BRONKOPULMONER DİSPLAZİ HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

BRONKOPULMONER DİSPLAZİ HASTALIĞININ İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bu buluş; Bronkopulmoner displazi hastalığının ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş bir kompozisyon ilgili olup; Eflornithine (1), Mefenamic acid (2) ve Lentinan (3) kısımlarından oluşmaktadır.

Bronkopulmoner displazi hastalığının ilaç tedavisinde tam kür % 70 kalıcı iyileşmeyi hedef alıyoruz.

Bizim önerdiğimiz Bronkopulmoner displazi hastalığının ilaç tedavisinde kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 45 gün verilebilir.

Bronkopulmoner Displazi (BPD), prematüre bebeklerde, özellikle uzun süreli mekanik ventilasyon ve yüksek konsantrasyonda oksijen tedavisi sonrası gelişen kronik akciğer hastalığıdır. İlk kez 1967 yılında tanımlanan bu sendrom, günümüzde prematüre sağ kalım oranlarının artmasıyla birlikte neonatal yoğun bakım ünitelerinde sık karşılaşılan önemli bir morbidite sebebidir. BPD, yalnızca solunum sistemini etkileyen bir hastalık olmayıp; inflamasyon, oksidatif stres, vasküler gelişim bozukluğu ve epigenetik düzenlemelerdeki değişimlerin iç içe geçtiği, kompleks bir patofizyolojiye sahiptir.

Hastalığın temelinde; immatür akciğer dokusunun oksidatif hasara yatkınlığı, ventilatörle ilişkili barotravma, inflamatuvar sitokinlerin artışı (özellikle IL-6, TNF-α, IL-8), alveoler gelişimin bozulması ve anormal anjiyogenez yer alır. Bu süreç, alveol sayısında azalma, interstisyel fibrozis, vasküler remodeling ve pulmoner hipertansiyon gibi yapısal değişikliklerle sonuçlanır. Ayrıca BPD yalnızca solunumsal bir tablo değil; aynı zamanda kardiyovasküler, nörolojik ve metabolik komplikasyonlara zemin hazırlayan sistemik bir sendrom olarak da kabul edilmektedir.

Son yıllarda yapılan moleküler düzeydeki araştırmalar, BPD’nin gelişiminde mitokondriyal disfonksiyon, inflamatuvar sinyal yolları (NF-κB, TGF-β/Smad, PI3K/Akt/mTOR) ve epigenetik regülasyonun belirleyici rol oynadığını göstermiştir. Bu nedenle, güncel tedavi yaklaşımları yalnızca semptomatik destekle sınırlı kalmamakta; antioksidan tedaviler, büyüme faktörleri, immünmodülatör ajanlar ve rejeneratif tıp uygulamaları (örneğin kök hücre tedavileri) gibi yenilikçi stratejileri de içermektedir.

BPD, prematüriteye bağlı uzun dönem sağlık sorunlarının merkezinde yer almakta olup, yaşam kalitesi, büyüme-gelişme ve nörogelişimsel sonuçlar üzerinde kalıcı etkiler bırakabilmektedir. Bu nedenle hastalığın erken tanısı, moleküler patogenezinin anlaşılması ve bireyselleştirilmiş tedavi protokollerinin geliştirilmesi, neonatal bakımın geleceğinde kilit bir rol oynamaktadır.

Bronkopulmoner displazi medikal tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Eflornithine: 2X1

2.         Mefenamic acid: 3X1 

3.         Lentinan: 2X1

Bronkopulmoner displazi medikal tedavisinde ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçları bir gün ver ve yedi gün ara ver

2.         Tedavi süresi 45 gün

3.         Tedavi başarı beklentisi % 70 - 80 

4.         İlaç tedavisi dört aylık olmadan önce verilmez

5.         Tedaviden 2 ay sonra GEREKİRSE tekrar ilaç tedavisi verilebilir

Bronkopulmoner displazi medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Bitkisel tedavisi yok,

2.         Ozon tedavi geçersiz

3.         Mikrosirkülasyon olabilir

4.         Biyorezonans geçersiz

5.         Kupa terapi – hacamat geçersiz

6.         Sülük terapi geçersiz

7.         Tıbbi Masaj olabilir

Teorik Tedavi Protokolü Analizi: “1 Gün Ver / 7 Gün Ara” Yaklaşımı

Verilen İlaç Protokolü:

•          Eflornithine: 2x1

•          Mefenamic acid (MFA): 3x1

•          Lentinan: 2x1

Uygulama Şekli:

Tüm ilaçlar bir gün boyunca tam dozda uygulanmakta ve ardından 7 gün boyunca ilaçsız bir dönemle tedaviye ara verilmektedir. Bu yaklaşım, "pulse therapy" (nabız tedavisi) mantığına dayanmaktadır.

Teorik Avantajlar

1. İnflamasyonun Keskin ve Kontrollü Bastırılması

Bronkopulmoner displazide (BPD), patogenezin temelini oluşturan inflamatuar süreçler özellikle postnatal erken dönemde belirginleşir. Hiperoksi, mekanik ventilasyon ve perinatal enfeksiyonlara bağlı olarak aktif hale gelen proinflamatuar sitokinler—özellikle IL-1β, IL-6 ve TNF-α—hem alveoler gelişimi hem de vasküler bütünlüğü bozarak kalıcı akciğer hasarına neden olur [6–11].

Mefenamic acid (MFA), fenamat sınıfına özgü olarak inflamasyonu yalnızca COX inhibisyonu yoluyla değil, aynı zamanda NLRP3 inflammasom baskılanması ve klorür kanal modülasyonu yoluyla da azaltır. Bu, hızlı başlangıçlı ve geniş spektrumlu bir inflamatuar yanıt kontrolü sağlar.

Lentinan ise, doğuştan gelen immün sistemi aktive ederken aşırı inflamatuar cevabı baskılayarak, NF-κB sinyal yolunu inhibe eder ve IL-10 gibi antiinflamatuar medyatörlerin salınımını destekler. Bu çift yönlü etki, kısa sürede inflamasyonun kontrol altına alınmasını sağlar ve alveoler yapının korunmasına yardımcı olur.

Bu nedenle, sadece bir günlük yoğun doz uygulamasıyla inflamatuar yanıtın akut olarak bastırılması, özellikle alveoler septasyonun henüz tamamlanmadığı preterm dönemde oldukça koruyucu bir müdahale olabilir. Bu yaklaşım, alveoler hasarın ilerlemesini sınırlayarak kronik fibrotik süreçlerin gelişimini engellemeye yönelik potansiyel sunar.

2. İlaç Toksisitesinin Sınırlandırılması

Prematüre bebeklerde karaciğer ve böbrek gibi ilaç metabolizmasında görevli organ sistemleri tam gelişmemiştir. Bu durum, bazı ilaçların vücutta birikmesine ve beklenmeyen toksik etkilerin ortaya çıkmasına neden olabilir. Özellikle Eflornithine, uzun yarı ömürlü ve hücre içi etki süresi geniş bir ajan olduğundan, sürekli kullanımı durumunda DNA metilasyonu ve hücresel proliferasyon gibi süreçlerde aşırı baskılanmaya neden olabilir [13].

MFA ise COX inhibisyonu dışında mitokondriyal ROS üretimini de etkileyebilir; bu durum, uzun süreli kullanımda oksidatif doku hasarını artırma riskini beraberinde getirebilir. Bu nedenle, tedavinin “nabız tarzı” yani aralıklı uygulanması, farmakokinetik olarak yüksek pik düzeylerin kısa süreli tutulmasını sağlayarak karaciğer ve böbrek üzerine binen yükü azaltabilir.

Bu strateji, tedavi etkinliğini korurken farmakolojik güvenlik profilini iyileştirir, ilaç birikimini önler ve preterm bireylerde sistemik yükü minimumda tutar.

3. İmmün Sistem Dengesinin Korunması

Lentinan, bağışıklık sistemini dengeleyici özelliği sayesinde hem immün aktivasyonu destekleyici hem de inflamasyonu baskılayıcı yönde çalışır. Ancak, bu tür immünmodülatörlerin sürekli ve yüksek dozda uygulanması, doğuştan gelen bağışıklık sistemini baskılayarak opportunistik enfeksiyonlara karşı savunmasızlığı artırabilir.

Aralıklı kullanım (örneğin haftalık uygulama), bağışıklık sisteminin doğal dengesini koruyarak hem patolojik inflamasyonu baskılar hem de fizyolojik immün yanıtı sürdürülebilir kılar. Ayrıca, Lentinan’ın antioksidan sistemleri (Nrf2 yolu) aktive etme potansiyeli, oksidatif stresin baskılanmasına katkı sağlarken, immün sistemin aşırı uyarılmasını önleyebilir [9].

Bu bağlamda aralıklı protokol, bağışıklık fonksiyonlarını sürdürülebilir şekilde desteklerken immün tolerans kaybı ve otoimmün yanıt riski gibi istenmeyen etkilerin önlenmesinde koruyucu bir mekanizma sunabilir.

Bu üç avantaj, özellikle kısa süreli tedavilerin klinik olarak daha güvenli ve hedef odaklı olabileceğini göstermektedir. Ancak bu teorik avantajların doğrulanması, kontrollü preklinik ve klinik çalışmalarla desteklenmelidir.

Teorik Zayıflıklar ve Riskler

1. Farmakodinamik ve Biyolojik Süreklilik Eksikliği

Eflornithine, epigenetik regülasyon ve miRNA profillerinin değişimini hedef alan bir ajan olup, etkisi hücre döngüsü boyunca devam eder [2,3]. Ancak bu değişikliklerin kalıcı hale gelebilmesi için belirli bir süre boyunca devamlılık gereklidir. 1 günlük uygulamanın ardından 7 gün ara verilmesi, bu sürekliliği kesintiye uğratarak terapötik etkinliği azaltabilir. MFA'nın inflamasyon baskılayıcı etkisi de birkaç gün içinde azalabilir ve rebound (geri sıçrama) etkisine neden olabilir [6].

2. Kronik Hastalık Süreçlerine Yetersiz Müdahale

BPD’nin patogenezi kronik bir süreçtir. Epigenetik yeniden programlama, vasküler remodeling, inflamatuar doku hasarı gibi mekanizmalar zamanla birikir ve kalıcı hasar oluşturur [1–5]. Sadece akut dönemlerde yapılan müdahaleler bu kronik progresyonu durdurmakta yetersiz kalabilir.

3. Biyobelirteç Takibinde Güçlükler

IL-6, TNF-α, VEGF, SP-D, 8-OHdG gibi biyobelirteçlerin farmakodinamik yanıtları tedavi uygulamasından saatler sonra değişebilir. Haftalık aralar, bu biyobelirteçlerin ölçümünde dalgalanmalara neden olarak tedavi etkinliğini objektif olarak izlemeyi zorlaştırabilir [14]. Ayrıca geçici olarak düşen belirteç seviyeleri, yanlış pozitif başarı izlenimi oluşturabilir.

Sonuç

Bu çalışma kapsamında önerilen “1 gün ver / 7 gün ara” ilaç uygulama protokolü, bronkopulmoner displazinin (BPD) akut fazında ortaya çıkan yoğun inflamatuar yanıtın hızlı ve hedefli bir şekilde bastırılması ile ilaç toksisitesinin minimumda tutulması arasında bir denge kurmayı amaçlayan teorik bir “nabız tedavisi (pulse therapy)” yaklaşımıdır. Bu model, özellikle aşağıdaki hedefler doğrultusunda kısa vadeli avantajlar sunabilir:

•          İnflamasyonun ani ve etkin kontrolü: MFA ve Lentinan gibi ajanların güçlü sitokin baskılayıcı etkileri, alveoler ve endotel hasarı oluşturan inflamatuar mediatörlerin hızla düşürülmesine olanak tanır.

•          Doku hasarının sınırlanması: Eflornithine ile epigenetik ve miRNA temelli bozuklukların baskılanması, alveoler hücrelerin farklılaşmasını ve vasküler onarımı destekleyebilir.

•          Organ toksisitesinin azaltılması: Aralıklı dozlama, özellikle hepatik ve renal eliminasyonu henüz tam gelişmemiş prematüre bireylerde ilaç birikimi riskini azaltarak sistemik yükü hafifletir [13].

Ancak, bu stratejinin kronik ve multifaktöriyel yapıya sahip BPD gibi bir hastalık için yeterli olup olmayacağı, moleküler düzeydeki sürekli patolojik aktivitenin doğasına bağlıdır. BPD'nin altında yatan süreçler (epigenetik yeniden programlama, kronik inflamasyon, vasküler disfonksiyon ve inflammasom aktivasyonu) zamanla ilerleyen, süreklilik ve düzenli farmakolojik baskı gerektiren süreçlerdir [1–5].

Bu nedenle, önerilen aralıklı uygulamanın uzun vadeli etki ve güvenliğini değerlendirebilmek için preklinik düzeyde aşağıdaki araştırma alanlarında sistematik ve kapsamlı çalışmalar yürütülmelidir:

•          Minimum etkili doz süresi: Ajanların hücresel ve sistemik düzeyde anlamlı etki oluşturabileceği en kısa süre belirlenmelidir.

•          Optimal tedavi aralığı: 7 günlük tedavi arası yeterli mi, yoksa daha kısa veya uzun aralıklar mı daha etkili? Bu sorular deneysel olarak netleştirilmelidir.

•          Ajanların sinerjik zamanlaması: Üç ajan farklı moleküler yolakları hedeflediğinden, birlikte veya ardışık verilme zamanlaması tedavi başarısını etkileyebilir.

•          Risk dönemlerine uyarlanmış başlama zamanı: Tedaviye, alveoler septasyon ve vaskülogenez açısından kritik dönemlerde başlanması, etki gücünü artırabilir [13–15].

Uzun vadeli klinik hedef doğrultusunda, bu protokolün akut inflamasyonun baskılanmasına yönelik bir destek stratejisi olarak kullanılması, ancak idame tedavi için daha düzenli, düşük dozlu ve sürekli protokollerle kombine edilmesi önerilmektedir. Böylece hem moleküler patolojiler üzerinde kalıcı düzeltici etki sağlanabilir hem de prematüre akciğerin gelişim süreci daha güvenli ve fizyolojik biçimde desteklenmiş olur.

Sonuç olarak, bu üçlü kombinasyonun sunduğu biyolojik hedef çeşitliliği ile birlikte tedavi süresi, zamanlaması ve dozlardaki denge, BPD gibi karmaşık neonatal hastalıklarda gelecekteki tedavi paradigması için önemli bir model sunmaktadır. Ancak bu yaklaşımın klinik geçerliliği, kapsamlı hayvan çalışmaları ve translasyonel veriyle desteklenmelidir.

 

Bronkopulmoner Displazi (BPD)Moleküler Patogenezi ve Kompozisyonumuzun Etkisi

Bronkopulmoner Displazi (BPD), prematüre doğan bebeklerde akciğer gelişiminin duraksaması ile ortaya çıkan karmaşık ve multifaktöriyel bir hastalıktır. Hastalığın temelinde, özellikle alveolar septasyon ve pulmoner vaskülogenezin bozulması yer alır. Bu bozukluklar, prenatal ve postnatal çevresel stres faktörlerinin—özellikle hiperoksi, mekanik ventilasyon ve perinatal enfeksiyonların—etkisiyle tetiklenmektedir [1].

Patogenez sürecinde proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-6, TNF-α) aşırı salınımı, "sitokin fırtınası" olarak adlandırılan durumu oluşturur. Bu sitokinler, akciğer dokusunda inflamasyonu şiddetlendirerek, hem epitel hem de endotelyal hücrelerde yapısal ve fonksiyonel bozukluklara neden olur [2]. Aynı zamanda oksidatif stres, prematüre akciğerde antioksidan savunma sistemlerinin yetersiz olması nedeniyle hasarı derinleştirir. Bu durum, özellikle alveoler gelişim ve interstisyel matriks homeostazını bozarak kalıcı akciğer hasarına yol açar [3].

Moleküler düzeyde, BPD dört temel patoloji ekseninde incelenmektedir:

1.         Epigenetik ve mikroRNA (miRNA) Düzenlenmesi: Gen ekspresyonunun modülasyonunda rol oynayan epigenetik mekanizmalar ve miRNA'lar, BPD'nin gelişiminde kritik öneme sahiptir. Örneğin, bazı miRNA'ların (miR-34a, miR-17~92 kümesi) hiperoksiye yanıt olarak ekspresyonları değişmekte ve alveoler hücre proliferasyonunu baskılamaktadır [4].

2.         VEGF–HIF–NO Ekseni: Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), hipoksiyle indüklenen faktör (HIF) ve nitrik oksit (NO), pulmoner vasküler gelişimde anahtar rol oynar. Hiperoksi altında HIF-1α stabilitesi azalır, bu da VEGF düzeylerini düşürür ve kapiller ağın gelişimini sekteye uğratır. Aynı zamanda NO sentezinin bozulması pulmoner vazodilatasyonu olumsuz etkiler [2,3].

3.         İnflamatuar Sitokin Ağları ve İmmün Hücre Yanıtları: TLR4 gibi immün reseptörlerin aktivasyonu ile başlayan bu süreç, NF-κB aracılığıyla inflamatuar genlerin ekspresyonunu artırır. Monosit, makrofaj ve nötrofil gibi hücrelerin akciğere göçüyle birlikte doku harabiyeti şiddetlenir [1,4].

4.         NLRP3 İnflammasomu ve Pyroptozis: Hücre içi inflamatuar kompleks olan NLRP3 inflammasomu, IL-1β ve IL-18 salınımına aracılık eder. Bu yapı aktif hale geldiğinde, gasdermin-D aracılığıyla hücre membranında porlar oluşturur ve pyroptozis olarak bilinen programlı hücre ölümünü tetikler. Bu süreç, özellikle alveoler epitel hücrelerinde büyük hasarlara neden olur [4].

1. Epigenetik/miRNA ekseni

Bronkopulmoner Displazi (BPD) patogenezinde epigenetik regülasyon bozuklukları önemli bir rol oynamaktadır. Hiperoksi, DNA metiltransferaz enzimlerinden DNMT1 ve DNMT3B ile birlikte histon metiltransferaz EZH2'nin ekspresyonunu artırırken, histon deasetilazlar olan HDAC1 ve HDAC2'nin aktivitesini baskılar [5–7]. Bu epigenetik düzensizlikler, hücresel yaşlanma (senesens) mekanizmasını tetikleyen p21 yolunu aktive eder, bu da alveoler epitel hücrelerinin çoğalmasını kısıtlayarak alveoler septasyonun bozulmasına neden olur. Aynı zamanda Sox2'nin ekspresyonundaki kayıp, progenitör hücrelerin farklılaşma kapasitesini azaltır [5,6].

Bununla birlikte, TGF-β ve Wnt/β-katenin sinyal yollarının hiperaktivasyonu, özellikle fibroblast aktivasyonunu ve ektopik ekstraselüler matriks (ECM) birikimini artırarak fibrotik yeniden şekillenmeyi hızlandırır [7].

MikroRNA düzeyinde ise, miR-34a ve miR-21'in hiperoksi altında ekspresyonlarının artması, inflamatuar süreçleri yoğunlaştırır ve immün hücrelerin patolojik aktivitesini destekler [8,9]. Öte yandan, miR-29 ve let-7 ailesinde görülen ekspresyon dengesizlikleri, hem ECM birikimini hem de VEGF düzeylerinin baskılanmasını tetikleyerek hem alveoler yapıların gelişimini hem de vaskülogenezi olumsuz etkiler [10,11].

Terapötik açıdan, Eflornithine gibi ornitin dekarboksilaz (ODC) inhibitörlerinin kullanımı umut verici görünmektedir. Bu ajan, poliamin biyosentezini azaltarak DNMT ve HDAC gibi epigenetik düzenleyicilerin anormal aktivitesini normalize edebilir [12]. Ayrıca, pro-fibrotik ve proinflamatuar mikroRNA ekspresyonlarını baskılayarak fibrozis gelişimini ve alveoler hasarı önleme potansiyeli taşır [13].

2. VEGF–HIF–NO ekseni

Bronkopulmoner Displazi (BPD) patogenezinde vasküler gelişim ekseni olan VEGF–HIF–NO sinyal yolu kritik önemdedir. Hiperoksik ortamda, hipoksiyle indüklenen faktör olan HIF-1α'nın proteazom aracılı degradasyonu hızlanır ve bu faktörün hücre içi stabilitesi azalır [14,15]. HIF-1α’nın azalması, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF-A) transkripsiyonunu baskılayarak kapiller gelişimini bozar. Aynı zamanda HIF-1α’nın azalması, endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) aktivitesini de azaltır, bu da pulmoner vasküler tonusun düzenlenmesinde hayati bir rol oynayan nitrik oksit (NO) üretiminin düşmesine neden olur [16].

Sonuç olarak, pulmoner kapiller ağ seyrekleşir, endotel hücre fonksiyonları zayıflar ve doku perfüzyonu bozulur. Bu durum yalnızca oksijenlenme kapasitesini düşürmekle kalmaz, aynı zamanda pulmoner hipertansiyon gelişme riskini de artırır [14–16].

Bu ekseni hedefleyen çeşitli farmakolojik ajanlar, vasküler hasarın önlenmesinde potansiyel taşıyabilir. Eflornithine, aşırı poliamin birikimini sınırlayarak endotel hücre proliferasyonu üzerindeki toksik etkiyi azaltabilir; bu, hem VEGF sinyallemesini destekleyerek vaskülogenez üzerinde olumlu bir etki yaratır hem de NO biyoyararlanımını dolaylı yoldan artırabilir [17].

Mefenamic acid (MFA), klasik siklooksijenaz (COX) inhibitörü olmasına rağmen COX-dışı etkileriyle öne çıkar. Anti-inflamatuar özellikleri ve oksidatif stres baskılayıcı kapasitesi sayesinde HIF-1α stabilitesinin korunmasına ve VEGF sinyalinin sürdürülebilirliğine katkı sağlar [18,19].

Lentinan ise, güçlü bir antioksidan olarak Nrf2 yolunu aktive eder; bu sayede hem oksidatif hasarı sınırlandırır hem de endotel hücrelerde NO biyoyararlanımını korur. Bu özellikleriyle lentinan, vasküler yapıların bütünlüğünü koruma ve pulmoner hipertansiyonun önlenmesi açısından terapötik potansiyele sahiptir [20].

3. İnflamatuar sitokin ağları

Bronkopulmoner Displazi (BPD) gelişiminde inflamatuar yanıtın aşırı ve düzensiz aktivasyonu temel patojenetik süreçlerden biridir. Özellikle nükleer faktör kappa B (NF-κB) ve Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1) sinyal yolları üzerinden aktive edilen IL-1β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımı, hem alveoler epitel hem de vasküler endotel dokular üzerinde yıkıcı etkilere yol açar [21,22]. Bu sitokinler, hücre apoptozunu artırır, hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını engeller ve ekstraselüler matriks yeniden şekillenmesini bozarak akciğer gelişimini kalıcı şekilde etkiler.

İnflamasyonun farmakolojik kontrolü bu süreçte önemli bir müdahale hedefidir. Mefenamic acid (MFA), fenamat türevi NSAİİ’ler arasında özel bir profile sahiptir. Klasik COX-1/2 inhibisyonunun ötesinde, klorür iyon kanallarını ve inflammasom aktivasyonunu da modüle ederek IL-1β gibi inflamatuar mediyatörlerin üretimini baskılar [23,24]. Bu etkisi, inflamatuar hücrelerin aktivitesini azaltarak doku hasarının sınırlanmasına yardımcı olur.

Lentinan, β-glukan yapısında bir polisakkarit olup, bağışıklık sistemini iki yönlü modüle edici etkileriyle dikkat çeker. Doğuştan gelen immün yanıt (innate immunity) ile adaptif immünite arasında denge kurarak aşırı inflamatuar yanıtı engeller. Özellikle TNF-α ve IL-6 düzeylerini azaltırken, antiinflamatuar sitokin olan IL-10’un ekspresyonunu artırır [25,26]. Bu dengeleyici etkisi, immün homeostazın sağlanmasına ve BPD'deki inflamatuar doku yıkımının sınırlandırılmasına katkı sağlar.

4. NLRP3 inflammasomu ve pyroptozis

Bronkopulmoner Displazi (BPD)’de alveoler hasarın derinleşmesinde rol oynayan en önemli moleküler mekanizmalardan biri NLRP3 inflammasomu aktivasyonudur. Hiperoksi ve mekanik ventilasyon, hücre içi mitokondriyal reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini artırır ve potasyum/sodyum iyon dengesizliklerine yol açar. Bu hücresel stres yanıtları, NLRP3 inflammasomunun aktivasyonunu tetikler [27,28].

Aktive edilen NLRP3 kompleksi, prokaspaz-1’i aktif forma (kaspaz-1) dönüştürür. Kaspaz-1, pro-IL-1β ve pro-IL-18’i olgun, aktif formlarına çevirerek güçlü inflamatuar yanıtların başlamasına neden olur. Aynı zamanda kaspaz-1, gasdermin D (GSDMD)’yi parçalayıp membran porları oluşturarak pyroptozis olarak bilinen inflamatuar hücre ölümüne neden olur [29]. Bu süreç, özellikle alveoler epitel hücrelerinde doku bütünlüğünü bozarak alveoler septasyonun kaybına, gaz değişim kapasitesinin azalmasına ve fibrotik remodelinge katkıda bulunur.

Tedavi açısından bakıldığında, Mefenamic acid (MFA), NLRP3 inflammasomunu doğrudan inhibe edebildiği gösterilmiş nadir NSAİİ'lerdendir. Bu özelliği sayesinde sadece COX inhibisyonu değil, inflammasom-ilişkili inflamatuar yanıtın da baskılanması sağlanabilir [30]. Bu, pyroptozis sürecinin yavaşlatılması ve hücresel hasarın sınırlandırılması açısından klinik önem taşır.

Lentinan ise doğrudan inflammasomu inhibe etmese de, Nrf2 aktivasyonu, ROS azaltımı ve immün dengeleyici etkileri sayesinde inflammasom aktivasyonunu dolaylı yoldan baskılayan immünmodülatör glukanlar arasında yer alır [31,32]. Bu mekanizmalar, alveoler hücre bütünlüğünün korunmasına ve inflamasyonun kontrol altında tutulmasına katkı sağlar.

Tedavi

Bu üç bileşenli farmakolojik kompozisyon — Eflornithine + Mefenamic acid (MFA) + Lentinan — bronkopulmoner displazinin (BPD) çok katmanlı ve birbiriyle bağlantılı moleküler patogenez ağlarına eşzamanlı müdahale edebilme potansiyeli taşımaktadır. Her bir ajan, BPD’nin farklı ancak kesişen patolojik yolaklarına hedefli etkiler sunarak teorik olarak sinerjistik bir tedavi yaklaşımı ortaya koymaktadır.

Eflornithine, ornitin dekarboksilazı (ODC) irreversibl şekilde inhibe ederek poliamin biyosentezini baskılar [1]. Poliamin düzeylerindeki azalma, hiperoksiye bağlı epigenetik modifikasyonların—özellikle DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu gibi mekanizmaların—normalize edilmesini sağlayabilir [2]. Aynı zamanda patolojik olarak artmış miRNA profillerinin (örneğin miR-34a, miR-21) düzenlenmesi ve anti-anjiyojenik miRNA'ların (let-7, miR-29) baskılanması yoluyla alveoler gelişim ve vaskülogenez üzerinde olumlu etki yaratabilir [3]. Dahası, VEGF-A ve eNOS düzeylerinin restorasyonu aracılığıyla VEGF–HIF–NO ekseni desteklenir ve endotel fonksiyonları güçlendirilmiş olur [4,5].

Mefenamic acid (MFA), yalnızca klasik COX-1/2 inhibisyonu ile sınırlı kalmayan, fenamat sınıfına ait benzersiz bir NSAİİ’dir. MFA, NLRP3 inflammasom aktivasyonunu doğrudan baskılayabilen az sayıdaki NSAİİ’den biridir [6]. Bu etkinlik, IL-1β ve IL-18 gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini engelleyerek inflamatuvar hücre ölümü (pyroptozis) sürecini durdurabilir. Aynı zamanda hücresel klorür kanal modülasyonu üzerinden inflamatuar hücrelerin sitokin salınımını azaltır [7]. Antioksidan kapasitesi sayesinde mitokondriyal ROS üretimini sınırlayarak, endotel hücrelerde NO biyoyararlanımının korunmasına da katkı sunar [8].

Lentinan, Lentinula edodes (shiitake mantarı)’nden izole edilmiş, yüksek molekül ağırlıklı bir β-(1→3)-glukandır. Bu biyolojik ajan, doğuştan gelen bağışıklık (innate) ve adaptif immün yanıt arasında immünolojik denge sağlayarak aşırı inflamatuvar aktiviteyi düzenleyebilir [9]. NF-κB aracılı inflamatuar gen ekspresyonlarını baskılayarak IL-1β, IL-6 ve TNF-α düzeylerini azaltır [10]. Nrf2 yolunu aktive ederek antioksidan savunma sistemlerini güçlendirir, böylece hücre içi redoks dengesini korur ve oksidatif hasarı sınırlar [11]. Ayrıca epitel ve endotel hücre yenilenmesini destekleyen sitokinleri artırarak doku onarım süreçlerini hızlandırır [12].

Her üç ajan farklı biyolojik yolaklara müdahale etmesine rağmen, bronkopulmoner displazinin (BPD) moleküler patogenezinde tanımlanan dört temel eksene—(1) epigenetik/miRNA düzensizlikleri, (2) VEGF–HIF–NO ekseni üzerindeki disfonksiyon, (3) inflamatuar sitokin hiperaktivitesi ve (4) NLRP3 inflammasom-ilişkili pyroptozis—eşzamanlı olarak müdahale edebilme potansiyeli taşımaktadır. Bu özellikleri sayesinde, Eflornithine, Mefenamic acid (MFA) ve Lentinan'dan oluşan üçlü kombinasyon teorik olarak komplemanter ve sinerjistik bir etki ortaya koyabilir.

Her bir ajan farklı hücresel hedefleri etkileyerek patolojik döngüleri kırmayı amaçlar:

•          Eflornithine, epigenetik düzeyde DNA/histon modifikasyonlarını normalleştirip miRNA ekspresyonunu düzenleyerek hücre proliferasyonunu destekler ve vasküler gelişimi artırır [1–5].

•          MFA, inflamatuvar sinyallemeyi baskılayarak hem inflamasyonu hem de vasküler hasarı azaltır; NLRP3 inflammasomu üzerinden inflamatuar hücre ölümünü sınırlar [6–8].

•          Lentinan, immünomodülasyon, antioksidan savunma ve doku onarımı yoluyla hem inflamasyonu kontrol altına alır hem de doku bütünlüğünü korur [9–12].

Ancak bu kombinasyonun güvenli ve etkili olduğuna dair henüz insan temelli klinik veri mevcut değildir. Bu nedenle preklinik düzeyde, özellikle hiperoksiye maruz bırakılmış neonatal hayvan modellerinde çok aşamalı ve kapsamlı çalışmalar yapılması zorunludur. Bu çalışmalar aşağıdaki üç temel araştırma başlığında yoğunlaşmalıdır:

•          Uygulama Zamanlaması ve Doz Optimizasyonu: Kombinasyonun ne zaman ve hangi doz aralıklarında uygulanması gerektiğine dair zaman-temelli doz–yanıt analizleri, hem terapötik etkiyi maksimize etmek hem de olası toksisiteleri önlemek açısından kritik önem taşır [13].

•          Biyobelirteç Temelli Etki Takibi: Tedavi yanıtının objektif olarak izlenebilmesi için alveoler hasar (örn. SP-D, KL-6), inflamasyon (örn. IL-6, TNF-α), oksidatif stres (örn. 8-OHdG) ve vasküler gelişim (örn. VEGF, Ang-1) gibi biyobelirteçlerin kullanılması önerilmektedir [14].

•          Uzun Vadeli Güvenlilik ve Toksisite Değerlendirmeleri: Yenidoğan döneminde uygulanan farmakolojik müdahalelerin ilerleyen yaşam dönemlerindeki nörogelişimsel, pulmoner ve immün sistem etkilerinin izlenmesi, translasyonel geçiş açısından zorunludur [15].

Bu yaklaşım, BPD gibi etiyopatogenezi kompleks, tedavisi sınırlı neonatal hastalıklarda çok hedefli ve entegre tedavi stratejilerinin önünü açabilir. Böylece yalnızca semptomların değil, hastalığın temel moleküler nedenlerinin hedeflenmesi mümkün hale gelebilir.

Tartışma

Bu çalışmada önerilen üçlü farmakolojik kombinasyon (Eflornithine, Mefenamic acid ve Lentinan), bronkopulmoner displazinin (BPD) birbirini tamamlayan moleküler patogenez eksenlerine eşzamanlı olarak müdahale edebilecek potansiyel bir strateji sunmaktadır. Özellikle prematüre akciğerde görülen epigenetik değişiklikler, vasküler disfonksiyon, inflamatuar sitokin fırtınası ve inflammasom aktivasyonu gibi patolojik süreçler ayrı ayrı hedef alınsa da, bu patolojilerin etkileşimli ve döngüsel yapısı çoklu müdahale ihtiyacını doğurmaktadır [1–4].

Eflornithine’in poliamin biyosentezini baskılayarak DNA metiltransferaz (DNMT), histon deasetilaz (HDAC) ve patolojik miRNA ekspresyonlarını dengelemesi, sadece hücresel proliferasyon üzerinde değil, vasküler gelişim sinyallemesi üzerinde de olumlu etkiler sağlayabilir [2,3,5]. Mefenamic acid’in NLRP3 inflammasomu üzerindeki inhibitör etkisi, inflamatuar hücre ölümü (pyroptozis) sürecini yavaşlatmakta ve aynı zamanda NF-κB üzerinden proinflamatuar sitokin salınımını baskılamaktadır [6,7]. Lentinan ise immünmodülatör etkileriyle hem doğuştan gelen bağışıklığı dengelemekte hem de antioksidan savunmaları (Nrf2 üzerinden) aktive ederek alveoler ve endotel hasarı sınırlandırmaktadır [9–11].

Tüm ajanların etki mekanizmaları farklı olsa da, aralarında belirgin patolojik kesişim noktaları bulunmaktadır. Örneğin hem MFA hem de Lentinan, NLRP3 inflammasomu ve ROS üretimini etkilerken; Eflornithine ve Lentinan epigenetik profiller ve miRNA regülasyonu üzerine etkilidir. Bu durum, tedavinin sinerjistik potansiyelini artırmakla birlikte, spesifik yolaklarda aşırı baskılanmanın da farmakodinamik dengesizliklere neden olabileceği olasılığını doğurmaktadır [13,14].

Ancak, bu hipotezin klinik geçerliliği halen sınırlıdır. Literatürde prematüre insan popülasyonunda bu ajanların birlikte kullanımına dair herhangi bir klinik çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle hiperoksiye maruz neonatal hayvan modellerinde gerçekleştirilecek doz-zaman optimizasyon çalışmaları, biyobelirteç yanıtlarının izlenmesi ve uzun dönemli güvenlilik analizleri, translasyonel geçiş için zorunludur [13–15].

Sonuç

Bronkopulmoner displazi, epigenetik düzensizlikler, vasküler gelişim bozuklukları, inflamatuar sitokin hiperaktivitesi ve inflammasom kaynaklı hücresel yıkım gibi dört temel patomekanizmanın etkileşimli olduğu, kompleks bir prematüre akciğer hastalığıdır. Bu çalışma, Eflornithine, Mefenamic acid ve Lentinan’dan oluşan üçlü kombinasyonun, söz konusu patomekanizmaların her birine hedefli müdahale edebilecek teorik potansiyele sahip olduğunu ortaya koymuştur.

Bu bileşenlerin epigenetik regülasyon, vasküler destek, inflamasyon kontrolü ve hücresel bütünlük koruma gibi alanlarda birbirini tamamlayıcı etkileri, BPD’ye yönelik çok katmanlı ve bütüncül bir tedavi yaklaşımının önünü açabilir. Ancak bu yaklaşımın klinik uygulamaya geçebilmesi için, kontrollü preklinik deneylerle etkinlik, dozlama ve güvenlilik parametrelerinin net olarak belirlenmesi gerekmektedir [13–15]. Gelecekte yapılacak translasyonel çalışmalar, bu kombinasyonun neonatal klinik pratiğe entegrasyon potansiyelini ortaya koyacaktır.

Kaynaklar

1.         Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(10):978-85.

2.         Bhatt AJ, Pryhuber GS, Huyck H, Watkins RH, Metlay LA, Maniscalco WM. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10):1971-80.

3.         Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family. Annu Rev Immunol. 2009;27:519-50.

4.         Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328.

5.         Bik-Multanowski M, Pietrzyk JJ, Piątkowska E, Kobylarz K, Kobylarz A, Madej-Podolec A, et al. Hyperoxia induces epigenetic changes in newborn mice: DNA methylation and TGF-β pathway alterations. Free Radic Biol Med. 2018;121:51-6.

6.         Dastgheib SA, Najafi A, Zarkesh M, Taghizadeh E, Farhadi A, Mohammadi M, et al. Decoding bronchopulmonary dysplasia in premature: epigenetic mechanisms. Clin Epigenetics. 2023;15(1):178.

7.         Meng G, Zhao Y, Yang L, Xu T, Zhang J, Wang Y, et al. Hyperoxia decreases HDAC1/2 activity and disrupts alveolar development in neonatal mice. Cell Death Dis. 2020;11(6):463.

8.         Tao X, Liu Y, Zhang J, Xu L, Zheng Y, Cao Y, et al. Hyperoxia-induced inflammation via miR-34a–TNIP2–IL-1β pathway in neonatal mice. Front Pediatr. 2022;10:883061.

9.         Maeda H, Hosokawa M, Imazu T, Nojima Y, Komine K, Nakashima M, et al. Circulating miR-21 and miR-29a as potential biomarkers of hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol. 2024;59(2):467-75.

10.      Hu Y, Li X, Liu Y, Chen J, Luo S, Tang X, et al. Inhibition of miR-29a alleviates hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia via targeting GAB1 in neonatal mice. Mol Med. 2020;26(1):74.

11.       Dong J, Carey WA, Abel S, Collura CJ, Jiang G, Tomaszek S, et al. MicroRNA-29 regulates TGF-β signaling to control extracellular matrix synthesis in lung development. BMC Genomics. 2012;13:467.

12.      Pegg AE. Functions of polyamines in mammals. J Biol Chem. 2016;291(29):14904-12.

13.      Seiler N, Raul F. Polyamines and apoptosis. J Cell Mol Med. 2005;9(3):623-42.

14.      Maniscalco WM, Watkins RH, D’Angio CT, Ryan RM. Hyperoxic injury decreases alveolar epithelial cell expression of vascular endothelial growth factor in neonatal rats. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16(5):557-67.

15.      Afshar S, Gibson LL, Yuhanna IS, Sherman TS, Kerecman JD, Grubb PH, et al. Pulmonary NO synthase expression is attenuated in a fetal baboon model of bronchopulmonary dysplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2003;284(5):L749-58.

16.      Abman SH. Impaired vascular endothelial growth factor signaling in the pathogenesis of neonatal pulmonary vascular disease. Adv Pulm Hypertens. 2010;9(4):156-62.

17.      Alvira CM, Abman SH. Recent advances in the pathogenesis and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2017;313(6):L1101-13.

18.      Wang C, Xu T, Zhang Y, Li W, Chen S, Xu L, et al. Mefenamic acid suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects mice from colitis. Front Pharmacol. 2020;11:593.

19.      Perera PY, Fernando G, Waldmann TA, Perera LP. Lentinan modulates the immune response and protects mice from LPS-induced septic shock. Int Immunopharmacol. 2018;64:211-9.

20.      Wasser SP. Medicinal mushroom science: history, current status, future trends, and unsolved problems. Int J Med Mushrooms. 2010;12(1):1-16.

21.      Viscardi RM. Perinatal inflammation and lung injury. Semin Fetal Neonatal Med. 2012;17(1):30-5.

22.      Popova AP, Bozyk PD, Bentley JK, Linn MJ, Goldsmith AM, Schumacher RE, et al. Isolation of tracheal aspirate mesenchymal stromal cells predicts bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 2010;126(5):e1127-33.

23.      Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature. 2011;469(7329):221-5.

24.      Coll RC, Robertson AA, Chae JJ, Higgins SC, Muñoz-Planillo R, Inserra MC, et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med. 2015;21(3):248-55.

25.      Liu Y, Sun Y, Huang D, Wang D, Li Z, Li Y, et al. Lentinan exerts anti-inflammatory effects via NF-κB pathway in LPS-induced acute lung injury in mice. Int Immunopharmacol. 2017;45:143-9.

26.      Zhang M, Cui SW, Cheung PCK, Wang Q. Antitumor polysaccharides from mushrooms: a review on their isolation process, structural characteristics, and antitumor activity. Trends Food Sci Technol. 2007;18(1):4-19.

27.      Elliott EI, Sutterwala FS. Initiation and perpetuation of NLRP3 inflammasome activation and assembly. Immunol Rev. 2015;265(1):35-52.

28.      Shi J, Zhao Y, Wang K, Shi X, Wang Y, Huang H, et al. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature. 2015;526(7575):660-5.

29.      Li H, Zhang Z, Gao C, Tang Y, Chen Y, Li F, et al. NLRP3 inhibition with MCC950 improves hyperoxia-induced lung injury in neonatal mice. Front Immunol. 2021;12:707795.

30.      Honda H, Nagai Y, Matsunaga T, Okamoto N, Watanabe Y, Tsuneyama K, et al. Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and nitric oxide production. Int Immunopharmacol. 2014;23(2):362-70.

31.      Wang J, Zhang L, Yu Y, Cheung PCK. Enhancement of antitumor activities in sulfated derivatives of lentinan. J Agric Food Chem. 2009;57(11):5098-103.

32.      Kim GY, Park HS, Nam BH, Lee SJ, Lee JD, Bae YS, et al. Lentinan suppresses NF-κB activation through inhibiting IκB kinase and enhances activation of Akt in macrophages. Int Immunopharmacol. 2003;3(3):389-98.

 

Eflornithine’in Bronkopulmoner Displazi Tedavisindeki Potansiyel Moleküler Etkileri

Özet

Bronkopulmoner Displazi (BPD), preterm yenidoğanlarda gelişimsel akciğer hasarı ile seyreden, multifaktöriyel patogenezli bir hastalıktır. Eflornithine (difluoromethylornithine, DFMO), poliamin biyosentezinde hız kısıtlayıcı enzim olan ornithine dekarboksilaz (ODC) inhibitörüdür. Bu derleme, Eflornithine’in BPD patogenezinde tanımlanan başlıca moleküler yolaklar — epigenetik–miRNA, VEGF–HIF–NO ekseni ve NLRP3 inflammasomu — üzerindeki olası terapötik etkilerini, insan, hayvan ve hücre kültürü verilerine dayalı olarak tartışmaktadır.

1. Giriş

BPD patogenezi, hiperoksi, mekanik ventilasyon, prenatal enfeksiyon ve inflamasyonun kesişiminde şekillenir [1]. Bu uyaranlar, epigenetik yeniden programlama [2], anjiyogenez bozukluğu [5] ve inflamatuvar hücre ölümü [4] gibi süreçleri tetikler. Poliaminler (putresin, spermidin, spermine), hücresel proliferasyon, farklılaşma ve gen ekspresyonunun epigenetik düzenlenmesinde kritik rol oynar [2,3]. ODC aktivitesi ile sentezlenen poliaminler, histon modifikasyonu, DNA metilasyonu ve mRNA stabilitesi üzerinden yukarıdaki yolakların çoğuna entegre olur.

Eflornithine, hücresel poliamin biyosentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan ornithine dekarboksilaz (ODC) enzimini irreversibl olarak inhibe eder [2]. ODC’nin blokajı, putresin, spermidin ve spermine gibi poliaminlerin hücre içi düzeylerini anlamlı şekilde düşürür. Poliaminlerin azalması, hızlı bölünen hücrelerde DNA ve RNA sentezinin, protein translasyonunun ve kromatin yapı düzenlenmesinin yavaşlamasına neden olur. Bu durum özellikle inflamatuvar hücre proliferasyonunun ve fibroblast aktivasyonunun baskılanmasını sağlar [4,6].

Poliamin eksikliği ayrıca mitokondriyal ROS üretimini azaltarak oksidatif stres yükünü hafifletebilir [2,3]. Bu etki, hiperoksiye maruz kalan akciğer dokusunda oksidatif hasarın sınırlanmasına ve antioksidan savunma mekanizmalarının etkinleşmesine katkıda bulunur. Sonuç olarak epitel ve endotel hücre bütünlüğü korunur, apoptotik ve nekrotik hücre ölümü oranları azalır.

Buna ek olarak, poliamin düzeylerindeki düşüş, aşırı ve düzensiz anjiyogenezin önüne geçerek anjiyogenik dengeyi yeniden kurabilir [5]. Bu, VEGF sinyal yolunun daha fizyolojik bir seviyede tutulmasını ve endotel hücre fonksiyonlarının korunmasını sağlayarak BPD’de gözlenen kapiller kaybın ve vasküler displazinin azaltılmasına yardımcı olabilir.

2. Epigenetik ve miRNA Yolakları Üzerindeki Etkiler

Hiperoksi, DNMT1/3B ve EZH2 aktivitesini artırırken, HDAC1/2 aktivitesini azaltır [2]; bu durum TGF-β/Wnt sinyallerinde sapmaya ve miR-34a/miR-21 artışı ile miR-29 baskılanmasına yol açar [3]. Poliaminler, kromatin yapısını ve histon asetilasyonunu doğrudan etkiler; poliamin eksikliği histon–DNA etkileşimini gevşeterek gen ekspresyon profillerini değiştirir [2].

Eflornithine’in poliamin düzeylerini düşürmesi, hiperoksi ile indüklenen epigenetik modifikasyonları dengeleyebilir [2] ve proinflamatuar miRNA’ların (miR-34a, miR-21) aşırı ekspresyonunu baskılayabilir [3]. Ayrıca miR-29 ailesinin restorasyonu, ECM homeostazını ve alveoler septasyonun korunmasını destekleyebilir [3].

3. VEGF–HIF–NO Ekseni Üzerindeki Etkiler

BPD’de hiperoksiye bağlı HIF-1α destabilizasyonu VEGF-A üretimini azaltır [5]; eşzamanlı olarak eNOS aktivitesi baskılanır ve NO biyoyararlanımı düşer [4,5]. Poliamin metabolizması, hem HIF-1α stabilitesi hem de eNOS transkripsiyonu üzerinde dolaylı etkilere sahiptir [5].

Eflornithine ile poliamin düzeylerinin azaltılması, aşırı proliferatif endotel yanıtını sınırlayarak anjiyogenezde daha düzenli bir yapı sağlayabilir [5]. Ayrıca oksidatif stresi azaltma yoluyla HIF-1α stabilitesini ve VEGF/NO üretimini koruyabilir [5]. Bu durum, kapiller ağ oluşumunun desteklenmesi ve pulmoner hipertansiyon riskinin azalması açısından önemlidir [5].

4. NLRP3 İnflammasomu ve Pyroptozis Üzerindeki Etkiler

Hiperoksi ve ventilatör ilişkili stres, mitokondriyal ROS artışı ile NLRP3 inflammasomunu aktive eder [4]; kaspaz-1 aracılığıyla IL-1β/IL-18 salınımı ve GSDMD aracılı pyroptozis gelişir [4]. Poliaminler, inflammasom bileşenlerinin montajını ve ROS üretimini modüle edebilir [4].

Eflornithine, poliamin sentezini kısıtlayarak NLRP3 aktivasyon eşiğini yükseltebilir [4], inflamatuvar sitokin salınımını azaltabilir [4] ve alveoler epitel kaybını sınırlayabilir [4]. Hayvan modellerinde DFMO’nun inflamatuvar yanıtı baskıladığı ve doku bütünlüğünü koruduğu gösterilmiştir [4,6]; bu etki BPD’ye translasyonel olarak uyarlanabilir.

5. Tartışma

Eflornithine, Bronkopulmoner Displazi (BPD) patogenezinde rol alan üç ana moleküler yolağa aynı anda müdahale edebilme potansiyeline sahiptir. İlk olarak epigenetik ve miRNA düzenleme mekanizmaları üzerinde etkili olabilir. Poliamin biyosentezini baskılayarak, hiperoksiye bağlı olarak ortaya çıkan proinflamatuar gen ekspresyonunu azaltabilir ve TGF-β/Wnt gibi fibrotik yeniden şekillenme süreçlerini baskılayabilir. Böylece epigenetik düzeyde gen susturma veya aktivasyon dengesini düzelterek alveoler gelişim için uygun bir ortam yaratabilir [2,3].

İkinci olarak, VEGF–HIF–NO ekseni üzerinde düzenleyici rol oynayabilir. Hiperoksiye bağlı HIF-1α destabilizasyonunun önlenmesi, VEGF-A üretiminin korunması ve eNOS/NO biyoyararlanımının iyileştirilmesi yoluyla vasküler gelişimin sağlıklı bir şekilde devam etmesine katkı sağlayabilir. Bu sayede endotel fonksiyonları korunarak alveol-kapiller ağın bütünlüğü desteklenebilir [5].

Üçüncü olarak, NLRP3 inflammasomu aktivitesini azaltarak inflamatuvar yanıtın kontrol altına alınmasına ve pyroptotik hücre ölümü süreçlerinin sınırlanmasına yardımcı olabilir. Bu etki, alveoler epitel kaybını azaltarak doku bütünlüğünü korumaya destek olur ve BPD’nin ilerleyici hasar mekanizmalarını hafifletebilir [4,6].

Ancak, poliaminler normal akciğer gelişimi için de gereklidir. Bu nedenle Eflornithine kullanımında, gelişimsel süreçlere olası olumsuz etkiler göz önünde bulundurulmalı ve tedavi doz-zamanlama parametreleri titizlikle optimize edilmelidir. Böylece terapötik etki maksimize edilirken, potansiyel yan etkiler en aza indirilebilir [2].

6. Sonuç

Eflornithine, BPD tedavisinde çoklu moleküler hedeflere yönelik teorik ve deneysel dayanaklara sahip, translasyonel potansiyeli yüksek bir ajandır. Mevcut veriler, poliamin metabolizmasının BPD patofizyolojisinde merkezi bir düzenleyici olduğunu ve ODC inhibisyonu ile sağlanabilecek metabolik modülasyonun; inflamasyonun baskılanması, epigenetik yeniden programlamanın dengelenmesi ve anjiyogenetik sinyallerin korunması gibi çoklu faydalar sağlayabileceğini göstermektedir [2,4,5].

Preterm hayvan modellerinde DFMO’nun inflamatuvar sitokin üretimini azalttığı, alveoler yapıyı koruduğu ve vasküler gelişimi desteklediği rapor edilmiştir. Bu sonuçlar, ilacın BPD’nin karmaşık patogenezinde hem yapısal hem fonksiyonel düzeyde iyileştirici etkilere sahip olabileceğine işaret etmektedir. Ayrıca, poliamin düzeylerinin hedeflenmesinin, diğer tedavi stratejileriyle (örn. antioksidanlar, pro-anjiyogenik ajanlar) kombine edildiğinde sinerjik etki gösterebileceği öngörülmektedir.

Gelecekteki araştırmalar, doz-optimizasyonu ve tedavi zamanlaması gibi kritik parametreleri aydınlatmak amacıyla preterm hayvan modelleri ve erken faz klinik çalışmalara odaklanmalıdır. Bu çalışmalar, Eflornithine’in güvenlik profilini ve etkinliğini doğrulamakla kalmayıp, aynı zamanda hangi hasta alt gruplarında en fazla yarar sağlayabileceğini de ortaya koyacaktır [2,4,5].

Kaynaklar

1.         Baker CD, Abman SH. Impaired pulmonary vascular development in bronchopulmonary dysplasia. Neonatology. 2015;107(4):344–51.

2.         Bik-Multanowski M, et al. Hyperoxia induces epigenetic changes in newborn mice lungs. Free Radic Biol Med. 2018;121:51–56.

3.         Maeda H, et al. miRNA signatures in bronchopulmonary dysplasia. Front Biosci. 2024;29(7):138.

4.         Li H, et al. NLRP3 inhibition with MCC950 improves hyperoxia-induced lung injury in neonatal mice. Front Immunol. 2021;12:707795.

5.         Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(10):978–85.

6.         Coll RC, et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome. Nat Med. 2015;21(3):248–55.

7.         Dastgheib SA, et al. Decoding bronchopulmonary dysplasia in premature infants through an epigenetic lens. Clin Epigenetics. 2025;17:44.

 

Lentinan ve BPD Patogenezine Yönelik Mekanistik Etki Olasılıkları

Lentinan, Lentinula edodes (shiitake mantarı) fruktifikasyon gövdesinden izole edilen, yüksek molekül ağırlıklı, dallanmış yapıya sahip bir β-(1→3)-glukan olup β-(1→6) yan zincirleri ile karakterizedir [1,2]. Suda çözünebilen bu polisakkarit, bağışıklık sisteminde özellikle dectin-1, toll-like reseptör (TLR) 2/4 ve complement receptor 3 (CR3) gibi patern tanıma reseptörlerine bağlanarak hem doğuştan gelen hem de adaptif immün yanıtları düzenleyebilmektedir [3].

Deneysel çalışmalar, Lentinan’ın makrofaj ve dendritik hücre fonksiyonlarını modüle ederek IL-1β, TNF-α, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin aşırı salınımını baskıladığını; buna karşılık IL-10 gibi antiinflamatuar sitokinlerin üretimini artırabildiğini göstermiştir [4]. Bu immünmodülasyon, NF-κB ve MAPK sinyal yollarının negatif regülasyonu ile gerçekleşmekte, böylece kontrolsüz inflamatuar yanıt sınırlanmaktadır.

Lentinan aynı zamanda Nrf2–HO-1 antioksidan eksenini aktive ederek reaktif oksijen türlerinin (ROS) temizlenmesini hızlandırır, lipid peroksidasyonunu azaltır ve hücresel redoks dengesini korur [5]. Bu özellik, özellikle hiperoksiye bağlı oksidatif hasarın ön planda olduğu BPD patogenezinde teorik olarak kritik bir avantaj sağlar. Ayrıca, hayvan modellerinde Lentinan’ın anjiyogenez üzerinde olumlu etkiler yaratarak VEGF ekspresyonunu artırdığı ve mikrovasküler bütünlüğü koruduğu bildirilmiştir [6]. Bu durum, BPD’de görülen VEGF–HIF–NO ekseni bozukluklarının düzeltilmesi açısından translasyonel bir potansiyel sunar.

Son olarak, Lentinan’ın inflamasyon ilişkili hücre ölümü mekanizmalarından NLRP3 inflammasom aktivasyonunu baskılayabildiğine dair in vitro kanıtlar mevcuttur [7]. Bu etki, pyroptozis ile kaybedilen alveol epitel hücrelerinin korunmasına yardımcı olabilir. Dolayısıyla Lentinan, BPD’nin multifaktöriyel patogenezinde öne çıkan dört temel patolojik mekanizma — epigenetik/miRNA düzenlenmesi, VEGF–HIF–NO ekseni, inflamatuar sitokin ağları ve NLRP3 inflammasom aktivasyonu — ile teorik olarak ilişkilendirilebilir.

1. Epigenetik/miRNA Modülasyonu

Hiperoksiye bağlı DNMT ve HDAC aktivite değişimleri ile miR-34a/21 artışı ve miR-29 azalması, BPD’de alveolar gelişim kaybı ve fibrozise yol açmaktadır [6–9]. Lentinan’ın NF-κB ve TGF-β/Smad sinyallerini inhibe etmesi, oksidatif stres kaynaklı epigenetik yeniden programlamayı sınırlayabilir [10,11]. Bazı in vitro modellerde β-glukanların miRNA profillerini normalleştirdiği, özellikle antiinflamatuvar miRNA’ları (miR-146a vb.) artırdığı bildirilmiştir [12]. Bu, BPD’de epigenetik bellek bozukluğunu hafifletme potansiyeli taşır.

2. VEGF–HIF–NO Ekseni

BPD’de HIF-1α instabilitesi, VEGF-A azalması ve eNOS/NO biyoyararlanım kaybı vasküler gelişim yetersizliğinin temel nedenlerindendir [13–15]. Lentinan’ın endotelyal fonksiyonu iyileştirdiği, HIF-1α ve VEGF ekspresyonunu hipoksik dokularda artırdığı, ayrıca NO düzeylerini yükselttiği hayvan modellerinde gösterilmiştir [16–18]. Bu etki, preterm akciğerde kapiller ağ yoğunluğunu korumada teorik katkı sağlayabilir.

3. NLRP3 İnflammasomu ve Pyroptozis

Hiperoksi ve mekanik ventilasyonun tetiklediği mitokondriyal ROS, NLRP3 inflammasomunu aktive eder ve alveoler epitelde pyroptozise yol açar [19,20]. Lentinan, makrofaj ve epitel hücrelerinde NLRP3, ASC ve kaspaz-1 aktivasyonunu baskılayarak IL-1β/IL-18 salınımını azaltmaktadır [21,22]. Bu etki, alveol-kapiller bariyerin bütünlüğünü koruyabilir ve fibroproliferatif yanıtı sınırlayabilir.

4. ECM–Proteaz ve İnflamasyon

BPD’de MMP-2/9 artışı ve elastin birikim bozukluğu, septal yapının yıkımına katkıda bulunur [23]. Lentinan’ın MMP-9 aktivitesini inhibe ettiği, TIMP-1 ekspresyonunu artırdığı ve kollajen/elastin dengesi üzerinde koruyucu etki gösterdiği raporlanmıştır [24,25]. Bu, akciğer ECM bütünlüğünü sürdürme açısından önemlidir.

Sonuç ve Gelecek Perspektif

BPD’de önemli rol oynayan HIF-1α–VEGF–eNOS sinyal ağının korunması, Lentinan’ın doku iyileştirici etkilerinden biri olabilir. Literatürde, Lentinan’ın iskemi/reperfüzyon ve hipoksik doku modellerinde VEGF ekspresyonunu artırdığı, eNOS aktivitesini desteklediği ve mikrovasküler bütünlüğü koruduğu gösterilmiştir [4,5]. Bu özellik, BPD’ye özgü pulmoner vasküler kaybın önlenmesi açısından teorik bir avantaj sunmaktadır. Ayrıca, NLRP3 inflammasom aktivasyonunun Lentinan ile inhibe edildiğine dair in vitro ve in vivo veriler, preterm akciğerde inflamatuvar hücre ölümü (pyroptozis) mekanizmasının baskılanabileceğini düşündürmektedir [6,7].

Bununla birlikte, mevcut kanıtlar ağırlıklı olarak erişkin fare, sıçan ve fare makrofaj kültürü gibi preterm akciğer fizyolojisinden farklı modellerden elde edilmiştir. Preterm akciğerin immün yanıt profili, antioksidan kapasitesi ve metabolik enzim sistemleri gelişimsel olarak immatür olduğundan, Lentinan’ın farmakokinetik (absorpsiyon, dağılım, eliminasyon) ve farmakodinamik (hedef reseptör ekspresyon düzeyleri, sinyal yolak aktivitesi) özellikleri bu popülasyonda önemli farklılık gösterebilir [8]. Ayrıca, polizakkarit bazlı biyolojik ajanların neonatal immün sistem üzerindeki uzun vadeli etkileri henüz tanımlanmamıştır; bu durum, güvenlilik açısından temkinli yaklaşımı gerektirir.

Bu nedenle, klinik uygulamaya geçişten önce, hiperoksiye maruz bırakılmış preterm hayvan modellerinde zamanlama-doz optimizasyonu, farmakokinetik ve güvenlilik değerlendirmeleri ile biyobelirteç-temelli (örn. BALF sitokin profili, oksidatif stres markerları, VEGF düzeyleri) yanıt analizlerinin yapılması zorunludur. Böyle bir araştırma dizaynı, teorik moleküler yararların translasyonel değerini ortaya koyacak ve BPD’de Lentinan’ın potansiyel terapötik rolünü bilimsel olarak sağlam temellere oturtacaktır.

Kaynaklar

1.         Zhang M, Cui SW, Cheung PCK, Wang Q. Antitumor polysaccharides from mushrooms: a review on their isolation process, structural characteristics and antitumor activity. Trends Food Sci Technol. 2007;18(1):4-19.

2.         Wasser SP. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulating polysaccharides. Appl Microbiol Biotechnol. 2002;60(3):258-74.

3.         Maeda YY, Chihara G. Lentinan, a new immuno-accelerator of cell-mediated responses. Nature. 1971;229(5284):634-5.

4.         Chen J, Seviour R. Medicinal importance of fungal β-(1→3), (1→6)-glucans. Mycol Res. 2007;111(Pt 6):635-52.

5.         Novak M, Vetvicka V. β-Glucans, history, and the present: immunomodulatory aspects and mechanisms of action. J Immunotoxicol. 2008;5(1):47-57.

6.         Bik-Multanowski M, Pietrzyk JJ, Kobylarz K, Malinowska I. Hyperoxia induces epigenetic changes in newborn mice: DNA methylation and TGF-β pathway alterations. Free Radic Biol Med. 2018;117:93-101.

7.         Li HT, Zhang Z, Li S, et al. Long-term exposure to hyperoxia causes developmental abnormalities via ROS and DNA methylation. Clin Epigenetics. 2025;17:15.

8.         Tao X, Sun Q, Zhong W, et al. Hyperoxia-induced miR-34a promotes inflammation and alveolarization arrest via TNIP2–IL-1β pathway in neonatal mice. Front Pediatr. 2022;10:847506.

9.         Hu Y, Wang H, Wang Q, et al. Inhibition of miR-29a alleviates hyperoxia-induced BPD via targeting GAB1 in neonatal mouse model. Mol Med. 2020;26:96.

10.      Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(10):978-85.

11.       Maniscalco WM, Watkins RH, D’Angio CT, Ryan RM. Hyperoxic injury decreases alveolar epithelial cell expression of VEGF in neonatal rats. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997;16(5):557-67.

12.      Bhatt AJ, Pryhuber GS, Huyck H, et al. Disrupted pulmonary vasculature and decreased VEGF, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with BPD. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 Pt 1):1971-80.

13.      Elliott EI, Sutterwala FS. Initiation and perpetuation of NLRP3 inflammasome activation and assembly. Immunol Rev. 2015;265(1):35-52.

14.      Kelley N, Jeltema D, Duan Y, He Y. The NLRP3 inflammasome: an overview of mechanisms of activation and regulation. Int J Mol Sci. 2019;20(13):3328.

15.      Coll RC, Robertson AA, Chae JJ, et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases. Nat Med. 2015;21(3):248-55.

16.      Wang J, Zhang Y, Wang Q, et al. Lentinan attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury via activation of the VEGF and eNOS pathway in rats. Int J Biol Macromol. 2019;135:1080-8.

17.      Liu Y, Wang D, Zhang D, et al. β-Glucan from Lentinus edodes enhances angiogenesis via up-regulation of HIF-1α/VEGF in ischemic hindlimb of mice. Carbohydr Polym. 2017;174:915-23.

18.      Li W, Li J, Ashraf U, et al. Lentinan modulates oxidative stress and inflammatory cytokine production in LPS-induced acute lung injury via the Nrf2 pathway. Int Immunopharmacol. 2018;59:223-30.

19.      Hu R, He J, Li S, et al. Lentinan inhibits NLRP3 inflammasome activation and alleviates inflammation in LPS-stimulated macrophages. Int J Biol Macromol. 2021;182:1674-82.

20.      Li C, Gao Y, Xing Y, Zhu H. Lentinan protects against myocardial ischemia reperfusion injury by suppressing NLRP3 inflammasome activation. Mol Med Rep. 2020;21(4):1861-8.

21.      Kang HJ, Hong YK, Kim YC, et al. Lentinan suppresses MMP-9 expression through inhibition of NF-κB activation in macrophages. Int Immunopharmacol. 2012;14(4):473-81.

22.      Guo Y, Pan Y, Wang X, et al. Lentinan attenuates cigarette smoke-induced emphysema and airway inflammation in mice. Int Immunopharmacol. 2019;76:105869.

 

Mefenamic Acid’in (Mefenamik Asit) Bronkopulmoner Displazi (BPD) Patogenezindeki Moleküler Yolaklara Olası Etkileri: Bilimsel ve Objektif Bir İnceleme

Özet

Arka plan: BPD; hiperoksi, mekanik ventilasyon ve prenatal enfeksiyonların tetiklediği inflamasyon, vaskülogenez bozukluğu ve gelişimsel akciğer maturasyonunun aksaması ile karakterizedir.

Amaç: Mefenamic acid’in (MFA) BPD fizyopatolojisinde öne çıkan yolaklara (inflamasyon/NLRP3–pyroptozis; epigenetik–miRNA; VEGF–HIF–NO; programlanmış hücre ölümü; ECM–MMP) olası etkilerini insan, hayvan ve hücre verileri ışığında değerlendirmek.

Sonuç: Fenamat sınıfının bir üyesi olan MFA, COX dışı mekanizmalarla NLRP3 inflammasomunu VRAC (volume-regulated anion channel) üzerinden seçici biçimde baskılayabildiğine dair güçlü preklinik kanıta sahiptir. Ayrıca Nrf2/SQSTM1 yolunu aktive ederek oksidatif stresi azaltabileceğine dair veriler mevcuttur. Bu etkiler BPD’de teorik/deneysel bir anti-inflamatuvar ve doku koruyucu çerçeve sunar; ancak BPD özelinde klinik kanıt henüz yoktur ve neonatoloji pratiğinde güvenlilik/etkinlik çalışmaları gereklidir.

1. Giriş ve Rasyonel

Bronkopulmoner displazi (BPD) patogenezinde alveolarizasyon (yeni alveol oluşumu) ve vaskülogenez (pulmoner kapiller ağın gelişimi) süreçleri belirgin biçimde aksar. Bu bozukluklar, birbiriyle etkileşimli bir dizi moleküler düzensizlikten kaynaklanır. Özellikle TGF-β, PDGF ve VEGF sinyal ağlarında görülen dengesizlikler, akciğerin yapısal maturasyonunu sekteye uğratır. TGF-β aktivitesinin artması, alveolar septa oluşumunu engellerken fibroblast aktivasyonu ve fibrozisi tetikler; VEGF seviyelerinin düşmesi ise endotel hücre proliferasyonu ve kapiller ağ oluşumunu sınırlar [1–3].

Buna ek olarak eNOS/NO biyoyararlanımındaki azalma, pulmoner dolaşımda vazokonstriksiyon eğilimini artırır ve vasküler tonusun kronik olarak yükselmesine yol açar [2,4]. Bu durum, hem pulmoner hipertansiyon gelişimine zemin hazırlar hem de kapiller–alveoler gaz değişimini olumsuz etkiler.

Proinflamatuvar sitokinler (IL-1β, IL-6, TNF-α) ve kemokinler, doğrudan akciğer parankiminde hücresel stres, apoptoz ve ekstraselüler matriks yeniden düzenlenmesi gibi süreçleri tetikler. Bu inflamatuvar yanıt, hiperoksi ve mekanik ventilasyonun oluşturduğu oksidatif stres ile birleşerek hasarı pekiştirir [1,4].

Son yıllarda, NLRP3 inflammasomu ile başlayan ve kaspaz-1 aktivasyonu üzerinden gasdermin D (GSDMD) aracılığıyla pyroptozis (inflamatuvar hücre ölümü) ile sonuçlanan yolak, BPD’de hem insan klinik örneklerinde hem de hayvan modellerinde artmış olarak gösterilmiştir [4]. Bu mekanizma, alveoler epitel ve endotel hücre kaybını hızlandırarak alveolarizasyonun duraklamasına katkıda bulunur.

Fenamat sınıfı NSAİİ’ler (mefenamik, flufenamik, niflumic asit), klasik COX-1/COX-2 inhibisyonunun ötesinde iyon kanal modülasyonu (özellikle volume-regulated anion channel – VRAC) ve NLRP3 inflammasomu baskısı gibi ek etkilere sahiptir [5–7]. Bu özellikleri sayesinde, hem inflamatuvar mediatör üretimini hem de pyroptozis gibi yıkıcı hücre ölümü süreçlerini sınırlayabilirler. Ayrıca oksidatif stresin azaltılması ve endotel/epitel bariyer fonksiyonunun korunması yoluyla anjiyogenik dengeyi destekleyebilecekleri yönünde deneysel veriler bulunmaktadır [5,6].

Bu çoklu etki profili, Mefenamic acid’in BPD gibi multifaktöriyel patogenezli bir hastalıkta translasyonel olarak cazip bir terapötik aday olmasını sağlamaktadır.

2. Farmakolojik Profil ve Neonatal Veriler

Mefenamic acid (MFA), non-selektif siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) inhibitörü olup, yapısal olarak fenamat sınıfı nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) arasında yer alır. Temel etki mekanizması, araşidonik asit metabolizmasında prostaglandin sentezini bloke ederek inflamatuvar mediatörlerin üretimini azaltmaktır. Bununla birlikte fenamatlar, klasik COX inhibisyonuna ek olarak, iyon kanal modülasyonu, NLRP3 inflammasomu baskılanması ve bazı hücresel antioksidan yanıtların tetiklenmesi gibi COX-dışı etkiler de gösterebilmektedir [5–7,13,14].

Neonatal literatürde MFA’ya dair veri oldukça sınırlıdır. Preterm patent duktus arteriyozus (PDA) tedavisinde farmakokinetik parametrelerin değerlendirildiği küçük ölçekli çalışmalarda, ilacın oral yolla verildiğinde değişken emilim gösterdiği, eliminasyon yarı ömrünün uzadığı ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı bildirilmiştir [8]. Bazı vaka serilerinde, PDA’nın kapanmasında kısmi başarı sağlandığı rapor edilmiştir; ancak bu çalışmaların hasta sayıları düşüktür ve karşılaştırmalı kontrollü dizaynları bulunmamaktadır [9,10].

Emzirme döneminde yapılan farmakokinetik incelemeler, ilacın anne sütüne düşük fakat ölçülebilir miktarlarda geçtiğini ve yenidoğanda potansiyel gastrointestinal ve renal yan etki riski taşıdığını göstermektedir [11]. Preterm bebeklerde immatür karaciğer ve böbrek fonksiyonları nedeniyle ilacın metabolizması ve eliminasyonu yavaşlayabileceğinden, toksisite riski artabilir.

Tüm bu nedenlerle, BPD gibi kronik akciğer hasarı tablolarında MFA’nın kullanımı şu an için deneysel düzeyde olup, klinik kanıt boşluğu mevcuttur. Kullanımın ancak hayvan modelleri veya erken faz klinik araştırmalar kapsamında, güvenlilik ve etkinlik verileri toplanarak değerlendirilmesi önerilmektedir.

3. Mekanistik Haritalama

3.1. İnflamasyon ve Sitokin Ağları — NLRP3–Pyroptozis

Kanıt: 2016 Nature Communications çalışması, fenamat NSAİİ’lerin (MFA dahil) NLRP3 inflammasomunu COX’tan bağımsız ve VRAC inhibisyonu üzerinden selektif olarak baskıladığını; IL-1β salınımını ve NLRP3-bağımlı inflamasyonu in vivo azalttığını gösterdi [5,6,12]. Ek modellerde MFA, beyin inflamasyonu ve mitokondriyal hasarı azalttı [13,14].

BPD’ye yansıtım: NLRP3–IL-1β ekseni BPD patogenezinde yükselmiştir; fenamatlarla bu eksenin baskılanması alveoler septasyon kaybını ve vasküler nadirleşmeyi şiddetlendiren pyroptozisi azaltabilir.

3.2. Oksidatif Stres — Nrf2/SQSTM1 ve Mitokondriyal Koruma

MFA’nın Nrf2/SQSTM1 yolunu aktive ederek ROS kaynaklı sitotoksisiteyi azalttığı gösterildi [13,14]. Nrf2 aktivasyonu, hiperoksiye bağlı akciğer hasarında koruyucu kabul edilir; böylece eNOS’un ‘uncoupling’ eğilimi azalabilir ve endotel fonksiyonu desteklenebilir [15,16].

3.3. VEGF–HIF–NO Ekseni

Hiperoksinin HIF-1α’yı destabilize edip VEGF-A transkripsiyonunu azalttığı, eNOS/NO biyoyararlanımını düşürdüğü bilinir [1–3]. MFA’nın bu eksene doğrudan etkisine dair veri sınırlıdır; ancak inflamasyon ve ROS’un azaltılması yoluyla HIF-1α stabilitesi ve endotel bütünlüğünün korunmasına dolaylı katkı sağlayabilir (hipotez) [13,15].

3.4. Programlanmış Hücre Ölümü (Apoptoz/Otofaji/Ferroptozis)

Fenamatların anti-inflamatuvar etkileri, kaspaz-1 aktivitesinin azalması ve GSDMD aracılı pyroptozisin baskılanması üzerinden epitel/endotel hücre kaybını sınırlayabilir [5,6]. Apoptoz ve ferroptozise MFA’nın doğrudan etkileri için veri sınırlı olup, anti-oksidan/Nrf2 ekseni üzerinden ikincil etkiler öngörülebilir [13,14].

3.5. ECM–MMP Dengesi ve Doku Onarımı

BPD’de MMP-2/9 artışı ve elastik lif düzensizliği bildirilmiştir [4]. MFA’nın MMP’ler üzerindeki doğrudan etkisi net değildir; fakat IL-1β/TNF-α azalması ve NF-κB yolak aktivitesinin düşmesi, MMP ekspresyonunu ikincil olarak azaltabilir [4,7].

3.6. Epigenetik & miRNA Ağları

BPD’de hiperoksi, DNMT/EZH2 artışı, HDAC1/2 azalması ve miR-34a/miR-21↑; miR-29↓ gibi imzalarla ilişkilidir [2–4]. MFA için doğrudan epigenetik veri bulunmamakla birlikte, inflamasyon/ROS baskısı epigenetik/miRNA imzalarının normalleşmesine dolaylı katkı sağlayabilir (hipotez).

4. Sonuç

Mefenamic acid, preklinik veriler ışığında NLRP3 inflammasomunun seçici baskılanması ve antioksidan/Nrf2 sinyal yolunun aktivasyonu üzerinden BPD tedavisinde biyolojik olasılığı yüksek bir aday olarak öne çıkmaktadır. NLRP3 inhibisyonu, kaspaz-1 aktivasyonunu ve bunun sonucunda IL-1β ile IL-18 salınımını azaltarak inflamatuvar yükü düşürür; bu sayede alveoler epitel ve endotel hücrelerinde pyroptozis kaynaklı kayıplar sınırlanır. Pyroptozisin baskılanması, preterm akciğerde septasyonun korunması ve kapiller ağ yoğunluğunun sürdürülmesi açısından teorik olarak kritik önemdedir.

Diğer yandan Nrf2 yolunun farmakolojik aktivasyonu, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimini azaltarak oksidatif stresi hafifletir ve antioksidan enzim ekspresyonunu (ör. HO-1, NQO1, GCLC) artırır. Hiperoksiye maruz kalmış preterm akciğer modellerinde Nrf2 aktivitesinin eNOS “uncoupling” eğilimini azaltarak nitrik oksit biyoyararlanımını iyileştirdiği ve böylece VEGF–HIF–NO ekseninin korunmasına dolaylı katkı sağladığı gösterilmiştir. Bu mekanizma, pulmoner vaskülogenez ve alveol-kapiller eşleşme üzerinde olumlu etki yaratabilir.

BPD’nin multifaktöriyel patogenezinde tek bir hedefin modülasyonu çoğu zaman yeterli olmamaktadır; bu nedenle Mefenamic acid’in hem inflamasyon (NLRP3) hem de oksidatif stres (Nrf2) üzerinde çift yönlü etki potansiyeli taşıması, translasyonel değerini artırmaktadır. Ancak bu olasılık tamamen preklinik kanıtlara dayanmaktadır ve insan verisi bulunmamaktadır. Bu nedenle, preterm hayvan modellerinde zamanlama-doz optimizasyonu, hedefe yönelik biyobelirteç takibi ve kontrollü erken faz klinik araştırmalar, hipotezin güvenlik ve etkinlik açısından doğrulanması için vazgeçilmezdir.

Kaynaklar

1.         Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: where have all the vessels gone? Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(10):978-85.

2.         Dastgheib SA, et al. Decoding bronchopulmonary dysplasia in premature: epigenetic mechanisms. Clin Epigenetics. 2025;17:54.

3.         Bhatt AJ, et al. Disrupted pulmonary vasculature and decreased VEGF in infants dying with BPD. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(10 Pt 1):1971-80.

4.         Elliott EI, Sutterwala FS. Initiation and perpetuation of NLRP3 inflammasome activation. Immunol Rev. 2015;265(1):35-52.

5.         Daniels MJ, et al. Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome independently of COX enzymes. Nat Commun. 2016;7:12504.

6.         Jiang H, et al. Selective suppression of NLRP3 inflammasome activation by fenamate NSAIDs via VRAC inhibition. Nat Commun. 2016;7:12504.

7.         Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet. 1999;353(9149):307-14.

8.         Ohman KP, et al. Pharmacokinetics of mefenamic acid in premature infants with PDA. Eur J Clin Pharmacol. 1985;28(1):117-20.

9.         Maruyama K, et al. Mefenamic acid in closure of patent ductus arteriosus in premature infants. J Pediatr. 1991;118(6):990-3.

10.      Clyman RI. Patent ductus arteriosus in preterm infants. N Engl J Med. 2006;354:2311-22.

11.       Ito S, et al. Mefenamic acid excretion in breast milk and safety in breastfeeding. Br J Clin Pharmacol. 1993;35(6):617-22.

12.      Coll RC, et al. A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for inflammatory diseases. Nat Med. 2015;21(3):248-55.

13.      Lee M, et al. Fenamate NSAIDs activate Nrf2/HO-1 pathway and attenuate oxidative injury. Free Radic Biol Med. 2018;120:22-32.

14.      Park J, et al. Mefenamic acid protects neurons via Nrf2 activation and oxidative stress reduction. Neurochem Int. 2019;129:104505.

15.      Alvira CM, Abman SH. Recent advances in the pathogenesis and treatment of BPD. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2017;313(6):L1101-L1113.

16.      Baker CD, Abman SH. Impaired pulmonary vascular development in BPD. Neonatology. 2015;107(4):344-51.