İdiopatik Addison Hastalığında Yeni Kombinasyon Tedavi Yaklaşımı

İdiopatik Addison Hastalığında Yeni Kombinasyon Tedavi Yaklaşımı: Teorik Etki Mekanizmaları

Özet

İdiopatik Addison hastalığı, adrenal korteksin otoimmün yıkımı sonucu gelişen ve glukokortikoid ile mineralokortikoid eksikliğine bağlı olarak yaşam boyu hormon replasmanı gerektiren bir endokrin yetmezlik sendromudur. Güncel tedaviler esas olarak eksik hormonların dışarıdan verilmesine odaklanmakta; ancak hastalığın kök nedeni olan otoimmün süreçleri, stres aksındaki (HPA aksı) nöroimmün disfonksiyonu, kronik inflamatuvar yükü ve metabolik dengesizlikleri doğrudan hedeflememektedir.

Bu çalışma, altı farklı farmakolojik ajanı — Dekstrometorfan (DXM), Pentetrazol (PTZ), Metoksifluran, Orlistat, Rifabutin ve Feprazon — bir araya getiren teorik bir tedavi yaklaşımını ele almaktadır. Bu ajanların birlikte kullanımıyla, Addison hastalığının karmaşık patofizyolojisinde rol oynayan çoklu eksenlerin eş zamanlı modülasyonu hedeflenmektedir. Dekstrometorfan, sinaptik glutamat yükünü azaltan ve sigma-1 reseptör aktivasyonu yoluyla nöroimmün dengeyi destekleyen bir nöromodülatör olarak HPA aksının stres yanıtını stabilize edebilir. Pentetrazol, GABA-A reseptör antagonizmasıyla hipotalamo-hipofizer iletiyi yeniden uyararak aksın işlevsel reaktivasyonuna katkı sağlayabilir. Metoksifluran, akut stres ve ağrının neden olduğu sekonder kortizol tüketimini azaltarak kriz yönetiminde destekleyici bir rol üstlenebilir.

Bunun yanı sıra orlistat, bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirerek sistemik inflamasyonu ve metabolik stresi düşürebilir; rifabutin, enfeksiyon kaynaklı adrenal hasarı önleyerek rezidüel kortikal dokunun korunmasına katkı sunabilir; feprazon ise COX aracılı inflamatuvar yanıtları baskılayarak otoimmün yıkım sürecini hafifletebilir. Bu bütüncül strateji, yalnızca hormon eksikliğini yerine koymakla kalmayıp, hastalığın nöroimmün, metabolik ve enfeksiyöz bileşenlerine de çok eksenli bir müdahale önermektedir.

Her ne kadar bu kombinasyonun Addison hastalığındaki etkinliği doğrudan klinik çalışmalarla kanıtlanmamış olsa da, literatürdeki mekanistik veriler, bu tür çoklu hedefli farmakolojik stratejilerin dirençli olgular ve biyobelirteç-temelli izlem protokolleriyle entegre edildiğinde yeni bir terapötik paradigma oluşturabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışma, böyle bir kombinasyonun teorik etki mekanizmalarını detaylandırarak gelecekteki deneysel ve klinik araştırmalara yön göstermeyi amaçlamaktadır.

Giriş

İdiopatik Addison hastalığı, adrenal korteksin otoimmün yıkımı sonucu gelişen, nadir ancak yaşamı tehdit eden bir primer adrenal yetmezlik tablosudur. Patofizyolojik süreçte, adrenal korteksin zona glomerulosa ve zona fasciculata bölgelerinde yoğun lenfositik infiltrasyon, sitotoksik T hücre aktivasyonu ve proinflamatuvar sitokinlerin (örneğin IL-6, TNF-α) artışıyla birlikte, hormon sentezinden sorumlu hücrelerin geri dönüşsüz kaybı söz konusudur. Sonuçta hem kortizol hem de aldosteron üretimi ciddi şekilde azalır. Klinik olarak kronik yorgunluk, hipoglisemi, hipotansiyon, hiponatremi ve hiperpigmentasyon gibi semptomlarla seyreder. Akut dönemde adrenal kriz, yaşamı tehdit eden hemodinamik çöküşlere yol açabilir [1,2].

Güncel tedavi yaklaşımı, çoğunlukla hidrokortizon ve fludrokortizon replasmanına dayanmakta; bu tedaviler semptomatik kontrol sağlasa da, hastalığın otoimmün temelini ve HPA aksı disfonksiyonunu düzeltmemektedir [3]. Ayrıca kronik replasman tedavisi, aksın kendi reaktivitesini baskılayabilir ve stres yanıtında yetersizliklere yol açabilir. Bu nedenle modern endokrinoloji, yalnızca hormon eksikliğini yerine koymakla sınırlı kalmayan, aynı zamanda immün yanıtı dengeleyen, stres aksını modüle eden ve metabolik bütünlüğü koruyan çok bileşenli yaklaşımlara yönelmektedir.

Son yıllarda yapılan translasyonel ve deneysel araştırmalar, nöroimmün sistem, bağırsak-beyin ekseni, mikrobiyota bileşimi, mitokondriyal enerji metabolizması ve inflamatuvar sitokin ağlarının HPA aksı üzerinde belirleyici etkileri olduğunu göstermektedir. Özellikle glutamat aracılı eksitotoksisite, mikroglial aktivasyon, oksidatif stres, bağırsak disbiyozisi ve enfeksiyöz tetikleyiciler, Addison hastalığında aks disfonksiyonunu derinleştiren faktörler olarak öne çıkmaktadır. Bu nedenle, tek eksenli farmakoterapiler yerine, çoklu mekanizmaları aynı anda hedefleyen entegre stratejiler ön plana çıkmaktadır.

Bu çalışmada, Dekstrometorfan (DXM), Pentetrazol (PTZ), Metoksifluran, Orlistat, Rifabutin ve Feprazon içeren altı bileşenli teorik bir farmakolojik kombinasyon önerilmektedir. Her bir bileşen, Addison patofizyolojisinde rol oynayan farklı eksenleri hedef almaktadır:

• DXM, NMDA reseptör antagonizması ve sigma-1 reseptör agonizması yoluyla nöroinflamasyonu ve stres yükünü azaltabilir,
• PTZ, GABA-A antagonizması yoluyla HPA aksının yeniden uyarılmasına katkı sağlayabilir,
• Metoksifluran, akut dönemde ağrı ve sempatik stres yanıtını baskılayarak sekonder kortizol tüketimini azaltabilir,
• Orlistat, bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirerek inflamasyonu ve metabolik stresi düşürebilir,
• Rifabutin, enfeksiyon kaynaklı adrenal yıkımı önleyebilir,
• Feprazon ise COX aracılı inflamatuvar süreçleri baskılayarak otoimmün saldırının şiddetini azaltabilir.

Bu bileşenlerin sinerjisiyle, Addison hastalığının yalnızca semptomatik kontrolü değil, aynı zamanda hastalığın nöroimmün, metabolik ve inflamatuvar altyapısına yönelik çok katmanlı bir müdahale hedeflenmektedir. Böyle bir yaklaşım, gelecekte biyobelirteç temelli izlem protokolleri, klinik denemeler ve faz 1/2 güvenlik çalışmalarıyla doğrulandığında, mevcut tedavi paradigmasını zenginleştirme potansiyeline sahiptir.

1. Kombinasyonun Bileşenleri ve Teorik Etki Mekanizmaları

1.1. Dekstrometorfan (DXM)

Dekstrometorfan (DXM), merkezi sinir sisteminde çoklu hedeflere etki eden, pleiotropik bir nöromodülatör olarak tanımlanmaktadır. Farmakolojik olarak, non-kompetitif N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti, sigma-1 reseptör agonisti ve L-tipi kalsiyum kanal inhibitörü özellikleri taşır [4–7]. Bu çok yönlü etki profili sayesinde, hem nöroprotektif hem de antiinflamatuvar etkiler oluşturur ve nöroimmün homeostazın yeniden sağlanmasında rol oynayabilir.

NMDA reseptörleri, sinaptik plastisite ve nöronal iletişimde kritik rol oynamakla birlikte, aşırı aktivasyonları durumunda glutamat aracılı eksitotoksisiteye yol açar. Bu süreç, hücre içi kalsiyum (Ca²⁺) aşırı yüklenmesi, mitokondriyal disfonksiyon, reaktif oksijen türleri (ROS) birikimi ve sonuçta apoptotik hücre ölümü ile karakterizedir. DXM, NMDA reseptörlerini non-kompetitif olarak bloke ederek, aşırı glutamat sinyalleşmesinin neden olduğu kalsiyum girişini sınırlar; bu da mitokondriyal stresin azalmasına, oksidatif hasarın önlenmesine ve nöronal bütünlüğün korunmasına katkı sağlar [4,5].

Bununla birlikte, DXM’in en dikkat çekici etkilerinden biri sigma-1 reseptör aktivasyonu üzerinden gerçekleşmektedir. Sigma-1 reseptörleri, endoplazmik retikulum (ER) üzerinde lokalize olup ER-mitokondri krosstalk’ını düzenler ve hücresel stres yanıtlarını kontrol eder. Sigma-1 aktivasyonu, kalsiyum homeostazının dengelenmesi, protein katlanma yanıtının optimize edilmesi, antioksidan savunma mekanizmalarının güçlendirilmesi ve mitokondriyal enerji üretiminin artırılması gibi çok boyutlu hücresel faydalar sağlar [7]. Özellikle nöroimmün süreçlerde, sigma-1 aracılı bu etkiler, mikroglial aktivasyonun baskılanması ve proinflamatuvar sitokin salınımının (TNF-α, IL-1β, IL-6) azaltılmasıyla sonuçlanır [5,6]. Böylece DXM, kronik nöroinflamatuvar durumlarda glial kaynaklı stres yanıtını azaltarak santral sinir sisteminde daha dengeli bir mikroçevre oluşturur.

Bu farmakolojik özellikler, Addison hastalığı bağlamında özel bir anlam kazanmaktadır. Addison hastalığı yalnızca periferik hormon eksikliğiyle değil, aynı zamanda hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) aksında nöroimmün disfonksiyon ile de karakterizedir. Kronik inflamasyon, santral stres yanıtını düzenleyen hipotalamik çekirdeklerde (özellikle paraventriküler nukleus) glutamatik aşırı aktiviteye ve mikroglial uyarılmaya yol açabilir. Bu durum, aksın negatif geri bildirim mekanizmalarını bozarak CRH ve ACTH sekresyonundaki dengesizliklere neden olabilir. DXM’in NMDA antagonizması yoluyla glutamaterjik yükü azaltması, sigma-1 reseptör aktivasyonu ile stres yanıtını dengelemesi ve mikroglial sitokin salınımını baskılaması, aks düzeyinde nöronal istikrarın yeniden sağlanmasına teorik olarak katkı sunabilir.

Ayrıca sigma-1 reseptörlerinin mitokondriyal fonksiyonları ve enerji metabolizmasını destekleyici etkileri, Addison hastalığında sık gözlenen mitokondriyal enerji yetersizliği ve oksidatif stres koşullarında koruyucu bir rol üstlenebilir. Bu mekanizmalar birlikte değerlendirildiğinde, DXM’in HPA aksının stres yanıt kapasitesini artırma, glukokortikoid geri bildirimini stabilize etme ve otoimmün süreçlerin sekellerini sınırlama potansiyeline sahip olduğu düşünülmektedir.

2024 yılında yayımlanan bir çalışma, DXM’in NMDA reseptörlerini antagonize ederek nöroprotektif ve antikonvülzan etki gösterdiğini bildirmiştir [6]. Ayrıca, deneysel modellerde mikroglial aktivitenin ve proinflamatuvar sitokin salınımının baskılandığı, buna karşılık antiinflamatuvar gen ekspresyonunun arttığı gözlenmiştir. Tüm bu veriler, DXM’in Addison hastalığı gibi nöroimmün ve inflamatuvar mekanizmaların iç içe geçtiği endokrinopatilerde tamamlayıcı bir ajan olarak teorik değer taşıyabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, Dekstrometorfan’ın NMDA reseptör antagonizması, sigma-1 reseptör agonizması ve mikroglial modülasyon yoluyla sağladığı nöroprotektif, antiinflamatuvar ve aks dengeleyici etkiler, Addison hastalığında HPA aksının yeniden düzenlenmesi ve kronik stres yükünün hafifletilmesi açısından umut verici bir teorik yaklaşım sunmaktadır.

1.2. Pentetrazol (PTZ)

Pentetrazol (PTZ), merkezi sinir sisteminde GABA-A reseptörlerine antagonistik etki gösteren, uzun yıllardır nörofizyolojik araştırmalarda konvülzan ajan olarak kullanılan bir bileşiktir [15–18]. GABA-A reseptörleri, inhibitör sinaptik iletinin ana düzenleyicisidir; bu reseptörlerin aktivasyonu nöronlar üzerinde hiperpolarizasyon oluşturarak uyarılabilirliği baskılar. PTZ, bu reseptörleri antagonize ederek inhibitör tonusu azaltır ve buna bağlı olarak nöronal uyarılabilirliği ve sinyal dinamiğini artırır. Bu farmakolojik etki, kontrollü koşullarda uygulandığında nöroplastisite, sinaptik yeniden şekillenme ve merkezi aks reaktivasyonu gibi süreçleri destekleyebilir.

Addison hastalığı, sadece periferik hormon eksikliği değil, aynı zamanda hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) aksının kronik baskılanması ve santral nöroendokrin ileti bozuklukları ile karakterizedir. Özellikle uzun süreli kortizol eksikliği, aks üzerindeki geri bildirim mekanizmalarını zayıflatabilir; hipotalamik kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) ve hipofizer adrenokortikotropik hormon (ACTH) üretimi zamanla azalabilir. Bu durum, stres yanıtının yetersizliğiyle sonuçlanır. PTZ’nin GABA-A reseptörlerini geçici olarak inhibe etmesi, bu baskılanmış aksın yeniden uyarılmasına teorik bir olanak sunar. Çünkü GABA-A reseptörleri, hipotalamik düzeyde CRH nöronlarını inhibe eden ana düzenleyicilerdir. Dolayısıyla GABA-A blokajı, hipotalamik CRH salınımını artırarak hipofizer düzeyde ACTH sekresyonunu tetikleyebilir; bu da adrenal fonksiyonun yeniden devreye girmesi için fizyolojik bir uyarı sağlar.

Nöroendokrin literatürde, GABAerjik tonusun azaltılmasının HPA aksı aktivitesini artırdığı; buna karşın GABA-A reseptörlerinin aşırı aktivitesinin aksı baskıladığı iyi bilinmektedir. PTZ’nin geçici GABA-A antagonizması, bu anlamda farmakolojik bir “uyarıcı darbe” (reboot) etkisi oluşturarak, aksın yeniden programlanmasına katkıda bulunabilir. Bu tür mekanizmalar, özellikle iatrojenik veya kronik baskılanma sonucu reaktive edilemeyen akslarda, teorik bir rehabilitasyon stratejisi olarak değerlendirilmektedir.

Ayrıca deneysel çalışmalar, düşük doz ve kısa süreli PTZ maruziyetinin yalnızca eksitatör bir uyarı sağlamadığını; aynı zamanda hipokampal nörojenez, sinaptik plastisite ve adaptif stres yanıtlarının güçlenmesi gibi nöroplastik süreçleri de tetikleyebildiğini göstermektedir. Bu etkiler, Addison hastalığında görülen kronik stres yükü, bilişsel yavaşlama ve motivasyonel eksiklik gibi santral belirtilerin iyileştirilmesinde dolaylı katkılar sunabilir.

Bununla birlikte, PTZ’nin doz bağımlı konvülzan etkisi önemli bir kısıtlayıcı faktördür. Yüksek dozlarda ya da duyarlı bireylerde nöbet indüksiyonu riski taşır. Bu nedenle, olası klinik uygulamalar yalnızca çok düşük dozlarda, kısa süreli ve biyobelirteç temelli izlem altında düşünülmelidir. Epilepsi öyküsü olan ya da konvülsiyon eşiği düşük bireylerde ise kesinlikle kontrendikedir.

Sonuç olarak, Pentetrazol, GABA-A antagonizması aracılığıyla hipotalamik CRH ve hipofizer ACTH salınımını artırabilen, böylece baskılanmış HPA aksının yeniden aktive edilmesine teorik olarak katkı sağlayabilecek bir ajandır. Ayrıca nöroplastisiteyi uyarıcı etkileriyle santral stres ağlarını yeniden yapılandırma potansiyeline sahiptir. Ancak bu etkilerin Addison hastalığı bağlamında klinik olarak güvenli ve faydalı olabilmesi için, doz optimizasyonu, güvenlik değerlendirmesi ve uzun vadeli izlem içeren kontrollü çalışmalara gereksinim vardır.

1.3. Metoksifluran

Metoksifluran, düşük dozda kullanıldığında volatil bir analjezik olarak görev yapan, santral sinir sistemi üzerinde GABA-A reseptör aktivasyonunu güçlendiren bir ajandır. Bu mekanizma, sinaptik inhibisyonu artırarak ağrıya bağlı eksitatör uyarılmaları ve sempatik sinir sistemi aktivasyonunu baskılar [8]. Özellikle akut ağrı ve stres durumlarında, GABAerjik aktivasyonun artması, merkezi düzeyde anksiyolitik, sedatif ve analjezik etkilerle sonuçlanır. Böylece hipotalamik-hipofizer-adrenal (HPA) aksın aşırı uyarımı sınırlandırılır, bu da kortizol rezervlerinin gereksiz tüketimini önleyebilir. Addison hastalığında görülen kortizol eksikliği, akut stres dönemlerinde daha belirgin hale geldiğinden, sempatik aşırı aktivitenin baskılanması klinik açıdan koruyucu bir etki oluşturabilir [1,2,8].

Farmakodinamik olarak metoksifluran, GABA-A reseptörlerinin klorür iyon akışını artırarak nöronal hiperpolarizasyonu güçlendirir. Bu durum, ağrıya ve stres uyarılarına yanıt olarak gelişen hipotalamik CRH (kortikotropin salgılatıcı hormon) salınımını baskılar. CRH üretiminin azalması, hipofizer ACTH (adrenokortikotropik hormon) salınımında ve adrenal uyarıda azalmaya yol açarak HPA aksı üzerindeki yükü hafifletir. Böylece akut stres yanıtı sırasında aşırı kortizol tüketimi sınırlanabilir [3,8].

Bu özellikleriyle metoksifluran, Addison hastalarında akut kriz yönetimi sırasında önemli bir destekleyici ajan olarak teorik potansiyel taşımaktadır. Addison krizleri, çoğu zaman şiddetli ağrı, hipotansiyon, hipoglisemi ve hemodinamik dengesizlik ile seyreder. Bu tablo, stres hormonlarının yetersizliği nedeniyle daha da ağırlaşır. Metoksifluran, ağrıyı azaltıp stres yanıtını baskılayarak hemodinamik stabilitenin korunmasına, katekolamin salınımının dengelenmesine ve kortizol tüketiminin azaltılmasına katkı sağlayabilir [8].

Klinik kullanımı açısından metoksifluran, 2015 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından travma ilişkili orta-şiddetli ağrıların acil analjezik tedavisinde onay almıştır [8]. Bu onay, ajanın inhalasyon yoluyla hızlı etki başlangıcı, dozun kolay titre edilebilirliği ve sedatif etkisinin kontrollü oluşu temelinde verilmiştir. Özellikle acil servislerde hızlı, etkili ve güvenli analjezi sağlama kapasitesi, stres yükünün azaltılmasına doğrudan katkıda bulunur.

Ayrıca 2023 yılında gerçekleştirilen geniş ölçekli Post-Authorisation Safety Study (PASS) sonuçları, metoksifluranın acil durum koşullarındaki klinik kullanımında hepatotoksisite veya nefrotoksisite riskinde artış göstermediğini bildirmiştir [8]. Bu bulgu, ajanın kısa süreli ve düşük doz uygulamalarda güvenli olduğunu desteklemektedir.

Addison hastalığı bağlamında, akut dönemde yaşanan stres, ağrı ve sempatik aşırı aktivitenin kontrol altına alınması, hastalığın metabolik ve hemodinamik dengesinin korunması açısından kritik öneme sahiptir. Metoksifluran, bu süreçte analjezik ve stres azaltıcı etkileriyle kortizol tüketimini sınırlayan ve aks üzerindeki yükü azaltan tamamlayıcı bir ajan olarak teorik bir değer taşır. Özellikle hormon replasmanı ile kombine edildiğinde, akut kriz dönemlerinde semptomatik iyileşme ve sistemik stabilizasyon sağlayabilir [1,2,8].

Sonuç olarak metoksifluran, GABA-A reseptör aracılı sinaptik inhibisyon yoluyla akut ağrı ve stres yanıtını baskılayan, böylece HPA aksının aşırı uyarımını önleyip kortizol rezervlerini koruyan bir ajan olarak değerlendirilmelidir. Literatürdeki güvenlik verileri ve klinik onayı, onu Addison hastalığı kriz yönetiminde teorik bir tamamlayıcı bileşen haline getirmektedir.

1.4. Orlistat

Orlistat, gastrointestinal sistemde pankreatik ve gastrik lipaz enzimlerini inhibe eden bir ilaçtır. Temel etki mekanizması, diyetle alınan trigliseridlerin monogliserid ve serbest yağ asitlerine parçalanmasını engelleyerek, yağ emilimini azaltmak ve enerji alımını sınırlamaktır [9]. Ancak son yıllarda yapılan translasyonel çalışmalar, orlistatın etkilerinin yalnızca kilo kaybı ve metabolik düzenleme ile sınırlı olmadığını; aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasının kompozisyonunu yeniden şekillendirme kapasitesine sahip olduğunu göstermiştir [10–12,19].

Bağırsak mikrobiyotası, bağırsak-beyin ekseni üzerinden nöroimmün sistem, enerji metabolizması ve inflamasyon üzerinde belirleyici etkilere sahiptir. Obezite, kronik inflamasyon ve metabolik sendrom gibi durumlarda Firmicutes/Bacteroidetes oranında artış, Akkermansia muciniphila ve Bifidobacterium gibi faydalı bakterilerde azalma gözlenmektedir. Orlistat tedavisi, bu disbiyotik durumu tersine çevirerek Akkermansia muciniphila düzeylerini artırır, lipopolisakkarit (LPS) kaynaklı endotoksemi ve sistemik inflamasyonu baskılar [10,19]. LPS, Toll-like reseptör-4 (TLR4) üzerinden NF-κB yolunu aktive eder ve kronik inflamatuvar yanıtı tetikler. Orlistatın bu eksendeki düzenleyici etkisi, sistemik inflamatuvar yükü azaltarak otoimmün süreçleri dolaylı biçimde hafifletebilir [10,11].

Ayrıca orlistat, bağırsakta kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFA) üretimini modifiye eder; özellikle butirat üretimini artıran bakterilerin desteklenmesi, epitel bariyer bütünlüğünün korunması, bağırsak geçirgenliğinin azaltılması ve bağışıklık sisteminin dengelenmesi ile sonuçlanır [12]. Bu durum, inflamatuvar sinyallerin sistemik dolaşıma geçişini sınırlayarak bağırsak-beyin ekseni aracılığıyla hipotalamik inflamasyonun baskılanmasına katkı sağlar.

Addison hastalığı bağlamında, bu etkilerin özel önemi vardır. Addison hastalığı, yalnızca adrenal korteksin otoimmün yıkımıyla değil, aynı zamanda kronik inflamatuvar stres ve metabolik dengesizliklerle de ilişkilidir. Bağırsak mikrobiyotasında bozulmalar, proinflamatuvar sitokinlerin (IL-6, TNF-α) artışı ve oksidatif stresin yükselmesi yoluyla HPA aksını olumsuz etkileyebilir. Orlistat’ın bağırsak mikrobiyotasını antiinflamatuvar profile yönlendirmesi, TLR4/NF-κB aktivasyonunu azaltması ve metabolik stres yükünü hafifletmesi, Addison hastalarında aksın sekonder korunmasına ve stabilizasyonuna teorik olarak katkıda bulunabilir [9–12,19].

Ek olarak, orlistatın enerji alımını azaltıcı etkisi, kortizol metabolizması üzerinde dolaylı fayda sağlayabilir. Addison hastalarında kortizol eksikliğine bağlı olarak görülen hipoglisemi eğilimi ve enerji dengesizlikleri, orlistatın dikkatli doz yönetimiyle kontrol altında tutulabilir. Ancak yağda çözünen vitaminlerin (A, D, E, K) emiliminde azalma riski nedeniyle, vitamin desteği ve biyokimyasal izlem gereklidir [9].

Sonuç olarak, orlistatın yalnızca gastrointestinal lipaz inhibitörü olarak değil, aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendiren, LPS aracılı inflamasyonu baskılayan ve bağırsak-beyin ekseni üzerinden HPA aksı fonksiyonlarını destekleyen bir ajan olduğu gösterilmektedir. Bu mekanizmalar, Addison hastalığında otoimmün inflamasyonu sekonder olarak azaltma, metabolik yükü hafifletme ve aksın nöroimmün dengesini koruma potansiyeli taşımaktadır.
Bu nedenle, orlistat, Addison hastalığı yönetiminde doğrudan bir endokrin tedavi ajanı olmasa da, çok eksenli farmakoterapi stratejilerinde destekleyici bir bileşen olarak değerlendirilebilir.

1.5. Rifabutin

Rifabutin, DNA-bağımlı RNA polimeraz enzimini inhibe ederek bakteriyel RNA sentezini durduran, rifamisin sınıfına ait geniş spektrumlu bir antimikrobiyaldir [13]. Özellikle Mycobacterium tuberculosis ve Mycobacterium avium complex (MAC) gibi mikobakteriyel türlere karşı yüksek etkinliğe sahiptir. Bu özelliği sayesinde, hem tüberküloz hem de HIV ile ilişkili fırsatçı mikobakteriyel enfeksiyonların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır [13,14].

Addison hastalığı açısından rifabutin’in önemi, iki temel eksen üzerinden değerlendirilebilir:
(1) Enfeksiyon kaynaklı adrenal hasarın önlenmesi,
(2) Glukokortikoid metabolizması üzerindeki ilaç etkileşimlerinin minimalize edilmesi.

Öncelikle, Addison hastalığının sekonder nedenleri arasında tüberküloz ve sistemik mikobakteriyel enfeksiyonlar, tarihsel olarak en sık etkenler arasında yer almaktadır. Mycobacterium türlerinin adrenal kortekse invazyonu, kazeöz nekroz ve fibrozis aracılığıyla adrenal fonksiyonların kalıcı olarak kaybolmasına neden olabilir. Rifabutin’in mikobakterisidal etkisi, bu tür enfeksiyonların eradikasyonunda kritik bir rol oynar ve böylece adrenal dokunun enfeksiyona bağlı yıkımını önleyerek rezidüel adrenal rezervin korunmasına katkı sağlar [13].

İkinci olarak, rifamisin türevlerinin sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi üzerindeki indükleyici etkileri, Addison hastalığında kullanılan hidrokortizon ve fludrokortizon gibi steroidlerin metabolizmasını hızlandırarak tedavi etkinliğini azaltabilir. Özellikle Rifampisin, güçlü bir CYP3A4 indükleyicisidir ve bu özelliği nedeniyle hidrokortizon klirensini belirgin şekilde artırır, dolayısıyla plazma kortizol düzeylerinde düşüşe ve adrenal kriz riskinde artışa neden olabilir [14]. Literatürde, rifampisin tedavisi sırasında Addison hastalarında steroid dozunun artırılması gerektiği yönünde birçok klinik bildirim bulunmaktadır.

Buna karşın Rifabutin, rifampisine kıyasla daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisidir [13]. Bu özellik, glukokortikoid metabolizması üzerindeki etkilerini sınırlı hale getirir. Dolayısıyla, rifabutin tedavisi sırasında hidrokortizon metabolizmasının hızlanması daha az belirgindir ve bu da adrenal replasman tedavisinin stabilitesinin korunmasına yardımcı olur. Bu farmakokinetik avantaj, rifabutin’i Addison hastalığında enfeksiyon kontrolü gereken durumlarda rifampisine göre daha uygun bir seçenek haline getirmektedir.

Ek olarak, rifabutin’in HIV pozitif veya immün yetmezlikli hastalardaki oportunistik mikobakteriyel enfeksiyonları önleme ve tedavi etme kapasitesi, Addison hastalığına eşlik eden immün disfonksiyon veya kronik enfeksiyon riskine karşı da teorik bir koruma sağlar. Böylece rifabutin, hem primer enfeksiyonların eradikasyonu hem de steroid tedavisinin farmakokinetik dengesinin korunması açısından çift yönlü bir fayda sunar.

Addison hastalığı bağlamında, rifabutin tedavisinin temel katkısı, enfeksiyon kaynaklı adrenal yıkımı önlemek ve adrenal rezervi korumak üzerine odaklanmaktadır. Bu sayede, hastalığın ilerleyici seyrinde adrenal dokunun yapısal bütünlüğünün daha uzun süre muhafaza edilmesi mümkün olabilir. Ayrıca, rifampisine kıyasla daha düşük ilaç etkileşimi riski, rifabutin’i hormon replasman tedavisi ile kombine kullanımda daha güvenli hale getirmektedir.

Sonuç olarak, rifabutin, Addison hastalığında enfeksiyon riskini azaltan ve steroid metabolizması üzerindeki olumsuz etkileşimleri sınırlayan uygun bir antimikrobiyal ajan olarak değerlendirilebilir. Bu nedenle, özellikle tüberküloz veya mikobakteriyel enfeksiyon riski bulunan hastalarda, rifampisine alternatif olarak teorik ve pratik avantajlar sunar.

1.6. Feprazon

Feprazon, non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) sınıfına ait, siklooksijenaz (COX-1 ve COX-2) enzimlerini inhibe eden bir bileşiktir. Bu inhibisyon yoluyla prostaglandin E2 (PGE2), tromboksan ve prostasilin gibi inflamatuvar mediatörlerin sentezini baskılar [20]. Prostaglandinler, inflamasyon sürecinde damar geçirgenliğini artırarak, immün hücre infiltrasyonu, ağrı duyarlılığı ve sitokin üretimini kolaylaştıran anahtar moleküllerdir. Feprazon’un bu yolaktaki baskılayıcı etkisi, özellikle IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu azaltarak, sistemik inflamatuvar yanıtı sınırlandırır [20].

Moleküler düzeyde, COX inhibisyonu sonucunda araşidonik asit metabolizmasının prostanoid kolu baskılanır, böylece NF-κB aktivasyonu ve inflamatuvar gen ekspresyonu azalır. Bu durum, makrofaj ve T lenfosit kaynaklı sitokin üretiminin düşürülmesine yol açar. Aynı zamanda endotel aktivasyonu, doku ödemi ve ROS (reaktif oksijen türleri) üretimi azalır. Bu mekanizmalar, kronik otoimmün hastalıkların ilerleyici doğasında merkezi bir rol oynayan inflamatuvar mikroçevrenin sakinleştirilmesine katkı sağlar.

Addison hastalığı, çoğu vakada otoimmün adrenalit şeklinde ortaya çıkar. Bu formda, CD4⁺ ve CD8⁺ T lenfosit infiltrasyonu, makrofaj aktivasyonu, IL-1β, IL-6, TNF-α gibi sitokinlerin artışı ve kompleman aktivasyonu sonucunda adrenal korteks hücrelerinde progresif destrüksiyon gelişir. Bu süreç, 21-hidroksilaz enzimine karşı gelişen otoantikorlarla birlikte adrenal dokuda kronik inflamatuvar yanıtın sürmesine neden olur. Feprazon’un COX inhibisyonu aracılığıyla bu inflamatuvar sitokinlerin salınımını baskılaması, otoimmün yıkımın sekonder etkilerini yavaşlatabilir ve rezidüel korteks dokusunun korunmasına katkı sağlayabilir [20].

Ek olarak, sistemik inflamasyonun azalması, HPA aksı üzerindeki stres yükünü hafifletebilir. Kronik inflamatuvar sinyaller, hipotalamik düzeyde CRH üretimini ve dolaylı olarak aksın aktivasyonunu artırarak maladaptif stres yanıtlarına yol açabilir. Feprazon’un inflamasyon baskılayıcı etkisi, bu döngünün kırılmasına yardımcı olabilir. Ayrıca IL-6’nın, hem periferik hem de santral düzeyde glukokortikoid direnci gelişimine katkıda bulunduğu bilinmektedir; bu nedenle IL-6 düzeylerinin düşürülmesi, kortizol yanıtının etkinliğini artırabilir.

Klinik olarak, Feprazon uzun süredir romatizmal hastalıklar ve inflamatuvar ağrı sendromlarında kullanılmaktadır. Addison hastalığı özelinde doğrudan bir klinik veri bulunmamakla birlikte, otoimmün süreçlerin hızını azaltıcı ve inflamatuvar yükü hafifletici etkileri, teorik olarak hastalığın progresyonunu yavaşlatma ve adrenal rezervi uzatma potansiyeli taşımaktadır. Bununla birlikte, NSAİİ’lerin uzun süreli kullanımında gastrointestinal mukozal hasar, renal hemodinamik değişiklikler ve kardiyovasküler risk artışı gibi olası yan etkiler dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, Feprazon’un Addison hastalığı yönetiminde yalnızca kısa süreli veya kontrollü destekleyici kullanımı, biyokimyasal izlem eşliğinde düşünülmelidir.

Sonuç olarak, Feprazon, COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla proinflamatuvar sitokinleri (IL-6, TNF-α) baskılayan, sistemik inflamatuvar yükü azaltan ve Addison hastalığındaki otoimmün yıkım sürecini sekonder olarak yavaşlatma potansiyeli taşıyan bir ajan olarak değerlendirilebilir. Bu farmakodinamik profil, özellikle immünomodülatör stratejilerin desteklenmesi gereken dirençli vakalarda teorik bir tamamlayıcı bileşen sunmaktadır.

2. Kombinasyonun Teorik Etkileri (Sinerji Analizi)

Bu çok bileşenli farmakolojik kombinasyon, Addison hastalığının çok eksenli patofizyolojisini hedef almak üzere tasarlanmıştır. Hastalığın temel bileşenleri — otoimmün inflamasyon, HPA aksı disfonksiyonu, metabolik stres, bağırsak mikrobiyota bozukluğu ve enfeksiyon duyarlılığı — birbirini besleyen döngüler halinde ilerlemektedir. Bu nedenle, her biri farklı biyolojik ekseni hedefleyen bileşenlerin birlikte kullanımı, sinerjistik bir denge restorasyonu sağlamayı amaçlamaktadır. Aşağıda, bu eksenlerin her birine yönelik teorik katkılar ayrıntılı biçimde açıklanmıştır:

1. Nöroimmün Modülasyon

Addison hastalığında görülen nöroimmün disfonksiyon, hem merkezi sinir sisteminde (hipotalamus düzeyinde mikroglial aktivasyon, glutamatik stres) hem de periferde (otoimmün hücre infiltrasyonu, proinflamatuvar sitokin salınımı) kronik inflamatuvar bir mikroçevreye yol açar.
Bu eksende Dekstrometorfan (DXM) ve Feprazon sinerjik bir etki oluşturur. DXM, NMDA reseptör antagonizması ve sigma-1 reseptör agonizması yoluyla mikroglial TNF-α, IL-1β ve IL-6 salınımını baskılar; böylece santral nöroinflamasyonu azaltır. Aynı zamanda oksidatif stres ve mitokondriyal disfonksiyonu hafifletir.
Feprazon ise periferik dokularda COX-1/COX-2 inhibisyonu yaparak prostaglandin sentezini sınırlar, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinleri baskılar. Bu iki ajan birlikte kullanıldığında, santral ve periferik inflamasyonun çift yönlü baskılanması sağlanır. Böylece otoimmün inflamasyonun yayılımı sınırlanır, nöroendokrin aks üzerindeki sitokin kaynaklı stres azalır ve immün-homeostaz desteklenir.
Bu sinerji, HPA aksının yeniden dengelenmesi için uygun bir biyokimyasal zemin oluşturabilir.

2. HPA Aksı Aktivasyonu

Addison hastalığında HPA aksı baskılanması, hipotalamik CRH, hipofizer ACTH ve adrenal yanıt arasında kopukluk oluşturur. Bu disfonksiyon, kronik inflamasyon, stres yükü ve nörotransmitter dengesizlikleri ile daha da derinleşir.
Pentetrazol (PTZ), GABA-A reseptör antagonizması yoluyla santral sinir sistemindeki inhibitör tonusu azaltır ve hipotalamik nöronların uyarılabilirliğini artırır. Bu uyarım, CRH salınımını tetikleyerek aksın yeniden aktive edilmesine katkı sağlayabilir.
Dekstrometorfan ise NMDA antagonizması ile glutamaterjik aşırı uyarılmayı baskılar ve sigma-1 reseptör aktivasyonu ile kalsiyum homeostazını dengeler; bu sayede nöronlar üzerinde koruyucu ve dengeleyici bir etki oluşturur.
Bu iki ajan bir araya geldiğinde, eksitatör-inhibitör dengenin yeniden kurulması, hipotalamik nöral ağlarda fonksiyonel toparlanma ve HPA aksının yeniden duyarlanması sağlanabilir. Bu sinerji, aksın yeniden tepki verebilir hale gelmesine yardımcı olarak, kortizol sekresyonu için fizyolojik bir temel oluşturur.

3. Mikrobiyota Desteği

Addison hastalığında bağırsak mikrobiyotasının inflamatuvar profili, otoimmün süreci güçlendirebilir. Orlistat, gastrointestinal lipazları inhibe ederken bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirir. Özellikle Akkermansia muciniphila gibi antiinflamatuvar bakterilerin artışı, LPS (lipopolisakkarit) kaynaklı endotoksemiyi azaltır.
Bu etki, TLR4/NF-κB yolunun baskılanmasıyla sistemik inflamasyonun azalmasına ve bağırsak-beyin ekseni aracılığıyla hipotalamik inflamatuvar yükün hafiflemesine katkı sağlar.
Ayrıca, kısa zincirli yağ asitleri (özellikle butirat) üretimindeki artış, bağırsak bariyer bütünlüğünü güçlendirir ve bağışıklık dengesinin yeniden kurulmasına yardımcı olur. Bu mekanizmalar, otoimmün inflamasyonun sekonder olarak baskılanmasına, metabolik stresin hafiflemesine ve HPA aksının daha dengeli çalışmasına katkı sağlar.
Orlistat bu yönüyle, kombine tedavide mikrobiyota-metabolik ekseni destekleyen tamamlayıcı bir bileşen görevi görür.

4. Enfeksiyon Koruma

Addison hastalığında enfeksiyonlar, özellikle Mycobacterium tuberculosis gibi ajanlar, adrenal kortekste granülomatöz destrüksiyona yol açarak kalıcı fonksiyon kaybına neden olabilir. Rifabutin, DNA-bağımlı RNA polimeraz inhibisyonu ile mikobakteriyel replikasyonu durdurur ve bu tür enfeksiyonların eradikasyonunda yüksek etkililiğe sahiptir. Rifabutin’in önemli avantajı, Rifampisin’e kıyasla daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olmasıdır. Bu sayede, hidrokortizon metabolizmasını daha az hızlandırır ve steroid replasman tedavisinin etkinliğini korur.

Bu mekanizma, adrenal rezervin korunmasına ve enfeksiyon kaynaklı sekonder adrenal yıkımın önlenmesine katkıda bulunur. Ayrıca, kronik enfeksiyon riskinin azaltılması, immün sistemin aşırı aktivasyonunu da sınırlandırarak otoimmün sürecin dolaylı yoldan kontrolüne yardımcı olabilir.

5. Akut Stres Kontrolü

Addison hastalarında akut dönemde yaşanan ağrı, anksiyete ve stres kaynaklı sempatik aşırı aktivite, kortizol tüketimini hızlandırarak krizi derinleştirebilir. Metoksifluran, GABA-A reseptör aktivasyonunu güçlendirerek sinaptik inhibisyon sağlar, ağrıyı azaltır, anksiyeteyi yatıştırır ve hemodinamik stabiliteyi destekler.
Bu mekanizma, akut stres yanıtının baskılanmasına, kortizol talebinin azalmasına ve stres kaynaklı aks yükünün hafiflemesine katkı sunar. 2023 tarihli güvenlik verileri, kısa süreli kullanımda nefrotoksisite ve hepatotoksisite riskinin düşük olduğunu göstermektedir [8]. Bu sayede, metoksifluran akut kriz dönemlerinde destekleyici bir semptomatik ajan olarak kombine tedavinin önemli bir tamamlayıcısı olabilir.

Genel Değerlendirme

Bu sinerjistik modelde, her ajan farklı bir patolojik ekseni hedefleyerek kompleks Addison patofizyolojisinin farklı bileşenlerine müdahale etmektedir:

• DXM + Feprazon → Santral ve periferik inflamasyonun baskılanması, nöroimmün denge
• PTZ + DXM → HPA aksının nörofizyolojik olarak yeniden uyarılması
• Orlistat → Mikrobiyota ve metabolik eksende inflamasyonun azalması
• Rifabutin → Enfeksiyon kaynaklı adrenal yıkımın önlenmesi
• Metoksifluran → Akut stres ve kortizol tüketiminin azaltılması

Bu çok eksenli yaklaşım, yalnızca hormon replasmanına dayalı klasik tedavinin ötesine geçerek, aksın biyolojik bütünlüğünü koruma ve otoimmün sürecin sekellerini sınırlama potansiyeli taşır.

3. Tartışma

Addison hastalığı, klasik olarak yalnızca glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliği ile tanımlanan bir endokrin yetersizlik olarak görülse de, güncel translasyonel araştırmalar hastalığın çok daha karmaşık bir patofizyolojik ağ tarafından şekillendiğini ortaya koymaktadır. Bu ağ; otoimmün inflamasyon, nöroimmün ileti bozuklukları, metabolik stres, bağırsak mikrobiyota dengesizliği ve enfeksiyon kaynaklı sekonder adrenal yıkım gibi birbiriyle etkileşimli süreçleri içermektedir [1–3]. Bu nedenle, yalnızca hormon replasmanına dayalı geleneksel tedavi, altta yatan immünolojik, nöroendokrin ve metabolik düzensizlikleri yeterince hedefleyememektedir.

Bu bağlamda önerilen altı bileşenli farmakolojik kombinasyon (Dekstrometorfan, Pentetrazol, Orlistat, Rifabutin, Feprazon, Metoksifluran), Addison hastalığının çok eksenli patofizyolojisini aynı anda hedefleyen entegre bir farmakoterapötik strateji sunmaktadır. Her bir bileşen, belirli bir patolojik eksende farklı ancak tamamlayıcı mekanizmalarla etki gösterir:

• Dekstrometorfan (DXM), NMDA reseptör antagonizması ve sigma-1 reseptör aktivasyonu yoluyla mikroglial TNF-α, IL-1β ve IL-6 salınımını baskılar; böylece nöroinflamasyonu azaltır ve hipotalamik stres devrelerinin yeniden dengelenmesine katkı sağlar [4–7]. Bu etki, HPA aksı üzerindeki sitokin aracılı stres yükünü hafifletir ve aksın stabilizasyonuna yardımcı olur.
• Pentetrazol (PTZ), GABA-A reseptör antagonizması sayesinde santral sinir sistemindeki inhibitör sinaptik tonu azaltır, böylece hipotalamik CRH ve hipofizer ACTH salınımını tetikleyebilir [15–18]. Bu farmakodinamik etki, kronik olarak baskılanmış HPA aksının yeniden aktive edilmesine teorik olarak katkı sağlayabilir.
• Orlistat, yalnızca yağ emilimini azaltan bir gastrointestinal lipaz inhibitörü değildir; aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirerek Akkermansia muciniphila gibi antiinflamatuvar bakterilerin artışını sağlar [9–12,19]. Bu değişim, LPS (lipopolisakkarit) aracılı inflamatuvar sinyallemeyi baskılar, TLR4/NF-κB aktivasyonunu azaltır ve sistemik inflamasyonu hafifletir. Böylece bağırsak-beyin ekseni üzerinden nöroimmün denge desteklenir ve metabolik stres azalır.
• Rifabutin, DNA-bağımlı RNA polimeraz inhibisyonu yoluyla mikobakteriyel enfeksiyonları baskılar ve özellikle tüberküloz kaynaklı adrenal destrüksiyonun önlenmesine yardımcı olur [13]. Ayrıca Rifampisin’e kıyasla daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olduğu için, hidrokortizon metabolizmasını daha az hızlandırır ve steroid replasman tedavisinin etkinliğini korur [14].
• Feprazon, COX-1/COX-2 enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini ve IL-6/TNF-α gibi sitokinlerin üretimini baskılar [20]. Bu mekanizma, otoimmün adrenal yıkımın sekonder etkilerini sınırlayabilir ve adrenal korteksin rezidüel fonksiyonlarını korumaya yardımcı olabilir.
• Metoksifluran, GABA-A reseptör aktivasyonunu güçlendirerek sinaptik inhibisyon oluşturur; ağrı, anksiyete ve sempatik aşırı aktiviteyi azaltır [8]. Böylece akut stres yanıtının baskılanmasına, kortizol tüketiminin sınırlandırılmasına ve hemodinamik stabilitenin korunmasına katkı sağlar.

Bu bileşenlerin bütüncül etkisi, Addison hastalığının kompleks yapısına uygun sinerjistik bir müdahale modeli oluşturmaktadır. DXM ve Feprazon’un birlikte kullanımı, hem santral nöroinflamasyonu hem de periferik inflamatuvar yükü baskılayarak immün dengeyi destekler. PTZ ve DXM sinerjisi, eksitatör-inhibitör nörotransmisyon dengesini yeniden kurarak HPA aksının yeniden uyarılmasını kolaylaştırır. Orlistat, mikrobiyota kompozisyonunu antiinflamatuvar yönde değiştirerek LPS aracılı stres yükünü azaltır ve metabolik dengeyi destekler. Rifabutin, enfeksiyon kaynaklı adrenal yıkımı önlerken steroid metabolizmasının korunmasını sağlar. Metoksifluran, akut krizlerde ağrı ve stresin baskılanması yoluyla kortizol tüketimini azaltır.

Bu çok eksenli yaklaşım, Addison hastalığını yalnızca hormonal bir yetersizlik olarak değil, nöroimmün-metabolik bir sendrom olarak ele alan yenilikçi bir vizyon ortaya koymaktadır.

Bununla birlikte, bu kombinasyonun etkinliği henüz doğrudan klinik çalışmalarla test edilmemiştir. Literatürdeki veriler, bileşenlerin tekil etkilerinden ve mekanistik çıkarımlardan oluşmaktadır. Bu nedenle, modelin geçerliliği için faz 1/2 düzeyinde güvenlik çalışmaları, biyobelirteç temelli izlem ve çok merkezli randomize klinik araştırmalar gereklidir. Ayrıca, her bileşenin farmakokinetik profili ve olası etkileşimleri dikkatle değerlendirilmelidir.
Örneğin, PTZ’nin konvülzan potansiyeli, Feprazon’un gastrointestinal yan etkileri, Orlistat’ın vitamin emilimini azaltıcı etkisi ve Metoksifluran’ın kümülatif dozlarda toksisite riski göz önünde bulundurulmalıdır [8,15–20]. Bu nedenle, klinik uygulama öncesinde farmakovijilans, doz optimizasyonu ve izlem protokolleri mutlaka tanımlanmalıdır.

Sonuç olarak, bu kombinasyon, Addison hastalığında nöroimmün dengeyi yeniden kurmayı, inflamatuvar yükü azaltmayı, aksın reaktivitesini artırmayı ve enfeksiyon kaynaklı hasarı sınırlamayı hedefleyen çok eksenli bir farmakoterapötik vizyon sunmaktadır. Ancak, bu yaklaşımın klinik geçerliliği, prospektif çalışmalar ve biyobelirteç odaklı analizlerle desteklenmelidir.

4. Sonuç

Bu çalışma, Dekstrometorfan (DXM), Pentetrazol (PTZ), Metoksifluran, Orlistat, Rifabutin ve Feprazon içeren altı bileşenli teorik bir kombinasyonun, idiopatik Addison hastalığının çok katmanlı patofizyolojik yapısına yönelik potansiyel katkılarını değerlendirmektedir. Addison hastalığı yalnızca glukokortikoid ve mineralokortikoid eksikliği ile sınırlı olmayan; bunun ötesinde otoimmün inflamasyon, HPA aksı disfonksiyonu, nöroimmün ağ bozuklukları, bağırsak mikrobiyota dengesizliği ve enfeksiyon ilişkili adrenal destrüksiyon gibi farklı düzeylerde bozulmaları içeren kompleks bir sendromdur [1–3]. Bu nedenle, klasik tedavi paradigmalarının ötesine geçerek, bu çok eksenli süreçleri aynı anda hedefleyen farmakolojik stratejilere ihtiyaç duyulmaktadır.

Önerilen bu kombinasyon, Addison hastalığının patobiyolojisinde yer alan dört temel eksene yönelik tamamlayıcı mekanizmalar sunmaktadır:

1. Stres Aksı Stabilizasyonu (HPA Ekseni)
   DXM, NMDA reseptör antagonizması ve sigma-1 reseptör aktivasyonu yoluyla mikroglial inflamasyonu baskılamakta ve hipotalamik stres yanıt devrelerinin aşırı aktivitesini dengelemektedir [4–7]. PTZ, GABA-A reseptör antagonizması sayesinde CRH–ACTH salınımını artırarak, baskılanmış HPA aksının yeniden uyarılmasına yardımcı olur [15–18]. Bu iki ajanın birlikte etkisi, aksın nöroendokrin reaktivitesini güçlendirerek, kortizol salınım dengesini yeniden tesis etmeye katkı sağlayabilir.
2. İmmün–İnflamatuvar Kontrol
   Feprazon, COX-1/COX-2 inhibisyonu yoluyla prostaglandin sentezini ve proinflamatuvar sitokin üretimini (IL-6, TNF-α) azaltır [20]. DXM’nin mikroglial TNF-α, IL-1β, IL-6 baskılayıcı etkisi, merkezi inflamatuvar yükün azaltılmasına destek olur [5,6]. Bu çift yönlü (santral + periferik) antiinflamatuvar etki, otoimmün adrenal yıkımın hızını teorik olarak azaltabilir.
3. Mikrobiyota–Metabolik Optimizasyon
   Orlistat, yalnızca yağ emilimini azaltmakla kalmaz; aynı zamanda bağırsak mikrobiyotasını yeniden şekillendirerek Akkermansia muciniphila gibi antiinflamatuvar türlerin artışını sağlar [9–12,19]. Bu değişim, LPS aracılı inflamasyonun azalmasına, bağırsak-beyin ekseninin dengelenmesine ve sistemik inflamatuvar yükün hafiflemesine katkı sunar. Sonuç olarak, metabolik stresin azaltılması ve bağışıklık dengesinin güçlenmesiyle, HPA aksı üzerindeki yük hafifletilebilir.
4. Enfeksiyon Yönetimi ve Adrenal Koruma
   Rifabutin, Mycobacterium türlerine karşı etkili bir RNA polimeraz inhibitörü olup, tüberküloz ilişkili adrenal hasarın önlenmesinde teorik avantaj sağlar [13]. Ayrıca, Rifampisin’e kıyasla daha zayıf bir CYP3A4 indükleyicisi olduğu için, hidrokortizon metabolizmasını daha az hızlandırır ve steroid replasman tedavisinin etkinliğini daha iyi korur [14]. Böylece, enfeksiyon kaynaklı sekonder adrenal yetmezlik riski azaltılabilir.
5. Akut Stres ve Hemodinamik Stabilite
   Metoksifluran, GABA-A reseptör aktivasyonu yoluyla sinaptik inhibisyon oluşturarak, akut ağrı ve anksiyetenin baskılanmasını sağlar [8]. Bu etki, akut Addison krizlerinde sempatik aşırı aktiviteyi sınırlandırır, kortizol tüketimini azaltır ve hemodinamik dengeyi destekler. 2023 tarihli PASS güvenlik çalışması, düşük doz analjezik uygulamalarda hepatotoksisite ve nefrotoksisite riskinin anlamlı şekilde artmadığını göstermiştir [8].

Genel Değerlendirme

Bu teorik model, Addison hastalığında sadece hormonal eksikliği değil; aynı zamanda otoimmün, nöroimmün, metabolik ve enfeksiyöz bileşenleri birlikte hedef alan bütüncül bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır. Böyle bir strateji, özellikle dirençli veya tekrarlayan adrenal krizlerle seyreden vakalarda, biyolojik bütünlüğün yeniden sağlanmasına katkı potansiyeli taşır.

Bununla birlikte:

• Mevcut veriler mekanistik ve preklinik düzeydedir; doğrudan Addison hastalarında yapılmış klinik çalışmalar bulunmamaktadır.
• Bu kombinasyonun etkinliği ve güvenliği, faz 1/2 düzeyinde klinik araştırmalar ve biyobelirteç temelli izlem protokolleri ile test edilmelidir.
• Özellikle PTZ’nin konvülzan potansiyeli, Orlistat’ın vitamin emilimi üzerindeki etkisi, Feprazon’un gastrointestinal riskleri ve Metoksifluran’ın kümülatif toksisite olasılığı nedeniyle, klinik uygulama öncesi farmakovijilans ve doz optimizasyonu gereklidir [8,15–20].

Sonuç olarak, DXM–PTZ–Metoksifluran–Orlistat–Rifabutin–Feprazon kombinasyonu, stres aksı modülasyonu, inflamasyon kontrolü, mikrobiyota destekli metabolik iyileşme ve enfeksiyon kaynaklı adrenal hasarın önlenmesi yoluyla Addison hastalığında çok eksenli bir denge restorasyonu sağlamayı hedeflemektedir. Bu vizyon, gelecekte yapılacak randomize kontrollü klinik çalışmalarla desteklenirse, mevcut replasman merkezli tedavi paradigmalarına tamamlayıcı bir yaklaşım oluşturabilir [1–3,8–20].

Kaynaklar

1. Bornstein SR. Adrenal Insufficiency. N Engl J Med. 2016;375(7):700-712.
2. Husebye ES, et al. Autoimmune Addison’s disease – an update. Endocr Rev. 2021;42(6):629-667.
3. Napier C, Pearce SHS. Autoimmune Addison’s disease: pathophysiology and treatment. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2022;29(3):305-312.
4. Lin Y, et al. Dextromethorphan alleviates imiquimod-induced psoriasis-like inflammation via suppression of inflammatory cytokines. Life (Basel). 2022;12(5):696.
5. El-Gawad AA, et al. Sub-chronic high dose dextromethorphan modulates inflammatory cytokines and immune cell function in mice. Egypt J Hosp Med. 2017;69(6):2562-2570.
6. Chiu CH, Ma KH, Huang EY-K, et al. Dextromethorphan moderates reward deficiency and exerts neuroprotective effects. J Chin Med Assoc. 2024;87(5):538-549.
7. Drewes N, Fang X, Gupta N, Nie D. Pharmacological and Pathological Implications of Sigma-1 Receptor in Neurodegenerative Diseases. Biomedicines. 2025;13(6):1409.
8. Qizilbash N, Kataria H, Jarman H, et al. Real-world safety of methoxyflurane analgesia in the emergency setting: PASS. BMC Emerg Med. 2023;23:100.
9. Uehira Y, Hattori A, Goto Y, et al. Impact of orlistat on the human gut microbiota. Gut Microbes. 2023;15(1):2273844.
10. Huang C, Zhao H, Liao W, et al. Orlistat ameliorates lipid dysmetabolism via Akkermansia enrichment. Front Microbiol. 2025;10:1480500.
11. Xue C, Wang T, Chen Y, et al. Evaluation of gut microbiota alterations following orlistat administration in obese mice. PMC. 2025.
12. Ke J, An Y, Zhou Q, et al. Orlistat-induced gut microbiota modification in obese mice. J Diabetes Res. 2020;2020:9818349.
13. Tang C, Farahani H, Anagnostis A, et al. Drug–drug interactions to consider in amyotrophic lateral sclerosis treatment (includes rifabutin vs rifampin induction profile). Front Pharmacol. 2025;16:1461114.
14. Thijs E, Debaveye Y, Vantilborgh A, et al. Adrenal insufficiency—be aware of drug interactions! Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2019;2019:EDM19-0062.
15. Perucca E, et al. Role of GABA in seizure modulation. Int J Mol Sci. 2023;24(18):13775.
16. Ovey IS, et al. PTZ is a GABA-A antagonist widely used as a seizure inducer. Front Cell Neurosci. 2023;17:1195303.
17. Kajita Y, et al. Dynamic changes in anxiety-like behaviors in PTZ seizures. Epilepsy Behav. 2024;156:109452.
18. Maugeri A, et al. GABA-A involvement in seizure blockage (rodent). Pharmaceuticals. 2025;18(2):186.
19. Yarahmadi A, et al. Understanding the complex function of gut microbiota. Diabetol Metab Syndr. 2024;16:84.
20. Chen J-H, et al. KBH-1 suppresses catabolic/inflammatory mediators in human chondrocytes (IL-6/IL-8). Int J Mol Sci. 2021;22(12):6519.