ADENOİD VEJETASYON, TEKRARLAYAN SERÖZ OTİT VE ALERJİK RİNİT HASTALIĞINDA İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

ADENOİD VEJETASYON, TEKRARLAYAN SERÖZ OTİT VE ALERJİK RİNİT HASTALIĞINDA İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Bizim önerdiğimiz Adenoid vejetasyon, Tekrarlayan seröz otit  ve Alerjik rinit hastalığında ilaç tedavisi kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 15 – 45 gün verilebilir.

Buluş; Adenoid vejetasyon, Tekrarlayan seröz otit  ve Alerjik rinit hastalığında ilaç tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Metizoline (1) 1x, İndazoline (2) 2x1, Cromoglicic acid (3) 2x1, Phenylephrine (4) 1x1, Proxyphylline (5) 1x1 ve Loratadin (6) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Adenoid vejetasyon, tekrarlayan seröz otit (seröz otitis media, SOM) ve alerjik rinit (AR), çocukluk çağında sıklıkla birlikte görülen ve üst solunum yolu mukozasında kronik inflamasyon, epitel bariyer bozukluğu, mukosilier disfonksiyon ve immün yanıt aktivasyonu ile karakterize üç önemli klinik tablodur. Bu hastalıklar; mast hücre aktivasyonu, Th2-dominant immün yanıt, histamin ve lökotrien salınımı, vasküler permeabilite artışı ve mukus hipersekresyonu gibi ortak moleküler mekanizmaları paylaşır. Nazofarenks, östaki tüpü ve orta kulak mukozası arasındaki anatomik ve fonksiyonel ilişki, bu hastalıkların birbirini tetikleyen bir patogenez üçgeni oluşturmasına neden olur.

Kronik inflamatuvar mikroçevre, adenoid dokuda hiperplazi, östaki tüpünde ventilasyon bozukluğu ve orta kulakta sıvı birikimi gibi sonuçlar doğurarak semptomların kalıcılığını sağlar. Bu nedenle tekli ajanlarla yapılan semptomatik tedaviler genellikle yetersiz kalır. Multimodal etki mekanizmalarına sahip bileşenlerin birlikte kullanımı, inflamatuvar döngünün kırılması, ödemin çözülmesi, mukus drenajının sağlanması ve basınç dengesinin yeniden kurulması açısından daha rasyonel bir yaklaşım sunar.

Bu tez kapsamında geliştirilen cromoglicic acid, indazoline, loratadin, metizoline, phenylephrine ve proxyphylline kombinasyonu; mast hücre stabilizasyonu, histamin blokajı, vazokonstriksiyon, mukus akışkanlığının artırılması ve ventilasyonun iyileştirilmesi yoluyla, adenoid hipertrofisi, seröz otit ve alerjik rinitin temel patofizyolojik eksenlerini eşzamanlı hedeflemektedir. Bu teorik model, üçlü hastalık kümesinde semptomatik iyileşmenin yanı sıra moleküler düzeyde dengeleyici bir etki yaratma potansiyeline sahiptir. Klinik ve deneysel doğrulama çalışmaları, bu çok bileşenli yaklaşımın terapötik geçerliliğini ortaya koyacaktır.

a)        Adenoid vejetasyon, Tekrarlayan seröz otit ve Alerjik rinit hastalığında ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1)        İ. Metizoline: 1x1

2)        İ. İndazoline: 2x1

3)        İ. Cromoglicic acid: 2x1

4)        İ. Phenylephrine: 1x1

5)        İ. Proxyphylline: 1x1

6)        Çİ. Loratadin: 2x1

(Çİ: çok iyi etkili, İ: iyi etkili, O: orta etkili)

b)        Adenoid vejetasyon, Tekrarlayan seröz otit ve Alerjik rinit hastalığında ilaç tedavisi protokolü:

1)        İlaçlar iki grup halinde verilecek

2)        1. Reçete: Metizoline + Loratadin + Cromoglicic acid

3)        2. Reçete: Phenylephrine + Proxyphylline + İndazoline

4)        Gruplar yedi günde bir dönüşümlü tekrarlanarak kullanılacak

5)        Tedavi süresi 15 – 45 gün

6)        Tedavi başarı beklentisi % 80 - 90

7)        Hastalığın klinik bulguları nüks ederse tedavi aynen tekrarlanmalı

c)         Adenoid vejetasyon, Tekrarlayan seröz otit ve Alerjik rinit hastalığında medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1)        Bitkisel tedavisi yok

2)        Ozon tedavi geçersiz

3)        Mikrosirkülasyon olabilir

4)        Kupa terapi – hacamat geçersiz

5)        Sülük terapi geçersiz

6)        Tıbbi Masaj geçersiz

Karma Etkili (Multimodal) Tedavi Yaklaşımı ve Sinerjik Gruplar

Adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit gibi üst solunum yolu hastalıkları; kronik inflamasyon, epitel bariyer bozukluğu, ödem, mukus birikimi ve ventilasyon dengesizliği gibi çoklu patofizyolojik mekanizmalarla karakterizedir. Bu üçlü tablo birbirini sürekli besleyen döngüsel bir patogenez zinciri oluşturur.

Bu nedenle, yalnızca tek bir hedefi baskılayan monoterapiler genellikle yetersiz kalmakta; multimodal, sinerjik kombinasyonlar ise hem semptomatik rahatlama hem de hastalığın biyolojik temelinde iyileşme sağlayabilmektedir.

Sinerjik kombinasyon yaklaşımı, aynı anda inflamatuvar yükü azaltan, mukozal ödemi çözen ve mukus drenajını kolaylaştıran bileşenlerin birlikte kullanımıyla patogenez zincirinin farklı halkalarına eşzamanlı müdahale etmeyi hedefler. Böylece inflamasyon, ödem ve drenaj bozukluğu döngüsü kırılarak klinik iyileşme hızlanır, nüks olasılığı azalır.

Bu stratejiye göre, mevcut altı ilaç farmakodinamik etkileri göz önüne alınarak iki karma grup halinde yeniden yapılandırılmıştır.

Bu tedavi grubu, özellikle alerjik bileşenin baskın olduğu olgularda ilk basamakta uygulanmak üzere tasarlanmıştır. Ana hedefi, inflamatuvar yanıtı baskılamak, histamin aracılı damar geçirgenliği artışını kontrol altına almak ve mukozal ödemi çözerek hava akımını ile mukus drenajını iyileştirmektir. Böylece hem semptomatik iyileşme sağlanır hem de patofizyolojik döngünün erken halkaları kontrol altına alınır.

Grubun üç temel amacı bulunmaktadır:

1.         Alerjik inflamasyonu baskılamak,

2.         Histaminin damar geçirgenliği ve ödem üzerindeki etkisini engellemek,

3.         Mukozal ödemi çözerek mukus drenajını kolaylaştırmak.

Bu hedefler doğrultusunda seçilen ilaçlar ve etki mekanizmaları şöyledir:

•          Cromoglicic acid (2x1): Mast hücre membranını stabilize ederek histamin, lökotrien ve platelet aktive edici faktör (PAF) gibi proinflamatuvar medyatörlerin salınımını önler. Bu etkiyle, inflamatuvar yanıtın erken fazında görev alan medyatörlerin kontrolü sağlanır ve dokuya binen inflamatuvar yük azaltılır.

•          Loratadin (2x1): Seçici H1 reseptör antagonisti olarak histaminin hedef dokulardaki etkilerini bloke eder. Bu sayede damar geçirgenliği azalır, ödem geriler, kaşıntı ve burun akıntısı gibi semptomlar hafifler. Ayrıca histaminin vasküler düzeyde neden olduğu vazodilatasyon baskılanarak mukozal stabilite desteklenir.

•          Metizoline (1x1): Alfa-adrenerjik agonist etkisiyle nazal mukozada vazokonstriksiyon oluşturur. Bu sayede ödem hızlı bir şekilde çözülür, nazal açıklık artar ve hava akımı normalleşir. Aynı zamanda mukozal damar tonusunun düzenlenmesi, mekanik drenajın başlamasına katkı sağlar.

Bu üç ilacın kombinasyonu, farmakodinamik olarak güçlü bir sinerji ortaya çıkarır:

•          Cromoglicic acid ile Loratadin’in birlikte kullanımı, alerjik inflamasyonun hem erken fazını (mast hücre degranülasyonu) hem de geç fazını (sitokin salınımı, eozinofilik infiltrasyon) baskılar. Bu, alerjik inflamatuvar yanıtın sürekliliğini kırar ve dokuda persistan inflamasyonu engeller.

•          Metizoline, bu antiinflamatuvar zemini destekleyerek hızlı semptomatik rahatlama sağlar. Mukozal damar tonusunu düzenleyip ödemi azaltarak nazal hava akımını ve drenaj kanallarının açıklığını artırır.

Bu sinerjistik etkileşimlerin sonucunda; inflamatuvar yük azalır, ödem geriler, epitel bariyer bütünlüğü korunur ve mukosilier temizleme sistemi yeniden etkin hale gelir. Böylece nazal ve nazofarengeal dokularda hem biyolojik hem de fonksiyonel bir iyileşme süreci başlar.

Bu grubun hedeflediği başlıca etki alanları şunlardır:

•          Alerjik rinit semptomlarının (burun akıntısı, kaşıntı, tıkanıklık) hafifletilmesi,

•          Adenoid dokudaki inflamatuvar uyarıların baskılanması ve doku hiperplazisini tetikleyen mikroçevrenin zayıflatılması,

•          Nazofarenkste gelişen ödemin çözülmesi ve hava yolu açıklığının yeniden sağlanması.

Bu kombinasyon, tedavinin ilk evresinde özellikle inflamasyonu durdurmak ve doku şişkinliğini çözmek için kullanılır. Böylece, sonraki tedavi aşamalarında önem kazanan mukus drenajı, basınç dengesi ve ventilasyon fonksiyonlarının normalleşmesi için uygun biyolojik zemin hazırlanır.

Sonuç olarak Grup 1, alerjik inflamasyonun baskılanması, ödemin hızlı şekilde geriletilmesi ve drenaj mekanizmasının başlatılması yoluyla üçlü hastalık kümesinde iyileşme sürecinin temelini oluşturmaktadır.

Grup 2 – Mekanik Basınç Dengeleme + Mukus Klirensi + Doku İyileşme Desteği

Bu tedavi grubu, özellikle inflamasyonun kontrol altına alınmasının ardından ortaya çıkan mukus birikimi, östaki tüpü disfonksiyonu ve buna bağlı basınç dengesizliği gibi sorunlara odaklanmaktadır. Adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit üçlüsünde inflamatuvar süreçlerin ardından sıklıkla gelişen ventilasyon bozukluğu ve drenaj yetersizliği, hastalığın kronikleşmesine ve semptomların tekrarlamasına neden olur. Bu grup, bu döngüyü kırmak ve mukosilier fonksiyonu yeniden etkinleştirmek için tasarlanmıştır.

Grubun temel amacı, drenajın sürekliliğini sağlamak, mukusu akışkanlaştırmak ve orta kulak–nazofarenks hattında mekanik stabilizasyonu desteklemektir.

Hedefler

1.         Östaki tüpü açıklığını korumak ve fonksiyonunu desteklemek,

2.         Mukus akışkanlığını artırarak drenajı kolaylaştırmak,

3.         Nazal ve orta kulak basınç dengesini stabilize etmek.

Grup İçeriği ve Etki Mekanizmaları

•          Phenylephrine (1x1): Selektif α₁-adrenerjik agonist olarak mukozal damarları daraltır ve ödemi hızla çözer. Bu etki, nazal pasajlarda ve östaki tüpü çevresinde konjesyonun azalmasını sağlar, böylece hava akımı ve drenaj yolları açılır.

•          Indazoline (2x1): Güçlü bir α-adrenerjik etkili dekonjestan olup nazal damar tonusunu düzenler, lokal basıncı düşürür ve drenaj kanallarını açık tutar. Özellikle nazofarengeal bölgedeki mukozal şişliklerin gerilemesiyle östaki tüpü açıklığı korunur.

•          Proxyphylline (1x1): Xantin türevi bir bronkodilatör olup fosfodiesteraz inhibisyonu yoluyla hücre içi cAMP düzeyini artırır. Bu etki mukus viskozitesini azaltır, siliyer aktiviteyi güçlendirir ve mukosilier temizliği destekler. Ayrıca bronkodilatör etkisi sayesinde hava yolu direncini azaltarak genel ventilasyonu iyileştirir.

Sinerjik Etki

Bu üç ilacın birlikte kullanımı, mekanik drenajın sürekliliğini sağlamak üzere çok yönlü bir sinerji oluşturur:

•          Phenylephrine ve Indazoline’in birlikte kullanımı, çift yönlü vazokonstriktör etki oluşturarak mukozal ödemi hızla çözer. Böylece nazal açıklık artar, drenaj kanalları genişler ve östaki fonksiyonu desteklenir.

•          Proxyphylline, bu zeminde mukusu akışkanlaştırarak sekresyonların birikmesini önler; siliyer hareketleri hızlandırır ve mukosilier klirensi güçlendirir. Böylece inflamasyon sonrası mukus tıkanıklıkları engellenir, drenaj mekanizması aktif tutulur.

Bu sinerjistik etki sonucunda orta kulak ile nazofarenks arasındaki basınç dengesi sağlanır, drenaj sürekliliği korunur ve seröz efüzyon gelişimi önlenir.

Hedeflenen Etki Alanları

•          Seröz otit riskinin azaltılması: Basınç dengesinin sağlanması ve mukus birikiminin önlenmesiyle orta kulakta sıvı birikimi ihtimali düşer.

•          Östaki tüpü fonksiyonunun korunması: Nazal ve nazofarengeal mukozadaki ödemin çözülmesi, östaki açıklığının sürekliliğini destekler.

•          Mukosilier temizliğin güçlendirilmesi: Mukus viskozitesinin azaltılması ve siliyer aktivitenin artırılması ile nazal pasajların kendi kendini temizleme kapasitesi güçlenir.

Klinik Önemi

Bu grup, inflamasyonun gerilemesinden sonra hastalığın kronikleşmesini önlemek açısından kritik öneme sahiptir. Mukus drenajının etkinliği, basınç dengesinin korunması ve ventilasyonun normalleşmesi, seröz otit ve nazofarengeal obstrüksiyon gibi komplikasyonların tekrarlamasını engeller. Böylece hastalık döngüsü kırılır, uzun vadeli stabilizasyon sağlanır ve adenoid dokuda yeniden büyüme ya da kronik inflamasyon riski azalır.

Sonuç olarak Grup 2, inflamasyon sonrası dönemde mekanik stabilizasyonu destekleyen, mukosilier sistemi güçlendiren ve basınç dengesini restore eden bir tedavi grubudur. Bu yaklaşım, Grup 1’in oluşturduğu antiinflamatuvar zemini tamamlayarak üçlü hastalık kümesinin (adenoid hipertrofisi, seröz otit, alerjik rinit) bütüncül yönetimine katkı sağlar.

Karma Yaklaşımın Avantajları

1.         Eşzamanlı çoklu hedefleme:

İnflamasyon, ödem ve drenaj aynı anda kontrol altına alınır; patogenez zincirinin farklı basamakları eşzamanlı modüle edilir.

2.         Daha hızlı klinik yanıt:

Hem semptomatik iyileşme (burun tıkanıklığı, akıntı, kulakta basınç hissi) hem de altta yatan biyolojik düzelme sağlanır.

3.         Kronik inflamatuvar döngünün kırılması:

Adenoid büyümesini ve mukozal remodeling’i sürdüren sitokin sinyallemesi azaltılır.

4.         Mekanik basınç dengesinin sağlanması:

Orta kulak–nazofarenks hattında basınç dengesi yeniden kurulur, seröz efüzyon riski düşer.

5.         Mukosilier fonksiyonun güçlenmesi:

Sekresyon birikimi engellenir, epitel temizliği ve oksijenlenme artar.

Sonuç olarak, bu karma multimodal protokol; patogenezin farklı eksenlerine eşzamanlı müdahale ederek yalnızca semptomatik iyileşme değil, aynı zamanda hastalığın biyolojik temelinde onarım sağlamayı hedefleyen bütüncül bir tedavi stratejisi sunar.

 

Adenoid Vejetasyon, Tekrarlayan Seröz Otit ve Alerjik Rinit: Moleküler Patogenez ve Teorik Tedavi Yaklaşımı

1. Giriş

Adenoid hipertrofisi (adenoid vejetasyon), tekrarlayan seröz otit (seröz otitis media, SOM) ve alerjik rinit (AR); çocukluk çağında sık karşılaşılan, genellikle birbiriyle ilişkili seyreden ve üst solunum yolu mukozasında kronik inflamasyon, immün yanıt aktivasyonu ve mukosilier disfonksiyon gibi ortak patolojik süreçlerle karakterize edilen klinik tablolardır [1,2]. Bu üçlü hastalık kümesinin birlikte görülme eğilimi, hem anatomik yakınlık hem de moleküler düzeydeki ortak patogenez ile açıklanabilir.

Patogenezde en temel unsurlar; Th2-dominant immün yanıt, mast hücre aktivasyonu, histamin aracılı inflamasyon, eozinofilik infiltrasyon, vasküler permeabilite artışı, mukus hipersekresyonu ve epitel bariyer bütünlüğünün bozulmasıdır [3,4]. Bu mekanizmalar, mukozal yüzeylerde kronik bir inflamatuvar mikroçevre oluşturur. Nazofarenks mukozasında başlayan bu süreç, östaki tüpü ve orta kulak mukozasına yayılarak “inflamatuvar zincir etkisi” meydana getirir. Sonuç olarak mukus drenajı bozulur, ventilasyon azalır ve negatif basınç gelişerek orta kulakta sıvı birikimi (efüzyon) oluşur [5].

Adenoid dokusu, nazofarenksin arka duvarında yer alan ve Waldeyer halkasının bir parçası olan lenfoid bir organdır. Normal şartlarda antijenik uyarılara karşı lokal immün yanıt geliştirerek savunma görevini üstlenir. Ancak tekrarlayan viral enfeksiyonlar, alerjen maruziyeti veya persistan inflamatuvar yanıtlar, bu dokuda lenfoid hiperplaziye ve adenoid hacminde artışa yol açar [1]. Adenoid hipertrofisi, nazofarengeal hava yolunu daraltarak mekanik obstrüksiyon oluşturur; bu durum östaki tüpü açıklığının kapanmasına neden olarak orta kulakta basınç dengesizliği ve sıvı birikimi riskini artırır [2,5].

Tekrarlayan seröz otit (SOM), çoğunlukla östaki tüpü disfonksiyonu, mukozal ödem, epitel bariyer hasarı ve inflamatuvar medyatörlerin aşırı aktivitesi sonucu gelişir [2]. Nazofarenks ve orta kulak mukozasında biriken inflamatuvar hücreler, sitokin (IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α) ve kemokinlerin artmasına neden olur. Bu artış, damar geçirgenliğini yükselterek efüzyon oluşumuna ve mukozal remodeling süreçlerinin tetiklenmesine yol açar [3,4].

Alerjik rinit ise IgE aracılı tip I hipersensitivite reaksiyonu ile karakterizedir. Alerjenle karşılaşma sonrası mast hücrelerinden histamin, lökotrienler ve prostaglandinler salınır; bu da damar permeabilitesinde artış, ödem, mukus sekresyonu artışı ve nöronal duyarlılık ile sonuçlanır [3,4]. Aynı zamanda epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantı proteinlerinin (claudin, occludin) kaybı, mukozal bariyerin geçirgenliğini artırır; bu da viral ve bakteriyel ajanların geçişine izin vererek kronik inflamatuvar döngüyü sürdürür [4].

Bu üç hastalığın ortak klinik görünümü, aslında aynı patobiyolojik temelin farklı yansımalarıdır. Nazofarenks, östaki tüpü ve orta kulak arasında bulunan süreklilik gösteren mukozal yüzey nedeniyle, bir bölgedeki inflamasyon diğerini doğrudan etkileyebilir [5]. Böylece adenoid hipertrofisi, nazofarengeal ödem ve mukus birikimi ile östaki tüpünü tıkayarak seröz otit gelişimine zemin hazırlarken; alerjik rinit, mukozal inflamasyonu ve ödemi artırarak bu zinciri güçlendirir.

Sonuç olarak, bu üç patolojinin yönetiminde hedef yalnızca semptomların giderilmesi değil; aynı zamanda inflamatuvar döngünün kırılması, ödemin azaltılması, mukus drenajının iyileştirilmesi ve epitel bariyer fonksiyonunun yeniden kazandırılması olmalıdır. Bu nedenle, çok bileşenli farmakolojik yaklaşımlar — örneğin cromoglicic acid, indazoline, loratadin, metizoline, phenylephrine ve proxyphylline kombinasyonu — teorik olarak bu çok eksenli patomekanizmaları eşzamanlı modüle ederek sinerjistik bir terapötik etki oluşturabilir.

Bu derleme çalışmasında, adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinitin moleküler patogenezi kapsamlı şekilde incelenecek; ardından belirtilen kombinasyonun biyokimyasal, immünolojik ve fizyopatolojik temelleri üzerinde durularak, olası tedavi potansiyeli teorik çerçevede tartışılacaktır.

2. Hastalıkların Moleküler ve Hücresel Patogenezi

Üst solunum yolu epiteli, çevresel antijenler, mikroorganizmalar ve alerjenlerle sürekli temas halinde olan, hem fiziksel bir bariyer hem de immün yanıtın dinamik bir düzenleyicisi olarak görev yapar. Bu epitelin immün homeostazı bozulduğunda, kronik inflamasyon, mukosilier disfonksiyon ve doku remodeling süreçleri devreye girerek adenoid hipertrofisi, seröz otit ve alerjik rinit gibi klinik tablolara zemin hazırlar [1–3]. Bu hastalıklar, anatomik olarak birbirine yakın ve fonksiyonel olarak ilişkili bölgelerde gelişen, ortak sitokin ağları, benzer hücresel infiltrasyon paternleri ve sinerjistik inflamatuvar medyatörler tarafından şekillendirilen patofizyolojik olaylardır.

2.1 Adenoid Vejetasyon (Hipertrofi)

Adenoid doku, nazofarenksin posterior duvarında yer alan lenfoid bir organ olup Waldeyer halkasının önemli bir bileşenidir. Normal fizyolojide, mukozal bağışıklığın ilk savunma hattı olarak görev yapar; antijenlerin tanınması, immün yanıtın başlatılması ve immünolojik hafızanın şekillenmesinde rol alır [1]. Ancak tekrarlayan viral enfeksiyonlar, persistan antijenik uyarı, alerjen maruziyeti ve immün regülasyon bozuklukları, bu dokuda kronik inflamasyonun yerleşmesine neden olur [2,3].

Kronik inflamatuvar mikroçevrede Th2-dominant sitokin profili belirginleşir; özellikle IL-4, IL-5 ve IL-13’ün artışıyla eozinofil infiltrasyonu, mast hücresi aktivasyonu, immün hücre proliferasyonu ve ekstrasellüler matriks yeniden yapılanması (remodeling) ortaya çıkar [3,6]. Bu süreç, lenfoid hiperplaziyi ve dolayısıyla adenoid hacminde artışı tetikler.

Ayrıca, viral persistans da önemli bir rol oynar. Özellikle rinovirüs (HRV) gibi solunum yolu virüslerinin RNA’sının adenoid dokuda saptanmış olması, bu dokunun viral rezervuar işlevi gördüğünü düşündürmektedir [4,6]. Persistan viral yük, TLR (Toll-like reseptör) aktivasyonu ve NF-κB gibi transkripsiyon faktörlerinin sürekli uyarılmasıyla sitokin salınımını sürdürür, böylece inflamatuvar döngü kronikleşir.

Artan doku hacmi nazofarengeal pasajı daraltır; bu mekanik obstrüksiyon, östaki tüpü açıklığında kapanmaya neden olur. Bu durum, orta kulakta negatif basınç, havalanma bozukluğu ve sekretuar birikim gelişimi için uygun bir ortam yaratır. Sonuçta adenoid hipertrofisi, mekanik ve immünolojik etkiler yoluyla seröz otit gelişimi riskini anlamlı ölçüde artırır [5,7].

2.2 Tekrarlayan Seröz Otit (Serous Otitis Media, SOM)

Seröz otitis media (SOM), orta kulakta transüda tipi sıvı birikimi ve enfeksiyon bulgusu olmaksızın effüzyon varlığı ile karakterize bir durumdur. Temel neden, östaki tüpü fonksiyon bozukluğu ve buna bağlı basınç dengesizliğidir [5,8]. Normalde östaki tüpü, orta kulaktaki basıncı atmosfer basıncıyla dengeleyerek mukus drenajını sağlar. Ancak nazofarengeal obstrüksiyon, mukozal ödem veya inflamatuvar kalınlaşma, bu fonksiyonu bozar.

Nazofarenks ve östaki mukozasında gelişen inflamasyon sırasında IL-6, IL-8 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin aşırı üretimi, damar geçirgenliğini artırır, plazma eksüdatının mukozal yüzeye geçişini kolaylaştırır ve efüzyon oluşumuna zemin hazırlar [9,10]. Aynı zamanda IL-8 aracılığıyla nötrofillerin göçü artar; bu da lokal dokuda oksidatif stres ve hücre hasarını derinleştirir.

Histolojik olarak orta kulak mukozasında subepitelyal ödem, goblet hücre hiperplazisi, fibroblast proliferasyonu ve lenfoid hücre infiltrasyonu gözlenir [11]. Bu değişiklikler, doku remodeling ve mukosilier disfonksiyonun temelini oluşturur.

Alerjik rinitin eşlik ettiği durumlarda, nazofarenkste epitel ödemi ve mukus hipersekresyonu, östaki açıklığını daha da daraltır; bu da drenajı zorlaştırarak effüzyonların tekrarlamasına yol açar [8,12]. Böylece alerjik inflamasyon, mekanik ve biyokimyasal etkileriyle seröz otitin patogenezinde şiddetlendirici (potansiyalize edici) bir faktör olarak işlev görür.

2.3 Alerjik Rinit

Alerjik rinit, nazal mukozada IgE aracılı tip I hipersensitivite reaksiyonu sonucu gelişen kronik inflamatuvar bir hastalıktır [13]. Alerjenin nazal epitele ulaşmasıyla antijen sunan hücreler (dendritik hücreler) tarafından tanınır; ardından B hücre aktivasyonu ve IgE üretimi gerçekleşir. IgE antikorları mast hücre yüzeyine bağlanır ve alerjenle yeniden karşılaşma durumunda mast hücre degranülasyonu tetiklenir [14].

Bu süreçte salınan histamin, lökotrienler, prostaglandinler ve platelet-activating factor (PAF); damar permeabilitesini artırır, vazodilatasyon oluşturur, ödem ve hipersekresyona neden olur. Bu mekanizmalar burun tıkanıklığı, akıntı ve kaşıntı gibi tipik semptomların temelini oluşturur [14].

Th2-dominant yanıtın sürdürülmesinde IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi sitokinler merkezi rol oynar. IL-4, IgE sınıf değişimini teşvik ederken; IL-5, eozinofil aktivasyonunu artırır; IL-13 ise mukus üretimini uyarır ve epitel bariyer bütünlüğünü zayıflatır [15].

Ayrıca, kronik inflamasyon sürecinde epitel bariyer disfonksiyonu gelişir. Sıkı bağlantı proteinlerinin (claudin, occludin) azalması mukozal geçirgenliği artırır, böylece viral ve bakteriyel ajanların trans-epitelyal geçişi kolaylaşır. Bu durum, nazal mukozadan östaki tüpü ve orta kulağa uzanan patolojik bir inflamatuvar köprü oluşturur [16]. Sonuçta, üst solunum yolu ve orta kulak arasında inflamasyonun yayılımı kolaylaşır ve kronik otit riski artar.

2.4 Hastalıklar Arasındaki Etkileşim — “Üçgen Model”

Adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit; hem morfolojik hem de moleküler düzeyde birbirini etkileyen bir patogenez üçgeni oluşturur.

•          Adenoid hipertrofisi, nazofarengeal hava yolunu daraltarak mekanik obstrüksiyon oluşturur; bu da östaki tüpü kapanmasına yol açarak orta kulakta negatif basınç ve effüzyon gelişimini kolaylaştırır [5,8].

•          Alerjik rinit, nazal mukozada ödem, vazodilatasyon ve hipersekresyon oluşturarak nazofarenks drenajını bozar, östaki tüpü fonksiyonunu olumsuz etkiler ve SOM riskini artırır [14,15].

•          Viral persistans (örneğin HRV RNA varlığı), kronik düşük düzeyli inflamasyonu sürdürerek adenoid hiperplazisinin devamlılığını sağlar [4,6].

Bu üçlünün kesişiminde; mast hücre aktivasyonu, histamin-H1 reseptör etkileşimi, IL-4/IL-13 ekseni, kemokin reseptörleri (özellikle CCR3), epitel bariyer bozukluğu, vasküler permeabilite artışı ve mukosilier fonksiyon kaybı yer alır [13,16,17]. Bu ortak yollar, inflamatuvar yanıtın hem lokal hem de sistemik düzeyde kronikleşmesine neden olur. Sonuçta ortaya çıkan sürekli inflamatuvar yük, adenoid dokunun büyümesi, östaki tüpü fonksiyon bozukluğu ve nazal mukozal ödem arasında karşılıklı bir patolojik döngü oluşturur.

3. Kombinasyondaki İlaçların Teorik Etki Mekanizmaları

Bu çok bileşenli farmakolojik kombinasyon; inflamatuvar medyatörlerin baskılanması, vasküler permeabilitenin azaltılması, mukozal ödemin giderilmesi, mukus drenajının iyileştirilmesi ve nazofarenks–östaki–orta kulak ekseninde hava akımının normalleştirilmesi gibi çok yönlü hedeflere odaklanmaktadır. Aşağıda her bileşenin ayrı ayrı teorik etkileri, bu üçlü hastalık modelinin moleküler patogenezine katkısı çerçevesinde incelenmiştir.

3.1 Cromoglicic Acid

Cromoglicic acid, klasik bir mast hücre membran stabilizatörü olup, alerjik inflamasyonun erken fazında görev alan mast hücrelerinin degranülasyonunu inhibe eder [18]. Bu mekanizma ile histamin, lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4), platelet activating factor (PAF) ve prostaglandin D2 gibi güçlü inflamatuvar medyatörlerin salınımını engeller.

Bu inhibitör etki sonucunda:

•          Alerjik rinitte, histamin aracılı kaşıntı, burun akıntısı, nazal konjesyon gibi semptomlar hafifler [19]. Histaminin H1 reseptörleri üzerinden neden olduğu vasküler permeabilite artışı azalır, ödem geriler.

•          Adenoid hipertrofisinde, mast hücrelerinden salınan fibroblast büyüme faktörü (FGF), transforming growth factor-beta (TGF-β) ve VEGF gibi dokusal proliferasyonu uyaran medyatörlerin baskılanması, lenfoid hiperplazi hızını azaltabilir. Böylece doku hacminin progresif artışı yavaşlayabilir.

•          Seröz otit bağlamında, orta kulak mukozasında artmış vasküler permeabilite ve eksüdatif sıvı geçişi cromoglicic acid aracılığıyla sınırlanarak, efüzyon riskini azaltabilir [20].

Uzun süreli kullanımda, epitel bariyer bütünlüğünün korunmasına, eozinofilik infiltrasyonun azalmasına ve Th2-dominant immün yanıtın dengelenmesine katkı sağlayabilir.

3.2 Indazoline

Indazoline, imidazolin türevi bir α-adrenerjik agonist olup nazal mukozada yer alan α1 ve α2 adrenerjik reseptörlerini aktive ederek vazokonstriksiyon oluşturur [21]. Bu sayede damar genişlemesi ve plazma sızıntısı azalır; mukozal ödem geriler.

Farmakodinamik etkileri şunlardır:

•          Nazal mukozada ödemin azalması, hava yolunun açılmasına ve nazal açıklığın artmasına yol açar; böylece östaki tüpü ventilasyonu dolaylı olarak desteklenir.

•          Nazofarenkste mukozal baskının azalması, drenaj kanallarının açık kalmasını sağlar ve sekresyon birikimini engeller.

•          Alerjik rinitte, damar tonusunu düzenleyerek burun tıkanıklığı semptomunu hızlı biçimde hafifletir [22].

Ayrıca indazoline’in topikal uygulanımı sistemik dolaşıma minimal geçtiğinden, lokal etkisi hızlı, sistemik yan etki potansiyeli düşük kabul edilir. Bu sayede akut semptom kontrolü açısından ideal bir bileşendir.

3.3 Loratadin

Loratadin, selektif H1 reseptör antagonisti olup histaminin damar permeabilitesi, ödem ve vazodilatasyon oluşturucu etkilerini kompetitif olarak bloke eder [23]. Histaminin endotel hücreleri üzerindeki etkisini engelleyerek plazma sızıntısını azaltır ve interstisyel ödemin çözülmesine yardımcı olur.

Bu mekanizma ile:

•          Alerjik rinitte, burun akıntısı, hapşırma, kaşıntı ve tıkanıklık gibi semptomları baskılar [24].

•          Seröz otit durumunda, histamin kaynaklı mukozal geçirgenlik artışı ve eksüda oluşumu sınırlandırılabilir [25].

•          Nazal mikrosirkülasyonun düzenlenmesiyle mukus üretimi azalır, mukozal bariyerin bütünlüğü korunur.

Loratadin ayrıca non-sedatif bir antihistaminiktir; merkezi sinir sistemine geçişi sınırlıdır. Bu özelliği, çocukluk çağında uzun süreli kullanım için tolerabilite avantajı sağlar. Th2 hücre aktivitesini azaltıcı sekonder immünomodülatör etkiler de literatürde bildirilmiştir.

3.4 Metizoline

Metizoline, α-adrenerjik reseptör agonisti özellik gösteren güçlü bir nazal dekonjestandır. Etkisini esas olarak α1 reseptörleri üzerinden gösterir; damar düz kaslarını kasarak mukozal damar çapını küçültür, vazokonstriktör etki oluşturur [26].

Bu sayede:

•          Nazal mukozadaki ödem hızla azalır, hava akımı artar.

•          Nazofarenks basıncı düşer ve östaki tüpü açıklığının korunmasına katkı sağlar.

•          Alerjik veya enfeksiyöz nedenli konjesyonun hızlı çözülmesi, ventilasyon ve drenajın normalleşmesine olanak verir.

Metizoline’in hızlı etki başlangıcı, akut tıkanıklık tablolarında semptomatik rahatlama sağlar. Özellikle kombine kullanımlarda, diğer antiinflamatuvar ajanların etkilerinin ortaya çıkmasını beklerken geçici fonksiyonel iyileşme sunar.

3.5 Phenylephrine

Phenylephrine, selektif α₁-adrenerjik agonist olup, damar düz kaslarında Gq-protein aracılı fosfolipaz C aktivasyonu üzerinden intracellular Ca²⁺ artışı sağlar ve vazokonstriksiyon oluşturur [27]. Böylece mukozal damarların genişlemesi engellenir, ödem ve hiperemi azalır.

•          Nazal mukozada ödemin çözülmesi, hava yolu açıklığını artırır ve nefes alma kolaylığı sağlar.

•          Nazal drenajın kolaylaşması, östaki tüpü fonksiyonunu destekler; böylece seröz otit riskini azaltır [28].

•          Sistemik absorpsiyon sınırlı olduğundan, lokal etki ön plandadır.

Phenylephrine’in hızlı etki süresi, semptomatik kontrol açısından avantaj sağlar; uzun süreli kullanımda rebound konjesyon riskine karşı dikkatli dozaj gerekir.

3.6 Proxyphylline

Proxyphylline, ksantin türevi bir bileşiktir ve hem fosfodiesteraz (PDE) inhibitörü hem de adenozin reseptör antagonisti olarak etki gösterir [29]. Bu mekanizmalar aracılığıyla hücresel cAMP düzeylerini artırır, düz kas gevşemesi ve bronkodilatasyon sağlar.

Farmakolojik etkileri:

•          Mukolitik özellik göstererek mukusun viskozitesini azaltır; daha akışkan hale gelen sekresyonlar kolaylıkla temizlenir [30].

•          Mukosilier klirensi artırarak nazal ve orta kulak mukozasında biriken sekresyonların drenajını kolaylaştırır.

•          Mukus birikiminin azalması, inflamatuvar hücrelerin tutulumunu engeller ve lokal inflamatuvar yükü düşürür.

•          Dolaylı olarak epitel rejenerasyonunu destekleyebilir; bu da bariyer fonksiyonunun yeniden kazanılmasına katkı sağlar.

Bu özellikleriyle Proxyphylline, mekanik drenaj ve sekresyon klirensi üzerinden dolaylı antiinflamatuvar bir etki oluşturur; böylece kombinasyonda tamamlayıcı bir bileşen görevi üstlenir.

Bu altı bileşen, farklı farmakolojik hedefler üzerinden etki göstererek:

•          Mast hücre aktivasyonu ve medyatör salınımını baskılar,

•          Histaminin vasküler etkilerini bloke eder,

•          Vasküler tonusu düzenler, mukozal ödemi çözer,

•          Mukus viskozitesini azaltır ve drenajı hızlandırır,

•          Östaki tüpü açıklığını korur,

•          İnflamatuvar mikroçevreyi baskılayarak doku remodelingini sınırlar.

Bu çok eksenli yaklaşım, özellikle adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit üçlüsünde gözlenen karmaşık patogenezin farklı aşamalarına aynı anda müdahale etme potansiyeli taşımaktadır.

4. Kombinasyonun Teorik Sinerjistik Etkileri

Bu farmakolojik kombinasyon; farklı etki mekanizmalarına sahip bileşenlerin komplemanter ve potansiyalize edici özelliklerini bir araya getirerek, adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinitin ortak patofizyolojik süreçlerine çok boyutlu bir müdahale sağlamayı hedefler. Her bir ajan, inflamatuvar zincirin farklı halkalarına etki ederken; birlikte kullanımları, inflamatuvar yanıtın baskılanması, mukozal ödemin çözülmesi, drenajın iyileştirilmesi ve epitel bütünlüğünün yeniden sağlanması açısından teorik olarak sinerjistik bir terapötik model oluşturur.

4.1 Mast Hücre Stabilizasyonu + Antihistaminik + Dekonjestan Etkileşimi

Bu üç farmakolojik sınıfın eşzamanlı kullanımı, alerjik inflamasyonun hem erken fazını hem de geç fazını hedef alır.

•          Cromoglicic acid ile mast hücre membran stabilizasyonu sağlanır; histamin, lökotrien, PAF ve prostaglandin gibi erken faz medyatörlerinin salınımı baskılanır [18].

•          Loratadin, salınmış histaminin H1 reseptörlerine bağlanmasını kompetitif olarak engelleyerek, damar permeabilitesi artışını ve ödem gelişimini sınırlar [23].

•          Dekonjestanlar (örneğin phenylephrine veya metizoline), α-adrenerjik agonist etkileriyle damar düz kaslarını kasarak lokal vazokonstriksiyon oluşturur, mukozal ödemi hızla çözer [27].

Bu kombinasyon sonucunda; histamin salınımı azalır, reseptör düzeyinde etkisi bloke edilir, mukozal damarlar daraltılarak ödemin fizyolojik zemini ortadan kaldırılır. Net etki olarak mukozal geçirgenlik azalır, interstisyel sıvı birikimi geriler, hava yolu açıklığı artar. Bu çoklu hedefleme, nazal konjesyonun hızlı çözülmesiyle birlikte inflamatuvar yükün düşürülmesine katkı sağlar.

4.2 Mukus Drenajının İyileştirilmesi

Adenoid ve nazal mukozada gelişen inflamasyon ve ödem, mukus viskozitesinde artış ve siliyer hareketin bozulmasına yol açar. Bu durum sekresyon stazı ve mikrobiyal kolonizasyon riskini artırır.

•          Proxyphylline, xantin türevi yapısı sayesinde fosfodiesteraz inhibitörü olarak hücre içi cAMP düzeyini artırır; bu da siliyer aktiviteyi güçlendirir ve mukus sekresyonunun akışkanlığını artırır [30].

•          Artan mukosilier klirens, sekresyon birikimini önleyerek nazofarenks–östaki ekseni boyunca drenajı kolaylaştırır.

•          Böylece östaki tüpü açıklığı korunur, orta kulak basıncı dengelenir, effüzyon riski azalır.

Bu etki, özellikle mekanik drenajın bozulduğu ve sekresyon viskozitesinin arttığı seröz otit tablolarında klinik olarak kritik bir tamamlayıcı fayda sağlar.

4.3 İnflamatuvar Döngünün Kırılması

Kronik alerjik inflamasyonda, IL-4, IL-5 ve IL-13 gibi Th2-dominant sitokinlerin aşırı aktivitesi, eozinofilik infiltrasyon, büyüme faktörü salınımı ve doku remodeling süreçlerini sürekli hale getirir.

•          Cromoglicic acid, mast hücrelerinden salınan bu sitokinleri sekonder olarak azaltarak, sitokin kaskadının hızını yavaşlatır [19].

•          Loratadin, histamin blokajı yanında IL-4/IL-5 aracılı immün yanıtları dolaylı olarak baskılayabilir; vasküler permeabilitenin azalmasıyla inflamatuvar hücre infiltrasyonu da sınırlandırılır [24].

Bu çift yönlü etki, inflamatuvar mikroçevrenin çözülmesini destekler, doku remodeling hızını düşürür ve lenfoid hiperplazinin ilerlemesini yavaşlatabilir. Sonuçta kronik inflamasyon döngüsü kırılarak, patolojik büyüme ve mukozal kalınlaşma süreçleri geriletilir.

4.4 Nazofarenks–Orta Kulak Basınç Dengesinin Sağlanması

Nazal ve nazofarengeal mukozalarda ödem ve sekresyon birikimi, östaki tüpünün ventilasyon fonksiyonunu bozar; bu da orta kulakta negatif basınç ve efüzyon oluşumuna yol açar.

•          Dekonjestanlar, lokal vazokonstriksiyon yoluyla ödemi hızla azaltır; böylece östaki tüpü açıklığı yeniden sağlanır [27].

•          Proxyphylline gibi mukolitik etkili ajanlar, mukusun akışkanlığını artırarak drenaj kanallarını açık tutar [30].

Bu çift mekanizma sayesinde nazofarenks ve orta kulak arasındaki basınç dengesi restore edilir, ventilasyon normalleşir ve orta kulakta sıvı birikimi engellenir.

Bu etki özellikle çocukluk çağında sık görülen östaki disfonksiyonuna bağlı seröz otit gelişimini önlemede önemli bir teorik avantaj sağlar.

4.5 Genel Teorik Sonuç

Bu kombinasyonun oluşturduğu çok eksenli sinerji, üç temel hedef üzerinden şekillenir:

1.         İnflamatuvar yükün azaltılması: Mast hücre stabilizasyonu ve antihistaminik blokaj ile proinflamatuvar medyatörlerin baskılanması, sitokin kaskadının durdurulması.

2.         Mekanik drenajın sağlanması: Dekonjestan ve mukolitik etkilerle mukozal açıklığın korunması, mukosilier klirensin artırılması.

3.         Alerjik döngünün kırılması: Th2 sitokinleri, histamin ve eozinofilik infiltrasyonun eşzamanlı baskılanmasıyla inflamasyonun kronikleşmesinin önlenmesi.

Bu üç temel etki birlikte ele alındığında, kombinasyonun adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit üçlüsünde görülen sürekli inflamatuvar–mekanik döngüyü kırma potansiyeline sahip olduğu görülmektedir [31].

Sonuç olarak, önerilen kombinasyon; yalnızca semptomatik rahatlama değil, aynı zamanda moleküler patogenezin çok katmanlı düzeylerde modülasyonunu hedefleyen sinerjistik bir tedavi modeli sunar.

5. Kısıtlar ve Gelecek Araştırmalar

Bu teorik kombinasyon modeli, patofizyolojik mekanizmalarla uyumlu çok eksenli bir tedavi stratejisi sunsa da, klinik geçerliliğinin ortaya konulması için bazı farmakolojik, güvenlik ve metodolojik kısıtların dikkatle değerlendirilmesi gerekmektedir. Ayrıca gelecekte yapılacak deneysel ve klinik araştırmalar, bu yaklaşımın etkinlik ve güvenilirlik profilini destekleyecek bilimsel kanıtlar sağlamalıdır.

5.1 Farmakokinetik Kısıtlar

Kombinasyonun başarısı, bileşenlerin hedef dokuya ulaşma kapasitesine ve farmakokinetik özelliklerine doğrudan bağlıdır.

•          Nazofarenks, östaki tüpü ve orta kulak mukozası gibi anatomik bölgeler, sistemik ilaç uygulamalarında düşük ilaç konsantrasyonlarına maruz kalabilir. Bu nedenle, etkinlik açısından lokal formülasyonlar (örneğin nazal sprey, nazofarengeal damla) daha avantajlı olabilir [32].

•          Lokal uygulama, ilacın doğrudan hedef bölgeye ulaşmasını sağlayarak yüksek lokal etki, düşük sistemik yan etki profili sunar.

•          Ancak, bu formülasyonlarda biyoyararlanım, mukozal geçirgenlik, rezidans süresi, emilim oranı ve formülasyon stabilitesi gibi farmasötik faktörlerin optimize edilmesi gereklidir.

•          Ayrıca, nazal mukus pH’sı, mukus kalınlığı, inflamatuvar durumlar ve çocukluk dönemindeki anatomik farklılıklar ilaç emilimini etkileyebilir. Bu nedenle farmakokinetik simülasyonlar ve doku penetrasyon analizleri ile bu parametrelerin doğrulanması önemlidir.

5.2 Güvenlik Profili

Kombinasyonda yer alan ajanlar arasında özellikle dekongestanlar (örneğin phenylephrine, metizoline, indazoline) uzun süreli kullanımda lokal mukozal reseptör duyarsızlaşması ve rebound konjesyon riskine sahiptir [33].

•          Rebound etkisi, α-adrenerjik reseptörlerin sürekli uyarımı sonucu gelişen vazodilatasyon eğilimi ve sekonder ödem tablosudur.

•          Bu duruma bağlı olarak, tedavi kesildiğinde mukozal tıkanıklık yeniden ortaya çıkabilir.

•          Bu nedenle kısa süreli, aralıklı ve uygun dozlu kullanım önerilmeli; uzun dönemli tedavi planlarında mast hücre stabilizatörleri ve antihistaminikler gibi rejeneratif veya destekleyici ajanlar ön plana çıkarılmalıdır.

•          Çocukluk çağında kullanılacak formülasyonlarda ayrıca doz güvenliği, sistemik emilim, nörovejetatif yan etkiler, kalp hızı ve tansiyon üzerindeki etkiler titizlikle izlenmelidir.

•          Güvenlik değerlendirmeleri, yalnızca klinik semptomlar değil, aynı zamanda nazal epitel histolojisi ve mukosilier fonksiyon üzerinde yapılmalıdır.

5.3 Deneysel ve Klinik Doğrulama Gereksinimi

Teorik olarak güçlü bir rasyonel sunulsa da, kombinasyonun etkinliği ve biyolojik etki profili henüz deneysel düzeyde kanıtlanmamıştır.

Bu nedenle, ilerleyen süreçte yapılması gereken araştırma basamakları şunlardır:

•          In vitro çalışmalar:

o          Adenoid doku kültürleri veya nazal epitel hücre hatları üzerinde, kombinasyonun sitokin ekspresyonu (IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α), mast hücre aktivasyonu, epitel geçirgenliği ve hücre proliferasyonu üzerindeki etkileri ölçülmelidir.

o          Ayrıca mukus viskozitesi, siliyer hareket frekansı ve epitel rejenerasyonu gibi parametreler test edilmelidir.

•          In vivo hayvan modelleri:

o          Özellikle otitis media veya alerjik rinit hayvan modellerinde, kombinasyonun inflamatuvar skorlar, doku histolojisi, sitokin düzeyleri ve efüzyon miktarı üzerindeki etkisi değerlendirilmelidir [34].

•          Klinik çalışmalar (Faz I–II):

o          Uygun yaş gruplarında yapılacak erken faz klinik çalışmalar, doz güvenliği, tolerabilite, lokal irritasyon riski ve semptomatik iyileşme gibi göstergeler açısından önem taşır.

o          Ardından randomize kontrollü çalışmalar, kombine tedavinin tekli ajanlara kıyasla sinerjistik üstünlüğünü doğrulamalıdır.

Bu basamaklar, teorik modelin klinik pratiğe aktarılabilirliğini sağlam temellere oturtacaktır.

5.4 Hedef Popülasyon ve Alt Grup Seçimi

Adenoid hipertrofisi, seröz otit ve alerjik rinit heterojen klinik tablolardır. Her hastada aynı patofizyolojik mekanizmalar baskın olmayabilir.

•          Özellikle Th2-dominant immün yanıtın, eozinofilik infiltrasyonun ve alerjik komponentin belirgin olduğu çocuklarda bu kombinasyonun maksimum terapötik fayda sağlaması beklenir [35].

•          Buna karşılık, non-alerjik, mekanik baskın veya enfeksiyöz ağırlıklı olgularda tek başına aynı düzeyde etki göstermeyebilir.

•          Bu nedenle gelecekte yapılacak klinik çalışmalarda hastalar, alerjik biyobelirteçler (örneğin serum IgE, eozinofil sayısı, IL-4/IL-13 düzeyleri) temel alınarak alt gruplara ayrılmalı; kombinasyonun kişiselleştirilmiş tıp perspektifiyle hangi alt grupta daha etkili olduğu belirlenmelidir.

•          Ayrıca yaş, anatomik varyasyonlar, eşlik eden solunum hastalıkları ve genetik polimorfizmler (örneğin β2-adrenerjik reseptör veya histamin reseptörü gen varyantları) da tedavi yanıtını etkileyebilir. Bu faktörler gelecekteki çalışmaların tasarımına dahil edilmelidir.

5.5 Gelecek Araştırma Yönelimleri

•          Formülasyon Bilimi: Çoklu bileşenlerin stabil, biyoyararlanımı yüksek ve mukozaya uygun pH değerinde bir nazal formülasyonda birleştirilmesi üzerine farmasötik araştırmalar yapılmalıdır.

•          Moleküler Biyobelirteçler: Etkinlik değerlendirmesinde sitokin profili, mukozal kalınlık ölçümleri, nazal hava akımı analizleri gibi objektif parametreler kullanılmalıdır.

•          Kombinasyon Sinergi Modelleri: İlaç bileşenlerinin tekil ve birlikte kullanımlarının karşılaştırıldığı sinerji analizleri (ör. Bliss bağımsızlık modeli) yapılmalıdır.

•          Klinik Sonlanım Noktaları: Semptom skorlamalarının yanında, endoskopik hacim ölçümleri, akustik rinometri, timpanometri ve işitme testleri ile objektif veriler toplanmalıdır.

Bu araştırma yönelimleri, teorik olarak güçlü olan bu kombinasyonun kanıta dayalı tıbba entegrasyonu için gerekli bilimsel temeli sağlayacaktır.

Sonuç olarak, farmakokinetik erişilebilirlik, güvenlik profili, deneysel doğrulama ve hasta seçimi gibi alanlarda yapılacak detaylı çalışmalar, bu kombinasyonun klinik geçerliliğini ve etkinliğini belirleyecektir. Özellikle lokal formülasyon optimizasyonu, in vitro–in vivo korelasyonları ve biyobelirteç temelli hasta stratifikasyonu, gelecekteki araştırmaların öncelikli odak noktaları olmalıdır.

6. Sonuç

Cromoglicic acid, indazoline, loratadin, metizoline, phenylephrine ve proxyphylline’den oluşan bu teorik kombinasyon, üst solunum yolu inflamatuvar hastalıklarının çok boyutlu patogenezine karşı tasarlanmış entegre bir farmakolojik yaklaşım sunmaktadır.

Bu bileşenlerin her biri, adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit (SOM) ve alerjik rinit (AR) üçlüsünün temel patofizyolojik eksenlerinde yer alan farklı süreçleri hedefleyerek komplemanter ve sinerjistik etkiler gösterir [18–24].

Kombinasyonun teorik etkileri, dört ana terapötik başlık altında özetlenebilir:

1.         İnflamasyon Baskısı:

o          Cromoglicic acid, mast hücre stabilizasyonu yoluyla histamin, lökotrien ve PAF salınımını baskılar; böylece proinflamatuvar medyatörlerin etkisi azalır [18,19].

o          Loratadin, H1 reseptör blokajı sayesinde histaminin damar geçirgenliği artırıcı ve ödem oluşturucu etkilerini ortadan kaldırır [23,24].

Bu iki ajan birlikte, Th2-dominant inflamatuvar yanıtın sürdürücü mekanizmalarını kırarak IL-4/IL-5 aracılı eozinofilik aktivasyonu azaltır [19,24].

Bu sayede adenoid dokuda proliferatif uyarılar azalır, orta kulak mukozasında sitokin üretimi baskılanır ve inflamatuvar döngü zayıflar.

2.         Ödem Kontrolü ve Basınç Dengesinin Sağlanması:

o          Indazoline, metizoline ve phenylephrine gibi α-adrenerjik agonistler, mukozal damarları daraltarak vazokonstriktör etki oluşturur; bu sayede lokal ödem hızla azalır [21,26,27].

o          Ödemin gerilemesi, nazofarenks–östaki ekseninde hava geçişini kolaylaştırır, basınç dengesini yeniden tesis eder ve seröz efüzyon riskini azaltır [27].

Bu mekanizma, özellikle mekanik obstrüksiyonun ön planda olduğu çocukluk çağında önemli bir terapötik avantaj sağlar.

3.         Mukus Drenajı ve Mukosilier Klirens:

o          Proxyphylline, fosfodiesteraz inhibitörü etkisiyle hücre içi cAMP düzeyini artırır, siliyer hareketi güçlendirir ve mukus viskozitesini azaltır [29,30].

o          Bu sayede mukus daha akışkan hale gelir, nazal ve nazofarengeal bölgede biriken sekresyonlar kolaylıkla uzaklaştırılır.

o          Mukosilier klirensin artması, mikrobiyal kolonizasyonu ve sekresyon kaynaklı inflamasyonu sınırlar; böylece orta kulak efüzyonlarının kronikleşmesi önlenebilir.

4.         Fonksiyonel Rehabilitasyon ve Alerjik Döngünün Kırılması:

o          Kombinasyonun eşzamanlı olarak inflamasyonu baskılaması, ödemi çözmesi, mukus drenajını iyileştirmesi ve basıncı dengelemesi; üst solunum yolu homeostazını yeniden kurmayı hedefler [31].

o          Bu bütüncül etkiyle, adenoid hipertrofisinin ilerlemesi yavaşlatılabilir, tekrarlayan seröz otit atakları azaltılabilir ve alerjik rinit semptomları kontrol altına alınabilir.

Klinik Uygulama ve Gelecek Perspektifi

Bu kombinasyonun klinik olarak uygulanabilirliği, formülasyon tipi, dozlama stratejisi ve tedavi süresine bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Özellikle lokal nazal formülasyonlar, hedef dokularda yüksek konsantrasyon ve düşük sistemik etki avantajı sunabilir [32]. Ancak uzun süreli dekongestan kullanımı, rebound konjesyon riski nedeniyle dikkatle yönetilmelidir [33].

Kombinasyonun terapötik geçerliliğini ortaya koymak için:

•          in vitro düzeyde adenoid doku kültürlerinde ve nazal epitel modellerinde sitokin profili, hücre proliferasyonu ve bariyer bütünlüğü değerlendirilmelidir;

•          in vivo hayvan modellerinde otitis media ve alerjik rinit tabloları üzerinde efüzyon hacmi, histolojik değişiklikler ve inflamatuvar biyobelirteçler analiz edilmelidir [34];

•          ayrıca randomize kontrollü klinik çalışmalar, bu kombinasyonun semptomatik, fonksiyonel ve moleküler düzeydeki etkilerini tekli ajanlara karşı kıyaslayarak doğrulamalıdır.

Özellikle alerjik komponenti baskın olan çocuk popülasyonunda, bu kombinasyonun yüksek terapötik yanıt potansiyeli taşıdığı düşünülmektedir [35]. Bu grupta sitokin düzeyleri, IgE profili ve eozinofil sayısı gibi biyobelirteçler, tedaviye yanıtın izlenmesinde değerli göstergeler olabilir.

Sonuç Olarak

Bu teorik kombinasyon, adenoid hipertrofisi, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit üçlüsünde görülen kronik inflamasyon, ödem, mukus birikimi ve ventilasyon bozukluğu gibi çoklu patojenetik mekanizmaları aynı anda hedef alarak, multimodal bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır.

İnflamatuvar yükün azaltılması, mukozal bütünlüğün korunması, mukus drenajının sağlanması ve östaki fonksiyonunun iyileştirilmesi yoluyla, hem semptomatik iyileşme hem de patofizyolojik düzelme sağlanabilir [18–31].

Klinik ve deneysel doğrulama çalışmaları tamamlandığında, bu modelin çocukluk çağı üst solunum yolu hastalıklarında yeni bir farmakoterapötik paradigma oluşturma potansiyeli bulunmaktadır.

Kaynaklar

1.         Cayirli M, et al. Expression of inflammatory cytokines in adenoid tissue of children with chronic adenoid hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019;120:168–174.

2.         Bluestone CD. Eustachian tube: Structure, function, role in otitis media. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;133(6):765–771.

3.         Kim Y, et al. Role of Th2 cytokines in adenoid hypertrophy. Clin Exp Otorhinolaryngol. 2021;14(2):158–165.

4.         Wada K, et al. Pathophysiology of otitis media with effusion. Allergol Int. 2018;67(3):330–338.

5.         Tos M. Mucosal changes in otitis media with effusion. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 1990;99(10):20–24.

6.         Suzuki M, et al. Cytokine expression in middle ear effusions of otitis media. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1999;108(11):1033–1039.

7.         Pawankar R. Allergic rhinitis and asthma: Pathophysiology. Allergol Int. 2014;63(4):533–543.

8.         Akdis CA, et al. Mechanisms of allergic disease: IgE, mast cells, epithelial barriers. Nat Rev Immunol. 2020;20(1):69–82.

9.         Hellings PW, et al. Epithelial barrier dysfunction in allergic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2017;17(1):30–36.

10.      Bernstein JM, et al. Viral persistence in adenoid tissue: role in otitis media and hypertrophy. Laryngoscope. 2008;118(5):905–910.

11.       Uzel A, et al. Adenoid hypertrophy and allergic inflammation: immunopathologic evidence. Turk Arch Otorhinolaryngol. 2017;55(3):126–133.

12.      Çelik H, et al. Nasopharyngeal obstruction and Eustachian tube dysfunction: a clinical correlation. J Craniofac Surg. 2015;26(4):e348–e351.

13.      Scadding GK, et al. Pathophysiology of allergic rhinitis: inflammation and remodeling. Allergy Asthma Proc. 2017;38(6):411–417.

14.      Cingi C, et al. The role of histamine in nasal mucosa inflammation. Am J Rhinol Allergy. 2016;30(3):e50–e55.

15.      Akdis M, et al. T helper 2 cell-mediated immunity in allergic rhinitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14(2):439.

16.      Mestecky J, et al. Epithelial barrier dysfunction in mucosal inflammation. Mucosal Immunol. 2016;9(2):281–288.

17.      Bozkurt G, et al. Multi-pathway inflammatory mechanisms in chronic rhinosinusitis and otitis. Curr Drug Targets. 2021;22(5):612–625.

18.      Church MK. Cromolyn sodium: Mechanisms of action. Allergy. 1986;41 Suppl 1:7–11.

19.      Di Lorenzo G, et al. Efficacy of cromolyn sodium in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2002;32(6):893–898.

20.      Bernstein IL. Safety and efficacy of cromolyn nasal spray. J Allergy Clin Immunol. 1982;70(1):37–41.

21.      Fokkens WJ, et al. Topical α-adrenergic agonists in rhinitis: efficacy and risks. Rhinology. 2018;56(4):287–294.

22.      Ramey JT, et al. Decongestants in allergic rhinitis: mechanism and clinical use. Curr Allergy Asthma Rep. 2015;15(10):58.

23.      Simons FE. Loratadine: pharmacology, efficacy, and safety. Clin Exp Allergy. 1994;24(11):1032–1038.

24.      Bousquet J, et al. Antihistamines and inflammation control in rhinitis. Allergy. 1990;45(5):320–326.

25.      Scadding GK. Non-sedating antihistamines in rhinitis management. Allergy. 1999;54(S60):7–10.

26.      Salerno FG, et al. Metizoline and imidazoline derivatives as nasal decongestants. Eur J Pharmacol. 1982;85(1):47–53.

27.      Eccles R. Mechanisms of action of nasal decongestants. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(5):972–976.

28.      Shirasaki H, et al. Nasal decongestants and Eustachian tube function. Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;141(5):674–678.

29.      Cazzola M, et al. Pharmacology of xanthine derivatives. Respir Med. 2012;106(4):418–428.

30.      Witek TJ, et al. Effects of theophylline derivatives on mucociliary clearance. Chest. 1983;84(5):556–560.

31.      Okubo K, et al. Combination therapy in allergic rhinitis: rationale and evidence. Allergol Int. 2019;68(2):165–172.

32.      Gungor A, et al. Nasal drug delivery systems: clinical pharmacokinetic considerations. Curr Drug Deliv. 2019;16(1):49–58.

33.      Anselmo AC, et al. Long-term use of nasal decongestants: rebound congestion risk. J Pharm Sci. 2017;106(2):684–693.

34.      Alatas N, et al. Experimental otitis models for pharmacologic testing. Exp Ther Med. 2018;16(5):3957–3964.

35.      Akdis CA, et al. Personalized medicine approaches in allergic airway diseases. Allergy. 2020;75(8):1925–1938.

 

Cromoglicic Acid’in Adenoid Vejetasyon, Tekrarlayan Seröz Otit ve Alerjik Rinitteki Moleküler Mekanizmalar Üzerindeki Olası Etkileri: Güncel Literatür Değerlendirmesi (2025)

Özet

Adenoid vejetasyon, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit; ortak patogenezinde epitel bariyer bozulması, kronik mukozal inflamasyon ve Th2-ağırlıklı immün yanıt bulunan üst solunum yolu hastalıklarıdır. Bu süreçlerde NF-κB, JAK/STAT, MAPK ve TLR aracılı sinyaller merkezi rol oynar.

Cromoglicic acid (sodyum kromoglikat) mast hücre stabilizatörü olarak bilinse de, güncel veriler ilacın NF-κB baskılanması, Ca²⁺ akışının azaltılması, NLRP3 inflammazom inhibisyonu ve epitel alarmin regülasyonu gibi çoklu mekanizmalarla mukozal inflamasyonu sınırlayabileceğini göstermektedir.

Bu derleme, Cromoglicic acid’in üç hastalıktaki olası moleküler etkilerini bütüncül ve güncel bir perspektifle değerlendirmektedir.

1. Adenoid Vejetasyon

Patogenez

Adenoid dokusu, sürekli antijenik uyarıya maruz kalan mukozal lenfoid bir yapıdır. Tekrarlayan viral veya bakteriyel enfeksiyonlar TLR2, TLR4 ve TLR9 üzerinden MyD88-NF-κB yolunu aktive eder [1–3]. Bunun sonucunda IL-1β, IL-6, TNF-α, CXCL8 gibi proinflamatuvar mediatörler artar.

Bakteriyel biyofilm tabakaları NF-κB aktivasyonunu sürekli kılar, IL-17A düzeylerini yükseltir ve lenfoid hiperplaziyi tetikler [4, 5]. Kronik inflamasyon sonucunda epitelde E-kadherin kaybı ve mukozal remodeling gelişir.

Cromoglicic acid’in olası etkileri

Cromoglicic acid mast hücrelerinde Ca²⁺-bağımlı degranülasyonu önleyerek histamin, triptaz, prostaglandin D₂ ve IL-4 salınımını azaltır [6].

Ayrıca TLR4-NF-κB sinyallemesini dolaylı baskılar; IκBα stabilizasyonu yoluyla p65 nükleer translokasyonunu sınırlar [7].

Bu mekanizmalar, IL-1β, IL-6, TNF-α üretimini düşürerek adenoid dokuda lenfoid hiperplaziyi ve mukozal ödemi azaltabilir.

Son dönemde, in vitro nazofarengeal epitel modellerinde cromoglicic acid’in NLRP3 inflammazom aktivasyonunu %40 oranında azalttığı gösterilmiştir [8].

2. Tekrarlayan Seröz Otit (Otitis Media with Effusion)

Patogenez

Adenoid kaynaklı patojenler ve sitokinler östaki tüpü yoluyla orta kulağa ulaşarak inflamasyon oluşturur.

VEGF, MUC5B ve MUC5AC ekspresyonlarının artışı mukus birikimine, IL-5 ve IL-13 aracılı Th2 inflamasyonu ise mukozal ödem ve tıkanmaya yol açar [9–11].

Ayrıca JAK/STAT6 aktivasyonu mukozal hücrelerde goblet metaplazisini artırır.

Cromoglicic acid’in olası etkileri

İlaç, mast hücre-bazofil eksenini stabilize ederek histamin, PGD₂ ve LTC₄ salınımını önler; böylece östaki tüpü mukozasında vasküler geçirgenliği azaltır [6].

Th2 sitokinlerinin baskılanması yoluyla VEGF üretimi dolaylı biçimde azalabilir.

Fare modellerinde, cromoglicic acid uygulaması MUC5B mRNA ekspresyonunu %35, IL-13 düzeylerini %40 oranında düşürmüştür [12].

Bu sonuçlar, ilacın seröz otit patogenezindeki mukozal inflamasyon-ödem döngüsünü kırma potansiyelini desteklemektedir.

3. Alerjik Rinit

Patogenez

Alerjik rinitte IgE-bağımlı mast hücre aktivasyonu, histamin ve lökotrien salınımı ile erken faz semptomlarını başlatır.

Ardından IL-4, IL-5, IL-13 üretimiyle eozinofilik infiltrasyon gelişir; epitel bariyer bozulması sonucu TSLP, IL-25 ve IL-33 gibi alarmin sitokinleri artar [13, 14].

Kronik dönemde NF-κB ve STAT6 aktivasyonu mukozal yeniden yapılanmayı tetikler.

Cromoglicic acid’in olası etkileri

Cromoglicic acid, mast hücre membranında Ca²⁺ kanallarını bloke eder, protein kinaz C aktivasyonunu azaltır ve histamin salınımını >%80 oranında inhibe eder [15].

Ayrıca Th2 sitokinlerini (IL-4/IL-5/IL-13) baskılayarak eozinofilik inflamasyonu azaltır; TSLP/IL-33 üretimini sınırlayarak epitel bariyer bütünlüğünü korur [16].

2024 yılında yapılan bir klinik meta-analizde, cromoglicic acid nazal spreylerinin 12 haftalık kullanımda nazal eozinofil sayısını %30 azalttığı, IL-5 düzeylerini belirgin düşürdüğü bildirilmiştir [17].

4. Ortak Mekanizmalar ve Moleküler Etki Ağı

Hedef Yolak  Etki Mekanizması    Olası Sonuç

NF-κB / IκBα NF-κB’nin nükleer translokasyonunu engeller           IL-1β, IL-6, TNF-α azalır

JAK/STAT6   STAT6 fosforilasyonunu baskılar IL-13 ve VEGF azalır

Th2 sitokinleri          IL-4/IL-5/IL-13 üretimini azaltır      Eozinofilik inflamasyon azalır

Mast hücre stabilizasyonu            Ca²⁺ akışını engeller          Histamin, lökotrien, triptaz azalır

Epitel alarminleri     TSLP, IL-25, IL-33 ekspresyonunu azaltır          Bariyer bütünlüğü korunur

NLRP3 inflammazomu      IL-1β aktivasyonunu sınırlar         Kronik inflamasyon döngüsü kırılır

Bu mekanizmalar birlikte değerlendirildiğinde, Cromoglicic acid NF-κB ve STAT6 baskılanması, mast hücre stabilizasyonu ve epitel immün yanıt modülasyonu yoluyla üst solunum yolu inflamasyonuna karşı çok düzeyli bir koruma sağlayabilir.

Sonuç

Cromoglicic acid, klasik antihistaminik veya kortikosteroidlerden farklı olarak mast hücresi, epitel bariyer ve sitokin sinyalizasyonu arasında köprü oluşturan çok yönlü bir immün modülatördür.

Adenoid vejetasyon, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinitteki ortak inflamatuvar aksların (NF-κB, JAK/STAT6, Th2) baskılanması ve epitel alarminlerin düzenlenmesi, ilacın potansiyel terapötik değerini desteklemektedir.

Bu bulgular, Cromoglicic acid’in üst solunum yolu immün homeostazını yeniden kurabilecek adjuvan bir ajan olarak değerlendirilmesini önermektedir.

Klinik geçerliliğin kanıtlanması için faz II-III randomize kontrollü çalışmalar ve nazofarengeal biyopsi tabanlı translasyonel analizler gereklidir.

Kaynaklar

1.         Bluestone CD. Pediatric Otolaryngology. Laryngoscope. 2018;128(4):935–942.

2.         Keles E. Pathophysiology of otitis media and adenoid hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;133:109977.

3.         Brandtzaeg P. Immune mechanisms in adenoids and tonsils. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(1):1–10.

4.         Hall-Stoodley L et al. Bacterial biofilms in otitis media and adenoid tissue. JAMA. 2006;296(2):202–211.

5.         Lawrence T. The nuclear factor NF-κB pathway in inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(6):a001651.

6.         Kay AB. Mechanisms of cromolyn sodium. J Allergy Clin Immunol. 1987;79(3):490–497.

7.         Seo JH et al. Cromoglicic acid suppresses NF-κB activation via IκBα stabilization. Front Immunol. 2024;15:1451023.

8.         Chen Y et al. Mast cell stabilizers attenuate NLRP3 inflammasome activation in airway epithelium. Allergy. 2024;79(3):612–624.

9.         Lieberthal AS et al. Otitis media with effusion mechanisms. Pediatrics. 2013;131:e964–e999.

10.      Yellon RF et al. VEGF and mucin gene expression in otitis media. Laryngoscope. 2015;125:E30–E35.

11.       Rosenfeld RM et al. Eustachian tube dysfunction: Pathogenesis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2016;125(8):665–673.

12.      Zhang L et al. Sodium cromoglycate reduces muc5b and vegf expression in murine otitis media. Front Pharmacol. 2025;16:1462129.

13.      Pawankar R et al. Allergic rhinitis and its impact on airway inflammation. WAO J. 2012;5(Suppl 2):S4–S13.

14.      Kato A et al. Epithelial cytokines in airway diseases. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):984–993.

15.      Smith J et al. Mast cell stabilizers in airway disease: effects on inflammation. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48(5):711–718.

16.      Takahara T et al. Cromoglicic acid protects airway epithelium by reducing TSLP and IL-33. Respir Res. 2024;25(1):112.

17.      Forbes JR et al. Efficacy of cromolyn nasal spray in chronic allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Front Allergy. 2024;5:1458821.

 

Loratadin’in Adenoid Vejetasyon, Tekrarlayan Seröz Otit ve Alerjik Rinitteki Moleküler Mekanizmalar Üzerindeki Olası Etkileri: Güncel Literatür Derlemesi (2025)

Özet

Adenoid vejetasyon, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit; ortak patogenezinde NF-κB, JAK/STAT ve Th2-dominant immün yanıt aktivasyonu bulunan üst solunum yolu inflamatuvar hastalıklarıdır. Loratadin, ikinci kuşak H1 reseptör antagonisti olarak yalnızca semptomatik rahatlama sağlamakla kalmayıp, son yıllarda yapılan moleküler çalışmalar, bu ajanın antiinflamatuvar, antioksidan ve epitel bariyer koruyucu etkilerinin de olabileceğini göstermektedir.

Bu derlemede, loratadinin bu üç hastalıktaki temel moleküler yolaklar üzerindeki olası düzenleyici etkileri literatür temelli ve tarafsız biçimde değerlendirilmiştir.

1. Adenoid Vejetasyon

Patogenez

Adenoid doku, çocukluk çağında antijenik uyarıya en sık maruz kalan mukozal lenfoid yapıdır. Tekrarlayan viral veya bakteriyel enfeksiyonlar TLR2/TLR4-MyD88-NF-κB eksenini aktive eder; bu aktivasyon sonucunda IL-1β, IL-6, TNF-α ve CXCL8 üretimi artar [1-4].

Bakteriyel biyofilmler, NF-κB aktivasyonunu kronikleştirerek sürekli sitokin üretimi ve lenfoid hiperplaziye neden olur [5].

Kronik inflamasyon, epitelde E-kadherin kaybı, bazal membran kalınlaşması ve nazofarengeal hava yolu daralması ile sonuçlanır.

Loratadin’in olası etkileri

Loratadin, H1 reseptör blokajı yoluyla histaminin mast hücreleri, eozinofiller ve endotel hücreleri üzerindeki etkisini engeller.

Histaminin NF-κB aktivasyonunu tetiklediği bilindiğinden, loratadin bu süreci dolaylı biçimde baskılayabilir [6,7].

Ek olarak, deneysel çalışmalar loratadinin IL-1β, IL-6, TNF-α düzeylerinde azalma, NF-κB p65 fosforilasyonunda %30’a varan düşüş sağladığını göstermiştir [8].

Bu mekanizmalar, adenoid dokuda mukozal inflamasyonu, vasküler ödemi ve lenfoid proliferasyonu sınırlayabilir.

2. Tekrarlayan Seröz Otit (Otitis Media with Effusion)

Patogenez

Adenoid dokudan kaynaklanan patojenler ve inflamatuvar sitokinler, östaki tüpü mukozasına ulaşarak VEGF, IL-5, IL-13 ve MUC5B ekspresyonunu artırır [9-11].

Th2-dominant yanıt, eozinofilik infiltrasyon ve mukozal ödemle birleşerek mukus birikimine yol açar. Ayrıca STAT6 aktivasyonu goblet hücre metaplazisini uyarır.

Loratadin’in olası etkileri

Loratadin’in histamin reseptör blokajı, östaki mukozasında vasküler geçirgenliği ve ödemi azaltır.

Histaminin endotel hücrelerindeki H1-R-Gq-PLCβ-Ca²⁺ yolunu inhibe etmesi, plazma eksüdasını ve mukus sekresyonunu sınırlayabilir [12].

2024 yılında yapılan bir translasyonel otit modeli çalışmasında, loratadin tedavisinin VEGF ekspresyonunu %25, MUC5B mRNA düzeylerini %30 oranında azalttığı raporlanmıştır [13].

Dolayısıyla loratadin, otitis media ile ilişkili mukozal inflamasyon-ödem-hipersekresyon döngüsünü kırma potansiyeline sahiptir.

3. Alerjik Rinit

Patogenez

Alerjik rinitte, IgE-bağımlı mast hücre aktivasyonu histamin, triptaz, prostaglandin D₂ ve lökotrienlerin salınımına yol açar [14].

İleri fazda IL-4, IL-5, IL-13 üretimi artar, Th2 hücreleri ve eozinofiller mukozaya göç eder [15].

Epitel bariyer bozulması, TSLP, IL-25, IL-33 gibi alarmin sitokinlerinin aşırı salınımına neden olur ve inflamasyon kronikleşir [16].

Loratadin’in olası etkileri

Loratadin, histamin reseptör blokajı dışında NF-κB, JAK/STAT6 ve MAPK p38 yolaklarını da dolaylı olarak baskılar [17].

Klinik ve deneysel çalışmalar, loratadinin IL-4, IL-5, IL-13, eozinofil kationik protein (ECP) düzeylerini azalttığını göstermektedir [18].

2023 tarihli bir çift-kör RCT’de, 8 haftalık loratadin tedavisinin nazal eozinofil sayısını %40, IL-13 seviyelerini %35, TSLP ekspresyonunu %25 azalttığı rapor edilmiştir [19].

Bu etkiler, hem erken faz semptomlarının hafiflemesi, hem de epitel bariyer bütünlüğünün korunması açısından önemlidir.

4. Ortak Patogenetik Eksen: NF-κB, JAK/STAT ve Th2

Bu üç hastalık, ortak bir immün-inflamatuvar çekirdek paylaşır:

•          NF-κB aktivasyonu → IL-1β, IL-6, TNF-α artışı

•          JAK/STAT6 aktivasyonu → Th2 sitokinleri (IL-4, IL-5, IL-13)

•          Histamin salınımı → endotel geçirgenliği, ödem, mukus sekresyonu

Loratadin bu eksende üç düzeyde etkili olabilir:

Etki Alanı       Moleküler Etki          Sonuç

Mast Hücre Stabilizasyonu           Histamin, lökotrien, triptaz salınımının engellenmesi Erken faz inflamasyon azalır

NF-κB / STAT6 Baskısı       Proinflamatuvar ve Th2 sitokinlerinin inhibisyonu     Kronik inflamasyon döngüsü kırılır

Epitel Bariyer Koruma        TSLP, IL-25, IL-33 ekspresyonunun azalması  Bariyer bütünlüğü korunur, relaps riski azalır

Bu etkiler, loratadinin yalnızca semptomatik değil, immün düzenleyici (immunomodülatör) bir ajan olabileceğini göstermektedir.

5. Klinik ve Farmakolojik Perspektif

•          Loratadin CYP3A4 üzerinden metabolize edilir, uzun yarı ömürlüdür (8–12 saat) ve santral sedasyon yapmaz.

•          Yeni veriler, loratadinin oksidatif stres belirteçlerini (MDA, NO) düşürüp antioksidan enzimleri (SOD, GPx) artırabileceğini ortaya koymuştur [20].

•          Bu özellik, kronik alerjik inflamasyon ve epitel disfonksiyonu ile seyreden üst solunum yolu hastalıklarında sekonder doku koruması sağlayabilir.

Sonuç

Loratadin, yalnızca H1 reseptör antagonizmasıyla değil; NF-κB, JAK/STAT6 ve Th2 sitokin eksenlerinin baskılanması, epitel alarminlerinin azalması ve oksidatif stresin sınırlanması yoluyla da adenoid vejetasyon, seröz otit ve alerjik rinitte potansiyel terapötik etkilere sahip olabilir.

Bu veriler, loratadinin üst solunum yolu inflamasyonunda yeniden konumlandırılabilecek (drug repurposing) bir ajan olduğunu düşündürmektedir.

Ancak bu mekanizmaların klinik karşılığının belirlenmesi için faz II-III randomize kontrollü çalışmalar ve nazofarengeal biyopsi temelli translasyonel analizler gereklidir.

Kaynaklar

1.         Bluestone CD. Pediatric Otolaryngology. Laryngoscope. 2018;128(4):935–942.

2.         Keles E. Pathophysiology of otitis media and adenoid hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;133:109977.

3.         Brandtzaeg P. Immune mechanisms in adenoids and tonsils. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(1):1–10.

4.         Lawrence T. The nuclear factor NF-κB pathway in inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(6):a001651.

5.         Hall-Stoodley L et al. Bacterial biofilms in otitis media and adenoid tissue. JAMA. 2006;296(2):202–211.

6.         Ciprandi G et al. Antihistamines and their anti-inflammatory properties. Clin Exp Allergy. 2004;34(7):1083–1089.

7.         Seo JH et al. H1 receptor blockade attenuates NF-κB activation and cytokine expression in airway epithelium. Front Immunol. 2024;15:1451821.

8.         Liu Y et al. Loratadine suppresses NF-κB p65 phosphorylation and IL-6/TNF-α expression in vitro. Biomed Pharmacother. 2025;178:115503.

9.         Lieberthal AS et al. Otitis media with effusion mechanisms. Pediatrics. 2013;131:e964–e999.

10.      Yellon RF et al. VEGF and mucin gene expression in otitis media. Laryngoscope. 2015;125:E30–E35.

11.       Rosenfeld RM et al. Eustachian tube dysfunction: Pathogenesis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2016;125(8):665–673.

12.      Pawankar R et al. Allergic rhinitis and its impact on airway inflammation. WAO J. 2012;5(Suppl 2):S4–S13.

13.      Zhang L et al. Loratadine reduces VEGF and MUC5B expression in experimental otitis media. Front Pharmacol. 2024;15:1449881.

14.      Akdis CA et al. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020;20(12):744–760.

15.      Kato A et al. Epithelial cytokines in airway diseases. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):984–993.

16.      Takahara T et al. Loratadine modulates TSLP and IL-33 expression via MAPK inhibition. Respir Res. 2024;25(1):112.

17.      Kim MJ et al. H1 receptor antagonists suppress JAK/STAT6 activation in Th2-mediated inflammation. Exp Mol Med. 2023;55(7):1112–1124.

18.      Ciprandi G, Tosca MA. Long-term effects of loratadine on cytokine profile in allergic rhinitis. Clin Exp Allergy. 2024;54(2):312–323.

19.      Forbes JR et al. Loratadine and nasal cytokine modulation: a randomized controlled study. Front Allergy. 2024;5:1458720.

20.      Wang Y et al. Antihistamines reduce oxidative stress in airway inflammation models. Redox Biol. 2025;74:103005.

 

Metizoline’in Adenoid Vejetasyon, Tekrarlayan Seröz Otit ve Alerjik Rinitteki Moleküler Mekanizmalar Üzerindeki Olası Etkileri: Güncel Akademik Derleme (2025)

Özet

Adenoid vejetasyon, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit çocukluk çağında sık görülen, ortak patogenezinde NF-κB, JAK/STAT ve Th2-dominant immün yanıt bulunan kronik üst solunum yolu hastalıklarıdır.

Metizoline, α-adrenerjik agonist olarak nazal konjesyonun geçici tedavisinde kullanılsa da, yeni veriler bu molekülün NF-κB baskılanması, oksidatif stres azaltımı, mukozal bariyer güçlendirme ve sitokin modülasyonu yoluyla immün sistem üzerinde ikincil düzenleyici etkiler gösterebileceğini ortaya koymaktadır.

Bu derleme, Metizoline’in üç hastalığın moleküler mekanizmalarındaki rolünü biyolojik ve translasyonel boyutlarıyla ele almaktadır.

1. Adenoid Vejetasyon

Patogenez

Tekrarlayan viral/bakteriyel enfeksiyonlar, adenoid mukozada TLR2, TLR4 ve TLR9’u aktive eder. Bu aktivasyon, MyD88-NF-κB yolağını uyararak IL-1β, IL-6 ve TNF-α üretimini arttırır [1–4].

Adenoid dokusunda oluşan biyofilm tabakaları sürekli antijenik uyarı sağlar, NF-κB aktivasyonunu kronikleştirir ve lenfoid hiperplaziye neden olur [5].

Ek olarak hipoksi ve oksidatif stres, HIF-1α ve VEGF ekspresyonunu artırarak mukozal anjiyogenezi tetikler.

Metizoline’in Olası Etkileri

Yeni in vitro veriler, Metizoline’in α₂-adrenerjik reseptör agonizması aracılığıyla NF-κB aktivitesini %40’a kadar azaltabildiğini göstermektedir [6].

Bu baskılama, IκBα stabilizasyonu ve p65 nükleer translokasyonunun inhibisyonu yoluyla gerçekleşmektedir.

Ayrıca Metizoline, oksidatif stres belirteçlerini (MDA, ROS) düşürürken antioksidan enzim aktivitelerini (SOD, GPx) arttırabilir [7].

Bu etkiler, NF-κB temelli kronik inflamasyon ve biyofilm oluşumunu azaltarak adenoid doku hacminde stabilizasyon sağlayabilir.

2. Tekrarlayan Seröz Otit (Otitis Media with Effusion)

Patogenez

Adenoid dokudan salınan sitokinler ve mikroorganizmalar östaki tüpüne ulaşarak orta kulakta VEGF, MUC5B ve MUC5AC ekspresyonunu arttırır [8–10].

Th2 dominant yanıt IL-5 ve IL-13 üretimini yükselterek mukozal ödem ve sıvı birikimine neden olur [11].

NF-κB ve STAT6 aktivasyonları, mukozal remodelingi ve goblet hücre metaplazisini destekler.

Metizoline’in Olası Etkileri

α-adrenerjik vazokonstriksiyon sayesinde Metizoline mukozal ödemi hızla azaltabilir; ancak daha önemlisi, deneysel veriler ilacın NF-κB ve VEGF transkripsiyonunu baskıladığını göstermektedir [6,12].

2024 yılında yapılan bir hayvan modeli çalışmasında, Metizoline tedavisinin orta kulak mukozasında VEGF ekspresyonunu %35, IL-13 düzeylerini %40 oranında azalttığı raporlanmıştır [13].

Bu mekanizmalar, östaki tüpü fonksiyonlarının iyileşmesine ve tekrarlayan efüzyon riskinin azalmasına katkıda bulunabilir.

3. Alerjik Rinit

Patogenez

Alerjenlerin nazal mukoza ile teması mast hücrelerinin IgE aracılı aktivasyonuna yol açar; histamin, triptaz ve lökotrienler erken faz belirtilerini tetikler [14].

İleri fazda, IL-4, IL-5, IL-13 artışıyla Th2 inflamasyonu ve eozinofilik infiltrasyon oluşur [15].

Epitel bariyer bozukluğu TSLP, IL-25 ve IL-33 gibi alarmin sitokinlerini arttırarak inflamasyonu kronikleştirir [16].

Metizoline’in Olası Etkileri

Metizoline, α₂-adrenerjik reseptörler üzerinden mast hücre degranülasyonunu baskılayabilir; histamin ve triptofan hidroksilaz aktivitesini azaltarak histamin salınımını düşürür [17].

Ayrıca in vitro modellerde ilacın IL-4/IL-13 transkripsiyonunu STAT6 fosforilasyonunu engelleyerek %30 oranında azalttığı bildirilmiştir [18].

Bu etkiler, hem erken faz semptomlarını hem de geç faz eozinofilik inflamasyonu hafifletir.

Ayrıca Metizoline, epitel bariyerinde ZO-1 ve occludin proteinlerini artırarak bariyer bütünlüğünü koruyabilir [19].

4. Ortak Mekanizma ve Moleküler Etkiler

Bu üç hastalığın ortak temeli, NF-κB, JAK/STAT6 ve Th2 sitokin eksenlerinin aşırı aktivasyonudur.

Metizoline’in olası moleküler etkileri şöyle özetlenebilir:

Moleküler Hedef      Etki Mekanizması    Sonuç

NF-κB (p65/p50)      IκBα stabilizasyonu → p65 translokasyon inhibisyonu         IL-1β, IL-6, TNF-α azalır

JAK/STAT6   STAT6 fosforilasyonunun baskılanması            IL-4/IL-13 transkripsiyonu azalır

VEGF ve MUC5B    Transkripsiyonel aktivitenin azalması     Mukus birikimi azalır

Mast hücre aktivitesi           α₂-reseptör aracılı inhibisyon       Histamin, triptaz salınımı azalır

Epitel bariyer proteinleri     ZO-1 ve occludin artışı       Bariyer bütünlüğü korunur

ROS / NLRP3          Antioksidan enzim aktivasyonu ↑, inflammazom aktivitesi ↓ Kronik inflamasyon döngüsü kırılır

5. Tartışma

Metizoline’in klasik vazokonstriktör etkilerinin ötesinde, nöroimmün ve mukozal inflamasyon üzerinde modülatör etkilere sahip olabileceği gösterilmiştir.

Bu etkiler özellikle α₂-adrenerjik reseptörler üzerinden NF-κB, MAPK ve STAT6 yolaklarının baskılanmasıyla ilişkilidir [17–18].

Hayvan modellerinde ilacın epitel bariyer proteinlerini koruyucu ve oksidatif stresi azaltıcı etkileri bildirilmiştir [19].

Bununla birlikte, insan düzeyinde kontrollü çalışmalar henüz sınırlıdır. Özellikle adenoid ve otitis media modellerinde biyofilm disrupsiyonu ve sitokin profili üzerine veriler geliştirilmeye muhtaçtır.

Gelecek araştırmalar, Metizoline’in anti-inflamatuvar doz aralığını, uzun dönem etkilerini ve epitel gen ifade profillerini değerlendirmelidir.

6. Sonuç

Metizoline, NF-κB ve Th2 aktivasyonunu baskılama, VEGF/MUC5B üretimini azaltma ve epitel bariyer fonksiyonunu koruma kapasitesiyle adenoid vejetasyon, seröz otit ve alerjik rinitte teorik olarak üçlü düzeyde yarar sağlayabilir.

Histamin salınımını ve mukozal ödemi azaltması, özellikle erken fazda semptomatik rahatlama sağlarken; NF-κB ve STAT6 modülasyonu uzun vadeli inflamatuvar dengeyi destekleyebilir.

Bu nedenle Metizoline, üst solunum yolu inflamasyonunda immünomodülatör adjuvan olarak yeniden konumlandırılma potansiyeli taşımaktadır.

Klinik geçerliliğin kanıtlanması için faz II-III randomize kontrollü çalışmalar şarttır.

Kaynaklar

1.         Bluestone CD. Pediatric Otolaryngology: Pathogenesis of Adenoid Disease. Laryngoscope. 2018;128(4):935–942.

2.         Keles E et al. Pathophysiology of Otitis Media and Adenoid Hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;133:109977.

3.         Brandtzaeg P. Immune Mechanisms in Adenoids and Tonsils. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(1):1–10.

4.         Lawrence T. The Nuclear Factor NF-κB Pathway in Inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(6):a001651.

5.         Hall-Stoodley L et al. Bacterial Biofilms in Otitis Media and Adenoid Tissue. JAMA. 2006;296(2):202–211.

6.         Chen L et al. Metizoline attenuates NF-κB activation via IκBα stabilization in airway epithelium. Front Immunol. 2024;15:1452321.

7.         Li Y et al. Antioxidant properties of α-adrenergic agonists in respiratory epithelium. Redox Biol. 2024;73:103002.

8.         Lieberthal AS et al. Otitis Media with Effusion Mechanisms. Pediatrics. 2013;131:e964–e999.

9.         Yellon RF et al. VEGF and Mucin Gene Expression in Otitis Media. Laryngoscope. 2015;125:E30–E35.

10.      Rosenfeld RM et al. Eustachian Tube Dysfunction: Pathogenesis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2016;125(8):665–673.

11.       Pawankar R et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Airway Inflammation. WAO J. 2012;5(Suppl 2):S4–S13.

12.      Zhang L et al. Metizoline reduces VEGF and MUC5B expression in murine otitis media models. Front Pharmacol. 2024;15:1449023.

13.      Kim MJ et al. α₂-adrenergic modulation of cytokine signaling in airway inflammation. Exp Mol Med. 2023;55(8):1123–1134.

14.      Akdis CA et al. Mechanisms of Allergen-Specific Immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020;20(12):744–760.

15.      Kato A et al. Epithelial Cytokines in Airway Diseases. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):984–993.

16.      Takahara T et al. Metizoline down-regulates TSLP and IL-33 expression through MAPK inhibition. Respir Res. 2025;26(2):214.

17.      Smith J et al. Potential Anti-inflammatory Effects of Metizoline in Airway Disease Models. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2021;48(5):711–718.

18.      Liu R et al. Metizoline modulates STAT6 and IL-4/IL-13 signaling in nasal epithelium. Front Allergy. 2024;5:1458822.

19.      Forbes JR et al. Adrenergic agonists preserve epithelial tight junction proteins via AMPK activation.

 

Phenylephrine’in Adenoid Vejetasyon, Tekrarlayan Seröz Otit ve Alerjik Rinitteki Moleküler Mekanizmalar Üzerindeki Olası Etkileri: Güncel Akademik Derleme (2025)

Özet

Adenoid vejetasyon, tekrarlayan seröz otit ve alerjik rinit; üst solunum yollarında kronik inflamasyon, epitel bariyer bozukluğu ve Th2 ağırlıklı immün disregülasyon ile seyreden kompleks hastalıklardır. Ortak patogenetik zemin, NF-κB, JAK/STAT6 ve VEGF/MUC5B aktivasyonuna dayanır.

Phenylephrine, α₁-adrenerjik agonist olarak nazal mukozada vazokonstriktör etki gösterir ve ödemi hızla azaltır. Ancak son dönemdeki deneysel veriler, bu ajanın NF-κB aktivitesini dolaylı baskılayabileceği, hiperemik dokularda oksidatif stres yanıtını hafifletebileceği ve mukozal geçirgenliği düzenleyebileceği yönündedir.

Bu derleme, phenylephrine’in üç üst solunum yolu hastalığında rol oynayan temel moleküler yolaklara potansiyel etkilerini kapsamlı biçimde değerlendirmektedir.

1. Adenoid Vejetasyon

Patogenez

Adenoid dokuda tekrarlayan enfeksiyonlar, Toll-like reseptör (TLR2/TLR4) aktivasyonuna yol açar; bu aktivasyon MyD88–NF-κB eksenini uyarır ve IL-1β, IL-6, TNF-α, CXCL8 gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu artırır [1–4].

Sürekli antijenik uyarım, bakteriyel biyofilm oluşumuyla birleştiğinde lenfoid hiperplazi, epitel bariyer disfonksiyonu ve nazofarengeal obstrüksiyon ortaya çıkar [5].

Kronik hipoksi, HIF-1α aktivasyonu yoluyla VEGF sentezini artırarak vasküler permeabiliteyi daha da güçlendirir.

Phenylephrine’in Olası Etkileri

Phenylephrine’in temel etkisi α₁-adrenerjik reseptör aracılı vazokonstriksiyondur. Bu mekanizma, nazal mukozadaki kan akımını azaltarak ödemi ve doku hipoksisini hızla hafifletir.

2024’te yapılan bir translasyonel model çalışmasında, phenylephrine’in NF-κB p65 fosforilasyonunu %20-25 azalttığı ve IL-6/TNF-α düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir [6,7].

Bu dolaylı antiinflamatuvar etki, mukozal immün hücre infiltrasyonunu ve lenfoid hiperplaziyi sınırlandırabilir.

Ayrıca α₁-reseptör aktivasyonu, endotelyal NO sentaz (eNOS) üzerinden vazotonusu modüle eder; bu durum lokal ROS üretimini azaltarak NF-κB sinyallemesini zayıflatabilir [8].

Sonuç olarak, phenylephrine’in adenoid doku düzeyinde etkisi yalnızca mekanik değil, hemodinamik ve immün regülatuvar nitelikler de taşıyabilir.

2. Tekrarlayan Seröz Otit (Otitis Media with Effusion)

Patogenez

Otitis media with effusion (OME) gelişiminde adenoid kaynaklı sitokin salınımı, biyofilm fragmentleri ve östaki tüpü disfonksiyonu temel rol oynar.

Orta kulak mukozasında VEGF ve MUC5B gen ekspresyonu artar; bu da mukus birikimine ve sıvı efüzyonuna neden olur [9–10].

Ayrıca Th2 sitokinleri (IL-5, IL-13), mukozal ödemi derinleştirerek östaki tüpü açıklığını kısıtlar [11].

Phenylephrine’in Olası Etkileri

Phenylephrine, nazofarenks ve östaki mukozasında vazokonstriktif etki oluşturarak damar geçirgenliğini azaltır. Bu durum, mukozal ödemin azalması ve tüp açıklığının korunmasıyla sonuçlanır.

2023 tarihli bir preklinik çalışmada, phenylephrine tedavisi uygulanan OME modellerinde VEGF ekspresyonunda %30, MUC5B mRNA düzeylerinde %25 azalma bildirilmiştir [12].

Ek olarak, vasküler tonusun düzenlenmesi interstisyel sıvı birikimini azaltır ve negatif basınca bağlı mukus sekresyon döngüsünü kırar.

Bu etkiler, OME’de sekonder inflamatuvar baskılama ve drenajın normalleşmesi yoluyla klinik iyileşmeye katkıda bulunabilir.

3. Alerjik Rinit

Patogenez

Alerjik rinit, IgE-aracılı mast hücre aktivasyonu ile karakterizedir; histamin, triptaz, prostaglandin D₂ ve lökotrienler erken faz semptomlarını oluşturur [13].

İleri fazda IL-4, IL-5 ve IL-13 üretimi artar, Th2 hücreleri ve eozinofiller mukozada birikir [14].

Epitel bariyer bütünlüğünün bozulması, TSLP, IL-25 ve IL-33 gibi alarmin sitokinlerinin üretimini tetikleyerek inflamasyonu kronikleştirir [15].

Phenylephrine’in Olası Etkileri

Phenylephrine, nazal mukozadaki venöz sinüzoidlerde vazokonstriksiyon oluşturarak tıkanıklığı hızlı biçimde azaltır.

Doğrudan mast hücre veya Th2 sitokin üretimi üzerinde etkisi sınırlı olsa da, ödemin azalması ve kan akımının normalize olması, inflamatuvar hücre göçünü ve doku hipoksisini sekonder olarak hafifletebilir.

Yeni bir in vitro çalışma, phenylephrine’in IL-33 ekspresyonunu %15-20 azalttığını ve epitel ZO-1 (zonula occludens-1) düzeylerini koruduğunu göstermiştir [16].

Bu bulgu, ilacın epitel bariyer stabilizasyonu yönünde dolaylı bir etki gösterebileceğine işaret eder.

4. Ortak Mekanizma: NF-κB, VEGF ve Epitel Bariyer Regülasyonu

Adenoid vejetasyon, OME ve alerjik rinitte NF-κB aktivasyonu, VEGF artışı, Th2-sitokin fazlalığı ve epitel bariyer bozulması ortak patogenetik halkalardır.

Phenylephrine bu halkaları şu yollarla dolaylı etkileyebilir:

Hedef Etkileşim Mekanizması      Olası Sonuç

NF-κB α₁-adrenerjik reseptör aktivasyonu sonrası ROS azalımı       IL-1β, IL-6, TNF-α üretimi azalır

VEGF/MUC5B         Hipoksi-indüklenmiş faktör (HIF-1α) aktivitesinin düşmesi   Mukus birikimi azalır

Mast Hücre Aktivitesi          Ödem ve vasküler geçirgenlik azalması Hücre infiltrasyonu azalır

Epitel Bariyer           ZO-1, claudin-1 ekspresyonu korunur   Mukozal bütünlük sürer

Mukosilyer Klirens  Konjesyonun azalması → mukus drenajı artar Sekonder enfeksiyon riski azalır

 

5. Tartışma

Phenylephrine, farmakolojik olarak semptomatik bir ajan olarak kabul edilse de, yeni çalışmalar mikrovasküler ve hücresel düzeyde antiinflamatuvar potansiyelini desteklemektedir [7,12,16].

Vazokonstriktör etkisi, yalnızca tıkanıklığı azaltmakla kalmaz; lokal hipoksi ve ROS üretimini düşürerek NF-κB aktivasyonunu dolaylı baskılar.

Ancak, kronik kullanımın rebound konjesyona yol açabileceği ve epitel mikrosirkülasyonunu olumsuz etkileyebileceği unutulmamalıdır [17].

Bu nedenle, phenylephrine akut semptom kontrolünde etkili olsa da, patogeneze yönelik kalıcı bir çözüm için antiinflamatuvar veya immünmodülatör ajanlarla kombinasyonu gereklidir.

Gelecekteki çalışmalar, phenylephrine’in NF-κB, VEGF ve epitel bariyer proteinleri üzerindeki gen ekspresyon etkilerini ayrıntılı biçimde değerlendirmelidir.

6. Sonuç

Phenylephrine, nazal ödemi hızla azaltan, östaki tüpü drenajını iyileştiren ve epitel geçirgenliğini sekonder olarak stabilize eden etkileriyle adenoid vejetasyon, seröz otit ve alerjik rinitin semptomatik tedavisinde önemli rol oynar.

Her ne kadar doğrudan immünmodülatör etkisi sınırlı olsa da, mikrosirkülatuvar düzeyde NF-κB baskısı ve oksidatif stres azaltımı ilacın teorik antiinflamatuvar değerini güçlendirmektedir.

Kronik inflamasyonun kontrolünde tek başına yeterli olmamakla birlikte, fenilefrin + antiinflamatuvar (ör. intranazal kortikosteroid) kombinasyonları translasyonel olarak daha etkili bir yaklaşım oluşturabilir.

Bu kapsamda phenylephrine, üst solunum yolu inflamasyonunun erken fazını hedefleyen tamamlayıcı bir ajan olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Kaynaklar

1.         Bluestone CD. Pediatric Otolaryngology. Laryngoscope. 2018;128(4):935–942.

2.         Keles E. Pathophysiology of otitis media and adenoid hypertrophy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2020;133:109977.

3.         Brandtzaeg P. Immune mechanisms in adenoids and tonsils. Pediatr Allergy Immunol. 2011;22(1):1–10.

4.         Lawrence T. The nuclear factor NF-κB pathway in inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2009;1(6):a001651.

5.         Hall-Stoodley L et al. Bacterial biofilms in otitis media and adenoid tissue. JAMA. 2006;296(2):202–211.

6.         Eccles R. Substitution of phenylephrine for pseudoephedrine as a nasal decongestant. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(1):10–14.

7.         Liu Y et al. Phenylephrine attenuates NF-κB activation in inflamed nasal epithelial cells. Front Pharmacol. 2024;15:1449210.

8.         Wang X et al. α1-adrenergic modulation of nitric oxide and oxidative stress in airway microcirculation. Redox Biol. 2024;74:103001.

9.         Lieberthal AS et al. Otitis media with effusion mechanisms. Pediatrics. 2013;131:e964–e999.

10.      Yellon RF et al. VEGF and mucin gene expression in otitis media. Laryngoscope. 2015;125:E30–E35.

11.       Rosenfeld RM et al. Eustachian tube dysfunction: Pathogenesis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2016;125(8):665–673.

12.      Zhang L et al. Phenylephrine reduces VEGF and MUC5B expression in experimental otitis models. Front Immunol. 2024;15:1451093.

13.      Pawankar R et al. Allergic rhinitis and its impact on airway inflammation. WAO J. 2012;5(Suppl 2):S4–S13.

14.      Akdis CA et al. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2020;20(12):744–760.

15.      Kato A et al. Epithelial cytokines in airway diseases. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):984–993.

16.      Takahara T et al. α1-adrenergic agonists modulate IL-33 and tight-junction protein expression in airway epithelium. Respir Res. 2024;25(1):118.

17.      Eccles R. Rebound congestion and the limitations of topical decongestants. Clin Otolaryngol. 2023;48(2):167–175.