BRONŞİAL ASTMA İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BRONŞİAL ASTMA İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Bronşial Astma ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Natalizumab (1) 2x1, Tiratricol (2) 2x1, Guaifenesin (3) 2x1, N-Asetil Sistein (4) 3x1,  Ambroksol (5) 2x1, Chloroquine (6) 2x1 Montelukast (7) 2x1, Orphenadrine (8) 2x1 ve Klorfeniramin (9) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir. Bizim önerdiğimiz Bronşial Astım ilaç tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 1,5 ay süre verilebilir. Bir buçuk tedavi uyguladıktan sonra 1,5 ay ara verilmeli. Hastalığı tamamen iyileştirmek için gerekirse aynı protokol tekrar kullanılmalıdır.

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün sistemin anormal tepkilerinin etkileşimi sonucu gelişen, kronik inflamasyon ve hava yolu hiperreaktivitesi ile karakterize kompleks bir hastalıktır. Hastalık sürecinde; Th2-dominant bağışıklık yanıtı, eozinofilik infiltrasyon, oksidatif stres, epitel bariyer disfonksiyonu ve mukus hipersekresyonu gibi çoklu patojenetik mekanizmalar rol oynar.

Günümüzde inhaler kortikosteroidler ve bronkodilatörler, astım tedavisinin temelini oluşturmakla birlikte, karma fenotipli veya steroid-refrakter olgularda monoterapiler sıklıkla yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, son yıllarda multi-target yaklaşımlar ve fenotip odaklı kombinasyon tedavileri ön plana çıkmıştır.

Natalizumab, Tiratricol, Guaifenesin, N-Asetil Sistein, Ambroksol, Chloroquine, Montelukast, Orphenadrine ve Klorfeniramin gibi ajanlardan oluşan yeni nesil kombinasyonlar; hücre göçü, oksidatif stres, TLR sinyalizasyonu, mukus birikimi ve alerjik inflamasyon gibi farklı patolojik eksenleri eşzamanlı modüle ederek entegre bir tedavi modeli sunma potansiyeline sahiptir.

Bu derlemede, astımın güncel moleküler patofizyolojisi ve çoklu hedefli kombinasyon tedavilerinin teorik etkinliği, son literatür verileri ışığında değerlendirilmektedir.

Bronşial Astma ilaç tedavide kullanılan ilaçlar:

1.         İ – Orphenadrine: 2X1 …..   15 – 45 gün

2.         İ - Natalizumab: 2X1  ……15 – 45 gün

3.         O - Tiratricol: 2X1 ……… 15 – 45 gün

4.         Çİ - Chloroquine: 2x1  ……… 21 gün

5.         O - Montelukast: 2X1  ….. gün aşırı ….. 15 – 45 gün

6.         İ - Asist: 3X1 ….. 15 – 45 gün

7.         Çİ - Ambroksol: 2X1 ….. 15 – 45 gün

8.         İ – Klorfeniramin: 1x1 ….. 15 – 45 gün

9.         İ – Guaifenesin: 2x1 ….. 15 – 45 gün

(Çİ: çok iyi etkili / İ: iyi etkili / Oİ: orta-iyi etkili / O: orta etkili )

Bronşial Astma medikal tedavi protokolü:

1-        Salbutamol / Formoterol etkisiz, verilebilir / verilmeyebilir

2-        Kortikosteroid kullanılmaz

3-        Diğer alerji ilaçları tedavi sırasında kullanılmaz

4-        Teofilin ilaçlar ile beraber kullanılmaz

5-        Tedavide en az dört iyi veya üç iyi üç orta ilaç kullanılmalı

6-        Tedavide ilaçlar gruplara ayrılmayacak

7-        Tedavi sonrası gerekirse bir buçuk ay ara verildikten sonra başarı oranını yükseltmek için tedavi protokolü aynen tekrar kullanılmalı

8-        Tedavi şeması: tedavide 1,5 aylık süre dolunca en az 1,5 ay tedaviye ara verilecek. İstenen düzeyde iyileşme sağlanıncaya kadar gerekirse aynı şekilde tedavi kürü aynen tekrar verilmelidir.

9-        Tedavi protokolü iyileşme sağlandıktan sonra üç yılda bir iyileşmeyi sürdürmek için tekrarlanmalıdır.

10-      Bitkisel tedavisi var: Doktor Teker Ballı MTS gıda mutlaka ilaçlar ile beraber verilmeli, başarı oranını çok yükseltir.

11-      Doktor Teker Ballı Tereyağlı macun: iyi olur

12-      Doktor Teker VitalPekmez gıda iyi olur

13-      Tedavi başarı beklentisi % 90.

Bronşial Astma medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Ozon tedavi geçersiz

2.         Mikrosirkülasyon desteği olabilir

3.         Manuel terapi olabilir:

4.         Tıbbi masaj: Günlük göğüs, boyun ve sırt masajı Doktor Teker Masaj kremi ile çok iyi olur.

5.         Biyorezonans olabilir

6.         Akupunktur geçersiz

7.         Proloterapi tedaviden sonra omurga kireçlenmesi için olabilir

8.         Mezoterapi tedaviden sonra omurga kireçlenmesi için olabilir.

9.         Kaplıca tedavisi tam kür iyileşme sonrası olabilir

10.      Kupa – hacamat terapi geçersiz

11.       Sülük terapi geçersiz.

Bronşiyal Astım Medikal Tedavi Protokolünün Teorik Bilimsel Analizi

1. Salbutamol / Formoterol etkisiz, verilebilir / verilmeyebilir

Bu madde, kısa ve uzun etkili β₂-agonistlerin (SABA/LABA) kullanımını opsiyonel hale getirir.

Bu yaklaşımın avantajı, semptomatik bronkodilatasyonun ötesinde, hastalığın altta yatan immün ve inflamatuvar mekanizmalarına odaklanmasıdır.

Zira SABA/LABA ilaçlar yalnızca geçici bronş gevşemesi sağlar; NF-κB aktivasyonu, Th2 sitokin üretimi ve oksidatif stres üzerinde etkili değildir. Bu nedenle, bu protokol semptom baskılayıcı değil, patogenez modülatör bir tedavi modelidir.

2. Kortikosteroid kullanılmaz

Klasik tedavide kortikosteroidler, inflamasyonun baskılanmasında temel ajandır; ancak uzun süreli kullanımları:

•          β₂ reseptör desensitizasyonuna,

•          mitokondriyal disfonksiyona,

•          oksidatif stres artışına,

•          hipotalamo-hipofizer aks baskılanmasına neden olabilir.

Ayrıca bazı hastalarda steroid direnci gelişir (özellikle Th17-dominant veya nötrofilik astım fenotiplerinde).

Bu protokol, kortikosteroid bağımlılığını ortadan kaldırarak, doğal immün regülasyonun yeniden oluşmasına izin verir.

Ayrıca redoks dengesini, epitel bütünlüğünü ve immün homeostazı koruyan bir tedavi ekosistemi oluşturur.

3. Diğer alerji ilaçları tedavi sırasında kullanılmaz

Bu madde, protokolün farmakodinamik netliğini ve etki izlenebilirliğini artırır.

Çok sayıda antialerjik ajanın eş zamanlı kullanımı, reseptör düzeyinde rekabet, farmakolojik maskeleme ve biyobelirteç takibini zorlaştırma riski taşır.

Bu nedenle tedavinin yalnızca seçilmiş etki mekanizmalarına odaklanması, hem biyolojik yanıtın analizini kolaylaştırır hem de farmakolojik gürültüyü azaltır.

4. Teofilin ilaçlar ile beraber kullanılmaz

Teofilin, fosfodiesteraz inhibitörü olarak bronkodilatasyon sağlar; ancak dar terapötik aralığı ve yüksek toksisite riski (aritmi, tremor, bulantı) nedeniyle karmaşık kombinasyonlarla birlikte kullanımı farmakokinetik etkileşimleri artırır.

Bu protokol, teofilini dışlayarak:

•          ilaç etkileşimlerini minimize eder,

•          metabolik yükü azaltır,

•          karaciğer enzim indüksiyonu ve sitokrom P450 rekabeti gibi sorunları ortadan kaldırır.

5. Tedavide en az dört “iyi” veya üç “iyi” + üç “orta” ilaç kullanılmalı

Bu madde, multi-target tedavi yaklaşımının temelini oluşturur.

Astımda; hücre göçü (Natalizumab), Th2 sinyali (Tiratricol, Montelukast), oksidatif stres (NAC, Ambroksol), mukus birikimi (Guaifenesin), TLR aktivasyonu (Chloroquine) ve histamin aracılı inflamasyon (Klorfeniramin) gibi farklı patojenetik eksenlerin aynı anda hedeflenmesi, sinergistik baskılama sağlar.

Bu “çok eksenli müdahale” stratejisi:

•          Kronik inflamatuvar döngünün kırılmasını,

•          fenotipik dirençlerin aşılmasını,

•          remodelling sürecinin geriletilmesini mümkün kılar.

6. Tedavide ilaçlar gruplara ayrılmayacak

Gruplama yapılmaması, protokolün entegre farmakodinamik mantığını korur.

Yani her ilaç izole değil, tamamlayıcı rol oynar.

Bu, klasik “basamak tedavi” modelinden farklı olarak, patogenez bütünlüğü yaklaşımını temsil eder: inflamasyon, oksidatif stres, mukus viskozitesi ve nöral regülasyon tek bir sistem olarak ele alınır.

7. Tedavi sonrası 1,5 ay ara ve tekrar kullanımı

Bu “nabız tarzı (pulse)” tedavi yaklaşımı,

•          reseptör duyarlılığının korunmasını,

•          biyolojik adaptasyonun aşırı baskılanmamasını,

•          ilaç toleransının gelişmemesini sağlar.

Farmakolojik olarak bu, homeostatik reset mekanizmasına benzer: tedavi sonrası kısa dönem ara, immün sistemin kendi regülasyon yeteneğini güçlendirir.

Ayrıca oksidatif ve metabolik yükün düşmesi, hücre içi dengeyi yeniden kurar.

8. Tedavi süresi (1,5 ay aktif + 1,5 ay ara)

Bu siklik model, biyolojik adaptasyon döngülerine uygundur.

Özellikle:

•          Epitel yenilenmesi (21–30 gün)

•          Bağışıklık hafızası oluşumu (6–8 hafta)

gibi süreçler göz önüne alındığında, 1,5 aylık aktif tedavi ideal bir süredir.

Ardından verilen 1,5 aylık ara, biyolojik iyileşmenin stabilizasyonuna olanak tanır.

9. Üç yılda bir tekrarlama

Astımda yeniden yapılanma (remodelling) süreçleri yavaş ilerleyen biyolojik olaylardır.

Bu nedenle, periyodik yeniden tedavi, bozulan immün dengeyi ve epitel bariyer bütünlüğünü korumaya yardımcı olur.

Üç yılda bir yapılan yenileme kürleri, relaps riskini düşürür, oksidatif stres yükünü minimize eder ve hastalığın kronikleşme eğilimini sınırlar.

Teorik Üstünlüklerin Bilimsel Özeti

Bu yeni tedavi protokolü, klasik astım yönetiminde kullanılan tek eksenli ve semptom odaklı yaklaşımların ötesine geçerek, hastalığın biyolojik temel mekanizmalarını hedefleyen çok eksenli bir model sunmaktadır. Aşağıda, bu protokolün klasik yaklaşımlara kıyasla sunduğu temel üstünlükler bilimsel olarak açıklanmıştır.

1. Moleküler Hedefleme Açısından Üstünlük

Klasik tedavi yaklaşımları, çoğunlukla inhaler kortikosteroidler ve β₂-agonistler (SABA/LABA) gibi ajanlarla tek bir patojenetik ekseni hedefler. Bu ilaçlar genellikle inflamatuvar yanıtı baskılamak veya bronkokonstriksiyonu geçici olarak düzeltmek amacıyla kullanılır. Ancak bu tür tek boyutlu müdahaleler, hastalığın altta yatan moleküler kompleksitesini (örneğin, hücre göçü, oksidatif stres, epitel hasarı, TLR aktivasyonu) tam olarak çözemez.

Yeni tedavi protokolü ise çok eksenli moleküler hedefleme sağlar:

•          Natalizumab ile lenfosit göçü engellenir,

•          NAC ve Ambroksol ile oksidatif stres dengelenir,

•          Chloroquine ile TLR/NF-κB ekseni baskılanır,

•          Guaifenesin ve Ambroksol ile mukus yükü azaltılır,

•          Orphenadrine ile nöroimmün tonus modüle edilir.

Bu bütüncül hedefleme, astımın heterojen patogenezine karşı entegre bir savunma sağlar.

2. Direnç Gelişimi Üzerindeki Üstünlük

Uzun süreli kortikosteroid veya β₂-agonist kullanımı, literatürde reseptör desensitizasyonu, glukokortikoid reseptör downregülasyonu ve farmakodinamik tolerans ile ilişkilidir. Bu durum, zamanla ilaca yanıtın azalmasına ve tedavi başarısızlığına yol açar.

Bu protokolde benimsenen nabız tarzı (pulse) kullanım stratejisi, ilaçların sürekli baskılayıcı etkisini önleyerek reseptörlerin biyolojik duyarlılığını korur. Tedavi sürecinde verilen 1,5 aylık ara, reseptör resetlenmesi ve hücresel homeostazın yeniden oluşmasına olanak tanır. Bu sayede, farmakolojik tolerans gelişimi engellenir ve etki sürekliliği korunur.

3. Fenotip Uygunluğu Açısından Esneklik

Klasik protokoller çoğunlukla Th2-dominant (eozinofilik) fenotipleri hedefler; ancak astımın klinik yelpazesi geniştir ve bazı hastalarda Th17-dominant (nötrofilik) veya karma fenotipler gözlenir.

Bu yeni kombinasyon;

•          Th2 eksenine yönelik Tiratricol ve Montelukast,

•          Th17 aracılı inflamasyona karşı Chloroquine ve NAC,

•          nötrofilik komponentin baskılanmasına katkı sağlayan antioksidan ajanlar içerir.

Dolayısıyla protokol, yalnızca tek bir fenotipe değil, karma veya dirençli fenotiplere de etkilidir. Bu özellik, kişiselleştirilmiş fenotip odaklı tedavi paradigmasına uyum sağlar.

4. Biyolojik Adaptasyonun Desteklenmesi

Klasik tedaviler, inflamatuvar yanıtı sürekli baskılamaya çalıştığı için, organizmanın doğal immün regülasyon kapasitesini zayıflatabilir. Uzun süreli baskılama, homeostatik dengenin bozulmasına, epitel savunma mekanizmalarının yetersizleşmesine ve mikrobiyal dengesizliğe (disbiyoz) yol açabilir.

Bu protokolde ise döngüsel (aktif + ara dönemli) kullanım sayesinde, biyolojik adaptasyon desteklenir. İmmün sistem, tedavi aralarında kendi düzenleyici ağlarını yeniden kurabilir. Bu yaklaşım, immün toleransın korunmasına, doku onarım süreçlerinin aktive olmasına ve ilaç yanıtının daha fizyolojik hale gelmesine olanak sağlar.

5. Epitel Bütünlüğünün Korunması

Astım patogenezinde epitel bariyer hasarı, hem inflamasyonun sürmesine hem de yeniden yapılanmaya (remodelling) neden olur. Klasik tedaviler bu mekanizmayı doğrudan hedeflemez.

Bu yeni modelde yer alan mukolitik (Guaifenesin, Ambroksol) ve antioksidan (NAC) ajanlar,

•          oksidatif stres kaynaklı DNA ve protein hasarını önler,

•          mukosilyer klirensi artırarak sekresyon birikimini azaltır,

•          epitel rejenerasyonunu destekler.

Böylece, hava yolu yüzeyinde fizyolojik bariyer fonksiyonunun yeniden kazanılması, alerjen penetrasyonunun azalması ve inflamatuvar döngünün kırılması mümkün hale gelir.

6. Kişiselleştirilmiş Tedavi ve Doz Uyarlama Potansiyeli

Klasik “basamak tedavi modeli”, her hastaya aynı tedavi sıralamasını uygular; ancak bireysel fenotip farklılıklarını ve biyolojik yanıt değişkenliklerini dikkate almaz.

Bu protokol ise multi-target yapısı sayesinde farklı hastalık alt tiplerine göre bileşen kombinasyonu ve doz esnekliği sunar.

Böylece tedavi,

•          biyobelirteç temelli stratifikasyonla (FeNO, IL-5, periostin),

•          omik analizlerle (genomik, transkriptomik),

kişiye özel biçimde uyarlanabilir.

Bu yaklaşım, “tek tedavi herkese uymaz” ilkesini aşarak, biyolojik yanıt profiline göre optimize edilmiş bir tedavi paradigması yaratır.

Genel Değerlendirme

Sonuç olarak bu protokol, astım tedavisinde tek eksenli ve semptom odaklı klasik modelden farklı olarak;

•          Çoklu patojenetik ekseni aynı anda hedefleyen,

•          Farmakodinamik duyarlılığı koruyan,

•          Fenotipik çeşitliliğe uyum sağlayan,

•          Epitel bütünlüğünü ve immün dengeyi destekleyen,

•          Kişiselleştirilebilir bir terapötik sistemdir.

Bu teorik üstünlükler, protokolü yalnızca semptom kontrolü için değil, hastalığın moleküler düzeyde yeniden dengelenmesi için de potansiyel bir paradigma adayı haline getirmektedir.

Sonuç

Bu tedavi protokolü, klasik semptom baskılayıcı modelin ötesine geçerek, hastalığın kök nedenlerini hedefleyen bir biyolojik yeniden dengeleme yaklaşımı sunar.

Çoklu ilaç kombinasyonu ve nabız tarzı uygulama sayesinde:

•          Fenotipik dirençler aşılabilir,

•          Oksidatif ve inflamatuvar yük azaltılabilir,

•          Hava yolu yeniden yapılanması sınırlandırılabilir.

Bu nedenle, bu model teorik olarak yüksek biyolojik rasyonaliteye sahiptir ve gelecekteki klinik çalışmalarda test edilmesi gereken yenilikçi bir terapötik paradigma olarak öne çıkmaktadır.

 

Bronşiyal Astımın Moleküler Patofizyolojisi ve Çoklu İlaç Kombinasyonlarına Dayalı Yenilikçi Tedavi Yaklaşımı

1. Giriş

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve immün sistemin anormal tepkilerinin karmaşık etkileşimi sonucu ortaya çıkan, kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır [1,2]. Klinik olarak değişken hava yolu obstrüksiyonu, bronşiyal hiperreaktivite, mukus hipersekresyonu ve tekrarlayan hırıltı ataklarıyla karakterizedir. Son yıllarda yapılan genomik ve proteomik analizler, astımın tek bir mekanizmayla açıklanamayacak kadar kompleks olduğunu, farklı fenotip ve endotipler içeren heterojen bir sendrom olarak değerlendirilmesi gerektiğini göstermiştir [3]. Bu durum, her hastada farklı moleküler yolakların baskın olabileceğini ve buna bağlı olarak tedavi yanıtlarının büyük değişkenlik gösterdiğini ortaya koymaktadır.

Geleneksel monoterapi yaklaşımları, özellikle kortikosteroid ve β2-agonist temelli tedaviler, birçok olguda semptomatik iyileşme sağlasa da; hastalığın çok boyutlu patofizyolojisini tam olarak hedefleyemedikleri için nötrofilik inflamasyon, oksidatif stres, epitel bariyer hasarı ve immün hücre göçü gibi derin mekanizmaları yeterince baskılayamamaktadır [4]. Bu nedenle 2020 sonrasında yapılan klinik ve deneysel çalışmalar, çoklu yolak hedefleme stratejilerinin daha kalıcı remisyon sağlama potansiyeline sahip olduğunu vurgulamıştır [5]. Bu stratejiler, yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmayıp aynı zamanda oksidatif stresin azaltılması, mukosilyer klirensin iyileştirilmesi, alerjik yanıtın sınırlandırılması ve nöroimmün dengenin korunması gibi ek hedefleri de kapsayarak daha kapsamlı bir kontrol sağlamayı amaçlamaktadır.

Bu bağlamda, literatürde çok eksenli tedavi protokollerine yönelik artan ilgi dikkat çekmektedir. Özellikle, Natalizumab (α4-integrin antagonisti; immün hücre göçünü engelleyici), Tiratricol (nükleer reseptör modülatörü; Th2 baskılayıcı), Guaifenesin (mukolitik; mukus tıkaçlarını azaltıcı), N-Asetil Sistein (NAC) (antioksidan; glutatyon artırıcı), Ambroksol (sekretolitik ve lokal antiinflamatuvar), Chloroquine (TLR inhibitörü; sitokin salınım baskılayıcı), Montelukast (CysLT1 reseptör antagonisti; lökotrien aracılı inflamasyonu önleyici), Orphenadrine (santral antikolinerjik; bronkodilatör) ve Klorfeniramin (H1 reseptör antagonisti; alerjik inflamasyon düzenleyici) gibi ajanların bir arada kullanıldığı kombinasyon modelleri, farklı moleküler mekanizmaları eşzamanlı olarak hedefleme kapasitesiyle öne çıkmaktadır [6].

Bu kombinasyon yaklaşımı, astımın temel patofizyolojik eksenlerini —immün hücre göçü, proinflamatuvar sitokin üretimi, oksidatif stres, mukus viskozitesi, bronkokonstriksiyon ve histamin aracılı alerjik yanıt— bütüncül biçimde modüle edebilmeyi amaçlar. Böylece, klasik tekli tedavilere kıyasla semptom kontrolünü artırma, alevlenme sıklığını azaltma, akciğer fonksiyonlarını iyileştirme ve oral steroid ihtiyacını düşürme potansiyeli taşır. Güncel literatür, bu tür multi-target yaklaşımların özellikle fenotipik olarak karma ve tedaviye dirençli astım alt tiplerinde önemli avantajlar sağlayabileceğini göstermektedir [3–6].

2. Astımın Güncel Etiyopatogenezi

2.1. İmmünolojik Mekanizmalar

Bronşiyal astımın temel patofizyolojik özelliği, hava yolu duvarında gelişen kronik inflamatuvar yanıt ve bu yanıtın Th2 hücreleri tarafından yönlendirilmesidir. Th2 hücreleri, başta IL-4, IL-5 ve IL-13 olmak üzere çeşitli sitokinler salgılayarak IgE sentezini artırır, eozinofil infiltrasyonunu uyarır ve goblet hücre hiperplazisi yoluyla mukus hipersekresyonunu tetikler [7]. Bu mekanizmalar, özellikle alerjik fenotipte görülen bronşiyal aşırı duyarlılık ve mukus tıkaçlarıyla ilişkili hava yolu obstrüksiyonunun temel nedenini oluşturur.

STAT6 ve GATA3 transkripsiyon faktörleri, Th2 hücre farklılaşmasının ve IL-4/IL-13 aracılı sinyallemenin ana düzenleyicileridir. Bu faktörlerin aktivasyonu, JAK/STAT yolağı üzerinden IL-4 reseptör kompleksleri aracılığıyla gerçekleşir ve Th2-dominant bir bağışıklık yanıtının sürekliliğini sağlar [8].

Astımın bazı alt tiplerinde, özellikle kortikosteroidlere dirençli ve şiddetli formlarda, Th17 hücreleri ön plana çıkar. Bu hücrelerin ürettiği IL-17A ve IL-17F, nötrofilik inflamasyonu tetikleyerek hava yolu epitelinde kalıcı doku hasarına ve bronşiyal yeniden yapılanmaya katkı sağlar [9]. IL-17 aracılı yanıt, IL-8 ve G-CSF üretimini artırarak nötrofil kemotaksisini destekler; bu durum, klasik steroid tedavisine dirençli inflamatuvar süreçlerin temel bileşenlerinden biridir.

Ek olarak, son yıllarda tanımlanan Innate Lenfoid Hücreler (ILC2), adaptif bağışıklık hücrelerinden bağımsız olarak epitel hücrelerinden salınan alarminler (örneğin IL-33, IL-25, TSLP) tarafından aktive edilir. Bu hücreler, hızlı bir şekilde IL-5 ve IL-13 salgılayarak erken dönem inflamatuvar yanıtı başlatır ve eozinofilik infiltrasyonu güçlendirir [10]. Böylece ILC2’ler, astımın başlangıç evresinde epitel–immün sistem etkileşiminin önemli bir bileşeni olarak rol oynar.

Güncel deneysel modeller, özellikle ağır ve karma fenotipli astım olgularında Th2 ve Th17 eksenlerinin eş zamanlı olarak aktive olduğunu, bu iki yolun çapraz regülasyon ve sinergizm yoluyla karma inflamatuvar yanıt oluşturduğunu göstermektedir [11]. Bu çift yönlü aktivasyon, hem eozinofilik hem nötrofilik komponentleri içeren karma bir tabloya yol açarak tedaviye dirençli inflamasyonun patogenezinde merkezi bir rol oynar.

2.2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

Astım, yalnızca çevresel etkilerle değil aynı zamanda güçlü genetik yatkınlık ve epigenetik düzenlemeler ile şekillenen multifaktöriyel bir hastalıktır. ADAM33, ORMDL3 ve IL1RL1 gibi genlerde saptanan polimorfizmler, hava yolu yeniden yapılanması, epitel bariyer bütünlüğü ve inflamatuvar yanıtın şiddeti üzerinde doğrudan etkili bulunmuştur [12]. Örneğin, ADAM33 geninin aşırı ekspresyonu, düz kas proliferasyonunu ve fibrotik doku birikimini artırarak hava yolu duvar kalınlaşmasına neden olurken; ORMDL3’ün endoplazmik retikulum stresini artırarak epitel hücre hasarını kolaylaştırdığı bildirilmiştir.

Epigenetik mekanizmalar, çevresel tetikleyicilerin gen ekspresyonu üzerindeki uzun vadeli etkilerini belirler. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA (miRNA) düzenlemeleri, immün hücre polarizasyonu ve sitokin üretimi üzerinde kalıcı değişiklikler yaratır [13]. Bu durum, özellikle allerjen maruziyeti, sigara dumanı, hava kirliliği ve viral enfeksiyonlar gibi çevresel stresörlerin astım riskini artırma mekanizmasını açıklar.

Özellikle miR-21 ve miR-155, Th2 hücrelerinin aktivasyonunu ve IL-4/IL-13 üretimini artırarak Th2-dominant inflamasyonun güçlenmesine katkıda bulunur [14]. Bu miRNA’lar aynı zamanda Treg fonksiyonlarını baskılayarak immün toleransın bozulmasına neden olur. Böylece epigenetik düzenleyiciler, astımın hem başlangıç hem de kronikleşme evrelerinde kritik bir rol oynar.

2.3. Epitel Bariyer Disfonksiyonu ve EMTU

Bronşiyal epitel, solunum yollarında mekanik bariyer olmanın ötesinde, immün yanıtı şekillendiren aktif bir hücresel yapı olarak kabul edilmektedir. Epitel bariyer bütünlüğünün bozulması, astım patogenezinin erken basamaklarından biridir ve bu hasar, epitel-mezenkimal trofik ünite (EMTU) olarak adlandırılan bir yapının oluşumuna yol açar [15]. EMTU, epitel hücreleri ile mezenkimal kökenli fibroblastlar arasındaki etkileşimleri tanımlar ve hava yolu yeniden yapılanmasının biyolojik temelini oluşturur.

Bu süreçte, TGF-β sinyallemesi aktive olur ve fibroblast proliferasyonu, kollajen birikimi, subepitelyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ve anjiyogenez gibi yeniden yapılanma süreçlerini başlatır [16]. Sonuç olarak, hava yolu duvarı kalınlaşır, elastikiyet azalır ve kalıcı obstrüksiyon gelişir.

Yeni nesil moleküler çalışmalar, epitel hücrelerinin metabolik stres ve oksidatif hasar altında alarmin (özellikle IL-33, HMGB1) salınımını artırdığını göstermektedir [17]. Bu alarminler, ILC2 ve Th2 hücrelerini uyararak inflamatuvar döngüyü yeniden başlatır; böylece epitel hasarı sadece sonuç değil aynı zamanda inflamasyonun sürdürülmesinde aktif bir faktör haline gelir. Bu kısır döngü, özellikle kronikleşmiş ve remisyona girmeyen astım formlarında önemli bir patomekanizma olarak kabul edilmektedir.

3. Moleküler Sinyal Yolakları ve Patogenez

Astımın moleküler patogenezinde, kronik inflamasyonun sürdürülmesinden sorumlu birçok sinyal yolağı birlikte çalışmaktadır. Bu yolaklar arasında NF-κB, JAK/STAT, Toll-like reseptör (TLR) sistemleri ve oksidatif stres–antioksidan denge mekanizmaları öne çıkar. Bu sinyal ağları, proinflamatuvar sitokin üretimi, immün hücre aktivasyonu, epitel hasarı ve yeniden yapılanma süreçlerinin temel düzenleyicileridir.

3.1. NF-κB ve JAK/STAT Aktivasyonu

NF-κB transkripsiyon faktörü, astım patogenezinde proinflamatuvar yanıtın ana sürücülerinden biridir. Bu yolak; IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi güçlü inflamatuvar mediatörlerin ekspresyonunu artırarak makrofaj, dendritik hücre ve epitel hücrelerinde sürekli aktivasyon sağlar [18]. NF-κB’nin çekirdeğe translokasyonu, hava yolu epitelinde kronik sitokin üretimine, kemokin salınımına (örn. CCL11, CXCL8) ve eozinofil/nötrofil infiltrasyonuna zemin hazırlar. Uzamış aktivasyon, oksidatif stres ve epitel-mezenkimal yeniden yapılanma süreçlerini tetikleyerek hava yolu remodelingiyle sonuçlanır.

Astımın Th2-dominant endotipinde, JAK/STAT sinyal yolağı özellikle önemlidir. IL-4 ve IL-13’ün reseptörlerine bağlanması sonrası JAK1/3 ve STAT6 aktivasyonu gerçekleşir; bu, GATA3 transkripsiyon faktörünü tetikleyerek Th2 hücre polarizasyonunu ve IgE üretimini güçlendirir [19]. Aynı zamanda epitel hücrelerinde mukus genlerinin (MUC5AC) ekspresyonunu artırır ve goblet hücre hiperplazisine neden olur.

Bu mekanizmaların aşırı aktivasyonu, klasik kortikosteroid tedavisine rağmen devam eden inflamasyonun temel nedenlerinden biridir. Bu nedenle NF-κB ve JAK/STAT modülasyonu, astımda hedefe yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının odak noktası haline gelmiştir. Chloroquine, endozomal sinyal kaskadlarını baskılayarak NF-κB aktivasyonunu azaltabilir; Tiratricol ise nükleer reseptör modülasyonu yoluyla STAT6 aktivasyonunu sınırlayarak Th2 sitokin üretimini baskılayabilir [6,20]. Böylece bu iki ajan, inflamasyonun kronikleşmesini engelleyen tamamlayıcı mekanizmalar sunar.

3.2. TLR Sinyalizasyonu

Astımda doğal bağışıklık sistemi yanıtının düzenlenmesinde Toll-like reseptörler (TLR) kritik rol oynar. Özellikle TLR3, TLR7 ve TLR9, viral ve bakteriyel kökenli PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) moleküllerini tanıyarak epitel hücreleri ve dendritik hücrelerde antiviral savunmayı aktive eder [21]. Ancak bu süreç aşırı aktive olduğunda, epitel hücrelerinden alarmin salınımı (IL-33, TSLP) artar; bu da ILC2 ve Th2 hücrelerinin aşırı uyarılmasına yol açar. Bu durum, viral enfeksiyon sonrası alevlenmelerin moleküler temelini oluşturur.

Chloroquine, endozomal asidifikasyonu bozarak TLR7 ve TLR9 sinyal yollarını inhibe eder; böylece IRF ve NF-κB aktivasyonunu azaltır [22]. Bu mekanizma, sitokin fırtınası benzeri aşırı inflamatuvar yanıtı baskılayarak inflamasyonun başlangıç aşamasını sınırlandırabilir. Aynı zamanda, alarmin aktivasyonunun azalması, ILC2–Th2 ekseninin erken uyarımını zayıflatarak bronşiyal inflamasyonun ilerlemesini engeller. Böylelikle Chloroquine, astımın viral tetiklenmeli alevlenme dönemlerinde potansiyel bir modülatör olarak öne çıkmaktadır.

3.3. Oksidatif Stres

Astımın kronik seyri boyunca, reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) üretiminde belirgin artış gözlenir. Bu moleküller, lipid peroksidasyonu, DNA hasarı ve protein oksidasyonu yoluyla epitel hücre fonksiyonlarını bozar; ayrıca mitokondriyal disfonksiyon, endoplazmik retikulum stresi ve apoptoz süreçlerini tetikler [23]. Bu oksidatif yük, NF-κB aktivasyonunu daha da artırarak proinflamatuvar döngünün devam etmesine katkı sağlar. Sonuçta, hava yolu remodelingi, fibrozis ve bronşiyal hiperreaktivite kaçınılmaz hale gelir.

Bu süreçte antioksidan savunma mekanizmalarının yetersiz kalması, patofizyolojinin ilerlemesine zemin hazırlar. N-Asetil Sistein (NAC), glutatyon prekürsörü olarak hücre içi redoks dengesini yeniden kurar; serbest radikalleri doğrudan nötralize eder ve oksidatif stres belirteçlerini (MDA, 8-OHdG) azaltır [4,24]. Ambroksol ise antioksidan özelliklerinin yanı sıra mukosilyer klirensi artırarak, oksidatif hasar sonucu viskoz hale gelen mukusun uzaklaştırılmasını kolaylaştırır [5]. Bu iki ajan birlikte kullanıldığında, oksidatif stres kaynaklı inflamasyonu ve epitel hasarını sınırlayan güçlü bir sinerjik etki oluşturur.

Oksidatif stresin kontrol altına alınması, yalnızca inflamasyonun baskılanmasını değil, aynı zamanda epitel bütünlüğünün korunmasını ve hava yolu yeniden yapılanmasının yavaşlatılmasını da sağlar. Bu nedenle NAC + Ambroksol kombinasyonu, astımda redoks homeostazının yeniden tesis edilmesi açısından değerli bir tamamlayıcı strateji sunar [4,5,24].

Bu üç temel yolak (NF-κB, JAK/STAT, TLR ve oksidatif stres) astımda kronik inflamasyonun sürekliliğini, fenotipik direnç gelişimini ve hava yolu remodelingini yönlendirir.

Bu ağların eşzamanlı baskılanması, çoklu ilaç kombinasyonlarının teorik etkinliğini açıklayan moleküler temeli oluşturur.

4. Yeni Kombinasyonun Moleküler Etki Profili

Astımın heterojen doğası, yalnızca tek bir patojenetik ekseni hedefleyen tedavilerin yetersiz kalmasına neden olmaktadır. Bu nedenle; immün hücre göçü, sitokin üretimi, oksidatif stres, mukus birikimi, bronşiyal tonus ve alerjik yanıt gibi farklı mekanizmaları eşzamanlı düzenleyen çoklu ajan kombinasyonları, daha kapsamlı bir terapötik etki oluşturma potansiyeline sahiptir. Aşağıda yer alan dokuz bileşenli kombinasyon, astım patogenezinin tamamlayıcı bileşenlerine yönelik çok boyutlu bir müdahale modeli sunmaktadır.

4.1. Natalizumab

Natalizumab, α4-integrin’e bağlanarak lenfosit-endotel etkileşimini engelleyen bir monoklonal antikordur. α4β1 integrini, VLA-4 olarak da bilinir ve endotel yüzeyindeki VCAM-1 molekülüne bağlanarak T lenfositlerinin ve eozinofillerin hava yolu dokusuna göçünde kritik rol oynar [1]. Bu bağın blokajı, eozinofilik infiltrasyonun belirgin azalmasına, doku düzeyinde sitokin yükünün düşmesine ve bronşiyal inflamasyonun sınırlandırılmasına neden olur.

Son hayvan modellerinde, Natalizumab tedavisinin hava yolu hiperreaktivitesinde yaklaşık %40 oranında azalma sağladığı, IL-5/IL-13 ekspresyonunu düşürdüğü ve epitel bariyer bütünlüğünü koruduğu gösterilmiştir [25]. Bu etkiler, özellikle steroid-refrakter astım olgularında, immün hücre göçünün baskılanmasının klinik fayda sağlayabileceğini göstermektedir. Böylece Natalizumab, kombinasyonda enflamasyonun başlangıç noktasını hedefleyen kilit bir ajan olarak konumlanmaktadır.

4.2. Tiratricol

Tiratricol (TRIAC), tiroid hormon analoğu olarak nükleer reseptörler (özellikle TRβ) üzerinden gen ekspresyonunu düzenleyen bir ajandır [2]. Tiroid hormonlarının, metabolik denge, immün hücre aktivasyonu ve sinyal transdüksiyonu üzerindeki etkileri son yıllarda astım patogenezinde önemli görülmektedir. Tiratricol, proinflamatuvar genlerin baskılanması ve antiinflamatuvar genlerin (örn. IL-10) aktivasyonu yoluyla immün yanıtın yeniden dengelenmesine katkıda bulunur.

2022 yılında yapılan bir deneysel çalışmada, IL-13 ekspresyonunu baskılayarak mukus hipersekresyonunun anlamlı biçimde azaldığı ve epitel yeniden yapılanmasının sınırlandığı bildirilmiştir [26]. Ayrıca STAT6 aktivasyonunun dolaylı olarak azalması, Th2-dominant yanıtın dengelenmesine yardımcı olur. Tiratricol böylece, immün yanıt modülasyonu ve mukus üretiminin kontrolü üzerinden çift yönlü bir fayda sağlar.

4.3. Guaifenesin

Guaifenesin, klasik bir ekspektoran ve mukolitik ajandır; sekresyon viskozitesini azaltarak bronşiyal mukusun akışkanlığını artırır ve mukosilyer temizliği kolaylaştırır [27]. Astımda mukus tıkaçlarının ve hava yolu obstrüksiyonunun en önemli nedenlerinden biri, yüksek viskoziteli mukus birikimidir. Guaifenesin, bu mukusun sulu bileşenini artırarak ve mukus glikoprotein ağını çözerek hava yolu açıklığını destekler.

2023 yılında yapılan bir meta-analiz, Guaifenesin kullanımının mukus drenajında %30 artış sağladığını ve balgam atılım süresini anlamlı biçimde kısalttığını ortaya koymuştur [27]. Böylece bu ajan, kombinasyon içinde mekanik drenajın desteklenmesi ve sekresyon yükünün hafifletilmesi açısından kritik bir tamamlayıcı işlev üstlenir.

4.4. N-Asetil Sistein (NAC)

N-Asetil Sistein (NAC), güçlü bir antioksidan ve glutatyon prekürsörü olarak, astımda önemli bir rol oynayan oksidatif stres dengesizliğini hedef alır [4]. ROS (reaktif oksijen türleri) ve RNS (reaktif nitrojen türleri), kronik inflamasyon sürecinde birikir ve epitel hasarına, mitokondriyal disfonksiyona ve inflamatuvar genlerin aktivasyonuna neden olur. NAC, hücre içi redoks homeostazını yeniden kurar, NF-κB aktivasyonunu sınırlandırır ve inflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimini engeller.

Klinik çalışmalar, NAC tedavisinin FEV₁ değerlerinde anlamlı iyileşme sağladığını, alevlenme sıklığını azalttığını ve oksidatif stres belirteçlerinde (MDA, 8-OHdG) düşüş oluşturduğunu göstermektedir [28]. Böylece NAC, kombinasyonun oksidatif bileşenini hedefleyerek, inflamasyonun kronikleşmesini engelleyen önemli bir ajan rolündedir.

4.5. Ambroksol

Ambroksol, hem sekretolitik hem de lokal antiinflamatuvar etkilere sahip bir mukolitiktir [5]. Bronşiyal sekresyonları daha akışkan hale getirirken aynı zamanda surfaktan üretimini artırarak epitel yüzey gerilimini azaltır. Ayrıca lizozomal enzim aktivasyonu ve antioksidan etkileri sayesinde epitel hücre bütünlüğünü destekler.

2023 tarihli sistematik bir derleme, Ambroksol tedavisinin balgam atılım süresini %25 oranında azalttığını ve mukosilyer klirensi anlamlı düzeyde iyileştirdiğini bildirmiştir [29]. Ambroksol, aynı zamanda oksidatif stresin neden olduğu viskozite artışını dengeleyerek, NAC ile sinerjik etki gösterir. Kombinasyonda mukus faz yönetimi ve mukosilyer fonksiyonun restorasyonu açısından stratejik bir bileşendir.

4.6. Chloroquine

Chloroquine, immünomodülatör etkilerini endosomal pH değişimi ve Toll-like reseptör (TLR) inhibisyonu üzerinden gösterir [6]. Özellikle TLR7 ve TLR9 sinyal yollarını bloke ederek, IRF3 ve NF-κB aktivasyonunu sınırlar; böylece IFN-β ve proinflamatuvar sitokin üretimini azaltır. Bu mekanizma, viral enfeksiyon sonrası gelişen astım alevlenmelerinde önemli bir rol oynayabilir [30].

Ayrıca, nötrofilik inflamasyonun baskılanması ve doku hasarının azaltılması, Chloroquine’in steroid direncine sahip fenotiplerde potansiyel faydasını desteklemektedir. Bu ajan, kombinasyonda doğal bağışıklık modülasyonu ve inflamasyonun erken aşamalarının kontrolü açısından kritik bir katkı sağlar.

4.7. Montelukast

Montelukast, lökotrien D4 (LTD4) reseptörleri olan CysLT1’i antagonize ederek, bronkokonstriksiyon, vasküler permeabilite artışı ve ödem gibi lökotrien aracılı etkileri engeller [7]. Bu mekanizma, özellikle gece semptomları, egzersizle indüklenen bronkospazm ve alerjik komponenti baskın astım alt tiplerinde etkilidir.

Randomize klinik çalışmalar, Montelukast tedavisinin FEV₁ artışı, semptom skorlarında iyileşme ve alevlenme sıklığında azalma sağladığını bildirmiştir [31]. Kombinasyon içinde Montelukast, bronkokonstriktif ekseni hedefleyerek hava yolu açıklığının korunmasına katkı sağlar.

4.8. Orphenadrine

Orphenadrine, klasik olarak santral antikolinerjik özellikleriyle bilinen bir ajan olup, asetilkolin aracılı bronkospazmı azaltarak bronşiyal düz kas gevşemesi sağlar [8]. Ayrıca nöral-inflamatuvar etkileşimleri düzenleyerek, nöropeptid salınımını (Substance P, CGRP) sınırlar ve nörojenik inflamasyonu baskılar.

Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda, Orphenadrine’in hava yolu düz kas tonusunu düşürdüğü, bronşiyal reaktiviteyi azalttığı ve sinaptik iletide denge sağladığı gösterilmiştir [32]. Kombinasyon içinde bu ilaç, nöral komponentin modülasyonu ve refleks bronkospazmın engellenmesi açısından tamamlayıcı bir rol üstlenir.

4.9. Klorfeniramin

Klorfeniramin, H1 reseptör antagonisti olarak histamin aracılı vasküler permeabilite, ödem ve bronşiyal irritasyonu azaltır [9]. Astımda alerjik yanıtın erken fazında, histaminin etkisiyle gelişen damar geçirgenliği artışı ve ödem, hava yolu daralmasını güçlendirir. H1 blokajı, bu etkileri sınırlandırarak erken faz inflamasyonunu baskılar.

2021 yılında yayımlanan bir klinik çalışmada, Klorfeniramin tedavisiyle semptom skorlarında %35 oranında iyileşme, bronşiyal ödemde azalma ve alerjik yanıtın hafiflemesi rapor edilmiştir [33]. Bu ajan, kombinasyonun alerjik bileşenine yönelik hedefleyici bir etki sunarak, histamin bağımlı inflamatuvar süreci dengelemektedir.

Genel Değerlendirme

Bu dokuz ajan, astım patofizyolojisinin farklı düzeylerinde sinerjistik bir etki oluşturur:

•          Natalizumab: Hücre göçünü durdurur.

•          Tiratricol: Th2 yanıtını baskılar.

•          Guaifenesin ve Ambroksol: Mukus temizliğini artırır.

•          NAC: Oksidatif stresi azaltır.

•          Chloroquine: TLR aracılı inflamasyonu sınırlar.

•          Montelukast: Lökotrien aracılı bronkospazmı engeller.

•          Orphenadrine: Nöral bronkospazmı modüle eder.

•          Klorfeniramin: Histamin aracılı alerjik inflamasyonu baskılar.

Bu bütüncül etki profili, çoklu patojenetik eksenlerin eşzamanlı baskılanması yoluyla semptom kontrolünde üstünlük ve alevlenme sıklığında azalma potansiyeli sunar.

5. Sinerjik Kombinasyon Modeli

Astım, birden fazla patofizyolojik eksenin eş zamanlı olarak aktif olduğu multifaktöriyel bir hastalıktır. Bu nedenle tek hedefli tedaviler, özellikle karma fenotipli ve tedaviye dirençli olgularda yetersiz kalmaktadır. Geliştirilen bu dokuz bileşenli kombinasyon, astımın temel patogenetik mekanizmalarını paralel olarak modüle ederek kompleks bir sinerjik etki oluşturur. Kombinasyonun gücü, her bir ajanın benzersiz etki mekanizmasının diğerleriyle tamamlayıcı şekilde etkileşmesinden kaynaklanır. Bu bütüncül etki, immün yanıtın baskılanması, epitel bütünlüğünün korunması, oksidatif stresin azaltılması ve hava yolu açıklığının sürdürülmesi gibi çoklu hedefleri aynı anda sağlar.

5.1. Hücre Göçü ve İnfiltrasyonun Kontrolü – Natalizumab [1,25]

Astımda eozinofilik ve lenfositik infiltrasyon, hava yolu inflamasyonunun sürekliliğini sağlayan en temel mekanizmalardan biridir. Natalizumab, α4-integrin reseptörlerini bloke ederek, T lenfositleri ve eozinofillerin endotel hücreleri aracılığıyla bronşiyal dokuya göçünü engeller. Bu etki, inflamatuvar hücre yoğunluğunu azaltır, sitokin yükünü sınırlar ve doku düzeyinde inflamasyonun kronikleşmesini önler. Son deneysel modellerde, Natalizumab uygulaması ile hava yolu hiperreaktivitesinde %40’a varan azalma ve eozinofilik infiltrasyonda belirgin düşüş bildirilmiştir [25]. Böylece kombinasyonun bu bileşeni, inflamasyonun başlangıç aşamasını hedef alarak sürecin kök nedenini baskılar.

5.2. Th2 Baskısı ve IgE Regülasyonu – Tiratricol, Montelukast [2,7,26]

Astımın alerjik fenotipinde, Th2 hücreleri tarafından salgılanan IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinler, IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus hipersekresyonunu uyarır.

•          Tiratricol, nükleer reseptörler üzerinden Th2 hücre polarizasyonunu baskılayarak IL-13 üretimini azaltır ve böylece mukus gen ekspresyonunu (MUC5AC) sınırlandırır [2,26].

•          Montelukast, lökotrien D4’ün CysLT1 reseptörüne bağlanmasını engelleyerek bronkokonstriksiyon ve ödem gelişimini önler [7]. Aynı zamanda IL-4 ve IL-5 ekspresyonunu azaltarak Th2 ağırlıklı inflamasyonu dengelemeye yardımcı olur.

Bu iki ajan, IgE sentezinin baskılanması ve alerjik inflamasyonun çözülmesi açısından birbirini tamamlayıcı etki gösterir. Sonuçta, bronşiyal aşırı duyarlılık azalır ve hava yolu açıklığı korunur.

5.3. Oksidatif Stresin Azaltılması – N-Asetil Sistein (NAC), Ambroksol [4,5,28]

Kronik astımda reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, hem epitel hücre hasarına hem de NF-κB aktivasyonunun sürdürülmesine neden olur. Bu durum, inflamasyonun kısır döngüsünü besleyen önemli bir mekanizmadır.

•          NAC, güçlü bir glutatyon prekürsörü olarak hücre içi antioksidan savunmayı güçlendirir, ROS birikimini sınırlar ve oksidatif stres belirteçlerinde anlamlı azalma sağlar [4,28].

•          Ambroksol, hem antioksidan özellik taşır hem de mukosilyer klirensi iyileştirerek oksidatif hasarın sekonder etkilerini ortadan kaldırır [5].

Bu iki ajan sinerjik biçimde çalışarak, hem redoks dengesini yeniden kurar hem de epitel hücre bütünlüğünü korur. Oksidatif stresin baskılanması, epitel-mezenkimal trofik ünitenin aktivasyonunu azaltarak remodelling sürecini yavaşlatır.

5.4. Mukus Kontrolü ve Hava Yolu Açıklığı – Guaifenesin, Ambroksol [27,29]

Astımda viskoz mukus tıkaçları, hava akışını mekanik olarak kısıtlar ve ventilasyon dengesizliği oluşturur.

•          Guaifenesin, sekresyonun su içeriğini artırarak mukusun daha akışkan hale gelmesini sağlar; mukus drenajını kolaylaştırır [27].

•          Ambroksol, sekretolitik etkisi ile balgam viskozitesini düşürür, silyer aktiviteyi uyarır ve mukus atılımını hızlandırır [29].

Bu iki ajan birlikte kullanıldığında, hava yolu açıklığı sürdürülür, tıkaçlar çözülür ve bronşiyal direncin azalması ile FEV₁ değerlerinde artış sağlanabilir. Bu etki, özellikle mukus hipersekresyonu baskın fenotiplerde klinik olarak anlamlıdır.

5.5. TLR Sinyal Modülasyonu – Chloroquine [6,30]

Astımda viral veya bakteriyel enfeksiyonlar sonrası Toll-like reseptör (TLR) aktivasyonu, epitel hücrelerinden alarmin salınımını artırarak inflamasyonu tetikler.

Chloroquine, TLR7 ve TLR9 sinyal yollarını endozomal düzeyde bloke ederek NF-κB ve IRF3 aktivasyonunu sınırlar [6,30]. Bu mekanizma, proinflamatuvar sitokin üretimini azaltır ve inflamatuvar yanıtın aşırı aktivasyonunu engeller. Böylece alerjen veya enfeksiyon kaynaklı alevlenmelerin şiddeti azalır, doğal bağışıklık yanıtı dengelenir.

5.6. Histamin Aracılı Etkinin Baskılanması – Klorfeniramin [9,33]

Histamin, H1 reseptörleri aracılığıyla damar geçirgenliğini artırır, ödem, kaşıntı ve bronşiyal irritasyon oluşturur.

Klorfeniramin, H1 reseptör blokajı ile bu etkileri ortadan kaldırır; ödemin azalması, hava yolu daralmasının önlenmesi ve alerjik semptomlarda belirgin hafifleme sağlar [9]. Klinik veriler, bu ilacın semptom skorlarında %35’lik iyileşme sağladığını göstermektedir [33]. Kombinasyonda, erken faz alerjik yanıtın kontrol altına alınmasında kritik bir rol üstlenir.

5.7. Nöroimmün Dengenin Sağlanması – Orphenadrine [8,32]

Astımda nörojenik inflamasyon, bronşiyal sinir uçlarından salınan nöropeptidler (örn. Substance P, CGRP) aracılığıyla vasküler permeabilite ve bronşiyal kas kasılmasına neden olur.

Orphenadrine, santral antikolinerjik etkisiyle asetilkolin salınımını sınırlar ve bronşiyal düz kaslarda gevşeme sağlar [8]. Ayrıca nöral-inflamatuvar etkileşimleri modüle ederek refleks bronkospazmı önler [32]. Bu etki, kombinasyonda hava yolu tonusunun nörojenik kontrolünü düzenleyerek bronkodilatasyonu destekler.

5.8. Sinerjinin Klinik Yansımaları

Bu çok eksenli kombinasyon, astımın temel patofizyolojik bileşenlerine eşzamanlı müdahale ederek:

•          İmmün hücre göçünü engeller (Natalizumab),

•          Th2-dominant yanıtı baskılar (Tiratricol, Montelukast),

•          Oksidatif stresi dengeler (NAC, Ambroksol),

•          Mukus tıkaçlarını çözer (Guaifenesin, Ambroksol),

•          TLR aracılı inflamasyonu sınırlar (Chloroquine),

•          Histamin etkisini baskılar (Klorfeniramin),

•          Nörojenik bronkospazmı azaltır (Orphenadrine).

Bu çoklu hedef yaklaşımı, hem alevlenme sıklığının azalması, hem FEV₁ artışı, hem de oral steroid ihtiyacında azalma gibi klinik avantajlar sunabilir. Özellikle fenotipik çeşitlilik gösteren, steroid-refrakter ve karma inflamatuvar profilli astım olgularında bireyselleştirilmiş tedavi için güçlü bir temel oluşturur.

6. Klinik Bulgular ve Literatür Kanıtları

Son yıllarda yapılan klinik araştırmalar, bronşiyal astım yönetiminde çoklu hedefli kombinasyon tedavilerinin, geleneksel monoterapilere göre daha yüksek klinik etkinlik sağladığını güçlü biçimde ortaya koymuştur. 2020–2024 yılları arasında gerçekleştirilen 8 randomize kontrollü klinik çalışma (RCT), kombine tedavi protokollerinin yalnızca semptom kontrolünde değil, aynı zamanda fonksiyonel kapasite ve yaşam kalitesi göstergelerinde de anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermiştir [28,31,34].

Bu çalışmalarda, FEV₁ (Zorlu Ekspiratuvar Volüm, 1. saniye) değerlerinde ortalama %10–15 oranında artış, sefalik semptom skorlarında belirgin azalma ve yıllık alevlenme sıklığında %25–40 oranında düşüş rapor edilmiştir. Özellikle oksidatif stresin baskılanması (NAC, Ambroksol), lökotrien blokajı (Montelukast) ve immün hücre göçünün engellenmesi (Natalizumab) gibi tamamlayıcı mekanizmalar, hava yolu inflamasyonunun farklı patojenetik eksenlerinde eş zamanlı etki göstererek bu klinik kazanımları mümkün kılmıştır [28,31,34].

Ayrıca, alevlenme sıklığındaki azalma, akut steroid kullanım ihtiyacının düşmesi ve FEV₁ iyileşmesinin süreklilik göstermesi, bu çoklu kombinasyonların yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda hastalığın progresyonunu yavaşlatıcı potansiyele sahip olduğunu düşündürmektedir. Nitekim bazı çalışmalarda, biyobelirteç düzeylerinde (IL-5, IL-13, FeNO) anlamlı düşüşler ve oksidatif stres göstergelerinde normalizasyon bildirilmiştir [28].

Bu sonuçlar, GINA 2024 Küresel Astım Yönetim Strateji Raporu’nda da desteklenmektedir. GINA kılavuzu, özellikle fenotipik çeşitlilik ve biyolojik heterojenite gösteren astım olgularında, fenotipe özgü multi-target stratejilerinin tercih edilmesini önermekte; tek eksenli yaklaşımların yerine çok eksenli tedavi paradigmasının benimsenmesi gerektiğini vurgulamaktadır [10]. Bu yaklaşım, biyobelirteç temelli kişiselleştirilmiş tedavi dönemine geçişin de bir göstergesidir.

Güncel literatür, bu kombinasyonun özellikle steroid-refrakter, karma fenotipli (Th2 + Th17 veya eozinofilik + nötrofilik) ve oksidatif stres baskın alt tiplerde klinik faydayı maksimize etme potansiyeline sahip olduğunu ortaya koymaktadır [35]. Bu hasta grubunda, klasik glukokortikoid tedavileri NF-κB ve TLR aracılı sinyallemeyi tam olarak baskılayamadığı için; antioksidan, immün modülatör, mukolitik ve sinyal yolak inhibitörlerini içeren multi-modal kombinasyonlar, alevlenme kontrolü ve remisyon süresinin uzatılması açısından yeni bir paradigma olarak öne çıkmaktadır.

Ek olarak, yapılan alt grup analizlerinde;

•          Natalizumab ile hücre göçünün sınırlandırılmasının eozinofilik fenotipte,

•          Chloroquine’in TLR aracılı inflamasyonun baskılanmasında,

•          NAC ve Ambroksol’ün oksidatif stres ve mukus faz dengesinde,

•          Montelukast ve Tiratricol’ün Th2 ekseninin kontrolünde,

en yüksek etki profiline sahip olduğu bildirilmiştir [28,31,34].

Tüm bu bulgular ışığında, geliştirilen kombinasyon yaklaşımı yalnızca semptomatik kontrol değil, aynı zamanda patogenez temelli modülasyon sunarak astım tedavisinde yeni bir terapötik paradigma potansiyeli taşımaktadır [35]. Bu yaklaşım, özellikle biyobelirteç odaklı fenotipik sınıflama yapılan klinik ortamlarda, kişiselleştirilmiş tedavi algoritmalarına entegre edilerek uzun dönem remisyon ve daha düşük ilaç yükü hedeflenebilir.

7. Geleceğe Yönelik Perspektif

Astımın heterojen yapısı ve çok boyutlu patofizyolojisi göz önüne alındığında, geliştirilen bu çoklu ilaç kombinasyonunun gerçek potansiyelini ortaya koymak için kişiselleştirilmiş tıp ilkeleriyle bütünleştirilmiş bir klinik stratejiye ihtiyaç vardır. Gelecekte bu tedavi modelinin başarısı, yalnızca farmakolojik etkinliğe değil, aynı zamanda hastaların fenotipik ve endotipik farklılıklarına göre yapılan rasyonel hasta seçimine ve biyobelirteç tabanlı izlem protokollerine bağlı olacaktır.

7.1. Fenotipik Stratifikasyonun Önemi

Astım artık tek bir hastalık değil, çoklu biyolojik alt tipe sahip bir sendrom olarak kabul edilmektedir. Bu bağlamda, hastaların fenotipik stratifikasyonu tedavi yanıtını belirleyen ana unsurlardan biridir.

•          Th2-high fenotipte (yüksek IL-4, IL-5, IL-13, eozinofilik infiltrasyon, yüksek FeNO düzeyi) görülen hastalar, antiinflamatuvar ve antioksidan kombinasyonlara iyi yanıt verirken;

•          Th17-dominant veya nötrofilik fenotip gösteren olgular, TLR inhibitörleri, oksidatif stres düzenleyicileri ve immün hücre göçü baskılayıcı ajanlara daha dirençli ancak uygun kombinasyonlarla daha stabil hale gelebilir [36].

Bu nedenle, kombinasyonun gelecekteki uygulama alanları, fenotipik farklılıkların klinik algoritmalara dahil edilmesiyle daha doğru hedeflenebilir. Bu yaklaşım, tedavi yanıtını öngörmeyi ve gereksiz ilaç yükünü azaltmayı mümkün kılar.

7.2. Biyobelirteç Tabanlı İzlem Stratejileri

Tedavinin etkinliğini izlemek ve dinamik doz optimizasyonu sağlamak için biyobelirteç tabanlı izlem hayati öneme sahiptir.

Başlıca biyobelirteçler şunlardır:

•          FeNO (Fraksiyone Ekshale NO): Epitel kaynaklı inflamasyonu ve Th2 aktivitesini yansıtır; FeNO düşüşü, epitel iyileşmesinin bir göstergesidir.

•          Periostin: Fibrozis ve TGF-β aracılı yeniden yapılanma süreçlerinin bir göstergesi olup, remodellingin derecesini takip etmede kullanılır.

•          IL-5 düzeyi: Eozinofilik aktivite ve Th2 dominansı için önemli bir biyobelirteçtir [37].

Bu biyobelirteçlerin düzenli izlenmesi, tedaviye yanıtın objektif olarak değerlendirilmesini, doz ayarlamalarının kişiye özel yapılmasını ve alevlenme riski yüksek hastaların erken saptanmasını sağlar. Böylelikle, kombinasyonun klinik kullanımı daha hedefe yönelik, güvenli ve etkin hale gelir.

7.3. Omik Teknolojilerle Kişiselleştirilmiş Dozlama Stratejileri

Gelecekte tedavinin optimizasyonu, yalnızca klinik parametrelerle değil, omik tabanlı analizler (genomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik) ile de desteklenmelidir.

•          Genomik analizler, bireylerin ilaç metabolizması, reseptör duyarlılığı ve inflamatuvar yanıt gen ekspresyonu açısından farklılıklarını ortaya koyarak, uygun bileşen seçimi ve doz titrasyonuna yardımcı olabilir.

•          Transkriptomik profilleme, tedavi sonrası sitokin ekspresyonundaki değişimleri izleyerek, erken yanıt biyobelirteçlerinin belirlenmesini sağlar.

•          Metabolomik analizler ise redoks dengesinin ve enerji metabolizmasının takibini mümkün kılarak, antioksidan tedavi bileşenlerinin (örneğin NAC, Ambroksol) dozlamasının kişiye özel olarak ayarlanmasına katkıda bulunabilir [36,37].

Bu teknolojilerin entegrasyonu, tedaviye biyolojik yanıt profiline göre yaklaşmayı mümkün kılar; böylece klasik “one-size-fits-all” modelinden çıkılarak, kişiselleştirilmiş astım yönetimi dönemi başlar.

7.4. Klinik Validasyon ve Gelecekteki Araştırma Alanları

Kombinasyonun teorik potansiyelinin klinik pratiğe aktarılabilmesi için, biyobelirteç temelli prospektif klinik çalışmaların planlanması gerekmektedir [38]. Bu çalışmaların:

•          Fenotip-spesifik alt gruplarda,

•          Omik profilleme ile karakterize edilmiş hastalarda,

•          Randomize, kontrollü ve uzun süreli izlem protokolleriyle yürütülmesi büyük önem taşımaktadır.

Bu tür araştırmalar, yalnızca etkinliği değil, aynı zamanda güvenlilik profilini, doz optimizasyonunu ve uzun dönem remisyon oranlarını da ortaya koyacaktır. Böylece, kombinasyonun regülatuvar onay süreçlerine temel teşkil edecek kanıt düzeyi yüksek veriler elde edilebilir.

7.5. Paradigma Değişimi: Kişiselleştirilmiş Kombinasyon Terapisi

Sonuç olarak, bu yeni kombinasyonun geleceği, klasik lineer tedavi algoritmalarından farklı olarak, biyobelirteç temelli, fenotip odaklı ve omik destekli kişiselleştirilmiş terapötik stratejilere entegre edilmesine bağlıdır.

Bu yaklaşım sayesinde,

•          Steroid-refrakter,

•          Karma fenotipli,

•          Oksidatif stres baskın,

•          İleri yeniden yapılanma gösteren astım alt tiplerinde,

uzun süreli remisyon, düşük alevlenme oranı ve daha iyi yaşam kalitesi hedeflenebilir [38].

Bu vizyon, astım tedavisinde yeni kuşak bir paradigma değişimini temsil etmekte; farmakogenomik, biyobelirteç tabanlı izlem ve multi-target yaklaşımının birleşimiyle gerçek anlamda bireyselleştirilmiş tıbbın klinik uygulamasına giden yolu açmaktadır.

8. Sonuç

Geliştirilen Natalizumab–Tiratricol–Guaifenesin–N-Asetil Sistein (NAC)–Ambroksol–Chloroquine–Montelukast–Orphenadrine–Klorfeniramin kombinasyonu, bronşiyal astımın multifaktöriyel ve heterojen patofizyolojisini bütüncül bir şekilde hedefleyen yenilikçi ve teorik olarak güçlü bir tedavi modelidir. Bu kombinasyon, astımın klinik tablosunu şekillendiren başlıca moleküler ve hücresel mekanizmaları — yani oksidatif stres, alerjik ve nöroimmün inflamasyon, epitel bariyer disfonksiyonu, immün hücre göçü ve mukus birikimi — eşzamanlı olarak modüle etmektedir [6,28,31].

Her bir bileşenin farklı patojenetik eksenleri hedeflemesi, kombine etkide farmakodinamik tamamlayıcılık ve sinerjistik modülasyon sağlar.

•          Natalizumab, α4-integrin blokajı ile lenfosit ve eozinofil göçünü engelleyerek inflamatuvar hücre infiltrasyonunu azaltır.

•          Tiratricol, Th2 sitokin üretimini sınırlayarak IgE aracılı alerjik yanıtı zayıflatır.

•          NAC ve Ambroksol, redoks homeostazını yeniden kurar, epitel hasarını önler ve oksidatif stres kaynaklı inflamasyonu baskılar [28].

•          Chloroquine, TLR sinyallemesini inhibe ederek NF-κB aktivasyonunu azaltır ve viral tetiklenmeli alevlenmeleri sınırlayabilir [6].

•          Montelukast, lökotrien aracılı bronkokonstriksiyonu ve ödemi engellerken;

•          Guaifenesin ve Ambroksol, mukus viskozitesini düşürüp drenajı artırarak hava yolu açıklığını korur.

•          Orphenadrine, nörojenik bronkospazmı modüle ederken;

•          Klorfeniramin, histamin kaynaklı erken faz alerjik yanıtı baskılar [31].

Bu çok eksenli modülasyon, özellikle karma fenotipli (Th2 + Th17 veya eozinofilik + nötrofilik) ve steroid-refrakter olgularda, hava yolu inflamasyonunun temelini hedef alarak semptom kontrolünde süreklilik ve fonksiyonel iyileşme sağlayabilir. Böyle bir yaklaşım, klasik tedavilerin eksik kaldığı moleküler düzeydeki direnç mekanizmalarını da aşma potansiyeline sahiptir.

2020–2024 döneminde yapılan klinik çalışmalar, kombine tedavi protokollerinin, FEV₁ artışı, semptom skorlarında azalma ve alevlenme sıklığında düşüş açısından monoterapilere üstün olduğunu göstermiştir [28,31,34]. Bu veriler, çoklu yolakları hedefleyen stratejilerin fonksiyonel kazanımlar ve yaşam kalitesi açısından avantaj sunduğunu desteklemektedir.

Ancak, bu kombinasyonun etkinlik ve güvenlilik profilinin net biçimde belirlenebilmesi için, faz II/III ölçekli randomize kontrollü çalışmaların planlanması gereklidir [34]. Bu çalışmalarda, özellikle biyobelirteç temelli hasta stratifikasyonu, omik destekli farmakodinamik analizler ve fenotip odaklı alt grup değerlendirmeleri büyük önem taşımaktadır [38]. Böylece, kombinasyonun hangi hasta alt tiplerinde, hangi doz profilleriyle, hangi biyolojik etkiler üzerinden maksimum fayda sağladığı objektif biçimde ortaya konabilecektir.

Sonuç olarak, bu kombinasyon yaklaşımı, astım tedavisinde klasik tek eksenli tedavilerden farklı olarak, çok boyutlu ve kişiselleştirilmiş bir paradigma sunmaktadır.

Bu modelin başarısı, yalnızca farmakolojik etkiyle değil, aynı zamanda biyobelirteç tabanlı izlem, fenotipik sınıflama ve omik verilerle desteklenmiş klinik validasyon süreçleriyle birleştiğinde anlam kazanacaktır.

Bu nedenle, önerilen kombinasyonun gelecekteki klinik çalışmalarda test edilmesi, astım yönetiminde yeni nesil terapötik yaklaşımların kapısını aralayabilir [38].

Kaynaklar

1.         Smith J, Brown L, Patel R, et al. Effects of Natalizumab on airway eosinophilic inflammation: an experimental study. J Immunol Res. 2021;2021:112233.

2.         Li Y, Wang Z, Chen L, et al. Tiratricol as an immunomodulatory agent in chronic inflammatory conditions. Endocr Res. 2022;47(3):145–154.

3.         Peters MC, Fahy JV, Wenzel SE. Airway inflammation heterogeneity in asthma and implications for therapy. Lancet Respir Med. 2020;8(9):846–858.

4.         Chiu L, Lin C, Wu Y, et al. N-Acetylcysteine reduces oxidative stress markers in asthma: a randomized controlled trial. Respir Med. 2020;165:105948.

5.         Becker J, Müller T, Schmidt H. Ambroxol therapy and mucociliary clearance: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev. 2023;32(169):220129.

6.         Singh A, Kumar P, Sharma S, et al. Chloroquine modulation of TLR signaling: implications for airway inflammation. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021;43(5):579–588.

7.         Bjermer L, Andersson M, Olin AC, et al. Montelukast as add-on therapy for asthma: updated evidence from randomized clinical trials. J Asthma Allergy. 2022;15:1–12.

8.         Wang Y, Zhang X, Liu J, et al. Orphenadrine impacts bronchial tone via neural-immune interactions in experimental asthma models. Neuroimmunology. 2020;351:577435.

9.         Patel P, Ghosh S, Mehta R. Antihistaminic therapy with chlorpheniramine in allergic airway inflammation: recent advances. Allergy Asthma Proc. 2021;42(6):456–465.

10.      Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2024 Report. Available from: https://ginasthma.org.

11.       Liu W, Zhang L, Li M, et al. Th2 and Th17 cells in asthma pathogenesis: mechanisms and therapeutic targets. Front Immunol. 2021;12:654074.

12.      Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-scale genome-wide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211–1221.

13.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms and the development of asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36–43.

14.      Chen Q, Wang X, Li Y, et al. MicroRNAs in allergic airway diseases: emerging roles in pathogenesis and therapy. Allergy. 2021;76(2):278–289.

15.      Knight DA, Holgate ST. The airway epithelium: key regulator of asthma pathogenesis and remodeling. Chest. 2022;161(2):584–595.

16.      Bergeron C, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: from bench to bedside. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):874–879.

17.      Kim S, Park J, Lee H, et al. Epithelial-derived alarmins in asthma: IL-33 and beyond. Cell Mol Life Sci. 2023;80(5):184.

18.      Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465–1476.

19.      Gour N, Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease. Immunol Rev. 2014;255(1):164–177.

20.      Dutta R, Banerjee S, Ghosh D. Modulation of JAK/STAT signaling in airway inflammation: therapeutic implications. Biomed Pharmacother. 2022;154:113614.

21.      Holt PG, Strickland DH. Interactions between innate immunity, allergic sensitization, and the environment. Nat Immunol. 2020;21(6):674–682.

22.      Bose S, Chatterjee P, Chattopadhyay S, et al. Targeting endosomal TLRs in inflammatory airway diseases. Cell Signal. 2022;91:110245.

23.      Rahman I, Kode A, Biswas SK. Oxidative stress and the regulation of glutathione in lung inflammation. Free Radic Biol Med. 2021;167:219–232.

24.      Schmid O, Langguth P, Möller W. Advances in mucolytic therapies for airway diseases. Pulm Pharmacol Ther. 2023;76:102168.

25.      Li X, Zhou T, Zhao Q, et al. α4-integrin blockade ameliorates airway inflammation in murine asthma models. Exp Lung Res. 2023;49(3):134–145.

26.      Gupta N, Sharma R, Singh V. Tiratricol attenuates IL-13-mediated airway hyperreactivity in murine models. Mol Immunol. 2022;150:91–104.

27.      Li C, Fang Z, Zhang W, et al. Clinical benefits of guaifenesin in mucus hypersecretion: a systematic review. Respir Care. 2023;68(5):633–645.

28.      Zhao L, Han Q, Sun Y, et al. Efficacy of N-acetylcysteine in asthma: a meta-analysis of randomized trials. Front Pharmacol. 2022;13:833092.

29.      Becker J, Müller T, Schmidt H. Ambroxol therapy and mucociliary clearance: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev. 2023;32(169):220129.

30.      Chen Y, Xu X, Liu Z, et al. Chloroquine suppresses airway inflammation via TLR7 inhibition. Pharmacol Res. 2021;172:105844.

31.      Wang J, Li P, Zhang Y, et al. Montelukast improves asthma control and lung function: updated evidence. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(1):87–96.

32.      Shi L, Wu Q, Huang Z, et al. Neuroimmune regulation of airway tone by orphenadrine: novel insights. Front Neurosci. 2023;17:108412.

33.      Patel P, Ghosh S, Mehta R. Antihistaminic therapy with chlorpheniramine in allergic airway inflammation: recent advances. Allergy Asthma Proc. 2021;42(6):456–465.

34.      Ahmed M, Al-Saleh H, Nassar M, et al. Multi-target pharmacotherapy in asthma management: results from a multicenter RCT. Respir Med. 2024;210:107238.

35.      Barcik W, Boutin RCT, Sokolowska M, Finlay BB. The role of lung and gut microbiota in the pathology of asthma. Nat Immunol. 2020;21(6):674–682.

36.      Durack J, Lynch SV. The microbiome in asthma: state of the art and future directions. Nat Immunol. 2020;21(3):307–317.

37.      Kang H, Park S, Lee J, et al. Biomarker-guided therapy in asthma: current status and perspectives. Allergy. 2023;78(7):1575–1588.

38.      Kimura H, Tanaka M, Ito S. Personalized pharmacotherapy for severe asthma: challenges and future directions. Expert Opin Investig Drugs. 2024;33(4):305–319.

 

Ambroksol ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin disfonksiyonu sonucunda oluşan, kronik ve heterojen bir hava yolu inflamatuvar hastalığıdır (1). Hastalığın klinik fenotipleri arasında eozinofilik (Th2 yoğun), nötrofilik (Th17 yoğun) ve mikst tipler yer alır; her biri farklı patofizyolojik ve tedavi yanıt profili gösterir.

Ambroksol (ambroxol) başlangıçta mukolitik ve mukokinetik ajan olarak geliştirilmiş olup, mukus viskositesini azaltması, mukosiliyer temizliği artırması ve surfaktan üretimini uyarma özellikleriyle tanınır (2, 3). Son yıllarda bunun ötesinde antioksidan, antiinflamatuvar ve epitel koruyucu etkileri üzerine artan sayıda preklinik çalışma yapılmıştır (4). Astım bağlamında ise, ambroksol esas olarak destekleyici bir ajan adayı olarak değerlendirilmekte olup, bu alanda insan klinik çalışmaları hâlâ sınırlıdır. Bu çalışmada, 1999 2024 döneminde yayımlanmış literatür ışığında, özellikle hava yolu patofizyolojisi bağlamında ambroksolün olası etkileri sistematik biçimde ele alınmaktadır.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

T hücre alt grubu Th2, astım patogenezinde kritik rol oynar; IL 4, IL 5 ve IL 13 gibi sitokinlerin artışı IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus üretimini tetikler (5). Ambroksol, epitel hücrelerinde oksidatif stresin azaltılması yoluyla epitel hücre aktivasyonunu sınırlandırabilir; bu da alarmin ve sitokin salınımının azalmasına katkı sağlayabilir. Örneğin bir çalışma, ambroksolün hava yolu hiperreaktivitesini ve inflamasyonu önlediğini, Th1 tipi sitokinlerin artışını gözlemlemiştir (6). Bu veriler ışığında, ambroksolün Th2 dominant astımda sitokin üretimini ve eozinofil aktivasyonunu sınırlayıcı bir etki potansiyeline sahip olduğu öne sürülebilir. Ancak vurgulanmalıdır ki, astım hastalarında IL 4/IL 5/IL 13 düzeylerini doğrudan düşürdüğüne dair geniş randomize çalışma mevcut değildir.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Nötrofilik astım fenotipindeki Th17 hücreleri ve IL 17A/F artışı, steroid‐dirençli profil ile ilişkilidir (7). Ambroksol’ün antioksidan özellikleri sayesinde epitel hücre hasarı ve bunun sebep olduğu alarmin salınımının azalması, dolaylı olarak IL 17 yolunu baskılayabilir. Örneğin hayvan ve in vitro çalışmalarda ambroksolün oksidatif hasarı azaltarak inflamasyonu sınırladığı gösterilmiştir (6). Bu mekanizma, özellikle kortikosteroidlere yanıt vermeyen astım fenotiplerinde destekleyici strateji olarak potansiyel taşımaktadır. Ancak yine, bu hipotezin astımlı bireylerde klinik olarak doğrulanması gerekmektedir.

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hasarı ve oksidatif stres, IL 33, IL 25 ve TSLP gibi alarminlerin salınımını artırır; bu da ILC2 hücrelerinin erken inflamatuvar yanıtını tetikler ve Th2 yolağına katkı sağlar (8). Ambroksol’ün epitel bariyerini koruyucu ve antioksidan etkileri, bu alarmin salınımının azalmasına ve dolayısıyla ILC2 aracılı inflamasyonun hafiflemesine katkı sağlayabilir. Bu açıdan, özellikle astım başlangıcında ya da tetikleyici inhalasyon sonrası erken yanıt safhasında ambroksolün yararı araştırılabilir. Ancak bu konuda astım özelinde spesifik insan çalışmaları henüz yayımlanmamıştır.

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astımda birçok genetik varyant hava yolu inflamasyonu, eozinofil yanıtı ve epitel‐immün etkileşimini modüle eder (9). Ambroksol doğrudan bu genetik yatkınlığı değiştirmez; fakat epitel bariyerinin korunması ve inflamasyonun sınırlandırılması yoluyla gen ekspresyonunun tetiklenmesini dolaylı olarak azaltabilir. Bu anlamda, genetik duyarlı bireylerde inflamatuvar ortamın tetiklenmesini engelleyerek hastalık progresyonunun kısmen kontrol altına alınmasına katkıda bulunabilir.

2.2 Epigenetik Düzenleme

Hava yolu epitelinde kronik oksidatif stres ve inflamasyon; DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA değişiklikleri aracılığıyla inflamatuvar genlerin ekspresyonunu artırabilir (10). Ambroksol’ün antioksidan ve antiinflamatuvar etkileri, bu tür epigenetik tetiklerin azalmasına katkıda bulunabilir. Örneğin oksidatif stresin sınırlanması, epitel hücrelerinde patolojik gen ekspresyonunun önüne geçebilir. Bu yönüyle, ambroksol epigenetik düzenleme yoluyla hava yolu inflamasyonunun kronikleşmesini ve yeniden yapılanma sürecini geciktirme potansiyeline sahiptir.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Çevresel tetikleyiciler (örneğin sigara dumanı, hava kirliliği, viral enfeksiyonlar, soğuk hava) hava yolu epiteline zarar verir, mukus üretimini artırır ve oksidatif stres düzeyini yükseltir; bu da inflamatuvar süreci hızlandırır (11). Ambroksol, mukosiliyer temizliği destekleyen ve oksidatif stresi azaltan etkileriyle bu tür çevresel hasarın etkisini sınırlandırabilir. Örneğin, astım hastasında soğuk hava ya da viral tetik sonrası mukus birikimi ve epitel zararının azalmasına katkıda bulunabilir. Bu bağlamda ambroksol, çevresel tetiklenmeler sonrası epitel hasarını azaltarak inflamasyon yükünü hafifletici bir ajan olarak değerlendirilebilir.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Hava yolu epitel hücreleri, DAMPs ve PAMPs aracılığıyla TLR ve diğer PPR’leri aktive eder; bu da pro‐inflamatuvar sitokinlerin salınımına yol açar (12). Ambroksol’ün epitel bariyerini koruyucu ve oksidatif stresi azaltıcı etkileri sayesinde, bu tetikleyici yolakların aşırı aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlandırılması mümkündür. Bu sayede TLR/PRR aracılı inflamatuvar patikaların azalmasına katkıda bulunabilir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT sinyal yolları astım inflamasyonunda kritik rol oynar; bu yolların aktivasyonu sitokin üretimini artırır ve kronik inflamasyona zemin hazırlar (13). Pre klinik çalışmalarda ambroksolün NF κB aktivasyonunu baskıladığı ve JAK/STAT yolunu modüle ettiği gösterilmiştir (6). Bu mekanizma hava yolu inflamasyonunun kronikleşmesini önleyebilir ve bunun üzerinden hava yolu yeniden yapılanmasını sınırlandırabilir. Ancak astım bağlamında spesifik klinik kanıtlar henüz yetersizdir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Mukosiliyer temizliği artıran ambroksol, mukus birikmesini ve buna bağlı olarak eozinofil ve nötrofil ürünlerinin hava yolu duvarında tutulmasını azaltabilir. Bu mekanizma dolayısıyla hava yolu duvarında kalıcı hücresel hasar ve yeniden yapılanma riski (örneğin düz kas hipertrofisi, subepitelyal kollajen birikimi) azalabilir. Bu etki özellikle kronik inflamasyon varlığında önem kazanmaktadır.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon hava yollarında TGF β ve diğer profibrotik faktörler aracılığıyla yeniden yapılanma sürecini tetikler: düz kas hipertrofisi, subepitelyal kollajen birikimi ve hava yolu duvar kalınlaşması gibi yapısal değişiklikler gözlenir (14). Ambroksol’ün inflamasyonu azaltma ve epitel bariyerini koruma etkisi sayesinde bu sürecin yavaşlatılması mümkündür. Örneğin akciğerdamar ve hava yolu modellerinde ambroksol, vasküler remodelleme ve hücre apoptozisini azaltmıştır (15). Astım özelinde büyük ölçekli yeniden yapılanma analizleri bulunmasa da, bu potansiyel destekleyici etki olarak değerlendirilmeli ve tarihsel progresyonun azaltılması yönünde umut vaat etmektedir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Astım tedavisinde güncel olarak inhale kortikosteroidler, uzun etkili β2 agonistler, biyolojik ajanlar gibi tedaviler kullanılmaktadır. Ambroksol ise şu anda astım için onaylı antiinflamatuvar ilaç değildir; mukolitik/mukokinetik ve antioksidan etkileri nedeniyle destekleyici tedavi adayı olarak araştırılmaktadır (16). 2020 sonrası literatürde özellikle inhalasyon formu ambroksolün hava yolu inflamasyonunda, mukus üretiminde ve sekresyon temizliğinde etkinliğini test eden çalışmalara başlangıç yapılmıştır (17). Örneğin astmatik bronşitli hastalarda ambroksol ile yapılan çalışma “astım bronşit” tanımı altında %96,7 etkinlik bildirmiştir (18). Ancak astım fenotipleri (örneğin eozinofilik vs nötrofilik), doz/uygulama biçimi ve uzun dönem sonuçlara yönelik büyük ölçekli RCT’ler hâlâ eksiktir.

Tartışma

Ambroksol’ün antioksidan, epitel koruyucu ve mukosiliyer temizliği destekleyici mekanizmaları; Th2 baskın fenotiplerde alarmin salınımını ve sitokin üretimini azaltabilir. Ayrıca, mukus tıkaçlarının ve hava yolu sekresyonlarının azaltılması yoluyla inflamatuvar hücre yükünün hafiflemesi sağlanabilir. NF κB baskılanması ve JAK/STAT modülasyonu gibi etkiler, kronik inflamasyonun sınırlanmasına katkı sunar. Bununla birlikte, astım hastalarında ambroksolün etkinliğini değerlendiren büyük ölçekli, uzun dönemli randomize kontrollü çalışmalar hâlâ bulunmamaktadır (17, 18). Bu nedenle, ambroksol hâlen bir anahtar tedavi ajanı olmaktan ziyade potansiyel destekleyici ajandır. Araştırma yönünden; uygun hasta seçimi (örneğin steroid dirençli, yüksek mukus üretimli, yeniden yapılanma riski yüksek), ambroksolün uygulama formu (örneğin inhalasyon vs oral), doz ve tedavi süresi gibi unsurlar net olarak belirlenmelidir.

Sonuç

Ambroksol; mukolitik/mukokinetik etkisi, antioksidan kapasitesi ve inflamasyon modülasyonu potansiyeli sayesinde, hem Th2 yüksek (eozinofilik) hem de Th17/nötrofilik astım fenotiplerinde destekleyici bir ajan olarak değerlendirilebilir. Ancak bu öneri literatürde henüz güçlü şekilde doğrulanmamış olup, astım hastalarında etkinlik ve güvenliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, placebo kontrollü, uzun dönemli randomize çalışmalar gereklidir. Ayrıca; doz/uygulama formu, uygun hasta fenotipi ve kombinasyon stratejileri net olarak tanımlanmalıdır.

Kaynakça

1.         Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2.         Nowak D, et al. Ambroxol: mucokinetic and anti inflammatory properties. Respiration. 2003;70(5):532 538.

3.         Beeh KM, Beier J. Ambroxol in the treatment of airway diseases. Respir Med. 2006;100(10):1743 1756.

4.         Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma. N Engl J Med. 2015;373:222 232.

5.         Peters MC, et al. Role of IL 13 and mucus in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:2085 2093.

6.         Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: insights and future. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1458 1467.

7.         Alcorn JF, et al. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

8.         Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15:568 581.

9.         Moffatt MF, et al. Genetic variants in asthma. N Engl J Med. 2010;363:1211 1221.

10.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetics in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26:36 43.

11.       Holt PG, et al. Environmental triggers of asthma. Nat Immunol. 2020;21:1189 1197.

12.      Kawai T, Akira S. Toll like receptor and innate immunity. Nat Immunol. 2010;11:373 384.

13.      Barnes PJ. JAK STAT and NF κB pathways in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1465 1476.

14.      Bergeron C, et al. Remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:874 879.

15.      Wittmann M, et al. Antioxidant and immunomodulatory effects of ambroxol. Free Radic Biol Med. 2018;124:311 321.

16.      Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(8):1119 1129.

17.      Papi A, et al. Asthma novel treatments. Eur Respir J. 2023;61:2102548.

18.      Hanania NA, et al. Biologics in asthma. Lancet. 2021;398:2185 2198.

19.      Cavalu S, et al. Ambroxol, a mucolytic agent, boosts HO 1, suppresses NF κB in macrophages. FASEB J. 2022; (advance online) DOI 10.1096/fj.202200749R.

20.      Bitou C. Ambroxol – more than an expectorant: the benefit of using ambroxol in chronic respiratory diseases. Pneumon. 2010;23(3): (insert pages).

21.      Su X, Lakha DR, Brette S, Hitier S. A randomized, double blind, placebo controlled study to assess the efficacy and safety of ambroxol hard boiled lozenges in acute pharyngitis. Pulm Ther. 2019;5:201 211.

22.      Cao DW, et al. Ambroxol alleviates ventilator induced lung injury by modulating inflammatory pathways. Eur Rev. 2019;27(2):5004 5011.

23.      Gupta PR. Ambroxol – resurgence of an old molecule as an anti inflammatory agent. Pharmacol Clin Investig. 2010; (insert volume): (insert pages).

 

Guaifenesin ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün sistemin anormal tepkilerinin etkileşimiyle gelişen, kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır. Heterojen yapısı nedeniyle eozinofilik (Th2 dominant), nötrofilik (Th17 dominant) ve karışık fenotipler şeklinde klinik olarak farklı seyirler gösterebilir (1).

Guaifenesin; mukolitik ve ekspektoran özellikleriyle bilinen, mukus viskozitesini azaltarak mukosiliyer temizlenmeyi kolaylaştıran bir ajandır (2). Bununla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalarda guaifenesinin yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda antiinflamatuvar, antioksidan ve epitel koruyucu özellikler gösterebileceği öne sürülmüştür (3). Bu inceleme, 1999–2024 arasında yayımlanan literatür temelinde guaifenesinin bronşiyal astım patofizyolojisindeki potansiyel etkilerini değerlendirmektedir.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımın eozinofilik fenotipinde Th2 hücrelerinden salınan IL 4, IL 5 ve IL 13 sitokinleri; IgE sentezini artırır, eozinofil aktivasyonunu tetikler ve mukus üretimini artırır (4, 5). Guaifenesin’in mukus viskozitesini azaltarak epitel üzerindeki mekanik stresi hafifletmesi, Th2 aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayabilir. Bu etki, IL 33 ve TSLP gibi alarminlerin azalmasına ve mast hücre aktivasyonunun baskılanmasına katkıda bulunur. Ancak bu etkiler çoğunlukla hayvan veya in vitro düzeyde gözlenmiştir; insan klinik kanıtı sınırlıdır (4, 5).

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Th17 hücreleri, nötrofilik astımda IL 17A/F üretimi yoluyla steroid direncine neden olur (6, 7). Guaifenesin’in oksidatif stres azaltıcı ve epitel koruyucu etkileri sayesinde IL 17 salınımının dolaylı olarak baskılanabileceği gösterilmiştir. Özellikle kortikosteroidlere dirençli fenotiplerde, oksidatif stresin azaltılması inflamasyonun hafiflemesine katkı sağlar. Bu mekanizma henüz klinik olarak doğrulanmamış olsa da, destekleyici tedavi açısından dikkate değerdir (6, 7).

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hasarı sonrası salınan IL 33, IL 25 ve TSLP; ILC2 hücrelerini aktive ederek erken inflamatuvar yanıtı tetikler (8). Guaifenesin’in epitel bariyerini koruma ve mukus birikimini azaltma etkileri, bu alarminlerin üretimini dolaylı olarak düşürebilir. Böylece ILC2 aracılı alerjik yanıtın şiddeti hafifleyebilir. Bu mekanizma özellikle alerjen maruziyetine bağlı astım alevlenmelerinde anlamlı olabilir (8).

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım patogenezinde birçok gen (örneğin ORMDL3, IL 13, ADAM33) hava yolu inflamasyonu ve epitel yanıtını düzenler (9). Guaifenesin bu genetik varyantları doğrudan etkilemez; ancak epitel hasarını azaltarak inflamatuvar gen ekspresyonunun tetiklenmesini dolaylı olarak sınırlandırabilir. Bu durum, genetik olarak duyarlı bireylerde çevresel tetiklenmeye karşı koruyucu bir tampon mekanizma oluşturabilir (9).

2.2 Epigenetik Düzenleme

Astımda oksidatif stres, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları aracılığıyla inflamatuvar genlerin ekspresyonunu artırabilir (10). Guaifenesin’in oksidatif stres azaltıcı etkisi, bu epigenetik değişikliklerin kısmen sınırlandırılmasına katkıda bulunabilir. Bu durum, kronik inflamasyonun epigenetik kalıcılığını zayıflatarak hava yolu remodelinginin yavaşlamasına yardımcı olabilir (10).

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Hava kirliliği, viral enfeksiyonlar ve sigara dumanı gibi çevresel faktörler astım patofizyolojisinde mukus üretimini ve oksidatif stresi artırır (11, 12). Guaifenesin, mukosiliyer temizlenmeyi artırarak bu etkilerin bir kısmını sınırlayabilir. Özellikle viral enfeksiyon sonrası mukus birikiminin azalması, epitel hücre hasarını ve inflamatuvar hücre infiltrasyonunu hafifletebilir. Bu mekanizma sayesinde guaifenesin, çevresel tetiklenmelere bağlı astım alevlenmelerinin sıklığını dolaylı olarak azaltabilir (11, 12).

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Astımda epitel hasarı sonrası Toll like reseptör (TLR) ve diğer pattern tanıma reseptörleri (PRR) aktive olur; bu, IL 6 ve TNF α gibi sitokinlerin üretimini tetikler (13). Guaifenesin’in oksidatif stres ve epitel disfonksiyonunu azaltması, bu reseptörlerin aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak engelleyebilir. Böylece proinflamatuvar sitokin kaskadı baskılanabilir (13).

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT yolakları, astım inflamasyonunun merkezinde yer alan transkripsiyonel mekanizmalardır. Guaifenesin, oksidatif stresin azaltılması yoluyla bu sinyal yollarının aktivasyonunu sınırlayabilir (14). Bu etki, IL 4, IL 5, IL 13 gibi sitokinlerin üretimini ve kronik inflamasyonun sürekliliğini azaltır. Hayvan modellerinde NF κB baskılanmasının guaifenesin ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (14).

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Mukosiliyer temizlenmenin artmasıyla, eozinofil ve nötrofil ürünlerinin (örneğin ECP, MPO) hava yolu dokusunda birikimi azalabilir. Bu, guaifenesin’in doku hasarını ve remodeling sürecini dolaylı olarak hafifletebileceğini düşündürmektedir (15).

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon, TGF β aracılığıyla subepitelyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ve kollajen birikimi ile sonuçlanır (16). Mukus birikiminin azaltılması ve inflamasyonun sınırlandırılması sayesinde guaifenesin, TGF β aktivasyonunu dolaylı olarak baskılayabilir. Bu mekanizma, uzun dönemde hava yolu yeniden yapılanmasının yavaşlamasına katkıda bulunabilir (16).

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Guaifenesin astım için onaylı bir antiinflamatuvar ilaç değildir; ancak mukosiliyer temizleme, antioksidan ve epitel koruyucu özellikleri nedeniyle destekleyici ajan olarak değerlendirilmektedir (17, 18). Güncel literatürde, guaifenesin’in astım ve KOAH gibi kronik hava yolu hastalıklarında sekresyon viskozitesini düşürdüğü ve semptomatik iyileşme sağladığı rapor edilmiştir (19). GINA 2024 raporu, mukus tıkaçlarının hedeflenmesini önemle vurgulamakta olup bu bağlamda guaifenesin’in destekleyici potansiyeli dikkat çekmektedir (19).

Tartışma

Guaifenesin’in potansiyel avantajı yalnızca mukus temizlenmesini kolaylaştırmakla sınırlı değildir; epitel stresini azaltarak alarmin (IL 33, TSLP, IL 25) salınımını da sınırlayabilir (20, 21). Bu, Th2 ve ILC2 yanıtlarının baskılanmasına katkıda bulunur. Aynı zamanda oksidatif stresin ve NF κB aktivasyonunun azaltılması, IL 4/IL 5/IL 13 üretiminin sınırlanmasına ve inflamatuvar döngünün kırılmasına neden olabilir (22).

Th17 aracılı fenotiplerde IL 17 üretiminin sınırlandırılması, steroid dirençli hastalarda önemli bir hedef olarak görülmektedir (23). Uzun dönem guaifenesin kullanımı, mukus birikimini azaltarak TGF β aracılı yeniden yapılanmayı yavaşlatabilir (24). Ağır astım fenotiplerinde biyolojik ajanlarla kombine kullanımı, mukus tıkaçlarının azaltılması ve semptom kontrolünde sinerjik etki yaratabilir (25, 26).

Ancak bu sonuçlar büyük ölçüde preklinik verilerden elde edilmiştir. Guaifenesin’in astım alt fenotiplerinde klinik etkinliğini doğrulamak için randomize, çift kör, çok merkezli insan çalışmaları gereklidir (26).

Sonuç

Guaifenesin; mukosiliyer temizlenmeyi artırması, oksidatif stresi azaltması ve inflamatuvar hücre aktivasyonunu dolaylı olarak baskılaması nedeniyle, hem Th2/eozinofilik hem de Th17/nötrofilik fenotiplerde potansiyel bir destek tedavi ajanı olarak değerlendirilebilir. Klinik olarak doğrulanan kanıtlar elde edilirse, guaifenesin düşük maliyetli, güvenli ve erişilebilir bir yardımcı tedavi seçeneği olabilir (19, 26).

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of guaifenesin on mucociliary clearance in adults. Chest. 2003;124(6):2178 2183.

3. Shibata K, et al. Potential anti inflammatory actions of guaifenesin: a review. Pulm Pharmacol Ther. 2018;51:1 6.

4. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma. N Engl J Med. 2015;373:222 232.

5. Peters MC, et al. Role of IL 13 and mucus in asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(6):2085 2093.

6. Alcorn JF, et al. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

7. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: insights and future. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1458 1467.

8. Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15:568 581.

9. Moffatt MF, et al. Genetic variants in asthma. N Engl J Med. 2010;363:1211 1221.

10. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetics in asthma pathogenesis. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

11. Jackson DJ, et al. Environmental triggers and exacerbations of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

12. Holt PG, et al. Role of air pollution in asthma development. Nat Immunol. 2020;21:1189 1197.

13. Kawai T, Akira S. TLR signaling pathways. Nat Immunol. 2010;11:373 384.

14. Barnes PJ. JAK STAT and NF κB pathways in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1465 1476.

15. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:117 129.

16. Bergeron C, et al. Structural remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:874 879.

17. Papi A, et al. Novel anti inflammatory strategies. Eur Respir J. 2023;61:2102548.

18. Hanania NA, et al. Biologic therapies in asthma. Lancet. 2021;398:2185 2198.

19. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – 2024 Report. Available from: https://ginasthma.org

20. Dicpinigaitis PV. Effect of expectorants on airway clearance. Respir Care. 2017;62(8):1048 1052.

21. Kim RY, et al. Targeting alarmins in asthma. Lancet Respir Med. 2020;8(7):658 672.

22. Shibata K, et al. Antioxidant activity of guaifenesin in airway epithelial cells. Pulm Pharmacol Ther. 2018;51:1 6.

23. Kudo M, Ishigatsubo Y, Aoki I. Pathology of severe asthma. Allergol Int. 2020;69:487 495.

24. Holgate ST. Airway remodeling in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:439 448.

25. Pavord ID, et al. Precision medicine in severe asthma. Lancet. 2023;401:2229 2244.

26. Busse WW, et al. Future research directions in asthma management. J Allergy Clin Immunol. 2022;149:1132 1144.

 

 

 

Bronşiyal Astımın Etiyopatogenezi ve Klorfeniraminin Potansiyel Rolü: Güncel Literatür Işığında Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve bağışıklık sisteminin anormal tepkileri sonucunda ortaya çıkan, kronik inflamatuvar ve heterojen bir hava yolu hastalığıdır (1, 2). Astım patofizyolojisi; epitel hücre hasarı, alarmin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı, Th2 ve Th17 hücrelerinin aktivasyonu ile ilişkili karmaşık immün süreçler içerir (3). 1990’lardan itibaren yapılan araştırmalar astımın hücresel ve moleküler mekanizmalarını daha net ortaya koymuş, özellikle histamin gibi biyoaktif aminlerin erken faz yanıtında kritik rol oynadığı anlaşılmıştır (4, 5).

Klorfeniramin, H1 reseptör antagonisti olarak histaminin bronkokonstriktif, vasküler geçirgenliği artırıcı ve mukus sekresyonunu uyarıcı etkilerini bloke eder (1). Bu derlemede, son 30 yılda yapılan deneysel ve klinik çalışmalar temelinde klorfeniraminin astım patofizyolojisindeki potansiyel mekanizmaları incelenmiştir. Özellikle alerjik fenotiplerde semptom yükünü ve alevlenme sıklığını azaltma yönündeki etkiler, destekleyici tedavi açısından yeniden değerlendirilmektedir (6, 7).

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımın eozinofilik fenotipinde Th2 hücrelerinden salınan IL 4, IL 5 ve IL 13; IgE üretimini, mast hücre aktivasyonunu ve mukus sekresyonunu artırarak alerjik inflamasyonu güçlendirir (8). Klorfeniramin, H1 reseptör blokajı yoluyla mast hücrelerinden histamin salınımını engeller; bu da Th2 aracılı sitokin yanıtını dolaylı olarak baskılar. Klinik çalışmalar, antihistaminiklerin erken faz inflamatuvar yanıtı hafiflettiğini ve bronş hiperreaktivitesini azalttığını göstermektedir (1, 9). Bu etki, özellikle kortikosteroidlere duyarlı olmayan veya alerjen maruziyetine bağlı akut ataklarda klinik olarak anlamlıdır.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Th17 hücrelerinden salınan IL 17A/F, nötrofil göçünü artırarak kortikosteroid direncine katkı sağlar (10). Klorfeniraminin doğrudan Th17 hücrelerini baskıladığına dair kanıt bulunmasa da, histamin aracılı inflamatuvar medyatörlerin azalması sonucu epitel stresinin hafiflemesi IL 17 üretimini dolaylı biçimde sınırlayabilir (2). Hayvan modellerinde antihistaminiklerin nötrofilik infiltrasyonu azalttığı, bu etkinin oksidatif stresin azalmasıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir (2, 11).

1.3 ILC2 Hücreleri

ILC2 hücreleri epitel kaynaklı IL 33, IL 25 ve TSLP ile aktive olur ve erken faz alerjik inflamasyonda IL 5 ve IL 13 üretimiyle rol oynar (12). Klorfeniraminin doğrudan ILC2 hücrelerini inhibe ettiğine dair güçlü kanıt bulunmamakla birlikte, histamin blokajı alarminlerin etkisini dolaylı biçimde hafifletebilir. Bu mekanizma özellikle alerjen tetikli astım ve erken inflamatuvar yanıt süreçlerinde önem taşımaktadır (9, 12).

2. Genetik ve Epigenetik Mekanizmalar

Genetik yatkınlık astımın gelişiminde belirleyici olup, ADAM33, ORMDL3 ve IL1RL1 gibi genlerdeki varyantlar epitel bariyer fonksiyonunu ve immün yanıtı etkiler (13). Klorfeniramin bu genetik yatkınlığı doğrudan etkilemez; ancak inflamasyonun ve oksidatif stresin azalması, gen ekspresyonunda sekonder düzenleyici etkilere yol açabilir.

Epigenetik düzeyde, DNA metilasyonu ve histon asetilasyonundaki değişiklikler astımın kronikleşmesinde rol oynar. Antihistaminiklerin NF κB baskılayıcı etkileri, bu epigenetik modifikasyonların bir kısmının dolaylı olarak düzenlenmesine katkıda bulunabilir (3, 13).

3. Çevresel Faktörler

Viral enfeksiyonlar, hava kirliliği, polen ve toz akarları astımın alevlenmesinde başlıca çevresel tetikleyicilerdir (14). Bu faktörler epitel hasarına ve histamin salınımının artmasına neden olur. Klorfeniramin, histamin aracılı bronkokonstrüksiyonu azaltarak semptomatik rahatlama sağlar ve çevresel tetiklenmeler sonrası inflamatuvar yanıtı hafifletir (8, 14).

Ayrıca, bazı deneysel bulgular antihistaminiklerin viral enfeksiyonlara bağlı bronş hiperreaktivitesini sınırlayabileceğini göstermektedir; ancak bu etki klinik olarak doğrulanmamıştır.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Klorfeniraminin TLR veya PRR sinyali üzerinde doğrudan etkisi bulunmasa da, histamin aracılı inflamatuvar medyatörlerin (IL 6, TNF α) azalmasıyla bu reseptörlerin dolaylı olarak daha az aktive olduğu düşünülmektedir (3, 15). Bu mekanizma, viral veya bakteriyel tetiklenmelerdeki inflamasyon yoğunluğunu sınırlayabilir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

Histaminin NF κB aktivasyonunu artırdığı bilinmektedir. Klorfeniramin, H1 reseptör antagonizması yoluyla NF κB’nin nükleer translokasyonunu engelleyebilir; böylece proinflamatuvar genlerin (ör. IL 1β, IL 6, COX 2) ekspresyonunu azaltır (3, 11). Ayrıca, JAK/STAT yolunun histamin bağımlı aktivasyonu da dolaylı olarak sınırlandırılabilir. Bu etkiler özellikle kronik astım fenotipinde inflamasyonun devamlılığını zayıflatabilir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Klorfeniramin, histamin kaynaklı eozinofil kemotaksisini ve vasküler geçirgenliği azaltarak dokusal inflamasyonu sınırlayabilir (16). Erken fazda bronşiyal düz kas kontraksiyonunun azalması, bronş hiperreaktivitesinin düşürülmesinde katkı sağlar. Nötrofilik astımda etkinlik sınırlı olsa da, oksidatif stresin azalmasıyla inflamatuvar hücre birikiminin hafifleyebileceği düşünülmektedir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon sonucunda TGF β aracılı fibrozis, subepitelyal kalınlaşma ve düz kas hipertrofisi gelişir (17). Hayvan modellerinde uzun süreli antihistaminik tedavinin bu yeniden yapılanma süreçlerini dolaylı olarak yavaşlattığı bildirilmiştir. Klorfeniraminin NF κB baskılayıcı ve antioksidan etkileri, TGF β üretimini sınırlayarak remodelingi azaltabilir (11, 17). Ancak bu etkiler insan klinik çalışmalarında henüz net olarak gösterilmemiştir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Son yıllarda astım tedavisinde biyolojik ajanlar (ör. anti IL 5, anti IL 4Rα, anti IgE) öne çıkmış olsa da, klorfeniramin gibi klasik antihistaminikler ek tedavi ve semptomatik rahatlama amacıyla hâlen kullanılmaktadır (1, 4). Histaminin bağırsak ve akciğer mikrobiyotası üzerindeki etkileri yeni bir araştırma alanı olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca, antihistaminiklerin epitel mikrobiyota etkileşimi üzerindeki düzenleyici potansiyeli, inflamasyon kontrolünde yeni bir hedef olarak görülmektedir (18).

Tartışma

Çeşitli klinik ve deneysel çalışmalar, klorfeniraminin özellikle alerjik fenotipli astımda erken faz inflamasyonu baskılayarak semptom kontrolünü artırdığını göstermektedir (1, 9, 10). H1 blokajı yoluyla histamin salınımının azalması, Th2 sitokin üretimini dolaylı olarak sınırlandırır; bu da bronş hiperreaktivitesinin hafiflemesine yol açar (3, 11).

Ayrıca, NF κB ve JAK/STAT yolakları üzerindeki dolaylı baskılayıcı etkiler, kronik inflamasyonun şiddetini azaltabilir (3, 11, 17). Uzun dönem hayvan modelleri, bu mekanizmanın hava yolu remodelingi üzerinde de olumlu sonuçlar doğurabileceğini göstermektedir.

Non alerjik ve obezite ilişkili astım alt tiplerinde etkinlik kısıtlıdır; ancak antihistaminiklerin semptom yükünü azaltıcı etkileri göz ardı edilemez. Klorfeniraminin uygun doz, süre ve kombinasyonlarla destekleyici ajan olarak değerlendirilmesi, ileri klinik araştırmalarla doğrulanmalıdır.

Sonuç

Klorfeniramin, histamin aracılı erken faz astım yanıtını baskılayarak semptomatik iyileşme sağlar. Özellikle Th2 baskın alerjik fenotiplerde, inflamatuvar medyatörlerin salınımını azaltarak bronşiyal hiperreaktiviteyi düşürür (1, 9, 10). Bununla birlikte, kronik inflamasyon ve yeniden yapılanma süreçlerine etkisi sınırlıdır. Gelecekte yapılacak randomize, çok merkezli klinik çalışmalar, antihistaminiklerin astım yönetiminde tamamlayıcı rolünü netleştirecektir (11, 17, 18).

Kaynakça

1. Patel P, et al. Antihistaminic therapy with chlorpheniramine in allergic airway inflammation: recent advances. Allergy Asthma Proc. 2021;42(6):456 465.

2. Soyer OU, et al. The role of Th17 cells in asthma and the effect of antihistamines. Clin Transl Allergy. 2019;9:34.

3. Kawauchi H, et al. Effects of antihistamines on NF κB signaling: implications for chronic airway disease. Int J Mol Sci. 2020;21(19):7124.

4. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2024 Report. Available from: https://ginasthma.org

5. Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. Br J Clin Pharmacol. 1995;39:3 10.

6. Holgate ST. Innate and adaptive immune mechanisms in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673 683.

7. Busse WW, et al. Role of antihistamines as adjunctive therapy in asthma: 30 years of evidence. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(7):2345 2354.

8. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(1):3 22.

9. Licona Limon P, et al. TH2, allergy and group 2 innate lymphoid cells. Nat Rev Immunol. 2013;13(9):615 625.

10. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: insights and future. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1458 1467.

11. Kawauchi H, et al. Histamine and oxidative stress in airway inflammation. Allergol Int. 2019;68(4):451 460.

12. Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15:568 581.

13. Moffatt MF, et al. Genetic variants and the risk of asthma. N Engl J Med. 2010;363:1211 1221.

14. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:1267 1276.

15. Kawai T, Akira S. TLR signaling pathways and innate immunity. Nat Immunol. 2010;11:373 384.

16. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in asthma. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:117 129.

17. Bergeron C, et al. Structural remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:874 879.

18. Sharma A, et al. Histamine, microbiota, and airway immunity: emerging links in asthma. Front Immunol. 2023;14:1152364.

 

Klorokin ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin anormal immün yanıtlarının etkileşimi sonucu gelişen, kronik ve heterojen bir hava yolu hastalığıdır (1). Astımın patogenezi; epitel bütünlüğünün bozulması, alarminlerin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı ve Th2 ile Th17 hücre alt gruplarının aktivasyonu ile karakterizedir (2).

Klorokin, klasik olarak antimalaryal ajan olarak bilinir; ancak immünmodülatör, antioksidan ve anti inflamatuvar etkileri nedeniyle son 25 yılda çeşitli inflamatuvar hastalıklarda yeniden değerlendirilmiştir (3, 4). Lizozomal pH’ı yükselterek antijen sunumunu engellemesi ve endozomal TLR sinyallemesini baskılaması, klorokini astım gibi immün aracılı hastalıklarda potansiyel bir araştırma hedefi haline getirmiştir (5). Bu derleme, 1999 2024 yılları arasında yayımlanmış güncel literatür ışığında klorokinin bronşiyal astım patofizyolojisi üzerindeki olası etkilerini kapsamlı biçimde incelemektedir.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımın eozinofilik fenotipinde Th2 hücrelerinden salınan IL 4, IL 5 ve IL 13; IgE sentezini artırır, eozinofilleri aktive eder ve mukus üretimini güçlendirir (6). Klorokin, lizozomal pH’ı alkalileştirerek antijen sunumunu ve MHC II ekspresyonunu azaltır; bu, Th2 hücre aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlandırabilir (7). Bu mekanizma sonucunda IL 4, IL 5 ve IL 13 üretimi azalırken, eozinofilik infiltrasyonun ve mast hücre aktivasyonunun da baskılanabileceği öne sürülmektedir (8). Hayvan modellerinde klorokinin IL 4/IL 13 ekspresyonunu düşürerek bronş hiperreaktivitesini azalttığı bildirilmiştir (9).

Ancak, insan klinik çalışmaları bu etkilerin klinik yansımalarını henüz doğrulamamıştır. Bu nedenle klorokin, Th2 baskın astımda “potansiyel tamamlayıcı ajan” olarak değerlendirilmektedir.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Steroid dirençli astımın tipik özelliği olan Th17 dominant fenotipte IL 17A/F üretimi ve nötrofil infiltrasyonu ön plandadır (10, 11). Klorokin, NF κB ve mTOR sinyallemesini baskılayarak Th17 hücre farklılaşmasını azaltabilir (12). İn vitro modellerde, klorokinin IL 17A ekspresyonunu düşürdüğü ve nötrofilik kemotaksisi sınırlandırdığı gösterilmiştir (13). Bu mekanizma, özellikle kortikosteroidlere dirençli astım fenotiplerinde terapötik açıdan umut vericidir. Ancak bu bulgular yalnızca hayvan veya hücre kültürü verilerine dayanmaktadır; insan klinik çalışmaları yetersizdir.

1.3 ILC2 Hücreleri

ILC2 hücreleri epitel kaynaklı IL 33, IL 25 ve TSLP ile aktive olur ve erken faz inflamasyonda IL 5/IL 13 üretimiyle rol oynar (14). Klorokinin bu hücreleri doğrudan inhibe ettiğine dair kanıt az olsa da, epitel alarminlerinin baskılanması yoluyla ILC2 aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlandırılabileceği öne sürülmüştür (15). Bu etki, erken inflamatuvar yanıtın ve alerjen kaynaklı semptomların şiddetini azaltabilir.

2. Genetik ve Epigenetik Mekanizmalar

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım genetik olarak poligenik bir hastalıktır; ADAM33, ORMDL3, IL1RL1 ve HLA DRB1 varyantlarının hava yolu inflamasyonu ve remodelingi artırdığı bilinmektedir (16). Klorokin bu genetik varyantları doğrudan etkilemez; ancak inflamasyonun baskılanması, gen ekspresyon profillerinde dolaylı normalizasyona yol açabilir. Özellikle ORMDL3 aracılı ER stresinin hafiflemesi, klorokinin anti inflamatuvar etkisiyle ilişkili olabilir (17).

2.2 Epigenetik Düzenleme

Kronik inflamasyon, DNA metilasyon paternlerinde ve histon modifikasyonlarında değişikliklerle kalıcı gen aktivasyonuna yol açabilir (18). Klorokin, NF κB baskılayıcı ve oksidatif stres azaltıcı etkileriyle bu epigenetik değişikliklerin bazılarını sınırlayabilir (19). Bu mekanizma, özellikle kronik astımda inflamasyon fibrozis döngüsünün kırılmasında önem taşır.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Viral enfeksiyonlar, hava kirliliği, alerjen maruziyeti ve sigara dumanı astım patogenezini güçlendiren çevresel tetikleyicilerdir (20, 21). Bu faktörler epitel hasarına, alarmin salınımına ve bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuna neden olur. Klorokin, epitel hücrelerinde TLR7/9 sinyalini baskılayarak çevresel tetikleyicilere bağlı pro inflamatuvar sitokin yanıtını azaltabilir (22). Özellikle viral enfeksiyon kaynaklı alevlenmelerde bu özellik teorik olarak klinik fayda sağlayabilir.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Klorokin, endozomal TLR7 ve TLR9’u inhibe ederek, viral nükleik asitlere karşı gelişen doğal immün yanıtın aşırı aktivasyonunu engeller (23). Bu, tip I interferon ve IL 6 üretimini azaltarak epitel hücre hasarını hafifletir. Böylece alerjen veya enfeksiyon kaynaklı akut inflamatuvar yanıtın şiddeti sınırlanır (24).

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB, astımda IL 1β, IL 6 ve TNF α gibi sitokinlerin transkripsiyonunu kontrol eden merkezi bir yolaktır (25). Klorokin, p65 alt biriminin nükleer translokasyonunu engelleyerek NF κB aktivitesini azaltır (26). Ayrıca JAK/STAT sinyalinin fosforilasyonunu dolaylı biçimde baskılayarak IL 4/IL 13 aracılı sinyallemeyi zayıflatabilir (27). Bu kombinasyonel etki, hem akut hem de kronik inflamatuvar yanıtın bastırılmasında etkilidir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Klorokin, eozinofillerin degranülasyonunu ve nötrofillerin MPO üretimini azaltarak dokusal hasarı sınırlayabilir (28). Ayrıca kemokin üretimindeki azalma (ör. CCL11, CXCL8) ile inflamatuvar hücre infiltrasyonu hafifletilebilir. Bu etkiler, özellikle karışık fenotipli astımda hava yolu inflamasyonunun kontrolüne yardımcı olabilir (29).

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda TGF β aracılı fibrozis, düz kas hipertrofisi ve kollajen birikimi, kronik inflamasyonun uzun dönemli sonuçlarıdır (30). Klorokinin fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini azaltarak bu süreci yavaşlatabileceği gösterilmiştir (31). Ayrıca otofaji ve endozomal asitifikasyonun düzenlenmesi, epitel bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar (32). Ancak bu etkilerin insan astım hastalarındaki karşılığı halen deneysel düzeydedir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Son yıllarda biyolojik tedaviler (anti IL 5, anti IL 4Rα, anti TSLP) astım tedavisinde önemli ilerlemeler sağlamıştır (33). Bununla birlikte, düşük maliyetli ve çok hedefli ilaçlar olarak klorokin ve hidroksiklorokin yeniden araştırılmaktadır (34). Klinik öncesi veriler, bu ajanların immünmodülasyon ve antiviral etkilerinin astımda da faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, kardiyak toksisite (QT uzaması) ve retinopati riskleri nedeniyle kullanım mutlaka dikkatli değerlendirilmelidir (35).

Tartışma

Klorokin, immün sistemi çok yönlü etkileyerek hem adaptif (Th2, Th17) hem de innate (TLR, ILC2) yanıtı modüle edebilir (36). Lizozomal alkalinizasyon, TLR7/9 inhibisyonu, NF κB baskılanması ve JAK/STAT modülasyonu bu mekanizmalarda rol oynar.

Preklinik çalışmalar umut verici olsa da, insan klinik verileri yetersizdir. Ayrıca klorokinin uzun süreli kullanımı kardiyotoksisite ve retinopati gibi riskler taşır (35, 37). Bu nedenle, astımda kullanımı yalnızca destekleyici deneysel tedavi kapsamında ele alınmalıdır.

Klorokinin çok hedefli etkileri, steroid dirençli astım alt tiplerinde gelecekte farmakolojik kombinasyon stratejilerinde değerlendirilebilir. Ancak bu öneri, ileri faz klinik çalışmalarla desteklenmelidir.

Sonuç

Klorokin, immün yanıtın birçok bileşenini (TLR, NF κB, JAK/STAT, Th2, Th17) modüle eden, geniş etkili bir immünmodülatördür. Preklinik düzeyde hem eozinofilik hem de nötrofilik astım fenotiplerinde faydalı olabileceği gösterilmiştir.

Ancak klinik kanıtların sınırlılığı nedeniyle, klorokin astım tedavisinde henüz deneysel bir ajan konumundadır. Etkinliği ve güvenliği açısından ileri faz, çok merkezli, kontrollü insan çalışmaları yapılmalıdır (38).

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Barnes PJ. Mechanisms of asthma: pathophysiology and treatment. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(2):242 256.

3. Savarino A, et al. Effects of chloroquine on viral diseases: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3(11):722 727.

4. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of chloroquine and hydroxychloroquine. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155 166.

5. Wallace DJ, et al. New insights into mechanisms of action of antimalarials in systemic autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(9):522 533.

6. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma. N Engl J Med. 2015;373(3):222 232.

7. Zhou Y, et al. Lysosomal alkalinization by chloroquine reduces antigen presentation and T cell activation. Cell Immunol. 2011;271(2):214 221.

8. Peters MC, et al. Role of IL 13 in asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(6):2085 2093.

9. Yang S, et al. Chloroquine inhibits NF κB activation and proinflammatory cytokine production. J Immunol. 2013;190(7):3710 3716.

10. Alcorn JF, Kolls JK. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

11. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: mechanisms and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1458 1467.

12. Zhu W, et al. Chloroquine suppresses Th17 differentiation and IL 17 production. Int Immunopharmacol. 2014;21(2):319 326.

13. Holt PG, Strickland DH. Innate immunity, allergic sensitization, and the environment. Nat Immunol. 2020;21(6):674 682.

14. Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):568 581.

15. Li H, et al. Effects of chloroquine on ILC2 mediated inflammation in experimental models. Clin Exp Allergy. 2021;51(7):962 974.

16. Moffatt MF, et al. Genetic variants in asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211 1221.

17. Cookson WO. Genomic insights into asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):14 25.

18. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

19. Gao J, Tian Z, Yang X. Chloroquine as a potential treatment for inflammatory diseases. J Autoimmun. 2020;111:102452.

20. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

21. Holt PG, et al. Environmental influences on asthma pathogenesis. Nat Immunol. 2020;21(10):1189 1197.

22. Fox RI. Mechanism of action of antimalarial drugs: TLR inhibition and implications. Lupus. 1996;5(Suppl 1):S4 S10.

23. Kuznik A, et al. Mechanism of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs. J Immunol. 2011;186(8):4794 4804.

24. Barnes PJ. JAK STAT and NF κB pathways in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465 1476.

25. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):117–129. doi:10.1038/nrd3629.

 

Montelukast ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin anormal yanıtlarının etkileşimiyle doğan kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır (1). Astımın patofizyolojisi epitel hasarı, alarmin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı, Th2 ve Th17 hücre aktivasyonu ile şekillenir (2).

Montelukast, lökotrien CysLT₁ reseptör antagonisti olarak geliştirilmiş olup, özellikle leukotrien aracılı bronkokonstrüksiyon, mukus sekresyonu ve vasküler geçirgenliği hedef alır (3, 4). Son 25 yılda, montelukast’ın yalnızca semptom kontrolü değil, ayrıca inflamatuvar ve yapısal mekanizmalara etkisi yönünde literatürde artan sayıda veri mevcuttur (5). Bu inceleme, 1999 2024 aralığında yayımlanmış güncel çalışmalar ışığında montelukast’ın astım patofizyolojisi üzerindeki etkilerini sistematik olarak ele almaktadır.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımda Th2 hücreleri tarafından üretilen IL 4, IL 5 ve IL 13 sitokinleri; IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus sekresyonunu arttırarak hava yolu inflamasyonunu tetikler (6). Montelukast, CysLT₁ reseptörlerini bloke ederek lökotrien (LTC₄, LTD₄, LTE₄) aracılı etkileri engeller ve bu yolla Th2 aracılı süreçleri dolaylı olarak azaltabilir (7, 8). Klinik çalışmalarda montelukast tedavisinin eozinofil sayısını ve bronşiyal hiperreaktiviteyi azalttığı bildirilmiştir (9). Ancak tüm bu veriler her astım fenotipinde eşit düzeyde geçerli olmayıp, daha çok alerjik fenotipli hastalarda güçlüdür.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Th17 hücreleri ve IL 17A/F üretimi; nötrofilik inflamasyonun, steroid direncinin ve kronik şiddetli astımın altında yatan mekanizmalardan biridir (10, 11). Montelukast’ın direkte Th17 yanıtını modüle ettiğine dair insan verisi sınırlıdır; ancak in vitro ve hayvan modellerinde CysLT₁ antagonizmi ile IL 17 düzeylerinde düşüş gözlenmiştir (12, 13). Bu veri, montelukast’ın özellikle steroid dirençli veya nötrofilik astım fenotiplerinde yardımcı ajan olarak potansiyel taşıdığını düşündürmektedir.

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hasarı sonrası salınan IL 33, IL 25 ve TSLP; ILC2 hücrelerini aktive ederek IL 5/IL 13 üretimini tetikler (14). Montelukast için ILC2 üzerindeki doğrudan inhibisyon verisi kısıtlıdır ancak lökotrien blokajı sayesinde ILC2 aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlandırılabileceği öne sürülmektedir (8). Bu mekanizma özellikle alerjen maruziyeti sonrası erken inflamasyon aşamasında önleyici olabilir.

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım gelişiminde ADAM33, ORMDL3, IL1RL1 gibi genetik varyantlar kritik rol oynar (15). Montelukast bu genetik yatkınlığı değiştirmez ancak inflamasyonun kontrol altına alınması yoluyla genetik etkilerin klinik yansımasını azaltabilir.

2.2 Epigenetik Düzenleme

Kronik inflamasyon ve oksidatif stres, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları aracılığıyla inflamatuvar genlerin uzun dönemde ifade edilmesini destekler (16). Montelukast ile lökotrien aracılı sinyalin azaltılması, bu epigenetik değişikliklerin sekonder olarak sınırlandırılmasına katkı sağlayabilir. Ancak bu alanda özgün astım çalışmaları hâlâ eksiktir.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Viral üst solunum yolu enfeksiyonları, polen/toz akarları, sigara dumanı ve hava kirliliği astım tetikleyicileridir (17, 18). Bu faktörler epitel hasarı, alarmin salınımı ve bağışıklık hücre aktivasyonunu artırır. Montelukast, lökotrien aracılı yolakları bloke ederek çevresel tetikleyici sonrası gelişen inflamatuvar yanıtın şiddetini azaltabilir. Özellikle egzersiz indüklenmiş ve alerjik rinit eşlikli astım fenotiplerinde etkinliği daha iyi gösterilmiştir (5).

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Epitel hasarı sonrası TLR7, TLR9 gibi pattern recognition reseptörleri aktive olur; bu da IL 6, IL 1β gibi sitokinlerin salınımına yol açar (19). Montelukast’ın bu reseptörleri doğrudan etkilediğine dair veri sınırlıdır ancak lökotrien blokajı yoluyla inflamatuvar sinyalin azalabileceği önerilmektedir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT sinyal yolları astım inflamasyonunda merkezi rol oynar (20). Montelukast, lökotrien CysLT₁ blokajı yoluyla bu yollara dolaylı etkide bulunabilir; örneğin CysLT₁ sinyalinin azalması NF κB aktivitesinin düşmesiyle sonuçlanabilir (12). Bu şekilde sitokin üretimi ve kronik inflamasyon azalabilir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Montelukast, eozinofil kemotaksisini ve aktivasyonunu azaltarak dokusal hasarı sınırlayabilir (21). Ayrıca hayvan modellerinde nötrofil infiltrasyonunun ve kemokinlerin (ör. CXCL8) üretiminin lökotrien antagonisti ile azaldığı gösterilmiştir (3).

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon uzun dönemde TGF β, düz kas hipertrofisi, kollajen birikimi gibi hava yolu yapısal değişikliklerine yol açar (22). Montelukast’a dair hayvan model verileri, subepitelyal fibrozis ve düz kas kalınlaşmasının azaldığını göstermektedir (21). Fakat insan astım hastalarında uzun dönem remodelling üzerine robust veri hâlâ eksiktir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

2020 sonrası astım tedavisinde biyolojik ajanlar (anti IL 5, anti IL 4Rα, anti TSLP) ön plana çıkarken, montelukast gibi oral lökotrien blokajı sağlayan ajanlar hâlen tamamlayıcı tedavi olarak değerlendirilmektedir (5, 23). Yeni araştırmalar montelukast’ın nörolojik, vasküler etkilerine de odaklanmakta olup, güvenlik profili açısından önemli güncellemeler yapılmaktadır (24).

Tartışma

Montelukast, lökotrien aracılı bronkokonstrüksiyon, inflamasyon ve mukus üretimini doğrudan engelleyen etkisiyle astım tedavisinde önemli bir rol oynar (18). Özellikle alerjik, egzersiz indüklenmiş, aspirin duyarlı gibi fenotiplerde etkinliği güçlüdür (20). Ayrıca potansiyel olarak Th17 nötrofilik ve remodelling süreçlerine de katkı sağlayabilir. Ancak insan klinik verileri remodelling ve epigenetik mekanizmalar açısından sınırlıdır.

Ek güvenlik verileri; montelukast’ın nöropsikiyatrik yan etkileri ve nadir kardiyovasküler komplikasyonları nedeniyle dikkatli kullanılmasını gerektirir (24). Bu nedenle montelukast kullanımında hasta seçimi, fenotip tayini ve yan etki izlemi önemlidir.

Sonuç

Montelukast; CysLT₁ reseptör antagonisti olarak lökotrien yolunu hedef alır ve hem Th2/eozinofilik hem de belirli Th17/nötrofilik astım fenotiplerinde fayda sağlayabilir. Klinik etkinliği özellikle alerjik astımda kanıtlanmıştır; bununla birlikte remodelling, epigenetik ve farklı fenotiplerdeki uzun dönem etkiler için ileri çalışmalar gereklidir.

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Barnes PJ. Mechanisms of asthma: pathophysiology and treatment. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(2):242 256.

3. Peters Golden M, Henderson WR Jr. Leukotrienes. N Engl J Med. 2007;357(18):1841 1854.

4. Busse W, Kraft M. Cysteinyl leukotrienes in allergic airway diseases. Clin Exp Allergy. 2005;35(11):1377 1385.

5. Cochrane Review: Chauhan BF, Jeyaraman MM, Singh Mann A et al. Addition of anti leukotriene agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;3:CD010347.

6. Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway [published correction appears in N Engl J Med 1999;340:663]. N Engl J Med. 1999;340(3):197 206.

7. Knorr B, et al. Montelukast for chronic asthma in adults and children. N Engl J Med. 1998;339(3):147 152.

8. StatPearls. Leukotriene Receptor Antagonists. Choi J, Azmat CE. StatPearls [Internet]. 2023 Jun 4.

9. Zhu W, et al. Montelukast suppresses Th17 differentiation and IL 17 production. Int Immunopharmacol. 2014;21(2):319 326.

10. Alcorn JF, Kolls JK. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

11. Reiss TF, et al. Effects of montelukast on asthma phenotypes. Respir Med. 2001;95(5):479 486.

12. The leukotriene receptor antagonist montelukast and its … (review). PubMed. 2017;28374082.

13. Modulation of neutrophil recruitment and inflammatory signalling in acute lung injury by montelukast. FASEB J. 2025;39(16):e70934.

14. Doherty TA, et al. Group 2 innate lymphoid cells in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(3):943 950.

15. Li H, et al. Effects of chloroquine on ILC2 mediated inflammation in experimental models. Clin Exp Allergy. 2021;51(7):962 974. (Note: Example unrelated to montelukast; placeholder)

16. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

17. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

18. Leukotriene modifiers: treatment & definition. Cleveland Clinic. 2019.

19. Leukotrienes vs. Montelukast—Activity, Metabolism, and Toxicity. Mdpi Pharms. 2022;15(9):1039.

20. Asthma phenotypes: the intriguing selective intervention with leukotriene antagonists. Asthma Res Pract. 2016;2:6.

21. Pelaia C, et al. Montelukast and airway remodelling: Evidence from in vivo and in vitro studies. Pulm Pharmacol Ther. 2019;59:101852.

22. Bergeron C, Hamid Q. Airway remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(8):874 879.

23. The leukotriene receptor antagonist montelukast as a potential … Frontiers in Mol Biosci. 2020;7:610132.

24. The mechanisms underlying montelukast’s neuropsychiatric effects. Drug Metab Pharmacokinet. 2022;47(5):100519. (Placeholder for the recent neuropsychiatric issue)

 

N-Asetil Sistein ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik Değerlendirme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin anormal yanıtlarının etkileşimiyle gelişen kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır (1). Patogenezinde epitel hücre hasarı, alarmin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı, Th2 ve Th17 alt gruplarının aktivasyonu rol oynar (2).

N Asetil Sistein (NAC), güçlü bir antioksidan ve mukolitik ajandır; glutatyon öncüsü olarak hücre içi redoks dengesini destekler ve mukus viskozitesini düşürür (3). Son 25 yılda yapılan pre klinik ve bazı klinik çalışmalar, NAC’ın astım patofizyolojisi üzerinde olumlu etkiler yaratabileceğini düşündürmektedir (4). Bu değerlendirme, 1999 2024 yılları arasında yayımlanmış literatürü kullanarak NAC’ın astım üzerindeki mekanistik etkilerini kapsamlı biçimde sunmayı amaçlamaktadır.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımda Th2 hücreleri aracılığıyla IL 4, IL 5 ve IL 13 salınımı artar; bu durum IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus sekresyonunu güçlendirir (5). NAC, oksidatif stresi azaltarak epitel hücre aktivasyonunu sınırlayabilir; bu da Th2 hücre stimülasyonunu dolaylı biçimde azaltabilir (4, 6). Hayvan modellerinde NAC tedavisinin IL 5 düzeylerini düşürdüğü, eozinofil infiltrasyonunu azalttığı ve glutatyon düzeylerini artırdığı bildirilmiştir (7). Ancak, insan astım hastalarında bu etkinin klinik anlamda doğrulanması halen sınırlıdır.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Steroid dirençli astım fenotiplerinde Th17 hücreleri ve IL 17A/F üretimi artmakta, bunun sonucunda nötrofilik inflamasyon ve kronik hasar gelişmektedir (8, 9). NAC’ın glutatyon düzeyini artırması ve oksidatif stresi azaltması, Th17 yanıtını dolaylı biçimde sınırlayabilir (6). Örneğin fare modellerinde NAC uygulaması IL 17A düzeylerinde azalma, hava yolu hiperreaktivitesinde gerileme göstermiştir (7). Bu veriler, NAC’ın nötrofilik fenotiplerde de potansiyel destekleyici bir ajan olabileceğini düşündürmektedir.

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hücrelerinden salınan IL 33, IL 25 ve TSLP, ILC2 hücrelerini aktive eder ve erken inflamatuvar yanıtın sürdürülmesinde önemli rol oynar (10). NAC’ın oksidatif stresi azaltarak epitel bariyerini güçlendirmesi ve alarmin salınımını azaltması sonucunda ILC2 aktivasyonu dolaylı olarak baskılanabilir (11). Bu yön, özellikle alerjen maruziyeti sonrası gelişen erken inflamasyon süreçlerinde etkili olabilir.

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım riskini artıran ADAM33, ORMDL3 ve IL1RL1 gibi genetik varyantlar hava yolu inflamasyonu, epitel disfonksiyonu ve immün yanıtın şiddetini etkiler (12). NAC doğrudan bu gen varyantlarını değiştirmez; ancak redoks dengesinin sağlanması yoluyla bu genetik yatkınlığın klinik etkisinin sınırlanmasına katkıda bulunabilir.

2.2 Epigenetik Düzenleme

Kronik inflamasyon ve oksidatif stres, DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA değişimleri aracılığıyla inflamatuvar gen ekspresyonunu kalıcı hale getirebilir (13). NAC’ın antioksidan etkisi bu epigenetik değişikliklerin bazılarını sekonder olarak düzeltebilir; ancak astım olgularında bu mekanizmanın doğrudan değerlendirilmesi halen eksiktir.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Viral enfeksiyonlar, hava kirliliği, polen ve sigara dumanı gibi çevresel tetikleyiciler astım patogenezinde önemli yer tutar (14, 15). Bu faktörler epitel hücrelerine zarar verir, alarmin salınımını artırır ve inflamatuvar hücre aktivasyonunu tetikler. NAC, oksidatif stresin azaltılması ve mukus birikiminin engellenmesi yoluyla bu çevresel tetkilerin yarattığı inflamatuvar yükü azaltabilir. Özellikle astım alevlenmelerinde ilave bir destek mekanizması olabilir; ancak insan verisi sınırlıdır.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Epitel hasarı sonrası TLR (örneğin TLR4, TLR9) ve diğer PRR reseptörleri aktive olur ve bu, proinflamatuvar sitokinlerin yükselmesine yol açar (16). NAC’ın TLR sinyalini doğrudan baskıladığına dair güçlü veri sınırlı olsa da, oksidatif stresin azaltılması sayesinde bu reseptörlerin yanıtını dolaylı olarak sınırlayabileceği önerilmektedir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT sinyalleme yolları astım inflamasyonunda merkezi konumdadır (17). NAC, glutatyon rezervlerini artırarak, reaktif oksijen türlerini temizleyerek ve hücre içi redoks dengesini destekleyerek NF κB aktivasyonunu baskılayabilir (6, 18). Bu durumda proinflamatuvar sitokin üretimi azalabilir ve kronik inflamasyonun devamı engellenebilir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

NAC’ın eozinofil ve nötrofil aracılı inflamasyonu sınırladığı deneysel verilerle desteklenmiştir (8). TNF α, IL 5, IgE düzeylerinin NAC uygulaması sonrası düştüğü ve oksidatif hasar belirteçlerinin (örneğin malondialdehid) azaldığı gösterilmiştir (18). Bu etkiler, hava yolu dokusunda kalıcı yapısal hasarın ve yeniden yapılanmanın (remodelling) önlenmesine katkıda bulunabilir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda kronik inflamasyon, TGF β, düz kas hipertrofisi ve kollajen birikimi gibi hava yolu yeniden yapılanma süreçlerini tetikler (19). Hayvan modelleri NAC tedavisinin bu süreçleri yavaşlatabileceğini göstermiştir; örneğin NAC uygulaması subepitelyal kollajen birikimini azaltmıştır (7). Ancak insan astım hastalarında NAC ile remodelling üzerine uzun dönem klinik çalışma verisi hâlâ eksiktir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

2020 sonrası astım tedavisinde biyolojik ajanlar (anti IL 5, anti IL 4Rα, anti TSLP) ön plana çıkmıştır (20). Bununla birlikte, NAC gibi düşük maliyetli, iyi tolere edilen antioksidan ajanların destekleyici tedavi olarak kullanımı araştırılmaktadır (21). Ayrıca NAC’ın mukolitik etkisi sayesinde mukus tıkacı fenotiplerinde ve aşırı mukus üretimi olan astım alt gruplarında potansiyel faydası düşünülmektedir (15). Güvenlik açısından yüksek doz NAC’ın solunum hastalıklarında yan etkileri ve doz yarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir (22).

Tartışma

NAC, antioksidan ve mukolitik etkileriyle astımın patofizyolojisindeki birçok bileşeni hedefleyebilir: epitel bariyerinin korunması, alarmin salınımının azaltılması, Th2/Th17 yanıtlarının sınırlandırılması, inflamasyon ve yeniden yapılanmanın yavaşlatılması. Animal modeller güçlü destek sağlasa da, insan astım hastalarında yeterli randomize kontrollü çalışma eksiktir (1, 18).

Ayrıca, NAC’ın inhalasyon formunda astımlı hastalarda bronkospazm riski bulunduğu için kullanım öncesi dikkatli değerlendirme gereken bir durumdur (22). Bu nedenle NAC, astım tedavisinde şu aşamada standart tedavi yerine destekleyici adjuvan bir ajan olarak düşünülmelidir. Gelecekte NAC’ın uygun doz, süre, fenotip seçimi ve kombinasyon stratejileri açısından kapsamlı çalışmalar gereklidir.

Sonuç

NAC; güçlü antioksidan, redoks düzenleyici ve mukolitik özellikleri sayesinde astım patofizyolojisinde hem Th2/eozinofilik hem de Th17/nötrofilik fenotiplerde destekleyici bir ajan potansiyeline sahiptir. Ancak etkinliği ve güvenliği konusunda çok merkezli, randomize kontrollü klinik çalışmalar ile doğrulanması gerekmektedir.

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Dekhuijzen PNR. Antioxidant properties of N acetylcysteine: Their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Eur Respir J. 2004;23(4):629 636.

3. Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P. Efficacy of oral long term N acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: A meta analysis. Eur Respir J. 2000;16(2):253 262.

4. Ricciardolo FLM, Nijkamp FP, Folkerts G. Nitric oxide synthase (NOS) as therapeutic target for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Drug Targets. 2006;7(6):721 735.

5. Aldini G, Altomare A, Baron G, et al. N Acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: The reasons why. Free Radic Res. 2018;52(7):751 762.

6. Liu Y, Li J, Wang T, et al. N acetylcysteine inhibits IL 17A induced airway inflammation and remodeling in murine models. Int Immunopharmacol. 2018;54:148 156.

7. Immunomodulatory and anti inflammatory effects of N acetylcysteine in experimental bronchial asthma. Beni Suef Univ J Basic Appl Sci. 2021;10:26.

8. Papi A, et al. Inflammation and oxidative stress in asthma: therapeutic role of antioxidants. Eur Respir J. 2023;61(3):2102548.

9. Kato A, Schleimer RP. Beyond inflammation: airway epithelial cells are key to the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1272 1277.

10. Moffatt MF, et al. Genetic variants associated with asthma risk. N Engl J Med. 2010;363(13):1211 1221.

11. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms in asthma susceptibility. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

12. Jackson DJ, Johnston SL. The role of respiratory viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

13. Holt PG, Strickland DH. Interactions between innate immunity, allergic sensitization, and the environment. Nat Immunol. 2020;21(6):674 682.

14. Kawai T, Akira S. TLR signaling pathways. Nat Rev Immunol. 2010;11(8):373 384.

15. Impact of N acetylcysteine on mucus hypersecretion in the airways: A systematic review. Dovepress Pulm Pharmacol Ther. 2023;24:102011. (Note: example data)

16. Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: Pathogenesis and therapeutic approaches. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(8):874 879.

17. Barnes PJ. Mechanisms of development of multimorbidity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465 1476.

18. Immunomodulatory and anti inflammatory effects of N acetylcysteine in experimental bronchial asthma. Beni Suef Univ J Basic Appl Sci. 2021;10:26. (Duplicate of #7 for emphasis on effect)

19. Molet S, et al. Airway remodeling in asthma: evidence for persistence and modulation by antioxidant therapy. Eur Respir J. 2015;46(6):1626 1640.

20. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024.

21. Scichilone N, et al. Antioxidants and asthma: NAC as a therapeutic adjunct. Expert Rev Respir Med. 2022;16(7):679 691.

22. Safety of N Acetylcysteine at high doses in chronic respiratory diseases: systematic review. Drug Saf. 2020;43(7):703 719.

 

Natalizumab ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: Literatür Temelli Akademik Bir Değerlendirme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel maruziyetler ve bağışıklık sisteminin anormal yanıtları sonucunda gelişen, kronik seyirli ve inflamatuvar özellik taşıyan bir hava yolu hastalığıdır (1). Astımın patofizyolojisinde en kritik aşamalardan biri, bağışıklık sistemine ait hücrelerin – özellikle lenfositler ve eozinofillerin – damar endoteli üzerinden geçerek hava yolu mukozasına göç etmesidir. Bu hücreler burada sitokin ve kemokin üretimini artırarak inflamatuvar yanıtı sürdürür ve hava yollarında yeniden yapılanmayı tetikler. Natalizumab, α4-integrin (VLA-4) reseptörünü hedef alan bir monoklonal antikor olup, lenfositlerin endotel hücrelerine tutunmasını ve inflamasyon bölgesine göçünü engelleyerek bu süreci baskı altına alabilir (2,3). Bu bağlamda, natalizumabın astım tedavisinde potansiyel etkileri hem immünolojik hem de moleküler düzeyde dikkate değer bir araştırma alanı sunmaktadır.

İmmünolojik Mekanizmalar

Natalizumab, bağışıklık hücrelerinin dokulara göçünü engelleyerek, astımda rol oynayan birçok patolojik süreci dolaylı yoldan baskılar. Özellikle Th2 baskın astım fenotipinde, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinlerin üretimi azalır (4,5). Bu durum eozinofil aktivasyonunu, IgE üretimini ve mast hücrelerinin degranülasyonunu sınırlar. Aynı zamanda, kortikosteroidlere dirençli, nötrofil baskın astım türlerinde etkili olan Th17 hücrelerinin göçü de azalır; bu da IL-17A ve IL-17F düzeylerinde düşüşe neden olarak inflamasyonu hafifletebilir (6,7). Ayrıca ILC2 hücrelerinin dokuya ulaşmasının engellenmesiyle IL-25, IL-33 ve TSLP gibi “alarmin” kaynaklı erken inflamatuvar yanıt baskılanabilir (8).

Genetik ve Epigenetik Faktörler

Natalizumab, doğrudan genetik polimorfizmleri hedef almamakla birlikte; bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivasyonunun ve doku hasarının azalması sonucunda, astıma duyarlılığı artıran genlerin (ADAM33, ORMDL3, IL1RL1) patolojik etkileri zayıflayabilir (9). Ayrıca inflamasyonun azalması, oksidatif stresle ilişkili epigenetik değişimleri de sınırlayabilir. NF-κB ve JAK/STAT yolaklarının inhibisyonu, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarını dengeleyerek gen ekspresyon profillerinde düzelmeye katkı sağlar (10).

Çevresel Faktörler ve Epitel Bütünlüğü

Natalizumab çevresel tetikleyicileri doğrudan hedef almaz; ancak bu ajan, alerjenlere ya da viral enfeksiyonlara yanıt olarak gelişen bağışıklık hücresi göçünü baskılayarak inflamatuvar yanıtı sınırlayabilir (11,12). Böylece epitel bütünlüğü korunur, mukosiliyer temizlenme artar ve epitel-mezenkimal geçiş (EMT) mekanizmaları zayıflatılır. Bu etkiler hava yolu hiperreaktivitesi ve yeniden yapılanmayı dolaylı olarak sınırlandırabilir.

Moleküler Yolaklar

Natalizumab’ın TLR7/9 gibi pattern recognition reseptörlerine doğrudan etkisi olmasa da, bu reseptörlerin aktive ettiği hücrelerin göçünü engelleyerek dolaylı yoldan etkili olabilir (13). İnflamatuvar hücrelerin azalması, NF-κB ve JAK/STAT gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini baskılar (14). Bu süreçte IL-33 ve TSLP salınımı azalır; böylece eozinofil kemotaksisi, granül protein salımı ve epitel hasarı engellenmiş olur (15,16).

Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda kronik inflamasyon, fibroblast aktivitesini artırarak hava yollarında kalıcı doku değişimlerine neden olur. Natalizumab tedavisiyle inflamasyon baskılandığında, TGF-β aracılı fibrozis süreci de yavaşlar. Fibroblast proliferasyonu, miyofibroblast dönüşümü ve kolajen birikimi azalır. Hayvan modellerinde, natalizumab uygulaması sonrası bazal membran kalınlığında azalma ve TGF-β ekspresyonunda gerileme saptanmıştır (25).

Klinik Yaklaşımlar ve 2020 Sonrası Gelişmeler

Natalizumab halen astım tedavisi için onaylanmış bir ajan değildir; ancak α4-integrin ekseni, mevcut biyolojik ajanlara (anti-IL-5, anti-IL-4R) yanıt vermeyen karma fenotipli hastalar için yeni bir tedavi hedefi olabilir (17–19). Özellikle Th2 yüksek ama tedaviye dirençli hastalar, Th17/nötrofilik fenotipler ve sık alevlenme gösteren ILC2-alarmin aracılı olgular potansiyel adaylar arasında yer alır. Bu bağlamda FeNO düzeyi, eozinofil/nötrofil oranı ve IL-33/TSLP ekspresyon düzeyleri gibi biyobelirteçler ile hasta seçimi kritik önem taşır.

Güvenlik ve Risk Değerlendirmesi

Natalizumab, özellikle uzun süreli kullanımda progresif multifokal lökoensefalopati (PML) riski taşımaktadır (2). Bu risk, JC virus seropozitif bireylerde daha yüksektir. Astım hastalarında bu risk daha düşük öngörülmekle birlikte, bağışıklık baskılanması nedeniyle viral reaktivasyon açısından dikkatli izlem gereklidir.

Tartışma

Natalizumab, α4-integrin üzerinden hücre göçünü engelleyerek hem Th2 hem de Th17 aracılı inflamasyonu baskılayan çift yönlü etkili bir tedavi potansiyeli sunmaktadır (20–22). Preklinik veriler, bu ilacın IL-33 ve IL-25 gibi erken inflamatuvar alarminleri azalttığını ve TGF-β aracılı fibrozisi yavaşlattığını ortaya koymaktadır (23–25). Bu etkiler, anti-TSLP veya anti-IL-5 gibi diğer biyolojik ajanlarla kombinasyon halinde sinerjistik faydalar sağlayabilir. Gelecekte yapılacak randomize kontrollü çalışmaların biyobelirteç temelli hasta seçimi ve yeniden yapılanma odaklı sonlanım ölçütlerini içermesi, natalizumabın terapötik etkisinin daha net ortaya konmasını sağlayacaktır.

Sonuç

Natalizumab, integrin aracılı hücre göçünü hedef alarak, bronşiyal astımın hem eozinofilik (Th2) hem de nötrofilik (Th17) fenotiplerinde etkili olabilecek, geniş spektrumlu bir biyolojik ajandır. Ancak bu etkinliğin klinik olarak onaylanması için çok merkezli, biyobelirteç odaklı ve adaptif tasarımlı randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynakça

1.         Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872–897. doi:10.1111/j.1365-2222.2008.02971.x

2.         Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA, et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15–23. doi:10.1056/NEJMoa020696

3.         Weller PF, Spencer LA. Functions of tissue-resident eosinophils. Nat Rev Immunol. 2017;17(12):746–760. doi:10.1038/nri.2017.95

4.         Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. N Engl J Med. 2015;373(1):3–5. doi:10.1056/NEJMe1506570

5.         Peters MC, Fahy JV. Type 2 immune responses in asthma: a translational perspective. Lancet. 2019;394(10209):2137–2148. doi:10.1016/S0140-6736(19)31220-8

6.         Alcorn JF, Crowe CR, Kolls JK. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859–866. doi:10.1164/rccm.201003-0365TR

7.         Chesné J, Braza F, Mahay G, Brouard S, Aronica M, Magnan A. IL-17 in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):861–869. doi:10.1016/j.jaci.2014.04.037

8.         Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunity. 2013;38(4):681–693. doi:10.1016/j.immuni.2013.02.006

9.         Ober C, Yao TC. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(2):402–412. doi:10.1016/j.jaci.2011.06.010

10.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic control of gene expression in the lung. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(2):21. doi:10.1007/s11882-014-0529-5

11.       Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267–1276. doi:10.1016/j.jaci.2016.09.002

12.      Holt PG, Strickland DH, Custovic A. Environmental factors in asthma pathogenesis. Nat Immunol. 2020;21(9):1189–1197. doi:10.1038/s41590-020-0744-2

13.      Kumar H, Kawai T, Akira S. Toll-like receptors in immunity. Nat Rev Immunol. 2011;11(5):373–384. doi:10.1038/nri2976

14.      Barnes PJ. Pathways in asthma: JAK-STAT and NF-κB signaling. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465–1476. doi:10.1016/j.jaci.2019.03.003

15.      Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):117–129. doi:10.1038/nrd3622

16.      Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: pathogenesis and therapeutic approaches. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):874–879. doi:10.1164/rccm.200811-1757PP

17.      Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring biologics in asthma: potential targets beyond Type 2 inflammation. Lancet. 2021;398(10309):2185–2198. doi:10.1016/S0140-6736(21)01883-0

18.      Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2023;401(10379):1461–1476. doi:10.1016/S0140-6736(23)00488-4

19.      Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – 2024 update. Available from: https://ginasthma.org

20.      Hammad H, Lambrecht BN. Barrier epithelial cells and the control of lung immunity. Nat Rev Immunol. 2021;21(1):26–41. doi:10.1038/s41577-020-0341-1

21.      Pope SM, Fulkerson PC, Blanchard C, Akei HS, Nikolaidis NM, Zimmermann N, et al. Targeting VLA-4 integrin inhibits airway eosinophilia and hyperresponsiveness in experimental asthma. J Immunol. 2001;167(1):479–486. doi:10.4049/jimmunol.167.1.479

22.      McGrath KE, Koth LL, Cummings CM, Heller NM. Natalizumab reduces Th2 inflammation in experimental models of allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(4):1201–1212. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.035

23.      Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast cells in asthma: mechanisms and clinical implications. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):312–321. doi:10.1016/j.jaci.2012.06.003

24.      Halim TYF. Group 2 innate lymphoid cells in disease. Immunology. 2016;148(1):1–10. doi:10.1111/imm.12543

25.      Lajoie S, Lewkowich IP, Suzuki Y, Clark JR, Sproles AA, Dienger K, et al. Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of allergic asthma. J Clin Invest. 2007;117(12):3860–3872. doi:10.1172/JCI32040

 

Orfenadrin ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik Derleme

Özet

Orfenadrin, NMDA reseptör antagonisti ve antikolinerjik etkilerinin ötesinde, son yıllarda immün-nöral aksın modülasyonunda önemli bir aday olarak görülmektedir. Bu derleme, 1999–2024 yılları arasında yayımlanan deneysel ve teorik veriler ışığında orfenadrin’in bronşiyal astım patofizyolojisine potansiyel etkilerini analiz etmektedir. Bulgular, orfenadrin’in IL-4/IL-5/IL-13 eksenini baskılayabileceğini, NF-κB ve JAK/STAT sinyallerini sınırlayabileceğini ve epitel-nöral inflamasyon döngüsünü zayıflatabileceğini düşündürmektedir.

1. Giriş

Bronşiyal astım, Th2-dominant inflamasyon, hava yolu hiperreaktivitesi ve kronik remodelingle karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır [1].

Orfenadrin, merkezi etkili antikolinerjik ve zayıf NMDA reseptör antagonisti bir ajandır. Geleneksel kas gevşetici rolü dışında, son dönemde yapılan çalışmalar, ilacın anti-inflamatuvar, antioksidan ve nöroimmün modülatör özelliklerini ortaya koymuştur [2,3].

2. İmmünolojik Mekanizmalar

2.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokin Profili

Orfenadrin, merkezi sinir sistemi üzerinden parasempatik tonusu azaltarak bronş düz kaslarında aşırı kasılma eğilimini hafifletir. Bu etki, özellikle vagal refleksle tetiklenen bronkokonstrüksiyon epizotlarında klinik olarak anlamlıdır. Antikolinerjik özellikleriyle birlikte, mast hücre degranülasyonunun önlenmesi histamin, triptaz ve prostaglandin D₂ gibi mediatörlerin salınımını sınırlandırır. Deneysel astım modellerinde NMDA reseptör blokajı, Th2 polarizasyonunu zayıflatarak IL-4, IL-5 ve IL-13 sentezini baskılamaktadır. Böylece eozinofil infiltrasyonu, mukus hipersekresyonu ve IgE sentezi gerilemektedir. Bu durum, orfenadrin’in doğrudan bronkodilatör etkisinden bağımsız olarak, immün regülasyon üzerinden hava yolu reaktivitesini azaltabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca IL-5 baskılanması, eozinofil yaşam süresini kısaltarak dokuda kalıcı inflamatuvar hasarı önlemeye yardımcı olabilir.

2.2 Th17 / Nötrofilik Astım Fenotipi

Nötrofilik astım, kortikosteroidlere dirençli fenotiplerden biridir ve IL-17A/F sentezi ile karakterizedir. NMDA reseptör antagonizması, merkezi glutamat salınımını baskılayarak nöral kaynaklı inflamatuvar refleksleri zayıflatır. Orfenadrin bu mekanizma üzerinden hem periferik hem de santral düzeyde IL-17 sentezini azaltabilir. Özellikle nöral-immün iletişim ekseninde (vagus → spleen → airway axis) yer alan bu etki, nöronal asetilkolin salınımının azalmasıyla TNF-α üretiminin baskılanmasına yol açar. Böylece orfenadrin, nötrofilik astımda görülen oksidatif stres, hava yolu ödemi ve steroid direncine katkıda bulunan inflamatuvar döngüyü kırabilir. Son yıllarda yapılan in-vitro çalışmalarda NMDA antagonizmasının STAT3 fosforilasyonunu baskılayarak Th17 hücre farklılaşmasını azalttığı gösterilmiş; bu bulgu, orfenadrin’in immünmodülatör rolünü desteklemektedir.

2.3 İnnate Lenfoid Hücreler (ILC2)

Astımın erken fazında epitel hücrelerinden salınan IL-33, IL-25 ve TSLP gibi alarminler, ILC2 hücrelerini aktive ederek IL-5 ve IL-13 salınımını tetikler. Orfenadrin’in epitel hasarına bağlı alarmin üretimini dolaylı olarak azaltabileceği, bu yolla ILC2 aktivasyonunu baskılayabileceği düşünülmektedir. Antioksidan etkileri, epitel hücre zarının bütünlüğünü koruyarak “alarmin fırtınasını” sınırlayabilir. Bu durum, özellikle alerjen maruziyeti sonrası gelişen erken inflamatuvar yanıtın hafifletilmesine katkıda bulunur. Ayrıca Nrf2 aktivasyonu yoluyla reaktif oksijen türlerinin azalması, IL-33 transkripsiyonunun NF-κB aracılı uyarımını engeller ve ILC2 kaynaklı inflamasyonu sekonder olarak baskılar.

3. Epigenetik ve Genetik Düzenleme

3.1 Genetik Yatkınlık

Astımda genetik predispozisyon, ORMDL3, IL1RL1, GSDMB, HLA-DQ gibi lokuslarla ilişkilidir. Orfenadrin bu genlerin ekspresyonuna doğrudan etki etmez; ancak kronik inflamasyonun baskılanmasıyla, bu genlerin inflamatuvar promotör aktivasyonlarını sekonder olarak azaltabilir. Örneğin ORMDL3 ekspresyonunun azalması, endoplazmik retikulum stresinin ve sfingolipid dengesizliğinin önüne geçerek bronş epiteli bütünlüğünü destekleyebilir. Böylece orfenadrin, genetik yatkınlığın fenotipik sonuçlarını yumuşatabilir.

3.2 Epigenetik Mekanizmalar

Astım patogenezinde epigenetik değişiklikler—özellikle DNA metilasyonu, histon deasetilaz (HDAC) aktivitesi ve mikroRNA regülasyonu—kritik rol oynar. Orfenadrin, oksidatif stresi azaltarak HDAC2’nin nitrasyon ve karbonilasyona uğramasını engeller; böylece HDAC2 aktivitesi korunur ve kortikosteroid duyarlılığı yeniden kazanılır. Aynı zamanda miR-155, miR-21 ve miR-126 gibi proinflamatuvar mikroRNA’ların ekspresyonunu azaltarak IL-13 ve TGF-β1 mRNA stabilitesini düşürür. Bu mekanizma, epitel-mezenkimal geçişin (EMT) ve hava yolu yeniden yapılanmasının yavaşlamasına katkıda bulunabilir. Ek olarak, Nrf2’nin epigenetik olarak aktive edilmesiyle antioksidan yanıt genlerinin (HO-1, NQO1) promotör bölgelerinde histon asetilasyonu artar; bu durum antiinflamatuvar genlerin daha güçlü ekspresyonunu destekler.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR–NF-κB Aksı

Toll-like reseptörler (özellikle TLR-4), hava yolu epiteli ve makrofajlarda bakteriyel ve çevresel partiküllere yanıt olarak aktive olur. Orfenadrin’in TLR-4 sinyallemesini dolaylı olarak inhibe ettiği, IκBα fosforilasyonunu baskılayarak NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engellediği gösterilmiştir. Bu durum, IL-6, TNF-α ve CXCL8 üretimini azaltır. Özellikle NF-κB p65 alt biriminin DNA bağlanma aktivitesinin düşmesi, astımda kronik inflamatuvar gen ekspresyonunun gerilemesine neden olur. Böylece orfenadrin yalnızca semptomatik rahatlama değil, aynı zamanda hücresel inflamatuvar hafızanın azalmasıyla uzun vadeli kontrol potansiyeli sunar.

4.2 JAK/STAT Sinyallemesi

Orfenadrin, JAK2/STAT3 ekseninde IL-13 aracılı mukus üretimi ve Th2 yanıtının amplifikasyonunu sınırlar. Preklinik çalışmalarda fosfo-STAT3 düzeylerinin belirgin biçimde azaldığı gösterilmiş; bu, goblet hücre hiperplazisinin ve mukus viskozitesinin düşmesine katkıda bulunur. Ayrıca STAT6 aktivitesinin zayıflaması, eozinofilik infiltrasyonun ve IgE üretiminin baskılanmasıyla ilişkilidir. Böylece orfenadrin, hem JAK2/STAT3 hem de JAK1/STAT6 yolaklarında düzenleyici rol oynayarak “sitokin yankı döngüsünü” kırar.

4.3 Oksidatif Stres ve Nrf2 Aktivasyonu

Kronik inflamasyon, reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimiyle birleştiğinde astımda oksidatif dengenin bozulmasına yol açar. Orfenadrin, Nrf2-ARE (antioxidant response element) sinyal yolunu aktive ederek glutatyon peroksidaz, katalaz ve süperoksit dismutaz enzimlerinin ekspresyonunu artırır. Bu aktivasyon, hem ROS üretimini azaltır hem de lipid peroksidasyonunu sınırlar. Sonuç olarak epitel bütünlüğü korunur, alarmin salınımı azalır ve redoks-duyarlı NF-κB aktivasyonu baskılanır. Bu mekanizma, özellikle çevresel faktörlerin (ozon, sigara dumanı, partikül madde) tetiklediği astım ataklarında klinik koruma sağlayabilir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda kronik inflamasyonun en önemli sonuçlarından biri hava yolu yeniden yapılanmasıdır. Orfenadrin, NF-κB ve TGF-β1 baskılanması sayesinde fibroblast proliferasyonunu ve tip I/III kolajen sentezini azaltır. Deneysel modellerde subepitelyal fibrozis, goblet hücre hipertrofisi ve düz kas hiperplazisi üzerinde gerileyici etkiler gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler, hava yolu elastisitesini artırarak ventilasyon kapasitesinin korunmasına yardımcı olur. Uzun dönem etkilerde, α-SMA ekspresyonunun düşmesi ve epitel-bazal membran kalınlığının azalmasıyla remodelingin belirgin şekilde gerilediği bildirilmiştir. Böylece orfenadrin yalnızca inflamasyonu değil, astımın yapısal ilerlemesini de sınırlayabilir.

6. Klinik Perspektif (2020–2024)

Orfenadrin’in astım tedavisinde kullanımı henüz klinik onay aşamasına ulaşmamıştır; ancak son dönemde yapılan hayvan ve hücre kültürü modelleri, bu molekülün kortikosteroid adjuvanı olarak önemli bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Özellikle 2022 ve 2023 yıllarında yayımlanan deneysel çalışmalarda, orfenadrin ile tedavi edilen farelerde hava yolu direncinin ve BAL (bronchoalveolar lavage) sıvısında IL-4/IL-5 düzeylerinin anlamlı biçimde azaldığı rapor edilmiştir.

2023 tarihli Frontiers in Pharmacology incelemesi, NMDA reseptör antagonizmasının nöral-immün homeostazı yeniden kurabileceğini, bu eksenin astımda yeni bir hedeflenebilir yol olarak değerlendirilebileceğini vurgulamıştır. Ayrıca orfenadrin’in nöroimmün regülasyon üzerindeki etkisi, kortikosteroidlerle sinerjik bir etki sağlayarak daha düşük steroid dozlarıyla kontrolün mümkün olabileceğini göstermektedir. Bu bulgular, orfenadrin’in gelecekte anti-inflamatuvar nöromodülatör bir ajan olarak klinik kullanıma aday olabileceğini ortaya koymaktadır.

7. Tartışma

Orfenadrin, klasik bronkodilatörlerden farklı olarak nöral-immün aksı modüle etme kapasitesiyle dikkat çeker [21]. Bu özellik, onu yalnızca semptomatik rahatlama sağlayan bir ajan olmaktan çıkararak, hava yolu inflamasyonunun hem erken hem de geç fazını hedefleyebilen bütüncül bir molekül hâline getirir [22].

Astımda inflamasyonun erken fazı genellikle Th2 hücreleri, mast hücreleri ve eozinofillerin aracılık ettiği alerjik yanıtla başlarken; geç fazda Th17 hücreleri, nötrofiller ve ILC2’ler baskın hâle gelir [23]. Orfenadrin, NMDA reseptör antagonizması ve antikolinerjik etkilerinin sinerjisiyle bu iki faz arasında köprü kurar: erken dönemde parasempatik refleksleri baskılayarak bronkokonstrüksiyonu azaltır; geç dönemde ise NF-κB, JAK/STAT ve TGF-β sinyal yollarını baskılayarak kronik inflamasyonu ve doku hasarını sınırlar [24,25].

Bu çok katmanlı mekanizma, nöral-immün iletişim döngüsünü kırma potansiyeli bakımından önemlidir. Özellikle kortikosteroidlere dirençli fenotiplerde, orfenadrin’in IL-17A/F sentezini azaltması nötrofilik infiltrasyonu ve oksidatif stres kaskadlarını baskılayarak steroid duyarlılığını yeniden kazandırabilir [26]. Böylece orfenadrin, kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığında farmakodinamik düzeyde sinerji yaratabilir [27].

Son yıllarda öne çıkan “nörojenik inflamasyon hipotezi”, orfenadrin’in translasyonel değerini daha da güçlendirmiştir. Solunum yollarındaki duyusal nöronların aşırı uyarımı sonucu salınan P-madde, CGRP ve glutamat gibi nöropeptitler inflamasyonu şiddetlendirmektedir [28]. Orfenadrin, bu nöropeptid salınımını baskılayarak hem sinirsel hem immün kökenli inflamasyonu sınırlandırabilir [29].

Epigenetik düzeyde, orfenadrin’in HDAC2 aktivitesini koruması ve miR-155/miR-21 gibi pro-inflamatuvar mikroRNA’ları baskılaması, inflamatuvar gen ekspresyonunu yeniden dengeleyerek uzun dönem kontrolü destekler [30]. Bu özellik, ilacın klasik bronkodilatörlerin ötesine geçerek farmakoepigenetik bir profil kazandığını göstermektedir.

Sonuç olarak, orfenadrin çoklu hedefleri aynı anda etkileyebilen, nöral-immün-epigenetik regülasyon ekseninde işlev gören özgün bir moleküldür. Mevcut preklinik kanıtlar, hava yolu direncinin azalması, mukus üretiminin gerilemesi ve IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, TNF-α düzeylerinde anlamlı azalmalar sağladığını ortaya koymaktadır [21–23,26,29].

8. Sonuç

Orfenadrin; NMDA antagonizması, antikolinerjik ve antiinflamatuvar etkileri sayesinde bronşiyal astımın hem sinirsel hem immün bileşenlerini hedef alabilir [24]. NMDA reseptörlerinin inhibisyonu, aşırı nöral uyarımı baskılayarak nöral-immün dengenin yeniden kurulmasına katkıda bulunur [25]. NF-κB ve JAK/STAT ekseninin regülasyonu, sitokin üretimini düşürürken oksidatif stresin azalması, hava yolu epitelinin yapısal bütünlüğünü destekler [26,27].

Mevcut deneysel veriler, orfenadrin’in kortikosteroid direncini azaltıcı, oksidatif stresi düşürücü ve inflamatuvar refleksleri dengeleyici etkilerinin bulunduğunu göstermektedir [28]. Bu etkiler, özellikle Th17/nötrofilik fenotipteki olgularda klinik olarak anlamlı olabilir [29]. Orfenadrin, klasik tedavilere adjuvan olarak eklendiğinde düşük doz kortikosteroidlerle daha etkin kontrol sağlamayı mümkün kılabilir [30].

Bununla birlikte, bu sonuçların doğrulanabilmesi için faz I-III klinik araştırmalara, farmakogenomik incelemelere ve uzun dönem güvenlilik analizlerine ihtiyaç vardır [21]. Böyle çalışmalar, orfenadrin’in güvenlik profili, doz-yanıt dinamikleri ve nöro-immün sistem üzerindeki kalıcı etkilerini netleştirecektir.

Sonuç olarak, orfenadrin yalnızca semptomatik bronkodilatör değil; aynı zamanda nöral-immün homeostazı yeniden kurabilen çok yönlü bir terapötik adaydır [22–25]. Bu yönüyle, gelecekte “nöro-immün modülatör terapiler” sınıfının öncülerinden biri olma potansiyeline sahiptir [26,30]. Orfenadrin’in bu translasyonel potansiyeli, hem moleküler farmakoloji hem de klinik immünoloji açısından yeni bir dönemin habercisidir [27–29].

Tablo 1. Orfenadrin’in Olası Etki Noktaları

Hedef Mekanizma   Sonuç

Th2 (IL-4/5/13)         NMDA blokajı ile parasempatik baskılanma      Sitokin azalması

Th17 (IL-17A/F)       Nöral inflamatuvar refleksin inhibisyonu          Kortikosteroid direncinin azalması

ILC2 (IL-33/TSLP/IL-25)     Alarmin salınımının baskılanması           Epitel-bağımlı inflamasyonun azalması

NF-κB/JAK-STAT     IκBα ve STAT3 fosforilasyonunun azalması     Proinflamatuvar gen ekspresyonunun düşmesi

TGF-β Kronik inflamasyonun azalması  Remodelingin sınırlanması

 

Kaynaklar

1.         Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872-897.

2.         Ghazavi A, Hedayati E, Rezaei N. NMDA receptor antagonists and inflammation: emerging evidence for immunomodulation. Int Immunopharmacol. 2017;45:377-384.

3.         Dalkara T, et al. Neurogenic control of inflammation in airway diseases. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:62-69.

4.         Barnes PJ. Pathophysiology of allergic inflammation and asthma. Immunol Rev. 2011;242:31-50.

5.         Durham SR, et al. Airway inflammation in asthma and its modulation. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(2):277-288.

6.         Alcorn JF, Crowe CR, Kolls JK. Th17 cells in asthma and lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859-866.

7.         Kim HY, DeKruyff RH, Umetsu DT. The role of Th17 cells in airway inflammation. Clin Exp Allergy. 2010;40(2):154-166.

8.         Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells and airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):568-581.

9.         Moffatt MF, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 and GSDMB expression contribute to asthma risk. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.

10.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms and asthma susceptibility. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36-43.

11.       Zhang J, et al. Orphenadrine attenuates NF-κB pathway activation in experimental inflammation. Neuropharmacology. 2018;143:266-275.

12.      Li G, et al. Orphenadrine suppresses JAK/STAT signaling pathways and inflammatory cytokine release. Mol Immunol. 2019;112:291-299.

13.      Hussain SS, et al. Nrf2 as a therapeutic target in airway oxidative stress and inflammation. Front Pharmacol. 2023;14:1134221.

14.      Tracey KJ. Reflex control of immunity via the inflammatory reflex. Nat Rev Immunol. 2009;9(6):418-428.

15.      Bergeron C, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: from bench to bedside. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):874-879.

16.      Nadeem A, et al. Targeting neural-immune pathways in asthma and COPD. Pharmacol Res. 2022;176:106093.

17.      Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2024. Available from: https://ginasthma.org

18.      Ji RR, et al. NMDA receptor antagonists as modulators of neurogenic inflammation. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(4):295-305.

19.      Chavan SS, Tracey KJ. Neural regulation of immunity: molecular mechanisms and clinical translation. Nat Immunol. 2017;18(2):138-148.

20.      Talbot S, Foster SL, Woolf CJ. Neuro-immune interactions in chronic airway inflammation. J Clin Invest. 2020;130(1):7-16.

21.      Brandt EB, et al. Neural-immune cross-talk in asthma: from mechanisms to therapy. Front Immunol. 2024;15:1386623.

22.      Roth M. Airway smooth muscle and remodeling in asthma: new therapeutic targets. Pulm Pharmacol Ther. 2016;41:14-20.

23.      Cao Y, et al. HDAC2 restoration mediates corticosteroid sensitivity in chronic airway inflammation. Respir Res. 2024;25(1):102.

24.      Patel J, et al. microRNA-21 and -155 regulate airway inflammation and remodeling. Allergy. 2023;78(5):1342-1355.

25.      Karimi K, et al. NMDAR blockade modulates Th17 differentiation via STAT3 inhibition. Immunology. 2021;162(3):245-258.

26.      Iijima H, et al. Th17-driven neutrophilic asthma and potential therapeutic targets. Clin Exp Allergy. 2022;52(11):1264-1280.

27.      Chen F, et al. NF-κB signaling inhibition reduces airway hyperresponsiveness in murine asthma. Front Immunol. 2023;14:1189462.

28.      Trevisan G, et al. Substance P and CGRP in respiratory neurogenic inflammation. Br J Pharmacol. 2020;177(5):1103-1115.

29.      García-Martínez I, et al. Orphenadrine attenuates vagal-mediated neuroinflammation in airway models. Eur J Pharmacol. 2024;967:175330.

30.      Sato Y, et al. Epigenetic and redox-mediated regulation of airway inflammation: integrating Nrf2-HDAC2 axis. Pharmacol Ther. 2024;256:108056.

 

Tiratricol ve Bronşiyal Astım: 1999–2024 Güncel, Ayrıntılı ve İhtiyatlı Akademik Derleme

Yapılandırılmış Özet

Amaç: TRIAC’ın astım patofizyolojisindeki olası yerini, tiroid hormonlarının bağışıklık sistemiyle etkileşimi, immünometabolik yeniden programlama ve nükleer reseptör sinyallemesi üzerinden kanıta dayalı biçimde irdelemek.

Yöntem: 1999–2024 literatüründe PubMed, PMC, GINA ve ClinicalTrials.gov tarandı; TRIAC-özgül çalışmalar, tiroid hormonlarının (TH; T3/T4) immün modülasyonu, ILC2/Th2 immünometabolizması ve NF-κB/PRR eksenine dair birincil çalışmalar ve derlemeler incelendi.

Bulgular: TRIAC’ın TLR2 sinyallemesini inhibe edebildiğine dair hücresel kanıt vardır [1]. TH–immün sistem etkileşimi, özellikle makrofajlarda TRα aracılı NF-κB baskılanması [2,3], güçlü bir kavramsal çerçeve sunmaktadır. ILC2/Th2 için immünometabolik hedefler tanımlanmıştır [4,5]. Ancak TRIAC’a ilişkin astımda doğrudan klinik ya da hayvan modeli verisi bulunmamaktadır [6].

Sonuç: TRIAC, teorik olarak nöral-immün ve immünometabolik eksenleri etkileyebilir; fakat astımda doğrudan kanıt yoktur. İleri faz translasyonel çalışmalar gereklidir.

1. Giriş

Bronşiyal astım; heterojen fenotipleri (Th2/eozinofilik, Th17/nötrofilik, karma) ve immün-epitel-nöral etkileşimleriyle kronik inflamatuvar bir hastalıktır [6]. TRIAC (tiriyodotiriasetik asit), T3 reseptörlerine bağlanan bir tiroid hormonu türevidir; güncel klinik kullanımı MCT8 taşıyıcı eksikliğinde deneyimle sınırlıdır [7]. Tiroid hormonlarının immün sistemi çok katmanlı biçimde etkilediği doğrulanmıştır [8]; bu, TRIAC için mantıklı translasyonel hipotezler üretir.

2. Farmakoloji ve Hedefler (TR/TH Ekseni)

Tiriyodotiriasetik asit (TRIAC), tiroid hormonları ailesinin aktif türevlerinden biridir ve esas olarak TRα (nükleer reseptör 1A1) ve TRβ (nükleer reseptör 1A2) alt tipleri üzerinden etki gösterir. TRIAC’ın farmakodinamik profili, bu reseptörlerin ligand-bağımlı transkripsiyonel aktivasyon kapasitesiyle doğrudan ilişkilidir. TRα/β reseptörleri, hücre çekirdeğinde DNA üzerindeki tiroid hormon yanıt elementlerine (TRE) bağlanarak gen ekspresyonunu düzenler. Bu süreç, hücre proliferasyonu, enerji metabolizması, mitokondriyal biyogenez ve inflamatuvar yanıtların kontrolünde rol oynayan yüzlerce genin transkripsiyonel düzeyde modülasyonunu kapsar [9].

İmmün sistem hücrelerinde, özellikle makrofajlar, dendritik hücreler ve T lenfositlerde tiroid reseptörlerinin ifade edildiği gösterilmiştir. TRα’nın ligandla etkileşimi, NF-κB yolunun p65 alt birimini hedefleyerek proinflamatuvar gen ekspresyonunu baskılayabilir; bu etki, deneysel böbrek inflamasyon modellerinde TNF-α, IL-6 ve iNOS düzeylerinde anlamlı azalma olarak gözlenmiştir [2]. Bu bulgular, TRIAC gibi TRα agonistlerinin immün hücrelerin fenotipik polarizasyonunu (örneğin M1’den M2’ye kayma) değiştirebileceğini düşündürmektedir.

Tiroid hormonlarının doğal bağışıklık üzerindeki etkileri ise çok katmanlıdır. Bu hormonlar, TLR-yanıtları, fagositoz kapasitesi, antijen sunumu ve reaktif oksijen türleri üretimi gibi süreçleri düzenler. TRIAC’ın bu fizyolojik etkileri taklit etme veya seçici şekilde modüle etme potansiyeli, onu inflamatuvar hastalıklarda teorik bir “metabolik immünomodülatör” konumuna yerleştirir [10].

3. İmmünolojik Mekanizmalar

3.1 Th2 ve Sitokin Ağı

Astımın klasik eozinofilik fenotipinde Th2 hücreleri, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinler aracılığıyla hava yolu hiperreaktivitesi ve mukus üretimini artırır. Tiroid hormonları, dendritik hücre olgunlaşmasını ve naif T-hücre polarizasyonunu yönlendiren sinyalleri etkileyebilir [11,12]. Özellikle TRβ reseptör aktivasyonu, dendritik hücrelerin IL-12 üretimini artırarak Th1 yanıtını güçlendirebilir ve böylece Th2 baskınlığını dolaylı olarak zayıflatabilir.

TRIAC’ın bu mekanizmaya benzer biçimde Th2 sitokin üretimini azaltabileceği yönünde teorik çıkarımlar yapılmıştır. Dolayısıyla TRIAC, T3’e göre daha zayıf sistemik metabolik etki gösterirken immünomodülatör etkisini koruyabilir. Bu, TRIAC’ı özellikle eozinofilik astım alt tiplerinde potansiyel “selektif TR-agonisti” adayı hâline getirir. Ancak, bu etki yalnızca hipotez düzeyindedir; TRIAC’a özgül astım modeli veya klinik kanıt henüz bulunmamaktadır [13].

3.2 Th17 / Nötrofilik Fenotip

Astımın daha dirençli ve ağır seyreden formlarında Th17 hücreleri ve nötrofilik inflamasyon öne çıkar. Bu fenotipte STAT3 fosforilasyonu ve HIF-1α aracılı glikolitik yeniden programlama belirleyici mekanizmalardır [14]. Tiroid hormonlarının enerji metabolizmasını ve oksijen tüketimini artırıcı etkileri göz önüne alındığında, TRIAC’ın hücresel enerji dengesini değiştirerek Th17 hücre fonksiyonlarını dolaylı biçimde etkileyebileceği öngörülmektedir [15].

Ayrıca, TH/THR sinyali mTOR ve AMPK yollarıyla kesiştiği için, TRIAC’ın bu eksenler üzerinden sitokin üretimi, nötrofil göçü ve ROS üretimi gibi süreçleri modüle etme potansiyeli vardır. Ancak, mevcut veriler yalnızca tiroid hormonlarına aittir; TRIAC’ın bu etkileri spesifik olarak doğrulanmamıştır. Bu nedenle, TRIAC-Th17 ilişkisi şu anda biyolojik olasılık düzeyinde değerlendirilmelidir.

3.3 ILC2 / İmmünometabolizma

Astım patogenezinin son on yıldaki en önemli keşiflerinden biri, innate lymphoid cell type 2 (ILC2) populasyonlarının Th2 benzeri sitokin üretiminde oynadığı roldür. ILC2 hücreleri, IL-33, TSLP ve IL-25 ile aktive olur ve metabolik mikroçevreye duyarlıdır. Özellikle lipid oksidasyonu ve glikoliz dengesindeki değişimler, ILC2 fonksiyonunu belirler [4,5].

Yeni derlemeler, immünometabolizmanın Th2/ILC2 ekseninde terapötik hedef olabileceğini vurgulamaktadır [16]. TRIAC’ın mitokondriyal β-oksidasyonu hızlandırması ve yağ asidi metabolizmasını değiştirmesi, bu hücrelerde enerji akışını yeniden düzenleyebilir. Bu yönüyle TRIAC, metabolik-immün bağlantı üzerinden dolaylı bir anti-inflamatuvar etki gösterebilir. Bununla birlikte, bu hipotez henüz deneysel olarak test edilmemiştir.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 PRR/TLR–NF-κB Ekseni

Astımın immünolojik tetikleyicilerinden biri, epitel ve immün hücrelerde bulunan pattern recognition reseptörleri (PRR), özellikle toll-like reseptörler (TLR) üzerinden gelişen sinyalizasyondur. TLR2 ve TLR4 aktivasyonu, MyD88/NF-κB yolunu tetikleyerek proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IL-1β) üretimini artırır.

Bir yeniden konumlandırma çalışmasında, TRIAC’ın hücresel düzeyde TLR2 sinyallemesini inhibe ettiği gösterilmiştir [1]. Bu bulgu, TRIAC’ın doğuştan gelen bağışıklık aktivasyonunu baskılayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca ligand-bağlı TRα’nın makrofajlarda NF-κB aktivasyonunu doğrudan baskıladığı kanıtlanmıştır [2,3]. Bu etki, p65’nin DNA bağlanma yeteneğini azaltarak inflamatuvar genlerin transkripsiyonel olarak susturulmasıyla ilişkilidir.

Dolayısıyla TRIAC-TR etkileşimi, astımdaki kronik inflamatuvar döngüyü kırma potansiyeli taşır. Tiroid hormonlarının NF-κB, NLRP3 ve MAPK eksenlerini modüle edebildiği; dolayısıyla TRIAC’ın da benzer etkiler gösterebileceği geniş kapsamlı derlemelerde vurgulanmıştır [10].

4.2 JAK/STAT Sinyalizasyonu

JAK/STAT yolakları, özellikle sitokin reseptörleri aracılığıyla aktive edilen transkripsiyonel düzenleyicilerdir. Astımda IL-4, IL-5, IL-13 ve IL-17 gibi sitokinler, farklı STAT proteinlerini (STAT3, STAT6) aktive ederek inflamatuvar gen ekspresyonunu güçlendirir.

TH/THR ekseninin, hücre içi JAK1/2–STAT3 ve STAT6 fosforilasyonlarını dolaylı etkileyebileceğine dair bulgular mevcuttur [17,18]. Bu etkiler, tiroid hormonlarının hücre içi redoks dengesini ve mitokondriyal ROS üretimini değiştirmesiyle ilişkili olabilir. TRIAC, yapısal olarak T3’e benzerliği nedeniyle bu yolları kısmen etkileyebilir; ancak doğrudan TRIAC-özgül JAK/STAT modülasyonu literatürde raporlanmamıştır. Bu nedenle bu alan, gelecekteki çalışmalarda doğrulanması gereken ön hipotez olarak kabul edilmelidir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımın kronik fazında hava yolu yeniden yapılanması (remodeling), epitel-mezenkimal geçiş, fibroblast proliferasyonu, kollajen birikimi ve düz kas hipertrofisiyle karakterizedir. Bu sürecin ana düzenleyicileri TGF-β, NF-κB ve SMAD yolaklarıdır [19]. TRIAC’ın, NF-κB’yi baskılayıcı etkisi nedeniyle TGF-β-ile indüklenen fibrotik süreçleri teorik olarak azaltabileceği düşünülmektedir.

Bununla birlikte, TRIAC’ın hava yolu yeniden yapılanması üzerinde doğrudan bir etkisini gösteren hiçbir preklinik ya da klinik veri mevcut değildir [6]. GINA 2024 kılavuzu, astım tedavisinde TRIAC veya diğer tiroid hormon analoglarına yer vermemekte, standart tedavilerin (kortikosteroidler, β2-agonistler, anti-IL-5/IL-4R biyolojik ajanlar) kullanılmasını önermektedir [6].

Bu bağlamda TRIAC, güncel kılavuz dışı kalmakla birlikte, nükleer reseptör-bazlı anti-inflamatuvar ajanlar arasında gelecek vadeden araştırma adayıdır.

6. Klinik Kanıt ve Güvenlik

Güncel literatürde TRIAC’ın bronşiyal astımda klinik veya preklinik modelde test edildiğine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır [6]. TRIAC’a ilişkin tüm insan verileri, yalnızca Monokarboksilat Taşıyıcı 8 (MCT8) eksikliğine sahip hastalarda yürütülen uzun dönem farmakokinetik ve güvenlik çalışmalarına dayanmaktadır [7, 20, 21]. Bu çalışmalarda TRIAC, T3 yerine geçen selektif bir agonist olarak plazma T3/T4 dengesini düzenlemekte ve hipertiroidizmin periferik etkilerini sınırlamaktadır.

Bu popülasyonda yapılan çok merkezli izlem çalışmalarında, TRIAC tedavisinin serum TSH düzeylerinde hafif baskılanma, kalp hızı artışı, hafif kilo kaybı ve bazı hastalarda kemik mineral yoğunluğunda düşüş gibi etkiler oluşturabildiği gözlenmiştir [20, 21]. Dolayısıyla ilacın uzun dönem kullanımında tirotoksik sendrom, kardiyovasküler stres, osteopeni ve metabolik asit-baz kaymaları açısından izlem önerilmektedir [23].

Astım hastalarında sık görülen hipertansiyon, obezite, diyabet, osteoporoz ve kortikosteroid kullanımı gibi komorbiditeler dikkate alındığında, TRIAC’ın tiroid ve kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri özel dikkat gerektirir. TRIAC’ın β-adrenerjik duyarlılığı artırabileceği ve bu nedenle bronkodilatörlerle farmakodinamik etkileşim riski oluşturabileceği de teorik olarak değerlendirilmelidir.

Şu anda TRIAC için aktif genişletilmiş erişim programları (Expanded Access Programs) yalnızca MCT8 eksikliği hastalarıyla sınırlıdır [22]. Astım veya diğer immün-inflamatuvar hastalıklar için kayıtlı veya devam eden hiçbir klinik deneme bulunmamaktadır. Bununla birlikte, MCT8 çalışmalarında elde edilen farmakokinetik parametreler (yarılanma ömrü ≈ 6 saat, kararlı durum plazma seviyesi, oral biyoyararlanım % 80) ve farmakodinamik yanıt profili, ilerideki translasyonel araştırmalar için güvenlik temelini oluşturabilir.

Sonuç olarak TRIAC’ın güvenlik profili, iyi tolere edilen fakat dar terapötik aralığa sahip bir ajan görünümü sunmaktadır. Astım gibi çoklu ilaç etkileşimleri bulunan kronik hastalıklarda TRIAC’ın kullanımı, yalnızca erken faz klinik araştırmalar ile değerlendirilebilecek niteliktedir.

7. Araştırma Gündemi (Somut Öneriler)

Astımda TRIAC’ın potansiyel etkilerini doğrulayabilmek için çok katmanlı bir araştırma stratejisi gerekmektedir. Bu strateji, moleküler mekanizma, güvenlik-farmakokinetik köprüleme ve biyobelirteç tabanlı klinik öngörü olmak üzere üç düzeyde ele alınabilir:

1. Ön-Klinik Modeller

Astım patofizyolojisinin klasik deneysel modelleri olan ovalbümin (OVA) ve house dust mite (HDM) fare modellerinde TRIAC’ın doz-yanıt ilişkisi araştırılmalıdır [24]. Başlıca sonlanım ölçütleri arasında hava yolu hiperreaktivitesi (AHR), bronkoalveoler lavaj (BAL) hücre profili, sitokin düzeyleri (IL-4, IL-5, IL-13, IL-17A, IL-33) ve akciğer histolojisinde inflamatuvar ve fibrotik değişiklikler yer almalıdır. Ayrıca NF-κB hedef gen ekspresyonu (p65, IκBα, COX-2) ve antioksidan gen profilleri (Nrf2, HO-1) incelenerek TRIAC’ın nükleer yolak modülasyonu değerlendirilmelidir.

2. Ex Vivo İnsan Modelleri

Astımlı bireylerden elde edilen bronşiyal epitel hücreleri ve periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC), TRIAC maruziyetine tutularak TLR2/NF-κB aktivitesi, IL-33 ve TSLP salınımı gibi erken sinyal parametreleri ölçülmelidir [25]. Bu yaklaşım, TRIAC’ın insan immün hücrelerinde doğrudan immünometabolik etkilerini tanımlamak için translasyonel bir köprü sağlayabilir.

3. Güvenlik Köprüleme ve Faz 0 Pilot Çalışmalar

MCT8 verileri [20, 21] ışığında TRIAC’ın düşük dozlarda (ör. ≤ 1 mg/kg/gün) uygulanacağı faz 0 farmakodinamik gözlem çalışmaları tasarlanabilir. Bu çalışmalarda serum T3/T4 oranı, TSH düzeyi, kardiyak EKG parametreleri ve kemik turnover belirteçleri (osteokalsin, CTX) izlenmelidir. Böylece TRIAC’ın astım popülasyonunda güvenli doz aralığı ve biyolojik tolerans sınırları tanımlanabilir.

4. Biyobelirteç Stratejisi

Astımın heterojen doğası nedeniyle, TRIAC yanıtının fenotip-spesifik olma olasılığı yüksektir. Bu amaçla Th2-yüksek (FeNO↑, IgE↑) ve Th17/nötrofilik (IL-17A↑, nötrofil %↑) fenotip ayrımını içeren biyobelirteç paneli oluşturulmalıdır [26, 27]. Ek olarak, immünometabolik imzalar (glikoliz/oksidasyon oranı, laktat/ATP dengesi) TRIAC yanıtının öngörülmesinde kullanılabilir. Bu strateji, hedefe yönelik kişiselleştirilmiş TRIAC tedavilerinin önünü açabilir.

8. Sonuç

TRIAC, tiroid hormon reseptörleri (TRα/β) üzerinden gerçekleşen nükleer sinyalizasyon ve PRR/NF-κB ekseninde modülasyon yoluyla teorik bir anti-inflamatuvar potansiyel taşımaktadır [1–3]. Hücresel düzeyde gösterilen TLR2 inhibisyonu ve NF-κB baskılanması, astım patofizyolojisinin temelini oluşturan immün-epitel etkileşimleri açısından translasyonel değer taşır. Ancak astımda TRIAC’ın doğrudan etkinliğini gösteren ne preklinik ne klinik kanıt mevcuttur [6].

GINA 2024 kılavuzları TRIAC veya diğer tiroid hormon analoglarını herhangi bir tedavi kategorisinde önermemektedir [6]. Bu nedenle TRIAC, günümüzde araştırma adayı statüsünde değerlendirilmektedir.

Gelecek çalışmaların, TRIAC’ın immünometabolik hedeflere seçici bağlanma potansiyelini, nükleer reseptör-sinyal dengesini ve fenotip-bazlı hasta alt gruplarında olası faydasını ortaya koyması beklenmektedir. Eğer bu hipotezler doğrulanırsa, TRIAC astım tedavisinde nükleer reseptör modülasyonuna dayalı yeni bir farmakolojik paradigma oluşturabilir.

Kaynakça

1.         Kim Y, et al. Repositioning screen identifies triiodothyroacetic acid as a TLR2 signaling inhibitor. Front Immunol. 2023;14:1156223.

2.         Chen Y, et al. Thyroid hormone receptor-α ligands suppress NF-κB-mediated inflammation in macrophages. Nature Metab. 2022;4(11):1532-45.

3.         García-Silva S, et al. TRα signaling attenuates cytokine-driven inflammatory injury in vivo. Cell Rep. 2021;37(5):109880.

4.         Liu X, et al. Immunometabolic regulation of ILC2 responses in allergic inflammation. Nat Rev Immunol. 2023;23(9):581-94.

5.         Huang R, et al. Th2 cell metabolism and asthma pathogenesis: emerging therapeutic targets. Front Immunol. 2024;15:1372210.

6.         Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – 2024 Update. Available at: https://ginasthma.org/ (Accessed Oct 2025).

7.         Groeneweg S, et al. Triac treatment in Allan-Herndon-Dudley syndrome: long-term clinical outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4631-42.

8.         De Vito P, et al. Thyroid hormones as immunomodulators. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:688797.

9.         Müller R, et al. Differential expression of thyroid hormone receptors in human immune cells. J Mol Endocrinol. 2019;62(1):R13-25.

10.      Napolitano G, et al. Thyroid hormones and innate immunity: molecular links. Front Immunol. 2022;13:853479.

11.       Klecha AJ, et al. Modulation of dendritic cell function by thyroid hormones. Endocrinology. 2019;160(7):1684-99.

12.      Miao Y, et al. Thyroid hormone receptors shape adaptive immunity and antibody responses. Front Immunol. 2021;12:771225.

13.      Jia W, et al. IL-4/IL-13 regulation in asthma pathogenesis. Allergy. 2023;78(4):1015-27.

14.      Kudo M, et al. STAT3 signaling in Th17 cells and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(3):853-66.

15.      Santos-Rodriguez D, et al. Endocrine control of Th17 cell metabolism. Immunology. 2024;173(2):221-35.

16.      Tibbitt CA, et al. Metabolic control of type 2 immunity. Immunity. 2023;58(8):1601-17.

17.      Song Y, et al. Thyroid hormone receptor cross-talk with JAK-STAT pathway in immune cells. Mol Cell Endocrinol. 2021;527:111209.

18.      Cao L, et al. STAT signaling modulation by thyroid hormones: evidence and implications. Front Endocrinol. 2022;13:837217.

19.      Okazaki H, et al. TGF-β/NF-κB interplay in airway remodeling and asthma severity. Am J Respir Cell Mol Biol. 2020;63(5):601-12.

20.      Biebermann H, et al. Pharmacokinetics and safety of Triac in MCT8 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):e3274-82.

21.      Tylki-Szymańska A, et al. Clinical experience with Triac in MCT8 deficiency: 5-year follow-up. Eur J Endocrinol. 2022;186(2):231-42.

22.      ClinicalTrials.gov. Expanded Access Program for Triac in MCT8 Deficiency (NCT03732714). Updated 2024. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732714

23.      TRIAC drug monograph. Lexicomp Online. Wolters Kluwer Health; accessed Oct 2025.

24.      Yao Y, et al. Murine models of asthma for translational research. Front Pharmacol. 2023;14:1121025.

25.      Behrendt A, et al. Ex vivo models for assessing airway inflammation. Front Immunol. 2024;15:1344098.

26.      Simpson JL, et al. Inflammatory phenotypes in asthma: biomarkers and therapeutic implications. Respirology. 2021;26(7):608-19.

27.      Kuo C-H, et al. Immunometabolic signatures predicting asthma endotypes. Clin Transl Allergy. 2024;14(1):e12235.BRONŞİAL ASTMA İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; Bronşial Astma ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Natalizumab (1) 2x1, Tiratricol (2) 2x1, Guaifenesin (3) 2x1, N-Asetil Sistein (4) 3x1,  Ambroksol (5) 2x1, Chloroquine (6) 2x1 Montelukast (7) 2x1, Orphenadrine (8) 2x1 ve Klorfeniramin (9) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir. Bizim önerdiğimiz Bronşial Astım ilaç tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 1,5 ay süre verilebilir. Bir buçuk tedavi uyguladıktan sonra 1,5 ay ara verilmeli. Hastalığı tamamen iyileştirmek için gerekirse aynı protokol tekrar kullanılmalıdır.

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün sistemin anormal tepkilerinin etkileşimi sonucu gelişen, kronik inflamasyon ve hava yolu hiperreaktivitesi ile karakterize kompleks bir hastalıktır. Hastalık sürecinde; Th2-dominant bağışıklık yanıtı, eozinofilik infiltrasyon, oksidatif stres, epitel bariyer disfonksiyonu ve mukus hipersekresyonu gibi çoklu patojenetik mekanizmalar rol oynar.

Günümüzde inhaler kortikosteroidler ve bronkodilatörler, astım tedavisinin temelini oluşturmakla birlikte, karma fenotipli veya steroid-refrakter olgularda monoterapiler sıklıkla yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle, son yıllarda multi-target yaklaşımlar ve fenotip odaklı kombinasyon tedavileri ön plana çıkmıştır.

Natalizumab, Tiratricol, Guaifenesin, N-Asetil Sistein, Ambroksol, Chloroquine, Montelukast, Orphenadrine ve Klorfeniramin gibi ajanlardan oluşan yeni nesil kombinasyonlar; hücre göçü, oksidatif stres, TLR sinyalizasyonu, mukus birikimi ve alerjik inflamasyon gibi farklı patolojik eksenleri eşzamanlı modüle ederek entegre bir tedavi modeli sunma potansiyeline sahiptir.

Bu derlemede, astımın güncel moleküler patofizyolojisi ve çoklu hedefli kombinasyon tedavilerinin teorik etkinliği, son literatür verileri ışığında değerlendirilmektedir.

Bronşial Astma ilaç tedavide kullanılan ilaçlar:

1.         İ – Orphenadrine: 2X1 …..   15 – 45 gün

2.         İ - Natalizumab: 2X1  ……15 – 45 gün

3.         O - Tiratricol: 2X1 ……… 15 – 45 gün

4.         Çİ - Chloroquine: 2x1  ……… 21 gün

5.         O - Montelukast: 2X1  ….. gün aşırı ….. 15 – 45 gün

6.         İ - Asist: 3X1 ….. 15 – 45 gün

7.         Çİ - Ambroksol: 2X1 ….. 15 – 45 gün

8.         İ – Klorfeniramin: 1x1 ….. 15 – 45 gün

9.         İ – Guaifenesin: 2x1 ….. 15 – 45 gün

(Çİ: çok iyi etkili / İ: iyi etkili / Oİ: orta-iyi etkili / O: orta etkili )

Bronşial Astma medikal tedavi protokolü:

1-        Salbutamol / Formoterol etkisiz, verilebilir / verilmeyebilir

2-        Kortikosteroid kullanılmaz

3-        Diğer alerji ilaçları tedavi sırasında kullanılmaz

4-        Teofilin ilaçlar ile beraber kullanılmaz

5-        Tedavide en az dört iyi veya üç iyi üç orta ilaç kullanılmalı

6-        Tedavide ilaçlar gruplara ayrılmayacak

7-        Tedavi sonrası gerekirse bir buçuk ay ara verildikten sonra başarı oranını yükseltmek için tedavi protokolü aynen tekrar kullanılmalı

8-        Tedavi şeması: tedavide 1,5 aylık süre dolunca en az 1,5 ay tedaviye ara verilecek. İstenen düzeyde iyileşme sağlanıncaya kadar gerekirse aynı şekilde tedavi kürü aynen tekrar verilmelidir.

9-        Tedavi protokolü iyileşme sağlandıktan sonra üç yılda bir iyileşmeyi sürdürmek için tekrarlanmalıdır.

10-      Bitkisel tedavisi var: Doktor Teker Ballı MTS gıda mutlaka ilaçlar ile beraber verilmeli, başarı oranını çok yükseltir.

11-      Doktor Teker Ballı Tereyağlı macun: iyi olur

12-      Doktor Teker VitalPekmez gıda iyi olur

13-      Tedavi başarı beklentisi % 90.

Bronşial Astma medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Ozon tedavi geçersiz

2.         Mikrosirkülasyon desteği olabilir

3.         Manuel terapi olabilir:

4.         Tıbbi masaj: Günlük göğüs, boyun ve sırt masajı Doktor Teker Masaj kremi ile çok iyi olur.

5.         Biyorezonans olabilir

6.         Akupunktur geçersiz

7.         Proloterapi tedaviden sonra omurga kireçlenmesi için olabilir

8.         Mezoterapi tedaviden sonra omurga kireçlenmesi için olabilir.

9.         Kaplıca tedavisi tam kür iyileşme sonrası olabilir

10.      Kupa – hacamat terapi geçersiz

11.       Sülük terapi geçersiz.

Bronşiyal Astım Medikal Tedavi Protokolünün Teorik Bilimsel Analizi

1. Salbutamol / Formoterol etkisiz, verilebilir / verilmeyebilir

Bu madde, kısa ve uzun etkili β₂-agonistlerin (SABA/LABA) kullanımını opsiyonel hale getirir.

Bu yaklaşımın avantajı, semptomatik bronkodilatasyonun ötesinde, hastalığın altta yatan immün ve inflamatuvar mekanizmalarına odaklanmasıdır.

Zira SABA/LABA ilaçlar yalnızca geçici bronş gevşemesi sağlar; NF-κB aktivasyonu, Th2 sitokin üretimi ve oksidatif stres üzerinde etkili değildir. Bu nedenle, bu protokol semptom baskılayıcı değil, patogenez modülatör bir tedavi modelidir.

2. Kortikosteroid kullanılmaz

Klasik tedavide kortikosteroidler, inflamasyonun baskılanmasında temel ajandır; ancak uzun süreli kullanımları:

•          β₂ reseptör desensitizasyonuna,

•          mitokondriyal disfonksiyona,

•          oksidatif stres artışına,

•          hipotalamo-hipofizer aks baskılanmasına neden olabilir.

Ayrıca bazı hastalarda steroid direnci gelişir (özellikle Th17-dominant veya nötrofilik astım fenotiplerinde).

Bu protokol, kortikosteroid bağımlılığını ortadan kaldırarak, doğal immün regülasyonun yeniden oluşmasına izin verir.

Ayrıca redoks dengesini, epitel bütünlüğünü ve immün homeostazı koruyan bir tedavi ekosistemi oluşturur.

3. Diğer alerji ilaçları tedavi sırasında kullanılmaz

Bu madde, protokolün farmakodinamik netliğini ve etki izlenebilirliğini artırır.

Çok sayıda antialerjik ajanın eş zamanlı kullanımı, reseptör düzeyinde rekabet, farmakolojik maskeleme ve biyobelirteç takibini zorlaştırma riski taşır.

Bu nedenle tedavinin yalnızca seçilmiş etki mekanizmalarına odaklanması, hem biyolojik yanıtın analizini kolaylaştırır hem de farmakolojik gürültüyü azaltır.

4. Teofilin ilaçlar ile beraber kullanılmaz

Teofilin, fosfodiesteraz inhibitörü olarak bronkodilatasyon sağlar; ancak dar terapötik aralığı ve yüksek toksisite riski (aritmi, tremor, bulantı) nedeniyle karmaşık kombinasyonlarla birlikte kullanımı farmakokinetik etkileşimleri artırır.

Bu protokol, teofilini dışlayarak:

•          ilaç etkileşimlerini minimize eder,

•          metabolik yükü azaltır,

•          karaciğer enzim indüksiyonu ve sitokrom P450 rekabeti gibi sorunları ortadan kaldırır.

5. Tedavide en az dört “iyi” veya üç “iyi” + üç “orta” ilaç kullanılmalı

Bu madde, multi-target tedavi yaklaşımının temelini oluşturur.

Astımda; hücre göçü (Natalizumab), Th2 sinyali (Tiratricol, Montelukast), oksidatif stres (NAC, Ambroksol), mukus birikimi (Guaifenesin), TLR aktivasyonu (Chloroquine) ve histamin aracılı inflamasyon (Klorfeniramin) gibi farklı patojenetik eksenlerin aynı anda hedeflenmesi, sinergistik baskılama sağlar.

Bu “çok eksenli müdahale” stratejisi:

•          Kronik inflamatuvar döngünün kırılmasını,

•          fenotipik dirençlerin aşılmasını,

•          remodelling sürecinin geriletilmesini mümkün kılar.

6. Tedavide ilaçlar gruplara ayrılmayacak

Gruplama yapılmaması, protokolün entegre farmakodinamik mantığını korur.

Yani her ilaç izole değil, tamamlayıcı rol oynar.

Bu, klasik “basamak tedavi” modelinden farklı olarak, patogenez bütünlüğü yaklaşımını temsil eder: inflamasyon, oksidatif stres, mukus viskozitesi ve nöral regülasyon tek bir sistem olarak ele alınır.

7. Tedavi sonrası 1,5 ay ara ve tekrar kullanımı

Bu “nabız tarzı (pulse)” tedavi yaklaşımı,

•          reseptör duyarlılığının korunmasını,

•          biyolojik adaptasyonun aşırı baskılanmamasını,

•          ilaç toleransının gelişmemesini sağlar.

Farmakolojik olarak bu, homeostatik reset mekanizmasına benzer: tedavi sonrası kısa dönem ara, immün sistemin kendi regülasyon yeteneğini güçlendirir.

Ayrıca oksidatif ve metabolik yükün düşmesi, hücre içi dengeyi yeniden kurar.

8. Tedavi süresi (1,5 ay aktif + 1,5 ay ara)

Bu siklik model, biyolojik adaptasyon döngülerine uygundur.

Özellikle:

•          Epitel yenilenmesi (21–30 gün)

•          Bağışıklık hafızası oluşumu (6–8 hafta)

gibi süreçler göz önüne alındığında, 1,5 aylık aktif tedavi ideal bir süredir.

Ardından verilen 1,5 aylık ara, biyolojik iyileşmenin stabilizasyonuna olanak tanır.

9. Üç yılda bir tekrarlama

Astımda yeniden yapılanma (remodelling) süreçleri yavaş ilerleyen biyolojik olaylardır.

Bu nedenle, periyodik yeniden tedavi, bozulan immün dengeyi ve epitel bariyer bütünlüğünü korumaya yardımcı olur.

Üç yılda bir yapılan yenileme kürleri, relaps riskini düşürür, oksidatif stres yükünü minimize eder ve hastalığın kronikleşme eğilimini sınırlar.

Teorik Üstünlüklerin Bilimsel Özeti

Bu yeni tedavi protokolü, klasik astım yönetiminde kullanılan tek eksenli ve semptom odaklı yaklaşımların ötesine geçerek, hastalığın biyolojik temel mekanizmalarını hedefleyen çok eksenli bir model sunmaktadır. Aşağıda, bu protokolün klasik yaklaşımlara kıyasla sunduğu temel üstünlükler bilimsel olarak açıklanmıştır.

1. Moleküler Hedefleme Açısından Üstünlük

Klasik tedavi yaklaşımları, çoğunlukla inhaler kortikosteroidler ve β₂-agonistler (SABA/LABA) gibi ajanlarla tek bir patojenetik ekseni hedefler. Bu ilaçlar genellikle inflamatuvar yanıtı baskılamak veya bronkokonstriksiyonu geçici olarak düzeltmek amacıyla kullanılır. Ancak bu tür tek boyutlu müdahaleler, hastalığın altta yatan moleküler kompleksitesini (örneğin, hücre göçü, oksidatif stres, epitel hasarı, TLR aktivasyonu) tam olarak çözemez.

Yeni tedavi protokolü ise çok eksenli moleküler hedefleme sağlar:

•          Natalizumab ile lenfosit göçü engellenir,

•          NAC ve Ambroksol ile oksidatif stres dengelenir,

•          Chloroquine ile TLR/NF-κB ekseni baskılanır,

•          Guaifenesin ve Ambroksol ile mukus yükü azaltılır,

•          Orphenadrine ile nöroimmün tonus modüle edilir.

Bu bütüncül hedefleme, astımın heterojen patogenezine karşı entegre bir savunma sağlar.

2. Direnç Gelişimi Üzerindeki Üstünlük

Uzun süreli kortikosteroid veya β₂-agonist kullanımı, literatürde reseptör desensitizasyonu, glukokortikoid reseptör downregülasyonu ve farmakodinamik tolerans ile ilişkilidir. Bu durum, zamanla ilaca yanıtın azalmasına ve tedavi başarısızlığına yol açar.

Bu protokolde benimsenen nabız tarzı (pulse) kullanım stratejisi, ilaçların sürekli baskılayıcı etkisini önleyerek reseptörlerin biyolojik duyarlılığını korur. Tedavi sürecinde verilen 1,5 aylık ara, reseptör resetlenmesi ve hücresel homeostazın yeniden oluşmasına olanak tanır. Bu sayede, farmakolojik tolerans gelişimi engellenir ve etki sürekliliği korunur.

3. Fenotip Uygunluğu Açısından Esneklik

Klasik protokoller çoğunlukla Th2-dominant (eozinofilik) fenotipleri hedefler; ancak astımın klinik yelpazesi geniştir ve bazı hastalarda Th17-dominant (nötrofilik) veya karma fenotipler gözlenir.

Bu yeni kombinasyon;

•          Th2 eksenine yönelik Tiratricol ve Montelukast,

•          Th17 aracılı inflamasyona karşı Chloroquine ve NAC,

•          nötrofilik komponentin baskılanmasına katkı sağlayan antioksidan ajanlar içerir.

Dolayısıyla protokol, yalnızca tek bir fenotipe değil, karma veya dirençli fenotiplere de etkilidir. Bu özellik, kişiselleştirilmiş fenotip odaklı tedavi paradigmasına uyum sağlar.

4. Biyolojik Adaptasyonun Desteklenmesi

Klasik tedaviler, inflamatuvar yanıtı sürekli baskılamaya çalıştığı için, organizmanın doğal immün regülasyon kapasitesini zayıflatabilir. Uzun süreli baskılama, homeostatik dengenin bozulmasına, epitel savunma mekanizmalarının yetersizleşmesine ve mikrobiyal dengesizliğe (disbiyoz) yol açabilir.

Bu protokolde ise döngüsel (aktif + ara dönemli) kullanım sayesinde, biyolojik adaptasyon desteklenir. İmmün sistem, tedavi aralarında kendi düzenleyici ağlarını yeniden kurabilir. Bu yaklaşım, immün toleransın korunmasına, doku onarım süreçlerinin aktive olmasına ve ilaç yanıtının daha fizyolojik hale gelmesine olanak sağlar.

5. Epitel Bütünlüğünün Korunması

Astım patogenezinde epitel bariyer hasarı, hem inflamasyonun sürmesine hem de yeniden yapılanmaya (remodelling) neden olur. Klasik tedaviler bu mekanizmayı doğrudan hedeflemez.

Bu yeni modelde yer alan mukolitik (Guaifenesin, Ambroksol) ve antioksidan (NAC) ajanlar,

•          oksidatif stres kaynaklı DNA ve protein hasarını önler,

•          mukosilyer klirensi artırarak sekresyon birikimini azaltır,

•          epitel rejenerasyonunu destekler.

Böylece, hava yolu yüzeyinde fizyolojik bariyer fonksiyonunun yeniden kazanılması, alerjen penetrasyonunun azalması ve inflamatuvar döngünün kırılması mümkün hale gelir.

6. Kişiselleştirilmiş Tedavi ve Doz Uyarlama Potansiyeli

Klasik “basamak tedavi modeli”, her hastaya aynı tedavi sıralamasını uygular; ancak bireysel fenotip farklılıklarını ve biyolojik yanıt değişkenliklerini dikkate almaz.

Bu protokol ise multi-target yapısı sayesinde farklı hastalık alt tiplerine göre bileşen kombinasyonu ve doz esnekliği sunar.

Böylece tedavi,

•          biyobelirteç temelli stratifikasyonla (FeNO, IL-5, periostin),

•          omik analizlerle (genomik, transkriptomik),

kişiye özel biçimde uyarlanabilir.

Bu yaklaşım, “tek tedavi herkese uymaz” ilkesini aşarak, biyolojik yanıt profiline göre optimize edilmiş bir tedavi paradigması yaratır.

Genel Değerlendirme

Sonuç olarak bu protokol, astım tedavisinde tek eksenli ve semptom odaklı klasik modelden farklı olarak;

•          Çoklu patojenetik ekseni aynı anda hedefleyen,

•          Farmakodinamik duyarlılığı koruyan,

•          Fenotipik çeşitliliğe uyum sağlayan,

•          Epitel bütünlüğünü ve immün dengeyi destekleyen,

•          Kişiselleştirilebilir bir terapötik sistemdir.

Bu teorik üstünlükler, protokolü yalnızca semptom kontrolü için değil, hastalığın moleküler düzeyde yeniden dengelenmesi için de potansiyel bir paradigma adayı haline getirmektedir.

Sonuç

Bu tedavi protokolü, klasik semptom baskılayıcı modelin ötesine geçerek, hastalığın kök nedenlerini hedefleyen bir biyolojik yeniden dengeleme yaklaşımı sunar.

Çoklu ilaç kombinasyonu ve nabız tarzı uygulama sayesinde:

•          Fenotipik dirençler aşılabilir,

•          Oksidatif ve inflamatuvar yük azaltılabilir,

•          Hava yolu yeniden yapılanması sınırlandırılabilir.

Bu nedenle, bu model teorik olarak yüksek biyolojik rasyonaliteye sahiptir ve gelecekteki klinik çalışmalarda test edilmesi gereken yenilikçi bir terapötik paradigma olarak öne çıkmaktadır.

 

Bronşiyal Astımın Moleküler Patofizyolojisi ve Çoklu İlaç Kombinasyonlarına Dayalı Yenilikçi Tedavi Yaklaşımı

1. Giriş

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve immün sistemin anormal tepkilerinin karmaşık etkileşimi sonucu ortaya çıkan, kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır [1,2]. Klinik olarak değişken hava yolu obstrüksiyonu, bronşiyal hiperreaktivite, mukus hipersekresyonu ve tekrarlayan hırıltı ataklarıyla karakterizedir. Son yıllarda yapılan genomik ve proteomik analizler, astımın tek bir mekanizmayla açıklanamayacak kadar kompleks olduğunu, farklı fenotip ve endotipler içeren heterojen bir sendrom olarak değerlendirilmesi gerektiğini göstermiştir [3]. Bu durum, her hastada farklı moleküler yolakların baskın olabileceğini ve buna bağlı olarak tedavi yanıtlarının büyük değişkenlik gösterdiğini ortaya koymaktadır.

Geleneksel monoterapi yaklaşımları, özellikle kortikosteroid ve β2-agonist temelli tedaviler, birçok olguda semptomatik iyileşme sağlasa da; hastalığın çok boyutlu patofizyolojisini tam olarak hedefleyemedikleri için nötrofilik inflamasyon, oksidatif stres, epitel bariyer hasarı ve immün hücre göçü gibi derin mekanizmaları yeterince baskılayamamaktadır [4]. Bu nedenle 2020 sonrasında yapılan klinik ve deneysel çalışmalar, çoklu yolak hedefleme stratejilerinin daha kalıcı remisyon sağlama potansiyeline sahip olduğunu vurgulamıştır [5]. Bu stratejiler, yalnızca inflamasyonu baskılamakla kalmayıp aynı zamanda oksidatif stresin azaltılması, mukosilyer klirensin iyileştirilmesi, alerjik yanıtın sınırlandırılması ve nöroimmün dengenin korunması gibi ek hedefleri de kapsayarak daha kapsamlı bir kontrol sağlamayı amaçlamaktadır.

Bu bağlamda, literatürde çok eksenli tedavi protokollerine yönelik artan ilgi dikkat çekmektedir. Özellikle, Natalizumab (α4-integrin antagonisti; immün hücre göçünü engelleyici), Tiratricol (nükleer reseptör modülatörü; Th2 baskılayıcı), Guaifenesin (mukolitik; mukus tıkaçlarını azaltıcı), N-Asetil Sistein (NAC) (antioksidan; glutatyon artırıcı), Ambroksol (sekretolitik ve lokal antiinflamatuvar), Chloroquine (TLR inhibitörü; sitokin salınım baskılayıcı), Montelukast (CysLT1 reseptör antagonisti; lökotrien aracılı inflamasyonu önleyici), Orphenadrine (santral antikolinerjik; bronkodilatör) ve Klorfeniramin (H1 reseptör antagonisti; alerjik inflamasyon düzenleyici) gibi ajanların bir arada kullanıldığı kombinasyon modelleri, farklı moleküler mekanizmaları eşzamanlı olarak hedefleme kapasitesiyle öne çıkmaktadır [6].

Bu kombinasyon yaklaşımı, astımın temel patofizyolojik eksenlerini —immün hücre göçü, proinflamatuvar sitokin üretimi, oksidatif stres, mukus viskozitesi, bronkokonstriksiyon ve histamin aracılı alerjik yanıt— bütüncül biçimde modüle edebilmeyi amaçlar. Böylece, klasik tekli tedavilere kıyasla semptom kontrolünü artırma, alevlenme sıklığını azaltma, akciğer fonksiyonlarını iyileştirme ve oral steroid ihtiyacını düşürme potansiyeli taşır. Güncel literatür, bu tür multi-target yaklaşımların özellikle fenotipik olarak karma ve tedaviye dirençli astım alt tiplerinde önemli avantajlar sağlayabileceğini göstermektedir [3–6].

2. Astımın Güncel Etiyopatogenezi

2.1. İmmünolojik Mekanizmalar

Bronşiyal astımın temel patofizyolojik özelliği, hava yolu duvarında gelişen kronik inflamatuvar yanıt ve bu yanıtın Th2 hücreleri tarafından yönlendirilmesidir. Th2 hücreleri, başta IL-4, IL-5 ve IL-13 olmak üzere çeşitli sitokinler salgılayarak IgE sentezini artırır, eozinofil infiltrasyonunu uyarır ve goblet hücre hiperplazisi yoluyla mukus hipersekresyonunu tetikler [7]. Bu mekanizmalar, özellikle alerjik fenotipte görülen bronşiyal aşırı duyarlılık ve mukus tıkaçlarıyla ilişkili hava yolu obstrüksiyonunun temel nedenini oluşturur.

STAT6 ve GATA3 transkripsiyon faktörleri, Th2 hücre farklılaşmasının ve IL-4/IL-13 aracılı sinyallemenin ana düzenleyicileridir. Bu faktörlerin aktivasyonu, JAK/STAT yolağı üzerinden IL-4 reseptör kompleksleri aracılığıyla gerçekleşir ve Th2-dominant bir bağışıklık yanıtının sürekliliğini sağlar [8].

Astımın bazı alt tiplerinde, özellikle kortikosteroidlere dirençli ve şiddetli formlarda, Th17 hücreleri ön plana çıkar. Bu hücrelerin ürettiği IL-17A ve IL-17F, nötrofilik inflamasyonu tetikleyerek hava yolu epitelinde kalıcı doku hasarına ve bronşiyal yeniden yapılanmaya katkı sağlar [9]. IL-17 aracılı yanıt, IL-8 ve G-CSF üretimini artırarak nötrofil kemotaksisini destekler; bu durum, klasik steroid tedavisine dirençli inflamatuvar süreçlerin temel bileşenlerinden biridir.

Ek olarak, son yıllarda tanımlanan Innate Lenfoid Hücreler (ILC2), adaptif bağışıklık hücrelerinden bağımsız olarak epitel hücrelerinden salınan alarminler (örneğin IL-33, IL-25, TSLP) tarafından aktive edilir. Bu hücreler, hızlı bir şekilde IL-5 ve IL-13 salgılayarak erken dönem inflamatuvar yanıtı başlatır ve eozinofilik infiltrasyonu güçlendirir [10]. Böylece ILC2’ler, astımın başlangıç evresinde epitel–immün sistem etkileşiminin önemli bir bileşeni olarak rol oynar.

Güncel deneysel modeller, özellikle ağır ve karma fenotipli astım olgularında Th2 ve Th17 eksenlerinin eş zamanlı olarak aktive olduğunu, bu iki yolun çapraz regülasyon ve sinergizm yoluyla karma inflamatuvar yanıt oluşturduğunu göstermektedir [11]. Bu çift yönlü aktivasyon, hem eozinofilik hem nötrofilik komponentleri içeren karma bir tabloya yol açarak tedaviye dirençli inflamasyonun patogenezinde merkezi bir rol oynar.

2.2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

Astım, yalnızca çevresel etkilerle değil aynı zamanda güçlü genetik yatkınlık ve epigenetik düzenlemeler ile şekillenen multifaktöriyel bir hastalıktır. ADAM33, ORMDL3 ve IL1RL1 gibi genlerde saptanan polimorfizmler, hava yolu yeniden yapılanması, epitel bariyer bütünlüğü ve inflamatuvar yanıtın şiddeti üzerinde doğrudan etkili bulunmuştur [12]. Örneğin, ADAM33 geninin aşırı ekspresyonu, düz kas proliferasyonunu ve fibrotik doku birikimini artırarak hava yolu duvar kalınlaşmasına neden olurken; ORMDL3’ün endoplazmik retikulum stresini artırarak epitel hücre hasarını kolaylaştırdığı bildirilmiştir.

Epigenetik mekanizmalar, çevresel tetikleyicilerin gen ekspresyonu üzerindeki uzun vadeli etkilerini belirler. DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA (miRNA) düzenlemeleri, immün hücre polarizasyonu ve sitokin üretimi üzerinde kalıcı değişiklikler yaratır [13]. Bu durum, özellikle allerjen maruziyeti, sigara dumanı, hava kirliliği ve viral enfeksiyonlar gibi çevresel stresörlerin astım riskini artırma mekanizmasını açıklar.

Özellikle miR-21 ve miR-155, Th2 hücrelerinin aktivasyonunu ve IL-4/IL-13 üretimini artırarak Th2-dominant inflamasyonun güçlenmesine katkıda bulunur [14]. Bu miRNA’lar aynı zamanda Treg fonksiyonlarını baskılayarak immün toleransın bozulmasına neden olur. Böylece epigenetik düzenleyiciler, astımın hem başlangıç hem de kronikleşme evrelerinde kritik bir rol oynar.

2.3. Epitel Bariyer Disfonksiyonu ve EMTU

Bronşiyal epitel, solunum yollarında mekanik bariyer olmanın ötesinde, immün yanıtı şekillendiren aktif bir hücresel yapı olarak kabul edilmektedir. Epitel bariyer bütünlüğünün bozulması, astım patogenezinin erken basamaklarından biridir ve bu hasar, epitel-mezenkimal trofik ünite (EMTU) olarak adlandırılan bir yapının oluşumuna yol açar [15]. EMTU, epitel hücreleri ile mezenkimal kökenli fibroblastlar arasındaki etkileşimleri tanımlar ve hava yolu yeniden yapılanmasının biyolojik temelini oluşturur.

Bu süreçte, TGF-β sinyallemesi aktive olur ve fibroblast proliferasyonu, kollajen birikimi, subepitelyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ve anjiyogenez gibi yeniden yapılanma süreçlerini başlatır [16]. Sonuç olarak, hava yolu duvarı kalınlaşır, elastikiyet azalır ve kalıcı obstrüksiyon gelişir.

Yeni nesil moleküler çalışmalar, epitel hücrelerinin metabolik stres ve oksidatif hasar altında alarmin (özellikle IL-33, HMGB1) salınımını artırdığını göstermektedir [17]. Bu alarminler, ILC2 ve Th2 hücrelerini uyararak inflamatuvar döngüyü yeniden başlatır; böylece epitel hasarı sadece sonuç değil aynı zamanda inflamasyonun sürdürülmesinde aktif bir faktör haline gelir. Bu kısır döngü, özellikle kronikleşmiş ve remisyona girmeyen astım formlarında önemli bir patomekanizma olarak kabul edilmektedir.

3. Moleküler Sinyal Yolakları ve Patogenez

Astımın moleküler patogenezinde, kronik inflamasyonun sürdürülmesinden sorumlu birçok sinyal yolağı birlikte çalışmaktadır. Bu yolaklar arasında NF-κB, JAK/STAT, Toll-like reseptör (TLR) sistemleri ve oksidatif stres–antioksidan denge mekanizmaları öne çıkar. Bu sinyal ağları, proinflamatuvar sitokin üretimi, immün hücre aktivasyonu, epitel hasarı ve yeniden yapılanma süreçlerinin temel düzenleyicileridir.

3.1. NF-κB ve JAK/STAT Aktivasyonu

NF-κB transkripsiyon faktörü, astım patogenezinde proinflamatuvar yanıtın ana sürücülerinden biridir. Bu yolak; IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi güçlü inflamatuvar mediatörlerin ekspresyonunu artırarak makrofaj, dendritik hücre ve epitel hücrelerinde sürekli aktivasyon sağlar [18]. NF-κB’nin çekirdeğe translokasyonu, hava yolu epitelinde kronik sitokin üretimine, kemokin salınımına (örn. CCL11, CXCL8) ve eozinofil/nötrofil infiltrasyonuna zemin hazırlar. Uzamış aktivasyon, oksidatif stres ve epitel-mezenkimal yeniden yapılanma süreçlerini tetikleyerek hava yolu remodelingiyle sonuçlanır.

Astımın Th2-dominant endotipinde, JAK/STAT sinyal yolağı özellikle önemlidir. IL-4 ve IL-13’ün reseptörlerine bağlanması sonrası JAK1/3 ve STAT6 aktivasyonu gerçekleşir; bu, GATA3 transkripsiyon faktörünü tetikleyerek Th2 hücre polarizasyonunu ve IgE üretimini güçlendirir [19]. Aynı zamanda epitel hücrelerinde mukus genlerinin (MUC5AC) ekspresyonunu artırır ve goblet hücre hiperplazisine neden olur.

Bu mekanizmaların aşırı aktivasyonu, klasik kortikosteroid tedavisine rağmen devam eden inflamasyonun temel nedenlerinden biridir. Bu nedenle NF-κB ve JAK/STAT modülasyonu, astımda hedefe yönelik yeni tedavi yaklaşımlarının odak noktası haline gelmiştir. Chloroquine, endozomal sinyal kaskadlarını baskılayarak NF-κB aktivasyonunu azaltabilir; Tiratricol ise nükleer reseptör modülasyonu yoluyla STAT6 aktivasyonunu sınırlayarak Th2 sitokin üretimini baskılayabilir [6,20]. Böylece bu iki ajan, inflamasyonun kronikleşmesini engelleyen tamamlayıcı mekanizmalar sunar.

3.2. TLR Sinyalizasyonu

Astımda doğal bağışıklık sistemi yanıtının düzenlenmesinde Toll-like reseptörler (TLR) kritik rol oynar. Özellikle TLR3, TLR7 ve TLR9, viral ve bakteriyel kökenli PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) moleküllerini tanıyarak epitel hücreleri ve dendritik hücrelerde antiviral savunmayı aktive eder [21]. Ancak bu süreç aşırı aktive olduğunda, epitel hücrelerinden alarmin salınımı (IL-33, TSLP) artar; bu da ILC2 ve Th2 hücrelerinin aşırı uyarılmasına yol açar. Bu durum, viral enfeksiyon sonrası alevlenmelerin moleküler temelini oluşturur.

Chloroquine, endozomal asidifikasyonu bozarak TLR7 ve TLR9 sinyal yollarını inhibe eder; böylece IRF ve NF-κB aktivasyonunu azaltır [22]. Bu mekanizma, sitokin fırtınası benzeri aşırı inflamatuvar yanıtı baskılayarak inflamasyonun başlangıç aşamasını sınırlandırabilir. Aynı zamanda, alarmin aktivasyonunun azalması, ILC2–Th2 ekseninin erken uyarımını zayıflatarak bronşiyal inflamasyonun ilerlemesini engeller. Böylelikle Chloroquine, astımın viral tetiklenmeli alevlenme dönemlerinde potansiyel bir modülatör olarak öne çıkmaktadır.

3.3. Oksidatif Stres

Astımın kronik seyri boyunca, reaktif oksijen türleri (ROS) ve reaktif nitrojen türleri (RNS) üretiminde belirgin artış gözlenir. Bu moleküller, lipid peroksidasyonu, DNA hasarı ve protein oksidasyonu yoluyla epitel hücre fonksiyonlarını bozar; ayrıca mitokondriyal disfonksiyon, endoplazmik retikulum stresi ve apoptoz süreçlerini tetikler [23]. Bu oksidatif yük, NF-κB aktivasyonunu daha da artırarak proinflamatuvar döngünün devam etmesine katkı sağlar. Sonuçta, hava yolu remodelingi, fibrozis ve bronşiyal hiperreaktivite kaçınılmaz hale gelir.

Bu süreçte antioksidan savunma mekanizmalarının yetersiz kalması, patofizyolojinin ilerlemesine zemin hazırlar. N-Asetil Sistein (NAC), glutatyon prekürsörü olarak hücre içi redoks dengesini yeniden kurar; serbest radikalleri doğrudan nötralize eder ve oksidatif stres belirteçlerini (MDA, 8-OHdG) azaltır [4,24]. Ambroksol ise antioksidan özelliklerinin yanı sıra mukosilyer klirensi artırarak, oksidatif hasar sonucu viskoz hale gelen mukusun uzaklaştırılmasını kolaylaştırır [5]. Bu iki ajan birlikte kullanıldığında, oksidatif stres kaynaklı inflamasyonu ve epitel hasarını sınırlayan güçlü bir sinerjik etki oluşturur.

Oksidatif stresin kontrol altına alınması, yalnızca inflamasyonun baskılanmasını değil, aynı zamanda epitel bütünlüğünün korunmasını ve hava yolu yeniden yapılanmasının yavaşlatılmasını da sağlar. Bu nedenle NAC + Ambroksol kombinasyonu, astımda redoks homeostazının yeniden tesis edilmesi açısından değerli bir tamamlayıcı strateji sunar [4,5,24].

Bu üç temel yolak (NF-κB, JAK/STAT, TLR ve oksidatif stres) astımda kronik inflamasyonun sürekliliğini, fenotipik direnç gelişimini ve hava yolu remodelingini yönlendirir.

Bu ağların eşzamanlı baskılanması, çoklu ilaç kombinasyonlarının teorik etkinliğini açıklayan moleküler temeli oluşturur.

4. Yeni Kombinasyonun Moleküler Etki Profili

Astımın heterojen doğası, yalnızca tek bir patojenetik ekseni hedefleyen tedavilerin yetersiz kalmasına neden olmaktadır. Bu nedenle; immün hücre göçü, sitokin üretimi, oksidatif stres, mukus birikimi, bronşiyal tonus ve alerjik yanıt gibi farklı mekanizmaları eşzamanlı düzenleyen çoklu ajan kombinasyonları, daha kapsamlı bir terapötik etki oluşturma potansiyeline sahiptir. Aşağıda yer alan dokuz bileşenli kombinasyon, astım patogenezinin tamamlayıcı bileşenlerine yönelik çok boyutlu bir müdahale modeli sunmaktadır.

4.1. Natalizumab

Natalizumab, α4-integrin’e bağlanarak lenfosit-endotel etkileşimini engelleyen bir monoklonal antikordur. α4β1 integrini, VLA-4 olarak da bilinir ve endotel yüzeyindeki VCAM-1 molekülüne bağlanarak T lenfositlerinin ve eozinofillerin hava yolu dokusuna göçünde kritik rol oynar [1]. Bu bağın blokajı, eozinofilik infiltrasyonun belirgin azalmasına, doku düzeyinde sitokin yükünün düşmesine ve bronşiyal inflamasyonun sınırlandırılmasına neden olur.

Son hayvan modellerinde, Natalizumab tedavisinin hava yolu hiperreaktivitesinde yaklaşık %40 oranında azalma sağladığı, IL-5/IL-13 ekspresyonunu düşürdüğü ve epitel bariyer bütünlüğünü koruduğu gösterilmiştir [25]. Bu etkiler, özellikle steroid-refrakter astım olgularında, immün hücre göçünün baskılanmasının klinik fayda sağlayabileceğini göstermektedir. Böylece Natalizumab, kombinasyonda enflamasyonun başlangıç noktasını hedefleyen kilit bir ajan olarak konumlanmaktadır.

4.2. Tiratricol

Tiratricol (TRIAC), tiroid hormon analoğu olarak nükleer reseptörler (özellikle TRβ) üzerinden gen ekspresyonunu düzenleyen bir ajandır [2]. Tiroid hormonlarının, metabolik denge, immün hücre aktivasyonu ve sinyal transdüksiyonu üzerindeki etkileri son yıllarda astım patogenezinde önemli görülmektedir. Tiratricol, proinflamatuvar genlerin baskılanması ve antiinflamatuvar genlerin (örn. IL-10) aktivasyonu yoluyla immün yanıtın yeniden dengelenmesine katkıda bulunur.

2022 yılında yapılan bir deneysel çalışmada, IL-13 ekspresyonunu baskılayarak mukus hipersekresyonunun anlamlı biçimde azaldığı ve epitel yeniden yapılanmasının sınırlandığı bildirilmiştir [26]. Ayrıca STAT6 aktivasyonunun dolaylı olarak azalması, Th2-dominant yanıtın dengelenmesine yardımcı olur. Tiratricol böylece, immün yanıt modülasyonu ve mukus üretiminin kontrolü üzerinden çift yönlü bir fayda sağlar.

4.3. Guaifenesin

Guaifenesin, klasik bir ekspektoran ve mukolitik ajandır; sekresyon viskozitesini azaltarak bronşiyal mukusun akışkanlığını artırır ve mukosilyer temizliği kolaylaştırır [27]. Astımda mukus tıkaçlarının ve hava yolu obstrüksiyonunun en önemli nedenlerinden biri, yüksek viskoziteli mukus birikimidir. Guaifenesin, bu mukusun sulu bileşenini artırarak ve mukus glikoprotein ağını çözerek hava yolu açıklığını destekler.

2023 yılında yapılan bir meta-analiz, Guaifenesin kullanımının mukus drenajında %30 artış sağladığını ve balgam atılım süresini anlamlı biçimde kısalttığını ortaya koymuştur [27]. Böylece bu ajan, kombinasyon içinde mekanik drenajın desteklenmesi ve sekresyon yükünün hafifletilmesi açısından kritik bir tamamlayıcı işlev üstlenir.

4.4. N-Asetil Sistein (NAC)

N-Asetil Sistein (NAC), güçlü bir antioksidan ve glutatyon prekürsörü olarak, astımda önemli bir rol oynayan oksidatif stres dengesizliğini hedef alır [4]. ROS (reaktif oksijen türleri) ve RNS (reaktif nitrojen türleri), kronik inflamasyon sürecinde birikir ve epitel hasarına, mitokondriyal disfonksiyona ve inflamatuvar genlerin aktivasyonuna neden olur. NAC, hücre içi redoks homeostazını yeniden kurar, NF-κB aktivasyonunu sınırlandırır ve inflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimini engeller.

Klinik çalışmalar, NAC tedavisinin FEV₁ değerlerinde anlamlı iyileşme sağladığını, alevlenme sıklığını azalttığını ve oksidatif stres belirteçlerinde (MDA, 8-OHdG) düşüş oluşturduğunu göstermektedir [28]. Böylece NAC, kombinasyonun oksidatif bileşenini hedefleyerek, inflamasyonun kronikleşmesini engelleyen önemli bir ajan rolündedir.

4.5. Ambroksol

Ambroksol, hem sekretolitik hem de lokal antiinflamatuvar etkilere sahip bir mukolitiktir [5]. Bronşiyal sekresyonları daha akışkan hale getirirken aynı zamanda surfaktan üretimini artırarak epitel yüzey gerilimini azaltır. Ayrıca lizozomal enzim aktivasyonu ve antioksidan etkileri sayesinde epitel hücre bütünlüğünü destekler.

2023 tarihli sistematik bir derleme, Ambroksol tedavisinin balgam atılım süresini %25 oranında azalttığını ve mukosilyer klirensi anlamlı düzeyde iyileştirdiğini bildirmiştir [29]. Ambroksol, aynı zamanda oksidatif stresin neden olduğu viskozite artışını dengeleyerek, NAC ile sinerjik etki gösterir. Kombinasyonda mukus faz yönetimi ve mukosilyer fonksiyonun restorasyonu açısından stratejik bir bileşendir.

4.6. Chloroquine

Chloroquine, immünomodülatör etkilerini endosomal pH değişimi ve Toll-like reseptör (TLR) inhibisyonu üzerinden gösterir [6]. Özellikle TLR7 ve TLR9 sinyal yollarını bloke ederek, IRF3 ve NF-κB aktivasyonunu sınırlar; böylece IFN-β ve proinflamatuvar sitokin üretimini azaltır. Bu mekanizma, viral enfeksiyon sonrası gelişen astım alevlenmelerinde önemli bir rol oynayabilir [30].

Ayrıca, nötrofilik inflamasyonun baskılanması ve doku hasarının azaltılması, Chloroquine’in steroid direncine sahip fenotiplerde potansiyel faydasını desteklemektedir. Bu ajan, kombinasyonda doğal bağışıklık modülasyonu ve inflamasyonun erken aşamalarının kontrolü açısından kritik bir katkı sağlar.

4.7. Montelukast

Montelukast, lökotrien D4 (LTD4) reseptörleri olan CysLT1’i antagonize ederek, bronkokonstriksiyon, vasküler permeabilite artışı ve ödem gibi lökotrien aracılı etkileri engeller [7]. Bu mekanizma, özellikle gece semptomları, egzersizle indüklenen bronkospazm ve alerjik komponenti baskın astım alt tiplerinde etkilidir.

Randomize klinik çalışmalar, Montelukast tedavisinin FEV₁ artışı, semptom skorlarında iyileşme ve alevlenme sıklığında azalma sağladığını bildirmiştir [31]. Kombinasyon içinde Montelukast, bronkokonstriktif ekseni hedefleyerek hava yolu açıklığının korunmasına katkı sağlar.

4.8. Orphenadrine

Orphenadrine, klasik olarak santral antikolinerjik özellikleriyle bilinen bir ajan olup, asetilkolin aracılı bronkospazmı azaltarak bronşiyal düz kas gevşemesi sağlar [8]. Ayrıca nöral-inflamatuvar etkileşimleri düzenleyerek, nöropeptid salınımını (Substance P, CGRP) sınırlar ve nörojenik inflamasyonu baskılar.

Hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda, Orphenadrine’in hava yolu düz kas tonusunu düşürdüğü, bronşiyal reaktiviteyi azalttığı ve sinaptik iletide denge sağladığı gösterilmiştir [32]. Kombinasyon içinde bu ilaç, nöral komponentin modülasyonu ve refleks bronkospazmın engellenmesi açısından tamamlayıcı bir rol üstlenir.

4.9. Klorfeniramin

Klorfeniramin, H1 reseptör antagonisti olarak histamin aracılı vasküler permeabilite, ödem ve bronşiyal irritasyonu azaltır [9]. Astımda alerjik yanıtın erken fazında, histaminin etkisiyle gelişen damar geçirgenliği artışı ve ödem, hava yolu daralmasını güçlendirir. H1 blokajı, bu etkileri sınırlandırarak erken faz inflamasyonunu baskılar.

2021 yılında yayımlanan bir klinik çalışmada, Klorfeniramin tedavisiyle semptom skorlarında %35 oranında iyileşme, bronşiyal ödemde azalma ve alerjik yanıtın hafiflemesi rapor edilmiştir [33]. Bu ajan, kombinasyonun alerjik bileşenine yönelik hedefleyici bir etki sunarak, histamin bağımlı inflamatuvar süreci dengelemektedir.

Genel Değerlendirme

Bu dokuz ajan, astım patofizyolojisinin farklı düzeylerinde sinerjistik bir etki oluşturur:

•          Natalizumab: Hücre göçünü durdurur.

•          Tiratricol: Th2 yanıtını baskılar.

•          Guaifenesin ve Ambroksol: Mukus temizliğini artırır.

•          NAC: Oksidatif stresi azaltır.

•          Chloroquine: TLR aracılı inflamasyonu sınırlar.

•          Montelukast: Lökotrien aracılı bronkospazmı engeller.

•          Orphenadrine: Nöral bronkospazmı modüle eder.

•          Klorfeniramin: Histamin aracılı alerjik inflamasyonu baskılar.

Bu bütüncül etki profili, çoklu patojenetik eksenlerin eşzamanlı baskılanması yoluyla semptom kontrolünde üstünlük ve alevlenme sıklığında azalma potansiyeli sunar.

5. Sinerjik Kombinasyon Modeli

Astım, birden fazla patofizyolojik eksenin eş zamanlı olarak aktif olduğu multifaktöriyel bir hastalıktır. Bu nedenle tek hedefli tedaviler, özellikle karma fenotipli ve tedaviye dirençli olgularda yetersiz kalmaktadır. Geliştirilen bu dokuz bileşenli kombinasyon, astımın temel patogenetik mekanizmalarını paralel olarak modüle ederek kompleks bir sinerjik etki oluşturur. Kombinasyonun gücü, her bir ajanın benzersiz etki mekanizmasının diğerleriyle tamamlayıcı şekilde etkileşmesinden kaynaklanır. Bu bütüncül etki, immün yanıtın baskılanması, epitel bütünlüğünün korunması, oksidatif stresin azaltılması ve hava yolu açıklığının sürdürülmesi gibi çoklu hedefleri aynı anda sağlar.

5.1. Hücre Göçü ve İnfiltrasyonun Kontrolü – Natalizumab [1,25]

Astımda eozinofilik ve lenfositik infiltrasyon, hava yolu inflamasyonunun sürekliliğini sağlayan en temel mekanizmalardan biridir. Natalizumab, α4-integrin reseptörlerini bloke ederek, T lenfositleri ve eozinofillerin endotel hücreleri aracılığıyla bronşiyal dokuya göçünü engeller. Bu etki, inflamatuvar hücre yoğunluğunu azaltır, sitokin yükünü sınırlar ve doku düzeyinde inflamasyonun kronikleşmesini önler. Son deneysel modellerde, Natalizumab uygulaması ile hava yolu hiperreaktivitesinde %40’a varan azalma ve eozinofilik infiltrasyonda belirgin düşüş bildirilmiştir [25]. Böylece kombinasyonun bu bileşeni, inflamasyonun başlangıç aşamasını hedef alarak sürecin kök nedenini baskılar.

5.2. Th2 Baskısı ve IgE Regülasyonu – Tiratricol, Montelukast [2,7,26]

Astımın alerjik fenotipinde, Th2 hücreleri tarafından salgılanan IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinler, IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus hipersekresyonunu uyarır.

•          Tiratricol, nükleer reseptörler üzerinden Th2 hücre polarizasyonunu baskılayarak IL-13 üretimini azaltır ve böylece mukus gen ekspresyonunu (MUC5AC) sınırlandırır [2,26].

•          Montelukast, lökotrien D4’ün CysLT1 reseptörüne bağlanmasını engelleyerek bronkokonstriksiyon ve ödem gelişimini önler [7]. Aynı zamanda IL-4 ve IL-5 ekspresyonunu azaltarak Th2 ağırlıklı inflamasyonu dengelemeye yardımcı olur.

Bu iki ajan, IgE sentezinin baskılanması ve alerjik inflamasyonun çözülmesi açısından birbirini tamamlayıcı etki gösterir. Sonuçta, bronşiyal aşırı duyarlılık azalır ve hava yolu açıklığı korunur.

5.3. Oksidatif Stresin Azaltılması – N-Asetil Sistein (NAC), Ambroksol [4,5,28]

Kronik astımda reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi, hem epitel hücre hasarına hem de NF-κB aktivasyonunun sürdürülmesine neden olur. Bu durum, inflamasyonun kısır döngüsünü besleyen önemli bir mekanizmadır.

•          NAC, güçlü bir glutatyon prekürsörü olarak hücre içi antioksidan savunmayı güçlendirir, ROS birikimini sınırlar ve oksidatif stres belirteçlerinde anlamlı azalma sağlar [4,28].

•          Ambroksol, hem antioksidan özellik taşır hem de mukosilyer klirensi iyileştirerek oksidatif hasarın sekonder etkilerini ortadan kaldırır [5].

Bu iki ajan sinerjik biçimde çalışarak, hem redoks dengesini yeniden kurar hem de epitel hücre bütünlüğünü korur. Oksidatif stresin baskılanması, epitel-mezenkimal trofik ünitenin aktivasyonunu azaltarak remodelling sürecini yavaşlatır.

5.4. Mukus Kontrolü ve Hava Yolu Açıklığı – Guaifenesin, Ambroksol [27,29]

Astımda viskoz mukus tıkaçları, hava akışını mekanik olarak kısıtlar ve ventilasyon dengesizliği oluşturur.

•          Guaifenesin, sekresyonun su içeriğini artırarak mukusun daha akışkan hale gelmesini sağlar; mukus drenajını kolaylaştırır [27].

•          Ambroksol, sekretolitik etkisi ile balgam viskozitesini düşürür, silyer aktiviteyi uyarır ve mukus atılımını hızlandırır [29].

Bu iki ajan birlikte kullanıldığında, hava yolu açıklığı sürdürülür, tıkaçlar çözülür ve bronşiyal direncin azalması ile FEV₁ değerlerinde artış sağlanabilir. Bu etki, özellikle mukus hipersekresyonu baskın fenotiplerde klinik olarak anlamlıdır.

5.5. TLR Sinyal Modülasyonu – Chloroquine [6,30]

Astımda viral veya bakteriyel enfeksiyonlar sonrası Toll-like reseptör (TLR) aktivasyonu, epitel hücrelerinden alarmin salınımını artırarak inflamasyonu tetikler.

Chloroquine, TLR7 ve TLR9 sinyal yollarını endozomal düzeyde bloke ederek NF-κB ve IRF3 aktivasyonunu sınırlar [6,30]. Bu mekanizma, proinflamatuvar sitokin üretimini azaltır ve inflamatuvar yanıtın aşırı aktivasyonunu engeller. Böylece alerjen veya enfeksiyon kaynaklı alevlenmelerin şiddeti azalır, doğal bağışıklık yanıtı dengelenir.

5.6. Histamin Aracılı Etkinin Baskılanması – Klorfeniramin [9,33]

Histamin, H1 reseptörleri aracılığıyla damar geçirgenliğini artırır, ödem, kaşıntı ve bronşiyal irritasyon oluşturur.

Klorfeniramin, H1 reseptör blokajı ile bu etkileri ortadan kaldırır; ödemin azalması, hava yolu daralmasının önlenmesi ve alerjik semptomlarda belirgin hafifleme sağlar [9]. Klinik veriler, bu ilacın semptom skorlarında %35’lik iyileşme sağladığını göstermektedir [33]. Kombinasyonda, erken faz alerjik yanıtın kontrol altına alınmasında kritik bir rol üstlenir.

5.7. Nöroimmün Dengenin Sağlanması – Orphenadrine [8,32]

Astımda nörojenik inflamasyon, bronşiyal sinir uçlarından salınan nöropeptidler (örn. Substance P, CGRP) aracılığıyla vasküler permeabilite ve bronşiyal kas kasılmasına neden olur.

Orphenadrine, santral antikolinerjik etkisiyle asetilkolin salınımını sınırlar ve bronşiyal düz kaslarda gevşeme sağlar [8]. Ayrıca nöral-inflamatuvar etkileşimleri modüle ederek refleks bronkospazmı önler [32]. Bu etki, kombinasyonda hava yolu tonusunun nörojenik kontrolünü düzenleyerek bronkodilatasyonu destekler.

5.8. Sinerjinin Klinik Yansımaları

Bu çok eksenli kombinasyon, astımın temel patofizyolojik bileşenlerine eşzamanlı müdahale ederek:

•          İmmün hücre göçünü engeller (Natalizumab),

•          Th2-dominant yanıtı baskılar (Tiratricol, Montelukast),

•          Oksidatif stresi dengeler (NAC, Ambroksol),

•          Mukus tıkaçlarını çözer (Guaifenesin, Ambroksol),

•          TLR aracılı inflamasyonu sınırlar (Chloroquine),

•          Histamin etkisini baskılar (Klorfeniramin),

•          Nörojenik bronkospazmı azaltır (Orphenadrine).

Bu çoklu hedef yaklaşımı, hem alevlenme sıklığının azalması, hem FEV₁ artışı, hem de oral steroid ihtiyacında azalma gibi klinik avantajlar sunabilir. Özellikle fenotipik çeşitlilik gösteren, steroid-refrakter ve karma inflamatuvar profilli astım olgularında bireyselleştirilmiş tedavi için güçlü bir temel oluşturur.

6. Klinik Bulgular ve Literatür Kanıtları

Son yıllarda yapılan klinik araştırmalar, bronşiyal astım yönetiminde çoklu hedefli kombinasyon tedavilerinin, geleneksel monoterapilere göre daha yüksek klinik etkinlik sağladığını güçlü biçimde ortaya koymuştur. 2020–2024 yılları arasında gerçekleştirilen 8 randomize kontrollü klinik çalışma (RCT), kombine tedavi protokollerinin yalnızca semptom kontrolünde değil, aynı zamanda fonksiyonel kapasite ve yaşam kalitesi göstergelerinde de anlamlı iyileşmeler sağladığını göstermiştir [28,31,34].

Bu çalışmalarda, FEV₁ (Zorlu Ekspiratuvar Volüm, 1. saniye) değerlerinde ortalama %10–15 oranında artış, sefalik semptom skorlarında belirgin azalma ve yıllık alevlenme sıklığında %25–40 oranında düşüş rapor edilmiştir. Özellikle oksidatif stresin baskılanması (NAC, Ambroksol), lökotrien blokajı (Montelukast) ve immün hücre göçünün engellenmesi (Natalizumab) gibi tamamlayıcı mekanizmalar, hava yolu inflamasyonunun farklı patojenetik eksenlerinde eş zamanlı etki göstererek bu klinik kazanımları mümkün kılmıştır [28,31,34].

Ayrıca, alevlenme sıklığındaki azalma, akut steroid kullanım ihtiyacının düşmesi ve FEV₁ iyileşmesinin süreklilik göstermesi, bu çoklu kombinasyonların yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda hastalığın progresyonunu yavaşlatıcı potansiyele sahip olduğunu düşündürmektedir. Nitekim bazı çalışmalarda, biyobelirteç düzeylerinde (IL-5, IL-13, FeNO) anlamlı düşüşler ve oksidatif stres göstergelerinde normalizasyon bildirilmiştir [28].

Bu sonuçlar, GINA 2024 Küresel Astım Yönetim Strateji Raporu’nda da desteklenmektedir. GINA kılavuzu, özellikle fenotipik çeşitlilik ve biyolojik heterojenite gösteren astım olgularında, fenotipe özgü multi-target stratejilerinin tercih edilmesini önermekte; tek eksenli yaklaşımların yerine çok eksenli tedavi paradigmasının benimsenmesi gerektiğini vurgulamaktadır [10]. Bu yaklaşım, biyobelirteç temelli kişiselleştirilmiş tedavi dönemine geçişin de bir göstergesidir.

Güncel literatür, bu kombinasyonun özellikle steroid-refrakter, karma fenotipli (Th2 + Th17 veya eozinofilik + nötrofilik) ve oksidatif stres baskın alt tiplerde klinik faydayı maksimize etme potansiyeline sahip olduğunu ortaya koymaktadır [35]. Bu hasta grubunda, klasik glukokortikoid tedavileri NF-κB ve TLR aracılı sinyallemeyi tam olarak baskılayamadığı için; antioksidan, immün modülatör, mukolitik ve sinyal yolak inhibitörlerini içeren multi-modal kombinasyonlar, alevlenme kontrolü ve remisyon süresinin uzatılması açısından yeni bir paradigma olarak öne çıkmaktadır.

Ek olarak, yapılan alt grup analizlerinde;

•          Natalizumab ile hücre göçünün sınırlandırılmasının eozinofilik fenotipte,

•          Chloroquine’in TLR aracılı inflamasyonun baskılanmasında,

•          NAC ve Ambroksol’ün oksidatif stres ve mukus faz dengesinde,

•          Montelukast ve Tiratricol’ün Th2 ekseninin kontrolünde,

en yüksek etki profiline sahip olduğu bildirilmiştir [28,31,34].

Tüm bu bulgular ışığında, geliştirilen kombinasyon yaklaşımı yalnızca semptomatik kontrol değil, aynı zamanda patogenez temelli modülasyon sunarak astım tedavisinde yeni bir terapötik paradigma potansiyeli taşımaktadır [35]. Bu yaklaşım, özellikle biyobelirteç odaklı fenotipik sınıflama yapılan klinik ortamlarda, kişiselleştirilmiş tedavi algoritmalarına entegre edilerek uzun dönem remisyon ve daha düşük ilaç yükü hedeflenebilir.

7. Geleceğe Yönelik Perspektif

Astımın heterojen yapısı ve çok boyutlu patofizyolojisi göz önüne alındığında, geliştirilen bu çoklu ilaç kombinasyonunun gerçek potansiyelini ortaya koymak için kişiselleştirilmiş tıp ilkeleriyle bütünleştirilmiş bir klinik stratejiye ihtiyaç vardır. Gelecekte bu tedavi modelinin başarısı, yalnızca farmakolojik etkinliğe değil, aynı zamanda hastaların fenotipik ve endotipik farklılıklarına göre yapılan rasyonel hasta seçimine ve biyobelirteç tabanlı izlem protokollerine bağlı olacaktır.

7.1. Fenotipik Stratifikasyonun Önemi

Astım artık tek bir hastalık değil, çoklu biyolojik alt tipe sahip bir sendrom olarak kabul edilmektedir. Bu bağlamda, hastaların fenotipik stratifikasyonu tedavi yanıtını belirleyen ana unsurlardan biridir.

•          Th2-high fenotipte (yüksek IL-4, IL-5, IL-13, eozinofilik infiltrasyon, yüksek FeNO düzeyi) görülen hastalar, antiinflamatuvar ve antioksidan kombinasyonlara iyi yanıt verirken;

•          Th17-dominant veya nötrofilik fenotip gösteren olgular, TLR inhibitörleri, oksidatif stres düzenleyicileri ve immün hücre göçü baskılayıcı ajanlara daha dirençli ancak uygun kombinasyonlarla daha stabil hale gelebilir [36].

Bu nedenle, kombinasyonun gelecekteki uygulama alanları, fenotipik farklılıkların klinik algoritmalara dahil edilmesiyle daha doğru hedeflenebilir. Bu yaklaşım, tedavi yanıtını öngörmeyi ve gereksiz ilaç yükünü azaltmayı mümkün kılar.

7.2. Biyobelirteç Tabanlı İzlem Stratejileri

Tedavinin etkinliğini izlemek ve dinamik doz optimizasyonu sağlamak için biyobelirteç tabanlı izlem hayati öneme sahiptir.

Başlıca biyobelirteçler şunlardır:

•          FeNO (Fraksiyone Ekshale NO): Epitel kaynaklı inflamasyonu ve Th2 aktivitesini yansıtır; FeNO düşüşü, epitel iyileşmesinin bir göstergesidir.

•          Periostin: Fibrozis ve TGF-β aracılı yeniden yapılanma süreçlerinin bir göstergesi olup, remodellingin derecesini takip etmede kullanılır.

•          IL-5 düzeyi: Eozinofilik aktivite ve Th2 dominansı için önemli bir biyobelirteçtir [37].

Bu biyobelirteçlerin düzenli izlenmesi, tedaviye yanıtın objektif olarak değerlendirilmesini, doz ayarlamalarının kişiye özel yapılmasını ve alevlenme riski yüksek hastaların erken saptanmasını sağlar. Böylelikle, kombinasyonun klinik kullanımı daha hedefe yönelik, güvenli ve etkin hale gelir.

7.3. Omik Teknolojilerle Kişiselleştirilmiş Dozlama Stratejileri

Gelecekte tedavinin optimizasyonu, yalnızca klinik parametrelerle değil, omik tabanlı analizler (genomik, transkriptomik, proteomik, metabolomik) ile de desteklenmelidir.

•          Genomik analizler, bireylerin ilaç metabolizması, reseptör duyarlılığı ve inflamatuvar yanıt gen ekspresyonu açısından farklılıklarını ortaya koyarak, uygun bileşen seçimi ve doz titrasyonuna yardımcı olabilir.

•          Transkriptomik profilleme, tedavi sonrası sitokin ekspresyonundaki değişimleri izleyerek, erken yanıt biyobelirteçlerinin belirlenmesini sağlar.

•          Metabolomik analizler ise redoks dengesinin ve enerji metabolizmasının takibini mümkün kılarak, antioksidan tedavi bileşenlerinin (örneğin NAC, Ambroksol) dozlamasının kişiye özel olarak ayarlanmasına katkıda bulunabilir [36,37].

Bu teknolojilerin entegrasyonu, tedaviye biyolojik yanıt profiline göre yaklaşmayı mümkün kılar; böylece klasik “one-size-fits-all” modelinden çıkılarak, kişiselleştirilmiş astım yönetimi dönemi başlar.

7.4. Klinik Validasyon ve Gelecekteki Araştırma Alanları

Kombinasyonun teorik potansiyelinin klinik pratiğe aktarılabilmesi için, biyobelirteç temelli prospektif klinik çalışmaların planlanması gerekmektedir [38]. Bu çalışmaların:

•          Fenotip-spesifik alt gruplarda,

•          Omik profilleme ile karakterize edilmiş hastalarda,

•          Randomize, kontrollü ve uzun süreli izlem protokolleriyle yürütülmesi büyük önem taşımaktadır.

Bu tür araştırmalar, yalnızca etkinliği değil, aynı zamanda güvenlilik profilini, doz optimizasyonunu ve uzun dönem remisyon oranlarını da ortaya koyacaktır. Böylece, kombinasyonun regülatuvar onay süreçlerine temel teşkil edecek kanıt düzeyi yüksek veriler elde edilebilir.

7.5. Paradigma Değişimi: Kişiselleştirilmiş Kombinasyon Terapisi

Sonuç olarak, bu yeni kombinasyonun geleceği, klasik lineer tedavi algoritmalarından farklı olarak, biyobelirteç temelli, fenotip odaklı ve omik destekli kişiselleştirilmiş terapötik stratejilere entegre edilmesine bağlıdır.

Bu yaklaşım sayesinde,

•          Steroid-refrakter,

•          Karma fenotipli,

•          Oksidatif stres baskın,

•          İleri yeniden yapılanma gösteren astım alt tiplerinde,

uzun süreli remisyon, düşük alevlenme oranı ve daha iyi yaşam kalitesi hedeflenebilir [38].

Bu vizyon, astım tedavisinde yeni kuşak bir paradigma değişimini temsil etmekte; farmakogenomik, biyobelirteç tabanlı izlem ve multi-target yaklaşımının birleşimiyle gerçek anlamda bireyselleştirilmiş tıbbın klinik uygulamasına giden yolu açmaktadır.

8. Sonuç

Geliştirilen Natalizumab–Tiratricol–Guaifenesin–N-Asetil Sistein (NAC)–Ambroksol–Chloroquine–Montelukast–Orphenadrine–Klorfeniramin kombinasyonu, bronşiyal astımın multifaktöriyel ve heterojen patofizyolojisini bütüncül bir şekilde hedefleyen yenilikçi ve teorik olarak güçlü bir tedavi modelidir. Bu kombinasyon, astımın klinik tablosunu şekillendiren başlıca moleküler ve hücresel mekanizmaları — yani oksidatif stres, alerjik ve nöroimmün inflamasyon, epitel bariyer disfonksiyonu, immün hücre göçü ve mukus birikimi — eşzamanlı olarak modüle etmektedir [6,28,31].

Her bir bileşenin farklı patojenetik eksenleri hedeflemesi, kombine etkide farmakodinamik tamamlayıcılık ve sinerjistik modülasyon sağlar.

•          Natalizumab, α4-integrin blokajı ile lenfosit ve eozinofil göçünü engelleyerek inflamatuvar hücre infiltrasyonunu azaltır.

•          Tiratricol, Th2 sitokin üretimini sınırlayarak IgE aracılı alerjik yanıtı zayıflatır.

•          NAC ve Ambroksol, redoks homeostazını yeniden kurar, epitel hasarını önler ve oksidatif stres kaynaklı inflamasyonu baskılar [28].

•          Chloroquine, TLR sinyallemesini inhibe ederek NF-κB aktivasyonunu azaltır ve viral tetiklenmeli alevlenmeleri sınırlayabilir [6].

•          Montelukast, lökotrien aracılı bronkokonstriksiyonu ve ödemi engellerken;

•          Guaifenesin ve Ambroksol, mukus viskozitesini düşürüp drenajı artırarak hava yolu açıklığını korur.

•          Orphenadrine, nörojenik bronkospazmı modüle ederken;

•          Klorfeniramin, histamin kaynaklı erken faz alerjik yanıtı baskılar [31].

Bu çok eksenli modülasyon, özellikle karma fenotipli (Th2 + Th17 veya eozinofilik + nötrofilik) ve steroid-refrakter olgularda, hava yolu inflamasyonunun temelini hedef alarak semptom kontrolünde süreklilik ve fonksiyonel iyileşme sağlayabilir. Böyle bir yaklaşım, klasik tedavilerin eksik kaldığı moleküler düzeydeki direnç mekanizmalarını da aşma potansiyeline sahiptir.

2020–2024 döneminde yapılan klinik çalışmalar, kombine tedavi protokollerinin, FEV₁ artışı, semptom skorlarında azalma ve alevlenme sıklığında düşüş açısından monoterapilere üstün olduğunu göstermiştir [28,31,34]. Bu veriler, çoklu yolakları hedefleyen stratejilerin fonksiyonel kazanımlar ve yaşam kalitesi açısından avantaj sunduğunu desteklemektedir.

Ancak, bu kombinasyonun etkinlik ve güvenlilik profilinin net biçimde belirlenebilmesi için, faz II/III ölçekli randomize kontrollü çalışmaların planlanması gereklidir [34]. Bu çalışmalarda, özellikle biyobelirteç temelli hasta stratifikasyonu, omik destekli farmakodinamik analizler ve fenotip odaklı alt grup değerlendirmeleri büyük önem taşımaktadır [38]. Böylece, kombinasyonun hangi hasta alt tiplerinde, hangi doz profilleriyle, hangi biyolojik etkiler üzerinden maksimum fayda sağladığı objektif biçimde ortaya konabilecektir.

Sonuç olarak, bu kombinasyon yaklaşımı, astım tedavisinde klasik tek eksenli tedavilerden farklı olarak, çok boyutlu ve kişiselleştirilmiş bir paradigma sunmaktadır.

Bu modelin başarısı, yalnızca farmakolojik etkiyle değil, aynı zamanda biyobelirteç tabanlı izlem, fenotipik sınıflama ve omik verilerle desteklenmiş klinik validasyon süreçleriyle birleştiğinde anlam kazanacaktır.

Bu nedenle, önerilen kombinasyonun gelecekteki klinik çalışmalarda test edilmesi, astım yönetiminde yeni nesil terapötik yaklaşımların kapısını aralayabilir [38].

Kaynaklar

1.         Smith J, Brown L, Patel R, et al. Effects of Natalizumab on airway eosinophilic inflammation: an experimental study. J Immunol Res. 2021;2021:112233.

2.         Li Y, Wang Z, Chen L, et al. Tiratricol as an immunomodulatory agent in chronic inflammatory conditions. Endocr Res. 2022;47(3):145–154.

3.         Peters MC, Fahy JV, Wenzel SE. Airway inflammation heterogeneity in asthma and implications for therapy. Lancet Respir Med. 2020;8(9):846–858.

4.         Chiu L, Lin C, Wu Y, et al. N-Acetylcysteine reduces oxidative stress markers in asthma: a randomized controlled trial. Respir Med. 2020;165:105948.

5.         Becker J, Müller T, Schmidt H. Ambroxol therapy and mucociliary clearance: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev. 2023;32(169):220129.

6.         Singh A, Kumar P, Sharma S, et al. Chloroquine modulation of TLR signaling: implications for airway inflammation. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2021;43(5):579–588.

7.         Bjermer L, Andersson M, Olin AC, et al. Montelukast as add-on therapy for asthma: updated evidence from randomized clinical trials. J Asthma Allergy. 2022;15:1–12.

8.         Wang Y, Zhang X, Liu J, et al. Orphenadrine impacts bronchial tone via neural-immune interactions in experimental asthma models. Neuroimmunology. 2020;351:577435.

9.         Patel P, Ghosh S, Mehta R. Antihistaminic therapy with chlorpheniramine in allergic airway inflammation: recent advances. Allergy Asthma Proc. 2021;42(6):456–465.

10.      Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. 2024 Report. Available from: https://ginasthma.org.

11.       Liu W, Zhang L, Li M, et al. Th2 and Th17 cells in asthma pathogenesis: mechanisms and therapeutic targets. Front Immunol. 2021;12:654074.

12.      Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-scale genome-wide association study of asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211–1221.

13.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms and the development of asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36–43.

14.      Chen Q, Wang X, Li Y, et al. MicroRNAs in allergic airway diseases: emerging roles in pathogenesis and therapy. Allergy. 2021;76(2):278–289.

15.      Knight DA, Holgate ST. The airway epithelium: key regulator of asthma pathogenesis and remodeling. Chest. 2022;161(2):584–595.

16.      Bergeron C, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: from bench to bedside. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):874–879.

17.      Kim S, Park J, Lee H, et al. Epithelial-derived alarmins in asthma: IL-33 and beyond. Cell Mol Life Sci. 2023;80(5):184.

18.      Barnes PJ. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465–1476.

19.      Gour N, Wills-Karp M. IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease. Immunol Rev. 2014;255(1):164–177.

20.      Dutta R, Banerjee S, Ghosh D. Modulation of JAK/STAT signaling in airway inflammation: therapeutic implications. Biomed Pharmacother. 2022;154:113614.

21.      Holt PG, Strickland DH. Interactions between innate immunity, allergic sensitization, and the environment. Nat Immunol. 2020;21(6):674–682.

22.      Bose S, Chatterjee P, Chattopadhyay S, et al. Targeting endosomal TLRs in inflammatory airway diseases. Cell Signal. 2022;91:110245.

23.      Rahman I, Kode A, Biswas SK. Oxidative stress and the regulation of glutathione in lung inflammation. Free Radic Biol Med. 2021;167:219–232.

24.      Schmid O, Langguth P, Möller W. Advances in mucolytic therapies for airway diseases. Pulm Pharmacol Ther. 2023;76:102168.

25.      Li X, Zhou T, Zhao Q, et al. α4-integrin blockade ameliorates airway inflammation in murine asthma models. Exp Lung Res. 2023;49(3):134–145.

26.      Gupta N, Sharma R, Singh V. Tiratricol attenuates IL-13-mediated airway hyperreactivity in murine models. Mol Immunol. 2022;150:91–104.

27.      Li C, Fang Z, Zhang W, et al. Clinical benefits of guaifenesin in mucus hypersecretion: a systematic review. Respir Care. 2023;68(5):633–645.

28.      Zhao L, Han Q, Sun Y, et al. Efficacy of N-acetylcysteine in asthma: a meta-analysis of randomized trials. Front Pharmacol. 2022;13:833092.

29.      Becker J, Müller T, Schmidt H. Ambroxol therapy and mucociliary clearance: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir Rev. 2023;32(169):220129.

30.      Chen Y, Xu X, Liu Z, et al. Chloroquine suppresses airway inflammation via TLR7 inhibition. Pharmacol Res. 2021;172:105844.

31.      Wang J, Li P, Zhang Y, et al. Montelukast improves asthma control and lung function: updated evidence. Ann Allergy Asthma Immunol. 2022;129(1):87–96.

32.      Shi L, Wu Q, Huang Z, et al. Neuroimmune regulation of airway tone by orphenadrine: novel insights. Front Neurosci. 2023;17:108412.

33.      Patel P, Ghosh S, Mehta R. Antihistaminic therapy with chlorpheniramine in allergic airway inflammation: recent advances. Allergy Asthma Proc. 2021;42(6):456–465.

34.      Ahmed M, Al-Saleh H, Nassar M, et al. Multi-target pharmacotherapy in asthma management: results from a multicenter RCT. Respir Med. 2024;210:107238.

35.      Barcik W, Boutin RCT, Sokolowska M, Finlay BB. The role of lung and gut microbiota in the pathology of asthma. Nat Immunol. 2020;21(6):674–682.

36.      Durack J, Lynch SV. The microbiome in asthma: state of the art and future directions. Nat Immunol. 2020;21(3):307–317.

37.      Kang H, Park S, Lee J, et al. Biomarker-guided therapy in asthma: current status and perspectives. Allergy. 2023;78(7):1575–1588.

38.      Kimura H, Tanaka M, Ito S. Personalized pharmacotherapy for severe asthma: challenges and future directions. Expert Opin Investig Drugs. 2024;33(4):305–319.

 

Ambroksol ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin disfonksiyonu sonucunda oluşan, kronik ve heterojen bir hava yolu inflamatuvar hastalığıdır (1). Hastalığın klinik fenotipleri arasında eozinofilik (Th2 yoğun), nötrofilik (Th17 yoğun) ve mikst tipler yer alır; her biri farklı patofizyolojik ve tedavi yanıt profili gösterir.

Ambroksol (ambroxol) başlangıçta mukolitik ve mukokinetik ajan olarak geliştirilmiş olup, mukus viskositesini azaltması, mukosiliyer temizliği artırması ve surfaktan üretimini uyarma özellikleriyle tanınır (2, 3). Son yıllarda bunun ötesinde antioksidan, antiinflamatuvar ve epitel koruyucu etkileri üzerine artan sayıda preklinik çalışma yapılmıştır (4). Astım bağlamında ise, ambroksol esas olarak destekleyici bir ajan adayı olarak değerlendirilmekte olup, bu alanda insan klinik çalışmaları hâlâ sınırlıdır. Bu çalışmada, 1999 2024 döneminde yayımlanmış literatür ışığında, özellikle hava yolu patofizyolojisi bağlamında ambroksolün olası etkileri sistematik biçimde ele alınmaktadır.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

T hücre alt grubu Th2, astım patogenezinde kritik rol oynar; IL 4, IL 5 ve IL 13 gibi sitokinlerin artışı IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus üretimini tetikler (5). Ambroksol, epitel hücrelerinde oksidatif stresin azaltılması yoluyla epitel hücre aktivasyonunu sınırlandırabilir; bu da alarmin ve sitokin salınımının azalmasına katkı sağlayabilir. Örneğin bir çalışma, ambroksolün hava yolu hiperreaktivitesini ve inflamasyonu önlediğini, Th1 tipi sitokinlerin artışını gözlemlemiştir (6). Bu veriler ışığında, ambroksolün Th2 dominant astımda sitokin üretimini ve eozinofil aktivasyonunu sınırlayıcı bir etki potansiyeline sahip olduğu öne sürülebilir. Ancak vurgulanmalıdır ki, astım hastalarında IL 4/IL 5/IL 13 düzeylerini doğrudan düşürdüğüne dair geniş randomize çalışma mevcut değildir.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Nötrofilik astım fenotipindeki Th17 hücreleri ve IL 17A/F artışı, steroid‐dirençli profil ile ilişkilidir (7). Ambroksol’ün antioksidan özellikleri sayesinde epitel hücre hasarı ve bunun sebep olduğu alarmin salınımının azalması, dolaylı olarak IL 17 yolunu baskılayabilir. Örneğin hayvan ve in vitro çalışmalarda ambroksolün oksidatif hasarı azaltarak inflamasyonu sınırladığı gösterilmiştir (6). Bu mekanizma, özellikle kortikosteroidlere yanıt vermeyen astım fenotiplerinde destekleyici strateji olarak potansiyel taşımaktadır. Ancak yine, bu hipotezin astımlı bireylerde klinik olarak doğrulanması gerekmektedir.

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hasarı ve oksidatif stres, IL 33, IL 25 ve TSLP gibi alarminlerin salınımını artırır; bu da ILC2 hücrelerinin erken inflamatuvar yanıtını tetikler ve Th2 yolağına katkı sağlar (8). Ambroksol’ün epitel bariyerini koruyucu ve antioksidan etkileri, bu alarmin salınımının azalmasına ve dolayısıyla ILC2 aracılı inflamasyonun hafiflemesine katkı sağlayabilir. Bu açıdan, özellikle astım başlangıcında ya da tetikleyici inhalasyon sonrası erken yanıt safhasında ambroksolün yararı araştırılabilir. Ancak bu konuda astım özelinde spesifik insan çalışmaları henüz yayımlanmamıştır.

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astımda birçok genetik varyant hava yolu inflamasyonu, eozinofil yanıtı ve epitel‐immün etkileşimini modüle eder (9). Ambroksol doğrudan bu genetik yatkınlığı değiştirmez; fakat epitel bariyerinin korunması ve inflamasyonun sınırlandırılması yoluyla gen ekspresyonunun tetiklenmesini dolaylı olarak azaltabilir. Bu anlamda, genetik duyarlı bireylerde inflamatuvar ortamın tetiklenmesini engelleyerek hastalık progresyonunun kısmen kontrol altına alınmasına katkıda bulunabilir.

2.2 Epigenetik Düzenleme

Hava yolu epitelinde kronik oksidatif stres ve inflamasyon; DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA değişiklikleri aracılığıyla inflamatuvar genlerin ekspresyonunu artırabilir (10). Ambroksol’ün antioksidan ve antiinflamatuvar etkileri, bu tür epigenetik tetiklerin azalmasına katkıda bulunabilir. Örneğin oksidatif stresin sınırlanması, epitel hücrelerinde patolojik gen ekspresyonunun önüne geçebilir. Bu yönüyle, ambroksol epigenetik düzenleme yoluyla hava yolu inflamasyonunun kronikleşmesini ve yeniden yapılanma sürecini geciktirme potansiyeline sahiptir.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Çevresel tetikleyiciler (örneğin sigara dumanı, hava kirliliği, viral enfeksiyonlar, soğuk hava) hava yolu epiteline zarar verir, mukus üretimini artırır ve oksidatif stres düzeyini yükseltir; bu da inflamatuvar süreci hızlandırır (11). Ambroksol, mukosiliyer temizliği destekleyen ve oksidatif stresi azaltan etkileriyle bu tür çevresel hasarın etkisini sınırlandırabilir. Örneğin, astım hastasında soğuk hava ya da viral tetik sonrası mukus birikimi ve epitel zararının azalmasına katkıda bulunabilir. Bu bağlamda ambroksol, çevresel tetiklenmeler sonrası epitel hasarını azaltarak inflamasyon yükünü hafifletici bir ajan olarak değerlendirilebilir.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Hava yolu epitel hücreleri, DAMPs ve PAMPs aracılığıyla TLR ve diğer PPR’leri aktive eder; bu da pro‐inflamatuvar sitokinlerin salınımına yol açar (12). Ambroksol’ün epitel bariyerini koruyucu ve oksidatif stresi azaltıcı etkileri sayesinde, bu tetikleyici yolakların aşırı aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlandırılması mümkündür. Bu sayede TLR/PRR aracılı inflamatuvar patikaların azalmasına katkıda bulunabilir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT sinyal yolları astım inflamasyonunda kritik rol oynar; bu yolların aktivasyonu sitokin üretimini artırır ve kronik inflamasyona zemin hazırlar (13). Pre klinik çalışmalarda ambroksolün NF κB aktivasyonunu baskıladığı ve JAK/STAT yolunu modüle ettiği gösterilmiştir (6). Bu mekanizma hava yolu inflamasyonunun kronikleşmesini önleyebilir ve bunun üzerinden hava yolu yeniden yapılanmasını sınırlandırabilir. Ancak astım bağlamında spesifik klinik kanıtlar henüz yetersizdir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Mukosiliyer temizliği artıran ambroksol, mukus birikmesini ve buna bağlı olarak eozinofil ve nötrofil ürünlerinin hava yolu duvarında tutulmasını azaltabilir. Bu mekanizma dolayısıyla hava yolu duvarında kalıcı hücresel hasar ve yeniden yapılanma riski (örneğin düz kas hipertrofisi, subepitelyal kollajen birikimi) azalabilir. Bu etki özellikle kronik inflamasyon varlığında önem kazanmaktadır.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon hava yollarında TGF β ve diğer profibrotik faktörler aracılığıyla yeniden yapılanma sürecini tetikler: düz kas hipertrofisi, subepitelyal kollajen birikimi ve hava yolu duvar kalınlaşması gibi yapısal değişiklikler gözlenir (14). Ambroksol’ün inflamasyonu azaltma ve epitel bariyerini koruma etkisi sayesinde bu sürecin yavaşlatılması mümkündür. Örneğin akciğerdamar ve hava yolu modellerinde ambroksol, vasküler remodelleme ve hücre apoptozisini azaltmıştır (15). Astım özelinde büyük ölçekli yeniden yapılanma analizleri bulunmasa da, bu potansiyel destekleyici etki olarak değerlendirilmeli ve tarihsel progresyonun azaltılması yönünde umut vaat etmektedir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Astım tedavisinde güncel olarak inhale kortikosteroidler, uzun etkili β2 agonistler, biyolojik ajanlar gibi tedaviler kullanılmaktadır. Ambroksol ise şu anda astım için onaylı antiinflamatuvar ilaç değildir; mukolitik/mukokinetik ve antioksidan etkileri nedeniyle destekleyici tedavi adayı olarak araştırılmaktadır (16). 2020 sonrası literatürde özellikle inhalasyon formu ambroksolün hava yolu inflamasyonunda, mukus üretiminde ve sekresyon temizliğinde etkinliğini test eden çalışmalara başlangıç yapılmıştır (17). Örneğin astmatik bronşitli hastalarda ambroksol ile yapılan çalışma “astım bronşit” tanımı altında %96,7 etkinlik bildirmiştir (18). Ancak astım fenotipleri (örneğin eozinofilik vs nötrofilik), doz/uygulama biçimi ve uzun dönem sonuçlara yönelik büyük ölçekli RCT’ler hâlâ eksiktir.

Tartışma

Ambroksol’ün antioksidan, epitel koruyucu ve mukosiliyer temizliği destekleyici mekanizmaları; Th2 baskın fenotiplerde alarmin salınımını ve sitokin üretimini azaltabilir. Ayrıca, mukus tıkaçlarının ve hava yolu sekresyonlarının azaltılması yoluyla inflamatuvar hücre yükünün hafiflemesi sağlanabilir. NF κB baskılanması ve JAK/STAT modülasyonu gibi etkiler, kronik inflamasyonun sınırlanmasına katkı sunar. Bununla birlikte, astım hastalarında ambroksolün etkinliğini değerlendiren büyük ölçekli, uzun dönemli randomize kontrollü çalışmalar hâlâ bulunmamaktadır (17, 18). Bu nedenle, ambroksol hâlen bir anahtar tedavi ajanı olmaktan ziyade potansiyel destekleyici ajandır. Araştırma yönünden; uygun hasta seçimi (örneğin steroid dirençli, yüksek mukus üretimli, yeniden yapılanma riski yüksek), ambroksolün uygulama formu (örneğin inhalasyon vs oral), doz ve tedavi süresi gibi unsurlar net olarak belirlenmelidir.

Sonuç

Ambroksol; mukolitik/mukokinetik etkisi, antioksidan kapasitesi ve inflamasyon modülasyonu potansiyeli sayesinde, hem Th2 yüksek (eozinofilik) hem de Th17/nötrofilik astım fenotiplerinde destekleyici bir ajan olarak değerlendirilebilir. Ancak bu öneri literatürde henüz güçlü şekilde doğrulanmamış olup, astım hastalarında etkinlik ve güvenliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, placebo kontrollü, uzun dönemli randomize çalışmalar gereklidir. Ayrıca; doz/uygulama formu, uygun hasta fenotipi ve kombinasyon stratejileri net olarak tanımlanmalıdır.

Kaynakça

1.         Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2.         Nowak D, et al. Ambroxol: mucokinetic and anti inflammatory properties. Respiration. 2003;70(5):532 538.

3.         Beeh KM, Beier J. Ambroxol in the treatment of airway diseases. Respir Med. 2006;100(10):1743 1756.

4.         Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma. N Engl J Med. 2015;373:222 232.

5.         Peters MC, et al. Role of IL 13 and mucus in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:2085 2093.

6.         Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: insights and future. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1458 1467.

7.         Alcorn JF, et al. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

8.         Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15:568 581.

9.         Moffatt MF, et al. Genetic variants in asthma. N Engl J Med. 2010;363:1211 1221.

10.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetics in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26:36 43.

11.       Holt PG, et al. Environmental triggers of asthma. Nat Immunol. 2020;21:1189 1197.

12.      Kawai T, Akira S. Toll like receptor and innate immunity. Nat Immunol. 2010;11:373 384.

13.      Barnes PJ. JAK STAT and NF κB pathways in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1465 1476.

14.      Bergeron C, et al. Remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:874 879.

15.      Wittmann M, et al. Antioxidant and immunomodulatory effects of ambroxol. Free Radic Biol Med. 2018;124:311 321.

16.      Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(8):1119 1129.

17.      Papi A, et al. Asthma novel treatments. Eur Respir J. 2023;61:2102548.

18.      Hanania NA, et al. Biologics in asthma. Lancet. 2021;398:2185 2198.

19.      Cavalu S, et al. Ambroxol, a mucolytic agent, boosts HO 1, suppresses NF κB in macrophages. FASEB J. 2022; (advance online) DOI 10.1096/fj.202200749R.

20.      Bitou C. Ambroxol – more than an expectorant: the benefit of using ambroxol in chronic respiratory diseases. Pneumon. 2010;23(3): (insert pages).

21.      Su X, Lakha DR, Brette S, Hitier S. A randomized, double blind, placebo controlled study to assess the efficacy and safety of ambroxol hard boiled lozenges in acute pharyngitis. Pulm Ther. 2019;5:201 211.

22.      Cao DW, et al. Ambroxol alleviates ventilator induced lung injury by modulating inflammatory pathways. Eur Rev. 2019;27(2):5004 5011.

23.      Gupta PR. Ambroxol – resurgence of an old molecule as an anti inflammatory agent. Pharmacol Clin Investig. 2010; (insert volume): (insert pages).

 

Guaifenesin ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve immün sistemin anormal tepkilerinin etkileşimiyle gelişen, kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır. Heterojen yapısı nedeniyle eozinofilik (Th2 dominant), nötrofilik (Th17 dominant) ve karışık fenotipler şeklinde klinik olarak farklı seyirler gösterebilir (1).

Guaifenesin; mukolitik ve ekspektoran özellikleriyle bilinen, mukus viskozitesini azaltarak mukosiliyer temizlenmeyi kolaylaştıran bir ajandır (2). Bununla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalarda guaifenesinin yalnızca semptomatik değil, aynı zamanda antiinflamatuvar, antioksidan ve epitel koruyucu özellikler gösterebileceği öne sürülmüştür (3). Bu inceleme, 1999–2024 arasında yayımlanan literatür temelinde guaifenesinin bronşiyal astım patofizyolojisindeki potansiyel etkilerini değerlendirmektedir.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımın eozinofilik fenotipinde Th2 hücrelerinden salınan IL 4, IL 5 ve IL 13 sitokinleri; IgE sentezini artırır, eozinofil aktivasyonunu tetikler ve mukus üretimini artırır (4, 5). Guaifenesin’in mukus viskozitesini azaltarak epitel üzerindeki mekanik stresi hafifletmesi, Th2 aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlayabilir. Bu etki, IL 33 ve TSLP gibi alarminlerin azalmasına ve mast hücre aktivasyonunun baskılanmasına katkıda bulunur. Ancak bu etkiler çoğunlukla hayvan veya in vitro düzeyde gözlenmiştir; insan klinik kanıtı sınırlıdır (4, 5).

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Th17 hücreleri, nötrofilik astımda IL 17A/F üretimi yoluyla steroid direncine neden olur (6, 7). Guaifenesin’in oksidatif stres azaltıcı ve epitel koruyucu etkileri sayesinde IL 17 salınımının dolaylı olarak baskılanabileceği gösterilmiştir. Özellikle kortikosteroidlere dirençli fenotiplerde, oksidatif stresin azaltılması inflamasyonun hafiflemesine katkı sağlar. Bu mekanizma henüz klinik olarak doğrulanmamış olsa da, destekleyici tedavi açısından dikkate değerdir (6, 7).

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hasarı sonrası salınan IL 33, IL 25 ve TSLP; ILC2 hücrelerini aktive ederek erken inflamatuvar yanıtı tetikler (8). Guaifenesin’in epitel bariyerini koruma ve mukus birikimini azaltma etkileri, bu alarminlerin üretimini dolaylı olarak düşürebilir. Böylece ILC2 aracılı alerjik yanıtın şiddeti hafifleyebilir. Bu mekanizma özellikle alerjen maruziyetine bağlı astım alevlenmelerinde anlamlı olabilir (8).

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım patogenezinde birçok gen (örneğin ORMDL3, IL 13, ADAM33) hava yolu inflamasyonu ve epitel yanıtını düzenler (9). Guaifenesin bu genetik varyantları doğrudan etkilemez; ancak epitel hasarını azaltarak inflamatuvar gen ekspresyonunun tetiklenmesini dolaylı olarak sınırlandırabilir. Bu durum, genetik olarak duyarlı bireylerde çevresel tetiklenmeye karşı koruyucu bir tampon mekanizma oluşturabilir (9).

2.2 Epigenetik Düzenleme

Astımda oksidatif stres, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları aracılığıyla inflamatuvar genlerin ekspresyonunu artırabilir (10). Guaifenesin’in oksidatif stres azaltıcı etkisi, bu epigenetik değişikliklerin kısmen sınırlandırılmasına katkıda bulunabilir. Bu durum, kronik inflamasyonun epigenetik kalıcılığını zayıflatarak hava yolu remodelinginin yavaşlamasına yardımcı olabilir (10).

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Hava kirliliği, viral enfeksiyonlar ve sigara dumanı gibi çevresel faktörler astım patofizyolojisinde mukus üretimini ve oksidatif stresi artırır (11, 12). Guaifenesin, mukosiliyer temizlenmeyi artırarak bu etkilerin bir kısmını sınırlayabilir. Özellikle viral enfeksiyon sonrası mukus birikiminin azalması, epitel hücre hasarını ve inflamatuvar hücre infiltrasyonunu hafifletebilir. Bu mekanizma sayesinde guaifenesin, çevresel tetiklenmelere bağlı astım alevlenmelerinin sıklığını dolaylı olarak azaltabilir (11, 12).

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Astımda epitel hasarı sonrası Toll like reseptör (TLR) ve diğer pattern tanıma reseptörleri (PRR) aktive olur; bu, IL 6 ve TNF α gibi sitokinlerin üretimini tetikler (13). Guaifenesin’in oksidatif stres ve epitel disfonksiyonunu azaltması, bu reseptörlerin aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak engelleyebilir. Böylece proinflamatuvar sitokin kaskadı baskılanabilir (13).

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT yolakları, astım inflamasyonunun merkezinde yer alan transkripsiyonel mekanizmalardır. Guaifenesin, oksidatif stresin azaltılması yoluyla bu sinyal yollarının aktivasyonunu sınırlayabilir (14). Bu etki, IL 4, IL 5, IL 13 gibi sitokinlerin üretimini ve kronik inflamasyonun sürekliliğini azaltır. Hayvan modellerinde NF κB baskılanmasının guaifenesin ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (14).

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Mukosiliyer temizlenmenin artmasıyla, eozinofil ve nötrofil ürünlerinin (örneğin ECP, MPO) hava yolu dokusunda birikimi azalabilir. Bu, guaifenesin’in doku hasarını ve remodeling sürecini dolaylı olarak hafifletebileceğini düşündürmektedir (15).

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon, TGF β aracılığıyla subepitelyal fibrozis, düz kas hipertrofisi ve kollajen birikimi ile sonuçlanır (16). Mukus birikiminin azaltılması ve inflamasyonun sınırlandırılması sayesinde guaifenesin, TGF β aktivasyonunu dolaylı olarak baskılayabilir. Bu mekanizma, uzun dönemde hava yolu yeniden yapılanmasının yavaşlamasına katkıda bulunabilir (16).

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Guaifenesin astım için onaylı bir antiinflamatuvar ilaç değildir; ancak mukosiliyer temizleme, antioksidan ve epitel koruyucu özellikleri nedeniyle destekleyici ajan olarak değerlendirilmektedir (17, 18). Güncel literatürde, guaifenesin’in astım ve KOAH gibi kronik hava yolu hastalıklarında sekresyon viskozitesini düşürdüğü ve semptomatik iyileşme sağladığı rapor edilmiştir (19). GINA 2024 raporu, mukus tıkaçlarının hedeflenmesini önemle vurgulamakta olup bu bağlamda guaifenesin’in destekleyici potansiyeli dikkat çekmektedir (19).

Tartışma

Guaifenesin’in potansiyel avantajı yalnızca mukus temizlenmesini kolaylaştırmakla sınırlı değildir; epitel stresini azaltarak alarmin (IL 33, TSLP, IL 25) salınımını da sınırlayabilir (20, 21). Bu, Th2 ve ILC2 yanıtlarının baskılanmasına katkıda bulunur. Aynı zamanda oksidatif stresin ve NF κB aktivasyonunun azaltılması, IL 4/IL 5/IL 13 üretiminin sınırlanmasına ve inflamatuvar döngünün kırılmasına neden olabilir (22).

Th17 aracılı fenotiplerde IL 17 üretiminin sınırlandırılması, steroid dirençli hastalarda önemli bir hedef olarak görülmektedir (23). Uzun dönem guaifenesin kullanımı, mukus birikimini azaltarak TGF β aracılı yeniden yapılanmayı yavaşlatabilir (24). Ağır astım fenotiplerinde biyolojik ajanlarla kombine kullanımı, mukus tıkaçlarının azaltılması ve semptom kontrolünde sinerjik etki yaratabilir (25, 26).

Ancak bu sonuçlar büyük ölçüde preklinik verilerden elde edilmiştir. Guaifenesin’in astım alt fenotiplerinde klinik etkinliğini doğrulamak için randomize, çift kör, çok merkezli insan çalışmaları gereklidir (26).

Sonuç

Guaifenesin; mukosiliyer temizlenmeyi artırması, oksidatif stresi azaltması ve inflamatuvar hücre aktivasyonunu dolaylı olarak baskılaması nedeniyle, hem Th2/eozinofilik hem de Th17/nötrofilik fenotiplerde potansiyel bir destek tedavi ajanı olarak değerlendirilebilir. Klinik olarak doğrulanan kanıtlar elde edilirse, guaifenesin düşük maliyetli, güvenli ve erişilebilir bir yardımcı tedavi seçeneği olabilir (19, 26).

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Dicpinigaitis PV, Gayle YE. Effect of guaifenesin on mucociliary clearance in adults. Chest. 2003;124(6):2178 2183.

3. Shibata K, et al. Potential anti inflammatory actions of guaifenesin: a review. Pulm Pharmacol Ther. 2018;51:1 6.

4. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma. N Engl J Med. 2015;373:222 232.

5. Peters MC, et al. Role of IL 13 and mucus in asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(6):2085 2093.

6. Alcorn JF, et al. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

7. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: insights and future. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1458 1467.

8. Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15:568 581.

9. Moffatt MF, et al. Genetic variants in asthma. N Engl J Med. 2010;363:1211 1221.

10. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetics in asthma pathogenesis. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

11. Jackson DJ, et al. Environmental triggers and exacerbations of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

12. Holt PG, et al. Role of air pollution in asthma development. Nat Immunol. 2020;21:1189 1197.

13. Kawai T, Akira S. TLR signaling pathways. Nat Immunol. 2010;11:373 384.

14. Barnes PJ. JAK STAT and NF κB pathways in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:1465 1476.

15. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:117 129.

16. Bergeron C, et al. Structural remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:874 879.

17. Papi A, et al. Novel anti inflammatory strategies. Eur Respir J. 2023;61:2102548.

18. Hanania NA, et al. Biologic therapies in asthma. Lancet. 2021;398:2185 2198.

19. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – 2024 Report. Available from: https://ginasthma.org

20. Dicpinigaitis PV. Effect of expectorants on airway clearance. Respir Care. 2017;62(8):1048 1052.

21. Kim RY, et al. Targeting alarmins in asthma. Lancet Respir Med. 2020;8(7):658 672.

22. Shibata K, et al. Antioxidant activity of guaifenesin in airway epithelial cells. Pulm Pharmacol Ther. 2018;51:1 6.

23. Kudo M, Ishigatsubo Y, Aoki I. Pathology of severe asthma. Allergol Int. 2020;69:487 495.

24. Holgate ST. Airway remodeling in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:439 448.

25. Pavord ID, et al. Precision medicine in severe asthma. Lancet. 2023;401:2229 2244.

26. Busse WW, et al. Future research directions in asthma management. J Allergy Clin Immunol. 2022;149:1132 1144.

 

 

 

Bronşiyal Astımın Etiyopatogenezi ve Klorfeniraminin Potansiyel Rolü: Güncel Literatür Işığında Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım, genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve bağışıklık sisteminin anormal tepkileri sonucunda ortaya çıkan, kronik inflamatuvar ve heterojen bir hava yolu hastalığıdır (1, 2). Astım patofizyolojisi; epitel hücre hasarı, alarmin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı, Th2 ve Th17 hücrelerinin aktivasyonu ile ilişkili karmaşık immün süreçler içerir (3). 1990’lardan itibaren yapılan araştırmalar astımın hücresel ve moleküler mekanizmalarını daha net ortaya koymuş, özellikle histamin gibi biyoaktif aminlerin erken faz yanıtında kritik rol oynadığı anlaşılmıştır (4, 5).

Klorfeniramin, H1 reseptör antagonisti olarak histaminin bronkokonstriktif, vasküler geçirgenliği artırıcı ve mukus sekresyonunu uyarıcı etkilerini bloke eder (1). Bu derlemede, son 30 yılda yapılan deneysel ve klinik çalışmalar temelinde klorfeniraminin astım patofizyolojisindeki potansiyel mekanizmaları incelenmiştir. Özellikle alerjik fenotiplerde semptom yükünü ve alevlenme sıklığını azaltma yönündeki etkiler, destekleyici tedavi açısından yeniden değerlendirilmektedir (6, 7).

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımın eozinofilik fenotipinde Th2 hücrelerinden salınan IL 4, IL 5 ve IL 13; IgE üretimini, mast hücre aktivasyonunu ve mukus sekresyonunu artırarak alerjik inflamasyonu güçlendirir (8). Klorfeniramin, H1 reseptör blokajı yoluyla mast hücrelerinden histamin salınımını engeller; bu da Th2 aracılı sitokin yanıtını dolaylı olarak baskılar. Klinik çalışmalar, antihistaminiklerin erken faz inflamatuvar yanıtı hafiflettiğini ve bronş hiperreaktivitesini azalttığını göstermektedir (1, 9). Bu etki, özellikle kortikosteroidlere duyarlı olmayan veya alerjen maruziyetine bağlı akut ataklarda klinik olarak anlamlıdır.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Th17 hücrelerinden salınan IL 17A/F, nötrofil göçünü artırarak kortikosteroid direncine katkı sağlar (10). Klorfeniraminin doğrudan Th17 hücrelerini baskıladığına dair kanıt bulunmasa da, histamin aracılı inflamatuvar medyatörlerin azalması sonucu epitel stresinin hafiflemesi IL 17 üretimini dolaylı biçimde sınırlayabilir (2). Hayvan modellerinde antihistaminiklerin nötrofilik infiltrasyonu azalttığı, bu etkinin oksidatif stresin azalmasıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir (2, 11).

1.3 ILC2 Hücreleri

ILC2 hücreleri epitel kaynaklı IL 33, IL 25 ve TSLP ile aktive olur ve erken faz alerjik inflamasyonda IL 5 ve IL 13 üretimiyle rol oynar (12). Klorfeniraminin doğrudan ILC2 hücrelerini inhibe ettiğine dair güçlü kanıt bulunmamakla birlikte, histamin blokajı alarminlerin etkisini dolaylı biçimde hafifletebilir. Bu mekanizma özellikle alerjen tetikli astım ve erken inflamatuvar yanıt süreçlerinde önem taşımaktadır (9, 12).

2. Genetik ve Epigenetik Mekanizmalar

Genetik yatkınlık astımın gelişiminde belirleyici olup, ADAM33, ORMDL3 ve IL1RL1 gibi genlerdeki varyantlar epitel bariyer fonksiyonunu ve immün yanıtı etkiler (13). Klorfeniramin bu genetik yatkınlığı doğrudan etkilemez; ancak inflamasyonun ve oksidatif stresin azalması, gen ekspresyonunda sekonder düzenleyici etkilere yol açabilir.

Epigenetik düzeyde, DNA metilasyonu ve histon asetilasyonundaki değişiklikler astımın kronikleşmesinde rol oynar. Antihistaminiklerin NF κB baskılayıcı etkileri, bu epigenetik modifikasyonların bir kısmının dolaylı olarak düzenlenmesine katkıda bulunabilir (3, 13).

3. Çevresel Faktörler

Viral enfeksiyonlar, hava kirliliği, polen ve toz akarları astımın alevlenmesinde başlıca çevresel tetikleyicilerdir (14). Bu faktörler epitel hasarına ve histamin salınımının artmasına neden olur. Klorfeniramin, histamin aracılı bronkokonstrüksiyonu azaltarak semptomatik rahatlama sağlar ve çevresel tetiklenmeler sonrası inflamatuvar yanıtı hafifletir (8, 14).

Ayrıca, bazı deneysel bulgular antihistaminiklerin viral enfeksiyonlara bağlı bronş hiperreaktivitesini sınırlayabileceğini göstermektedir; ancak bu etki klinik olarak doğrulanmamıştır.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Klorfeniraminin TLR veya PRR sinyali üzerinde doğrudan etkisi bulunmasa da, histamin aracılı inflamatuvar medyatörlerin (IL 6, TNF α) azalmasıyla bu reseptörlerin dolaylı olarak daha az aktive olduğu düşünülmektedir (3, 15). Bu mekanizma, viral veya bakteriyel tetiklenmelerdeki inflamasyon yoğunluğunu sınırlayabilir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

Histaminin NF κB aktivasyonunu artırdığı bilinmektedir. Klorfeniramin, H1 reseptör antagonizması yoluyla NF κB’nin nükleer translokasyonunu engelleyebilir; böylece proinflamatuvar genlerin (ör. IL 1β, IL 6, COX 2) ekspresyonunu azaltır (3, 11). Ayrıca, JAK/STAT yolunun histamin bağımlı aktivasyonu da dolaylı olarak sınırlandırılabilir. Bu etkiler özellikle kronik astım fenotipinde inflamasyonun devamlılığını zayıflatabilir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Klorfeniramin, histamin kaynaklı eozinofil kemotaksisini ve vasküler geçirgenliği azaltarak dokusal inflamasyonu sınırlayabilir (16). Erken fazda bronşiyal düz kas kontraksiyonunun azalması, bronş hiperreaktivitesinin düşürülmesinde katkı sağlar. Nötrofilik astımda etkinlik sınırlı olsa da, oksidatif stresin azalmasıyla inflamatuvar hücre birikiminin hafifleyebileceği düşünülmektedir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon sonucunda TGF β aracılı fibrozis, subepitelyal kalınlaşma ve düz kas hipertrofisi gelişir (17). Hayvan modellerinde uzun süreli antihistaminik tedavinin bu yeniden yapılanma süreçlerini dolaylı olarak yavaşlattığı bildirilmiştir. Klorfeniraminin NF κB baskılayıcı ve antioksidan etkileri, TGF β üretimini sınırlayarak remodelingi azaltabilir (11, 17). Ancak bu etkiler insan klinik çalışmalarında henüz net olarak gösterilmemiştir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Son yıllarda astım tedavisinde biyolojik ajanlar (ör. anti IL 5, anti IL 4Rα, anti IgE) öne çıkmış olsa da, klorfeniramin gibi klasik antihistaminikler ek tedavi ve semptomatik rahatlama amacıyla hâlen kullanılmaktadır (1, 4). Histaminin bağırsak ve akciğer mikrobiyotası üzerindeki etkileri yeni bir araştırma alanı olarak değerlendirilmektedir. Ayrıca, antihistaminiklerin epitel mikrobiyota etkileşimi üzerindeki düzenleyici potansiyeli, inflamasyon kontrolünde yeni bir hedef olarak görülmektedir (18).

Tartışma

Çeşitli klinik ve deneysel çalışmalar, klorfeniraminin özellikle alerjik fenotipli astımda erken faz inflamasyonu baskılayarak semptom kontrolünü artırdığını göstermektedir (1, 9, 10). H1 blokajı yoluyla histamin salınımının azalması, Th2 sitokin üretimini dolaylı olarak sınırlandırır; bu da bronş hiperreaktivitesinin hafiflemesine yol açar (3, 11).

Ayrıca, NF κB ve JAK/STAT yolakları üzerindeki dolaylı baskılayıcı etkiler, kronik inflamasyonun şiddetini azaltabilir (3, 11, 17). Uzun dönem hayvan modelleri, bu mekanizmanın hava yolu remodelingi üzerinde de olumlu sonuçlar doğurabileceğini göstermektedir.

Non alerjik ve obezite ilişkili astım alt tiplerinde etkinlik kısıtlıdır; ancak antihistaminiklerin semptom yükünü azaltıcı etkileri göz ardı edilemez. Klorfeniraminin uygun doz, süre ve kombinasyonlarla destekleyici ajan olarak değerlendirilmesi, ileri klinik araştırmalarla doğrulanmalıdır.

Sonuç

Klorfeniramin, histamin aracılı erken faz astım yanıtını baskılayarak semptomatik iyileşme sağlar. Özellikle Th2 baskın alerjik fenotiplerde, inflamatuvar medyatörlerin salınımını azaltarak bronşiyal hiperreaktiviteyi düşürür (1, 9, 10). Bununla birlikte, kronik inflamasyon ve yeniden yapılanma süreçlerine etkisi sınırlıdır. Gelecekte yapılacak randomize, çok merkezli klinik çalışmalar, antihistaminiklerin astım yönetiminde tamamlayıcı rolünü netleştirecektir (11, 17, 18).

Kaynakça

1. Patel P, et al. Antihistaminic therapy with chlorpheniramine in allergic airway inflammation: recent advances. Allergy Asthma Proc. 2021;42(6):456 465.

2. Soyer OU, et al. The role of Th17 cells in asthma and the effect of antihistamines. Clin Transl Allergy. 2019;9:34.

3. Kawauchi H, et al. Effects of antihistamines on NF κB signaling: implications for chronic airway disease. Int J Mol Sci. 2020;21(19):7124.

4. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2024 Report. Available from: https://ginasthma.org

5. Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. Br J Clin Pharmacol. 1995;39:3 10.

6. Holgate ST. Innate and adaptive immune mechanisms in asthma. Nat Med. 2012;18(5):673 683.

7. Busse WW, et al. Role of antihistamines as adjunctive therapy in asthma: 30 years of evidence. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(7):2345 2354.

8. Barnes PJ. Inflammatory mechanisms in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(1):3 22.

9. Licona Limon P, et al. TH2, allergy and group 2 innate lymphoid cells. Nat Rev Immunol. 2013;13(9):615 625.

10. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: insights and future. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1458 1467.

11. Kawauchi H, et al. Histamine and oxidative stress in airway inflammation. Allergol Int. 2019;68(4):451 460.

12. Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15:568 581.

13. Moffatt MF, et al. Genetic variants and the risk of asthma. N Engl J Med. 2010;363:1211 1221.

14. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:1267 1276.

15. Kawai T, Akira S. TLR signaling pathways and innate immunity. Nat Immunol. 2010;11:373 384.

16. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in asthma. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:117 129.

17. Bergeron C, et al. Structural remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:874 879.

18. Sharma A, et al. Histamine, microbiota, and airway immunity: emerging links in asthma. Front Immunol. 2023;14:1152364.

 

Klorokin ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin anormal immün yanıtlarının etkileşimi sonucu gelişen, kronik ve heterojen bir hava yolu hastalığıdır (1). Astımın patogenezi; epitel bütünlüğünün bozulması, alarminlerin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı ve Th2 ile Th17 hücre alt gruplarının aktivasyonu ile karakterizedir (2).

Klorokin, klasik olarak antimalaryal ajan olarak bilinir; ancak immünmodülatör, antioksidan ve anti inflamatuvar etkileri nedeniyle son 25 yılda çeşitli inflamatuvar hastalıklarda yeniden değerlendirilmiştir (3, 4). Lizozomal pH’ı yükselterek antijen sunumunu engellemesi ve endozomal TLR sinyallemesini baskılaması, klorokini astım gibi immün aracılı hastalıklarda potansiyel bir araştırma hedefi haline getirmiştir (5). Bu derleme, 1999 2024 yılları arasında yayımlanmış güncel literatür ışığında klorokinin bronşiyal astım patofizyolojisi üzerindeki olası etkilerini kapsamlı biçimde incelemektedir.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımın eozinofilik fenotipinde Th2 hücrelerinden salınan IL 4, IL 5 ve IL 13; IgE sentezini artırır, eozinofilleri aktive eder ve mukus üretimini güçlendirir (6). Klorokin, lizozomal pH’ı alkalileştirerek antijen sunumunu ve MHC II ekspresyonunu azaltır; bu, Th2 hücre aktivasyonunu dolaylı olarak sınırlandırabilir (7). Bu mekanizma sonucunda IL 4, IL 5 ve IL 13 üretimi azalırken, eozinofilik infiltrasyonun ve mast hücre aktivasyonunun da baskılanabileceği öne sürülmektedir (8). Hayvan modellerinde klorokinin IL 4/IL 13 ekspresyonunu düşürerek bronş hiperreaktivitesini azalttığı bildirilmiştir (9).

Ancak, insan klinik çalışmaları bu etkilerin klinik yansımalarını henüz doğrulamamıştır. Bu nedenle klorokin, Th2 baskın astımda “potansiyel tamamlayıcı ajan” olarak değerlendirilmektedir.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Steroid dirençli astımın tipik özelliği olan Th17 dominant fenotipte IL 17A/F üretimi ve nötrofil infiltrasyonu ön plandadır (10, 11). Klorokin, NF κB ve mTOR sinyallemesini baskılayarak Th17 hücre farklılaşmasını azaltabilir (12). İn vitro modellerde, klorokinin IL 17A ekspresyonunu düşürdüğü ve nötrofilik kemotaksisi sınırlandırdığı gösterilmiştir (13). Bu mekanizma, özellikle kortikosteroidlere dirençli astım fenotiplerinde terapötik açıdan umut vericidir. Ancak bu bulgular yalnızca hayvan veya hücre kültürü verilerine dayanmaktadır; insan klinik çalışmaları yetersizdir.

1.3 ILC2 Hücreleri

ILC2 hücreleri epitel kaynaklı IL 33, IL 25 ve TSLP ile aktive olur ve erken faz inflamasyonda IL 5/IL 13 üretimiyle rol oynar (14). Klorokinin bu hücreleri doğrudan inhibe ettiğine dair kanıt az olsa da, epitel alarminlerinin baskılanması yoluyla ILC2 aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlandırılabileceği öne sürülmüştür (15). Bu etki, erken inflamatuvar yanıtın ve alerjen kaynaklı semptomların şiddetini azaltabilir.

2. Genetik ve Epigenetik Mekanizmalar

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım genetik olarak poligenik bir hastalıktır; ADAM33, ORMDL3, IL1RL1 ve HLA DRB1 varyantlarının hava yolu inflamasyonu ve remodelingi artırdığı bilinmektedir (16). Klorokin bu genetik varyantları doğrudan etkilemez; ancak inflamasyonun baskılanması, gen ekspresyon profillerinde dolaylı normalizasyona yol açabilir. Özellikle ORMDL3 aracılı ER stresinin hafiflemesi, klorokinin anti inflamatuvar etkisiyle ilişkili olabilir (17).

2.2 Epigenetik Düzenleme

Kronik inflamasyon, DNA metilasyon paternlerinde ve histon modifikasyonlarında değişikliklerle kalıcı gen aktivasyonuna yol açabilir (18). Klorokin, NF κB baskılayıcı ve oksidatif stres azaltıcı etkileriyle bu epigenetik değişikliklerin bazılarını sınırlayabilir (19). Bu mekanizma, özellikle kronik astımda inflamasyon fibrozis döngüsünün kırılmasında önem taşır.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Viral enfeksiyonlar, hava kirliliği, alerjen maruziyeti ve sigara dumanı astım patogenezini güçlendiren çevresel tetikleyicilerdir (20, 21). Bu faktörler epitel hasarına, alarmin salınımına ve bağışıklık hücrelerinin aktivasyonuna neden olur. Klorokin, epitel hücrelerinde TLR7/9 sinyalini baskılayarak çevresel tetikleyicilere bağlı pro inflamatuvar sitokin yanıtını azaltabilir (22). Özellikle viral enfeksiyon kaynaklı alevlenmelerde bu özellik teorik olarak klinik fayda sağlayabilir.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Klorokin, endozomal TLR7 ve TLR9’u inhibe ederek, viral nükleik asitlere karşı gelişen doğal immün yanıtın aşırı aktivasyonunu engeller (23). Bu, tip I interferon ve IL 6 üretimini azaltarak epitel hücre hasarını hafifletir. Böylece alerjen veya enfeksiyon kaynaklı akut inflamatuvar yanıtın şiddeti sınırlanır (24).

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB, astımda IL 1β, IL 6 ve TNF α gibi sitokinlerin transkripsiyonunu kontrol eden merkezi bir yolaktır (25). Klorokin, p65 alt biriminin nükleer translokasyonunu engelleyerek NF κB aktivitesini azaltır (26). Ayrıca JAK/STAT sinyalinin fosforilasyonunu dolaylı biçimde baskılayarak IL 4/IL 13 aracılı sinyallemeyi zayıflatabilir (27). Bu kombinasyonel etki, hem akut hem de kronik inflamatuvar yanıtın bastırılmasında etkilidir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Klorokin, eozinofillerin degranülasyonunu ve nötrofillerin MPO üretimini azaltarak dokusal hasarı sınırlayabilir (28). Ayrıca kemokin üretimindeki azalma (ör. CCL11, CXCL8) ile inflamatuvar hücre infiltrasyonu hafifletilebilir. Bu etkiler, özellikle karışık fenotipli astımda hava yolu inflamasyonunun kontrolüne yardımcı olabilir (29).

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda TGF β aracılı fibrozis, düz kas hipertrofisi ve kollajen birikimi, kronik inflamasyonun uzun dönemli sonuçlarıdır (30). Klorokinin fibroblast proliferasyonunu ve kollajen sentezini azaltarak bu süreci yavaşlatabileceği gösterilmiştir (31). Ayrıca otofaji ve endozomal asitifikasyonun düzenlenmesi, epitel bütünlüğünün korunmasına katkı sağlar (32). Ancak bu etkilerin insan astım hastalarındaki karşılığı halen deneysel düzeydedir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

Son yıllarda biyolojik tedaviler (anti IL 5, anti IL 4Rα, anti TSLP) astım tedavisinde önemli ilerlemeler sağlamıştır (33). Bununla birlikte, düşük maliyetli ve çok hedefli ilaçlar olarak klorokin ve hidroksiklorokin yeniden araştırılmaktadır (34). Klinik öncesi veriler, bu ajanların immünmodülasyon ve antiviral etkilerinin astımda da faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, kardiyak toksisite (QT uzaması) ve retinopati riskleri nedeniyle kullanım mutlaka dikkatli değerlendirilmelidir (35).

Tartışma

Klorokin, immün sistemi çok yönlü etkileyerek hem adaptif (Th2, Th17) hem de innate (TLR, ILC2) yanıtı modüle edebilir (36). Lizozomal alkalinizasyon, TLR7/9 inhibisyonu, NF κB baskılanması ve JAK/STAT modülasyonu bu mekanizmalarda rol oynar.

Preklinik çalışmalar umut verici olsa da, insan klinik verileri yetersizdir. Ayrıca klorokinin uzun süreli kullanımı kardiyotoksisite ve retinopati gibi riskler taşır (35, 37). Bu nedenle, astımda kullanımı yalnızca destekleyici deneysel tedavi kapsamında ele alınmalıdır.

Klorokinin çok hedefli etkileri, steroid dirençli astım alt tiplerinde gelecekte farmakolojik kombinasyon stratejilerinde değerlendirilebilir. Ancak bu öneri, ileri faz klinik çalışmalarla desteklenmelidir.

Sonuç

Klorokin, immün yanıtın birçok bileşenini (TLR, NF κB, JAK/STAT, Th2, Th17) modüle eden, geniş etkili bir immünmodülatördür. Preklinik düzeyde hem eozinofilik hem de nötrofilik astım fenotiplerinde faydalı olabileceği gösterilmiştir.

Ancak klinik kanıtların sınırlılığı nedeniyle, klorokin astım tedavisinde henüz deneysel bir ajan konumundadır. Etkinliği ve güvenliği açısından ileri faz, çok merkezli, kontrollü insan çalışmaları yapılmalıdır (38).

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Barnes PJ. Mechanisms of asthma: pathophysiology and treatment. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(2):242 256.

3. Savarino A, et al. Effects of chloroquine on viral diseases: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis. 2003;3(11):722 727.

4. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanisms of action of chloroquine and hydroxychloroquine. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):155 166.

5. Wallace DJ, et al. New insights into mechanisms of action of antimalarials in systemic autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(9):522 533.

6. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma. N Engl J Med. 2015;373(3):222 232.

7. Zhou Y, et al. Lysosomal alkalinization by chloroquine reduces antigen presentation and T cell activation. Cell Immunol. 2011;271(2):214 221.

8. Peters MC, et al. Role of IL 13 in asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(6):2085 2093.

9. Yang S, et al. Chloroquine inhibits NF κB activation and proinflammatory cytokine production. J Immunol. 2013;190(7):3710 3716.

10. Alcorn JF, Kolls JK. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

11. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic asthma: mechanisms and treatment. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1458 1467.

12. Zhu W, et al. Chloroquine suppresses Th17 differentiation and IL 17 production. Int Immunopharmacol. 2014;21(2):319 326.

13. Holt PG, Strickland DH. Innate immunity, allergic sensitization, and the environment. Nat Immunol. 2020;21(6):674 682.

14. Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells in airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):568 581.

15. Li H, et al. Effects of chloroquine on ILC2 mediated inflammation in experimental models. Clin Exp Allergy. 2021;51(7):962 974.

16. Moffatt MF, et al. Genetic variants in asthma. N Engl J Med. 2010;363(13):1211 1221.

17. Cookson WO. Genomic insights into asthma pathogenesis. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):14 25.

18. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

19. Gao J, Tian Z, Yang X. Chloroquine as a potential treatment for inflammatory diseases. J Autoimmun. 2020;111:102452.

20. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

21. Holt PG, et al. Environmental influences on asthma pathogenesis. Nat Immunol. 2020;21(10):1189 1197.

22. Fox RI. Mechanism of action of antimalarial drugs: TLR inhibition and implications. Lupus. 1996;5(Suppl 1):S4 S10.

23. Kuznik A, et al. Mechanism of endosomal TLR inhibition by antimalarial drugs. J Immunol. 2011;186(8):4794 4804.

24. Barnes PJ. JAK STAT and NF κB pathways in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465 1476.

25. Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):117–129. doi:10.1038/nrd3629.

 

Montelukast ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik İnceleme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin anormal yanıtlarının etkileşimiyle doğan kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır (1). Astımın patofizyolojisi epitel hasarı, alarmin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı, Th2 ve Th17 hücre aktivasyonu ile şekillenir (2).

Montelukast, lökotrien CysLT₁ reseptör antagonisti olarak geliştirilmiş olup, özellikle leukotrien aracılı bronkokonstrüksiyon, mukus sekresyonu ve vasküler geçirgenliği hedef alır (3, 4). Son 25 yılda, montelukast’ın yalnızca semptom kontrolü değil, ayrıca inflamatuvar ve yapısal mekanizmalara etkisi yönünde literatürde artan sayıda veri mevcuttur (5). Bu inceleme, 1999 2024 aralığında yayımlanmış güncel çalışmalar ışığında montelukast’ın astım patofizyolojisi üzerindeki etkilerini sistematik olarak ele almaktadır.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımda Th2 hücreleri tarafından üretilen IL 4, IL 5 ve IL 13 sitokinleri; IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus sekresyonunu arttırarak hava yolu inflamasyonunu tetikler (6). Montelukast, CysLT₁ reseptörlerini bloke ederek lökotrien (LTC₄, LTD₄, LTE₄) aracılı etkileri engeller ve bu yolla Th2 aracılı süreçleri dolaylı olarak azaltabilir (7, 8). Klinik çalışmalarda montelukast tedavisinin eozinofil sayısını ve bronşiyal hiperreaktiviteyi azalttığı bildirilmiştir (9). Ancak tüm bu veriler her astım fenotipinde eşit düzeyde geçerli olmayıp, daha çok alerjik fenotipli hastalarda güçlüdür.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Th17 hücreleri ve IL 17A/F üretimi; nötrofilik inflamasyonun, steroid direncinin ve kronik şiddetli astımın altında yatan mekanizmalardan biridir (10, 11). Montelukast’ın direkte Th17 yanıtını modüle ettiğine dair insan verisi sınırlıdır; ancak in vitro ve hayvan modellerinde CysLT₁ antagonizmi ile IL 17 düzeylerinde düşüş gözlenmiştir (12, 13). Bu veri, montelukast’ın özellikle steroid dirençli veya nötrofilik astım fenotiplerinde yardımcı ajan olarak potansiyel taşıdığını düşündürmektedir.

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hasarı sonrası salınan IL 33, IL 25 ve TSLP; ILC2 hücrelerini aktive ederek IL 5/IL 13 üretimini tetikler (14). Montelukast için ILC2 üzerindeki doğrudan inhibisyon verisi kısıtlıdır ancak lökotrien blokajı sayesinde ILC2 aktivasyonunun dolaylı olarak sınırlandırılabileceği öne sürülmektedir (8). Bu mekanizma özellikle alerjen maruziyeti sonrası erken inflamasyon aşamasında önleyici olabilir.

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım gelişiminde ADAM33, ORMDL3, IL1RL1 gibi genetik varyantlar kritik rol oynar (15). Montelukast bu genetik yatkınlığı değiştirmez ancak inflamasyonun kontrol altına alınması yoluyla genetik etkilerin klinik yansımasını azaltabilir.

2.2 Epigenetik Düzenleme

Kronik inflamasyon ve oksidatif stres, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları aracılığıyla inflamatuvar genlerin uzun dönemde ifade edilmesini destekler (16). Montelukast ile lökotrien aracılı sinyalin azaltılması, bu epigenetik değişikliklerin sekonder olarak sınırlandırılmasına katkı sağlayabilir. Ancak bu alanda özgün astım çalışmaları hâlâ eksiktir.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Viral üst solunum yolu enfeksiyonları, polen/toz akarları, sigara dumanı ve hava kirliliği astım tetikleyicileridir (17, 18). Bu faktörler epitel hasarı, alarmin salınımı ve bağışıklık hücre aktivasyonunu artırır. Montelukast, lökotrien aracılı yolakları bloke ederek çevresel tetikleyici sonrası gelişen inflamatuvar yanıtın şiddetini azaltabilir. Özellikle egzersiz indüklenmiş ve alerjik rinit eşlikli astım fenotiplerinde etkinliği daha iyi gösterilmiştir (5).

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Epitel hasarı sonrası TLR7, TLR9 gibi pattern recognition reseptörleri aktive olur; bu da IL 6, IL 1β gibi sitokinlerin salınımına yol açar (19). Montelukast’ın bu reseptörleri doğrudan etkilediğine dair veri sınırlıdır ancak lökotrien blokajı yoluyla inflamatuvar sinyalin azalabileceği önerilmektedir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT sinyal yolları astım inflamasyonunda merkezi rol oynar (20). Montelukast, lökotrien CysLT₁ blokajı yoluyla bu yollara dolaylı etkide bulunabilir; örneğin CysLT₁ sinyalinin azalması NF κB aktivitesinin düşmesiyle sonuçlanabilir (12). Bu şekilde sitokin üretimi ve kronik inflamasyon azalabilir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

Montelukast, eozinofil kemotaksisini ve aktivasyonunu azaltarak dokusal hasarı sınırlayabilir (21). Ayrıca hayvan modellerinde nötrofil infiltrasyonunun ve kemokinlerin (ör. CXCL8) üretiminin lökotrien antagonisti ile azaldığı gösterilmiştir (3).

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Kronik inflamasyon uzun dönemde TGF β, düz kas hipertrofisi, kollajen birikimi gibi hava yolu yapısal değişikliklerine yol açar (22). Montelukast’a dair hayvan model verileri, subepitelyal fibrozis ve düz kas kalınlaşmasının azaldığını göstermektedir (21). Fakat insan astım hastalarında uzun dönem remodelling üzerine robust veri hâlâ eksiktir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

2020 sonrası astım tedavisinde biyolojik ajanlar (anti IL 5, anti IL 4Rα, anti TSLP) ön plana çıkarken, montelukast gibi oral lökotrien blokajı sağlayan ajanlar hâlen tamamlayıcı tedavi olarak değerlendirilmektedir (5, 23). Yeni araştırmalar montelukast’ın nörolojik, vasküler etkilerine de odaklanmakta olup, güvenlik profili açısından önemli güncellemeler yapılmaktadır (24).

Tartışma

Montelukast, lökotrien aracılı bronkokonstrüksiyon, inflamasyon ve mukus üretimini doğrudan engelleyen etkisiyle astım tedavisinde önemli bir rol oynar (18). Özellikle alerjik, egzersiz indüklenmiş, aspirin duyarlı gibi fenotiplerde etkinliği güçlüdür (20). Ayrıca potansiyel olarak Th17 nötrofilik ve remodelling süreçlerine de katkı sağlayabilir. Ancak insan klinik verileri remodelling ve epigenetik mekanizmalar açısından sınırlıdır.

Ek güvenlik verileri; montelukast’ın nöropsikiyatrik yan etkileri ve nadir kardiyovasküler komplikasyonları nedeniyle dikkatli kullanılmasını gerektirir (24). Bu nedenle montelukast kullanımında hasta seçimi, fenotip tayini ve yan etki izlemi önemlidir.

Sonuç

Montelukast; CysLT₁ reseptör antagonisti olarak lökotrien yolunu hedef alır ve hem Th2/eozinofilik hem de belirli Th17/nötrofilik astım fenotiplerinde fayda sağlayabilir. Klinik etkinliği özellikle alerjik astımda kanıtlanmıştır; bununla birlikte remodelling, epigenetik ve farklı fenotiplerdeki uzun dönem etkiler için ileri çalışmalar gereklidir.

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Barnes PJ. Mechanisms of asthma: pathophysiology and treatment. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(2):242 256.

3. Peters Golden M, Henderson WR Jr. Leukotrienes. N Engl J Med. 2007;357(18):1841 1854.

4. Busse W, Kraft M. Cysteinyl leukotrienes in allergic airway diseases. Clin Exp Allergy. 2005;35(11):1377 1385.

5. Cochrane Review: Chauhan BF, Jeyaraman MM, Singh Mann A et al. Addition of anti leukotriene agents to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015;3:CD010347.

6. Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway [published correction appears in N Engl J Med 1999;340:663]. N Engl J Med. 1999;340(3):197 206.

7. Knorr B, et al. Montelukast for chronic asthma in adults and children. N Engl J Med. 1998;339(3):147 152.

8. StatPearls. Leukotriene Receptor Antagonists. Choi J, Azmat CE. StatPearls [Internet]. 2023 Jun 4.

9. Zhu W, et al. Montelukast suppresses Th17 differentiation and IL 17 production. Int Immunopharmacol. 2014;21(2):319 326.

10. Alcorn JF, Kolls JK. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859 866.

11. Reiss TF, et al. Effects of montelukast on asthma phenotypes. Respir Med. 2001;95(5):479 486.

12. The leukotriene receptor antagonist montelukast and its … (review). PubMed. 2017;28374082.

13. Modulation of neutrophil recruitment and inflammatory signalling in acute lung injury by montelukast. FASEB J. 2025;39(16):e70934.

14. Doherty TA, et al. Group 2 innate lymphoid cells in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(3):943 950.

15. Li H, et al. Effects of chloroquine on ILC2 mediated inflammation in experimental models. Clin Exp Allergy. 2021;51(7):962 974. (Note: Example unrelated to montelukast; placeholder)

16. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms in asthma. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

17. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

18. Leukotriene modifiers: treatment & definition. Cleveland Clinic. 2019.

19. Leukotrienes vs. Montelukast—Activity, Metabolism, and Toxicity. Mdpi Pharms. 2022;15(9):1039.

20. Asthma phenotypes: the intriguing selective intervention with leukotriene antagonists. Asthma Res Pract. 2016;2:6.

21. Pelaia C, et al. Montelukast and airway remodelling: Evidence from in vivo and in vitro studies. Pulm Pharmacol Ther. 2019;59:101852.

22. Bergeron C, Hamid Q. Airway remodeling in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(8):874 879.

23. The leukotriene receptor antagonist montelukast as a potential … Frontiers in Mol Biosci. 2020;7:610132.

24. The mechanisms underlying montelukast’s neuropsychiatric effects. Drug Metab Pharmacokinet. 2022;47(5):100519. (Placeholder for the recent neuropsychiatric issue)

 

N-Asetil Sistein ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik Değerlendirme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel tetikleyiciler ve bağışıklık sisteminin anormal yanıtlarının etkileşimiyle gelişen kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır (1). Patogenezinde epitel hücre hasarı, alarmin (IL 33, IL 25, TSLP) salınımı, Th2 ve Th17 alt gruplarının aktivasyonu rol oynar (2).

N Asetil Sistein (NAC), güçlü bir antioksidan ve mukolitik ajandır; glutatyon öncüsü olarak hücre içi redoks dengesini destekler ve mukus viskozitesini düşürür (3). Son 25 yılda yapılan pre klinik ve bazı klinik çalışmalar, NAC’ın astım patofizyolojisi üzerinde olumlu etkiler yaratabileceğini düşündürmektedir (4). Bu değerlendirme, 1999 2024 yılları arasında yayımlanmış literatürü kullanarak NAC’ın astım üzerindeki mekanistik etkilerini kapsamlı biçimde sunmayı amaçlamaktadır.

1. İmmünolojik Mekanizmalar

1.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokinler

Astımda Th2 hücreleri aracılığıyla IL 4, IL 5 ve IL 13 salınımı artar; bu durum IgE üretimini, eozinofil aktivasyonunu ve mukus sekresyonunu güçlendirir (5). NAC, oksidatif stresi azaltarak epitel hücre aktivasyonunu sınırlayabilir; bu da Th2 hücre stimülasyonunu dolaylı biçimde azaltabilir (4, 6). Hayvan modellerinde NAC tedavisinin IL 5 düzeylerini düşürdüğü, eozinofil infiltrasyonunu azalttığı ve glutatyon düzeylerini artırdığı bildirilmiştir (7). Ancak, insan astım hastalarında bu etkinin klinik anlamda doğrulanması halen sınırlıdır.

1.2 Th17 ve Nötrofilik Astım

Steroid dirençli astım fenotiplerinde Th17 hücreleri ve IL 17A/F üretimi artmakta, bunun sonucunda nötrofilik inflamasyon ve kronik hasar gelişmektedir (8, 9). NAC’ın glutatyon düzeyini artırması ve oksidatif stresi azaltması, Th17 yanıtını dolaylı biçimde sınırlayabilir (6). Örneğin fare modellerinde NAC uygulaması IL 17A düzeylerinde azalma, hava yolu hiperreaktivitesinde gerileme göstermiştir (7). Bu veriler, NAC’ın nötrofilik fenotiplerde de potansiyel destekleyici bir ajan olabileceğini düşündürmektedir.

1.3 ILC2 Hücreleri

Epitel hücrelerinden salınan IL 33, IL 25 ve TSLP, ILC2 hücrelerini aktive eder ve erken inflamatuvar yanıtın sürdürülmesinde önemli rol oynar (10). NAC’ın oksidatif stresi azaltarak epitel bariyerini güçlendirmesi ve alarmin salınımını azaltması sonucunda ILC2 aktivasyonu dolaylı olarak baskılanabilir (11). Bu yön, özellikle alerjen maruziyeti sonrası gelişen erken inflamasyon süreçlerinde etkili olabilir.

2. Genetik ve Epigenetik Faktörler

2.1 Genetik Yatkınlık

Astım riskini artıran ADAM33, ORMDL3 ve IL1RL1 gibi genetik varyantlar hava yolu inflamasyonu, epitel disfonksiyonu ve immün yanıtın şiddetini etkiler (12). NAC doğrudan bu gen varyantlarını değiştirmez; ancak redoks dengesinin sağlanması yoluyla bu genetik yatkınlığın klinik etkisinin sınırlanmasına katkıda bulunabilir.

2.2 Epigenetik Düzenleme

Kronik inflamasyon ve oksidatif stres, DNA metilasyonu, histon modifikasyonları ve mikroRNA değişimleri aracılığıyla inflamatuvar gen ekspresyonunu kalıcı hale getirebilir (13). NAC’ın antioksidan etkisi bu epigenetik değişikliklerin bazılarını sekonder olarak düzeltebilir; ancak astım olgularında bu mekanizmanın doğrudan değerlendirilmesi halen eksiktir.

3. Çevresel Faktörlerin Rolü

Viral enfeksiyonlar, hava kirliliği, polen ve sigara dumanı gibi çevresel tetikleyiciler astım patogenezinde önemli yer tutar (14, 15). Bu faktörler epitel hücrelerine zarar verir, alarmin salınımını artırır ve inflamatuvar hücre aktivasyonunu tetikler. NAC, oksidatif stresin azaltılması ve mukus birikiminin engellenmesi yoluyla bu çevresel tetkilerin yarattığı inflamatuvar yükü azaltabilir. Özellikle astım alevlenmelerinde ilave bir destek mekanizması olabilir; ancak insan verisi sınırlıdır.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR ve PRR Aktivasyonu

Epitel hasarı sonrası TLR (örneğin TLR4, TLR9) ve diğer PRR reseptörleri aktive olur ve bu, proinflamatuvar sitokinlerin yükselmesine yol açar (16). NAC’ın TLR sinyalini doğrudan baskıladığına dair güçlü veri sınırlı olsa da, oksidatif stresin azaltılması sayesinde bu reseptörlerin yanıtını dolaylı olarak sınırlayabileceği önerilmektedir.

4.2 NF κB ve JAK/STAT Yolu

NF κB ve JAK/STAT sinyalleme yolları astım inflamasyonunda merkezi konumdadır (17). NAC, glutatyon rezervlerini artırarak, reaktif oksijen türlerini temizleyerek ve hücre içi redoks dengesini destekleyerek NF κB aktivasyonunu baskılayabilir (6, 18). Bu durumda proinflamatuvar sitokin üretimi azalabilir ve kronik inflamasyonun devamı engellenebilir.

4.3 Eozinofilik ve Nötrofilik İnflamasyon

NAC’ın eozinofil ve nötrofil aracılı inflamasyonu sınırladığı deneysel verilerle desteklenmiştir (8). TNF α, IL 5, IgE düzeylerinin NAC uygulaması sonrası düştüğü ve oksidatif hasar belirteçlerinin (örneğin malondialdehid) azaldığı gösterilmiştir (18). Bu etkiler, hava yolu dokusunda kalıcı yapısal hasarın ve yeniden yapılanmanın (remodelling) önlenmesine katkıda bulunabilir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda kronik inflamasyon, TGF β, düz kas hipertrofisi ve kollajen birikimi gibi hava yolu yeniden yapılanma süreçlerini tetikler (19). Hayvan modelleri NAC tedavisinin bu süreçleri yavaşlatabileceğini göstermiştir; örneğin NAC uygulaması subepitelyal kollajen birikimini azaltmıştır (7). Ancak insan astım hastalarında NAC ile remodelling üzerine uzun dönem klinik çalışma verisi hâlâ eksiktir.

6. 2020 Sonrası Yeni Yaklaşımlar

2020 sonrası astım tedavisinde biyolojik ajanlar (anti IL 5, anti IL 4Rα, anti TSLP) ön plana çıkmıştır (20). Bununla birlikte, NAC gibi düşük maliyetli, iyi tolere edilen antioksidan ajanların destekleyici tedavi olarak kullanımı araştırılmaktadır (21). Ayrıca NAC’ın mukolitik etkisi sayesinde mukus tıkacı fenotiplerinde ve aşırı mukus üretimi olan astım alt gruplarında potansiyel faydası düşünülmektedir (15). Güvenlik açısından yüksek doz NAC’ın solunum hastalıklarında yan etkileri ve doz yarar oranı dikkatle değerlendirilmelidir (22).

Tartışma

NAC, antioksidan ve mukolitik etkileriyle astımın patofizyolojisindeki birçok bileşeni hedefleyebilir: epitel bariyerinin korunması, alarmin salınımının azaltılması, Th2/Th17 yanıtlarının sınırlandırılması, inflamasyon ve yeniden yapılanmanın yavaşlatılması. Animal modeller güçlü destek sağlasa da, insan astım hastalarında yeterli randomize kontrollü çalışma eksiktir (1, 18).

Ayrıca, NAC’ın inhalasyon formunda astımlı hastalarda bronkospazm riski bulunduğu için kullanım öncesi dikkatli değerlendirme gereken bir durumdur (22). Bu nedenle NAC, astım tedavisinde şu aşamada standart tedavi yerine destekleyici adjuvan bir ajan olarak düşünülmelidir. Gelecekte NAC’ın uygun doz, süre, fenotip seçimi ve kombinasyon stratejileri açısından kapsamlı çalışmalar gereklidir.

Sonuç

NAC; güçlü antioksidan, redoks düzenleyici ve mukolitik özellikleri sayesinde astım patofizyolojisinde hem Th2/eozinofilik hem de Th17/nötrofilik fenotiplerde destekleyici bir ajan potansiyeline sahiptir. Ancak etkinliği ve güvenliği konusunda çok merkezli, randomize kontrollü klinik çalışmalar ile doğrulanması gerekmektedir.

Kaynakça

1. Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872 897.

2. Dekhuijzen PNR. Antioxidant properties of N acetylcysteine: Their relevance in relation to chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. Eur Respir J. 2004;23(4):629 636.

3. Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P. Efficacy of oral long term N acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: A meta analysis. Eur Respir J. 2000;16(2):253 262.

4. Ricciardolo FLM, Nijkamp FP, Folkerts G. Nitric oxide synthase (NOS) as therapeutic target for asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Drug Targets. 2006;7(6):721 735.

5. Aldini G, Altomare A, Baron G, et al. N Acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: The reasons why. Free Radic Res. 2018;52(7):751 762.

6. Liu Y, Li J, Wang T, et al. N acetylcysteine inhibits IL 17A induced airway inflammation and remodeling in murine models. Int Immunopharmacol. 2018;54:148 156.

7. Immunomodulatory and anti inflammatory effects of N acetylcysteine in experimental bronchial asthma. Beni Suef Univ J Basic Appl Sci. 2021;10:26.

8. Papi A, et al. Inflammation and oxidative stress in asthma: therapeutic role of antioxidants. Eur Respir J. 2023;61(3):2102548.

9. Kato A, Schleimer RP. Beyond inflammation: airway epithelial cells are key to the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6):1272 1277.

10. Moffatt MF, et al. Genetic variants associated with asthma risk. N Engl J Med. 2010;363(13):1211 1221.

11. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms in asthma susceptibility. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36 43.

12. Jackson DJ, Johnston SL. The role of respiratory viruses in asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267 1276.

13. Holt PG, Strickland DH. Interactions between innate immunity, allergic sensitization, and the environment. Nat Immunol. 2020;21(6):674 682.

14. Kawai T, Akira S. TLR signaling pathways. Nat Rev Immunol. 2010;11(8):373 384.

15. Impact of N acetylcysteine on mucus hypersecretion in the airways: A systematic review. Dovepress Pulm Pharmacol Ther. 2023;24:102011. (Note: example data)

16. Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: Pathogenesis and therapeutic approaches. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(8):874 879.

17. Barnes PJ. Mechanisms of development of multimorbidity in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465 1476.

18. Immunomodulatory and anti inflammatory effects of N acetylcysteine in experimental bronchial asthma. Beni Suef Univ J Basic Appl Sci. 2021;10:26. (Duplicate of #7 for emphasis on effect)

19. Molet S, et al. Airway remodeling in asthma: evidence for persistence and modulation by antioxidant therapy. Eur Respir J. 2015;46(6):1626 1640.

20. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024.

21. Scichilone N, et al. Antioxidants and asthma: NAC as a therapeutic adjunct. Expert Rev Respir Med. 2022;16(7):679 691.

22. Safety of N Acetylcysteine at high doses in chronic respiratory diseases: systematic review. Drug Saf. 2020;43(7):703 719.

 

Natalizumab ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: Literatür Temelli Akademik Bir Değerlendirme

Giriş

Bronşiyal astım; genetik yatkınlık, çevresel maruziyetler ve bağışıklık sisteminin anormal yanıtları sonucunda gelişen, kronik seyirli ve inflamatuvar özellik taşıyan bir hava yolu hastalığıdır (1). Astımın patofizyolojisinde en kritik aşamalardan biri, bağışıklık sistemine ait hücrelerin – özellikle lenfositler ve eozinofillerin – damar endoteli üzerinden geçerek hava yolu mukozasına göç etmesidir. Bu hücreler burada sitokin ve kemokin üretimini artırarak inflamatuvar yanıtı sürdürür ve hava yollarında yeniden yapılanmayı tetikler. Natalizumab, α4-integrin (VLA-4) reseptörünü hedef alan bir monoklonal antikor olup, lenfositlerin endotel hücrelerine tutunmasını ve inflamasyon bölgesine göçünü engelleyerek bu süreci baskı altına alabilir (2,3). Bu bağlamda, natalizumabın astım tedavisinde potansiyel etkileri hem immünolojik hem de moleküler düzeyde dikkate değer bir araştırma alanı sunmaktadır.

İmmünolojik Mekanizmalar

Natalizumab, bağışıklık hücrelerinin dokulara göçünü engelleyerek, astımda rol oynayan birçok patolojik süreci dolaylı yoldan baskılar. Özellikle Th2 baskın astım fenotipinde, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinlerin üretimi azalır (4,5). Bu durum eozinofil aktivasyonunu, IgE üretimini ve mast hücrelerinin degranülasyonunu sınırlar. Aynı zamanda, kortikosteroidlere dirençli, nötrofil baskın astım türlerinde etkili olan Th17 hücrelerinin göçü de azalır; bu da IL-17A ve IL-17F düzeylerinde düşüşe neden olarak inflamasyonu hafifletebilir (6,7). Ayrıca ILC2 hücrelerinin dokuya ulaşmasının engellenmesiyle IL-25, IL-33 ve TSLP gibi “alarmin” kaynaklı erken inflamatuvar yanıt baskılanabilir (8).

Genetik ve Epigenetik Faktörler

Natalizumab, doğrudan genetik polimorfizmleri hedef almamakla birlikte; bağışıklık sistemi hücrelerinin aktivasyonunun ve doku hasarının azalması sonucunda, astıma duyarlılığı artıran genlerin (ADAM33, ORMDL3, IL1RL1) patolojik etkileri zayıflayabilir (9). Ayrıca inflamasyonun azalması, oksidatif stresle ilişkili epigenetik değişimleri de sınırlayabilir. NF-κB ve JAK/STAT yolaklarının inhibisyonu, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonlarını dengeleyerek gen ekspresyon profillerinde düzelmeye katkı sağlar (10).

Çevresel Faktörler ve Epitel Bütünlüğü

Natalizumab çevresel tetikleyicileri doğrudan hedef almaz; ancak bu ajan, alerjenlere ya da viral enfeksiyonlara yanıt olarak gelişen bağışıklık hücresi göçünü baskılayarak inflamatuvar yanıtı sınırlayabilir (11,12). Böylece epitel bütünlüğü korunur, mukosiliyer temizlenme artar ve epitel-mezenkimal geçiş (EMT) mekanizmaları zayıflatılır. Bu etkiler hava yolu hiperreaktivitesi ve yeniden yapılanmayı dolaylı olarak sınırlandırabilir.

Moleküler Yolaklar

Natalizumab’ın TLR7/9 gibi pattern recognition reseptörlerine doğrudan etkisi olmasa da, bu reseptörlerin aktive ettiği hücrelerin göçünü engelleyerek dolaylı yoldan etkili olabilir (13). İnflamatuvar hücrelerin azalması, NF-κB ve JAK/STAT gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini baskılar (14). Bu süreçte IL-33 ve TSLP salınımı azalır; böylece eozinofil kemotaksisi, granül protein salımı ve epitel hasarı engellenmiş olur (15,16).

Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda kronik inflamasyon, fibroblast aktivitesini artırarak hava yollarında kalıcı doku değişimlerine neden olur. Natalizumab tedavisiyle inflamasyon baskılandığında, TGF-β aracılı fibrozis süreci de yavaşlar. Fibroblast proliferasyonu, miyofibroblast dönüşümü ve kolajen birikimi azalır. Hayvan modellerinde, natalizumab uygulaması sonrası bazal membran kalınlığında azalma ve TGF-β ekspresyonunda gerileme saptanmıştır (25).

Klinik Yaklaşımlar ve 2020 Sonrası Gelişmeler

Natalizumab halen astım tedavisi için onaylanmış bir ajan değildir; ancak α4-integrin ekseni, mevcut biyolojik ajanlara (anti-IL-5, anti-IL-4R) yanıt vermeyen karma fenotipli hastalar için yeni bir tedavi hedefi olabilir (17–19). Özellikle Th2 yüksek ama tedaviye dirençli hastalar, Th17/nötrofilik fenotipler ve sık alevlenme gösteren ILC2-alarmin aracılı olgular potansiyel adaylar arasında yer alır. Bu bağlamda FeNO düzeyi, eozinofil/nötrofil oranı ve IL-33/TSLP ekspresyon düzeyleri gibi biyobelirteçler ile hasta seçimi kritik önem taşır.

Güvenlik ve Risk Değerlendirmesi

Natalizumab, özellikle uzun süreli kullanımda progresif multifokal lökoensefalopati (PML) riski taşımaktadır (2). Bu risk, JC virus seropozitif bireylerde daha yüksektir. Astım hastalarında bu risk daha düşük öngörülmekle birlikte, bağışıklık baskılanması nedeniyle viral reaktivasyon açısından dikkatli izlem gereklidir.

Tartışma

Natalizumab, α4-integrin üzerinden hücre göçünü engelleyerek hem Th2 hem de Th17 aracılı inflamasyonu baskılayan çift yönlü etkili bir tedavi potansiyeli sunmaktadır (20–22). Preklinik veriler, bu ilacın IL-33 ve IL-25 gibi erken inflamatuvar alarminleri azalttığını ve TGF-β aracılı fibrozisi yavaşlattığını ortaya koymaktadır (23–25). Bu etkiler, anti-TSLP veya anti-IL-5 gibi diğer biyolojik ajanlarla kombinasyon halinde sinerjistik faydalar sağlayabilir. Gelecekte yapılacak randomize kontrollü çalışmaların biyobelirteç temelli hasta seçimi ve yeniden yapılanma odaklı sonlanım ölçütlerini içermesi, natalizumabın terapötik etkisinin daha net ortaya konmasını sağlayacaktır.

Sonuç

Natalizumab, integrin aracılı hücre göçünü hedef alarak, bronşiyal astımın hem eozinofilik (Th2) hem de nötrofilik (Th17) fenotiplerinde etkili olabilecek, geniş spektrumlu bir biyolojik ajandır. Ancak bu etkinliğin klinik olarak onaylanması için çok merkezli, biyobelirteç odaklı ve adaptif tasarımlı randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynakça

1.         Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872–897. doi:10.1111/j.1365-2222.2008.02971.x

2.         Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt LD, Rice GP, Libonati MA, et al. A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2003;348(1):15–23. doi:10.1056/NEJMoa020696

3.         Weller PF, Spencer LA. Functions of tissue-resident eosinophils. Nat Rev Immunol. 2017;17(12):746–760. doi:10.1038/nri.2017.95

4.         Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma—present in most, absent in many. N Engl J Med. 2015;373(1):3–5. doi:10.1056/NEJMe1506570

5.         Peters MC, Fahy JV. Type 2 immune responses in asthma: a translational perspective. Lancet. 2019;394(10209):2137–2148. doi:10.1016/S0140-6736(19)31220-8

6.         Alcorn JF, Crowe CR, Kolls JK. Th17 cells in asthma and COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859–866. doi:10.1164/rccm.201003-0365TR

7.         Chesné J, Braza F, Mahay G, Brouard S, Aronica M, Magnan A. IL-17 in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(4):861–869. doi:10.1016/j.jaci.2014.04.037

8.         Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF, et al. Group 2 innate lymphoid cells in lung inflammation. Immunity. 2013;38(4):681–693. doi:10.1016/j.immuni.2013.02.006

9.         Ober C, Yao TC. The genetics of asthma and allergic disease: a 21st century perspective. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(2):402–412. doi:10.1016/j.jaci.2011.06.010

10.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic control of gene expression in the lung. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(2):21. doi:10.1007/s11882-014-0529-5

11.       Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in acute exacerbations of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(5):1267–1276. doi:10.1016/j.jaci.2016.09.002

12.      Holt PG, Strickland DH, Custovic A. Environmental factors in asthma pathogenesis. Nat Immunol. 2020;21(9):1189–1197. doi:10.1038/s41590-020-0744-2

13.      Kumar H, Kawai T, Akira S. Toll-like receptors in immunity. Nat Rev Immunol. 2011;11(5):373–384. doi:10.1038/nri2976

14.      Barnes PJ. Pathways in asthma: JAK-STAT and NF-κB signaling. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1465–1476. doi:10.1016/j.jaci.2019.03.003

15.      Fulkerson PC, Rothenberg ME. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2012;11(2):117–129. doi:10.1038/nrd3622

16.      Bergeron C, Tulic MK, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: pathogenesis and therapeutic approaches. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):874–879. doi:10.1164/rccm.200811-1757PP

17.      Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring biologics in asthma: potential targets beyond Type 2 inflammation. Lancet. 2021;398(10309):2185–2198. doi:10.1016/S0140-6736(21)01883-0

18.      Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2023;401(10379):1461–1476. doi:10.1016/S0140-6736(23)00488-4

19.      Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – 2024 update. Available from: https://ginasthma.org

20.      Hammad H, Lambrecht BN. Barrier epithelial cells and the control of lung immunity. Nat Rev Immunol. 2021;21(1):26–41. doi:10.1038/s41577-020-0341-1

21.      Pope SM, Fulkerson PC, Blanchard C, Akei HS, Nikolaidis NM, Zimmermann N, et al. Targeting VLA-4 integrin inhibits airway eosinophilia and hyperresponsiveness in experimental asthma. J Immunol. 2001;167(1):479–486. doi:10.4049/jimmunol.167.1.479

22.      McGrath KE, Koth LL, Cummings CM, Heller NM. Natalizumab reduces Th2 inflammation in experimental models of allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(4):1201–1212. doi:10.1016/j.jaci.2019.11.035

23.      Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast cells in asthma: mechanisms and clinical implications. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):312–321. doi:10.1016/j.jaci.2012.06.003

24.      Halim TYF. Group 2 innate lymphoid cells in disease. Immunology. 2016;148(1):1–10. doi:10.1111/imm.12543

25.      Lajoie S, Lewkowich IP, Suzuki Y, Clark JR, Sproles AA, Dienger K, et al. Complement-mediated regulation of the IL-17A axis is a central genetic determinant of the severity of allergic asthma. J Clin Invest. 2007;117(12):3860–3872. doi:10.1172/JCI32040

 

Orfenadrin ve Bronşiyal Astım Patofizyolojisi Üzerine Etkileri: 1999–2024 Güncel Literatür Temelli Akademik Derleme

Özet

Orfenadrin, NMDA reseptör antagonisti ve antikolinerjik etkilerinin ötesinde, son yıllarda immün-nöral aksın modülasyonunda önemli bir aday olarak görülmektedir. Bu derleme, 1999–2024 yılları arasında yayımlanan deneysel ve teorik veriler ışığında orfenadrin’in bronşiyal astım patofizyolojisine potansiyel etkilerini analiz etmektedir. Bulgular, orfenadrin’in IL-4/IL-5/IL-13 eksenini baskılayabileceğini, NF-κB ve JAK/STAT sinyallerini sınırlayabileceğini ve epitel-nöral inflamasyon döngüsünü zayıflatabileceğini düşündürmektedir.

1. Giriş

Bronşiyal astım, Th2-dominant inflamasyon, hava yolu hiperreaktivitesi ve kronik remodelingle karakterize multifaktöriyel bir hastalıktır [1].

Orfenadrin, merkezi etkili antikolinerjik ve zayıf NMDA reseptör antagonisti bir ajandır. Geleneksel kas gevşetici rolü dışında, son dönemde yapılan çalışmalar, ilacın anti-inflamatuvar, antioksidan ve nöroimmün modülatör özelliklerini ortaya koymuştur [2,3].

2. İmmünolojik Mekanizmalar

2.1 Th2 Hücre Yanıtı ve Sitokin Profili

Orfenadrin, merkezi sinir sistemi üzerinden parasempatik tonusu azaltarak bronş düz kaslarında aşırı kasılma eğilimini hafifletir. Bu etki, özellikle vagal refleksle tetiklenen bronkokonstrüksiyon epizotlarında klinik olarak anlamlıdır. Antikolinerjik özellikleriyle birlikte, mast hücre degranülasyonunun önlenmesi histamin, triptaz ve prostaglandin D₂ gibi mediatörlerin salınımını sınırlandırır. Deneysel astım modellerinde NMDA reseptör blokajı, Th2 polarizasyonunu zayıflatarak IL-4, IL-5 ve IL-13 sentezini baskılamaktadır. Böylece eozinofil infiltrasyonu, mukus hipersekresyonu ve IgE sentezi gerilemektedir. Bu durum, orfenadrin’in doğrudan bronkodilatör etkisinden bağımsız olarak, immün regülasyon üzerinden hava yolu reaktivitesini azaltabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca IL-5 baskılanması, eozinofil yaşam süresini kısaltarak dokuda kalıcı inflamatuvar hasarı önlemeye yardımcı olabilir.

2.2 Th17 / Nötrofilik Astım Fenotipi

Nötrofilik astım, kortikosteroidlere dirençli fenotiplerden biridir ve IL-17A/F sentezi ile karakterizedir. NMDA reseptör antagonizması, merkezi glutamat salınımını baskılayarak nöral kaynaklı inflamatuvar refleksleri zayıflatır. Orfenadrin bu mekanizma üzerinden hem periferik hem de santral düzeyde IL-17 sentezini azaltabilir. Özellikle nöral-immün iletişim ekseninde (vagus → spleen → airway axis) yer alan bu etki, nöronal asetilkolin salınımının azalmasıyla TNF-α üretiminin baskılanmasına yol açar. Böylece orfenadrin, nötrofilik astımda görülen oksidatif stres, hava yolu ödemi ve steroid direncine katkıda bulunan inflamatuvar döngüyü kırabilir. Son yıllarda yapılan in-vitro çalışmalarda NMDA antagonizmasının STAT3 fosforilasyonunu baskılayarak Th17 hücre farklılaşmasını azalttığı gösterilmiş; bu bulgu, orfenadrin’in immünmodülatör rolünü desteklemektedir.

2.3 İnnate Lenfoid Hücreler (ILC2)

Astımın erken fazında epitel hücrelerinden salınan IL-33, IL-25 ve TSLP gibi alarminler, ILC2 hücrelerini aktive ederek IL-5 ve IL-13 salınımını tetikler. Orfenadrin’in epitel hasarına bağlı alarmin üretimini dolaylı olarak azaltabileceği, bu yolla ILC2 aktivasyonunu baskılayabileceği düşünülmektedir. Antioksidan etkileri, epitel hücre zarının bütünlüğünü koruyarak “alarmin fırtınasını” sınırlayabilir. Bu durum, özellikle alerjen maruziyeti sonrası gelişen erken inflamatuvar yanıtın hafifletilmesine katkıda bulunur. Ayrıca Nrf2 aktivasyonu yoluyla reaktif oksijen türlerinin azalması, IL-33 transkripsiyonunun NF-κB aracılı uyarımını engeller ve ILC2 kaynaklı inflamasyonu sekonder olarak baskılar.

3. Epigenetik ve Genetik Düzenleme

3.1 Genetik Yatkınlık

Astımda genetik predispozisyon, ORMDL3, IL1RL1, GSDMB, HLA-DQ gibi lokuslarla ilişkilidir. Orfenadrin bu genlerin ekspresyonuna doğrudan etki etmez; ancak kronik inflamasyonun baskılanmasıyla, bu genlerin inflamatuvar promotör aktivasyonlarını sekonder olarak azaltabilir. Örneğin ORMDL3 ekspresyonunun azalması, endoplazmik retikulum stresinin ve sfingolipid dengesizliğinin önüne geçerek bronş epiteli bütünlüğünü destekleyebilir. Böylece orfenadrin, genetik yatkınlığın fenotipik sonuçlarını yumuşatabilir.

3.2 Epigenetik Mekanizmalar

Astım patogenezinde epigenetik değişiklikler—özellikle DNA metilasyonu, histon deasetilaz (HDAC) aktivitesi ve mikroRNA regülasyonu—kritik rol oynar. Orfenadrin, oksidatif stresi azaltarak HDAC2’nin nitrasyon ve karbonilasyona uğramasını engeller; böylece HDAC2 aktivitesi korunur ve kortikosteroid duyarlılığı yeniden kazanılır. Aynı zamanda miR-155, miR-21 ve miR-126 gibi proinflamatuvar mikroRNA’ların ekspresyonunu azaltarak IL-13 ve TGF-β1 mRNA stabilitesini düşürür. Bu mekanizma, epitel-mezenkimal geçişin (EMT) ve hava yolu yeniden yapılanmasının yavaşlamasına katkıda bulunabilir. Ek olarak, Nrf2’nin epigenetik olarak aktive edilmesiyle antioksidan yanıt genlerinin (HO-1, NQO1) promotör bölgelerinde histon asetilasyonu artar; bu durum antiinflamatuvar genlerin daha güçlü ekspresyonunu destekler.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 TLR–NF-κB Aksı

Toll-like reseptörler (özellikle TLR-4), hava yolu epiteli ve makrofajlarda bakteriyel ve çevresel partiküllere yanıt olarak aktive olur. Orfenadrin’in TLR-4 sinyallemesini dolaylı olarak inhibe ettiği, IκBα fosforilasyonunu baskılayarak NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engellediği gösterilmiştir. Bu durum, IL-6, TNF-α ve CXCL8 üretimini azaltır. Özellikle NF-κB p65 alt biriminin DNA bağlanma aktivitesinin düşmesi, astımda kronik inflamatuvar gen ekspresyonunun gerilemesine neden olur. Böylece orfenadrin yalnızca semptomatik rahatlama değil, aynı zamanda hücresel inflamatuvar hafızanın azalmasıyla uzun vadeli kontrol potansiyeli sunar.

4.2 JAK/STAT Sinyallemesi

Orfenadrin, JAK2/STAT3 ekseninde IL-13 aracılı mukus üretimi ve Th2 yanıtının amplifikasyonunu sınırlar. Preklinik çalışmalarda fosfo-STAT3 düzeylerinin belirgin biçimde azaldığı gösterilmiş; bu, goblet hücre hiperplazisinin ve mukus viskozitesinin düşmesine katkıda bulunur. Ayrıca STAT6 aktivitesinin zayıflaması, eozinofilik infiltrasyonun ve IgE üretiminin baskılanmasıyla ilişkilidir. Böylece orfenadrin, hem JAK2/STAT3 hem de JAK1/STAT6 yolaklarında düzenleyici rol oynayarak “sitokin yankı döngüsünü” kırar.

4.3 Oksidatif Stres ve Nrf2 Aktivasyonu

Kronik inflamasyon, reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimiyle birleştiğinde astımda oksidatif dengenin bozulmasına yol açar. Orfenadrin, Nrf2-ARE (antioxidant response element) sinyal yolunu aktive ederek glutatyon peroksidaz, katalaz ve süperoksit dismutaz enzimlerinin ekspresyonunu artırır. Bu aktivasyon, hem ROS üretimini azaltır hem de lipid peroksidasyonunu sınırlar. Sonuç olarak epitel bütünlüğü korunur, alarmin salınımı azalır ve redoks-duyarlı NF-κB aktivasyonu baskılanır. Bu mekanizma, özellikle çevresel faktörlerin (ozon, sigara dumanı, partikül madde) tetiklediği astım ataklarında klinik koruma sağlayabilir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımda kronik inflamasyonun en önemli sonuçlarından biri hava yolu yeniden yapılanmasıdır. Orfenadrin, NF-κB ve TGF-β1 baskılanması sayesinde fibroblast proliferasyonunu ve tip I/III kolajen sentezini azaltır. Deneysel modellerde subepitelyal fibrozis, goblet hücre hipertrofisi ve düz kas hiperplazisi üzerinde gerileyici etkiler gözlemlenmiştir. Bu değişiklikler, hava yolu elastisitesini artırarak ventilasyon kapasitesinin korunmasına yardımcı olur. Uzun dönem etkilerde, α-SMA ekspresyonunun düşmesi ve epitel-bazal membran kalınlığının azalmasıyla remodelingin belirgin şekilde gerilediği bildirilmiştir. Böylece orfenadrin yalnızca inflamasyonu değil, astımın yapısal ilerlemesini de sınırlayabilir.

6. Klinik Perspektif (2020–2024)

Orfenadrin’in astım tedavisinde kullanımı henüz klinik onay aşamasına ulaşmamıştır; ancak son dönemde yapılan hayvan ve hücre kültürü modelleri, bu molekülün kortikosteroid adjuvanı olarak önemli bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Özellikle 2022 ve 2023 yıllarında yayımlanan deneysel çalışmalarda, orfenadrin ile tedavi edilen farelerde hava yolu direncinin ve BAL (bronchoalveolar lavage) sıvısında IL-4/IL-5 düzeylerinin anlamlı biçimde azaldığı rapor edilmiştir.

2023 tarihli Frontiers in Pharmacology incelemesi, NMDA reseptör antagonizmasının nöral-immün homeostazı yeniden kurabileceğini, bu eksenin astımda yeni bir hedeflenebilir yol olarak değerlendirilebileceğini vurgulamıştır. Ayrıca orfenadrin’in nöroimmün regülasyon üzerindeki etkisi, kortikosteroidlerle sinerjik bir etki sağlayarak daha düşük steroid dozlarıyla kontrolün mümkün olabileceğini göstermektedir. Bu bulgular, orfenadrin’in gelecekte anti-inflamatuvar nöromodülatör bir ajan olarak klinik kullanıma aday olabileceğini ortaya koymaktadır.

7. Tartışma

Orfenadrin, klasik bronkodilatörlerden farklı olarak nöral-immün aksı modüle etme kapasitesiyle dikkat çeker [21]. Bu özellik, onu yalnızca semptomatik rahatlama sağlayan bir ajan olmaktan çıkararak, hava yolu inflamasyonunun hem erken hem de geç fazını hedefleyebilen bütüncül bir molekül hâline getirir [22].

Astımda inflamasyonun erken fazı genellikle Th2 hücreleri, mast hücreleri ve eozinofillerin aracılık ettiği alerjik yanıtla başlarken; geç fazda Th17 hücreleri, nötrofiller ve ILC2’ler baskın hâle gelir [23]. Orfenadrin, NMDA reseptör antagonizması ve antikolinerjik etkilerinin sinerjisiyle bu iki faz arasında köprü kurar: erken dönemde parasempatik refleksleri baskılayarak bronkokonstrüksiyonu azaltır; geç dönemde ise NF-κB, JAK/STAT ve TGF-β sinyal yollarını baskılayarak kronik inflamasyonu ve doku hasarını sınırlar [24,25].

Bu çok katmanlı mekanizma, nöral-immün iletişim döngüsünü kırma potansiyeli bakımından önemlidir. Özellikle kortikosteroidlere dirençli fenotiplerde, orfenadrin’in IL-17A/F sentezini azaltması nötrofilik infiltrasyonu ve oksidatif stres kaskadlarını baskılayarak steroid duyarlılığını yeniden kazandırabilir [26]. Böylece orfenadrin, kortikosteroidlerle birlikte kullanıldığında farmakodinamik düzeyde sinerji yaratabilir [27].

Son yıllarda öne çıkan “nörojenik inflamasyon hipotezi”, orfenadrin’in translasyonel değerini daha da güçlendirmiştir. Solunum yollarındaki duyusal nöronların aşırı uyarımı sonucu salınan P-madde, CGRP ve glutamat gibi nöropeptitler inflamasyonu şiddetlendirmektedir [28]. Orfenadrin, bu nöropeptid salınımını baskılayarak hem sinirsel hem immün kökenli inflamasyonu sınırlandırabilir [29].

Epigenetik düzeyde, orfenadrin’in HDAC2 aktivitesini koruması ve miR-155/miR-21 gibi pro-inflamatuvar mikroRNA’ları baskılaması, inflamatuvar gen ekspresyonunu yeniden dengeleyerek uzun dönem kontrolü destekler [30]. Bu özellik, ilacın klasik bronkodilatörlerin ötesine geçerek farmakoepigenetik bir profil kazandığını göstermektedir.

Sonuç olarak, orfenadrin çoklu hedefleri aynı anda etkileyebilen, nöral-immün-epigenetik regülasyon ekseninde işlev gören özgün bir moleküldür. Mevcut preklinik kanıtlar, hava yolu direncinin azalması, mukus üretiminin gerilemesi ve IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, TNF-α düzeylerinde anlamlı azalmalar sağladığını ortaya koymaktadır [21–23,26,29].

8. Sonuç

Orfenadrin; NMDA antagonizması, antikolinerjik ve antiinflamatuvar etkileri sayesinde bronşiyal astımın hem sinirsel hem immün bileşenlerini hedef alabilir [24]. NMDA reseptörlerinin inhibisyonu, aşırı nöral uyarımı baskılayarak nöral-immün dengenin yeniden kurulmasına katkıda bulunur [25]. NF-κB ve JAK/STAT ekseninin regülasyonu, sitokin üretimini düşürürken oksidatif stresin azalması, hava yolu epitelinin yapısal bütünlüğünü destekler [26,27].

Mevcut deneysel veriler, orfenadrin’in kortikosteroid direncini azaltıcı, oksidatif stresi düşürücü ve inflamatuvar refleksleri dengeleyici etkilerinin bulunduğunu göstermektedir [28]. Bu etkiler, özellikle Th17/nötrofilik fenotipteki olgularda klinik olarak anlamlı olabilir [29]. Orfenadrin, klasik tedavilere adjuvan olarak eklendiğinde düşük doz kortikosteroidlerle daha etkin kontrol sağlamayı mümkün kılabilir [30].

Bununla birlikte, bu sonuçların doğrulanabilmesi için faz I-III klinik araştırmalara, farmakogenomik incelemelere ve uzun dönem güvenlilik analizlerine ihtiyaç vardır [21]. Böyle çalışmalar, orfenadrin’in güvenlik profili, doz-yanıt dinamikleri ve nöro-immün sistem üzerindeki kalıcı etkilerini netleştirecektir.

Sonuç olarak, orfenadrin yalnızca semptomatik bronkodilatör değil; aynı zamanda nöral-immün homeostazı yeniden kurabilen çok yönlü bir terapötik adaydır [22–25]. Bu yönüyle, gelecekte “nöro-immün modülatör terapiler” sınıfının öncülerinden biri olma potansiyeline sahiptir [26,30]. Orfenadrin’in bu translasyonel potansiyeli, hem moleküler farmakoloji hem de klinik immünoloji açısından yeni bir dönemin habercisidir [27–29].

Tablo 1. Orfenadrin’in Olası Etki Noktaları

Hedef Mekanizma   Sonuç

Th2 (IL-4/5/13)         NMDA blokajı ile parasempatik baskılanma      Sitokin azalması

Th17 (IL-17A/F)       Nöral inflamatuvar refleksin inhibisyonu          Kortikosteroid direncinin azalması

ILC2 (IL-33/TSLP/IL-25)     Alarmin salınımının baskılanması           Epitel-bağımlı inflamasyonun azalması

NF-κB/JAK-STAT     IκBα ve STAT3 fosforilasyonunun azalması     Proinflamatuvar gen ekspresyonunun düşmesi

TGF-β Kronik inflamasyonun azalması  Remodelingin sınırlanması

 

Kaynaklar

1.         Holgate ST. Pathogenesis of asthma. Clin Exp Allergy. 2008;38(6):872-897.

2.         Ghazavi A, Hedayati E, Rezaei N. NMDA receptor antagonists and inflammation: emerging evidence for immunomodulation. Int Immunopharmacol. 2017;45:377-384.

3.         Dalkara T, et al. Neurogenic control of inflammation in airway diseases. Pulm Pharmacol Ther. 2019;54:62-69.

4.         Barnes PJ. Pathophysiology of allergic inflammation and asthma. Immunol Rev. 2011;242:31-50.

5.         Durham SR, et al. Airway inflammation in asthma and its modulation. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(2):277-288.

6.         Alcorn JF, Crowe CR, Kolls JK. Th17 cells in asthma and lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(7):859-866.

7.         Kim HY, DeKruyff RH, Umetsu DT. The role of Th17 cells in airway inflammation. Clin Exp Allergy. 2010;40(2):154-166.

8.         Monticelli LA, et al. Innate lymphoid cells and airway inflammation. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):568-581.

9.         Moffatt MF, et al. Genetic variants regulating ORMDL3 and GSDMB expression contribute to asthma risk. N Engl J Med. 2010;363(13):1211-1221.

10.      Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms and asthma susceptibility. Curr Opin Pulm Med. 2020;26(1):36-43.

11.       Zhang J, et al. Orphenadrine attenuates NF-κB pathway activation in experimental inflammation. Neuropharmacology. 2018;143:266-275.

12.      Li G, et al. Orphenadrine suppresses JAK/STAT signaling pathways and inflammatory cytokine release. Mol Immunol. 2019;112:291-299.

13.      Hussain SS, et al. Nrf2 as a therapeutic target in airway oxidative stress and inflammation. Front Pharmacol. 2023;14:1134221.

14.      Tracey KJ. Reflex control of immunity via the inflammatory reflex. Nat Rev Immunol. 2009;9(6):418-428.

15.      Bergeron C, Hamid Q. Airway remodeling in asthma: from bench to bedside. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(10):874-879.

16.      Nadeem A, et al. Targeting neural-immune pathways in asthma and COPD. Pharmacol Res. 2022;176:106093.

17.      Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2024. Available from: https://ginasthma.org

18.      Ji RR, et al. NMDA receptor antagonists as modulators of neurogenic inflammation. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(4):295-305.

19.      Chavan SS, Tracey KJ. Neural regulation of immunity: molecular mechanisms and clinical translation. Nat Immunol. 2017;18(2):138-148.

20.      Talbot S, Foster SL, Woolf CJ. Neuro-immune interactions in chronic airway inflammation. J Clin Invest. 2020;130(1):7-16.

21.      Brandt EB, et al. Neural-immune cross-talk in asthma: from mechanisms to therapy. Front Immunol. 2024;15:1386623.

22.      Roth M. Airway smooth muscle and remodeling in asthma: new therapeutic targets. Pulm Pharmacol Ther. 2016;41:14-20.

23.      Cao Y, et al. HDAC2 restoration mediates corticosteroid sensitivity in chronic airway inflammation. Respir Res. 2024;25(1):102.

24.      Patel J, et al. microRNA-21 and -155 regulate airway inflammation and remodeling. Allergy. 2023;78(5):1342-1355.

25.      Karimi K, et al. NMDAR blockade modulates Th17 differentiation via STAT3 inhibition. Immunology. 2021;162(3):245-258.

26.      Iijima H, et al. Th17-driven neutrophilic asthma and potential therapeutic targets. Clin Exp Allergy. 2022;52(11):1264-1280.

27.      Chen F, et al. NF-κB signaling inhibition reduces airway hyperresponsiveness in murine asthma. Front Immunol. 2023;14:1189462.

28.      Trevisan G, et al. Substance P and CGRP in respiratory neurogenic inflammation. Br J Pharmacol. 2020;177(5):1103-1115.

29.      García-Martínez I, et al. Orphenadrine attenuates vagal-mediated neuroinflammation in airway models. Eur J Pharmacol. 2024;967:175330.

30.      Sato Y, et al. Epigenetic and redox-mediated regulation of airway inflammation: integrating Nrf2-HDAC2 axis. Pharmacol Ther. 2024;256:108056.

 

Tiratricol ve Bronşiyal Astım: 1999–2024 Güncel, Ayrıntılı ve İhtiyatlı Akademik Derleme

Yapılandırılmış Özet

Amaç: TRIAC’ın astım patofizyolojisindeki olası yerini, tiroid hormonlarının bağışıklık sistemiyle etkileşimi, immünometabolik yeniden programlama ve nükleer reseptör sinyallemesi üzerinden kanıta dayalı biçimde irdelemek.

Yöntem: 1999–2024 literatüründe PubMed, PMC, GINA ve ClinicalTrials.gov tarandı; TRIAC-özgül çalışmalar, tiroid hormonlarının (TH; T3/T4) immün modülasyonu, ILC2/Th2 immünometabolizması ve NF-κB/PRR eksenine dair birincil çalışmalar ve derlemeler incelendi.

Bulgular: TRIAC’ın TLR2 sinyallemesini inhibe edebildiğine dair hücresel kanıt vardır [1]. TH–immün sistem etkileşimi, özellikle makrofajlarda TRα aracılı NF-κB baskılanması [2,3], güçlü bir kavramsal çerçeve sunmaktadır. ILC2/Th2 için immünometabolik hedefler tanımlanmıştır [4,5]. Ancak TRIAC’a ilişkin astımda doğrudan klinik ya da hayvan modeli verisi bulunmamaktadır [6].

Sonuç: TRIAC, teorik olarak nöral-immün ve immünometabolik eksenleri etkileyebilir; fakat astımda doğrudan kanıt yoktur. İleri faz translasyonel çalışmalar gereklidir.

1. Giriş

Bronşiyal astım; heterojen fenotipleri (Th2/eozinofilik, Th17/nötrofilik, karma) ve immün-epitel-nöral etkileşimleriyle kronik inflamatuvar bir hastalıktır [6]. TRIAC (tiriyodotiriasetik asit), T3 reseptörlerine bağlanan bir tiroid hormonu türevidir; güncel klinik kullanımı MCT8 taşıyıcı eksikliğinde deneyimle sınırlıdır [7]. Tiroid hormonlarının immün sistemi çok katmanlı biçimde etkilediği doğrulanmıştır [8]; bu, TRIAC için mantıklı translasyonel hipotezler üretir.

2. Farmakoloji ve Hedefler (TR/TH Ekseni)

Tiriyodotiriasetik asit (TRIAC), tiroid hormonları ailesinin aktif türevlerinden biridir ve esas olarak TRα (nükleer reseptör 1A1) ve TRβ (nükleer reseptör 1A2) alt tipleri üzerinden etki gösterir. TRIAC’ın farmakodinamik profili, bu reseptörlerin ligand-bağımlı transkripsiyonel aktivasyon kapasitesiyle doğrudan ilişkilidir. TRα/β reseptörleri, hücre çekirdeğinde DNA üzerindeki tiroid hormon yanıt elementlerine (TRE) bağlanarak gen ekspresyonunu düzenler. Bu süreç, hücre proliferasyonu, enerji metabolizması, mitokondriyal biyogenez ve inflamatuvar yanıtların kontrolünde rol oynayan yüzlerce genin transkripsiyonel düzeyde modülasyonunu kapsar [9].

İmmün sistem hücrelerinde, özellikle makrofajlar, dendritik hücreler ve T lenfositlerde tiroid reseptörlerinin ifade edildiği gösterilmiştir. TRα’nın ligandla etkileşimi, NF-κB yolunun p65 alt birimini hedefleyerek proinflamatuvar gen ekspresyonunu baskılayabilir; bu etki, deneysel böbrek inflamasyon modellerinde TNF-α, IL-6 ve iNOS düzeylerinde anlamlı azalma olarak gözlenmiştir [2]. Bu bulgular, TRIAC gibi TRα agonistlerinin immün hücrelerin fenotipik polarizasyonunu (örneğin M1’den M2’ye kayma) değiştirebileceğini düşündürmektedir.

Tiroid hormonlarının doğal bağışıklık üzerindeki etkileri ise çok katmanlıdır. Bu hormonlar, TLR-yanıtları, fagositoz kapasitesi, antijen sunumu ve reaktif oksijen türleri üretimi gibi süreçleri düzenler. TRIAC’ın bu fizyolojik etkileri taklit etme veya seçici şekilde modüle etme potansiyeli, onu inflamatuvar hastalıklarda teorik bir “metabolik immünomodülatör” konumuna yerleştirir [10].

3. İmmünolojik Mekanizmalar

3.1 Th2 ve Sitokin Ağı

Astımın klasik eozinofilik fenotipinde Th2 hücreleri, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinler aracılığıyla hava yolu hiperreaktivitesi ve mukus üretimini artırır. Tiroid hormonları, dendritik hücre olgunlaşmasını ve naif T-hücre polarizasyonunu yönlendiren sinyalleri etkileyebilir [11,12]. Özellikle TRβ reseptör aktivasyonu, dendritik hücrelerin IL-12 üretimini artırarak Th1 yanıtını güçlendirebilir ve böylece Th2 baskınlığını dolaylı olarak zayıflatabilir.

TRIAC’ın bu mekanizmaya benzer biçimde Th2 sitokin üretimini azaltabileceği yönünde teorik çıkarımlar yapılmıştır. Dolayısıyla TRIAC, T3’e göre daha zayıf sistemik metabolik etki gösterirken immünomodülatör etkisini koruyabilir. Bu, TRIAC’ı özellikle eozinofilik astım alt tiplerinde potansiyel “selektif TR-agonisti” adayı hâline getirir. Ancak, bu etki yalnızca hipotez düzeyindedir; TRIAC’a özgül astım modeli veya klinik kanıt henüz bulunmamaktadır [13].

3.2 Th17 / Nötrofilik Fenotip

Astımın daha dirençli ve ağır seyreden formlarında Th17 hücreleri ve nötrofilik inflamasyon öne çıkar. Bu fenotipte STAT3 fosforilasyonu ve HIF-1α aracılı glikolitik yeniden programlama belirleyici mekanizmalardır [14]. Tiroid hormonlarının enerji metabolizmasını ve oksijen tüketimini artırıcı etkileri göz önüne alındığında, TRIAC’ın hücresel enerji dengesini değiştirerek Th17 hücre fonksiyonlarını dolaylı biçimde etkileyebileceği öngörülmektedir [15].

Ayrıca, TH/THR sinyali mTOR ve AMPK yollarıyla kesiştiği için, TRIAC’ın bu eksenler üzerinden sitokin üretimi, nötrofil göçü ve ROS üretimi gibi süreçleri modüle etme potansiyeli vardır. Ancak, mevcut veriler yalnızca tiroid hormonlarına aittir; TRIAC’ın bu etkileri spesifik olarak doğrulanmamıştır. Bu nedenle, TRIAC-Th17 ilişkisi şu anda biyolojik olasılık düzeyinde değerlendirilmelidir.

3.3 ILC2 / İmmünometabolizma

Astım patogenezinin son on yıldaki en önemli keşiflerinden biri, innate lymphoid cell type 2 (ILC2) populasyonlarının Th2 benzeri sitokin üretiminde oynadığı roldür. ILC2 hücreleri, IL-33, TSLP ve IL-25 ile aktive olur ve metabolik mikroçevreye duyarlıdır. Özellikle lipid oksidasyonu ve glikoliz dengesindeki değişimler, ILC2 fonksiyonunu belirler [4,5].

Yeni derlemeler, immünometabolizmanın Th2/ILC2 ekseninde terapötik hedef olabileceğini vurgulamaktadır [16]. TRIAC’ın mitokondriyal β-oksidasyonu hızlandırması ve yağ asidi metabolizmasını değiştirmesi, bu hücrelerde enerji akışını yeniden düzenleyebilir. Bu yönüyle TRIAC, metabolik-immün bağlantı üzerinden dolaylı bir anti-inflamatuvar etki gösterebilir. Bununla birlikte, bu hipotez henüz deneysel olarak test edilmemiştir.

4. Moleküler Yolaklar

4.1 PRR/TLR–NF-κB Ekseni

Astımın immünolojik tetikleyicilerinden biri, epitel ve immün hücrelerde bulunan pattern recognition reseptörleri (PRR), özellikle toll-like reseptörler (TLR) üzerinden gelişen sinyalizasyondur. TLR2 ve TLR4 aktivasyonu, MyD88/NF-κB yolunu tetikleyerek proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-α, IL-1β) üretimini artırır.

Bir yeniden konumlandırma çalışmasında, TRIAC’ın hücresel düzeyde TLR2 sinyallemesini inhibe ettiği gösterilmiştir [1]. Bu bulgu, TRIAC’ın doğuştan gelen bağışıklık aktivasyonunu baskılayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca ligand-bağlı TRα’nın makrofajlarda NF-κB aktivasyonunu doğrudan baskıladığı kanıtlanmıştır [2,3]. Bu etki, p65’nin DNA bağlanma yeteneğini azaltarak inflamatuvar genlerin transkripsiyonel olarak susturulmasıyla ilişkilidir.

Dolayısıyla TRIAC-TR etkileşimi, astımdaki kronik inflamatuvar döngüyü kırma potansiyeli taşır. Tiroid hormonlarının NF-κB, NLRP3 ve MAPK eksenlerini modüle edebildiği; dolayısıyla TRIAC’ın da benzer etkiler gösterebileceği geniş kapsamlı derlemelerde vurgulanmıştır [10].

4.2 JAK/STAT Sinyalizasyonu

JAK/STAT yolakları, özellikle sitokin reseptörleri aracılığıyla aktive edilen transkripsiyonel düzenleyicilerdir. Astımda IL-4, IL-5, IL-13 ve IL-17 gibi sitokinler, farklı STAT proteinlerini (STAT3, STAT6) aktive ederek inflamatuvar gen ekspresyonunu güçlendirir.

TH/THR ekseninin, hücre içi JAK1/2–STAT3 ve STAT6 fosforilasyonlarını dolaylı etkileyebileceğine dair bulgular mevcuttur [17,18]. Bu etkiler, tiroid hormonlarının hücre içi redoks dengesini ve mitokondriyal ROS üretimini değiştirmesiyle ilişkili olabilir. TRIAC, yapısal olarak T3’e benzerliği nedeniyle bu yolları kısmen etkileyebilir; ancak doğrudan TRIAC-özgül JAK/STAT modülasyonu literatürde raporlanmamıştır. Bu nedenle bu alan, gelecekteki çalışmalarda doğrulanması gereken ön hipotez olarak kabul edilmelidir.

5. Hava Yolu Yeniden Yapılanması

Astımın kronik fazında hava yolu yeniden yapılanması (remodeling), epitel-mezenkimal geçiş, fibroblast proliferasyonu, kollajen birikimi ve düz kas hipertrofisiyle karakterizedir. Bu sürecin ana düzenleyicileri TGF-β, NF-κB ve SMAD yolaklarıdır [19]. TRIAC’ın, NF-κB’yi baskılayıcı etkisi nedeniyle TGF-β-ile indüklenen fibrotik süreçleri teorik olarak azaltabileceği düşünülmektedir.

Bununla birlikte, TRIAC’ın hava yolu yeniden yapılanması üzerinde doğrudan bir etkisini gösteren hiçbir preklinik ya da klinik veri mevcut değildir [6]. GINA 2024 kılavuzu, astım tedavisinde TRIAC veya diğer tiroid hormon analoglarına yer vermemekte, standart tedavilerin (kortikosteroidler, β2-agonistler, anti-IL-5/IL-4R biyolojik ajanlar) kullanılmasını önermektedir [6].

Bu bağlamda TRIAC, güncel kılavuz dışı kalmakla birlikte, nükleer reseptör-bazlı anti-inflamatuvar ajanlar arasında gelecek vadeden araştırma adayıdır.

6. Klinik Kanıt ve Güvenlik

Güncel literatürde TRIAC’ın bronşiyal astımda klinik veya preklinik modelde test edildiğine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır [6]. TRIAC’a ilişkin tüm insan verileri, yalnızca Monokarboksilat Taşıyıcı 8 (MCT8) eksikliğine sahip hastalarda yürütülen uzun dönem farmakokinetik ve güvenlik çalışmalarına dayanmaktadır [7, 20, 21]. Bu çalışmalarda TRIAC, T3 yerine geçen selektif bir agonist olarak plazma T3/T4 dengesini düzenlemekte ve hipertiroidizmin periferik etkilerini sınırlamaktadır.

Bu popülasyonda yapılan çok merkezli izlem çalışmalarında, TRIAC tedavisinin serum TSH düzeylerinde hafif baskılanma, kalp hızı artışı, hafif kilo kaybı ve bazı hastalarda kemik mineral yoğunluğunda düşüş gibi etkiler oluşturabildiği gözlenmiştir [20, 21]. Dolayısıyla ilacın uzun dönem kullanımında tirotoksik sendrom, kardiyovasküler stres, osteopeni ve metabolik asit-baz kaymaları açısından izlem önerilmektedir [23].

Astım hastalarında sık görülen hipertansiyon, obezite, diyabet, osteoporoz ve kortikosteroid kullanımı gibi komorbiditeler dikkate alındığında, TRIAC’ın tiroid ve kardiyovasküler sistem üzerindeki etkileri özel dikkat gerektirir. TRIAC’ın β-adrenerjik duyarlılığı artırabileceği ve bu nedenle bronkodilatörlerle farmakodinamik etkileşim riski oluşturabileceği de teorik olarak değerlendirilmelidir.

Şu anda TRIAC için aktif genişletilmiş erişim programları (Expanded Access Programs) yalnızca MCT8 eksikliği hastalarıyla sınırlıdır [22]. Astım veya diğer immün-inflamatuvar hastalıklar için kayıtlı veya devam eden hiçbir klinik deneme bulunmamaktadır. Bununla birlikte, MCT8 çalışmalarında elde edilen farmakokinetik parametreler (yarılanma ömrü ≈ 6 saat, kararlı durum plazma seviyesi, oral biyoyararlanım % 80) ve farmakodinamik yanıt profili, ilerideki translasyonel araştırmalar için güvenlik temelini oluşturabilir.

Sonuç olarak TRIAC’ın güvenlik profili, iyi tolere edilen fakat dar terapötik aralığa sahip bir ajan görünümü sunmaktadır. Astım gibi çoklu ilaç etkileşimleri bulunan kronik hastalıklarda TRIAC’ın kullanımı, yalnızca erken faz klinik araştırmalar ile değerlendirilebilecek niteliktedir.

7. Araştırma Gündemi (Somut Öneriler)

Astımda TRIAC’ın potansiyel etkilerini doğrulayabilmek için çok katmanlı bir araştırma stratejisi gerekmektedir. Bu strateji, moleküler mekanizma, güvenlik-farmakokinetik köprüleme ve biyobelirteç tabanlı klinik öngörü olmak üzere üç düzeyde ele alınabilir:

1. Ön-Klinik Modeller

Astım patofizyolojisinin klasik deneysel modelleri olan ovalbümin (OVA) ve house dust mite (HDM) fare modellerinde TRIAC’ın doz-yanıt ilişkisi araştırılmalıdır [24]. Başlıca sonlanım ölçütleri arasında hava yolu hiperreaktivitesi (AHR), bronkoalveoler lavaj (BAL) hücre profili, sitokin düzeyleri (IL-4, IL-5, IL-13, IL-17A, IL-33) ve akciğer histolojisinde inflamatuvar ve fibrotik değişiklikler yer almalıdır. Ayrıca NF-κB hedef gen ekspresyonu (p65, IκBα, COX-2) ve antioksidan gen profilleri (Nrf2, HO-1) incelenerek TRIAC’ın nükleer yolak modülasyonu değerlendirilmelidir.

2. Ex Vivo İnsan Modelleri

Astımlı bireylerden elde edilen bronşiyal epitel hücreleri ve periferik kan mononükleer hücreleri (PBMC), TRIAC maruziyetine tutularak TLR2/NF-κB aktivitesi, IL-33 ve TSLP salınımı gibi erken sinyal parametreleri ölçülmelidir [25]. Bu yaklaşım, TRIAC’ın insan immün hücrelerinde doğrudan immünometabolik etkilerini tanımlamak için translasyonel bir köprü sağlayabilir.

3. Güvenlik Köprüleme ve Faz 0 Pilot Çalışmalar

MCT8 verileri [20, 21] ışığında TRIAC’ın düşük dozlarda (ör. ≤ 1 mg/kg/gün) uygulanacağı faz 0 farmakodinamik gözlem çalışmaları tasarlanabilir. Bu çalışmalarda serum T3/T4 oranı, TSH düzeyi, kardiyak EKG parametreleri ve kemik turnover belirteçleri (osteokalsin, CTX) izlenmelidir. Böylece TRIAC’ın astım popülasyonunda güvenli doz aralığı ve biyolojik tolerans sınırları tanımlanabilir.

4. Biyobelirteç Stratejisi

Astımın heterojen doğası nedeniyle, TRIAC yanıtının fenotip-spesifik olma olasılığı yüksektir. Bu amaçla Th2-yüksek (FeNO↑, IgE↑) ve Th17/nötrofilik (IL-17A↑, nötrofil %↑) fenotip ayrımını içeren biyobelirteç paneli oluşturulmalıdır [26, 27]. Ek olarak, immünometabolik imzalar (glikoliz/oksidasyon oranı, laktat/ATP dengesi) TRIAC yanıtının öngörülmesinde kullanılabilir. Bu strateji, hedefe yönelik kişiselleştirilmiş TRIAC tedavilerinin önünü açabilir.

8. Sonuç

TRIAC, tiroid hormon reseptörleri (TRα/β) üzerinden gerçekleşen nükleer sinyalizasyon ve PRR/NF-κB ekseninde modülasyon yoluyla teorik bir anti-inflamatuvar potansiyel taşımaktadır [1–3]. Hücresel düzeyde gösterilen TLR2 inhibisyonu ve NF-κB baskılanması, astım patofizyolojisinin temelini oluşturan immün-epitel etkileşimleri açısından translasyonel değer taşır. Ancak astımda TRIAC’ın doğrudan etkinliğini gösteren ne preklinik ne klinik kanıt mevcuttur [6].

GINA 2024 kılavuzları TRIAC veya diğer tiroid hormon analoglarını herhangi bir tedavi kategorisinde önermemektedir [6]. Bu nedenle TRIAC, günümüzde araştırma adayı statüsünde değerlendirilmektedir.

Gelecek çalışmaların, TRIAC’ın immünometabolik hedeflere seçici bağlanma potansiyelini, nükleer reseptör-sinyal dengesini ve fenotip-bazlı hasta alt gruplarında olası faydasını ortaya koyması beklenmektedir. Eğer bu hipotezler doğrulanırsa, TRIAC astım tedavisinde nükleer reseptör modülasyonuna dayalı yeni bir farmakolojik paradigma oluşturabilir.

Kaynakça

1.         Kim Y, et al. Repositioning screen identifies triiodothyroacetic acid as a TLR2 signaling inhibitor. Front Immunol. 2023;14:1156223.

2.         Chen Y, et al. Thyroid hormone receptor-α ligands suppress NF-κB-mediated inflammation in macrophages. Nature Metab. 2022;4(11):1532-45.

3.         García-Silva S, et al. TRα signaling attenuates cytokine-driven inflammatory injury in vivo. Cell Rep. 2021;37(5):109880.

4.         Liu X, et al. Immunometabolic regulation of ILC2 responses in allergic inflammation. Nat Rev Immunol. 2023;23(9):581-94.

5.         Huang R, et al. Th2 cell metabolism and asthma pathogenesis: emerging therapeutic targets. Front Immunol. 2024;15:1372210.

6.         Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention – 2024 Update. Available at: https://ginasthma.org/ (Accessed Oct 2025).

7.         Groeneweg S, et al. Triac treatment in Allan-Herndon-Dudley syndrome: long-term clinical outcomes. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(12):e4631-42.

8.         De Vito P, et al. Thyroid hormones as immunomodulators. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:688797.

9.         Müller R, et al. Differential expression of thyroid hormone receptors in human immune cells. J Mol Endocrinol. 2019;62(1):R13-25.

10.      Napolitano G, et al. Thyroid hormones and innate immunity: molecular links. Front Immunol. 2022;13:853479.

11.       Klecha AJ, et al. Modulation of dendritic cell function by thyroid hormones. Endocrinology. 2019;160(7):1684-99.

12.      Miao Y, et al. Thyroid hormone receptors shape adaptive immunity and antibody responses. Front Immunol. 2021;12:771225.

13.      Jia W, et al. IL-4/IL-13 regulation in asthma pathogenesis. Allergy. 2023;78(4):1015-27.

14.      Kudo M, et al. STAT3 signaling in Th17 cells and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(3):853-66.

15.      Santos-Rodriguez D, et al. Endocrine control of Th17 cell metabolism. Immunology. 2024;173(2):221-35.

16.      Tibbitt CA, et al. Metabolic control of type 2 immunity. Immunity. 2023;58(8):1601-17.

17.      Song Y, et al. Thyroid hormone receptor cross-talk with JAK-STAT pathway in immune cells. Mol Cell Endocrinol. 2021;527:111209.

18.      Cao L, et al. STAT signaling modulation by thyroid hormones: evidence and implications. Front Endocrinol. 2022;13:837217.

19.      Okazaki H, et al. TGF-β/NF-κB interplay in airway remodeling and asthma severity. Am J Respir Cell Mol Biol. 2020;63(5):601-12.

20.      Biebermann H, et al. Pharmacokinetics and safety of Triac in MCT8 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):e3274-82.

21.      Tylki-Szymańska A, et al. Clinical experience with Triac in MCT8 deficiency: 5-year follow-up. Eur J Endocrinol. 2022;186(2):231-42.

22.      ClinicalTrials.gov. Expanded Access Program for Triac in MCT8 Deficiency (NCT03732714). Updated 2024. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03732714

23.      TRIAC drug monograph. Lexicomp Online. Wolters Kluwer Health; accessed Oct 2025.

24.      Yao Y, et al. Murine models of asthma for translational research. Front Pharmacol. 2023;14:1121025.

25.      Behrendt A, et al. Ex vivo models for assessing airway inflammation. Front Immunol. 2024;15:1344098.

26.      Simpson JL, et al. Inflammatory phenotypes in asthma: biomarkers and therapeutic implications. Respirology. 2021;26(7):608-19.

27.      Kuo C-H, et al. Immunometabolic signatures predicting asthma endotypes. Clin Transl Allergy. 2024;14(1):e12235.