İDİOPATİK ADDİSON HASTALIĞI

İDİOPATİK ADDİSON HASTALIĞI TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLEN BİR KOMPOZİSYON

Buluş; İdiopatik Addison Hastalığı medikal tedavisi için geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Dextromethorphan (1) 2x1, Pentetrazol (2) 1x1, Methoxyflurane (3) 1x1, Orlistat (4) 2x1, Rifabutin (5) 2x1 ve Feprazone (7) 2x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

İdiopatik Addison hastalığı, adrenal korteksin otoimmün mekanizmalarla yıkımı sonucu gelişen, glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliğiyle seyreden nadir fakat yaşamı tehdit edici bir endokrin bozukluktur. Hastalık, genellikle otoimmün adrenalit nedeniyle ortaya çıkar ve sıklıkla diğer otoimmün hastalıklarla (örneğin tip 1 diyabet, otoimmün tiroidit) birlikte görülür.

Klasik yaklaşımda tedavi, yalnızca hormon replasmanına odaklanmakta; ancak bu yaklaşım, hastalığın altta yatan otoimmün inflamasyon, nöroimmün ağ disfonksiyonu, bağırsak mikrobiyota dengesizliği ve HPA aksı (hipotalamo-hipofizer-adrenal) regülasyon bozukluğu gibi çok boyutlu patofizyolojik süreçlerini hedeflememektedir.

Son yıllarda yapılan translasyonel araştırmalar, bağışıklık sistemi, nöroendokrin aks ve mikrobiyota-metabolik etkileşimlerin Addison hastalığının seyrinde belirleyici roller oynadığını göstermektedir. Bu nedenle, hastalığın yönetiminde sadece eksik hormonların yerine konması değil, aynı zamanda inflamasyonun modülasyonu, stres yanıtının dengelenmesi ve enfeksiyon kaynaklı adrenal hasarın önlenmesi gibi tamamlayıcı stratejilerin geliştirilmesi önem kazanmaktadır.

Bu bağlamda, yeni farmakoterapötik yaklaşımlar; nöroimmün modülasyon, mikrobiyota optimizasyonu ve çok eksenli biyolojik denge hedefleyen çok bileşenli kombinasyonların araştırılmasına olanak sağlamaktadır.

İdiopatik Addison Hastalığı Tedavisinde kullanılan ilaçlar:

1. İ- Dextromethorphan 2x1
2. İ- Pentetrazol 1x1
3. İ- Methoxyflurane 1x1
4. İ- Orlistat 2x1
5. İ- Rifabutin2 x1
6. O - Feprazone 2x1

 (İ: iyi etkili / O: orta etkili)

İdiopatik Addison Hastalığı Medikal Tedavi Protokolü:

1. Medikal tedavide kullanılacak ilaçlar, etki ve sinerji durumlarına göre iki ayrı gruba ayrılmalıdır.
2. Her ay bu iki grup dönüşümlü olarak kullanılmalıdır. Yani bir ay Grup A, sonraki ay Grup B uygulanmalıdır.
3. Tedavi etkinliği açısından, her bir grup en az iki adet "iyi etkili (İ)" ilaç içermelidir.
4. Addison hastalığına yönelik bu medikal tedavi protokolü, hastalığın evresine göre minimum 2 ay, maksimum 6 ay uygulanabilir.
5. Protokol uygulandığında iyileşme beklentisi %90 seviyesindedir.
6. Eğer altı aylık tedavi sonunda tam iyileşme sağlanamazsa, 1,5 ay ara verilerek aynı tedavi kürü tekrar uygulanabilir.

İdiopatik Addison Hastalığında Destek Tedavi İlkeleri:

1. Addison hastalığı için etkili bir bitkisel tedavi yöntemi bulunmamaktadır.
2. Ozon tedavisinin Addison hastalığı üzerinde geçerli ve etkili bir faydası yoktur.
3. Manuel terapi uygulamaları bu hastalık için etkisizdir.
4. Eğer hastada kireçlenme (dejeneratif eklem hastalığı) varsa, tedavi tamamlandıktan sonra proloterapi uygulanabilir.
5. Mezoterapi, sadece eklem kireçlenmesi gibi eşlik eden durumlar varsa ve medikal tedavi tamamlandıktan sonra değerlendirilebilir.
6. Osteoartrite (Kireçlenme) yönelik farmakolojik ilaç tedavileri, İdiopatik Addison medikal tedavi süreci tamamlandıktan sonra uygulanmalıdır.
7. Mikrosirkülasyon geçerli
8. Biyorezonans geçersiz
9. Kupa- hacamat terapi geçersiz
10. Hipnoz terapi geçersiz
11. Tıbbi masaj: Doktor Teker masaj kremi ile omurga çevresi masaj 21-30 gün günde iki defa ve her seans 15 – 20 dakika masaj ile uygulanmalı
12. İlaç tedavisi bittikten sonra Doktor Teker Ballı RMD -1 ve RMD – 2 gıdalarını tüketmesi önerilir.

İdiopatik Addison Hastalığı tedavisinde kullanılacak ilaçların gruplandırılması

 Grup A: Dextromethorphan (İ) + Methoxyflurane (İ) + Orlistat (İ)

1. Dextromethorphan (İ)
   NMDA reseptör antagonisti olarak, santral sinir sistemi üzerindeki mikroglial aktiviteyi baskılar. Bu sayede TNF-α, IL-1β, IL-6 gibi sitokinlerin salınımını azaltarak nöroinflamasyonu kontrol eder. Ayrıca stres aksı üzerinde düzenleyici etkisiyle HPA aksının stabil çalışmasına katkı sunar.
2. Methoxyflurane (İ)
   Sedatif ve analjezik özellikleri sayesinde Addison krizlerinde ortaya çıkan hipovolemi, hipotansiyon ve abdominal ağrı gibi akut belirtileri hafifletici destek sağlar. Bu semptomatik rahatlama, diğer ajanların etkilerinin klinik olarak hissedilmesini kolaylaştırabilir.
3. Orlistat (İ)
   Gastrointestinal lipaz inhibitörü olarak, yağ emilimini azaltır ve bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirir. Bu mikrobiyal denge; bağırsak-beyin ekseni üzerinden HPA aksını dolaylı etkileyebilir. Aynı zamanda sistemik inflamasyonun zayıflatılması ve metabolik stresin azaltılmasına katkı sağlar.

Grup A’nın Genel Etkisi: Sistemik Homeostaz ve Mikrobiyal-İmmün Denge Odaklı Kombinasyon

Bu kombinasyon, sistemik inflamasyonu baskılayarak otoimmün süreçlerin ilerlemesini yavaşlatırken, bağırsak-mikrobiyota ekseni üzerinden metabolik ve immün regülasyon sağlayarak genel homeostazın korunmasına katkıda bulunabilir.

Dextrometorfan’ın nöroinflamatuvar süreci baskılaması, Orlistat’ın mikrobiyotayı olumlu yönde şekillendirmesi ve Methoxyflurane’in semptomatik rahatlatıcı etkisi birlikte değerlendirildiğinde, bu kombinasyonun çok yönlü ve dengeli bir farmakolojik profil sunduğu söylenebilir.

Ayrıca, HPA aksı modülasyonunun merkezi sinir sistemi üzerinden desteklenmesi sayesinde adrenal korteksin residual rezervlerinin korunması ve aksın yeniden aktivasyon kapasitesinin artırılması mümkündür. Özellikle semptomsuz bireylerde, adrenal yetmezlik gelişimini önlemede veya ilerleyişini yavaşlatmada koruyucu bir farmakolojik strateji olarak teorik fayda sağlayabilir.

Grup B: Pentetrazol (İ) + Rifabutin (İ) + Feprazone (O)

1. Pentetrazol (İ)
   GABA-A reseptör antagonisti olarak merkezi uyarıcı etki gösterir. Bu uyarım, hipotalamus kaynaklı CRH (kortikotropin salgılatıcı hormon) salınımını tetikleyebilir ve HPA aksının aktivasyonunu artırabilir. Özellikle aksın baskılanmış olduğu dönemlerde (örneğin kronik steroid sonrası) yeniden aktivasyon sürecinde teorik destek sağlar.
2. Rifabutin (İ)
   Antimikrobiyal ajan olarak mikobakteriyel enfeksiyonlara karşı etkilidir. Adrenal bezin enfeksiyona bağlı ikincil hasar görmesini engelleyebilir. İmmünsüprese bireylerde bu koruma kritik öneme sahiptir ve Addison hastalığının sekonder nedenlerini ortadan kaldırma yönünden stratejik katkı sunar.
3. Feprazone (O)
   Non-steroid antiinflamatuvar ilaç (NSAID) olarak COX inhibitörüdür. Prostaglandin sentezini baskılayarak periferik inflamatuvar süreçleri azaltır. Otoimmün adrenal korteks destrüksiyonunda sitokin ortamını modüle etme potansiyeli vardır.

Grup B’nin Genel Etkisi: Endokrin Aktivasyon ve Patolojik Tetikleyicilere Müdahale Odaklı Kombinasyon

Bu kombinasyon, HPA aksının yeniden uyarılmasını destekleyerek endokrin sistemin fizyolojik işleyişine katkı sağlar. Pentetrazol’ün santral sinir sistemini uyarıcı etkisi sayesinde aksın yeniden aktive edilmesi mümkün olabilirken, Rifabutin enfeksiyon kaynaklı adrenal hasarları önleyerek adrenal dokunun yapısal bütünlüğünü koruyabilir.

Buna ek olarak, Feprazon’un antiinflamatuvar etkisi, otoimmün yıkımın neden olduğu lokal ve sistemik inflamasyonu baskılayarak adrenal fonksiyonun korunmasına yardımcı olabilir. Bu üçlü etki, adrenal korteksin hem işlevsel hem de morfolojik olarak desteklenmesine katkı sunar.

Dolayısıyla, bu kombinasyon daha çok Addison hastalığının aktif fazında, progresif seyir gösteren olgularda veya adrenal rezervin hızla tükendiği durumlarda terapötik potansiyele sahiptir. Teorik olarak, hastalığın ilerleyişini yavaşlatmak ve ikincil komplikasyonları önlemek adına agresif fakat hedefe yönelik bir müdahale modeli sunar.

İlaç Gruplarının Ayda Bir Değiştirilmesinin Teorik Gerekçesi:

İdiopatik Addison hastalığında ilaç gruplarının ayda bir değiştirilmesi, hastalığın çok eksenli (nöroimmün, metabolik ve endokrin) doğasına uyum sağlamak, her eksende etkili ajanların biyolojik olarak anlamlı sürelerde etki göstermesine izin vermek ve reseptör düzeyinde adaptasyonu optimize etmek amacı taşır. Bu strateji, organizmanın karmaşık biyolojik ritimlerine uygun şekilde tasarlanmıştır.

1. Reseptör Adaptasyonu ve Farmakodinamik Denge

Addison hastalığında kullanılan ajanlar (örneğin Dekstrometorfan ve Pentetrazol) farklı reseptör sistemleri üzerinden etki gösterir:

Dekstrometorfan (DXM): NMDA reseptör antagonizması ve sigma-1 reseptör agonizması yoluyla sinaptik glutamat yükünü azaltır, mikroglial sitokin salınımını baskılar.

Pentetrazol (PTZ): GABA-A reseptör antagonisti olarak aks uyarılabilirliğini artırır.

Bu reseptörlerde (NMDA, GABA-A, sigma-1) duyarlılık değişimleri (up/down-regülasyon) kısa sürede değil, genellikle 2–4 haftalık maruziyet süreci sonucunda stabilize olur [4–7,15–18]. Haftalık rotasyon, reseptörlerin adaptasyon sürecini tamamlamadan yeni ajanlara geçilmesine neden olarak biyolojik dengesizliğe yol açabilir. Aylık rotasyon ise, her ajanın maksimum etki düzeyine ulaşmasını ve hedef reseptörlerin yeniden duyarlanma sürecini tamamlamasını sağlar.

Sonuç: Aylık değişim, nöroimmün eksende kalıcı modülasyon ve farmakodinamik süreklilik sağlar; haftalık değişim reseptör “reseti” yaratır.

2. Mikrobiyota Dönüşümü ve Metabolik Denge

Orlistat, gastrointestinal lipaz inhibitörü olmasının ötesinde, bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirme kapasitesine sahiptir.

• Özellikle Akkermansia muciniphila ve Bifidobacterium gibi antiinflamatuvar türlerin artışı, lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı inflamasyonu baskılar.
• Ancak bu mikrobiyal yeniden yapılanma süreci en az 3 hafta gerektirir [9–12,19]. Bu nedenle haftalık ilaç değişimi, mikrobiyota adaptasyonunun oturmasına fırsat tanımaz.

Sonuç: Aylık döngü, bağırsak-beyin ekseninde stabil mikrobiyal denge oluşmasına izin verir; bu da HPA aksı üzerindeki stres yükünü azaltır.

3. İmmün ve İnflamatuvar Yanıtların Zaman Dinamiği

İmmün sistemin farmakolojik modülasyona verdiği yanıt anlık değildir.

• IL-6, TNF-α, IL-1β gibi proinflamatuvar sitokinlerde anlamlı düşüş genellikle 2–3 haftalık sürekli ajan maruziyeti ile sağlanır.
• Dekstrometorfan ve Feprazon gibi ajanların inflamatuvar baskı etkileri, bu süre içinde kümülatif olarak ortaya çıkar.

Sonuç: Aylık rotasyon, inflamasyonun biyolojik olarak anlamlı sürede baskılanmasına olanak tanır; haftalık değişim etkilerin tam oturmadan kesilmesine yol açar.

4. Metabolik ve Endokrin Döngülerin Doğası

İnsan organizmasındaki pek çok endokrin ve metabolik döngü, doğası gereği 28–30 günlük bir ritme sahiptir.

• Kortizol, insülin, leptin ve tiroid hormonları gibi düzenleyiciler, bu süre zarfında stabil sekresyon paternleri oluşturur.
• Bu nedenle, farmakolojik müdahalelerin de bu döngülere senkronize şekilde planlanması, biyolojik uyum açısından daha uygundur.

Sonuç: Aylık değişim, organizmanın doğal ritimleriyle senkronize bir farmakoterapi sağlar.

5. Güvenlik, İzlem ve Klinik Değerlendirme Penceresi

İlaçların yan etki profilleri (örneğin:

• Feprazon → renal ve gastrointestinal toksisite,
• Orlistat → vitamin malabsorpsiyonu,
• PTZ → nöbet riski)
  kısa sürede değil, 2–4 haftalık izlemde anlamlı veriler sunar.
  Ayrıca biyobelirteç değişimleri (IL-6, TNF-α, kortizol, mikrobiyota profili, vitamin düzeyleri) ancak bu süre içinde değerlendirilebilir.

Sonuç: Aylık periyot, etki-yan etki dengesinin izlenebilirliği için optimaldir; haftalık geçiş, analitik gürültü oluşturur.