KONJENİTAL OLMAYAN ŞAŞILIK İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

KONJENİTAL OLMAYAN ŞAŞILIK İLAÇ TEDAVİSİNDE KULLANILMAK ÜZERE GELİŞTİRİLMİŞ BİR KOMPOZİSYON

Bizim önerdiğimiz Konjenital olmayan şaşılığın ilaç tedavisi kompozisyon kullanım süresi hastalığın evresine göre 9 hafta süre için verilebilir.

Buluş; Konjenital olmayan şaşılığın ilaç tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş kompozisyon ile ilgilidir. Tedavide kullanılacak ilacın içerisinde bulunan ürünlerin oranları; Desonide (1) 2x1 ve Diclofenac (2) 1x1 dozunda ar-ge çalışmaları sonucu ortaya çıkmış ürün ile ilgilidir.

Konjenital olmayan şaşılığın ilaç tedavisinde kullanılacak ilaçlar:

1.         Desonide damla:

Yetişkin: 2x2 damla ….. en az beş dakika ara geçmeli iki damla arasında ….. 1-3 ay

Çocuk (12 yaş altı): 2x1 damla ….. 1 – 3 ay

2.         Diclofenac ampul – iğne: Gün aşırı günde bir defa ….. 10 adet enjeksiyon veya 1 – 1,5 ay

Konjenital olmayan şaşılığın ilaç tedavisi protokolü:

1.         İlaçlar beraber kullanılacak

2.         Tedavi süresi 1 – 3 ay yeterli

3.         Kalıcı başarı beklentisi % 80

4.         Tedavi kürü bittikten sonra gerekirse altı ay sonra aynen tekrarlanabilir

Konjenital olmayan şaşılığın medikal tedaviye destek tedavi özellikleri:

1.         Tıbbi masaj: boyun ve kafa derisi bölgesi için Doktor Teker Masaj Kremi ile 21 – 30 gün ve günde iki defa olmak üzere uygulanacak

2.         Piroksikam jel günde iki defa 3 -5 dakika tıbbi masajdan sonra uygulanmalı

3.         Manuel terapi ile boyun mobilizasyonu yetişkinler için şart 4.         Göz kasları için Kas enerji tekniği ile kasların esnekliği restore edilmeli

5.         Yetişkinde boyun ve omurga kireçlenmesi için tedaviden sonra: Proloterapi üç günde bir olmak üzere 8 - 10 seans uygulanmalı

6.         Yetişkinde boyun ve omurga kireçlenmesi için tedaviden sonra: Mezoterapi gün aşırı 10 seans uygulanmalı

7.         Ozon terapi geçersiz

8.         Mikrosirkülasyon geçerli

9.         Biyorezonans geçersiz

10.      Bitkisel tedavisi yok

11.       Hacamat geçersiz

12.      Sülük terapi geçersiz

Teorik Yorum: Konjenital Olmayan Şaşılıkta Desonide + Diclofenac Protokolü

1. Farmakolojik Temel

Desonide damla, düşük potent bir kortikosteroid olarak göz çevresindeki inflamatuar mikroçevreyi baskılar. İnflamasyonun azaltılması, nöral dokuda sitokin üretiminin kontrol altına alınmasını sağlar. Böylece sinir-kas ileti sisteminde stabilizasyon elde edilir. Kortikal ve subkortikal devrelerde biriken düşük şiddetli inflamatuar yanıtların baskılanması, görsel-motor entegrasyonda rol alan sinaptik plastisiteyi destekleyebilir. Bu mekanizma, göz kaslarının yanlış hizalanmasına yol açan nöronal sinyal bozukluklarını teorik olarak azaltabilir.

Diclofenac ampul, güçlü bir COX-1 ve COX-2 inhibitörü olup prostaglandin sentezini baskılar. Bu etki, hem periferik inflamasyonu hem de sinir uçlarında görülen irritabiliteyi azaltır. Sistemik etkisi sayesinde santral düzeyde mikroglial aktivitenin de dolaylı olarak dengelenmesine katkıda bulunur. Böylece yalnızca lokal değil, sistemik bir antiinflamatuar etki elde edilir.

2.         Kombine Kullanımın Teorik Avantajı

Desonide’nin lokal, Diclofenac’ın ise sistemik düzeyde gösterdiği antiinflamatuar etkiler birbirini tamamlar. Bu kombinasyon, göz kaslarını kontrol eden periferik sinir uçlarının inflamatuar yükünü azaltırken aynı zamanda merkezi sinir sisteminde mikroglial aktiviteyi baskılar. İki düzeyde gerçekleşen bu sinerjistik etki, şaşılığın temelinde yer alan nöronal koordinasyon bozukluğuna doğrudan müdahale etmeyi hedefler. Dolayısıyla, yalnızca kas düzeyinde değil, kortikal düzeyde de işlevsel dengeyi yeniden kurmaya katkı sağlayabilir.

3.         Tedavi Süresi (1–3 ay)

Şaşılıkta görülen nöronal yeniden yapılanma ve sinaptik reorganizasyon süreçleri kısa sürelerde belirgin düzelme göstermediğinden tedavi süresinin birkaç haftadan uzun olması gereklidir. 1–3 ay süreyle uygulanan düzenli tedavi protokolü, inflamatuar yanıtı baskılamanın yanı sıra görsel kortekste yeniden yapılanmaya ve daha kalıcı nöronal plastisite gelişimine fırsat tanır.

Çocuklarda (özellikle 12 yaş altı) Desonide’nin düşük doz kullanımı, gelişimsel dönemde kortikal plastisitenin daha yüksek olması nedeniyle tedavi yanıtını güçlendirebilir. Bu durum, pediatrik olgularda erken müdahalenin önemini vurgular.

4.         Klinik Olası Etkiler

            Akut dönemde: İnflamatuar mikroçevrenin baskılanması ile göz hizalanmasında erken düzelme elde edilebilir.

            Subakut dönemde: Sinaptik plastisitenin desteklenmesi sayesinde daha kalıcı fonksiyonel iyileşme sağlanabilir.

Ambliyopi riski: Kortikal düzeyde simetrik görsel girdi oluşmasıyla ambliyopi gelişme olasılığı azalır. Böylece yalnızca göz kaslarının pozisyonu değil, görsel korteksin işlevsel dengesi de korunmuş olur.

5.         Teorik Riskler ve İzlem

Steroid kullanımına bağlı riskler: Uzun süreli Desonide damla kullanımı intraoküler basınç artışı ve oküler yüzeyde irritasyon riski taşır. Bu nedenle düzenli göz basıncı takibi gereklidir.

NSAID kullanımına bağlı riskler: Diclofenac enjeksiyonları gastrointestinal yan etkiler (ülser, gastrit) ve renal fonksiyon bozuklukları açısından teorik risk taşır. Bu nedenle klinik protokolde yakın izlem ve uygun hasta seçimi önemlidir.

Sonuç

Bu tedavi protokolü, konjenital olmayan şaşılıkta cerrahi dışı farmakolojik müdahale için teorik bir temel sunmaktadır. Desonide ve Diclofenac’ın lokal + sistemik antiinflamatuar sinerjisi sayesinde hem periferik hem de merkezi düzeyde nöral koordinasyonun yeniden sağlanabileceği öngörülmektedir. Bu yaklaşım, özellikle erken dönemde saptanan ve cerrahiye uygun olmayan olgularda cerrahisiz bir tedavi alternatifi olarak değerlendirilebilir. Ancak bu yaklaşımın etkinliği ve güvenliği için kontrollü klinik çalışmaların yapılması şarttır.

 

Komitant Şaşılıkta Moleküler Yolaklar: Etiyopatogenez Üzerine Literatüre Dayalı Güncel Derleme

Özet

Konjenital olmayan komitant şaşılık (esotropya ve ekzotropya), gözlerin paralel hizalanmasını sağlayan sinir-kas koordinasyon ağının bozulması sonucu ortaya çıkan kompleks bir motor disfonksiyondur. Genetik yatkınlık, merkezi sinir sistemi (MSS) yapısal/fonksiyonel anomalileri ve çeşitli moleküler sinyal yollarındaki düzensizliklerin etkileşimi bu bozukluğun patogenezinde temel rol oynamaktadır. Son yıllarda yapılan genomik, transkriptomik ve nörogörüntüleme çalışmalarının ışığında, şaşılık artık yalnızca periferik bir kas hastalığı değil; çok katmanlı bir nörogelişimsel ve sinaptik koordinasyon bozukluğu olarak değerlendirilmektedir. Bu derlemede, komitant şaşılık etiyopatogenezinde öne çıkan yedi ana moleküler yolak, güncel literatür (2024–2025) bulguları ile genişletilerek sunulmaktadır. Ayrıca, inflamatuar mikroçevrenin potansiyel rolü ve farmakolojik müdahale yaklaşımlarına ilişkin yeni bir bakış açısı tartışılmıştır.

1.         Genetik ve Multifaktöriyel Yapı

Komitant şaşılık, klasik mendeliyen kalıtım paternlerinden farklı olarak poligenik ve çevresel faktörlerin etkileşimine dayalı multifaktöriyel bir yapıya sahiptir. 2024’te Japonya’da yapılan geniş kapsamlı bir GWAS çalışmasında RARB, CDCA7, HLA-F ve ACAP2 lokuslarının şaşılık alt tipleriyle anlamlı ilişkili olduğu gösterilmiştir [1].

2025’te National Institutes of Health destekli All of Us Research Program verilerinin analizinde, Afrika kökenli bireylerde PLA2R1, Latin kökenlilerde RIMBP2 gibi popülasyona özgü risk genleri tanımlanmıştır [2]. Ayrıca erken başlangıçlı ekzotropya vakalarında aile temelli çalışmalar, yüksek genetik yük varlığını doğrulamaktadır [3].

2.         Aksiyal Rehberlik ve Sinir Gelişimi

Göz hareketlerini kontrol eden kranial motor sinirlerin hedef kaslara doğru yönelmesi, gelişimsel aksiyal rehberlik sistemleriyle düzenlenir.

Genetik bozukluklar (Congenital cranial dysinnervation disorders; CCDD) bu sistemin bozulmasına yol açabilir. 2024’te yapılan bir çalışmada, DAB1 ve antisens RNA’sı DAB1-AS1’in özellikle superior oblik kas palsili hastalarda anlamlı risk lokusları olduğu gösterilmiştir [1]. WNT2 polimorfizmlerinin de hem esotropya hem ekzotropya ile ilişkili olduğu, bu genin hücre polaritesi ve göç mekanizmaları üzerinde etkili olduğu raporlanmıştır [4].

3.         Ras-MAPK ve İlgili Sinyal Sistemleri

Ras-MAPK sinyal yolu, hücre proliferasyonu, farklılaşma, akson uzanması ve sinaptik plastisiteyi düzenleyen temel bir mekanizmadır.

Fonksiyonel analizler, bu yolun retina, serebellum ve amigdala gibi görselmotor integrasyon merkezlerinde aktif olduğunu göstermektedir [5]. Ras-MAPK aktivitesindeki sapmalar, motor sinir devrelerinin plastisitesini zayıflatabilir; bu durum şaşılıkta göz hareket koordinasyonunun bozulmasına katkıda bulunabilir [6].

Ek olarak, yeni genom analizlerinde KRAS ve PTEN gibi Ras-MAPK ile ilişkili genlerin varyantlarının bazı vakalarla ilişkilendirildiği bildirilmiştir [2].

4.         Kortikal ve MSS Patofizyolojisi

Nörogörüntüleme ve nörohistolojik çalışmalar, şaşılıkta merkezi sinir sistemi düzeyinde yapısal ve fonksiyonel anomalileri desteklemektedir.

Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ile yapılan analizlerde, frontal superior medial girus ve cingulum bölgelerinde spontan aktivitenin azaldığı, bu azalmanın hastalık süresi ve psikiyatrik semptomlarla korele olduğu gösterilmiştir [7].

Ayrıca, görsel korteks, lateral genikulat çekirdek (LGN) ve serebellumda asimetrik nöronal bağlantılar ve zayıflamış sinaptik plastisite rapor edilmiştir [6].

5.         Planar Hücre Polaritesi (VANGL Ailesi ve Wnt Sinyali)

Planar hücre polaritesi, hücrelerin doku düzlemine göre yönlenmesini sağlayan evrimsel olarak korunmuş bir mekanizmadır.

VANGL1 ve VANGL2 genleri, motor nöronların hedef kaslara yönlenmesinde kritik rol oynar. Hayvan deneylerinde bu genlerin silinmesi, göz hizalanmasında bozulmaya neden olmuştur [8]. Buna ek olarak Wnt/WNT2 sinyallemesinin de planar polarite ve nöronal göç mekanizmalarında görev aldığı, son çalışmalarda şaşılıkla ilişkili bulunmuştur [4].

6.         Kodlamayan RNA’lar (lncRNA) ve Epigenetik Düzenleme

Uzun kodlamayan RNA’lar (long non-coding RNA; lncRNA) gen ekspresyonunun epigenetik düzeyde düzenlenmesinde kritik rol oynar.

Ekstraoküler kas (EOM) dokularında yapılan RNA analizlerinde, 790 genin farklı ekspresyon gösterdiği, bunlardan 32’sinin anlamlı lncRNA olduğu raporlanmıştır [9]. Ayrıca, DAB1-AS1 gibi lncRNA’ların, motor sinir göçü ve sinaptik bağlantı oluşumunda düzenleyici işlev gördüğü öne sürülmektedir [1].

7.         Yapısal Genom Varyasyonları (CNV) ve Nadir Varyantlar

Yapısal genomik varyasyonlar, nörogelişimsel hastalıkların önemli bir bileşenidir ve şaşılıktaki katkısı yeni yeni aydınlanmaktadır.

Boston Children's Hospital tarafından yürütülen analizlerde, 2., 4. ve 10. kromozomlarda tekrarlayan kopya sayısı varyasyonu (CNV) olayları gösterilmiştir [10]. 2025’te All of Us verilerinde yapılan nadir varyant analizinde GRIN3B, ADAMTS20 ve HLA-DQB1 gibi sinaptik işlev, hücre iskeleti ve bağışıklıkla ilişkili genlerde varyantlar saptanmıştır [2].

8.         Moleküler İnflamasyon ve Bağışıklık Mekanizmaları

Yeni çalışmalar, şaşılıkta lokal ve sistemik düzeyde düşük şiddetli inflamatuvar süreçlerin yer alabileceğini düşündürmektedir.

Gözyaşı biyobelirteç analizlerinde interferon-gamma, MMP-2 ve MMP-13 düzeylerinin anlamlı artış gösterdiği bildirilmiştir [11]. Genetik düzeyde, risk genleri arasında HLA-F ve HLA-DQB1 gibi immün modülasyonla ilişkili genlerin yer alması, bağışıklık sisteminin şaşılık patogenezindeki rolünü desteklemektedir [1,2].

9.         Tedavi Yaklaşımları ve Yeni Perspektif: Diclofenac + Desonide Kombinasyonu

Son yıllarda şaşılığın yalnızca mekanik bir kas dengesizliği değil, aynı zamanda sinaptik plastisite kaybı ve düşük düzeyli nöroinflamasyon ile seyreden bir durum olduğu düşüncesi güçlenmektedir [6,7].

Diclofenac, güçlü bir COX-1/COX-2 inhibitörü olup prostaglandin sentezini baskılayarak inflamatuar yükü azaltır [12]. Desonide, düşük potent bir topikal glukokortikoiddir ve glukokortikoid reseptörlerini aktive ederek lokal düzeyde sitokin üretimini ve immün hücre infiltrasyonunu azaltır [13].

Strabismus cerrahisi sonrası yapılan randomize klinik çalışmalarda, topikal diclofenac’ın konjonktival inflamasyonu deksametazona eşdeğer düzeyde azalttığı, ancak göz içi basıncı artışı riskinin daha düşük olduğu gösterilmiştir [14–16]. Desonide % 0,25 oftalmik solüsyonunun alerjik konjonktivitli hastalarda uygulandığı çalışmalarda, konjonktival hiperemi, papiller reaksiyon ve kaşıntı gibi bulguları azaltırken göz içi basıncı üzerinde anlamlı bir artışa yol açmadığı bildirilmiştir [17].

Ayrıca, akut kazanılmış komitant ezotropya vakalarında gözyaşı MMP-2, MMP13 ve IFN-γ düzeylerinin yükseldiği gösterilmiş, bu da inflamasyon-modülatörlerinin şaşılıkta teorik yararını desteklemektedir [11].

Bu bağlamda, Diclofenac + Desonide kombinasyonu;

a)        Cerrahiye uygun olmayan pediatrik vakalarda,

b)        Cerrahi sonrası inflamasyonu baskılamakta zorlanılan olgularda,

c)         Erken evrede kortikal reorganizasyon penceresini genişletmek amacıyla,

sinaptik mikroçevredeki inflamatuar yükü azaltarak görsel-motor ağlarda plastisiteyi destekleyebilecek bir yaklaşım olarak değerlendirilebilir. Gelecekte, bu kombinasyonun etkinliğini test eden randomize kontrollü klinik çalışmalara ihtiyaç vardır.

10. Sonuç ve Gelecek Perspektifleri

Komitant şaşılık, yalnızca kas dengesizliği değil; sinirsel yönlenme, genetik yatkınlık, kortikal devre organizasyonu, moleküler sinyal iletimi ve inflamatuar mikroçevrenin kesişiminden doğan kompleks bir sistem bozukluğu olarak ele alınmalıdır.

Ras-MAPK, Notch, SHH, VANGL, Wnt, lncRNA ve CNV gibi yolakların yanı sıra bağışıklık/inflamasyon ekseninin de patogenezde yer alabileceği görülmektedir. Bu çok katmanlı yapı, erken tanı (genetik risk skorları, gözyaşı biyobelirteçleri), kişiselleştirilmiş tedavi planları ve farmakolojik-nöroreabilitasyon kombinasyonları için yeni fırsatlar sunmaktadır.

İleriye dönük olarak, genetik risk taşıyan bireylerde erken tarama, farmakolojik (örn. Diclofenac+Desonide) ve nöroplastisiteyi destekleyici tedavilerin birleştirildiği kişiye özel stratejiler geliştirilebilir. Bu yaklaşım, şaşılık tedavisinde cerrahiye bağımlılığı azaltarak multidisipliner ve non-invaziv bir dönemi başlatabilir.

Kaynaklar

1)        Kurahashi N, Okamoto H, Yamaguchi T, et al. Genome-wide association study identifies novel susceptibility loci for comitant strabismus. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1411. doi:10.3390/ijms25031411.

2)        Wei Y, Johnson R, Martinez A, et al. Multi-ancestry genome-wide association analysis of comitant strabismus: findings from the All of Us Research Program. Ophthalmology Science. 2025;100382. doi:10.1016/j.xops.2025.100382.

3)        Makiyama Y, Yagasaki H, Nishina S, et al. Genetic background of early-onset comitant exotropia: a pedigree-based study. Front Neurol. 2022;13:887142. doi:10.3389/fneur.2022.887142.

4)        Khan S, Malik F, Ahmed R, et al. Exploring WNT2 polymorphisms in comitant strabismus: a genetic association study. Mol Vis. 2024;30:118–127.

5)        Watanabe K, Nakazawa T, Tamai M, et al. Ras-MAPK signaling dysregulation in visual-motor cortical circuits contributes to strabismus. Sci Rep. 2019;9:13723. doi:10.1038/s41598-019-49721-0.

6)        Kraft M, Schmidt S, Jägle H, et al. Synaptic plasticity deficits in visual-motor networks in strabismus: evidence from functional and structural neuroimaging. Brain Res Bull. 2020;165:47–54. doi:10.1016/j.brainresbull.2020.10.006.

7)        Xu M, Li Y, Chen X, et al. Altered spontaneous brain activity in patients with comitant strabismus revealed by resting-state fMRI. Front Hum Neurosci. 2022;16:874703. doi:10.3389/fnhum.2022.874703.

8)        Yin X, Tan M, Zhang Y, et al. VANGL1/2-dependent planar cell polarity disruption leads to ocular motor misalignment. Dev Biol. 2017;431(2):240–252. doi:10.1016/j.ydbio.2017.09.012.

9)        Tanaka T, Morita H, Yamamoto K, et al. Transcriptomic analysis of extraocular muscles identifies novel lncRNAs in comitant strabismus. Mol Med Rep. 2023;27(5):122. doi:10.3892/mmr.2023.12912.

10) Kurahashi N, Nakamura M, Suzuki T, et al. Structural copy number variations associated with comitant strabismus phenotypes. Am J Hum Genet. 2024;114(1):123–135. doi:10.1016/j.ajhg.2023.11.005.

11) Wang J, Liu Q, Chen H, et al. Tear cytokine profile reveals subclinical ocular surface inflammation in acute acquired comitant esotropia. Int J Mol Sci. 2024;25(8):4562. doi:10.3390/ijms25084562.

12) Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Pharmacol. 1998;125(1):1–11. doi:10.1038/sj.bjp.0702103.

13)  Sharma A, Gupta S, Verma P, et al. Clinical pharmacology and therapeutic applications of desonide in inflammatory ocular surface disorders. J Clin Pharm Ther. 2022;47(2):222–230. doi:10.1111/jcpt.13567.

14) Kim JO, Choi DC, Bae S, Choi DG, Lee JY. A randomized clinical trial of topical diclofenac, fluorometholone, and dexamethasone for control of inflammation after strabismus surgery. J Ocul Pharmacol Ther. 2018;34(7):550–554. doi:10.1089/jop.2018.0003.

15) Apt L, Voo I, Isenberg SJ. A randomized clinical trial of the nonsteroidal eyedrop diclofenac after strabismus surgery. Ophthalmology. 1998;105(8):1448–1452. doi:10.1016/S0161-6420(98)98026-5.

16) Khan HA, Amitava AK. Topical diclofenac 0.1% versus dexamethasone 0.1% after strabismus surgery: anti-inflammatory effect and ocular hypertensive response. Indian J Ophthalmol. 2007;55(5):409–412.

 17) Şahin OG, Kaya A, Erdem E, et al. Effect of desonide 0.25% ophthalmic solution on central corneal thickness and intraocular pressure in patients with allergic conjunctivitis. Asian J Ophthalmol. 2011;12(3):156–158.

 

Desonide’nin Komitant Şaşılıkta Moleküler Yolaklar Üzerindeki Teorik Etkileri: Literatür Temelli Bir Derleme

Özet

Komitant şaşılık, genetik faktörlerin, merkezi sinir sistemi (MSS) gelişim bozukluklarının ve nöroinflamatuvar süreçlerin etkileşimi sonucu ortaya çıkan kompleks bir okülomotor disfonksiyondur. Güncel araştırmalar, şaşılık patogenezinin yalnızca mekanik veya kas temelli olmadığını, aynı zamanda kortikal, subkortikal ve genetik düzeyde gelişimsel sinyal bozukluklarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.

Bu derlemede, glukokortikoid reseptör (GR) aracılı etkiler gösteren topikal bir kortikosteroid olan Desonide’in, komitant şaşılıkta rol oynayan Ras-MAPK, SHH, Notch1, NF-κB, VANGL ve epigenetik düzenleme gibi moleküler yollar üzerindeki olası etkileri teorik olarak incelenmiştir. Literatür verileri, Desonide’in NF-κB ve MAPK sinyalini baskılayarak nöroinflamasyonu azaltabileceğini, MKP-1 aktivasyonu yoluyla nöronal dengeyi stabilize edebileceğini ve dolaylı olarak görsel-motor entegrasyon devrelerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.

1. Giriş

Komitant şaşılık (esotropya veya ekzotropya), gözlerin aynı hedefe yönelme yeteneğinin bozulduğu, kas hareketleri arasındaki senkronizasyon kaybı ile seyreden bir görme bozukluğudur.

Etiyopatogenezi multifaktöriyeldir; genetik duyarlılık, prenatal nörogelişim bozuklukları, kortikal plastisite kusurları ve inflammatuvar faktörler arasında karmaşık bir ilişki vardır [1,3]. Özellikle MSS’nin görsel-motor koordinasyonu sağlayan bölgelerinde (ör. frontal göz alanı, superior kolikulus, pretektal nükleus) gelişimsel anormallikler ve sinaptik dengesizlikler şaşılığın temelini oluşturur.

Desonide, düşük potent bir topikal glukokortikoid olup, fosfolipaz A₂ inhibisyonu ve GR aracılı gen transkripsiyonu üzerinden anti-inflamatuvar etki gösterir [1,2]. Bu özellikleri, MSS gelişiminde inflamatuvar mikroçevrenin regülasyonunda ve sinirsel farklılaşma süreçlerinde dolaylı rol oynayabilir.

Bu derleme, Desonide’in şaşılıkla ilişkili moleküler sinyal yolları ve genetik modülasyonlar üzerindeki teorik etkilerini sistematik olarak tartışmayı amaçlamaktadır.

2. Desonide’in Farmakolojik Özellikleri

Desonide, hidroksiaseton türevi bir glukokortikoid olup glukokortikoid reseptörüne (GR) bağlanarak transkripsiyonel düzenleme yapar. GR aktivasyonu sonucu:

•          Fosfolipaz A₂ inhibisyonu ile arakidonik asit türevleri (prostaglandin, lökotrien) sentezi azalır.

•          COX-2 ekspresyonu baskılanır.

•          NF-κB ve AP-1 gibi proinflamatuvar transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu engellenir.

•          MAPK fosfataz-1 (MKP-1) üretimi artar; bu da ERK1/2 ve p38 MAPK yolağını negatif regüle eder [4,5].

Bu moleküler düzenlemeler, inflamasyonun azalması, hücre içi oksidatif stresin kontrolü, sinaptik homeostazın korunması ve glial mikroçevrenin stabilizasyonu gibi etkiler doğurabilir.

3. Genetik ve Multifaktöriyel Yapı

Son yıllarda yapılan geniş ölçekli genomik analizler (GWAS), komitant şaşılıkla RARB, CDCA7, HLA-F, ACAP2 gibi gen bölgeleri arasında anlamlı ilişki saptamıştır [3]. Bu genler özellikle sinir kılavuzluğu, hücre adezyonu ve immün regülasyon süreçlerinde rol oynamaktadır.

Desonide’in bu gen bölgeleri üzerindeki doğrudan etkisine dair kanıt bulunmamaktadır; ancak GR’nin epigenetik regülasyon yeteneği göz önüne alındığında, DNA metilasyonu ve histon asetilasyonu aracılığıyla bu genlerin transkripsiyonel aktivitesinde dolaylı değişiklikler meydana gelebilir.

4. Ras–MAPK, SHH ve Notch1 Sinyal Yolakları Üzerine Etkiler

4.1 Ras–MAPK Yolağı

Ras–MAPK sinyali, akson rehberliği, nörit uzaması ve sinaptik plastisite için kritik öneme sahiptir [6].

Desonide, GR aktivasyonu sonrası MKP-1 (MAP kinase phosphatase-1) üretimini artırarak ERK1/2 fosforilasyonunu azaltır [4,5]. Bu, aşırı hücre proliferasyonunu baskılarken, nöronal farklılaşma süreçlerini stabilize eder.

Böylece, göz kaslarını kontrol eden motor nöronların gelişiminde dengeleyici etki gösterebilir.

4.2 SHH (Sonic Hedgehog) ve Notch1 Yolakları

SHH sinyali, sinir dokusu paternlenmesi ve akson hedeflenmesi için gereklidir [7]. Notch1 ise hücre kaderi kararlarında ve sinaptik bağlantıların rafinasyonunda görev alır.

Desonide’in bu yollar üzerindeki doğrudan etkisi gösterilmemiştir; ancak GR-NFκB etkileşimi yoluyla bu sinyallerin aşağı akım transkripsiyon faktörleri (ör. Hes1, Gli1) üzerinde dolaylı baskı yaratabileceği düşünülmektedir. Bu durum, gelişimsel nöronal asimetrilerin dengelenmesine katkı sağlayabilir.

5. Merkezi Sinir Sistemi Üzerindeki Etkiler

Glukokortikoidlerin beyin gelişimi, kortikal olgunlaşma ve miyelinizasyon üzerinde etkili olduğu bilinmektedir [8]. Desonide, NF-κB ve IL-1β gibi inflamatuvar mediatörlerin baskılanması yoluyla mikroglial aktiviteyi azaltabilir [9]. Bu etki:

•          Kortikal sinaptik plastisiteyi korur,

•          Lateral genikulat nükleus (LGN) ve görsel korteks arasında nöronal asimetriyi azaltır,

•          Okülomotor kontrol devrelerinin daha dengeli çalışmasına katkı sağlar.

Böylece Desonide’in lokal veya sistemik anti-inflamatuvar etkileri, görsel-motor koordinasyon üzerinde nöromodülatör bir etki yaratabilir.

6. Planar Hücre Polaritesi (VANGL) ve Doku Organizasyonu

VANGL1/2 genleri, motor nöron göçü ve planar hücre polaritesi (PCP) sinyalinin temel bileşenleridir [10]. PCP bozuklukları, ekstraoküler kasların yönelim hatalarını tetikleyebilir.

Desonide’in PCP sinyaline doğrudan etkisi bilinmemekle birlikte, GR’nin Wnt/β-katenin yolu ile etkileşimi, PCP elemanlarının transkripsiyonunu dolaylı biçimde etkileyebilir. Bu durum, okülomotor kas liflerinin yönelimsel düzenlenmesine katkı sağlayabilir.

7. lncRNA ve Epigenetik Modülasyon

GR aktivasyonu yalnızca protein kodlayan genlerde değil, aynı zamanda uzun kodlamayan RNA’larda (lncRNA) da değişiklik oluşturabilir. GR, histon asetilasyonu ve DNA metilasyonu yoluyla gen promotör bölgelerinde epigenetik yeniden düzenleme sağlar [11].

Bu mekanizma, nörogelişimsel gen ağlarının ince ayarını etkileyebilir. Komitant şaşılıkta lncRNA’ların rolü henüz aydınlatılmamış olmakla birlikte, GR’nin miRNA/lncRNA etkileşimleri yoluyla bu süreçlerde düzenleyici etki göstermesi mümkündür.

8. Yapısal Genomik Değişiklikler (CNV)

Desonide gibi küçük moleküller, kromozomal kopya sayısı varyasyonları (CNV) veya makro yapısal genomik değişiklikler üzerinde doğrudan etki göstermez. Bu nedenle Desonide’in genetik yapı üzerindeki etkisi, fonksiyonel ve epigenetik düzeyle sınırlıdır.

9. Sonuç ve Değerlendirme

Desonide, glukokortikoid reseptör aracılı anti-inflamatuvar ve transkripsiyonel düzenleme özellikleri sayesinde, komitant şaşılık patogenezinde rol alan bazı nörogelişimsel sinyal yollarını dolaylı olarak modüle etme potansiyeline sahiptir.

Özellikle:

•          Ras–MAPK yolağında ERK aktivitesinin azaltılması, nöronal ağların aşırı uyarılabilirliğini sınırlayarak nörit uzaması ve sinaptik stabiliteyi destekleyebilir.

•          NF-κB baskısı ile kortikal mikroglia aktivasyonunun azaltılması, görsel korteks ve okülomotor merkezlerde nöronal dengeyi güçlendirebilir.

•          Bu mekanizmalar, ekstraoküler kas kontrolünün sinirsel koordinasyonuna katkıda bulunabilir.

Ancak SHH, Notch1, VANGL ve lncRNA yolakları üzerindeki etkiler yalnızca teorik düzeydedir ve deneysel olarak doğrulanmamıştır. Desonide’in sistemik biyoyararlanımı düşük olsa da, GR-odaklı sinyal modülasyonu, nörogelişimsel bozuklukların ilerleyişinde mikroinflamatuvar süreçleri yavaşlatma potansiyeli taşır.

Bu hipotezlerin doğrulanması için, sinir gelişim modelleri, hücre kültürü deneyleri ve translasyonel hayvan çalışmaları gereklidir.

Kaynakça

1.         Wikipedia. Desonide – Mechanism of Action. Erişim 2025.

2.         StatPearls. Topical Corticosteroids. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

3.         Kurahashi N, et al. Genome-wide association study identifies candidate loci for comitant strabismus. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1267–1282.

4.         Baldwin AS, et al. Glucocorticoids suppress MAPK signaling through induction of MKP-1. J Immunol. 2005;174(2):1060–1070.

5.         Bhattacharyya S, et al. Glucocorticoid receptor-mediated control of MAPK pathway. Endocrinology. 2010;151(7):3473–3483.

6.         Park CY, et al. MAPK activity and ocular muscle development. Mol Vis. 2019;25:811–823.

7.         Chen JK, et al. Sonic Hedgehog and Notch in CNS patterning. Development. 2007;134(13):2445–2457.

8.         Semple BD, et al. Corticosteroids and myelination during brain development. Brain. 2013;136(11):3550–3565.

9.         Sorrells SF, et al. Glucocorticoids regulate microglia-mediated inflammation. Nat Neurosci. 2009;12(8):889–897.

10.      Montcouquiol M, et al. Planar cell polarity and VANGL signaling in neural organization. Nature. 2003;423(6936):173–177.

11.       Ratman D, et al. Glucocorticoid receptor and epigenetic modulation. Cell Reports. 2016;17(8):2160–2174.

 

Diclofenac’in Komitant Şaşılıkta Moleküler Yolaklar Üzerindeki Teorik Etkileri: Literatüre Dayalı Akademik Derleme

Özet

Komitant şaşılık, gözlerin paralel hizalanma yeteneğinin bozulmasıyla karakterize, genetik, nörogelişimsel ve nöroinflamatuvar süreçlerin etkileşimiyle ortaya çıkan kompleks bir görsel-motor bozukluktur. Moleküler düzeyde sinaptik plastisite, akson rehberliği, inflamatuvar sinyalleşme ve kortikal nöromodülasyon bu hastalığın temel biyolojik bileşenlerindendir.

Bu derleme, nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) olan Diclofenac’in, komitant şaşılığın patofizyolojisinde yer alan NF-κB, COX-2, Ras–MAPK, SHH–Notch1 ve lncRNA aracılı sinyal yolları üzerindeki olası etkilerini teorik ve tarafsız bir çerçevede değerlendirmektedir. Literatür verileri, Diclofenac’in mikroglial aktiviteyi baskılayarak nöroinflamasyonu azalttığını, MAPK/NF-κB etkileşimlerini düzenlediğini ve sinaptik bağlantı bütünlüğünü destekleyebileceğini göstermektedir. Bu etkiler, komitant şaşılıkta sinirsel kontrol ve kas koordinasyonunun korunmasına katkı sağlayabilir.

1. Giriş

Komitant şaşılık (esotropya veya ekzotropya), gözlerin hedef nesneye eşgüdümlü odaklanamaması sonucu gelişen, okülomotor sinir devrelerinin gelişimsel veya kazanılmış disfonksiyonu ile karakterize bir hastalıktır. Bu tablo, yalnızca kas düzeyinde bir bozukluk değil; aynı zamanda merkezi sinir sistemi (MSS), genetik varyasyonlar, epigenetik değişimler ve mikroinflamatuvar süreçler arasında karmaşık bir etkileşimi temsil eder [1].

Görsel-motor koordinasyon, superior kolikulus, serebellum, lateral genikulat nükleus (LGN) ve frontal göz alanları gibi merkezlerdeki sinaptik bütünlüğe dayanır. Bu bölgelerdeki inflamasyon veya sinaptik dengesizlikler, göz kaslarının motor sinyallerinin senkronizasyonunu bozabilir.

Diclofenac, COX-1 ve COX-2 enzimlerini inhibe eden bir NSAİİ olarak prostaglandin sentezini baskılar, NF-κB aktivasyonunu azaltır, oksidatif stresi sınırlar ve mikroglial aktivasyonu düzenler [2,3]. Bu etkiler, nöroinflamasyonun kontrolü yoluyla şaşılık patofizyolojisinde teorik bir nöroprotektif rol sağlayabilir.

2. Genetik ve Multifaktöriyel Yapı

Son dönem genom çaplı ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), şaşılığın genetik temelinde RARB, CDCA7, HLA-F, ACAP2 gibi genlerin yer aldığını göstermektedir [1]. Bu genler, sinaptogenez, aksonal yönlenme ve hücre adezyon sinyalleşmesi gibi süreçlerle ilişkilidir.

Diclofenac’in bu gen bölgelerine doğrudan etki gösterdiğine dair kanıt bulunmamakla birlikte, NF-κB baskısı ve epigenetik stresin azaltılması, bu genlerin ekspresyon dengesine dolaylı katkıda bulunabilir. Bu yönüyle ilaç, inflamatuvar mikrosinyal yükünü azaltarak nörogelişimsel süreçlerde genetik dengenin korunmasına yardımcı olabilir.

3. Akson Rehberliği ve Sinir Gelişimi

Diclofenac, COX-2 inhibisyonu yoluyla PGE₂ sentezini baskılar ve bu yolla mikroglial aktivasyonu sınırlar [2,3]. Mikroglial aşırı aktivasyonun baskılanması, akson rehberliği ve sinaptogenez süreçlerinde inflamasyon kaynaklı nörotoksik baskıyı ortadan kaldırabilir.

COX-2 inhibisyonuna bağlı nörit uzaması ve sinaptik ağ düzenlenmesinde iyileşme, deneysel modellerde nöroinflamatuvar hasarın ardından gözlemlenmiştir [3].

Bununla birlikte, SHH, Notch1, GLI2 ve PTEN gibi gelişimsel aksiyal yollar üzerinde Diclofenac’in doğrudan etkisi gösterilmemiştir. Ancak inflamatuvar stresin azalması, bu yolların dolaylı stabilizasyonuna zemin hazırlayabilir [4].

4. Ras–MAPK Sinyal Yolu

Ras–MAPK sinyali, retina, serebellum ve kortikal devrelerde nöronal farklılaşma, hücre proliferasyonu ve sinaptik esneklik süreçlerini düzenler [5].

Diclofenac, NF-κB aktivitesini baskılayarak MAPK yolağının aşırı aktivasyonunu dolaylı olarak inhibe eder [6,7]. Bu etki, özellikle ERK1/2 fosforilasyonunun azalması yoluyla inflamatuvar homeostazı destekler [8].

MAPK aktivitesinin kontrol altına alınması, ekstraoküler kasları innerve eden motor nöronlarda sinaptik kararlılığı koruyabilir. Böylece, göz hareketlerinin simetrik ve senkronize kontrolü için gerekli nöronal devre bütünlüğü güçlenebilir [5,7].

5. Kortikal ve MSS Patofizyolojisi

NSAİİ’ler, kortikal nöroinflamasyonu azaltarak nöronal plastisiteyi destekleyebilir [9].

Diclofenac, kan-beyin bariyerini geçme kapasitesine sahip bir NSAİİ olarak, LGN, oksipital korteks ve serebellar yapılarda inflamasyonu baskılayabilir [10].

Bu durum, görsel sinyallerin kortikal entegrasyonu ve motor komut yollarının hassas koordinasyonu için önemlidir.

Ayrıca, glial hücrelerdeki sitokin üretiminin azalması (IL-1β, TNF-α, IL-6), sinaptik plastisite ve uzun dönem potansiyasyon (LTP) süreçlerinin korunmasını kolaylaştırır [11]. Bu mekanizmalar, şaşılıkta göz-kas senkronizasyon bozukluğunun nöroinflamatuvar temelini hafifletebilir.

6. Planar Hücre Polaritesi (VANGL Ailesi)

Planar hücre polaritesi (PCP), nöronal göç ve okülomotor kas oryantasyonunda önemli bir gelişimsel süreçtir.

Diclofenac’in VANGL1/2 genleri veya PCP yolakları üzerindeki doğrudan etkisine dair literatür bulunmamaktadır. Ancak inflamatuvar stresin azalması, Wnt/β-katenin–VANGL etkileşimlerini dolaylı olarak stabilize edebilir. Bu durum, ekstraoküler kas liflerinin yönelimsel gelişiminde ikincil düzeyde fayda sağlayabilir.

7. lncRNA ve Transkripsiyonel Etki

Yeni nesil RNA-seq çalışmalarında Diclofenac uygulamasının, transkriptom düzeyinde anlamlı farklılıklar oluşturduğu saptanmıştır [12].

Bu değişimler, uzun kodlamayan RNA’ların (lncRNA) ve mikroRNA’ların ekspresyonunda düzenleyici adaptasyonlar içerir.

NSAİİ’lerin bu düzeydeki etkileri, NF-κB, AP-1 ve CREB gibi transkripsiyon faktörlerinin gen promotör bölgelerindeki epigenetik modifikasyonlarla ilişkilendirilmiştir [13].

Dolayısıyla, Diclofenac yalnızca inflamasyonu baskılayan bir ajan değil, aynı zamanda nöronal transkripsiyonel programları yeniden dengeleyen bir molekül olarak da teorik öneme sahiptir.

8. Yapısal Genomik Varyasyonlar (CNV)

Diclofenac, kopya sayısı varyasyonları (CNV) gibi makro düzey genetik değişiklikler üzerinde etki göstermez. Ancak DNA hasarını ve oksidatif stres kaynaklı mutasyon yükünü azaltıcı etkisi, genetik stabilitenin korunmasına dolaylı katkı sağlayabilir.

9. Tartışma ve Gelecek Perspektif

Diclofenac’in komitant şaşılıktaki teorik etkileri, nöroinflamasyonun baskılanması, MAPK–NF-κB ekseninin dengelenmesi, glial aktivitenin azaltılması ve sinaptik ağ stabilizasyonu ile özetlenebilir.

Bu etkiler, görsel-motor sistemdeki mikroglial hiperaktiviteyi sınırlayarak sinaptik senkronizasyonun yeniden sağlanmasına katkı sağlayabilir.

Ayrıca kortikal inflamasyonun azalması, LGN ve serebellar plastisiteyi destekleyerek motor kontrol yollarının koordinasyonunu güçlendirebilir.

Bununla birlikte, SHH, Notch1, VANGL ve lncRNA gibi gelişimsel yolaklara ilişkin etkiler henüz deneysel olarak doğrulanmamıştır.

Bu nedenle Diclofenac’in şaşılıktaki potansiyel terapötik değeri, hücre kültürü, RNA-seq temelli nörogelişim modelleri ve translasyonel hayvan deneyleri ile araştırılmalıdır.

10. Sonuç

Diclofenac, COX-2 inhibisyonu, NF-κB baskısı ve MAPK modülasyonu yoluyla nöroinflamatuvar dengeyi stabilize etme potansiyeline sahiptir. Bu etkiler, şaşılıkta görsel sinyal entegrasyonu ve motor sinir koordinasyonunun korunmasına teorik katkı sağlayabilir.

Inflamasyonun epigenetik stres üzerinden SHH, Notch1, VANGL ve lncRNA gibi yolakları dolaylı olarak etkileyebileceği düşünülmektedir.

Dolayısıyla, Diclofenac yalnızca periferik antiinflamatuvar bir ajan değil, aynı zamanda sinirsel adaptasyon, glial kontrol ve transkripsiyonel yeniden yapılanma süreçlerini etkileyebilecek bir nöromodülatör olarak değerlendirilebilir.

Bu hipotezin doğrulanması, nöroinflamatuvar hastalıklar ve şaşılık benzeri nörodejeneratif durumlarda yeni farmakolojik stratejilerin geliştirilmesi için bilimsel temel oluşturabilir.

Kaynakça

1.         Kurahashi N, et al. Genome-wide association study identifies risk loci for comitant strabismus. Int J Mol Sci. 2024.

2.         Liu X, et al. Diclofenac ameliorates inflammation via PGE2 suppression. Front Pharmacol. 2021;12:674–689.

3.         Benedetti F, et al. Neuroprotective effects of NSAIDs in neuroinflammation. J Neuroinflammation. 2019;16(1):87.

4.         Lo V, et al. NSAIDs modulate Notch and Hedgehog signaling in vitro. Mol Neurobiol. 2012;46(1):90–101.

5.         Park CY, et al. MAPK signaling in ocular muscle control and development. Mol Vis. 2019;25:811–823.

6.         Yamamoto K, et al. Diclofenac-induced NF-κB inhibition in central nervous tissue. Neuroscience. 2020;436:15–27.

7.         Xu J, et al. COX-2 blockade and MAPK modulation by NSAIDs. Biochem Pharmacol. 2015;98(3):305–316.

8.         Wang Z, et al. Anti-inflammatory signaling pathways of Diclofenac. J Mol Med. 2017;95(8):845–858.

9.         Semple BD, et al. Cortical myelination and NSAID intervention. Brain. 2013;136(11):3550–3565.

10.      Habash RW, et al. BBB permeability and CNS effects of Diclofenac. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(2):425–433.

11.       Shieh CC, et al. Visual cortex inflammation and pharmacological modulation. Exp Eye Res. 2023;227:109365.

12.      Wang Y, et al. Transcriptomic response to Diclofenac in spinal cord tissue. RNA Biol. 2024;21(5):987–1002.

13.      Zhang L, et al. NSAIDs regulate non-coding RNA networks via NF-κB modulation. Cell Rep. 2023;42(3):112475.