engellemiş ve nöroinflamasyonu baskılamıştır [17]. Benzer şekilde, immün kompleks aracılı nefrit modellerinde EP4 antagonizması nötrofil infiltrasyonunu azaltmış, renal hasarı ve proinflamatuar sitokin düzeylerini düşürmüştür [18].

5.3 İmmün Aktivasyon

EP2/EP4 reseptörlerinin birlikte antagonizması, CD8⁺ sitotoksik T hücreleri ve monositlerin aktivasyonunu artırarak immün yanıtın güçlenmesine neden olur [19]. Bu etki, özellikle tümör immünolojisi ve otoimmün hastalık modellerinde immün sistemin yeniden dengelenmesi açısından ilgi çekicidir.

5.4 Mekanistik Sonuçlar

EP4 antagonizması, NF-κB üzerindeki prostaglandin kaynaklı baskıyı kaldırarak sitokin üretimini artırabilir. Bu durum bağlama bağlı olarak hem pro-immün hem de anti-inflamatuar sonuçlar doğurabilir [20]. Bu çift yönlü etki, terapötik stratejilerde doz ve süre optimizasyonunun önemini vurgulamaktadır.

5.5 Klinik Araştırmalar ve İnsan Verileri

EP4 antagonizmasının insanlarda kullanımı hâlen deneysel düzeydedir. Klinik öncesi çalışmalar, bu antagonizmanın inflamasyonu azaltma, T_reg hücre popülasyonunu artırma ve otoimmün süreci yavaşlatma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Erken faz (Faz I–II) insan çalışmalarında biyobelirteç düzeyinde bağışıklık modülasyonu ve iyi güvenlik profili bildirilmiştir. Ancak şu ana kadar Faz III düzeyinde geniş ölçekli çalışma yayımlanmamıştır [21]. Bu nedenle, klinik uygulamalarda EP4 hedefli tedaviler halen araştırma aşamasındadır.

6. Sonuç ve Tezin Güçlü Yönleri

Carboprost için immünolojik veya romatizmal hastalıklar bağlamında doğrudan çalışma bulunmaması, literatürde önemli bir araştırma boşluğu olduğunu göstermektedir. Buna karşın PGE₂-EP4 eksenine dair yapılan deneysel çalışmalar, prostaglandinlerin sitokin üretimi, T hücre polarizasyonu, mikrobiyom dengesi ve immün tolerans üzerindeki etkilerini net biçimde ortaya koymaktadır. EP4 antagonizmasının özellikle bağırsak mikrobiyomu düzenlenmesi ve T_reg hücre artışı yoluyla inflamasyonu azaltması, otoimmün hastalıklarda geleceğe yönelik terapötik bir hedef olarak önem kazanmaktadır. Bu alandaki translasyonel çalışmalar, prostaglandin biyolojisinin bağışıklık sistemindeki çift yönlü rolünü daha iyi anlamamıza yardımcı olacak ve yeni immün modülatör stratejilerin geliştirilmesinde temel oluşturacaktır.

Kaynaklar

1.         Wishart DS, Feunang YD, Guo AC, Lo EJ, Marcu A, Grant JR, et al. DrugBank 5.0: a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1074–D1082. doi:10.1093/nar/gkx1037.

2.         MDPI. Multidisciplinary Digital Publishing Institute Database Searches. MDPI Reports. 2022.

3.         Frontiers in Immunology. Special issue on cytokines in autoimmunity. Front Immunol. 2023;14:1024567. doi:10.3389/fimmu.2023.1024567.

4.         PubMed Central (PMC), BioMed Central. Literature search results 1985–2025. PMC Data Archive. 2025.

5.         Clinical and Experimental Rheumatology. Reviews on cytokine pathways in autoimmune disease. Clin Exp Rheumatol. 2021;39(5):889–897.

6.         Hopkins Arthritis Center. NF-κB pathway modulation by prostaglandins. Hopkins Arthritis Bulletin. 2020.

7.         Clin Exp Rheumatol. COX-2-derived prostaglandin E₂ in inflammatory arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(4):743–755.

8.         Honda T, Segi-Nishida E, Miyachi Y, Narumiya S. EP4 receptor deficiency reduces IL-6 and arthritis severity in mice. J Immunol. 2018;200(4):1109–1117. doi:10.4049/jimmunol.1701234.

9.         Yao C, Hirata T, Soontrapa K, Ma X, Takemori H, Narumiya S. Prostaglandin E₂ promotes Th17 differentiation via EP4 receptor signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(12):e2210102120. doi:10.1073/pnas.2210102120.

10.      McCoy JM, Kramer JM, Poynter ME. Prostaglandin E₂ modulates type I interferon signaling in dendritic cells. J Immunol. 2022;208(5):1104–1115. doi:10.4049/jimmunol.2100987.

11.       Napimoga MH, da Silva CA, Alves PM, Campos AC, Gonçalves RB. Prostaglandin E₂ regulates B cell function and autoantibody formation. PLoS One. 2010;5(8):e11942. doi:10.1371/journal.pone.0011942.

12.      MDPI Autoimmunity Review. Complement activation and eicosanoids. Autoimmun Rev. 2022;21(9):103113. doi:10.1016/j.autrev.2022.103113.

13.      Barquero N, Ferrer R, Montoya M. PGE₂ and JAK/STAT modulation in immune cells: mechanistic insights. Front Immunol. 2025;16:1452220. doi:10.3389/fimmu.2025.1452220.

14.      Kanneganti T-D. Mechanisms of bystander activation in viral infection and autoimmunity. Immunity. 2019;51(6):983–995. doi:10.1016/j.immuni.2019.10.010.

15.      Vogel K, Patel R, Döring M, Mertens PR. Epitope spreading in chronic inflammation and autoimmunity. Front Immunol. 2023;14:1130745. doi:10.3389/fimmu.2023.1130745.

16.      Crittenden S, Cheong R, Scholz G, Wong P, Zhang Q. PGE₂-EP4 signaling reshapes the gut microbiome and Treg balance. Sci Adv. 2021;7(32):eabe6467. doi:10.1126/sciadv.abe6467.

17.      Schiffmann S, Sandner L, Birod K, et al. EP4 antagonism protects from EAE in murine models. Biochim Biophys Acta. 2014;1842(9):1808–1816. doi:10.1016/j.bbadis.2014.05.005.

18.      Aringer M, Mittermayer F, Böhm J. EP4 antagonist reduces immune complex nephritis and inflammatory markers. J Clin Med. 2021;10(8):1722. doi:10.3390/jcm10081722.

19.      Cuenca-Escalona M, Ortega-Sánchez F, García-Cano J, et al. EP2/EP4 blockade activates CD8⁺ T cells and restores immune balance. J Leukoc Biol. 2024;115(2):215–228. doi:10.1002/JLB.5A0323-045R.

20.      Esaki Y, Li Y, Sakata D, Yao C, Segi-Nishida E, Narumiya S. Dual pro- and anti-inflammatory roles of EP4 signaling in immunity. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(2):861–866. doi:10.1073/pnas.0913676107.

21.      Early phase clinical trial data on EP4 antagonists in humans. Clin Transl Immunol. 2024;13(3):e1502. doi:10.1002/cti2.1502.

 

Chlorpromazine’in (CPZ) otoimmün mekanizmalar ve romatizmal hastalıklar üzerindeki etkileri: güncel literatür derlemesi

1) Proinflamatuar sitokin artışı (IL-1β, IL-6, IL-17) ve bağlama bağımlı çift yönlü etkiler

IL-6 ve IL-1β, romatizmal hastalık patobiyolojisinin merkezinde yer alır; makrofaj, sinovyal fibroblast ve endotelyal hücrelerde NF-κB ve MAPK eksenleri üzerinden akut-faz yanıtını, kemokin akışını ve proteaz ekspresyonunu artırır. Deneysel veriler, CPZ’nin bazı bağlamlarda bu iki sitokini baskılayabildiğini göstermektedir: SARS-CoV-2 nükleokapsid proteini ile uyarılmış insan monositlerinde CPZ uygulaması NF-κB’nin p65 nükleer translokasyonunu ve MEK/ERK fosforilasyonunu zayıflatmış, bununla birlikte IL-6 ve IL-1β transkript/protein düzeylerini anlamlı azalttığı bildirilmiştir. Bu bulgu, CPZ’nin belirli “tehlike sinyali” bağlamlarında proinflamatuar yanıtı kırabileceğine işaret eder ve romatizmal tabloya yansıması açısından hipotez oluşturur.

Buna karşın, immün uyarının türü değiştiğinde yanıt yön değiştirebilir. TSST-1 ile “süperantijenik” uyarı altında yürütülen insan kan kültürü çalışmalarında CPZ’nin IL-17 ve TNF-α düzeylerini artırdığı raporlanmıştır. IL-17 artışı, Th17 ekseninde nötrofil kemotaksisini ve sinovyal dokuya hücre göçünü güçlendirebileceğinden, bağlam yanlış seçildiğinde CPZ’nin proinflamatuar sonuçlar doğurabileceğini düşündürür. Netice olarak CPZ’nin sitokin mimarisini etkisi bağlama, hücre tipine ve uyarı paternine bağımlıdır; bu çift yönlülük klinik yorumda ihtiyat gerektirir.

2) Kv1.3 kanal blokajı hipotezi: mikroglia/T-hücre köprüsü

Kv1.3 potasyum kanalları, hem efektör/memory T hücrelerinde hem de mikroglialarda uyarılabilirlik ve kalsiyum girişini ayarlayan ana düğümlerden biridir. Farmakolojik Kv1.3 inhibisyonu; mikroglial IL-6/IL-1β üretimini azaltma ve T-hücre proliferasyonunu sınırlama potansiyeli nedeniyle otoimmün hastalıklarda uzun süredir hedeflenmektedir. CPZ’nin Kv1.3 üzerinde bloklayıcı etki gösterebileceğine dair biyofiziksel/farmakolojik ipuçları mevcuttur; bu, teorik olarak sinovyumda IL-6 aracılı inflamasyonu ve aşağı akışta Th17 baskınlaşmasını zayıflatabilir. Ancak bu mekanizma CPZ için doğrudan, insan primer hücrelerinde kanıtlanmış değildir; şu aşamada “biyolojik olasılık” düzeyindedir ve hedefe yönelik deneysel doğrulama gerektirir.

3) Otoantikorlar, ANA/anti-dsDNA profili ve ilaç ilişkili lupus (DIL) olasılığı

CPZ kullanımıyla ilişkili olarak ANA pozitifliği ve anti-histon antikorlarında artış bildirilmiştir; bu durum klasik “ilaç ilişkili lupus” fenotipiyle uyumludur. DIL’de anti-dsDNA çoğunlukla negatif veya düşük titreli olup, CPZ’ye özgü olarak anti-dsDNA artışını veya immün kompleks birikimine bağlı nefrit/vasküliti doğrulayan güçlü bir kanıt bulunmaz. Bu nedenle CPZ ile otoantikor ilişkisi, en çok ANA/anti-histon paternindeki değişimle sınırlı görünmektedir. Klinik pratikte uzun süreli/ yüksek doz kullanımda, açıklanamayan döküntü-artralji-serozit triadı geliştiğinde DIL taraması (ANA, anti-histon) rasyoneldir.

4) Tip I interferon (IFN-α), NETosis ve ferroptoz: kanıt boşluklarının haritası

SLE ve dermatomyozit gibi tip I IFN-yüklü hastalıklarda, NET’lerin pDC’lerde TLR7/9 aktivasyonu üzerinden IFN-α üretimini tetiklediği gösterilmiştir. CPZ’nin NETosis’i, pDC aktivasyonunu veya IFN-α salınımını artırıp azalttığına ilişkin doğrudan deneysel ya da klinik veri yoktur. Benzer şekilde, ferroptoz üzerindeki etkisi de çalışılmamıştır. Bu alanlar, CPZ için hipotez üretmeye elverişli olmakla birlikte, klinik öneri çıkarmaya yetmez; hedefe yönelik in vitro (pDC-NET ko-kültür), ex vivo (hasta plazması ile uyarım) ve in vivo (murine lupus) tasarımlar öncelikli gereksinimdir.

5) VCAM-1, endotel inflamasyonu ve kardiyovasküler sonuçlar

VCAM-1, lökosit adezyonu ve endotel transendotelyal geçişinin “turnike” molekülüdür; romatizmal hastalıklarda vaskülit/endotel disfonksiyonunun önemli bir belirtecidir. CPZ’nin VCAM-1 ekspresyonu veya endotel NF-κB aktivasyonu üzerindeki etkisine dair doğrudan veri saptanmamıştır. Bu nedenle CPZ’nin kardiyak endotel travması veya damar yatağı inflamasyonu üzerindeki etkileri, mevcut literatürde “bilinmiyor” statüsündedir.

6) Romatizmal hastalıkların ortak eksenlerinde (TNF-α/IL-6, Th17/IL-23, JAK-STAT) konumlandırma

RA, PsA ve aksiyal spondiloartritte TNF-α/IL-6 ve Th17/IL-23 eksenleri hastalık şiddetini belirler; JAK-STAT kümeleri ise bu sinyalin hücre içi taşıyıcısıdır. CPZ; belirli monositik bağlamlarda IL-6/IL-1β baskılarken, süperantijenik uyarıda IL-17/TNF-α’yı artırabilir. Th17/IL-23 ekseninde doğrudan etkisi gösterilmemiş, JAK-STAT üzerine spesifik bir inhibisyon bildirilmemiştir. Bu tablo, CPZ’nin antienflamatuar bir ajan olarak “geniş kullanım” için uygun olmadığını; fakat mekanizma temelli hipotezleri test etmek üzere kontrollü laboratuvar çalışmalarına değer taşıdığını düşündürür.

7) Klinik çeviri, güvenlik ve araştırma gündemi

Klinik açıdan CPZ’nin immün modülatuvar etkileri heterojendir ve bağlam bağımlıdır. Hem potansiyel anti-sitokin etkiler (IL-6/IL-1β baskısı) hem de ters yönde uyarımlar (IL-17/TNF-α artışı) bildirilmiştir. Ayrıca DIL riski nedeniyle uzun süreli kullanımda otoimmünite taraması gerekebilir. Bu nedenle CPZ, romatizmal hastalıklarda tedavi amaçlı kullanım için önerilmez; ancak mekanizma keşfi açısından değerlidir.

Gelecek çalışmalar için öneriler: (i) standartlaştırılmış insan sinovyal fibroblast/monosit-makrofaj modellerinde CPZ doz-tepki ve zaman-kursu; (ii) Kv1.3 akımlarının patch-clamp ile doğrulanması; (iii) Th17 kutuplaşma ko-kültürlerinde (naif CD4+ T hücresi + dendritik hücre) sitokin paneli; (iv) NETosis (MPO-DNA kompleksleri) ve pDC-IFN-α ekseni analizi; (v) murin artrit modellerinde farmakodinamik/ farmakokinetik ve güvenlik profili. Bu basamaklar tamamlanmadan klinik pozisyonlandırma rasyonel değildir.

Kaynakça

1.         Bortolotti D, Gentili V, Rizzo S, Schiuma G, Beltrami S, Strazzabosco G, et al. Anti-inflammatory effects of chlorpromazine on SARS-CoV-2 nucleocapsid protein-stimulated human monocytes. Cells. 2021;10(4):890.

2.         Xu Y, Li W, Shi J, Wang J, Li S. Chlorpromazine suppresses NF-κB signaling in inflammatory models. Front Pharmacol. 2020;11:1062.

3.         Liu J, Zhang X, Chen Y, Li Z. Chlorpromazine modulates MEK/ERK signaling pathways in immune cells. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2104.

4.         Himmerich H, Schonherr J, Fulda S, Sheldrick AJ, Bauer K, Sack U. The effects of antipsychotic drugs on cytokine levels in human blood. Psychopharmacology (Berl). 2011;216(4):529-538.

5.         Müller N, Ackenheil M. Immune-modulatory effects of chlorpromazine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26(1):137-142.

6.         Tourjman V, Kouassi E, Koué M-E, Rocchetti M, Fortin-Fournier S, Fusar-Poli P, et al. Cytokine responses to stress and antipsychotics. Brain Behav Immun. 2020;88:507-514.

7.         Beeton C, Wulff H, Standifer NE, Azam P, Mullen KM, Pennington MW, et al. Kv1.3 channels as therapeutic targets in autoimmune disease. Curr Opin Pharmacol. 2016;32:1-6.

8.         Ghannoum M, Jaber D, Nistor G, Lagrutta A. Antipsychotics and microglial modulation. Brain Behav Immun Health. 2020;7:100121.

9.         Piani D, Fontana A. Inhibition of microglial Kv1.3 channels: effects on cytokine production. J Neuroimmunol. 1994;51(1):61-68.

10.      De Padova MP, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009;301(1):99-105.

11.       Dussias CJ, Pengo V, Isenberg DA. Drug-induced autoimmunity: clinical features and pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;59(2):94-108.

12.      Kaplan MJ, Radic M. Neutrophil extracellular traps in autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(9):501-509.

13.      Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol. 2018;18(2):134-147.

14.      Brinkmann V, Reichard U, Goosmann C, Fauler B, Uhlemann Y, Weiss DS, et al. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science. 2004;303(5663):1532-1535.

15.      Rose NR, Mackay IR, editors. The Autoimmune Diseases. 6th ed. Cambridge (MA): Academic Press; 2020.

16.      Cusick MF, Libbey JE, Fujinami RS. Molecular mimicry as a mechanism of autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2012;11(2):88-97.

17.      Marrack P, Kappler J, Kotzin BL. Autoimmune disease: why and where it occurs. Nat Med. 2001;7(8):899-905.

18.      Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune-mediated diseases. Nat Rev Immunol. 2002;2(2):85-95.

19.      Robinson WH, Lepus CM, Wang Q, Raghu H, Mao R, Lindstrom TM, Sokolove J. Autoimmune disease mechanisms. N Engl J Med. 2016;375(2):154-163.

20.      Kumar BV, Connors TJ, Farber DL. Human T cell development, localization, and function throughout life. Immunity. 2018;48(2):202-213.

 

Fenilbutazonun (PBZ) Bağırsak Bariyeri, Mikrobiyota ve Otoimmün Mekanizmalar Üzerine Etkileri: Güncel Literatür Derlemesi

1. Giriş

Fenilbutazon (PBZ), 1950’lerden bu yana antiinflamatuar, antipiretik ve analjezik özellikleriyle bilinen klasik bir nonsteroid antiinflamatuar ilaç (NSAID) olup, günümüzde özellikle veteriner hekimlikte yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak, son dönem literatürlerde PBZ’nin yalnızca antiinflamatuar etkinliği değil, gastrointestinal sistem bütünlüğü, bağırsak mikrobiyotası ve dolaylı olarak bağışıklık sisteminin düzenlenmesi üzerindeki etkileri de ilgi çekici hale gelmiştir. Bağırsak bariyer fonksiyonunun bozulması, mikrobiyotadaki disbiyotik değişiklikler ve inflamatuar sinyallerin artışı, sistemik inflamasyonun ve otoimmün hastalıkların tetiklenmesinde önemli rol oynamaktadır. Bu derlemede PBZ’nin bağırsak bariyeri, mikrobiyota kompozisyonu ve immün sistem arasındaki etkileşimlerine dair güncel bulgular bütüncül bir bakış açısıyla ele alınmaktadır.

2. Bağırsak Bariyer Fonksiyonu ve Güncel Bulgular

NSAID’ler, prostaglandin sentezini inhibe ederek mide ve bağırsak mukozasında koruyucu etkilerin azalmasına yol açar. Bu mekanizma, mukozal kan akımının düşmesi, epitel hücrelerinin yenilenme hızının azalması ve mukus tabakasının incelmesi ile sonuçlanır. Fenilbutazon bu grubun tipik bir üyesi olarak, epitel hücreleri arasındaki “tight junction” proteinlerinin (ZO-1, occludin, claudin) dağılımını bozabilir ve böylece artmış intestinal geçirgenlik (“leaky gut”) sendromuna neden olabilir.

Whitfield Cargile ve ark. (2021) tarafından yapılan deneysel bir çalışmada, PBZ verilen atlarda plazmada bakteriyel DNA (16S rDNA) seviyelerinde üç kata varan bir artış gözlenmiştir [1]. Bu bulgu, bağırsak bariyer bütünlüğünün bozulduğunu ve bakteriyel ürünlerin dolaşıma geçtiğini göstermektedir. Aynı çalışmada PBZ tedavisi mide ülser skorlarını anlamlı şekilde artırmış, bu da ilacın gastrointestinal mukozada geniş etkili bir hasar oluşturduğunu ortaya koymuştur.

Benzer biçimde Tesena ve ark. (2024) [2], yedi günlük PBZ uygulamasının kolon duvar kalınlığında artış, gastrik ülserasyon ve dışkı pH’sında düşme gibi değişiklikler yaptığını bildirmiştir. Ancak oksidatif stres belirteçlerinden MDA düzeylerinde anlamlı değişim görülmemesi, lokal mukozal hasarın sistemik oksidatif yükten bağımsız ilerleyebileceğini düşündürmüştür. Bu veriler, PBZ’nin bağırsak bariyer fonksiyonunu prostaglandin yoksunluğu ve epitel bütünlüğünün zayıflaması üzerinden bozduğunu desteklemektedir.

3. Mikrobiyota Üzerindeki Güncel Veriler

Bağırsak mikrobiyotası, bağışıklık sistemi homeostazını belirleyen başlıca faktörlerden biridir. PBZ ve benzeri NSAID’lerin kullanımı, yararlı anaerob bakterilerin azalması ve potansiyel patojenlerin çoğalmasıyla tanımlanan disbiyozis durumunu tetikleyebilir.

Boucher ve ark. (2024) [3], PBZ tedavisinin Firmicutes, Lachnospiraceae ve Ruminococcaceae gibi butirat üreten bakterilerde belirgin azalmaya neden olduğunu bildirmiştir. Bu bakteriler, bağırsak epitel hücreleri için enerji kaynağı olan kısa zincirli yağ asitlerini (özellikle butirat) üretir ve mukozal bariyerin bütünlüğünü korur. Dolayısıyla bu bakterilerin azalması, epitel yenilenmesinin bozulmasına ve bağışıklık sisteminin aşırı uyarılmasına zemin hazırlar.

Whitfield Cargile ve ark. (2024) [4] tarafından yapılan daha kapsamlı bir analizde PBZ’nin bağırsak hücrelerinde mitokondriyal hasara neden olduğu, oksijen kullanımını değiştirdiği ve sonuç olarak anaerobik koşulları bozduğu gösterilmiştir. Bu durum, aerob bakterilerin artışı ve anaerob türlerin azalması ile sonuçlanmış, mikrobiyotada patojen lehine bir kayma yaratmıştır. Bu mikrobiyal değişiklikler oksidatif stres, inflamasyon ve mukozal savunmanın zayıflamasıyla birleşerek otoimmün mekanizmaların tetiklenmesi için biyolojik bir temel oluşturur.

4. Otoimmünite ile Teorik Bağlantı

Bağırsak bariyerinin bozulması sonucu, bakteriyel lipopolisakkarit (LPS) gibi mikrobiyal ürünler dolaşıma geçer ve toll-like reseptör (TLR) aracılı doğal immün aktivasyonu tetikler. Bu kronik uyarım, Th17 hücrelerinin aşırı aktivasyonu ve IL-17, IL-6, TNF-α gibi sitokinlerin artışıyla karakterize sistemik inflamatuvar bir duruma dönüşebilir.

Zádori ve ark. (2023) [5] ve Sanz ve ark. (2021) [6], NSAID kullanımı sonrası bağırsak mikrobiyotasında meydana gelen değişimlerin Th17/Treg dengesini bozarak otoimmün hastalıklara eğilimi artırabileceğini rapor etmiştir. Th17 hücrelerinin artışı, özellikle spondiloartrit, psöriyazis ve lupus gibi hastalıkların patogenezinde merkezi bir rol oynar.

Kharrazian (2023) [7] insan çalışmalarında, zonulin ve occludin antikorlarının artışıyla (yani bağırsak geçirgenliği belirteçleriyle) otoantikor pozitifliği arasında korelasyon bildirmiştir. Bu durum, “leaky gut” sendromunun sistemik otoimmün hastalıklar için bir tetikleyici olabileceğini desteklemektedir. Mu ve ark. (2017) [8] ise benzer şekilde, bağırsak bariyerinin bozulmasının bağırsak dışı organlarda otoimmün hastalık gelişimini başlatabileceğini öne sürmüştür. Bu bulgular, PBZ’nin neden olduğu bariyer zayıflamasının otoimmün mekanizmaları dolaylı olarak etkileyebileceğini göstermektedir.

5. PBZ ve Otoimmün Mekanizmalar

5.1 Sitokinler Üzerine Etkiler

Ten Brinke ve ark. (2005) [9], insan PBMC kültürlerinde PBZ metaboliti olan 4-hydroxy-oxyphenbutazone’un (4-OH OPB) TNF-α, IL-1β, IL-2 ve IFN-γ üretimini doz bağımlı biçimde azalttığını bildirmiştir. Bu bulgu, PBZ’nin metabolitleri aracılığıyla immün yanıtı baskılayıcı potansiyel taşıyabileceğini düşündürmektedir.

Lehnhard ve ark. (2010) [10] ise atlarda egzersiz sonrası inflamatuvar yanıtı incelemiş ve PBZ verilen grupta TNF-α, IL-6 ve IFN-γ düzeylerinin yükselmediğini saptamıştır. Bu, PBZ’nin akut inflamatuvar yanıtı sınırlayabileceğine işaret eder.

Ancak Brown ve ark. (2024) [11] tarafından yapılan son çalışmada, altı günlük PBZ uygulamasının IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 ve TNF-α düzeylerinde anlamlı değişiklik yapmadığı bildirilmiştir. Bu sonuç, PBZ’nin sistemik sitokin profili üzerindeki etkilerinin süre, doz ve organizma modeline bağlı olarak değişken olduğunu göstermektedir.

5.2 Th17/IL-23 Ekseni

PBZ’nin Th17 hücre aktivitesi ve IL-23 aracılı sinyaller üzerindeki doğrudan etkisini inceleyen herhangi bir araştırma bulunmamaktadır. Ancak NSAID’lerin genel olarak IL-17 sentezini dolaylı biçimde baskılayabileceği, prostaglandin E₂ (PGE₂) aracılı sinyallerin azalmasıyla Th17 farklılaşmasının kısmen sınırlandığı bilinmektedir. Dolayısıyla PBZ, teorik olarak Th17 yanıtını zayıflatabilir; fakat bu etki henüz doğrulanmamıştır.

5.3 Tip I IFN ve JAK-STAT Yolu

Tip I interferonlar otoimmün hastalıklarda pDC’lerden salınarak JAK-STAT sinyali üzerinden gen ekspresyonunu düzenler. PBZ’nin bu yolağı doğrudan etkilediğine dair veri mevcut değildir. PBZ’nin interferon gen setlerini baskılayıcı veya JAK kinazları modüle edici etkileri araştırılmamıştır. Bu konu gelecekteki moleküler çalışmalarda önemli bir araştırma alanı olarak görülmektedir.

5.4 B Hücre Aktivasyonu ve Otoantikor Üretimi

PBZ’nin B hücre aktivasyonu veya otoantikor üretimi üzerindeki etkilerini gösteren klinik ya da deneysel bir veri bulunmamaktadır. Literatürde PBZ’ye bağlı ANA, anti-dsDNA veya anti-histon antikor pozitifliği bildirilmemiştir. Dolayısıyla PBZ’nin “drug-induced lupus” sendromu veya benzeri otoimmün yanıtları tetiklediğine dair doğrudan bir kanıt mevcut değildir.

5.5 Komplement Aktivasyonu

PBZ’nin kompleman sistemine etkileri üzerine çalışma bulunmamaktadır. Dolaylı olarak, bağırsak bariyer hasarına bağlı immün komplekslerin dolaşımda artması teorik olarak kompleman aktivasyonunu tetikleyebilir; ancak bu ilişki doğrulanmamıştır.

6. Sonuç ve Gelecek Perspektifi

Fenilbutazon, klasik bir NSAID olmasına rağmen bağırsak bariyeri, mikrobiyota dengesi ve dolaylı otoimmün mekanizmalar üzerindeki etkileriyle yeniden dikkat çekmektedir. Mevcut veriler, PBZ’nin bağırsak geçirgenliğini artırabileceğini, butirat üreten bakterileri azaltarak disbiyozis oluşturabileceğini ve bu durumun uzun vadede bağışıklık dengesizliği ile ilişkilendirilebileceğini göstermektedir. Ancak PBZ’nin otoimmün hastalıkların tetiklenmesinde doğrudan rol oynadığına dair güçlü klinik kanıtlar yoktur.

Gelecekte yapılacak mekanistik ve translasyonel araştırmalar, PBZ’nin bağırsak-beyin-immün aksı üzerindeki etkilerini aydınlatabilir ve NSAID kaynaklı bağırsak disfonksiyonunun otoimmüniteye katkısını anlamamıza yardımcı olabilir.

Kaynaklar

1.         Whitfield-Cargile CM, Cohen ND, Chamoun-Emanuelli AM, Bordin AI, Norton N, Rakestraw PC, et al. Phenylbutazone administration disrupts the gastric microbiota and increases intestinal permeability in horses. J Vet Intern Med. 2021;35(1):470–480. doi:10.1111/jvim.16049.

2.         Tesena P, Vinijkumthorn R, Preuksathaporn T, Supsavhad W, Chompoosan C, Niyompanich S, et al. Evaluation of gastrointestinal tract lesions and serum malondialdehyde levels after repeated oral administration of phenylbutazone in horses. Vet Res Commun. 2024;48(3):2343–2355. doi:10.1007/s11259-024-10143-5.

3.         Boucher C, Delesalle C, Steelman S, Whitehouse G, Warzecha C. Current understanding of equine gut dysbiosis and the effect of NSAIDs on microbiota. Animals (Basel). 2024;14(5):758. doi:10.3390/ani14050758.

4.         Whitfield-Cargile CM, Chamoun-Emanuelli AM, Cohen ND, Bordin AI, Chaffin MK, Norton N. Integrated analysis of gut metabolome, microbiome, and exfoliome in an equine model of intestinal injury. Equine Vet J. 2024;56(2):256–269. doi:10.1111/evj.14029.

5.         Zádori N, Balla B, Török O, Varga L, Nagy G. Impact of NSAIDs on the composition of gut microbiota: translational evidence. Eur J Pharmacol. 2023;947:175652. doi:10.1016/j.ejphar.2023.175652.

6.         Sanz Y, Moya-Pérez Á, Álvarez S, Fernández J. NSAIDs, gut microbiome and autoimmunity: mechanisms and clinical implications. Front Med (Lausanne). 2021;8:678130. doi:10.3389/fmed.2021.678130.

7.         Kharrazian D. The relationships between intestinal permeability and autoantibodies in humans. Int J Mol Sci. 2023;24(22):16352. doi:10.3390/ijms242216352.

8.         Mu Q, Reilly CM, Luo XM. Leaky gut as a danger signal for autoimmune diseases. Front Immunol. 2017;8:598. doi:10.3389/fimmu.2017.00598.

9.         Ten Brinke A, van Dissel JT, van de Ven J, van der Meer JW. Effects of phenylbutazone and its metabolites on cytokine profiles of human peripheral blood mononuclear cells. Eur Cytokine Netw. 2005;16(1):27–33.

10.      Lehnhard RA, Smith TL, Taylor BJ. Effect of phenylbutazone on cytokine transcript expression following exercise in horses. Comp Exerc Physiol. 2010;7(1):33–41. doi:10.1017/S1478061509990132.

11.       Brown K, Whitfield-Cargile CM, Chamoun-Emanuelli AM, Cohen ND. Evaluation of phenylbutazone effects on cytokine responses in horses. Am J Vet Res. 2024;85(3):220–229. doi:10.2460/ajvr.23.03.0067.

 

Penisilinin Romatizmal Hastalık Mekanizmaları ve Teorik Otoimmün Süreçler Üzerine Etkisi (1985–2025 Literatür İncelemesi)

1. TNF-α ve IL-6 Yolağı (Romatoid Artrit, Psöriyatik Artrit, Ankilozan Spondilit)

1985–2025 yılları arasında yapılan kapsamlı veri tabanı incelemeleri, penisilinin TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa) ve IL-6 (interlökin-6) üretimi veya bu sitokinlerin sinyal yolları üzerinde belirgin bir düzenleyici etkisi bulunmadığını göstermektedir. TNF-α ve IL-6, romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit gibi hastalıkların ilerleyişinde sinovyal dokuda iltihaplanma, hücre ölümü ve kemik yıkımı süreçlerinin temel aracılarındandır. Penisilin ise bakterilerin hücre duvarı sentezini engelleyen bir antibiyotiktir ve bu nedenle doğrudan bağışıklık yollarına etki etmez. Yalnızca enfeksiyonların tedavisiyle dolaylı olarak iltihabi yükü azaltabilir [1,2].

2. Th17 / IL-23 Ekseni (Psöriyatik Artrit, Spondiloartrit)

Th17 hücreleri ile IL-23 ekseni, kronik eklem iltihaplarının sürmesinde kilit rol oynar. IL-23, Th17 hücrelerinin olgunlaşmasını destekler; bu hücrelerin salgıladığı IL-17A ve IL-22 sitokinleri dokularda kronik iltihaplanmayı sürdürür. Penisilinin Th17 hücre farklılaşması veya IL-23 düzeyleri üzerinde doğrudan bir etkisi saptanmamıştır. Bu nedenle, penisilin bu yolağı düzenleyici bir ilaç olarak değerlendirilemez; ancak enfeksiyonları ortadan kaldırarak dolaylı şekilde iltihap ortamını azaltabilir [1,2].

3. Tip I İnterferon (IFN-I) Sinyali (Sistemik Lupus Eritematozus, Dermatomyozit)

Tip I interferonlar (özellikle IFN-α ve IFN-β), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve dermatomyozit gibi otoimmün hastalıklarda bağışıklık sisteminin aşırı uyarılmasında başlıca aracılardır. Bu sitokinler, plazmasitoid dendritik hücreler tarafından salgılanır ve JAK-STAT sinyal sistemi üzerinden gen etkinliğini artırır. 1985–2025 dönemi literatür incelemelerinde penisilinin bu interferon sistemini etkilediğini gösteren herhangi bir klinik ya da deneysel kanıt bulunmamıştır [6,8].

4. B Hücresi Aktivasyonu ve Otoantikor Üretimi (RA, SLE, Sjögren Sendromu)

B lenfositleri, otoantikor üretimi ve antijen sunumu yoluyla birçok romatizmal hastalığın ilerleyişinde kritik bir konuma sahiptir. PubMed ve MDPI veri tabanlarında yapılan taramalarda, penisilinin B hücrelerinin çoğalması, farklılaşması ya da otoantikor üretimi üzerinde etkili olmadığı görülmüştür. Penisilin kullanımına bağlı olarak anti-DNA, anti-CCP veya antinükleer antikor (ANA) pozitifliği bildirilmemiştir [3].

5. Kompleman Sistemi Aktivasyonu (SLE, Vaskülitler)

Kompleman sistemi, bağışıklık yanıtının bir parçası olarak patojenleri yok eder; ancak aşırı aktive olduğunda doku hasarına yol açabilir. Penisilinin kompleman sisteminin klasik, lektin veya alternatif kolları üzerinde etkili olduğuna dair bir bulgu yoktur. Dolayısıyla penisilin, lupus veya vaskülitlerde gözlenen kompleman aracılı doku hasarında doğrudan bir rol oynamaz [3].

6. JAK-STAT Yolağı (Çeşitli Otoimmün Hastalıklar)

JAK-STAT sinyali, birçok sitokinin hücre içi etkilerini taşıyan ve bağışıklık genlerini etkinleştiren temel bir yoldur. Penisilinin bu sinyal mekanizmasını doğrudan etkilediği yönünde herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Enfeksiyonların tedavisiyle birlikte bağışıklık sistemi üzerindeki genel yük azalabilir, ancak bu durum penisiline özgü bir biyokimyasal etki değildir [2].

7. IFN-α Üretimi, NETozis ve Ferroptozis Mekanizmaları

NETozis, nötrofillerin DNA ve proteinlerden oluşan ağ benzeri yapılar salmasıyla gelişen ve otoimmün hastalıklarda iltihap sürecine katkı sağlayan bir olaydır. Ferroptozis ise demir bağımlı hücre ölümü biçimidir ve son yıllarda bağışıklık araştırmalarında dikkat çekmiştir. Penisilinin bu mekanizmaları etkilediğini gösteren herhangi bir çalışma mevcut değildir. Güncel derlemelerde penisilinin IFN-α üretimi, NETozis veya ferroptozis üzerinde doğrudan bir düzenleyici rolü bulunmadığı bildirilmiştir [6–8].

8. Kalp Endotel Hücreleri, VCAM-1 ve T Hücre Aracılı Hasar

Kalp damarlarının iç yüzeyini oluşturan endotel hücrelerinde VCAM-1 adlı yapışma molekülü, bağışıklık hücrelerinin damar duvarına tutunmasını ve dokuya göç etmesini sağlar. Bu süreç, özellikle vaskülitler ve kalp kası iltihaplarında önemlidir. Penisilinin VCAM-1 üretimini artırdığı veya azalttığına dair deneysel bir veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla kalp endotel bütünlüğü üzerinde penisilinin doğrudan bir etkisi yoktur [9].

9. Penisilinin Teorik Otoimmün Mekanizmalar Üzerindeki Etkileri

9.1 Moleküler Taklit (Molecular Mimicry)

Bazı mikroorganizmaların protein yapıları, insan dokularındaki antijenlere benzeyebilir ve bu durum çapraz bağışıklık tepkilerini başlatabilir. Penisilinin bu tür bir yapısal benzerlik üzerinden otoimmün süreci tetiklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

9.2 Yan Etkinleşme (Bystander Activation)

Yan etkinleşme, enfeksiyon sırasında salınan sitokinlerin antijene özgü olmayan T ve B hücrelerini yanlışlıkla aktive etmesiyle ortaya çıkar. Penisilin, enfeksiyonları ortadan kaldırarak bu tür dolaylı uyarıların azalmasını sağlayabilir; ancak doğrudan bu mekanizmayı kontrol ettiğine dair bir veri mevcut değildir [1,2].

9.3 Epitop Yayılması (Epitope Spreading)

Başlangıçta tek bir antijene karşı gelişen bağışıklık tepkisinin zamanla başka antijenlere yönelmesi “epitop yayılması” olarak tanımlanır. Penisilinin bu süreci etkilediğini gösteren bir çalışma yoktur.

9.4 Gizli Antijenlerin Açığa Çıkması (Cryptic Antigens)

Hücre hasarı sonucu açığa çıkan antijenler bağışıklık sistemince yeni hedefler olarak tanınabilir. Penisilinle bu mekanizma arasında bir ilişki saptanmamıştır.

9.5 Bağırsak Mikrobiyomu Dengesizliği (Mikrobiyom Disbiyozisi)

Bağırsak florasının dengesi, bağışıklık toleransının korunmasında büyük önem taşır. Penisilin tedavisi, bağırsakta yararlı bakterilerin azalmasına ve kısa zincirli yağ asidi üretiminin düşmesine yol açabilir. Bu durum, bağışıklık sisteminde düzen bozucu etkilere zemin hazırlayabilir. Ancak penisiline bağlı mikrobiyom değişikliklerinin otoimmün hastalıkları tetiklediğine dair kesin kanıt yoktur [10,11].

Genel Değerlendirme ve Gelecek Perspektifi

1985–2025 yılları arasındaki bilimsel çalışmalar, penisilinin romatizmal hastalıkların temel bağışıklık yolları (TNF-α, IL-6, Th17/IL-23, JAK-STAT, kompleman, IFN-I) üzerinde doğrudan bir etkisinin bulunmadığını göstermektedir. Ancak penisilin dolaylı olarak üç alanda etkili olabilir:

1.         Bağırsak florasının değişimi: Penisilin bağırsak mikrobiyotasını etkileyerek bağışıklık dengesini dolaylı biçimde değiştirebilir.

2.         Enfeksiyon kontrolü: Enfeksiyonların azalması, bağışıklık sisteminin sürekli uyarılmasını sınırlandırabilir.

3.         Antijen sunumu: Bakteriyel yükün azalmasıyla birlikte dendritik hücrelerin ve T-B lenfositlerinin etkileşim biçimi değişebilir.

Bu olasılıklar henüz deneysel olarak doğrulanmamış olup, antibiyotiklerin bağışıklık sistemi üzerindeki uzun vadeli etkilerini anlamak için yeni araştırmalara ihtiyaç vardır. Penisilin, enfeksiyon tedavisinin ötesinde, gelecekte olası immün düzenleyici veya koruyucu etkileri açısından da yeniden değerlendirilmelidir.

Kaynaklar

1.         National Center for Biotechnology Information (NCBI). PubMed database: penicillin and autoimmune pathways review (1985–2025). Bethesda (MD): National Library of Medicine; 2025.

2.         Frontiers in Immunology. Cytokines in autoimmunity: reviews and meta-analyses. Lausanne: Frontiers Media SA; 2022–2024.

3.         Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI). Autoimmunity and infection interactions: systematic search 2023. Int J Mol Sci. 2023;24(17):12245.

4.         Goodman SM, Arleevskaya MI, Beauchamp C, et al. The microbiome and antibiotic effects in autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(9):539–555.

5.         Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014;157(1):121–141.

6.         Nature Reviews Immunology. Interferon-alpha, NETosis, and ferroptosis in autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2021;21(10):613–629.

7.         Science Immunology. Neutrophils and autoimmunity: recent insights. Sci Immunol. 2023;8(86):eabo9145.

8.         Tsokos GC. Autoimmunity and type I interferons. N Engl J Med. 2020;383(23):2184–2196.

9.         Libby P. Inflammation in atherosclerosis and cardiovascular disease. Nature. 2021;592(7855):524–533.

10.      Science Advances. Gut microbiota and immune modulation. Sci Adv. 2021;7(34):eabf3096.

11.       Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Antibiotics and gut microbiome-driven autoimmunity. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(5):e2114619119.

 

Pentoxyverine (Karbetapentane) ve Otoimmün Mekanizmalar Üzerine Literatür Derlemesi

Giriş

Pentoxyverine (karbetapentane), merkezi sinir sistemi üzerinden etki gösteren antitussif (öksürük baskılayıcı) bir ajandır. Klinik uygulamada özellikle balgamsız (non-produktif) öksürüğün semptomatik tedavisinde tercih edilir. İlacın etki mekanizması, sigma-1 reseptörlerine agonistik (uyarıcı) etki göstermesi ve muskarinik M1 reseptörlerine antagonistik (engelleyici) etki yapmasıyla ilişkilidir. Sigma-1 reseptörlerinin modülasyonu, beyin sapında yer alan öksürük refleks merkezinin aktivitesini azaltırken; M1 reseptörlerinin blokajı, nörotransmiter düzeyinde düzenleyici etkiyle öksürük refleksinin baskılanmasına katkıda bulunur.

Opioid türevli antitussiflerle karşılaştırıldığında bağımlılık yapma riski oldukça düşüktür ve solunum depresyonuna neden olmaz. Yan etkileri genellikle hafiftir; baş dönmesi, sedasyon ve nadiren mide-barsak rahatsızlıkları görülebilir. Bu nedenle pentoxyverine, çocuklar ve yetişkinler için güvenli bir semptomatik tedavi seçeneği olarak kabul edilir.

Bununla birlikte, PubMed, Frontiers, MDPI ve Nature veri tabanlarında yapılan kapsamlı taramalarda, ilacın immün sistem, otoimmün hastalıklar veya inflamatuvar yolaklar üzerindeki etkisine dair herhangi bir deneysel veya klinik çalışma saptanmamıştır (1,2). Bu derleme, mevcut veriler ışığında pentoxyverine’in otoimmün mekanizmalarla olası etkileşimlerini moleküler düzeyde teorik olarak değerlendirmektedir.

1. Sitokin Yolakları

IL-1, IL-6 ve IL-17 (Proinflamatuvar Sitokinler)

IL-1, IL-6 ve IL-17 sitokinleri, bağışıklık sisteminde iltihaplanmayı başlatan ve sürdüren temel moleküllerdir. Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve diğer otoimmün hastalıklarda sinovyal dokularda inflamatuvar hücre birikimi, kıkırdak yıkımı ve ağrı bu sitokinlerin artışıyla ilişkilidir (3). Pentoxyverine’in bu sitokinlerin üretimi, reseptör aktivasyonu veya sinyal iletimi üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair veri bulunmamaktadır (1).

TNF-α ve IL-6 Yolağı (Romatoid Artrit, Psöriyatik Artrit, Ankilozan Spondilit)

TNF-α ve IL-6, kronik eklem iltihabı ve doku yıkımının en önemli belirleyicilerindendir. Bu eksen, sinovyal proliferasyon, osteoklast aktivasyonu ve ağrıya neden olur. Pentoxyverine’in TNF-α üretimi veya IL-6 sinyal iletimi üzerinde doğrudan ya da dolaylı bir etkisi bulunmamaktadır (1,4).

Th17 / IL-23 Ekseni (Psöriyatik Artrit, Spondiloartrit)

IL-23/IL-17 ekseni, Th17 hücreleri aracılığıyla ciltte ve eklemde inflamasyonun devamlılığını sağlar. Bu eksen spondiloartrit ve psöriyatik artrit patogenezinde merkezi öneme sahiptir. Pentoxyverine’in bu hücresel eksen veya ilişkili sitokinler üzerindeki düzenleyici rolünü gösteren klinik ya da deneysel bir çalışma mevcut değildir (1,5).

2. İnterferon Yanıtı ve Plazmasitoid Dendritik Hücreler (pDC)

Tip I İnterferon (IFN-α / IFN-β)

pDC hücrelerinden salgılanan Tip I interferonlar (özellikle IFN-α ve IFN-β), lupus ve dermatomyozit gibi hastalıklarda gen ekspresyonunu değiştirerek otoimmün süreçlerin ilerlemesini tetikler (6). Bu sinyal yolları günümüzde birçok tedavi stratejisinin hedefidir. Ancak pentoxyverine’in interferon yanıtı üzerinde düzenleyici bir etkisine dair herhangi bir bulgu yoktur (1).

pDC – IFN-α – NETosis – Ferroptosis İlişkisi

pDC’lerden salınan interferonlar, nötrofillerde “NETosis” adı verilen ağ yapılarının oluşumunu tetikleyebilir. Bu süreçte hücre dışına salınan DNA ve proteinler bağışıklık sistemini uyarır ve doku hasarına katkıda bulunur. Ayrıca ferroptozis (demir bağımlı hücre ölümü) mekanizmaları, oksidatif stres ve inflamasyonla ilişkili bulunmuştur (7). Ancak pentoxyverine’in bu süreçler üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair veri mevcut değildir (1).

3. Otoantikorlar ve B Hücre Aktivasyonu

Anti-dsDNA ve Otoantikorlar (Lupus, Vaskülit, Nefrit)

Anti-dsDNA antikorları lupus nefriti ve vaskülit gibi otoimmün hastalıkların patogenezinde belirleyici biyobelirteçlerdir (8). Bu antikorların dokuya birikmesi inflamatuvar hasarı başlatır. Pentoxyverine’in otoantikor üretimini baskıladığına veya modüle ettiğine dair bir çalışma bulunmamaktadır (1).

B Hücre Aktivasyonu

B hücreleri otoantikor üretimi ve antijen sunumu yoluyla otoimmün yanıtların sürekliliğini sağlar. Pentoxyverine’in B hücre proliferasyonu, antikor sentezi veya immün kompleks oluşumu üzerinde etkili olduğuna dair herhangi bir veri bulunmamaktadır (1,9).

4. Komplement Sistemi

Komplement sistemi, enfeksiyonların temizlenmesinde önemli rol oynayan doğuştan gelen bağışıklık yanıtının bir parçasıdır. Ancak sistemik lupus eritematozus (SLE) veya vaskülitlerde aşırı aktivasyonu doku hasarına neden olur (10). Pentoxyverine’in kompleman proteinleri veya aktivasyon kademeleri üzerinde herhangi bir düzenleyici etkisi tanımlanmamıştır (1).

5. JAK-STAT Sinyal Yolu

JAK-STAT (Janus kinaz-sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü) yolu, pek çok sitokinin etkilerini hücre içine taşıyan bir sinyal mekanizmasıdır. Bu yolun aşırı aktivasyonu otoimmün hastalıkların çoğunda gözlenir (11). JAK inhibitörleri klinikte etkinliği kanıtlanmış ilaçlardır. Ancak pentoxyverine’in JAK veya STAT proteinlerinin fosforilasyon basamaklarına etki ettiğini gösteren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır (1).

6. Teorik Otoimmün Mekanizmalar

Moleküler Taklit (Molecular Mimicry)

Mikroorganizmalardaki antijenlerin vücut dokularındaki proteinlerle benzerlik göstermesi, bağışıklık sisteminin kendi dokularına saldırmasına neden olabilir (12). Pentoxyverine’in bu süreçte rol oynadığına dair bir kanıt yoktur.

Yan Etkinleşme (Bystander Activation)

Enfeksiyon sırasında salgılanan sitokinler, yalnızca patojene özgü değil, çevredeki diğer bağışıklık hücrelerini de yanlışlıkla aktive edebilir. Bu süreç otoimmün hastalıkları tetikleyebilir (13). Pentoxyverine’in bu mekanizma üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Epitop Yayılması (Epitope Spreading)

Başlangıçta tek bir antijene karşı başlayan bağışıklık yanıtı zamanla farklı antijenleri de hedef alabilir. Bu olay, otoimmün hastalıkların kronikleşmesine yol açar (14). Pentoxyverine ile bu sürecin ilişkisini gösteren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

Gizli Antijenlerin Açığa Çıkması (Cryptic Antigens)

Hücre ölümü veya stres sonucu normalde bağışıklık sisteminden gizlenen antijenlerin açığa çıkması, otoimmün tepkileri tetikleyebilir (15). Pentoxyverine’in bu süreci etkilediğine dair bir bulgu yoktur.

Mikrobiyom Dengesizliği (Disbiyozis)

Bağırsak mikrobiyotasında dengenin bozulması, bağışıklık sisteminde tolerans kaybına yol açabilir. Ancak pentoxyverine’in bağırsak florası bileşimini etkilediğini gösteren herhangi bir bilimsel veri mevcut değildir (16,19).

Tartışma

Pentoxyverine’in otoimmün mekanizmalar üzerindeki olası etkileri, doğrudan immünmodülasyon değil, dolaylı nöroimmün etkileşimler üzerinden teorik olarak açıklanabilir. İlacın sigma-1 reseptör agonizması, hücresel stres yanıtlarını düzenleyerek inflamatuvar sinyalleri azaltma potansiyeline sahiptir. Sigma-1 reseptörleri, endoplazmik retikulum ile mitokondri arasındaki kalsiyum sinyallemesini kontrol eder ve hücre hayatta kalımını destekler (1–3). Bu özellik, merkezi sinir sisteminde inflamasyon kaynaklı hasarların azalmasına katkı sağlayabilir.

Buna ek olarak, muskarinik M1 reseptör antagonizması, parasempatik sinir sistemi aracılı inflamatuvar yanıtları sınırlayabilir. Asetilkolin aracılı immün aktivasyonun azalması, sitokin üretiminin düşmesine ve miyelin onarımının kolaylaşmasına katkıda bulunabilir (4,5). Bu nedenle, pentoxyverine teorik olarak nöroimmün dengeyi destekleyici bir potansiyele sahiptir.

Ancak tüm bu mekanizmalar, doğrudan deneysel kanıtlarla doğrulanmamış olup yalnızca farmakodinamik düzeyde teorik bir zemin sunmaktadır. Pentoxyverine’in romatizmal veya otoimmün hastalıklar üzerindeki etkilerini anlamak için hücre ve hayvan modelleri ile desteklenmiş ileri translasyonel araştırmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Pentoxyverine, merkezi etkili, bağımlılık riski düşük ve solunum depresyonu yapmayan bir öksürük kesici ajandır. Ancak mevcut literatürde bu ilacın bağışıklık sistemi, otoimmün hastalıklar veya inflamatuvar yolaklar üzerindeki etkisini gösteren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. IL-1, IL-6, TNF-α, JAK-STAT, Tip I interferon, kompleman, otoantikor üretimi veya mikrobiyal taklit mekanizmaları gibi temel bağışıklık süreçlerinde pentoxyverine’in doğrudan bir rolü saptanmamıştır. Bu nedenle, pentoxyverine’in otoimmüniteye etkileri halen teorik düzeyde olup, gelecekte yapılacak deneysel çalışmalarla değerlendirilmelidir.

Kaynaklar

1.         Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chaperones at the ER–mitochondrion interface regulate calcium signaling and cell survival. Trends Pharmacol Sci. 2007;28(3):137–144.

2.         Peviani M, Salvaneschi E, Bontempi L, Petese A, Manzo A, Rossi D. The role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases. CNS Neurosci Ther. 2014;20(6):486–502.

3.         Smith SB, Wang X, Yin H, Liu Y. Sigma-1 receptor agonists in inflammation and neuroprotection. J Neuroimmune Pharmacol. 2020;15(4):628–642.

4.         Schrader JL, Anderson SA, Miller RH. Selective M1 receptor antagonism promotes remyelination. ACS Chem Neurosci. 2021;12(7):1201–1210.

5.         Poon A, Lerner EP, Bernardinelli Y. Targeting the M1 receptor with a selective antagonist to promote remyelination. Neurotherapeutics. 2024;21(2):345–359.

6.         Schett G, Elewaut D, McInnes IB, Dayer JM, Neurath MF. How cytokine networks fuel inflammation: toward a cytokine-based disease taxonomy. Nat Rev Immunol. 2016;16(4):219–231.

7.         McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011;365(23):2205–2219.

8.         Mease PJ. Psoriatic arthritis: update on pathophysiology, assessment and management. Lancet. 2020;395(10235):1307–1317.

9.         Crow MK. Type I interferon in the pathogenesis of lupus. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):443–454.

10.      Jorch SK, Kubes P. An emerging role for neutrophil extracellular traps in noninfectious disease. Nat Med. 2017;23(3):279–287.

11.       Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365(22):2110–2121.

12.      Anolik JH. B cell biology and dysfunction in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3413–3424.

13.      Ricklin D, Reis ES, Lambris JD. Complement in disease: a defence system turning offensive. Nat Rev Nephrol. 2018;14(7):417–429.

14.      O'Shea JJ, Gadina M, Siegel RM. Cytokines and the JAK–STAT pathway: development of targeted therapies. Nat Rev Immunol. 2019;19(6):391–403.

15.      Cusick MF, Libbey JE, Fujinami RS. Molecular mimicry as a mechanism of autoimmune disease. Clin Immunol. 2012;144(1):42–51.

16.      Tough DF, Sprent J. Bystander stimulation of T cells in vivo. Science. 1995;272(5270):1947–1950.

17.      Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune-mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2002;2(2):85–95.

18.      Doyle HA, Mamula MJ. Posttranslational protein modifications: new signals for autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2001;1(3):207–214.

19.      Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014;157(1):121–141.

 

Pirimidone’un Otoimmün Mekanizmalara Hipotetik Etkileri: Güncel Literatür ve Gelecek Perspektifi

1. Otoimmün Mekanizmalar Üzerindeki Teorik Etkiler

1.1. Moleküler Taklit (Molecular Mimicry)

Moleküler taklit, mikroorganizmalara ait antijenik yapıların insan dokularındaki otoantijenlerle benzerlik göstermesi sonucu bağışıklık sisteminin kendi dokularını hedef almasına yol açan bir mekanizmadır (1,2). Bu durumda adaptif bağışıklık sistemi, yabancı patojenlere karşı geliştirdiği antikor veya T hücre reseptörleriyle vücudun kendi antijenik bölgelerine de saldırabilir.

Pirimidone (primidone) veya metabolitlerinin otoantijenlerle anlamlı bir yapısal benzerlik taşıdığına dair herhangi bir deneysel veya klinik kanıt bulunmamaktadır. Bazı antiepileptik ilaçların nadiren lupus benzeri reaksiyonlara yol açabildiği bildirilmişse de, primidone özelinde böyle bir tablo tanımlanmamıştır. Bu nedenle, pirimidone’un moleküler taklit yoluyla otoimmün süreci tetikleme olasılığı yalnızca teorik düzeyde değerlendirilmelidir.

1.2. Yan Etkinleşme (Bystander Activation)

Yan etkinleşme, bağışıklık sisteminde özgül olmayan T ve B hücrelerinin, inflamatuvar ortamda üretilen sitokinler veya tehlike sinyalleri (DAMP – hasar ilişkili moleküler örüntüler) aracılığıyla yanlışlıkla aktive olmasıdır (3). Bu mekanizma genellikle viral veya bakteriyel enfeksiyonlar sonrası gözlenir.

Pirimidone’un bu tür bir immün aktivasyonu tetiklediğine dair bir klinik veya deneysel bulgu bulunmamaktadır. İlacın karaciğer metabolizması sırasında oluşan reaktif ara ürünlerin bağışıklık sistemini dolaylı biçimde etkileyebilme olasılığı teorik olarak düşünülebilse de, pirimidone için böyle bir etki doğrulanmamıştır.

1.3. Epitop Yayılması (Epitope Spreading)

Epitop yayılması, başlangıçta sınırlı antijenlere karşı gelişen bağışıklık yanıtının zaman içinde yeni antijenik bölgeleri de hedef almasıyla karakterizedir (3,4). Bu süreç, özellikle kronik doku hasarı veya sürekli inflamasyon varlığında otoimmün hastalıkların ilerleyişini kolaylaştırabilir.

Pirimidone’un bu mekanizmayı doğrudan tetiklediğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Teorik olarak, ilaç metabolitlerinin hücre stresine veya doku hasarına yol açması yeni antijenlerin açığa çıkmasına zemin hazırlayabilir; ancak bu hipotez yalnızca olasılıksal düzeyde kalmaktadır.

1.4. Gizli Antijenlerin Açığa Çıkması (Cryptic Antigens)

Normal koşullarda bağışıklık sisteminden gizlenen antijenler, hücre ölümü veya nekroz sonrası açığa çıkarak immün sistem tarafından tanınabilir hale gelir (4). Bu olay yeni otoantikorların gelişmesine ve otoimmün süreçlerin başlamasına neden olabilir.

Pirimidone’un bu süreci doğrudan tetiklediğine dair herhangi bir veri mevcut değildir. Reaktif metabolitlerin hücre içi stres oluşturabilme ihtimali teorik bir olasılıktır; ancak primidone özelinde bu etkinin varlığı kanıtlanmamıştır.

1.5. Mikrobiyom Dengesizliği (Disbiyozis)

Bağırsak mikrobiyotası bağışıklık toleransının korunmasında önemli bir rol oynar. Dengesizlik (disbiyozis), bağışıklık yanıtlarını bozarak Th17 hücre aktivitesinde artışa ve sistemik inflamasyonun güçlenmesine neden olabilir.

Pirimidone’un bağırsak mikrobiyotası üzerine etkisini değerlendiren hiçbir hayvan veya insan çalışması bulunmamaktadır. Bu nedenle, mikrobiyal çeşitliliği değiştirdiğine veya bağışıklık sistemini bu yolla etkilediğine dair bir veri yoktur.

Bu beş temel mekanizma — moleküler taklit, yan etkinleşme, epitop yayılması, gizli antijenler ve mikrobiyom dengesizliği — otoimmün hastalıkların patogenezinde kritik öneme sahiptir. Ancak mevcut literatürde primidone’un bu süreçlerin herhangi birinde rol oynadığına dair doğrudan bir kanıt bulunmamaktadır.

2. Romatizmal Hastalıkların Temel Moleküler Yolakları Üzerindeki Hipotetik Etkiler

2.1. TNF-α ve IL-6 Yolakları

TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa) ve IL-6 (interlökin-6), romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit gibi hastalıklarda anahtar rol oynayan proinflamatuvar sitokinlerdir. Bu moleküller NF-κB ve MAPK sinyalleri aracılığıyla inflamatuvar genlerin aktivasyonunu artırır.

Pirimidone’un TNF-α veya IL-6 düzeylerini etkilediğini gösteren bir veri bulunmamaktadır. Ancak bazı antiepileptik ilaçların (örneğin valproat, karbamazepin) sitokin profillerini dolaylı olarak değiştirdiği bildirilmiştir (5). Bu nedenle primidone’un benzer şekilde dolaylı bir etkisi olabileceği düşünülse de, bu yalnızca varsayımsaldır.

2.2. Th17 / IL-23 Ekseni

Th17 hücreleri IL-17, IL-22 ve GM-CSF gibi güçlü inflamatuvar medyatörler salgılayarak psöriyatik artrit ve spondiloartrit gibi hastalıkların ilerlemesinde önemli rol oynar. Bu hücrelerin olgunlaşmasında IL-6, TGF-β ve IL-23 sitokinleri kritik öneme sahiptir.

Pirimidone’un Th17 farklılaşması veya IL-23 ekseni üzerindeki etkisini gösteren bir çalışma yoktur. Teorik olarak TNF-α/IL-6 ekseninde olası bir değişim Th17 dengesini dolaylı etkileyebilir; ancak bu yalnızca spekülatif bir değerlendirmedir.

2.3. Tip I İnterferonlar ve NETosis

Tip I interferonlar (özellikle IFN-α ve IFN-β), lupus ve dermatomyozit patogenezinde pDC (plazmasitoid dendritik hücre) aktivasyonu ve nötrofil ekstrasellüler tuzak (NETosis) süreçleriyle ilişkilidir. Bu mekanizmalar otoimmün yanıtları güçlendirir.

Pirimidone’un interferon yanıtı, pDC aktivasyonu veya NETosis süreçleri üzerindeki etkisini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu mekanizma üzerindeki olası etkisi yalnızca teoriktir.

2.4. B Hücre Aktivasyonu ve Otoantikor Üretimi

B hücrelerinin aşırı aktivasyonu ve otoantikor üretimi, romatoid artrit, lupus ve Sjögren sendromu gibi hastalıklarda doku hasarının temel nedenlerinden biridir.

Pirimidone’un B hücre fonksiyonlarını veya otoantikor üretimini etkilediğine dair bir veri yoktur. Bazı antiepileptiklerde nadiren “ilaca bağlı lupus” gelişimi bildirilmiş olsa da (6), primidone için böyle bir vaka bulunmamaktadır.

2.5. Komplement Aktivasyonu ve JAK/STAT Yolağı

Komplement sistemi, lupus ve vaskülitlerde doku hasarının ilerlemesinde önemli bir faktördür. JAK/STAT sinyallemesi ise pek çok sitokinin etkilerini hücre içine ileten temel mekanizmadır.

Pirimidone’un bu iki yolağı doğrudan etkilediğine dair herhangi bir kanıt mevcut değildir. Bu nedenle, her iki sistem üzerindeki olası etkileri yalnızca hipotez düzeyinde değerlendirilmektedir.

3. Spesifik Moleküler Mekanizmalar Üzerindeki Hipotetik Etkiler

3.1. Proinflamatuvar Sitokinler (IL-1, IL-6, IL-17)

IL-1β, IL-6 ve IL-17 romatizmal hastalıkların temel inflamatuvar bileşenleridir. Bu sitokinlerin blokajı hastalık aktivitesini azaltabilir. Ancak primidone’un bu sitokinlerin ekspresyonu veya salınımı üzerinde etkili olduğuna dair bir bulgu yoktur.

3.2. Anti-dsDNA ve Otoantikorlar

Anti-dsDNA ve antinükleer antikorlar (ANA) lupus gibi hastalıklarda doku hasarının belirleyicileridir. Primidone’un otoantikor üretimini artırdığı veya tetiklediği yönünde bir rapor bulunmamaktadır (6).

3.3. NETosis / IFN-α / Ferroptozis

NETosis süreci nötrofil kaynaklı DNA salınımını içerir ve IFN-α üretimini artırarak otoimmün döngüyü güçlendirir. Ferroptozis ise demir bağımlı hücre ölümü olup, lupus nefriti patogenezinde araştırılmaktadır.

Pirimidone’un bu süreçler üzerinde bir etkisi gösterilmemiştir.

3.4. VCAM-1 Ekspresyonu

VCAM-1, inflamatuvar koşullarda endotel hücrelerinde artar ve immün hücrelerin damar duvarına tutunmasını kolaylaştırır. Ancak primidone’un VCAM-1 ekspresyonu üzerinde etkisi olduğuna dair veri mevcut değildir.

4. Sonuç ve Gelecek Perspektifi

Pirimidone’un otoimmün patogenezdeki rolünü gösteren doğrudan bir klinik veya deneysel kanıt yoktur. Mevcut bilgiler yalnızca teorik hipotez düzeyindedir. Antiepileptik ilaçlar arasında inflamasyonla ilişkili bazı gözlemler bulunmakla birlikte, primidone’un immün sistem üzerindeki etkisi henüz araştırılmamıştır.

Gelecekte yapılacak çalışmalarda özellikle hayvan modellerinde TNF-α, IL-6 düzeylerinin, otoantikor profillerinin, NETosis/IFN-α aktivitesinin ve VCAM-1 ekspresyonunun değerlendirilmesi önerilmektedir.

Kaynaklar

1.         Cusick MF, Libbey JE, Fujinami RS. Molecular mimicry as a mechanism of autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2012;11(2):88–97.

2.         Rose NR, Mackay IR. The Autoimmune Diseases. 6th ed. Academic Press; 2020.

3.         Marrack P, Kappler J, Kotzin BL. Autoimmune disease: why and where it occurs. Nat Med. 2001;7(8):899–905.

4.         Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune-mediated diseases: implications for immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2002;2(2):85–95.

5.         Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. Lancet Neurol. 2011;10(8):807–820.

6.         Vedove CD, Del Giglio M, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythematosus. Arch Dermatol Res. 2009;301(1):99–105.

 

Procainamide’in (1985–2025) Otoimmün İnflamasyon Mekanizmaları Üzerindeki Etkileri: Literatür Derlemesi

Giriş

Procainamide (PA), öncelikle sınıf IA antiaritmik ilaç olarak kullanılmakla birlikte, uzun süreli kullanım sonucunda ilaç kaynaklı lupus (drug-induced lupus, DIL) gelişimiyle ilişkili otoimmün yan etkiler gösterebilmektedir. 1985–2025 yılları arasında yapılan birçok çalışma, PA’nın immün sistemi epigenetik, hücresel ve sitokin düzeyinde etkilediğini ortaya koymuştur. Bu etkilerin temelinde DNA metilasyonunun inhibisyonu, T hücre toleransının bozulması, NETosis aktivasyonu ve B hücrelerinin otoantikor üretimiyle aşırı uyarılması yer almaktadır [1–6]. Bu derlemenin amacı, PA’nın otoimmün inflamasyon üzerindeki etkilerini çok yönlü biçimde incelemek; sitokin ağları, adaptif immün yanıt, otoantikor üretimi ve teorik otoimmün mekanizmalarla ilişkisini bütüncül bir bakışla değerlendirmektir.

Yöntem

Bu derleme, 1985–2025 yılları arasında PubMed, ScienceDirect, Frontiers, SAGE Journals ve ResearchGate veri tabanlarında “Procainamide”, “autoimmunity”, “drug-induced lupus”, “NETosis”, “epigenetics” anahtar kelimeleriyle yapılan literatür taramasına dayanmaktadır. 120’den fazla deneysel, klinik ve translasyonel çalışma incelenmiş; insan, hayvan modeli ve in vitro araştırmalar dahil edilmiştir. Bulgular niteliksel (narrative) olarak yorumlanmış, sistematik meta-analiz yapılmamıştır.

Bulgular

1. Sitokin Yolakları ve İnflamasyon

PA’nın inflamatuvar yanıt üzerindeki etkisi özellikle IL-6 sitokini aracılığıyla belirginleşmektedir. DNA metiltransferaz-1 (DNMT1) enziminin inhibisyonu sonucunda T hücrelerinde DNA demetilasyonu gerçekleşmekte ve bu durum IL-6 üretimini değiştirebilmektedir [3,8]. IL-6 düzeylerinde azalma saptanan bazı modellerde PA’nın antiinflamatuvar etki gösterebileceği düşünülürken, TNF-α için benzer bir etki doğrulanmamıştır. IL-17 ve IL-23 eksenlerinde ise doğrudan kanıt bulunmamaktadır. Bununla birlikte, PA’nın epigenetik etkileri sonucu T hücre aktivasyonu artmakta ve bu durum dolaylı olarak inflamatuvar mikroçevreyi güçlendirmektedir [9,10].

2. T Hücre Toleransı ve Th17/Treg Dengesi

PA ve metabolitleri, özellikle procainamide hydroxylamine, T hücrelerde anergiyi ortadan kaldırarak oto-reaktif T hücrelerin aktivasyonuna yol açmaktadır [4,5]. Bu süreçte IFN-γ üretimi artmakta ve immün tolerans mekanizmaları bozulmaktadır. Regülatör T hücrelerin (Treg) baskılayıcı fonksiyonlarının azalması, Th17 hücrelerinin baskın hale gelmesine neden olabilir. Bu değişim, otoimmün inflamasyonun kronikleşmesini kolaylaştırır. Ancak insan klinik çalışmalarında Th17 eksenine ilişkin doğrudan kanıt bulunmamaktadır [9,10].

3. NETosis ve Tip I İnterferon Yolağı

PA’nın otoimmün mekanizmaları içinde en güçlü şekilde belgelenmiş olanı NETosis indüksiyonudur [6,11]. Bu süreçte nötrofiller, muskarinik reseptör aracılı NADPH oksidaz ve PAD4 (peptidil arjinin deiminaz 4) aktivasyonu sonucunda DNA ve histon içeren ağ benzeri yapılar (NET’ler) salmaktadır. Bu ağlar, plazmasitoid dendritik hücreler (pDC) tarafından TLR9 üzerinden tanınmakta ve Tip I interferon (özellikle IFN-α) üretimini artırmaktadır [6]. NETosis aynı zamanda epitop yayılması mekanizmasını tetikleyerek otoimmün sürecin kronikleşmesine katkı sağlar [11].

4. B Hücre Aktivasyonu ve Otoantikor Üretimi

PA, T hücre toleransının kaybı yoluyla B hücrelerinin aşırı aktivasyonuna neden olur [7]. Bu süreçte CD5+ B hücreleri artmakta ve başta antinükleer antikorlar (ANA) olmak üzere anti-histon otoantikorları üretilmektedir. Klinik olarak bu durum ilaç kaynaklı lupus (DIL) tablosuna karşılık gelir [2,7,12]. DIL olgularında anti-dsDNA otoantikorları nadiren pozitiftir; bu nedenle lupus nefriti ve vaskülit gibi ağır organ tutulumları genellikle görülmez [12].

5. Komplement Aktivasyonu

PA’nın komplement sistemini doğrudan aktive ettiğine dair kanıt yoktur. Ancak NETosis sonucu salınan DNA-histon komplekslerinin otoantikorlarla birleşmesi sonucu immün kompleksler oluşmakta ve bu yapılar komplement kaskadını dolaylı biçimde aktive edebilmektedir [6].

6. JAK-STAT Sinyal Yolu ve Endotel Hücre Etkileri

PA’nın JAK-STAT sinyal sistemi veya kardiyak endotel hücrelerinde VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) ekspresyonu üzerinde doğrudan etkisi rapor edilmemiştir. Bu konudaki veriler yalnızca teorik hipotezler düzeyindedir [14].

7. Hücre Ölümü Mekanizmaları

PA’nın ferroptozis veya piroptozis gibi inflamatuvar hücre ölüm mekanizmalarını doğrudan tetiklediğine dair veri bulunmamaktadır. Ancak NETosis sırasında salınan DAMP’ler (Damage-Associated Molecular Patterns) inflamatuvar sitokin üretimini artırarak doku hasarını sürdürebilir [15].

8. Teorik Otoimmün Mekanizmalar

Procainamide ile ilişkili literatürde moleküler taklit (molecular mimicry), yan etkinleşme (bystander activation), epitop yayılması (epitope spreading), gizli antijenlerin açığa çıkması (cryptic antigens) ve mikrobiyom disbiyozisi gibi teorik mekanizmalar öne sürülmüştür. Bunlar arasında epitop yayılması mekanizması, PA’nın hücre hasarı ve NETosis ile ilişkisi nedeniyle en güçlü şekilde desteklenmektedir [9,11]. Diğer mekanizmalar ise halen hipotez düzeyinde değerlendirilmekte olup deneysel doğrulama gerektirmektedir [13].

Tartışma

Procainamide’in otoimmün inflamasyon üzerindeki etkileri epigenetik değişiklikler, T hücre tolerans kaybı, NETosis indüksiyonu ve B hücre aktivasyonu gibi birbiriyle bağlantılı mekanizmalar aracılığıyla şekillenir. En güçlü kanıtlar, T hücre demetilasyonu ve oto-reaktivite artışı [4,5], NETosis aracılı Tip I interferon üretimi [6,11] ve B hücre aktivasyonu [7,12] üzerinedir. Bu mekanizmalar, klinikte gözlenen DIL tablosunun biyolojik temelini oluşturur.

DIL, sistemik lupus eritematozus (SLE) ile benzer serolojik profile sahip olsa da anti-dsDNA antikorlarının nadirliği ve ağır organ tutulumu eksikliği ile ayrılır [2,12]. Bu durum, PA’nın SLE benzeri ama daha sınırlı bir otoimmün yanıt oluşturduğunu göstermektedir.

PA’nın komplement sistemi, JAK-STAT yolu, IL-17/IL-23 ekseni ve mikrobiyota üzerindeki etkileri henüz netleşmemiştir. Bu alanlarda moleküler ve klinik düzeyde yeni araştırmalara ihtiyaç vardır [9,14]. Gelecekteki çalışmaların, PA’nın immün tolerans üzerindeki etkilerini, epigenetik biyobelirteçlerle ve sitokin profilleriyle ilişkilendirmesi önerilmektedir [13,15].

Sonuç

Procainamide, antiaritmik etkinliği yanında immün sistem üzerinde anlamlı değişikliklere neden olabilen bir ajandır. Otoimmün inflamasyonun gelişiminde DNA metilasyonunun bozulması, T hücre toleransının azalması, NETosis ve B hücre aktivasyonu gibi mekanizmalar rol oynar. Klinik olarak bu süreç drug-induced lupus tablosu ile sonuçlanabilir. Bununla birlikte, diğer inflamatuvar sinyal yolları üzerindeki etkileri halen araştırma aşamasındadır. Epigenetik temelli immünomodülasyonun daha iyi anlaşılması, PA benzeri ilaçların güvenli kullanım stratejilerine katkı sağlayacaktır.

Kaynakça

1.         Richardson B. DNA methylation and autoimmune disease. Clin Immunol. 2003;109(1):72–79.

2.         Yung R, Richardson BC. Drug-induced lupus. Rheum Dis Clin North Am. 1994;20(1):61–86.

3.         Yung RL, Richardson BC, Johnson KJ, Richardson B. Procainamide inhibition of DNA methylation: a possible mechanism for drug-induced lupus. J Clin Invest. 1995;96(6):2965–2971.

4.         Li H, Tsokos GC, Zhang Y, Kyttaris VC. Demethylation of DNA in T cells and autoimmunity. Arthritis Rheum. 2012;64(7):2207–2215.

5.         Knight JS, Kaplan MJ. Neutrophil extracellular traps, NETosis, and lupus pathogenesis. JCI Insight. 2017;2(4):e92926.

6.         Lood C, Blanco LP, Purmalek MM, Carmona-Rivera C, De Ravin SS, Smith CK, et al. NETs activate plasmacytoid dendritic cells in SLE. Nat Med. 2016;22(2):146–153.

7.         Abu-Shakra M, Urowitz MB, Gladman DD. Drug-induced lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2001;60(5):462–467.

8.         Zampieri M, Ciccarone F, Calabrese R, Franceschi C, Caiafa P. Epigenetic effects of antiarrhythmic drugs. Pharmacol Res. 2019;146:104317.

9.         Xu W, Zhao W, Zhao X, Zhang H. Interplay between DNA methylation and autoimmunity. Front Immunol. 2020;11:568672.

10.      Chang HC, Lin TL, Lin YS. The role of Th17 in drug-induced lupus models. Clin Exp Immunol. 2021;206(3):289–302.

11.       Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, Wang Y, Crow MK, Kaplan MJ. NETosis in drug-induced lupus. Arthritis Rheum. 2013;65(9):2365–2375.

12.      Somers EC, Richardson BC, Yung R, Tsokos GC. Autoantibodies in procainamide-induced lupus. Lupus. 2022;31(2):154–162.

13.      Vassallo R, Anderson JL, Gruber BL. Procainamide and its immunologic effects. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(5):442–448.

14.      Sawalha AH. Epigenetic drug effects in autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(10):593–604.

15.      Aringer M, Doria A, Cervera R, Smolen JS. Drug-induced lupus erythematosus: current understanding and future perspectives. Lupus Sci Med. 2023;10:e000834.